WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

ВОЛКОВА СВЕТЛАНА ЮРЬЕВНА


КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ аспекты оценки мозгового натрийуретического пептида и провоспалительных цитокинов у больных ишемической болезнью сердца

14.00.06 – кардиология

А в т о р е ф е р а т

диссертации на соискание учёной степени

доктора медицинских наук

Тюмень - 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант


Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор                               Сергей Васильевич Шалаев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор                       Эмилия Григорьевна Волкова

ГОУ ДПО «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г. Челябинск)

доктор медицинских наук, профессор                        Михаил Владимирович Малишевский

ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г. Тюмень)


доктор медицинских наук, профессор         Ольга Георгиевна Смоленская

ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г. Екатеринбург)


Ведущая организация:

ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологий» (г. Москва)

Защита состоится «17» сентября 2009 г. в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государственной медицинской академии (г. Тюмень, ул. Одесская, 54)

Автореферат разослан «_____» __________________________________ 2009 г.

Учёный секретарь

диссертационного совета                                                                         Фролова О.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной инвалидизации и смертности во всех развитых странах мира [Оганов Р. Г., 2000, Терещенко С.Н., 2007]. Ишемическая болезнь сердца, включая такие ее проявления и осложнения, как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и внезапная смерть, относится к приоритетным проблемам здравоохранения. В нашей стране смертность от ИБС составляет более половины общей смертности. Одной из причин высокой летальности больных ИБС является развитие сердечной недостаточности. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Российской Федерации достаточно высока и составляет не менее 3-3,5 млн. больных с клинически выраженной ХСН (III-IV функционального класса) [Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю. и др., 2003, Терещенко С.Н., 2007], значительная часть больных ХСН (около 50%) имеет нормальную или почти нормальную сократительную способность ЛЖ [Hogg K. et al., 2004]. Для больных ХСН риск внезапной смерти в пять раз выше, чем в популяции, а пятилетняя выживаемость ниже 50%, высоки и затраты здравоохранения на госпитализацию этой категории больных [Агеев Ф.Т., Даниелян М.О., Мареев В.Ю. и др. 2004; Беленков Ю.Н. 2004; Мареев В.Ю. 2004].

В связи с тем, что развитие сердечной недостаточности оказывает значительное влияние на исходы ИБС, прогнозирование её развития, ранняя диагностика этого состояния и разработка методов контроля терапии ХСН у больных ИБС является самостоятельной клинической задачей. С этой целью предложены и используются в практике клинические, электрокардиографические, эхокардиографические, лабораторные показатели, обладающие независимой прогностической ценностью. Тем не менее, в настоящее время для определения тактики ведения больных с сердечной недостаточностью, а также для профилактики ее развития у больных ИБС, необходимо учитывать патогенез этого процесса. Как известно, ХСН является закономерным этапом развития сердечно-сосудистых заболеваний и в настоящее время рассматривается как конечный этап сердечно-сосудистого континуума. Формирование дисфункции ЛЖ с трансформацией из бессимптомной в выраженную ХСН происходит не только с активацией таких нейрогуморальных систем, как симпато-адреналовая и ренин-ангиотензин-альдостероновая, но и с участием иммунной активации и системного воспаления [SOLVD, 1991; AIRE, 1993; Bachetti T., Ferrari R., 1998; Colucci WS, Braunwald E., 2001]. Провоспалительные цитокины являются значимыми компонентами этого процесса [Амосова Е.Н., Шпак Я.В., Недождий А.В., 2003; Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., 2002; Murray D.R. et al., 2000]. Наиболее важными признаны цитокины ФНО- и ИЛ-6. [Levine B. et al., 1990; Чучалин А.Г., Насонов Е.Л, Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2001; Adamopoulos S. et al., 2001]. Несомненна роль натрийуретических пептидов в патогенезе ХСН, из которых важное значение отводится мозговому натрийуретическому пептиду [Cowie MR., 2004; Konstam MA., 2007], а для практических целей представляется более предпочтительным определение его N-концевого (терминального) фрагмента [Adams K.F., 2003; Сollins S.P., 2005; De Lemos J. et al., 2003; Mueller T. et. al., 2004]. Стимуляторами секреции натрийуретических пептидов, в том числе и МНУП являются и цитокины [Kalra P.R. et al., 2001; Хирманов В.Н., 2003; Suzuki T. et al., 2001]. Однако остается открытым вопрос о взаимном влиянии натрийуретических пептидов и провоспалительных цитокинов на разных этапах сердечно-сосудистого континуума и вкладе различных факторов в их активацию. Является предметом дискуссий и величина плазменных уровней МНУП и цитокинов и оценка роли их сочетания, имеющих прогностическое значение у больных ИБС. Весьма важен и социально-экономический аспект проблемы. Определение наиболее рационального пути в диагностике и оптимизации лечения ИБС в настоящее время, учитывая развивающуюся экономику России, представляется особенно важным [Мареев В.Ю. Беленков Ю.Н. Агеев Ф.Т. и др., 2003; Гиляревский С.Р., Орлов В.А., Сычева Е.Ю., 2002]. Имеются сведения о возможности контроля качества лечения ХСН по изменению уровня натрийуретических пептидов в процессе терапии, что соотносится с более объективной оценкой, чем контроль за клиникой [James S. K., 2003]. Однако данные об изменениях плазменного уровня МНУП и провоспалительных цитокинов под влиянием проводимой терапии ХСН и их прогностическом значении противоречивы [Pfiterer M. et al, 2009].

Таким образом, предложенное исследование значительно расширяет имеющиеся возможности прогнозирования развития СН, ранней диагностики СН, оценки тяжести СН и контроля проводимой терапии СН у больных ИБС на различных этапах сердечно-сосудистого континуума.

Цель исследования. Оценить клинико-прогностическое значение N –концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида, фактора некроза опухоли- и интерлейкина-6 у больных ИБС на различных этапах сердечно-сосудистого континуума

Задачи исследования.

  1. Провести анализ диапазона концентрации NT-proBNP и провоспалительных цитокинов (ФНО и ИЛ-6) в плазме крови больных ИБС с учетом фазы течения заболевания (стабильное течение ИБС, наличие острой ишемии миокарда) и состояния систолической функции ЛЖ.
  2. Провести анализ факторов, влияющих на плазменный уровень NT-proBNP, ФНО- и ИЛ6 с учетом фазы течения заболевания (стабильное течение ИБС, наличие острой ишемии миокарда) и состояния систолической функции ЛЖ.
  3. В условиях проспективного многолетнего наблюдения у больных ИБС на разных этапах сердечно-сосудистого континуума оценить долгосрочный риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (случаи сердечно-сосудистой смерти, экстренные госпитализации в связи с острым коронарным синдромом и/ или в связи с обострением СН; а также возникновение ранее не регистрированной систолической дисфункции ЛЖ или снижение ФВЛЖ) в зависимости от исходного плазменного уровня NT-proBNP, ФНО- и ИЛ-6.
  4. Сопоставить прогностическую значимость провоспалительных цитокинов и NT-proBNP в оценке долгосрочного риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в зависимости от фазы течения заболевания (стабильное течение ИБС, наличие острой ишемии миокарда) и состояния систолической функции ЛЖ
  5. Проанализировать динамику NT-proBNP и провоспалительных цитокинов (ФНО и ИЛ-6) на фоне долгосрочной терапии ИБС, осложненной ХСН и сопоставить динамику данных показателей с традиционной клинико-эхокардиографической оценкой эффективности проводимого лечения.
  6. В условиях проспективного наблюдения оценить долгосрочный риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (случаи сердечно-сосудистой смерти, экстренные госпитализации в связи с острым коронарным синдромом и/ или в связи с обострением СН) в зависимости от динамики плазменного уровня NT-proBNP, ФНО- и ИЛ-6 в процессе терапии ИБС с сопутствующей ХСН.
  7. Разработать критерии выявления группы высокого риска сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС на различных этапах сердечно-сосудистого континуума с применением оценки плазменного уровня NT-proBNP и провоспалительных цитокинов (ФНО и ИЛ-6).

Научная новизна исследования. Впервые при анализе диапазона концентрации NT-proBNP и провоспалительных цитокинов (ФНО и ИЛ-6) в плазме крови больных ИБС с учетом фазы течения заболевания (стабильное течение ИБС, наличие острой ишемии миокарда) и состояния систолической функции ЛЖ продемонстрировано, что плазменное содержание NT-proBNP и ИЛ-6 у больных ИБС обоюдно коррелирует с тяжестью клинических проявлений сердечной недостаточности и выраженностью нарушений систолической функции ЛЖ, в то время как активация ФНО- сопряжена с ишемическими проявлениями коронарной болезни сердца. Впервые в условиях проспективного многолетнего наблюдения показано, что при комплексной оценке NT-proBNP и провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6) у больных ИБС, их прогностическая ценность сопоставима со значениями ФВЛЖ, отражающими наличие систолической дисфункции ЛЖ. При этом прогностическая значимость плазменных уровней провоспалительных цитокинов сопоставима с оценкой плазменного уровня NT-proBNP. Впервые установлено, что определение плазменного уровня ИЛ-6 более 5 пг/мл имеет существенную прогностическую значимость для выявления группы высокого риска достижения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (случаи сердечно-сосудистой смерти, экстренные госпитализации в связи с острым коронарным синдромом и/ или в связи с обострением СН) в процессе долгосрочного наблюдения у больных ИБС с сопутствующей ХСН при сохранной систолической функции ЛЖ. Впервые показано, что определение плазменного уровня ФНО- больше 3,5 пг/мл имеет важную прогностическую значимость для оценки риска летального исхода, в то время как определение плазменного уровня NT-proBNP более 750 фмоль/мл имеет главенствующее значение для оценки риска экстренных госпитализации в связи с обострением СН у больных ИБС с сопутствующей систолической дисфункцией ЛЖ за трехлетний период. В то же время одномоментный анализ плазменных концентраций NT-proBNP и ФНО- у этой категории больных ИБС помогает определить контингент высокого долгосрочного риска достижения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (случаи сердечно-сосудистой смерти, экстренные госпитализации в связи с острым коронарным синдромом и/ или в связи с обострением СН). Впервые проведен анализ плазменного уровня NT-proBNP, ФНО-а, ИЛ-6 в подостром периоде ИМ с зубцом Q и сохранной систолической функцией ЛЖ выявивший, что сохраняющийся высокий уровень NT-proBNP и ФНО- в подостром периоде ИМ существенно повышает риск последующего развития систолической дисфункции ЛЖ и СН. Предложены прогностические модели оценки неблагоприятных сердечно-сосудистых событий с включением плазменных уровней NT-proBNP, ИЛ-6 и ФНО-, позволяющие выделить группы высокого риска на разных этапах сердечно-сосудистого континуума. Подтверждено, что не существует строгого соответствия между достижением клинического эффекта проводимой терапии ИБС, осложненной ХСН, и направлением динамики NT-proBNP и провоспалительных цитокинов (ФНО и ИЛ-6) на фоне лечения. При этом впервые выделены 4 типа сочетания клинической эффективности и динамики оцениваемых показателей. Впервые выявлено, что отсутствие положительной динамики (снижения) плазменного уровня NT-proBNP, ФНО-, ИЛ6 в процессе лечения, даже при положительном клиническом эффекте, ассоциируется с ухудшением выживаемости больных ИБС с сопутствующей ХСН на протяжении ближайших трех лет наблюдения, вне зависимости от исходного уровня NT-proBNP, ИЛ-6 и ФНО-.

Практическая значимость. Определены пороговые концентрации NT-proBNP и провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-6), превышение которых существенно повышает риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (случаи сердечно-сосудистой смерти, экстренные госпитализации в связи с острым коронарным синдромом и/ или в связи с обострением СН; а также возникновение ранее не регистрированной систолической дисфункции ЛЖ или снижение ФВЛЖ) у больных ИБС на различных этапах сердечно-сосудистого континуума. Полученные данные позволяют выделить среди больных ИБС группу высокого риска отдаленного развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, при этом учитывается фаза течения заболевания (стабильное течение ИБС, наличие острой ишемии миокарда) и состояния систолической функции ЛЖ. При этом оценка концентрации NT-proBNP позволяет определить риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС с сопутствующей систолической дисфункцией ЛЖ. Исследование ФНО- имеет первоочередное значение для оценки степени риска летального исхода у больных ИБС с сопутствующей систолической дисфункцией ЛЖ и помогает выделить группу лиц с повышенным риском снижения ФВЛЖ и возникновением ранее не регистрированной СН в подостром периоде ИМ. Определение плазменного уровня ИЛ-6 позволяет выявить группы высокого риска достижения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в процессе долгосрочного наблюдения у больных ИБС с сопутствующей ХСН при сохранной систолической функции ЛЖ. Предложены прогностические модели оценки риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС на основе определения плазменных уровней NT-proBNP, ИЛ-6 и ФНО- в дополнение к традиционно используемым показателям. Определение NT-proBNP, ИЛ-6 и ФНО- позволяет повысить контроль эффективности проводимого лечения у больных ИБС с сопутствующей ХСН и выделить группу лиц, которой показана интенсификация терапии.

Положения, выносимые на защиту.

  1. При оценке функциональных нарушений системы кровообращения, степени ремоделирования сердца и выраженности ишемии миокарда у больных ИБС, кроме традиционно использующихся эхокардиографических и клинико-лабораторных показателей, в исследование целесообразно включать определение концентрации NT-proBNP и провоспалительных цитокинов (ФНО и ИЛ-6) в плазме крови.
  2. Определение исходного плазменного уровня NT-proBNP, ФНО и ИЛ-6 может использоваться для оценки долгосрочного риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (случаи сердечно-сосудистой смерти, экстренные госпитализации в связи с острым коронарным синдромом и/ или в связи с обострением СН; а также возникновение ранее не регистрированной систолической дисфункции ЛЖ или снижение ФВЛЖ) у больных ИБС на различных этапах сердечно-сосудистого континуума.
  3. Наряду с традиционными клинико-эхокардиографическими критериями необходимо использовать мониторирование плазменных уровней NT-proBNP, ФНО и ИЛ-6 для оценки эффективности проводимой терапии больных ИБС с сопутствующей ХСН.
  4. Анализ динамики плазменных уровней NT-proBNP, ФНО и ИЛ-6 на фоне терапии ИБС с сопутствующей ХСН позволяет выделить группу лиц, которой показана интенсификация проводимого лечения.

Апробация результатов исследования. Основные результаты диссертационной работы были доложены и обсуждены на XII и XV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2005, 2008 гг.), Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2005, 2007 гг.), Всероссийской конференции «Достижения отечественной кардиологии» (Москва, 2005 г.), ежегодных конгрессах общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность» (Москва, 2004, 2005, 2006, 2008 гг.), IV Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2005 г.), IV Всероссийской конференции по профилактической кардиологии «Жизнесохраняющие технологии в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний в рамках реализации национального проекта «Здоровье» (Тюмень, 2006 г.), II и III съезде кардиологов Уральского федерального округа (Екатеринбург, 2007 г. и Тюмень, 2008 г.).

Апробация работы состоялась 29 января 2009 г. на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» в ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Внедрение результатов работы. Результаты работы внедрены в практику кардиологических отделений №1 и №2 Областного кардиологического диспансера ГЛПУ «Тюменская областная клиническая больница» (г. Тюмень, ул. Котовского, 55), Тюменского отдела Южно-Уральского научного цента РАМН (г. Тюмень, д. Патрушево), используются в преподавании на кафедре госпитальной терапии с курсом эндокринологии и на кафедре кардиологии ФПК и ППС Тюменской государственной медицинской академии (г. Тюмень, ул. Одесская, 54).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 46 научных работ, в том числе 12 статей, из которых 8 - в журналах, рецензируемых ВАК для докторских диссертаций (Журналы «Кардиология» № 1, 2004г.; «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», №4, 2006 г.; «Врач» №1. 2008 г.; «Журнал Сердечная недостаточность» №1, 2008 г.; «Клиническая медицина» №7, 2008 г., «Кардиология» №1, 2008 г.; «Уральский медицинский журнал» № 9, 2008 г.; «Журнал Сердечная недостаточность» №4, 2008г.). Результаты диссертационной работы представлены в монографии «Острые коронарные синдромы. Избранные вопросы диагностики и лечения» (M.: Медицина, 2005 г.) и в методическом пособие для врачей «Значение исследования мозгового натрийуретического пептида в кардиологической практике» (Тюмень, 2008 г.).

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 79 отечественных и 327 зарубежных источников. Диссертация изложена на 247 страницах машинописного текста, содержит 90 таблиц и 24 рисунка.

содержание диссертационного исследования

Материал и методы исследования

Набор материала проводился в период 2003 – 2008 гг. в Областном кардиологическом диспансере ГЛПУ «Тюменская областная клиническая больница» и в Тюменском отделе Южно-Уральского научного центра РАМН.

При включении пациентов в исследование руководствовались следующими критериями: верифицированный в стационарных условиях диагноз ИБС, в том числе перенесённый ИМ, информированное согласие на проведение исследования. Критериями исключения являлись: воспалительные и аутоиммунные заболевания, онкопатология, сахарный диабет в стадии декомпенсации, нарушение функции щитовидной железы в стадии декомпенсации, хроническая обструктивная болезнь легких в период обострения, тяжелые нарушения функции паренхиматозных органов, аортальный стеноз, острые нарушения мозгового кровообращения давностью менее 6 месяцев, возраст старше 70 лет, предполагаемые затруднения последующего проспективного наблюдения.

Из 556 обследованных пациентов критерии включения присутствовали, а критерии исключения отсутствовали у 263 больных, которые и были включены в проводимое исследование. Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных ИБС при включении в исследование

Анализируемый показатель

%

Пол (мужчины)

79,5

Средний возраст, лет (M±m)

55,3±8,6

ИБС

100

Сопутствующая ХСН

57

ФВ < 40%

45,3

ОКС (ИМ/НС)

40,3

ИМ в анамнезе

58,6

Фибрилляция предсердий

18,6

Артериальная гипертония

85,6

Для диагностики ХСН были использованы критерии в соответствии с Национальными рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр, 2006). Диагноз ИМ выставлялся в соответствии с рекомендациями ВНОК («Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ», 2007 г.). Диагноз нестабильной стенокардии выставлялся в соответствии с рекомендациями ВНОК («Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ», 2007 г., «Лечение острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ», 2006        г.). Обострение (декомпенсация) ХСН диагностировалось в соответствии с рекомендациями ВНОК («Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности», второй пересмотр, 2007 г., «Диагностика и лечение острой сердечной недостаточности», 2006 г.) Диагноз артериальной гипертонии определяли согласно критериям ВНОК (третий пересмотр, 2008г.).

Включённые в исследование больные, после общеклинического обследования с оценкой течения ИБС, а также после оценки данных ЭХОКГ были разделены на сопоставимые по полу и возрасту группы: 1) группа больных ХСН ишемического генеза с систолической дисфункцией ЛЖ (СДФЛЖ) (ФВЛЖ<40%) – 93 пациента; 2) группа больных ХСН ишемического генеза с сохраненной систолической функцией ЛЖ (ССФЛЖ) (ФВЛЖ>40 %) – 31 пациент; 3) группа больных ИБС без объективных и субъективных признаков ХСН (ФВЛЖ>50%) – 33 пациента; 4) группа больных с ХСН-СДФЛЖ и нестабильной стенокардией (НС) – 26 пациентов; 5) группа больных с ИМ, не имеющих признаков ХСН и СДФЛЖ в остром периоде – 80 пациентов. После проведения первичного обследования и специальных методов исследование за пациентами проводилось проспективное наблюдения продолжительностью не менее года. По истечении данного срока осуществляли заключительный осмотр с проведением повторной ЭХОКГ и оценкой сократительной способности миокарда ЛЖ. В группе больных ХСН ишемического генеза с систолической дисфункцией ЛЖ (СДФЛЖ) (ФВЛЖ<40%) протокол исследования включал выделение подгруппы, получавшей направленное медикаментозное лечение –  61 пациент. Эта подгруппа была разделена на две, получавшие, кроме стандартной терапии, либо спираприл от 3 до 6 мг/день однократно (n=29), либо эналаприл от 5 до 40 мг/день при 2-кратном приеме (n=32). После проведения необходимого клинического и специального обследования больные наблюдались в течение 6 месяцев, затем обследовались повторно с проведение специальных методов обследования. Дальнейшее проспективное наблюдение велось в течение года и более. Проспективное наблюдение завершили 226 пациентов. Остальные больные отказались от наблюдения и повторного осмотра, связь с ними была утрачена. В процессе проспективного наблюдения больных регистрировали случаи смерти от всех причин, случаи сердечно-сосудистой смерти, проведение операции реваскуляризации, экстренные госпитализации в связи с ОКС и/ или в связи с обострением СН; а также возникновение ранее не регистрированной СДФЛЖ или снижение ФВЛЖ в процессе наблюдения.

6-минутный тест ходьбы        проводили для оценки физической толерантности и объективизации функционального статуса больных ХСН.

Эхокардиографию проводили на аппарате Lojiс-500 в М- и В-режимах. Для оценки систолической функции ЛЖ определяли конечный систолический размер ЛЖ, конечный систолический объем ЛЖ, ФВЛЖ (по Тейхольцу). Также определяли конечный диастолический размер ЛЖ, конечный диастолический объем ЛЖ, размеры левого предсердия, толщину задней стенки ЛЖ и межжелудочковой перегородки, региональную сегментарную сократимость ЛЖ.

Количественное определение NT-proBNP в плазме крови проводили на аппарате Multiscan (TermoLabSistem, Германия) конкурентным иммуноферментным методом (ELISA) стандартными наборами реактивов Biomedica (Австрия). Результаты выражали в фмоль/мл.

Количественное определение ФНО-α в плазме крови проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа на спектрофотометре типа Multiskan (ThermoLabSystems, Германия) в разбавленной плазме крови с использованием реактивов BioSourse. Результаты выражали в пг/мл.

Количественное определение ИЛ-6 в плазме крови проводили методом конкурентного иммуноферментного анализа на спектрофотометре типа Multiskan (ThermoLabSystems, Германия) в разбавленной плазме крови с использованием реактивов BioSourse. Результаты выражали в пг/мл.

Методы статистического анализа. Анализ данных проводился с использованием статистических пакетов STATISTICA (версия 6.0). При создании базы данных использовался редактор электронных таблиц MS Excel 7.0. Практическое проведение расчетов и теоретическая интерпретация результатов осуществлялись согласно руководству О.Ю. Ребровой, 2002. Тестирование параметров распределения проводилось с помощью критериев Колмогорова - Смирнова, асимметрии и эксцесса. Непрерывные переменные представлены в виде M±m (среднее ± стандартная ошибка среднего) или Me (25-75‰) (медиана, интерквартильный размах (25 и 75 персентиль) в зависимости от вида распределения (параметрического или непараметрического). Для определения статистической значимости различий непрерывных величин в зависимости от параметров распределения использовались непарный t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна-Уитни. Для оценки динамических изменений внутри групп применяли непараметрический критерий Вилкоксона для парных величин. При сравнении дискретных переменных использовался критерий x Пирсона с коррекцией на непрерывность по Йетсу, двухсторонний точный критерий Фишера. Для оценки изменения дискретных переменных в динамике применялся критерий x Макнемара. Для исследования зависимостей между переменными использовались коэффициент корреляции Пирсона и коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Проводился многофакторный дисперсионный анализ для оценки факторов, влияющих на уровень NT-proBNP и провоспалительных цитокинов. Post-hoc анализ выполнялся с применением методов множественных сравнений с применением поправок Шеффе, Даннета и Тьюки. Для проведения анализа выживаемости построены таблицы времен жизни и использованы оценки Каплана-Мейера и графики функции выживаемости. Для оценки факторов, влияющих на выживаемость в процессе терапии, проведен многомерный анализ соответствий. Для выявления предикторов развития неблагоприятных исходов выбран прямой пошаговый алгоритм (Forward Wald) бинарной логистической регрессии (пакет SPSS 11.5 for Windows) с оценкой относительного риска и 95% доверительного интервала. Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при двустороннем уровне значимости р<0,05.

Риск неблагоприятного исхода определялся по формуле: р=1/ (1+e-z), где z= b1X1 + b2Х2+ ...+ bnXn+. При этом: X — значения независимых переменных, b — коэффициенты, —константа. Если для р получится значение меньшее 0,5, то можно предположить, что событие не наступит; в противном случае предполагается наступление события.

Для определения диагностической ценности прогностической модели рассчитаны следующие операционные характеристики: диагностическая чувствительность (ДЧ), диагностическая специфичность (ДС), диагностическая эффективность (ДЭ), прогностическая ценность положительного результата (ПЦПР), прогностическая ценность отрицательного результата (ПЦОР). Для расчета использованы следующие формулы: ДЧ=а/(а+с)100%, ДС=d/(d+b)100%, ДЭ=(ДЧ+ДС%)/2, ПЦПР=а/(а+b)100%, ПЦОР=d/(c+d)100%, где а –  истинноположительный результат, b – ложноположительный результат, с –  ложноотрицательный результат, d –  истинноотрицательный результат.


Результаты исследования и их обсуждение


Плазменные уровни NT-proBNP и провоспалительных цитокинов больных ИБС с учетом фазы течения заболевания (стабильное течение ИБС, наличие острой ишемии миокарда) и состояния систолической функции ЛЖ. Проведено сравнение плазменного уровня NT-proBNP и провоспалительных цитокинов (ФНО- и ИЛ-6) у больных ИБС на различных этапах сердечно-сосудистого континуума (рис.1).

Плазменные уровни NT-proBNP, ФНО-, ИЛ-6 были наиболее низкими на начальных этапах сердечно-сосудистого континуума (группа ИБС без ХСН с сохранной систолической функцией ЛЖ и стабильным течением ИБС). В подостром периоде ИМ с зубцом Q среди больных с сохраненной сократительной функцией ЛЖ плазменные уровни NT-proBNP, ФНО-, ИЛ-6 были существенно выше по отношению к больным хронической ИБС с сопоставимой сократительной функцией миокарда ЛЖ. Уровень NT-proBNP и ИЛ-6 в плазме крови у больных с клиническими признаками ХСН, но с ССФЛЖ был существенно ниже, чем у пациентов в подостром периоде ИМ. При развитии СДФЛЖ, а тем более при присоединении обострения ИБС (НС), плазменная концентрация NT-proBNP и ИЛ-6 значимо возрастала. Вне зависимости от сократительной функции ЛЖ у больных с ХСН плазменная концентрация ФНО- была сопоставима с уровнем ФНО- у больных в подостром периоде ИМ. Наибольшие величины концентрации ФНО- в плазме крови отмечены у пациентов с СДФЛЖ и клиникой обострения ИБС (НС).

Рис.1. Плазменный уровень NT-proBNP, ФНО- и ИЛ-6 у больных ИБС на различных этапах сердечно-сосудистого континуума.

При анализе факторов, влияющих на плазменный уровень NT-proBNP и провоспалительных цитокинов в зависимости от течения заболевания, было выявлено, что на 10-14 дни ИМ медиана плазменного уровня NT-proBNP превышала аналогичный показатель в группе сравнения (ИБС без ХСН с сохранной систолической функцией ЛЖ и стабильным течением ИБС) в 5,4 раза, ИЛ-6 – в 32,2 раза, ФНО- – в 1,2 раза. Отмечено влияние гендерного фактора на плазменный уровень NT-proBNP, который был выше среди женщин по отношению к мужчинам (1122 (696–1566) фмоль/мл против 462 (324–822) фмоль/мл, р=0,00044). Уровень NT-proBNP был достоверно выше среди больных, имевших в анамнезе перенесенный ИМ (660 (366–864) фмоль/мл против 504 (342 – 930) фмоль/мл у больных с первым ИМ, р=0,006). При сопоставимых величинах ФВЛЖ, NT-proBNP был достоверно выше при трансмуральных ИМ по отношению к крупноочаговым (666 (294–930) фмоль/мл против 456 (324–696) фмоль/мл, р=0,048). Содержание ИЛ-6 было достоверно выше среди лиц с передней локализацией ИМ по отношению к больным с нижней локализацией (8,7 (2 –  19,6) пг/мл против 8,2 (2,3– 18,6) пг/мл, р=0,003). Корреляционный анализ выявил взаимосвязь между уровнем НМ и рядом ультразвуковых параметров, характеризующих сократительную функцию ЛЖ. Так, отмечалась слабо выраженная связь между содержанием NT-proBNP в плазме с количеством зон гипо-/акинеза ЛЖ (r = 0,3, p=0,04). Содержание ФНО- прямо коррелировало с КДРЛЖ (r = 0,3, p=0,049) и размером ЛП (r = 0,34, p=0,02). Отмечено наличие выраженной положительной связи между уровнем максимального повышения МВ-КК в остром периоде ИМ с уровнем NT-proBNP на 10-14 дни заболевания (r = 0,9, p=0,04). Корреляционные взаимосвязи прослеживались между уровнями плазменных медиаторов: NT-proBNP и ИЛ-6 (r = 0,33, p=0,02) и ИЛ-6 и ФНО-а (r = 0,4, p=0,005)

У больных ИБС с сопутствующей ХСН анализ плазменной концентрации NT-proBNP и ИЛ-6 показал свою диагностическую значимость в выявлении группы с СДФЛЖ. Плазменный уровень NT-proBNP более 350 фмоль/мл ассоциировался с повышением относительного риска нахождения СДФЛЖ у больных ХСН в два с лишним раза (ОР=2,3 (1,4–4,0), р=0,00001). В тоже время повышение плазменного уровня ИЛ-6 более 1 пг/мл ассоциировалась с увеличением относительного риска обнаружения СДФЛЖ (ОР (95% ДИ)=1,6 (1,1– 2,4), р=0,008). С увеличением уровня NT-proBNP и ИЛ-6 увеличивался и риск выявления СДФЛЖ. Достоверных различий по относительному риску выявления СДФЛЖ у больных ИБС с клиникой ХСН в зависимости от плазменного уровня ФНО- выявлено не было (рис. 2).

Рис.2. Относительный риск выявления систолической дисфункции левого желудочка сердца в зависимости от плазменных уровней NT-proBNP и ИЛ-6 у больных ХСН ишемического генеза.

Проведен анализ плазменного уровня NT-proBNP, ФНО- и ИЛ-6 в зависимости от ФК ХСН и наличия СДФЛЖ. В группе с СДФЛЖ наблюдалось возрастание плазменного уровня NT-proBNP соответственно ФК ХСН. Наиболее значимое повышение плазменного пула NT-proBNP было при IV ФК ХСН, что достоверно превышало соответствующие показатели при более низких ФК ХСН. Так, медиана плазменного уровня NT-proBNP у лиц IV ФК превышала аналогичные показатели у лиц III ФК ХСН в 2,5 раза, а II ФК ХСН в 4,4 раза. В группе лиц с ССФЛЖ также наблюдалось некоторое возрастание плазменного уровня NT-proBNP, соответственно ФК ХСН, но эти различия не были достоверными. Несмотря на то, что уровень NT-proBNP при сравнении по ФК ХСН был выше у лиц с СДФЛЖ по сравнению с пациентами без нее, эти различия не были достоверными. Отмечена та же динамика и по плазменному уровню ИЛ-6 у больных с СДФЛЖ. Плазменный уровень ФНО- не показал столь значимой связи с ФК ХСН как у пациентов с СДФЛЖ, так и без нее (рис.3).

Рис.3. Взаимосвязь плазменного уровня NT-proBNP, ФНО-а, ИЛ-6 с ФК ХСН.

Анализ плазменного уровня NT-proBNP, ФНО- и ИЛ-6 в зависимости от ФК стенокардии и наличия СДФЛЖ показал, что плазменный уровень NT-proBNP имел тенденцию к повышению согласно ФК стенокардии, как у пациентов с СДФЛЖ, так и у пациентов с ССФЛЖ, с достоверно более высокой концентрацией у больных с СДФЛЖ в каждом ФК стенокардии. Отмечалась тенденция к повышению плазменного уровня ИЛ-6 согласно ФК стенокардии в обеих группах, с более высоким уровнем в группе СДФЛЖ. Плазменный уровень ФНО- статистически значимо повышался согласно ФК стенокардии в группе СДФЛЖ и имел ту же тенденцию в группе ССФЛЖ, при этом различий между группами по каждому ФК не было (рис.4).

Рис.4. Взаимосвязь плазменного уровня NT-proBNP, ФНО-а, ИЛ-6 с ФК стенокардии.

Был выявлен ряд факторов, способствующих повышению плазменного уровня NT-proBNP, ФНО- и ИЛ-6 у пациентов с ССФЛЖ. Из таких факторов, как пол, наличие и форма фибрилляции предсердий, наличие стенокардии, АГ, ожирение, курение, перенесенный ранее ИМ, формирование аневризмы и операция реваскуляризации в анамнезе, для больных с ССФЛЖ факторами, ассоциированными с более высоким уровнем NT-proBNP, являлись пароксизмальная форма фибрилляции предсердий (375 (252–516) фмоль/мл против 10,5 (0–21) фмоль/мл у лиц с постоянной формой, р=0,046) и наличие аневризмы (579 (294–765) фмоль/мл против 180 (10,2–372) фмоль/мл у лиц без аневризмы, р=0,0003). Плазменный пул ИЛ6 у пациентов с ССФЛЖ был выше при наличии аневризмы (8,9 (3,5–14,7) пг/мл против 0,6 (0,2–9,9) пг/мл у лиц без аневризмы, р=0,02) и ИМ в анамнезе (7,3 (0,4–13,1) пг/мл против 0,6 (0,05–0,35) пг/мл у лиц без ИМ в анамнезе р=0,08). Факторы, влияющие на плазменный уровень ФНО- у пациентов с ХСН с ССФЛЖ, не были найдены. У пациентов с ХСН и ССФЛЖ плазменный уровень NT-proBNP положительно коррелировал с конечным диастолическим объемом ЛЖ (r=0,34, p=0,047) и конечным диастолическим размером ЛЖ (r=0,41, p=0,042). Уровень ИЛ-6 отрицательно коррелировал с функциональным состоянием пациентов, определяемым по тесту 6-минутной ходьбы (r= – 0,47, p=0,014), и положительно - с толщиной задней стенки ЛЖ (r=0,38, p=0,03). Корреляционных взаимосвязей для ФНО в этой группе выявлено не было.

Рис. 5. Взаимосвязь плазменного уровня NT-proBNP (а),  ФНО- (б),  ИЛ-6 (в) с фракцией выброса ЛЖ.

У пациентов с СДФЛЖ на повышение уровня NT-proBNP оказывали влияние наличие хронической формы фибрилляции предсердий (774 (630–1800) фмоль/мл против 432 (324–1292) фмоль/мл у лиц с синусовым ритмом, р=0,046), для ИЛ-6 – мужской пол (10,6 (1,0–30,4) пг/мл против 1,3 (0,3–6,4) пг/мл у женщин, р=0,02) и перенесенный ранее ИМ (8,9 (1,4–18,1) пг/мл против 0,9 (0,2–17,4) пг/мл у лиц без ИМ в анамнезе, р=0,08). Влияние каких-либо параметров на уровень ФНО отмечено не было. Соотношения между уровнями NT-proBNP и провоспалительных цитокинов с ФВЛЖ могли быть описаны уравнением однофакторной линейной регрессии (рис.5).

Рис.6. Характер двусторонних корреляционных связей у больных ХСН ишемического генеза с систолической дисфункцией ЛЖ.

Также плазменный уровень NT-proBNP у больных ИБС с ХСН и СДФЛЖ коррелировал со степенью выраженности анатомических изменений сердца, выявляемых по данным ЭХОКГ. Выявлены корреляции NT-proBNP и ИЛ-6 с рядом показателей, отражавших степень выраженности ХСН (количество баллов по ШОКС, пройденная дистанция в результате 6-минутного теста ходьбы, ФК и стадия ХСН). Отмечены положительные корреляции ФНО- и ИЛ-6 с ФК стенокардии. Плазменный уровень NT-proBNP и ИЛ-6 у пациентов с СДФЛЖ коррелировал с таким показателем, как ЧСС. Выявлены NT-proBNP и ИЛ-6 с функциональным состоянием почек (по уровню креатинина плазмы крови) (рис.6).

Проведенный анализ плазменных уровней NT-proBNР, ФНО- и ИЛ-6 у больных ХСН с СДФЛЖ в зависимости от течения ИБС не выявил достоверных различий, хотя были отмечены несколько более высокие медианы провоспалительных цитокинов в группе с нестабильной стенокардией. Так плазменный уровень ФНО- у лиц с НС составил 4,3 (3,1;4,6) пг/мл против 3,4 (3,0;4,1) пг/мл у лиц со стабильным течением ИБС, р=0,18). Концентрация ИЛ-6 в плазме была 13,3 (9,2;28,5) пг/мл в группе с НС против 8,8 (0,9;19,1) пг/мл в группе со стабильным течением ИБС (р=0,2). По плазменному уровню NT-proBNР значимых различий не выявлено (714 (600;822) фмоль/мл в группе с НС против 642 (342;1500) фмоль/мл в группе со стабильным течением ИБС (р=0,8).

Корреляционный анализ выявил взаимосвязь между уровнем NТ-proBNP и рядом ультразвуковых параметров, отражавших сократительную функцию ЛЖ (положительную с размерами левого предсердия (r=0,77, p=0,0002) и отрицательную – с ФВ ЛЖ (r = – 0,56, p=0,02). Отмечено наличие выраженной положительной связи между уровнем максимального повышения МВ-КК с уровнем NT-proBNP (r=0,9, p=0,015). Для провоспалительных цитокинов корреляционные взаимосвязи не прослеживались, но было отмечено, что для ФНО- плазменный уровень был выше при отсутствии фибрилляции предсердий (4,4 (3,7;4,6) против 3,3 (2,7;4,0) пг/мл при ее наличии р=0,037).


Анализ долгосрочной выживаемости больных ИБС на различных этапах сердечно-сосудистого континуума. Проведенное долговременное наблюдение за пациентами с ИБС (в среднем 22±11,8 месяцев (максимально до 53 месяцев) показало, что кумулятивная доля выживших была достоверно наибольшей в группе ИБС без ХСН (100%). В группе пациентов, перенесших ИМ с сохраненной систолической функцией ЛЖ, кумулятивная доля выживших была несколько меньшей и составила 95,6%. При присоединении ХСН кумулятивная выживаемость пациентов снижалась, при этом отмечалось влияние нарушений систолической функции ЛЖ. В группе ССФЛЖ доля выживших составила почти 90%. Кумулятивная доля выживших была достоверно меньше в группах с систолической дисфункцией, около 70 % (р = 0,049 по сравнению с группой с ССФЛЖ, р<0,01 по сравнению с остальными группами без ХСН). Надо отметит, что вне зависимости от присоединения обострения ИБС (НС) кумулятивная выживаемость была практически одинаковой в обеих группах с СДФЛЖ, однако в группе пациентов, наблюдавшихся после обострения течения ИБС (НС), летальные исходы наблюдались в основном в первые полгода наблюдения, в то время как в группе со стабильным течением ИБС летальные исходы наблюдались достаточно равномерно на протяжении трех лет наблюдения (рис.7).

Рис.7. График функции выживания (Каплана-Майера) у больных ИБС на различных этапах сердечно-сосудистого континуума.


Прогностическое значение оценки плазменного уровня NT-proBNP и провоспалительных цитокинов у больных, перенесших ИМ с зубцом Q с сохранённой систолической функцией ЛЖ в подостром периоде. Исходы ИМ и динамику сократительной функции ЛЖ удалось оценить у 69 из 80 (86,3%) включенных в исследование больных. Средний срок наблюдения за пациентами составил 12±4 месяцев (от 8 до 17 месяцев). Из 69 пациентов 3 (4,4%) умерло: 2 – вследствие сердечных причин, 1 – вследствие некоронарной причины. 6 больным была проведена реваскуляризация миокарда (коронарное шунтирование). 15 больных в течение периода наблюдения были госпитализированы повторно по неотложным показаниям: 10 – в связи с развитием ОКС, 5 – по поводу СН. Среди 10 больных, госпитализированных в связи с ОКС, в 1 случае был диагностирован повторный ИМ, в 9 – нестабильная стенокардия.

Повторная ЭХОКГ была проведена 66 больным. При этом в 36 случаях (у 54,5% больных) отмечено повышение либо сохранение прежнего уровня ФВЛЖ в сравнении с исходными показателями: с 51±7,5% до 58±7,0% (р<0,05). У 30 обследованных (45,5%) выявлено снижение ФВЛЖ с 54±7,7% до 48±8,7% (р<0,05), в том числе в 8-и случаях 40%. Следует обратить внимание, что между двумя группами больных не было значимых различий в показателях исходной ФВЛЖ. Среди больных, перенесших в период наблюдения коронарное шунтирование, ФВЛЖ повысилась с 55±8,8% до 57±8,9%. Сравнение исходного уровня НМ в зависимости от динамики ФВЛЖ установило достоверно более высокое исходное содержание ФНО- среди больных с отрицательной динамикой систолической функции ЛЖ. Так, у больных ИМ этой группы его уровень составлял 4,1 пг/мл (3,3 - 5,1 пг/мл) против 2,9 пг/мл (2,6 - 3,5 пг/мл) в группе с противоположной динамикой ФВЛЖ (р=0,04).

По данным многофакторного анализа наиболее значимыми показателями, влиявшими на ФВЛЖ в динамике, были наличие повторного ИМ (F=5,0, р=0,03), сопутствующая артериальная гипертония (F=5,5, р=0,023), трансмуральный характер перенесенного ИМ (F=6,0, р=0,018), и сохраняющийся в подостром периоде ИМ уровень ФНО-а 33,0 пг/мл (F=4,4, р=0,049). Указанные значения ФНО- к 10-14 дням ИМ повышали риск последующего усугубления сократительной функции миокарда ЛЖ более чем в 6 раз (ОР(95%ДИ)= 6,1 (1,2 – 31,8), р= 0,033).

При оценке последующей динамики сократительной функции ЛЖ у больных, перенесших ИМ, в зависимости от исходного содержания NT-proBNP и провоспалительных цитокинов, было отмечено наличие связи между риском отрицательной динамики систолической функции ЛЖ и уровнем NT-proBNP 1000 фмоль/мл, а также уровнем ФНО- выше медианного значения (3,0 пг/мл). У 100% больных, перенесших ИМ с зубцом Q, с сохраняющимися уровнями NT-proBNP 1000 фмоль/мл и ФНО- 3,0 пг/мл перед завершением госпитального периода лечения, в дальнейшем наблюдалось снижение ФВЛЖ. Напротив, среди больных, имевших перед выпиской из стационара NT-proBNP менее 1000 фмоль/мл и ФНО- менее 3,0 пг/мл, не было ни одного случая развития отрицательной динамики систолической функции миокарда ЛЖ. При этом плазменный уровень NT-proBNP 1000 фмоль/мл в подостром периоде ИМ является предиктором развития обострения СН в период последующего наблюдения (ОР (95%ДИ)= 20,0 (2,4 – 165,1), р=0,017), как и плазменный уровень ФНО- 3,0 пг/мл (ОР(95%ДИ)= 20,0 (2,4 – 165,1), р= 0,017).

Прогностическое значение оценки плазменного уровня NT-proBNP и провоспалительных цитокинов у больных ИБС с сопутствующей ХСН в зависимости от степени выраженности нарушения систолической функции ЛЖ. В группе         больных ХСН с ССФЛЖ проспективное трёхгодовое наблюдение закончили либо достигли “конечных точек” 29 пациентов (93,5%), из них умерли – 3 пациента: 2– от ИМ и 1 – от обострения ХСН. В этой группе госпитализация потребовалась большинству больных (65,5%, р=0,02). При этом она носила экстренный характер более чем у половины пациентов (68,4%, р=0,03, относительно плановых госпитализаций). Основной причиной экстренной госпитализации являлось развитие ОКС (8 случаев), в 5 случаях причиной экстренной госпитализации было обострение СН.

Для поиска предикторов “комбинированной конечной точки” (ККТ), включающую в себя все случаи неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (летальный исход, и/или любое ишемическое событие (НС, ИМ, инсульт, тромбоэмболия легочной артерии), и/или экстренная госпитализация в связи с декомпенсацией ХСН, и/или пароксизмальными нарушениями ритма и проводимости) у больных ХСН с ССФЛЖ проанализировали ряд параметров (клинико-демографические, анамнестические, лабораторные, инструментальные и показатели, отражающие проводимую терапию). В анализ включили 105 независимых переменных: пол, наличие фибрилляции предсердий, наличие симптомов стенокардии, сахарного диабета, АГ, ИМ в анамнезе, курение, наличие ожирения; ФК ХСН, наличие симптомов недостаточности кровообращения по двум кругам, ЧСС, уровень креатинина, гемоглобина, холестерина на начало наблюдения; прием аспирина, дигоксина, нитратов, бета-адреноблокаторов, ИАПФ, верошпирона, фуросемида, гипотиазида во время исследования; проведение операции реваскуляризации во время наблюдения, необходимость экстренной госпитализации во время наблюдения; наличие НС, ИМ, острых нарушений мозгового кровообращения, обострений ХСН во время исследования; имеющаяся аневризма ЛЖ, величина ФВЛЖ; конечные систолический и диастолический размеры ЛЖ, размер ЛП; содержание в крови NT-proBNP, ФНО- и ИЛ-6.

Проведенный анализ методом бинарной логистической регрессии идентифицировал в качестве предикторов ККТ только плазменный уровень ИЛ-6 более 5 пг/мл (таб.2).

Таблица 2

Прогностическая модель определения риска ККТ
у больных ХСН с ССФЛЖ

Предикторы

В

Wald

Р

ОР (95% ДИ)

ИЛ-6 > 5 пг/мл

2,7

3,9

0,047

15,0 (1,0-218,3)

Constant

-0,9

1,1

0,2

По представленной модели риск наступления ККТ составляет 1,0 (e-z стремиться к 0). ДЧ=50%, ДС=77%, ДЭ=63,5%, ПЦПР=70%, ПЦОР=59%.

В прогностическую модель оценки риска экстренной госпитализации в связи с острым ишемическим событием вошли ФВЛЖ менее 45% и плазменный уровень NT-proBNP менее 100 фмоль/мл (таб.3).

Таблица 3

Прогностическая модель
определения риска экстренной госпитализации в связи с острым ишемическим событием у больных ХСН с ССФЛЖ

Предикторы

В

Wald

Р

ОР (95% ДИ)

ФВЛЖ <45%

3,0

4,5

0,035

19,2 (1,2-300,1)

NT-proBNP < 100 фмоль/мл

3,4

6,2

0,013

28,7 (2,0-404,3)

Constant

-3,0

8,1

0,004

По представленной модели риск наступления острого ишемического события составил 1,0 (e-z стремиться к 0). ДЧ=20%, ДС=100%, ДЭ=60%, ПЦПР=100%, ПЦОР=58%.

                       В группе ХСН с СДФЛЖ без направленного медикаментозного вмешательства проспективное трёхгодовое наблюдение закончили либо достигли “конечных точек” все 32 пациента, из них умерли – 10 (31,3%). Наиболее частой причиной летального исхода явилось обострение ХСН (80%, р=0,015, относительно ОКС). В группе с СДФЛЖ госпитализация потребовалась большинству больных (68,8%, р=0,004). При этом она носила экстренный характер более чем у половины пациентов (68,2%, р=0,02, относительно плановых госпитализаций). Общее количество понадобившихся госпитализаций в этой группе составило 42. Из них 10 - плановые, 32 - экстренные (р=0,0000). Следует отметить, что примерно (34,4%) причин экстренных госпитализаций составили ОКС и более половина (56,25%) – обострение ХСН.

Последующий анализ методом бинарной логистической регрессии идентифицировал в качестве предикторов летального исхода следующие: ФВЛЖ менее 35% и плазменный уровень ФНО- более 3,5 пг/мл (таб. 4).

Таблица 4

Прогностическая модель
определения риска летального исхода у больных ХСН с СДФЛЖ

Предикторы

В

Wald

Р

ОР (95% ДИ)

ФВЛЖ <35%

3,2

4,9

0,027

24,8 (1,4-428,2)

ФНО-а >3,5 пг/мл

3,1

2,9

0,015

22,7 (1,8-283,7)

Constant

-4,4

7,9

0,005

По представленной модели риск летального исхода составил 1,0 (e-z стремиться к 0). ДЧ=100%, ДС=92%, ДЭ=96%, ПЦПР=86%, ПЦОР=100%.

Анализ методом бинарной логистической регрессии идентифицировал в качестве предиктора экстренной госпитализации в связи с обострением ХСН только плазменный уровень NT-proBNP более 750 фмоль/мл (таб.5).

Таблица 5

Прогностическая модель
определения риска экстренной госпитализации в связи с обострением ХСН у больных ХСН с СДФЛЖ

Предикторы

В

Wald

Р

ОР (95% ДИ)

NT-proBNP > 750 фмоль/мл

3,2

6,8

0,009

25,1(2,2-281,3)

Constant

-2,4

5,1

0,024

По модели риск экстренной госпитализации в связи с обострение ХСН событием составил 1,0 (e-z стремиться к 0). ДЧ=100%, ДС=71%, ДЭ=85,5%, ПЦПР=60%, ПЦОР=100%.

Проанализировано влияние уровней исследуемых медиаторов, клинико-лабораторных данных на относительный риск достижения ККТ у больных ХСН с СДФЛЖ. Последующий анализ идентифицировал в качестве предикторов ККТ: ФВЛЖ менее 35%, плазменный уровень NT-proBNP более 750 фмоль/мл и плазменный уровень ФНО- более 3,5 пг/мл (таб.6).

Таблица 6

Прогностическая модель
определения риска ККТ у больных ХСН с СДФЛЖ

Предикторы

В

Wald

Р

ОР (95% ДИ)

ФВЛЖ <35%

2,4

3,3

0,07

10,2(0,8-126,4)

NT-proBNP > 750 фмоль/мл

2,9

5,6

0,018

18,0(1,6-198,5)

ФНО-а > 3,5 пг/мл

2,7

4,0

0,046

14,6 (1,0-204,6)

Constant

-1,6

5,0

0,079

По модели риск наступления ККТ составил 1,0 (e-z стремиться к 0). ДЧ=75%, ДС=100%, ДЭ=87,5%, ПЦПР=100%, ПЦОР=75%.

Воздействие проводимой терапии у больных ИБС с СДФЛЖ на плазменный уровень NT-proBNP и провоспалительных цитокинов. Проведенная терапия спираприлом в средней дозе 5,0±1,3 мг/день (3-6 мг/день) статистически достоверно позволила снизить ФК ХСН с 2,7±0,65 ФК до 1,9±0,66 ФК (p<0,05). Среди больных принимавших эналаприл в среднем в дозе 18,3±9,0 мг/день (10-20 мг/день) ФК ХСН снизился с 2,7±0,5ФК до 2,4±0,5ФК (р=0,03). За период полугодового наблюдения большинство пациентов субъективно отмечали клиническое улучшение, возросла толерантность к физической нагрузке. По данным 6-минутного теста ходьбы – в группе спираприла с 283,2±60,1 м до 367,7±87,9 м, (в среднем на 25,1%, р=0,00016), в группе эналаприла с 267,2±50,3м до 306,5±50,1м, (в среднем на 14,8%, р=0,01). Эхокардиографическое исследование в обеих группах подтвердило замедление процессов ремоделирования и выявило повышение ФВЛЖ: в группе спираприла с 36,4±4,4% до 46±8,4% (р=0,00013), в группе эналаприла с 35,9±4,3% до 39,1±7,6% (р=0.01). При этом отмечено положительное влияние на ремоделирование ЛЖ (конечный систолический и диастолический размеры ЛЖ) в обеих группах. Не отмечено значительного влияния на гемодинамику (САД, ДАД, ЧСС) так же, как и на основные лабораторные показатели, кроме достоверного снижения уровня фибриногена с 427,0±61,3 до 343,7±58,1 мг/дл (в среднем на 83,3 мг/дл, р=0,044) в группе спираприла. При анализе динамики плазменного уровня NT-proBNP среди больных, получающих различные ИАПФ, путём повторного (через 6 месяцев) определения уровня NT-proBNP было выявлено, что в обеих группах отмечался рост NT-proBNP за время наблюдения, однако в группе спираприла он был минимален (Me: 25 фмоль/л, р=0,66), в то время как в группе эналаприла – статистически достоверен (Me: 150 фмоль/л, р=0,045). Медиана снижения ФНО-а на фоне терапии спираприлом составила 1 пг/мл (р=0,01), на фоне терапии эналаприлом - 0,3 пг/мл (р=0,2). Медиана снижения ИЛ-6 в группе спираприла составила 5,1 пг/мл (р=0,012), в то время как в группе эналаприла наблюдался незначительный рост этого показателя за время наблюдения (Me: 0,6 пг/мл, р=0,7). Из 52 пациентов, закончивший полугодовой период наблюдения, умерло 3 больных (2 - в группе спираприла и 1 - в группе эналаприла, р=0,25). Основной причиной смерти являлась декомпенсация ХСН, у 1 пациента - тромбоэмболия легочной артерии. Побочных эффектов в группе спираприла отмечено не было, в то время как в группе эналаприла двум наблюдаемым больным ИАПФ был отменен вследствие упорного кашля.

В общей сложности за этот период исследования у 67,9% больных (р= 0,0001) был выявлен положительный клинический эффект терапии, выражающийся в уменьшении ФК ХСН (в среднем с 2,7±0,7 ФК до 2,2±0,8 ФК, р=0,0008), увеличении ФВЛЖ (с 36,1±3,6% до 42,0±9,9%, р=0,0007), увеличении дистанции, пройденной в результате 6-минутного теста ходьбы (с 267,2±50,3 м до 334,2 ±93,0 м, р=0,000003), снижении количества баллов по ШОКС (с 6,3± 2,7 до 4,1± 2,6, р=0,014).

При оценке динамики плазменных уровней NT-proBNP и провоспалительных цитокинов установлено, что уровень NT-proBNP вырос за 6 месяцев наблюдения с 537 (288;750) фмоль/мл до 573 (288;1230) фмоль/мл (р=0,06), в то время как плазменный уровень провоспалительных цитокинов достоверно снизился. ФНО- с 3,95 (3,1;4,4) пг/мл до 3,1 (2,6; 4,7) пг/мл (р=0,004), ИЛ-6 – с 12,8 (1,0;17,9) пг/мл до 2,4 (0,4;9,4) пг/мл (р=0,035). Положительный эффект (только в виде снижения показателя) был достигнут у 71,4% пациентов - для ФНО- и 62,9% – для ИЛ-6, и у 51,4% – для NT-proBNP.

Проведенный многофакторный дисперсионный анализ позволил выявить, что такие факторы, как выбор ИАПФ (спираприла) (F=4,7, p=0,037), применение диуретиков (F=7,7, p=0,009) и БАБ (F=5,9, p=0,036) оказывали воздействие на стабилизацию уровня NT-proBNP в процессе терапии, в то время как высокий базальный уровень NT-proBNP являлся предиктором силы ответа на терапию (F=17,6, p=0,000006). Такие факторы, как отсутствие гиперхолестеринемии (F=2,5, p=0,02) и аневризмы ЛЖ (F=5,5, p=0,025), наличие сахарного диабета (F=3,0, p=0,05) оказывали воздействие на снижение уровня ФНО- в процессе терапии. Однако наиболее значимым фактором являлся высокий базальный уровень ФНО- (F=23,3, p=0,0005) На снижение уровня ИЛ-6 в процессе терапии оказывали воздействие ожирение (F=3,9, p=0,056) и высокий базальный уровень ФНО- (F=4,3, p=0,046).

Обращено внимание на то, что в ряде случаев отмечалась разнонаправленность клинического эффекта и динамики изучаемых показателей, которые не совпадали примерно в половине наблюдений для NT-pro BNP и ИЛ-6, и в 1/3 случаев для ФНО-. Что дало возможность, при оценке результатов терапии, отнести каждого из пациентов в одну из 4-х групп. В группу «I» с «положительным эффектом терапии» – при улучшении клинических показателей и снижении плазменных уровней исследуемых показателей в процессе терапии. В группу II с «отрицательным эффектом терапии» – при ухудшении клинических показателей и повышении плазменных уровней исследуемых показателей. Группу III с разнонаправленной динамикой, можно было разделить на подгруппы: «IIIA» – при улучшении клинических показателей и повышении плазменных уровней исследуемых показателей; «IIIB» – при ухудшении клинических показателей и снижении плазменных уровней исследуемых показателей в процессе терапии. В зависимости от анализируемого показателя, доля группы «IIIA» составила от 17,1% до 36%, группы «IIIB» – от 14,3% до 17,1% (рис.8).

Рис.8. Совпадение клинического эффекта и динамики NT-proBNP и провоспалительных цитокинов на фоне 6 месячной терапии у больных ХСН.

Воздействие проводимой терапии у больных ИБС с СДФЛЖ на дальнейший прогноз. Дальнейшее наблюдение сроком 24,7±11,5 месяцев (от 1,5 до 48 месяцев) показало, что из 40 пациентов, закончивших проспективную фазу исследования, 8 (20%) умерло: 6 – вследствие сердечно-сосудистых заболеваний (5–декомпенсация ХСН, 1–тромбоэмболия в артерии нижних конечностей), 2– вследствие некоронарных причин (сахарный диабет, онкозаболевание). 10 больным была проведена реваскуляризация миокарда. 22 пациента были госпитализированы по неотложным показаниям, в том числе в 9 случаях – в связи с развитием ОКС, и в 14 – по поводу обострения СН.

При оценке продолжительности жизни пациентов в зависимости от влияния клинического эффекта терапии, изменения ФВЛЖ на фоне терапии, изменения плазменных уровне        й NT-proBNP и провоспалительных цитокинов на фоне терапии, и оцениваемых исходов, было установлено, что на срок дальнейшей продолжительности жизни наших больных оказывает воздействие достижение клинического эффекта во время первой фазы исследования и проведение операции реваскуляризации во время дальнейшего наблюдения. Медиана времени выживания составила 949 (776–1075) дней в группе с положительным клиническим эффектом и 657 (305–920) дней в группе с его отсутствием (р=0,01). Смертность вследствие всех причин составила 10% в группе пациентов с достигнутым в первой фазе положительным клиническим эффектом против 30% в группе с его отсутствием (р=0,018). Однако прогностической значимости данного показателя не получено (ОР (95%ДИ)=1,3 (0,9–1,8), р=0,12). Анализируя выживаемость пациентов в исследовании в зависимости от проведенной в дальнейшем операции реваскуляризации было отмечено, что все случаи смерти были у неоперированных пациентов (26,7% летального исхода против 0 % в оперированной группе, р=0,11), что несколько повышало шанс выживания при проведении операции реваскуляризации (ОР (95%ДИ)=1,4 (1,1–1,7), р=0,076). Анализируя данные по каждому из изучаемых показателей, отмечено, что достоверных различий в функции выживания в зависимости от того, какова была динамика NT-proBNP на фоне терапии, не было, хотя в группе со снижением NT-proBNP случаев смерти не наблюдалось, в то время как в группе с повышением NT-proBNP летальность составила 16% (р=0,2). Медиана времени выживания составила 982 (608–1069) дней в группе со снижением уровня NT-proBNP и 875 (592–951) дней в группе с повышением NT-proBNP (р=0,46). В группе со снижением плазменного уровня ФНО- зафиксировано 4,2% летальных исходов против 33,3% в группе с повышением ФНО- (р=0,016). Медианы времени выживания в этих группах статистически не различались и составили 893 (611–1070) и 861 (203–947) дней соответственно (р=0,3). В группе со снижением плазменного уровня ИЛ-6 за время дальнейшего наблюдения смертность составила 5% против 23,1% в группе с повышением ИЛ-6 (р=0,04). Медиана времени выживания была несколько выше у лиц со снижением ИЛ-6 (920 (775–1060) дней, против 608 (437–926) в группе с повышением ИЛ-6 (р=0,16).

Рис.9. График многомерного анализа соответствий.

Анализируя влияние динамики плазменных уровней исследуемых показателей во время первой фазы на дальнейшую выживаемость пациентов и учитывая, что оценивалось влияние комбинации из трех показателей с двумя вариантами их динамики («возрос», «снизился») на два состояния («жив», «умер») был проведен многомерный анализ соответствий. С его помощью выделено, что вокруг показателя «жив» группируются признаки: «ИЛ-6 снизился», «ФНО- снизился» и «NT-proBNP снизился», в то время как вокруг точки «умер» группируются признаки: «ИЛ-6 возрос», «ФНО- возрос» и «NT-proBNP возрос/не изменился» (р= 0,001) (рис.9).

ВЫВОДЫ


  1. Содержание N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида и интерлейкина-6 в плазме крови больных ИБС коррелирует с тяжестью клинических проявлений хронической сердечной недостаточности, выраженностью нарушений систолической функции левого желудочка, толерантностью больных к физической нагрузке. Активация фактора некроза опухоли- в плазме крови больных ИБС с сопутствующей ХСН в большей степени сопряжена с ишемическими проявлениями коронарной болезни сердца.
  2. Выраженность активации мозгового натрийуретического пептида и цитокинов является фактором, определяющим дальнейший прогноз больных ИБС на различных этапах сердечно-сосудистого континуума, при этом прогностическое значение NT-proBNP, ИЛ-6 и ФНО- сопоставимо с традиционно использующимися эхокардиографическими и клинико-лабораторными показателями.
  3. В подостром периоде инфаркта миокарда с зубцом Q среди больных с сохраненной сократительной функцией левого желудочка плазменные уровни NT-proBNP, ИЛ-6 и ФНО- существенно выше по отношению к больным хронической ИБС с сопоставимой сократительной функцией миокарда левого желудочка. Сохраняющиеся высокие уровни NT-proBNP (1000 фмоль/мл и выше), ФНО- (3 пг/мл и выше) на 10-14 дни инфаркта миокарда с зубцом Q соотносятся с существенным повышением риска последующего развития систолической дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности.
  4. Определение у больных ХСН с СДФЛЖ концентрации ФНО- больше 3,5 пг/мл является неблагоприятным прогностическим признаком, указывающим на высокий риск сердечно-сосудистой смерти на протяжении ближайших трех лет наблюдения. Значения NT-proBNP более 750 фмоль/мл у этой же категории больных указывают на высокий риск достижения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерти, декомпенсации ХСН, обострения ИБС) в последующие 3 года наблюдения.
  5. Определение у больных ХСН с ССФЛЖ концентрации ИЛ-6 более 5 пг/мл указывает на высокий риск достижения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерти, декомпенсации ХСН, обострения ИБС) в последующие 3 года наблюдения.
  6. Между достижением клинического эффекта проводимой терапии ИБС, осложненной ХСН, и динамическими изменениями оцениваемых показателей NT-proBNP, ФНО- и ИЛ-6 не существует строго соответствия.
  7. Сочетанное снижение NT-proBNP, ИЛ-6 и ФНО- во время терапии ХСН. независимо от достижения клинического эффекта, достоверно ассоциируется со снижением летальности на протяжении ближайших трех лет наблюдения

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕДАЦИИ


  1. Определение NT-proBNP, ИЛ-6 и ФНО- в плазме крови существенно дополняет традиционно используемые методы диагностики ХСН, увеличивает возможности оценки ее тяжести у больных ИБС.
  2. У больных ИБС определение содержания NT-proBNP, ИЛ-6 и ФНО- в плазме крови по прогностической значимости сопоставимо с общепринятыми клинико-лабораторными и инструментальными показателями. Прогностическая значимость NT-proBNP, ИЛ-6 и ФНО- значительно повышается при одновременном учёте этих факторов.
  3. В оценке групп риска высокого риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС на разных этапах сердечно-сосудистого континуума необходимо использовать предложенные прогностические модели оценки риска летального исхода, экстренной госпитализации в связи с острым ишемическим событием или обострением ХСН на основе включения плазменных уровней NT-proBNP, ИЛ-6 и ФНО-.
  4. У больных, перенесших инфаркт миокарда с зубцом Q, исследование плазменных уровней NT-proBNP и ФНО- перед завершением госпитального периода лечения позволяет оценить вероятность развития в течение последующего года систолической дисфункции левого желудочка и хронической сердечной недостаточности.
  5. Определение NT-proBNP, ИЛ-6 и ФНО-. 6 в плазме крови позволяет повысить контроль эффективности проводимого лечения у больных ИБС с сопутствующей ХСН и выделить группу лиц, которой показана интенсификация терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Эпросартан в сравнении с каптоприлом при систолической дисфункции левого желудочка, обусловленной инфарктом миокарда: оценка эффективности в зависимости от жизнеспособности миокарда / С.В. Шалаев, Е.В. Метлицкая, Д.В. Теффенберг, Н.В. Шанаурина, Е.С. Петрик, С.Ю. Волкова // Кардиология.-2004.-№1.-С.10-13*
  2. Новые ингибиторы ИАПФ в лечении хронической сердечной недостаточности / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, С.В. Шалаев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика: приложение 2 «Материалы Российского национального конгресса кардиологов».- 2004.- Т.3.-№4.-С.92
  3. Эффективность спираприла при систолической дисфункции левого желудочка обусловленной ИБС / В.В. Рагозина, С.Ю. Волкова // XI Научно-практическая конференция «Актуальные проблемы кардиологии»: Тезисы докладов. – Тюмень, 2004.- С.118
  4. Роль натрийуретических пептидов В-типа в оценке состояния пациентов с хронической сердечной недостаточностью / С.Ю. Волкова, С.В. Шалаев, В.В. Рагозина, Т.Г. Зарубина, И.В. Ботаногова, Н.Н. Недугова // Медицинская наука и образование Урала. – 2004.- № 3-4.- С. 69-70
  5. Взаимосвязь плазменного уровня NT-proBNP со степенью выраженности хронической сердечной недостаточности / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, С.В. Шалаев, М.Ю. Солобоева, В.А. Балина // I Общероссийский съезд ОССН «Сердечная недостаточность 2004»: Тезисы докладов.- Москва, 2004.- С.23
  6. Уровень нейрогуморальных медиаторов на 10-14 день инфаркта миокарда / В.А. Балина, С.Ю. Волкова, С.В. Шалаев // IV Терапевтический форум «Актуальные вопросы диагностики, лечения, профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» - Тюмень, 2005.- С.11
  7. Оценка уровня нейрогуморальных медиаторов в остром периоде инфаркта миокарда с зубцом Q / В.А. Балина, С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, С.В. Шалаев // XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов.- Москва, 2005.-С.55
  8. Некоторые факторы, влияющие на плазменный уровень NT-proBNP у больных, перенесших крупноочаговый инфаркт миокарда, с сохраненной функцией левого желудочка в подостром периоде / С.Ю. Волкова // Научная конференция РКНПК МЗ РФ и Всероссийская конференция молодых ученых- кардиологов «Достижения отечественной кардиологии»: Тезисы докладов.-Москва,2005.- С.2
  9. Характеристика некоторых нейрогуморальных медиаторов у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка ишемического генеза / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, В.А. Балина, С.В. Шалаев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика: приложение «Материалы Российского национального конгресса кардиологов».- 2005.- Т.4.-№4 .-С.68
  10. Факторы, влияющие на содержание NT-proBNP у больных перенесших крупноочаговый инфаркт миокарда /С.Ю. Волкова, В.А. Балина, В.В. Рагозина, С.В. Шалаев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика: приложение «Материалы Российского национального конгресса кардиологов».-2005.-Т.4.-№4.-С.68
  11. Натрийуретические пептиды и острые коронарные синдромы / С.Ю. Волкова, С.В. Шалаев, И.В. Медведева, В.А. Балина // «Острые коронарные синдромы. Избранные вопросы диагностики и лечения» под ред. С.В. Шалаева – М. «Медицина»-2005- С. 129 -141
  12. N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) у больных инфарктом миокарда с сохраненной сократительной функцией левого желудочка в подостром периоде / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, В.А. Балина, М.А. Пушникова, Л.Ф. Баранцева, С.В. Шалаев // Уральский медицинский журнал.- 2005.-№ 7 (17) – С. 14-17
  13. Характеристика некоторых нейрогуморальных медиаторов при систолической дисфункции левого желудочка ишемического генеза / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, В.А. Балина, М.А. Пушникова, Л.Ф. Баранцева, С.В. Шалаев // VI Конференция ОССН «Сердечная недостаточность 2005»: Тезисы докладов.- Москва, 2005.-С.12
  14. Оценка эффективности проводимой терапии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка с помощью контроля плазменного уровня NT-pro BNP / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, М.А. Пушникова, Л.Ф. Баранцева, С.В. Шалаев // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. –Москва, 2006.-С.92
  15. Сравнительная эффективность спираприла и эналаприла у больных хронической сердечной недостаточностью, обусловленной ишемической болезнью сердца / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, В.А. Балина, М.А. Пушникова, В.А. Шуплецова, С.В. Шалаев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2006.- Т.5.- №4- С.75-81*
  16. Факторы, стабилизирующие плазменный уровень N- концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида в процессе терапии у больных хронической сердечной недостаточностью, обусловленной ишемической болезнью сердца / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, В.А. Балина, М.А. Пушникова, В.А. Шуплецова, С.В. Шалаев // Фарматека.- 2006.- №19 (134)- С.66-70
  17. Клиническая эффективность квадроприла в терапии хронической сердечной недостаточности / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, В.А. Балина, М.А. Пушникова, В.А. Шуплецова // Уральский медицинский журнал. -2006.- №7 (26).- С.12-17
  18. Факторы, влияющие на динамику плазменного уровня NT-proBNP в процессе терапии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, В.А. Балина, М.А. Пушникова, Л.Ф. Баранцева, С.В. Шалаев // I съезд кардиологов Уральского федерального округа «Задачи кардиологии в реализации национального проекта «Здоровье»: Тезисы докладов.-Челябинск, 2006-С.32-33
  19. Факторы, стабилизирующие плазменный уровень NT-proBNP в процессе терапии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, В.А. Балина, М.А. Пушникова, В.А. Шуплецова, С.В. Шалаев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика: приложение «Материалы Российского национального конгресса кардиологов»- 2006- Т.5-№6- С.74
  20. Изменения плазменного уровня ряда нейрогормонов и цитокинов в процессе терапии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, М.А. Пушникова, В.А. Шуплецова, С.В. Шалаев // IV Всероссийская конференция по профилактической кардиологии «Жизнесохраняющие технологии в профилактике и лечении сердечно- сосудистых заболеваний в рамках реализации Национального проекта «Здоровье»: Тезисы докладов – Тюмень, 2006.-С.25
  21. Оценка факторов, стабилизирующих плазменный уровень NT-proBNP в процессе терапии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, В.А. Балина, М.А. Пушникова, В.А. Шуплецова, С.В. Шалаев // IV Всероссийская конференция по профилактической кардиологии «Жизнесохраняющие технологии в профилактике и лечении сердечно- сосудистых заболеваний в рамках реализации Национального проекта «Здоровье»: Тезисы докладов – Тюмень, 2006.-С.26
  22. Характеристика некоторых нейрогормонов и цитокинов при систолической дисфункции левого желудочка / С.Ю. Волкова, В.А. Шуплецова, М.А. Пушникова, В.В. Рагозина, С.В. Шалаев // IV Всероссийская конференция по профилактической кардиологии «Жизнесохраняющие технологии в профилактике и лечении сердечно- сосудистых заболеваний в рамках реализации Национального проекта «Здоровье»: Тезисы докладов – Тюмень, 2006.-С.27
  23. Динамика плазменного уровня ряда нейрогормонов и цитокинов в процессе терапии больных с ХСН / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, В.А. Шуплецова, С.В. Шалаев // I конгресс ОССН «Сердечная недостаточность2006»: Тезисы докладов – Москва, 2006.- С.12
  24. Прогнозирование развития систолической дисфункции у больных, перенесших инфаркт миокарда / С.Ю. Волкова, В.А. Балина, С.В. Шалаев // XIV российский национальный конгресс «Человек и лекарство»:Тезисы докладов–Москва,2007.- С.355
  25. Прогнозирование развития систолической дисфункции левого желудочка у больных, перенесших инфаркт миокарда / С.Ю. Волкова, В.А. Балина, С.В. Шалаев // Вестник Санкт- Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова: приложение- 2007.- №2 (2)- С.34
  26. Изменение плазменного уровня ряда нейрогормонов и цитокинов в процессе терапии больных хронической сердечной недостаточностью / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, В.А. Шуплецова, С.В. Шалаев // Вестник Санкт- Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова: приложение- 2007.- №2 (2)- С.34
  27. Характеристика нейрогуморальных медиаторов в подостром периоде инфаркта миокарда / В.А. Балина, С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, В.А. Шуплецова, С.В. Шалаев // II съезд кардиологов Уральского федерального округа: Тезисы докладов. – Екатеринбург, 2007-С.35
  28. Влияние проводимой терапии хронической сердечной недостаточности на динамику плазменного уровня нейрогормонов и цитокинов / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, В.А. Шуплецова, С.В. Шалаев // II съезд кардиологов Уральского федерального округа: Тезисы докладов. - Екатеринбург, 2007-С.45
  29. Прогностическое значение нейрогуморальных медиаторов у больных инфарктом миокарда / С.Ю. Волкова, В.А. Балина, С.В. Шалаев // Уральский медицинский журнал.- 2007.- №7 (35)- С.17-23
  30. Значение определения плазменного уровня нейрогуморальных медиаторов в подостром периоде инфаркта миокарда с зубцом Q у больных с сохранной фракцией выброса левого желудочка для прогноза изменения систолической функции левого желудочка при проспективном наблюдении / С.Ю. Волкова, В.А. Балина, В.А. Шуплецова, С.В. Шалаев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика: приложение «Материалы Российского национального конгресса кардиологов»- 2007- Т.6-№5- С.55
  31. Прогностическое значение определения плазменного уровня нейрогуморальных медиаторов в подостром периоде инфаркта миокарда с зубцом Q у больных с сохранной фракцией выброса левого желудочка / С.Ю. Волкова, В.А. Балина, В.А. Шуплецова, С.В. Шалаев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика: приложение «Материалы Российского национального конгресса кардиологов»- 2007- Т.6-№5- С.56
  32. Роль изменений плазменных концентраций мозгового натрийуретического пептида, фактора некроза опухоли и интерлейкина -6 на фоне проводимой терапии для оценки дальнейшего прогноза больных сердечной недостаточностью / С.Ю. Волкова // Российский национальный конгресс «Человек и лекарство. Урал-2007»: Тезисы докладов- Тюмень, 2007.- С.41
  33. Значение изменений плазменных концентраций мозгового натрийуретического пептида, фактора некроза опухоли и интерлейкина-6 на фоне проводимой терапии в оценке дальнейшего прогноза больных хронической сердечной недостаточностью / С.Ю. Волкова // II конгресс ОССН «Сердечная недостаточность 2007»: Тезисы докладов.- Москва, 2007. – С. 62
  34. Сравнительная эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении хронической сердечной недостаточности / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, М.А. Пушникова, С.В. Шалаев // Врач.-2008.-№1.- С.31-33*
  35. Значение исследования мозгового натрийуретического пептида в кардиологической практике / С.Ю. Волкова, С.В. Шалаев // Тюмень, 2008.- ООО «Сити-пресс»-44с.
  36. Диагностические возможности ряда нейрогуморальных систем в определении систолической дисфункции левого желудочка у больных ИБС с сердечной недостаточностью / С.Ю. Волкова // Журнал Сердечная Недостаточность.- 2008.-Т.9.-№1 (45).- С.25-30*
  37. Значение определения плазменного уровня NT-proBNP в оценке систолической функции левого желудочка у больных ИБС / С.Ю. Волкова, В.А. Шуплецова // III съезд кардиологов Уральского федерального округа: Тезисы докладов. - Тюмень, 2008-С.15
  38. Характеристика плазменных уровней ряда нейрогуморальных медиаторов у больных ИБС в зависимости от выраженности сердечной недостаточности / С.Ю. Волкова, В.А. Шуплецова // III съезд кардиологов Уральского федерального округа: Тезисы докладов. - Тюмень, 2008-С.16
  39. Значение изменений концентраций мозгового натрийуретического пептида, фактора некроза опухоли и интерлейкина-6 на фоне проводимой терапии у больных хронической сердечной недостаточностью / С.Ю. Волкова, Е.М. Межонов, С.В. Шалаев // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов.-Москва, 2008.-С.71
  40. Диагностика хронической сердечной недостаточности и систолической дисфункции левого желудочка у больных ИБС с помощью определения плазменных концентраций мозгового натрийуретического пептида и интерлейкина-6 / С.Ю. Волкова, В.А. Шуплецова // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов.-Москва, 2008.-С.71
  41. Прогностическое значение изменений концентраций мозгового натрийуретического пептида, фактора некроза опухоли и интерлейкина-6 на фоне проводимой терапии больных хронической сердечной недостаточностью / С.Ю. Волкова // Клиническая Медицина. – 2008.- Т.86.- №7.- С.18-22*
  42. Плазменный уровень мозгового натрийуретического пептида - предиктор сердечно-сосудистой смертности у больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью и систолической дисфункцией левого желудочка / С.Ю. Волкова, С.В. Шалаев //Кардиоваскулярная терапия и профилактика: приложение «Материалы Российского национального конгресса кардиологов»-2008.-Т.7.-№6- С.72
  43. Прогностическая ценность определения уровня в плазме нейрогуморальных медиаторов в подостром периоде инфаркта миокарда с зубцом Q / С.Ю. Волкова // Кардиология.-2008.-№10.- С 24-27*
  44. Значение N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида и ряда провоспалительных цитокинов для прогноза сердечно- сосудистой смерти у больных ишемической болезнью сердца / С.Ю. Волкова, В.А. Шуплецова, Е.М. Межонов, М.А. Пушникова, С.В. Шалаев // Уральский медицинский журнал.- 2008.- №9 (49).- С.20-24*
  45. Значение определения мозгового натрийуретического пептида для прогнозирования фатальных сердечно-сосудистых событий у больных с систолической дисфункцией левого желудочка ишемического генеза / С.Ю. Волкова, С.В. Шалаев // Журнал Сердечная Недостаточность.- 2008.- Т.9.- №4.- С.169-171*
  46. Значение определения мозгового натрийуретического пептида для прогноза сердечно-сосудистой смертности у больных ИБС с систолической дисфункцией левого желудочка / С.Ю. Волкова, М.А. Пушникова, Е.М. Межонов, С.В. Шалаев // III Конгресс ОССН «Сердечная недостаточность 2008»: Тезисы докладов.- Москва, 2008.-С.115
  47. N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида и провоспалительные цитокины у больных ишемической болезнью сердца / С.В. Шалаев, С.Ю. Волкова // Терапевтический архив.- 2009.- №5 (принято в печать)*

* - опубликовано в издании, входящем в Перечень ведущих рецензируемых научных изданий и журналов, рекомендованный ВАК.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

NT-proBNP

N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пропептида

АГ

артериальная гипертония

ВНОК

всероссийское научное общество кардиологов

ДАД

диастолическое артериальное давление

ДИ

доверительный интервал

ДС

диагностическая специфичность

ДЧ

диагностическая чувствительность

ДЭ

диагностическая эффективность

ИБС

ишемическая болезнь сердца

ИЛ-6

интерлейкин 6

ИМ

инфаркт миокарда

ККТ

комбинированная конечная точка

ЛЖ

левый желудочек

МНУП

мозговой натрийуретический пептид

НС

нестабильная стенокардия

ОКС

острый коронарный синдром

ОР

относительный риск

ОССН

общество специалистов по сердечной недостаточности

ПЦПР

прогностическая ценность положительного результата

ПЦОР

прогностическая ценность отрицательного результата

САД

систолическое артериальное давление

СДФ ЛЖ

систолическая дисфункция левого желудочка

ССФ ЛЖ

сохранная систолическая функция левого желудочка

СН

сердечная недостаточность

ФВ

фракция выброса

ФК

функциональный класс

ФНО-

фактор некроза опухоли альфа

ХСН

хроническая сердечная недостаточность

ЧСС

частота сердечных сокращений

ШОКС

шкала оценки клинического состояния

ЭХО-КГ

эхокардиография

6-ТХ

6- минутный тест ходьбы














ВОЛКОВА

Светлана Юрьевна

КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ аспекты оценки мозгового натрийуретического пептида и провоспалительных цитокинов у больных ишемической болезнью сердца

14.00.06 кардиология

А в т о р е ф е р а т

диссертации на соискание учёной степени

доктора медицинских наук

       







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.