WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 


На правах рукописи


КОВАЛЕНКО

Александр Николаевич

КЛИНИКО-ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ БРЮШНОГО ТИФА

14.01.09 – инфекционные болезни

14.03.02 – патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Санкт-Петербург – 2010

Работа выполнена в Федеральном государственном образовательном учре­ждении высшего профессионального образования «Военно-медицинская ака­демия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Научные консультанты:

Заслуженный  деятель  науки  РФ академик  РАМН

доктор медицинских наук профессор Лобзин Юрий Владимирович

доктор медицинских наук профессор Цинзерлинг Всеволод Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор  Тимченко Владимир Николаевич

доктор медицинских наук профессор  Сологуб Тамара Васильевна

Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук профессор  Ариэль Борис Моисеевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение выс­шего профессионального образования «Санкт-Петербургский государствен­ный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится 20 сентября 2010 г. в 10 часов на заседании совета по защите докторских диссертаций Д 215.002.01 при Федеральном государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.

Автореферат  разослан 29 апреля 2010 г.

Ученый секретарь совета

доктор медицинских наук профессор

Пономаренко Геннадий Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Брюшной тиф относится к распро­страненным, в ряде случаев тяжело протекающим заболеваниям, приводя­щим к значительному экономическому и социальному ущербу во многих странах мира. В развитых странах во второй половине ХХ в. произошло существенное уменьшение заболеваемости в результате целенаправленных санитарно-противоэпидемических и лечебно-профилактических мероприя­тий, но болезнь остается серьезной проблемой здравоохранения в разви­вающихся странах. Длительность стационарного лечения, поражение мно­гих органов и систем организма, развитие тяжелых осложнений и рециди­вов, а в ряде случаев – и летальных исходов, ставят брюшной тиф в ряд ак­туальных инфекций. По современным оценкам в мире ежегодно регист­рируется 16–21 млн новых случаев инфекции и 200–600 тыс. летальных исходов, связанных с брюшным тифом [Parry C.M. et al., 2002; Crump J.A. et al., 2004; Pegues D.A. et al., 2010].

В Российской Федерации заболеваемость брюшным тифом носит спорадический характер (показатели заболеваемости в первое десятилетие XXI в. около 0,1 на 100 тыс. населения). Подъем заболеваемости в послед­ние годы произошел в городах с наибольшим числом людей, выезжавших в эндемичные по брюшному тифу регионы (полуостров Индостан, Юго-Восточная Азия и др.), а также мигрантов из Средней Азии и Закавказья, прежде всего в Москве и Санкт-Петербурге. Увеличение числа больных брюшным тифом в этих мегаполисах произошло и среди местного населе­ния, относящегося к социально неблагополучным группам населения [Ма­рамович А.С. и соавт., 2006; Жебрун А.Б. и соавт., 2009]. Периодически отмечаются и групповые вспышки брюшного тифа [Мефодьев В.В., 2003].

Существует мнение, что во второй половине XX в. произошел пато­морфоз брюшного тифа. Облегчение тяжести заболевания обосновывали действием социальных факторов, приведших к повышению неспецифиче­ской резистентности организма человека, созданию иммунной прослойки в результате вакцинации населения в эндемичных регионах, изменением биологических свойств возбудителя, а также с применением антибактери­альной терапии [Бунин К.В. и соавт., 1976; Белозеров Е.С. и соавт., 1978].

Эти обстоятельства вместе с резким снижением смертности от брюшного тифа привели к мнению о том, что заболевание перестало быть проблемой как в эпидемиологическом, так и в клинико-терапевтическом отношении. Изучение проявлений заболевания в период войны в Афгани­стане [Иванов К.С., 1985–2004; Волжанин В.М., 1993–2004; Ля­шенко Ю.И., 1994] и во время эпидемических вспышек в Таджикистане и Киргизии [Рафиев Х.К., 2003; Жолдошев С.Т., 2003] поставило под сомне­ние представление о более легком течении «современного» брюшного тифа. Имеются многочисленные сообщения о тяжелом течении болезни в странах Юго-Восточной Азии и полуострова Индостан [Parry C.M. et al., 2002; Bhan M.K. et al., 2005].

Полиорганность поражений, присущая брюшному тифу, проявляется в полной мере при тяжелом течении заболевания, приводя к развитию функциональной недостаточности жизненно важных органов и систем. Вместе с тем данные о непосредственных причинах смерти и осложнениях, выявленных у погибших от инфекции больных, относятся преимущест­венно к первой половине XX в. и не всегда базируются на детализирован­ных патологоанатомических исследованиях [Дерман Г.Л. и соавт., 1933; Аничков Н.Н. и соавт., 1935; Вальдман А.А., 1937]. Кроме того, ряд поло­жений нуждается в пересмотре с точки зрения современных представлений о критических состояниях. Многие вопросы патогенеза и патоморфогенеза болезни не могут считаться вполне решенными или требуют переосмыс­ливания с современных методических позиций.

На протяжении десятилетий хлорамфеникол (левомицетин) оста­вался стандартом антимикробной терапии брюшного тифа. Во второй по­ловине XX в. широко применялись также ампициллин и ко-тримоксазол, что привело в 1990-х гг. к развитию повсеместной резистентности к ним. Глобальное распространение устойчивых сероваров возбудителя брюш­ного тифа (Salmonella enterica серовар Typhi, допустимое сокращение S. Typhi) стало основным препятствием применения этих лекарств. По­этому к настоящему времени препаратами выбора этиотропной терапии стали фторхинолоны. Однако в начале XXI в. появились сообщения о сни­жении и их терапевтической эффективности [Dashti A.A. et al., 2008; Mah­mud A.K. et al., 2008]. Следовательно, в настоящее время складывается си­туация, в которой имеется реальная угроза появления брюшного тифа, не поддающегося терапии известными антимикробными препаратами.

В связи с изменяющейся резистентностью S. Typhi к антибиотикам актуально совершенствование этиотропной терапии. Сравнение эффек­тивности применения препаратов из групп цефалоспоринов и фторхиноло­нов до настоящего времени в отечественной литературе не нашло доста­точного отражения. Необходима оптимизация подходов к антибактериаль­ной терапии брюшного тифа в условиях роста лекарственной резистентно­сти возбудителя и недостаточной эффективности антибиотиков.

Таким образом, проблема совершенствования клинической и патоморфологической диагностики брюшного тифа, а также антимикроб­ной терапии инфекции представляется актуальной для современного науч­ного и практического учения об инфекционных болезнях и патологической анатомии.

Цель исследования. На основании комплексной клинико-морфологической характеристики современного течения брюшного тифа и результатов антибактериальной терапии разработать стратегию ведения больных с брюшным тифом.

Задачи исследования

1. Сравнить клинические проявления современного брюшного тифа в условиях спорадической заболеваемости и в период эпидемической вспышки.

2. Изучить структуру и характер осложнений, возникающих у больных при спорадической заболеваемости и во время эпидемической вспышки брюшного тифа.

3. У больных с летальным исходом брюшного тифа сопоставить характер осложнений и непосредственных причин смерти в зависимости от проводившейся терапии.

4. По данным анализа патоморфологических проявлений у умерших от брюшного тифа уточнить характер воспалительных клеточных реакций в патогенезе болезни.

5. На основании изучения применения антимикробных препаратов разных фармакологических групп обосновать этиотропную терапию брюшного тифа.

Научная новизна исследования

Определена оптимальная стратегия ведения больных брюшным ти­фом, направленная на купирование основных клинических проявлений за­болевания с учетом клинико-морфологических особенностей современ­ного течения болезни и анализа эффективности применения антимикроб­ных препаратов.

Дана характеристика современного течения брюшного тифа при спо­радической заболеваемости и во время эпидемической вспышки. Преобла­дали среднетяжелое (75,9 % при спорадической заболеваемости и 65,1 % во время эпидемической вспышки) и тяжелое (21,0 % при спорадической заболеваемости) течение с ярким проявлением основных синдромов забо­левания у большинства больных. Выявлены практически все известные ос­ложнения брюшного тифа, в том числе при спорадической заболеваемости перфорация брюшнотифозных язв (1,9 %) и кишечное кровотечение (6,4 %). Свойственные «классическому» заболеванию неспецифические гнойно-воспалительные осложнения (абсцессы, флегмоны, остеомиелит и пр.) после введения в терапию антибактериальных средств установлены у небольшого числа больных (3,1%). Изменения периферической крови ме­нее выражены, чем в доантибиотический период: отсутствует лейкоцитоз в первые дни болезни, в разгар инфекции при сохранении анэозинофилии не выявляется лейкопения менее 3109/л, при среднетяжелом и тяжелом тече­нии наблюдается анемия, а у реконвалесцентов выявлен лимфомоноцитоз.

Сравнительное изучение патоморфологических проявлений за полу­вековой период позволило установить одновременное наличие нескольких осложнений (пневмония, инфекционно-токсический шок, перфоративный перитонит, кишечное кровотечение и др.) у умерших от брюшного тифа. После начала лечения антибиотиками в структуре осложнений, выявлен­ных при наступлении летального исхода, уменьшилась частота пневмонии с 74,2 до 51,8 %. Одновременно возросла доля инфекционно-токсического шока с 25,8 % до 51,8 %. Непосредственной причиной смерти пациентов с брюшным тифом явились инфекционно-токсический шок (31,7 %), пнев­мония (28,6 %), перфоративный перитонит (26,2 %) и сепсис (8,7 %). Ус­тановлено одновременное наличие различных структурных изменений лимфатических образований кишечника (мозговидное набухание, некроз пейеровых бляшек, стадия очищения язв и т.д.) у большинства умерших (95,2 %). Этиотропная терапия способствовала уменьшению доли погиб­ших от пневмонии.

В клеточном составе инфильтратов пейеровых бляшек, мезентериальных лимфатических узлов и печени преобладали макрофаги (CD68+ клетки), обнаружено подавление В- и Т-зависимого иммунного ответа. Установлена роль повреждения дендритных клеток (CD23+) в развитии патологических изменений.

Применение цефалоспоринов III поколения в ранние сроки болезни привело к более быстрому прекращению лихорадки (в среднем 4 суток), уменьшению частоты развития осложнений, острого бактериовыделения и сократить продолжительность стационарного лечения больных брюшным тифом до 25 суток.

Практическая значимость

Представление о клинико-морфологических проявлениях современ­ного течения брюшного тифа и анализ эффективности применения анти­бактериальных препаратов позволили сформулировать новую стратегию в лечении больных брюшным тифом, направленную на скорейшее прекра­щение клинических проявлений заболевания, уменьшение частоты ослож­нений, рецидивирующего течения и длительности стационарного лечения.

Количественные оценки диагностической значимости клинических и лабораторных признаков современного брюшного тифа, а также его ос­ложнений позволяют своевременно дифференцировать данную инфекцию в группе заболеваний со сходной клинической картиной.

Установлено одновременное поражение лимфатического аппарата кишечника, относящееся к различным морфологическим стадиям (моз­говидного набухания, некроза пейеровых бляшек и др.), что необходимо учитывать в диагностике возможных ранних кишечных осложнений брюшного тифа, проведении комплексной этиотропной и патогенетиче­ской терапии, а также при патологоанатомическом исследовании.

Определена оптимальная по составу панель иммуногистохимических маркеров, которые должны использоваться при диагностике поражения лимфатического аппарата кишечника и печени у больных брюшным ти­фом.

Обосновано применение цефалоспорина III поколения (цефтриак­сона) в ранние сроки болезни для достижения наилучшего терапевтиче­ского эффекта, заключающегося в уменьшении периода клинических про­явлений болезни и частоты развития осложнений, рецидивирующего тече­ния, острого бактериовыделения возбудителя и сокращении сроков стацио­нарного лечения больных брюшным тифом.

Личное участие автора в получении результатов

Автором сформулированы цель, задачи и основные идеи планирования исследования, разработана методика исследования, выполнены сбор, статистическая обработка материала.

Автор принимал непосредственное участие в клиническом обследо­вании и лечении больных, организовывал проведение всех лабораторно-инструментальных и патоморфологических исследований, а также монито­ринг эффективности и безопасности антимикробной терапии. Автором изучены и подробно проанализированы результаты гистологических и им­муногистохимических исследований, полученных в настоящем исследова­нии. Автором лично проведена разработка всех архивных историй болезни и протоколов патологоанатомических вскрытий, сформулирована база дан­ных. Полученные результаты статистически обработаны и обобщены.

Основные положения, выносимые на защиту

  1. Стратегия в лечении больных брюшным тифом, направленная на скорейшее прекращение клинических проявлений болезни, уменьшение частоты осложнений, рецидивирующего течения, острого бактериовыделе­ния возбудителя у реконвалесцентов и продолжительности стационарного лечения пациентов.
  2. Для современного течения брюшного тифа характерно:

– при спорадической заболеваемости преобладание среднетяжелой и тяжелой форм болезни при минимальном количестве легких форм; у зна­чительной части больных отмечено осложненное течение инфекции;

– во время эпидемической вспышки при раннем активном выявлении в основном наблюдаются среднетяжелые и легкие формы брюшного тифа, тяжелые формы и осложнения сведены к минимуму.

  1. Применение антибактериальных препаратов изменило струк­туру осложнений у умерших и непосредственных причин смерти за счет уменьшения доли пневмонии. Основной причиной летальных исходов в последние годы был инфекционно-токсический шок, на втором месте – перфоративный перитонит. Патоморфологические проявления брюшного тифа у большинства умерших (95,2 %) характеризуются одновременным проявлением нескольких морфологических стадий изменений лимфоид­ного аппарата кишечника, а у 36,5 % – всеми известными стадиями струк­турных изменений лимфоидного аппарата кишечника, при этом стадий­ность морфологических изменений прослеживается в отношении каждой отдельной пейеровой бляшки.
  2. Этиотропная терапия цефалоспоринами III поколения (цефтриаксон) обладает преимуществом в сравнении с антимикробным лечением фторхинолонами (ципрофлоксацин) или комбинированной терапией (цефалоспорин III поколения и ципрофлоксацин), что проявляется уменьшением длительности и выраженности клинических проявлений, сокращением числа осложнений и уменьшением трудопотерь.

Реализация и внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в учебную и практическую ра­боту кафедры и клиники инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний), кафедр патологической анато­мии, микробиологии, общей и военной эпидемиологии ФГОУ ВПО «Во­енно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ, кафедры патологии медицинского факультета ФГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государст­венный университет». Разработанные критерии клинико-лабораторной ди­агностики и терапевтические схемы применяются в практической работе инфекционных отделений лечебных учреждений МО РФ и в ГУЗ «Клини­ческая инфекционная больница им С.П. Боткина» (Санкт-Петербург).

Исследование выполнено в рамках плановых научно-исследователь­ских работ. Материалы исследования легли в основу подготовленных ука­заний по клинике, диагностике, лечению и профилактике брюшного тифа, паратифов А и В в Вооруженных Силах Российской Федерации (2009 г.) и указаний по клинике, диагностике, лечению и профилактике дизентерии и других острых кишечных инфекций в Вооруженных Силах Российской Федерации (2009 г.).

Апробация и публикация материалов исследования

Результаты и материалы исследования доложены и обсуждены на VI Российско-Итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика» (г. Санкт-Петербург, 2000 г.), V Все­российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (г. Санкт-Петербург, 2001 г.), симпозиуме «Инфекции и сердце», (г. Санкт-Петербург, 2001 г.), IV Международном конгрессе по антимикробной тера­пии (г. Москва, 2001 г.), Всероссийской научной конференции, посвящен­ной 125-летию со дня рождения профессора Н.К. Розенберга и 105-летию основания кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской акаде­мии «Клинические перспективы в инфектологии» (г. Санкт-Петербург, 2001 г.), VII Республиканской научно-практической конфе­ренции «Брюш­ной тиф: актуальные вопросы в клинике» (г. Махачкала, 2001 г.), научно-практической конференции «Актуальные инфекции XXI века», посвящен­ной 120-летию инфекционной больницы им. С.П. Боткина (г. Санкт-Петер­бург, 2002 г.), IX Российском научном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2002 г.), научной конференции и VIII съезде Итало-Россий­ского общества по инфекционным болезням «Проблема инфекции в кли­нической медицине» (г. Санкт-Петербург, 2002 г.), VI Всероссийской на­учно-практической конферен­ции «Актуальные вопросы клиники, диагно­стики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (г. Санкт-Пе­тербург, 2003 г.), VI Российском съезде врачей-инфекционистов (г. Санкт-Петербург, 2003 г.), Российской научно-практиче­ской конференции «Узло­вые вопросы борьбы с инфекцией» (г. Санкт-Петербург, 2004 г.), Россий­ской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: про­блемы здравоохранения и военной медицины» (г. Санкт-Петербург, 2006 г.), II съезде Российского общества патологоанатомов (г. Москва, 2006 г.), заседании общества эпидемиологов, микробиологов и паразитоло­гов Санкт-Петербурга (2006 г.), научно-практической конференции «Со­временные аспекты острых кишечных инфекций» (г. Ташкент и г. Самар­канд, 2006 г.), VII Российском съезде инфекционистов (г. Нижний Новго­род, 2006), VIII Всероссийской научно-практической конференции «Ак­туальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (г. Санкт-Петербург, 2007 г.), Российской научной конференции, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина (г. Санкт-Петербург, 2007 г.), Международном евро-азиатском конгрессе по инфекционным болезням (г. Витебск, 2008 г.), Международной конферен­ции «Инфекционные заболевания в чрезвычайных ситуациях» (г. Киев, 2008 г.), Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения» (Санкт-Петер­бург, 2008  г.).

По теме диссертации опубликовано 44 печатные работы, в том числе 9 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для опубли­кования результатов исследований, выполненных на соискание ученой сте­пени доктора медицинских наук.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 353 страницах машинописного текста и со­стоит из введения, семи глав (обзор литературы, описание материалов и методов исследования, пять глав результатов собственно исследований), обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекоменда­ций. Текст сопровожден пятью клиническими примерами, 44 таблицами, 62 рисунками и одним приложением. Библиографический указатель включает 437 источника литературы, в том числе 165 отечественных и 272 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Клиническая часть работы основана на результатах обследования и лечения 756 больных брюшным тифом, а также материалах патологоанатомического исследования 126 умерших от этой болезни.

Изученные пациенты были разделены на две группы. Первая группа больных была преимущественно со спорадическим вариантом распростра­нения и в основном с «местным» характером инфицирования. Эту группу составили 577 чел., находившихся на лечении в ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина». Данная группа представляла практически всех взрослых брюшнотифозных больных в Санкт-Петер­бурге (до 1991 г. – Ленинград) в 1975–2006 гг. Количество госпитализи­рованных больных уменьшалось ежегодно в течение 1975–2004 гг., однако с конца 2004 г. был отмечен подъем заболеваемости брюшным тифом в Санкт-Петербурге (рис. 1).

Рис. 1. Динамика количества госпитализированных больных брюшным тифом (19752006 гг.) в Санкт-Петербурге

Возраст больных варьировал от 15 до 73 лет и в среднем составил 29,2  года. Большинство было в возрасте до 30 лет (61,2 %, 353 чел.). Среди пациентов преобладали лица мужского пола (63,6 %, 367 чел.).

Не выезжали из Санкт-Петербурга в период, соответствующий мак­симальному инкубационному для брюшного тифа, 370 чел. (64,1 %). По­ступило из эпидемических очагов (с количеством заболевших максимум 6 чел.) 7,8 % больных. У 45,8 % пациентов определены различные фак­торы, способствующие инфицированию, в том числе наличие в близком окружении хронического бактериовыделителя S. Typhi (у 1,6 % заболев­ших в 1975–1989 гг.). Эпидемиологические предпосылки не выявлены у 44,9 % больных.

Госпитализация больных во второй половине 1970-х гг. происходила в среднем на 13,1 день болезни, а в 2000–2006 гг. – на 16,2 сут. (p < 0,001). Длительность стационарного лечения составила в среднем 38,7 сут. (при неосложненном течении – 33,2 сут., при осложненном – 61,5 сут.).

Вторая группа больных (179 чел.) была изучена во время эпидемиче­ской вспышки в организованном коллективе в 2006 г. Обследование и ле­чение больных осуществлялось в инфекционном центре ФГУ «442 ОВКГ ЛенВО» МО РФ. Все заболевшие были лицами мужского пола в возрасте 17,8 лет в среднем, находившимися в одинаковых условиях профессио­нальной деятельности, быта и питания. Больные поступали в госпиталь в среднем на 5,5 сут. от начала болезни, продолжительность стационарного лечения составила в среднем 42,7 сут.

Основным методом подтверждения диагноза брюшного тифа в обследованных группах больных был бактериологический (табл. 1).

Таблица 1

Подтверждение диагноза брюшного тифа

Подтверждение диагноза

I группа,

n = 577

II группа,

n = 179

абс. ч.

%

абс. ч.

%

Выделением возбудителя

529

91,7

127

70,9

Гемокультура

446

77,3

115

64,2

Копрокультура

199

34,5

23

12,8

Гемокультура+копрокультура

119

20,6

11

6,1

Уринокультура

5

0,9

0

0

Из желчи или тканей

7

1,2

1

0,6

РНГА положительная

390*

67,6

129

72,1

РНГА отрицательная

104**

18,0

50

27,9

Бактериологическими + серологическими методами

572

99,1

172

96,1

Клинико-эпидемиологически

5

0,9

7

3,9

* Cерологическое исследование было выполнено у 494 (85,6 %) больных анализируемой группы.

** У больных с бактериологически подтвержденным диагнозом.

Частота положительных результатов бактериологического и сероло­гического подтверждения диагноза соответствует обобщенным литератур­ным данным [Бунин К.В. и соавт., 1976; Волжанин В.М. и соавт., 1993; Pe­gues D.A. et al., 2010].

Чувствительность к антибактериальным препаратам на среде Мюл­лера–Хинтон и интерпретацию результатов определяли согласно МУК 4.12.1890-04. В 2002–2006 гг. чувствительность к антибиотикам была ис­следована с помощью автоматического микробиологического анализатора «Vitek 2 compact 30» (компания Biomeri, Франция). Контроль качества оп­ределения чувствительности проводили с использованием штаммов E.coli ATCC 25922 и E.coli ATCC 35218.

Во время эпидемической вспышки в 2006 г. для определения чувст­вительности к налидиксовой кислоте использовался метод серийных разведений в плотной среде. При проведении молекулярного типирования выделенных от больных культур S. Typhi с применением мультиплексной полимеразной цепной реакции и анализа VNTR-профиля (Variable-Number Tandem-Repeat Analysis) [Lindstedt B.-A, 2003; Liu Y., 2003] установлено, что культуры были идентичны по совокупности изученных культурально-морфологических, серологических, биохимических, биологических и генетических свойств и были отнесены к одному серовару.

Больные получали этиотропную и патогенетическую терапию, про­водимую в зависимости от тяжести состояния и стадии инфекционного процесса. Антибактериальные средства применяли до 10-го дня нормаль­ной температуры тела.

Большинство назначенных антибиотиков обладали доказанной эф­фективностью в отношении S. Typhi и их использование было обосновано действующими ранее рекомендациями [Бунин К.В. и соавт. 1976; Белозе­ров Е.С. и соавт., 1978; Страчунский Л.С. и соавт., 2000]. Это были хло­рамфеникол (левомицетин), ампициллин, аминогликозиды (гентамицин и канамицин), ко-тримоксазол, фуразолидон, фторхинолоны (ципрофлокса­цин, офлоксацин и пефлоксацин) и цефалоспорины (цефтриаксон, це­фотаксим и др.). Антимикробная терапия считалась эффективной при су­щественном улучшении в состоянии больного (прекращение интоксика­ции, нормализация температуры тела, положительная динамика других кли­нических проявлений болезни). Если в течение четырех-пяти суток этиотропной терапии не происходило значительного перелома в состоянии больного, то антибиотик считался малоэффективным и заменялся на дру­гой. Учитывались также рецидивы болезни и бактериовыделение возбуди­теля при контрольных исследованиях, а также отмена препаратов из-за не­благоприятных реакций (аллергических, диспепсических), возникших в процессе терапии.

Патологоанатомическое исследование включало экспертный анализ протоколов вскрытия 126 умерших больных брюшным тифом в 1947–2006 гг. В четырех наблюдениях (2005–2006 гг.) проводилось исследование с использованием дополнительных гистологических и иммуногистохимиче­ских окрасок. Среди умерших 56,3 % было моложе 30 лет.

Морфологические исследования были проведены сотрудниками па­тологоанатомического отделения ГУЗ «Клиническая инфекционная боль­ница им. С.П. Боткина» (зав. отделением Д.В. Комарова). Иммуногистохи­мическое исследование выполнено сотрудником кафедры патологической анатомии ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицин­ский университет им И.П. Павлова» доцентом д.м.н. В.В. Байковым (зав. кафедрой профессор д.м.н. М.Г. Рыбакова).

Исследование осуществляли трехшаговым авидин-биотин-пероки­дазным методом на срезах с парафиновых блоков толщиной 5 мкм в соот­ветствии со стандартным протоколом. Использовали поликлональные кро­личьи антитела к CD3, моноклональные мышиные антитела к CD8 (клон С8/144В), CD20 (клон L26), CD68 (клон PG-1M), CD138 (клон MI 15), Ki-67 (клон MIB-1) (все вышеперечисленные – производства Dako, Дания) и моноклональные мышиные антитела к CD10 (клон 56C6) и CD23 (клон 1B12) (Novocastra, Великобритания).

Полученные клинические и лабораторные данные подвергались статической обработке. Использовали методы описательной статистики с определением числовых характеристик переменных – средней арифметической (Х), средней ошибки средней (mx), частости (P) и ее среднеквадратической ошибки (mp). Определяли достоверность различия средних значений по t-критерию Стьюдента в репрезентативных выборках. Для оценки значимости различий частостей использовался 2 (хи-квадрат).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Характеристика клинической картины брюшного тифа

в современных условиях

В анализируемых группах больных наиболее частой формой заболевания была среднетяжелая (у 75,9 % в I группе и 61,5 % во II группе). В I группе больных чаще, чем во время эпидемической вспышки, наблюдалась тяжелая форма (21,0 % и 1,1 %), реже – легкая (3,1 % против 37,4 %, p < 0,001 для всех).

Характер и динамика симптомов брюшного тифа в обеих изученных группах больных были сходными, зависели не от характера распростране­ния заболевания, – спорадический или эпидемический, – а от степени тя­жести болезни. Клиническая картина инфекции характеризовалась прояв­лением основных симптомов аболевания при всех формах тяжести (табл. 2).

Рецидив был у 57 (9,9 %) больных I группы и у 10 (5,6 %, p < 0, 05) пациентов II группы.

Таблица 2

Основные симптомы брюшного тифа

Симптомы заболевания

I группа, n = 577

II группа, n = 179

абс. ч.

%

абс. ч.

%

Начало болезни: острое

постепенное

340

58,9

145

81,0***

237

41,1

34

19,0***

Максимальная температура тела:

до 37,9С

38,0–38,9С

39–40,5С

выше 40,5С

3

0,5

45

25,1***

33

5,7

73

40,8***

519

89,9

47

26,3***

22

3,8

14

7,8

Слабость

577

100,0

172

96,6*

Головная боль

546

94,6

154

86,0**

Озноб или познабливание

382

66,2

55

30,7***

Нарушение сна

514

89,1

25

14,0***

Снижение аппетита

539

93,4

98

54,7***

Тифозный статус

93

16,1

7

3,9***

Экзантема

417

72,3

18

10,1***

Гиперемия слизистой зева

387

67,1

146

81,6***

Трахеобронхит

316

54,8

89

49,7

Артериальная гипотензия

417

72,3

49

27,4***

Относительная брадикардия

314

54,4

89

49,7

Тахикардия

147

25,5

49

27,4

Тошнота и рвота

354

61,4

16

8,9***

Утолщение и обложенность языка

514

89,1

45

25,1***

Увеличение печени

547

94,8

143

79,9***

Увеличение селезенки

523

90,6

120

67,0***

Боли в животе

188

32,6

27

15,1***

Метеоризм

416

72,1

47

26,3***

Терминальный илеит

262

45,4

53

29,6***

Послабление стула

205

38,7

53

29,6*

Задержка стула

171

32,3

49

27,4

* p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001.

В период разгара болезни при исследовании периферической крови были типичны снижение общего количества лейкоцитов, анэозинофилия, умеренная анемия. Не было выявлено лейкоцитоза, свойственного первым 10 дням заболевания или лицам молодого возраста [Ляшенко Ю.И., 1994; Pegues D.A. et al., 2010].

Частота наблюдаемых осложнений в анализируемых группах суще­ственно различалась (табл. 3): осложнения чаще были выявлены у больных I группы в сравнении с наблюдаемыми во время эпидемической вспышки (18,2 % против 5,0 %, p < 0,001). Осложнения у больных I группы наблю­дались даже с бльшей частотой, чем по обобщенным данным современ­ных иностранных авторов [Bhan M.K. et al., 2005; Pegues D.A. et al., 2010].

Таблица 3

Структура осложнений у больных брюшным тифом

Осложнение

I группа,

n = 577

II группа,

n = 179

абс. ч.

%

абс. ч.

%

Пневмония

76

13,2

5

2,8***

Кровотечение кишечное

37

6,4

0

0***

Психоз инфекционный

23

4,0

0

0***

Инфекционно-токсический шок

20

3,5

0

0***

Миокардит

14

2,4

4

2,2

Гнойно-воспалительные осложнения

18

3,1

4

2,2

Перфоративный перитонит

11

1,9

0

0***

Плеврит экссудативный

7

1,2

1

0,6

Шок гиповолемический

4

0,7

0

0*

Неврит периферический

2

0,3

0

0

Абсцесс селезенки

0

0

1

0,6

* p < 0,05; *** p < 0,001.

В I группе пациентов особенностью было одновременное наличие двух и более осложнений у большинства (74,3 %) больных с осложне­ниями. В основных источниках литературы подобные факты не приво­дятся, хотя отдельные специалисты и сообщали о выявлении у 1/5 больных нескольких осложнений одновременно [Гончаров В.В. и соавт., 1990]. Во II группе только у 1,1 % больных были выявлены сочетание двух и более ос­ложнений. Также отмечена бльшая частота пневмонии (13,2 %) у больных I группы в сравнении с данными иностранных исследователей [Dutta T.K. et al., 2001; Huang D.B. et al., 2005]. Пневмония была наиболее частым ос­ложнением, установленным у больных брюшным тифом (у 13,2 % и 2,8 % больных I и II групп соответственно).

Небольшая частота осложнений у больных II группы в сравнении с данными других авторов [Ляшенко Ю.И., 1994; Махнёв М.В., 2001] может быть объяснена реализацией концепции раннего активного выявления ин­фекционных больных и проводимой этиотропной терапией, а также прове­дением комплекса мероприятий, направленных на профилактику возмож­ных осложнений [Матковский В.С. и соавт., 1977].

Внутрибрюшные осложнения развились только у больных I группы. Перфорация брюшнотифозных язв была у 1,9 % больных, как и по обоб­щенным данным отечественных авторов [Казанцев А.П., 1975; Белозеров Е.С. и соавт., 1978; Войновский Е.А. и соавт., 1995; Волжанин В.М., 2000]. Прободение кишечника чаще наблюдалось на третьей-четвертой неделях заболевания (54,6 %), но было и на второй (27,3 %), и во время рецидива на седьмой-восьмой неделях инфекции (18,2 %). Кишечное кровотечение у большинства больных было на второй (24,3 %), третьей (32,4 %) и четвер­той (21,6 %) неделях. На пятой неделе и позже (21,7 %) кишечное крово­течение во всех случаях отмечено при рецидиве инфекции.

Во время эпидемической вспышки (2006 г.) наблюдали редкое ос­ложнение брюшного тифа – нагноение ложных кист селезенки на фоне тя­желого течения заболевания и развития других осложнений (миокардита, пневмонии, экссудативного плеврита и ограниченного перитонита). По­добное поражение селезенки, клинически трактованное у данного боль­ного как ее абсцесс, относится к исключительно редким [Войкулеску М., 1964; Lambotte O. et al., 2001] осложнениям брюшного тифа.

При сопоставлении результатов изучения клинических проявлений брюшного тифа с данными первой половины XX в. [Рагоза Н.И. и соавт., 1935; Розенберг Н.К., 1935] и итогами исследований второй половины XX в. [Карюк С.Е., 1970; Белозеров Е.С. и соавт., 1978; Ляшенко Ю.И., 1994] установлено устойчивое уменьшение частоты постепенного начала заболе­вания, его тяжелого течения, осложнений (преимущественно за счет гнойно-воспалительных осложнений). В то же время и в конце XX – на­чале XXI вв. течение брюшного тифа в случае отсутствия своевременной антибактериальной терапии мало отличалось от такового в доантибиотиче­ский период первой половины XX в.

Тяжелое и осложненное течение брюшного тифа закончилось леталь­ным исходом у 1,7 % больных I группы. Сходные данные о частоте леталь­ных исходов приводят другие авторы [Мусабаев И.К. и соавт., 1980; Вол­жанин В.М. и соавт., 2004], что значительно меньше, чем регистрирова­лось в первой половине XX в. [Розенберг Н.К., 1935; Вогралик Г.Ф., 1938] и наблюдалось в эндемичных регионах в последнее десятилетие [Bhan M.K. et al., 2005; Pegues D.A. et al., 2010].

Непосредственные причины смерти и осложнения при летальных исходах брюшного тифа

Проанализированы характер и частота осложнений, выявленных по данным аутопсий, а также непосредственные причины смерти у 126 умер­ших от брюшного тифа. Летальные исходы наступали с первой недели бо­лезни (1,6 %) и до десятой (4,0 %) недели включительно. Чаще это про­исходило на третьей (23,0 %) и четвертой (23,8 %) неделях инфекции.

Клинические проявления брюшного тифа у больных с неблагоприят­ным исходом болезни отличались разнообразием и большим числом ос­ложнений – в среднем 2,9 на каждого умершего (табл. 4).

Таблица 4

Осложнения, выявленные у умерших от брюшного тифа (n =126)

Осложнение

Количество осложнений

абс. ч.

%

Пневмония

87

69,0

Шок инфекционно-токсический

40

31,7

Перитонит перфоративный

36

28,6

Перитонит без перфорации

6

4,8

Кишечное кровотечение

14

11,1

Плеврит экссудативный

13

10,3

Сепсис*

11

8,7

ДВС-синдром

8

6,3

Миокардит

6

4,8

Ценкеровский некроз

3

2,4

Менингоэнцефалит

3

2,4

Тромбоэмболия легочной артерии

2

1,6

Кровоизлияние в надпочечники

2

1,6

Прочие гнойно-воспалительные осложнения

59

46,8

Истощение

72

57,1

*Сепсис был установлен в результате прижизненного выделения из крови и гнойно-воспалительных очагов грамположительной флоры.

Частота и характер осложнений, установленных по результатам ау­топсий, в целом была близка обобщенным результатам исследований оте­чественных специалистов [Аничков Н.Н. и соавт., 1935; Вальдман А.А., 1937; Рудницкая Э.И., 1951].

Первое место (31,7 %) занимали проявления инфекционно-токсиче­ского шока («брюшнотифозная интоксикация» по терминологии авторов прежних лет), как и в недавних исследованиях зарубежных авторов [Mon­tasser M.F. et al., 1991; Azad A.K., 1997]. Часто была установлена пневмо­ния (28,6 %). В отличие от полученных в Афганистане в 1980-х гг. данных [Бобин А.Н., 1993–2005] значительно реже были выявлены миокардит, ге­моррагический синдром и менингоэнцефалит и в то же время чаще – про­явления инфекционно-токсического шока.

Редким осложнением был ценкеровский некроз (рабдомиолиз пря­мых мышц передней брюшной стенки), выявленный в 2,4 % аутопсий, от­носящихся к середине XX в. После начала этиотропной терапии брюшного тифа ценкеровский некроз не наблюдали.

Большая частота гнойно-воспалительных осложнений, таких как абс­цессы, флегмоны, тромбофлебит и других, была выявлена в период до при­менения этиотропной терапии. После начала терапии хлорамфениколом, а при тяжелом течении болезни и развитии осложнений – комбинированной антибактериальной терапии, при аутопсии не выявлялись такие осложне­ния, как перихондриты, остеомиелиты и артриты, характерные для брюш­ного тифа прежних лет [Давыдовский И.В., 1956; Движков П.П., 1964].

Проявления геморрагического синдрома, которые с современных по­зиций можно трактовать как синдром диссеминированного внутрисосуди­стого свертывания (ДВС-синдром), наблюдались при развитии сепсиса на фоне брюшного тифа и встречались в 6,3 %.

По данным аутопсий, с наибольшей частотой были выявлены различ­ные поражения органов дыхания. Чаще была установлена пневмония (у 69,0 %), наблюдались реже бронхиты (31,0 %) и плеврит (10,3 %). В трех случаях (2,4 %) в доантибиотический период развился абсцесс легкого, в единичных наблюдениях – инфаркт или гангрена легкого.

В результате бактериологического исследования легочной ткани и плеврального выпота этиология пневмоний и плеврита была расценена как смешанная. Возбудитель брюшного тифа из ткани легких был выделен у 10,3 % умерших с пневмонией (7,7 % без пневмонии, p > 0,05). В этих на­блюдениях S. Typhi была выделена в ассоциации с другими микроорганиз­мами, являвшимися основной причиной воспаления легких (пневмококки, стафилококки и др.). Подобного мнения о вторичном характере пневмонии придерживался Г.С. Кулеша (1931). В то же время брюшнотифозный ха­рактер пневмонии, описанный в единственной работе Ю.М. Лазовского и соавт. (1947), послужил причиной сохраняющегося мнения о брюшноти­фозной этиологии пневмонии у больных брюшным тифом. Утверждая о специфическом характере пневмонии, авторы опирались на два момента: наличие геморрагического компонента в легочной ткани и преобладание мононуклеарных клеток над лейкоцитами в экссудате. С современных по­зиций геморрагический компонент экссудата может быть объяснен прояв­лениями ДВС-синдрома. Отсутствие клинической характеристики больных и ограниченные возможности 40-х гг. XX в. не позволяют однозначно трактовать представленные результаты. В иностранных обзорах и руково­дствах данных о специфической брюшнотифозной пневмонии не приво­дится [Bhan M.K. et al., 2005; Pegues D.A. et al., 2010].

Выделение S. Typhi из мокроты или легочной ткани при аутопсии не может служить доказательством специфического характера пневмонии. Бактериемия, являющаяся закономерным проявлением заболевания, объяс­няет попадание возбудителя в ткани легких и в альвеолярное содержимое или бронхиальный секрет. У части умерших пневмония была одним из проявлений сепсиса, развившегося на фоне брюшного тифа. В этих наблю­дениях обнаружение возбудителя в ткани легких закономерно. Таким обра­зом, на основании клинико-морфологических сопоставлений на материале исследования оснований для диагностирования специфической брюшно­тифозной пневмонии не было.

Сравнительное изучение структуры осложнений по данным аутопсии (табл. 5), выявленных в период до применения этиотропной терапии (группа I) и после ее начала (группа II) установило достоверно значимое уменьшение частоты пневмонии (74,2 % против 51,8 %, p < 0,05) и увели­чение частоты инфекционно-токсического шока (25,8 % против 51,8 %, p < 0,05). В целом не было выявлено достоверных отличий структуры ос­ложнений у умерших больных в доантибиотический период (1947–1955 гг.) в сравнении с таковыми при проведении антимикробной терапии в пе­риод 1956–2006 гг., (2 = 18,55; p > 0,05).

Изменение структуры осложнений привело к видоизменению непо­средственных причин смерти. Хотя характер и частота причин ле­тального исхода во многом соответствовали таковым в доантибиотический период [Дерман Г.Л., 1933; Рагоза Н.И. и соавт., 1935] и во время эпидемических вспышек в Афганистане [Бобин А.Н. и соавт., 1993–2005], были выявлены некоторые особенности.

Таблица 5

Осложнения по данным аутопсий до и после применения этиотропной терапии

Осложнение

Группа I

(1947–1955 гг.),

n = 97

Группа II

(1956–2006 гг.),

n = 29

абс. ч.

%

абс. ч.

%

Пневмония

72

74,2

15

51,8*

Шок инфекционно-токсический

25

25,8

15

51,8*

Перитонит перфоративный

25

25,8

11

37,9

Перитонит без перфорации

4

4,1

2

6,9

Кишечное кровотечение

8

8,2

6

20,7

Плеврит экссудативный

10

10,3

3

10,3

Сепсис

7

7,2

3

10,3

ДВС-синдром

6

6,2

2

6,9

Миокардит

3

3,1

3

10,3

Ценкеровский некроз

3

3,1

0

0

Менингоэнцефалит

2

2,1

1

3,4

Тромбоэмболия легочной артерии

1

1,0

1

3,4

Кровоизлияние в надпочечники

1

1,0

1

3,4

Прочие гнойно-воспалительные осложнения

49

50,5

10

34,5

Истощение

60

61,9

12

41,4

* p < 0,05.

В структуре непосредственных причин смерти (табл. 6) преобладали инфекционно-токсический шок (31,7 %), пневмония (28,6 %) и перитонит (26,2 %). Эти причины в сумме определили 86,5 % летальных исходов. Часто был установлен сепсис (8,7 %), подтвержденный высевом различных микроорганизмов (E. coli, Streptococcus spp., S. aureus и др.) из гнойно-воспалительных очагов. Редкими непосредственными причинами смерти были тромбоэмболия легочной артерии, менингоэнцефалит и кровоизлия­ния в надпочечники. Механизмы развития данных патологических процес­сов остаются неизученным. Можно считать, что их пато- и танатогенетиче­ское значение при наступлении летальных исходов было минимальным.

Таблица 6

Непосредственные причины смерти при брюшном тифе (n = 126)

Непосредственная причина смерти

Количество наблюдений

абс. ч.

%

Инфекционно-токсический шок

40

31,7

Пневмония

36

28,6

Перитонит перфоративный

33

26,2

Сепсис

11

8,7

Тромбоэмболия легочного ствола

2

1,6

Менингоэнцефалит

2

1,6

Кровоизлияние в надпочечники

1

0,8

Тромбоз сагиттального синуса

1

0,8

Результаты исследования дают основания полагать, что летальные исходы, причинами которых ранее считали тяжелую общую («брюшноти­фозную») интоксикацию, обусловлены острой недостаточностью крово­обращения, связанной с инфекционно-токсическим шоком. Последний ос­тается ведущей непосредственной причиной смерти, как и в исследованиях доантибиотического периода [Криницкий Ш.И., 1928; Дерман Г.Л. и со­авт., 1933] и в эндемичных регионах в недавнее время [Montasser M.F., 1991]. В то же время в материалах прошлых лет некоторые специалисты указывали в качестве основной причины летальных исходов перфоратив­ный перитонит [Билибин А.Ф. и соавт., 1949], пневмонию [Рагоза Н.И. и соавт., 1935]. По данным выполненного исследования, в отличие от мнения А.Н. Бобина и соавт. (1993–2005), нет основания считать миокардит среди ведущих непосредственных причин смерти  при брюшном тифе.

Прободение брюшнотифозных язв кишечника остается среди веду­щих причин летальных исходов, как и по мнению А.Н. Бобина (2005) и Aziz M. et al. (2005). По данным выполненного исследования, у части умерших перфорация развивалась необычно рано – на первой и второй не­деле брюшного тифа. Вместе с тем перфорация язв на ранних сроках бо­лезни не может быть объяснена в рамках представлений о строгой и одно­моментной стадийности изменений во всех лимфоидных образованиях ки­шечника.

Менингоэнцефалит был установлен в двух наблюдениях (1,6 %), относящихся ко времени, когда еще не применялась этиотропная терапия.

При наступлении летальных исходов на четвертой неделе болезни и позже имело место выраженное истощение. На фоне истощения осложне­ния, в том числе и сепсис, протекали без выраженной клинической кар­тины. Вследствие возникшей полиорганной недостаточности проводимые лечебные мероприятия оказались неэффективными.

Сравнительное изучение структуры летальных исходов выявило достоверное различие (2 = 10,8; p < 0,05) непосредственных причин смерти за период 1947–1955 гг. от таковых после введения в практику этиотропной терапии (табл. 7).

Таблица 7

Сравнительная структура непосредственных причин смерти при брюшном тифе в доантибиотический период и в период от начала применения антибиотиков

Непосредственные причины смерти

Период наблюдения

1947–1955 гг., n = 97

Период наблюдения

1956–2006 гг., n = 29

абс. ч.

%

абс. ч.

%

Инфекционно-токсический шок

27

27,8

13

44,9

Пневмония

34

35,1

2

6,9*

Перитонит перфоративный

24

24,7

9

31,0

Сепсис

8

8,3

3

10,3

Другие

4

4,1

2

6,9

Всего:

97

100,0

29

100,0

* p < 0,001.

Отличие обусловлено уменьшением доли пневмонии с 35,1 до 6,9 % (t = 4,87; p < 0,001). Это произошло, вероятно, из-за применения анти­биотиков широкого спектра (пенициллина, цефалоспоринов и др.) при раз­витии пневмонии у больных брюшным тифом. Косвенно данный факт под­тверждает мнение о вторичном характере подобной пневмонии. Не было установлено достоверных различий (p > 0,05) в частоте непосредственных причин смерти в сравниваемых группах инфекционно-токсического шока, перфоративного перитонита, сепсиса и осложнений, включенных в под­группу «другие» (менингоэнцефалит, тромбоэмболия легочной артерии и кровоизлияние в надпочечники, тромбоз сагиттального синуса и крово­излияние в стволовую часть головного мозга).

Патоморфологические проявления брюшного тифа

Патоморфологическое исследование слизистой оболочки и лимфати­ческого аппарата кишечника при наступлении летальных исходов брюш­ного тифа выявило наличие всех известных из литературы структурных изменений. При этом только у 4,8 % умерших установленные в кишечнике изменения можно было отнести к одной «классической» стадии. Это было в одном случае (0,8 %) из 126 аутопсий – присутствие мозговидного набу­хания пейеровых бляшек (вторая неделя болезни по данным истории бо­лезни). В пяти (4,0 %) наблюдениях, относящихся к поздним срокам забо­левания (не ранее восьмой недели), была обнаружена только характерная пигментация на месте язв. В большинстве случаев (95,2 %) изменения лим­фоидного аппарата и слизистой оболочки подвздошной и толстой кишок можно было отнести одновременно к двум или трем стадиям. У 36,5 % умерших одномоментно присутствовали все стадии изменения лимфатиче­ского аппарата кишечника.

Выявленные изменения лимфатического аппарата кишечника у боль­шинства умерших не были строго связаны со сроками брюшного тифа. Так, некроз пейеровых бляшек выявлялся со второй по шестую недели за­болевания (максимум у 93,3 % на четвертой неделе). «Чистые» язвы были установлены при наступлении летальных исходов с первой по десятую не­делю болезни. Стадия пигментации на месте предшествующих язв кишеч­ника была выявлена не ранее третьей недели инфекции.

Наряду с типичными для брюшного тифа поражениями подвздошной кишки в 71,4 % наблюдений отмечены морфологические изменения тол­стой кишки. Они включали гипертрофию и изъязвления солитарных лим­фатических фолликулов, вплоть до некроза с перфорацией, отек, гипере­мию и очаговые кровоизлияния слизистой оболочки. В целом выражен­ность патоморфологических проявлений в толстой кишке уменьшалась по направлению от слепой к прямой кишке. Тотальное поражение слизистой оболочки и солитарных фолликулов толстой кишки на всем ее протяжении (по типу «илеотифлита») было у 7,9 % умерших.

Во всех наблюдениях были выявлены изменения в селезенке и пе­чени. Селезенка была гипертрофирована, при микроскопическом исследо­вании характер поражения имел вид либо очагового некроза, окруженного крупными макрофагами, либо наблюдались диффузные скопления «брюш­нотифозных клеток». Морфологические изменения печени заключались в ее гипертрофии у большинства умерших. При микроскопическом иссле­довании выявлялись брюшнотифозные гранулемы и мелкоочаговые нек­розы.

При гистологическом исследовании поражение головного мозга за­ключалось в периваскулярном и перицеллюлярном отеке, ишемических и «тяжелых» изменениях нервных клеток, умеренных проявлениях васку­лита. Картина менингоэнцефалита не была выявлена ни в одном случае.

При морфологическом исследовании почек было выявлено венозное полнокровие, дистрофические изменения эпителия извитых канальцев. Признаки специфического для брюшного тифа поражения не определя­лись.

Для уточнения локализации S. Typhi была предпринята попытка выявления микроорганизма в ткани с помощью окраски азуром-эозином по Романовскому. В срезах подвздошной кишки из брыжеечных лимфатиче­ских узлов и печени вне и внутриклеточно определялись только немного­численные мелкие образования, напоминающие фрагменты бактерий.

Иммуногистохимическое исследование

В четырех наблюдениях (2005–2006 гг.) проведено иммуногисто­химическое исследование кишечника, брыжеечных лимфатических узлов и печени умерших от брюшного тифа.

При иммуногистохимическом исследовании подвздошной кишки ткань групповых лимфоидных фолликулов была отчетливо разделена на сегменты, в каждом из которых имеется собственно В-фолликул и неболь­шой толщины паракортикальная зона. В-фолликулы представлены преиму­щественно мантийными клетками, клетки светлого центра располагаются в виде маленьких разобщенных кластеров. Между описанными сегментами в виде довольно широких лент лежат крупные клетки макрофагального типа. Местами некроз отдельных клеток и небольших групп их. Клетки макро­фагального типа имели следующий фенотип: CD68+, S100–. Ki-67 – еди­ничные положительные. Среди Т-лимфоцитов отмечалось преобладание CD4 над CD8, единичные CD57. В популяции В-лимфоцитов CD138 уста­новлены единичные положительные клетки.

При исследовании лимфатических узлов брюшной полости в них определялись обширные скопления макрофагов в паракортексе и по ходу промежуточных синусов, некроз отдельных клеток и их групп. Картина по­давления В- и Т-зависимого иммунного ответа (мелкие фолликулы без центров размножения, единичные крупные клетки в паракортексе, низкая пролиферативная активность в В- и Т-зонах, CD23 положительные клетки – единичные). Установленный иммунофенотип макрофагов и иммуноархи­тектоника ткани соответствовали таковой в кишке.

В печени отмечалась гиперплазия купферовских клеток. Избыток лимфоцитов в синусоидах. В портальных трактах и местами вне связи с ними – преимущественно округлые скопления крупных макрофагов («гра­нулемы») с дистрофическими изменениями и некрозами разной протяжен­ности. Иммунофенотип макрофагов соответствовал описанному в кишеч­нике.

Таким образом, установлено, что в брюшнотифозных гранулемах резко преобладают макрофаги. Количество В-лимфоцитов значительно снижено. Отсутствуют клеточные популяции, характерные для реакций гиперчувствительности немедленного типа. Выявлена убыль дендритных клеток с фенотипом CD23, что, возможно, имеет значение в морфогенезе развивающихся изменений.

Этиотропная терапия больных брюшным тифом

Был проведен ретроспективный анализ применения антибиотиков, использовавшихся для лечения брюшнотифозных больных в ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина». Всего 707 больным было назначено 1824 антимикробных препарата, относящихся к различным фармакологическим группам (рис. 2).

Рис. 2. Структура антимикробных препаратов, применявшихся у больных брюшным тифом в 19752006 гг. (цифрами показано количество курсов лечения).

Динамика применения основных антибиотиков представлена на рис. 3. Основными препаратами, использовавшимися до недавнего вре­мени, были хлорамфеникол и аминогликозиды. С середины 1990-х гг. на­чали применяться фторхинолоны и цефалоспорины III поколения. За ана­лизируемый период произошло увеличение среднего числа препаратов, на­значенных одному больному (в среднем с 1,8–1,9 в 1976–1977 гг. до 4,8–4,4 в 2004–2007 гг.). Увеличение среднего количества антибиотиков на од­ного больного сопровождалось увеличением средней продолжительности этиотропной терапии с 16,7–16,6 сут. в середине 1970-х до 24,2–24,4 сут. в 2005–2007 гг.

Рис. 3. Динамика применения антибактериальных препаратов основных фармакологических групп для терапии брюшного тифа в 19752007 гг.

Современная этиотропная терапия брюшного тифа была изучена у 117 больных, однородных по возрасту, полу, условиям труда, быта и пита­ния. Основную группу составили 40 чел., леченных цефтриаксоном (роце­фин) по 4 г в сутки внутримышечно при среднетяжелом и тяжелом тече­нии болезни (табл. 8). В контрольную группу № 1 вошли 37 чел., получав­ших ципрофлоксацин (ципробай) по 0,5 г два раза в сутки внутрь при сред­нетяжелом течении инфекции. В контрольную группу № 2 были включены 40 больных, у которых терапия проводилась сочетанным применением ци­профлоксацина – по 0,5 г два раза в сутки внутрь с цефотаксимом по 2 г в сутки внутримышечно. Оценка эффективности этиотропной терапии про­водилось на основании динамического наблюдения за клиническими про­явлениями болезни. Результаты этих исследований представлены в табл. 8 в виде среднестатистических показателей продолжительности симптомов брюшного тифа, а также частоты осложнений и рецидивов.

Преимущество было доказано достоверным уменьшением длитель­ности основных клинических проявлений болезни в результате исполь­зования цефтриаксона в сравнении с терапией у больных контрольных групп № 1 и 2. При лечении цефтриаксоном, в сравнении с терапией ци­профлоксацином или комбинацией цефотаксима с ципрофлоксацином, реже были зарегистрированы осложнения и рецидивы брюшного тифа, а также достоверно меньше была продолжительность стационарного лече­ния больных. Все больные выздоровели.

Таблица 8

Антибактериальная терапия больных брюшным тифом во время эпидемической вспышки

Симптомы*

Средняя продолжительность в днях,

Основная группа

(n = 40)

Контрольная группа № 1

(n = 37)

Контрольная группа № 2

(n = 40)

Лихорадка

3,9 ± 1,0

8,2 ± 0,8**

7,6 ± 1,2***

Общая слабость

6,5 ± 1,3

12,6 ± 1,3**

12,5 ± 1,3***

Головная боль

4,2 ± 0,8

7,8 ± 1,1**

7,7 ± 1,1***

Нарушение аппетита

4,0 ± 1,0

5,2 ± 1,0**

5,1 ± 0,9***

Нарушение сна

3,0 ± 0,7

4,6 ± 0,9**

4,2 ± 0,6***

Заторможенность

1,9 ± 0,1

3,9 ± 0,6**

3,6 ± 0,6***

Относительная брадикардия

2,9 ± 0,9

5,8 ± 0,9**

5,5 ± 0,8***

Артериальная гипотензия

4,9 ± 1,0

6,9 ± 0,8**

6,6 ± 1,1***

Глухость сердечных тонов

4,1 ± 0,8

5,9 ± 1,3**

5,6 ± 1,1***

Утолщение и обложенность языка

5,9 ± 0,9

7,0 ± 1,1**

6,8 ± 1,2***

Терминальный илеит

5,3 ± 0,8

6,5 ± 1,2**

6,1 ± 1,1***

Гепатомегалия

7,3 ± 1,1

9,5 ± 1,4**

9,2 ± 1,5***

Спленомегалия

6,4 ± 0,8

8,2 ± 1,1**

7,8 ± 0,9***

Длительность стационарного лечения

25,5 ± 1,4

30,2 ± 2,7**

30,4 ± 2,0***

Осложнения, %

0

13,5 ± 5,6**

5,0 ± 3,4

Рецидив, %

2,5 ± 2,5

10,8 ± 4,9

5,0 ± 3,4

* Продолжительность симптомов после начала терапии; ** p1-2 < 0,05; *** p1-3 < 0,05.

Диспансерное наблюдение за всеми переболевшими в течение уста­новленного периода, осуществленное на основании регламентирующих документов [Профилактика брюшного тифа и паратифов. Санитарно-эпи­демиологические правила СП 3.1.1.2137-06, 2006; Брюшной тиф, паратифы А и В: указания по диагностике, лечению и профилактике в Вооруженных Силах Российской Федерации, 1999], бактериовыделения возбудителя брюшного тифа не выявило.

Анализ применения основных антибиотиков за период 1975–2007 гг. представлен в табл. 9. Препараты были применены в виде монотерапии (хлорамфеникол, ампициллин, канамицин, фуразолидон, фторхинолоны – ципрофлоксацин и офлоксацин, цефазолин и цефтриаксон) или в форме сочетания некоторых препаратов. Выбор представленных комбинаций антибактериальных препаратов был определен исходя из их широкого при­менения ранее (ампициллин + гентамицин) или в последние годы (ципроф­локсацин + цефалоспориновый препарат, в частности цефотаксим).

Хлорамфеникол, наиболее широко использованный антибиотик в те­рапии брюшного тифа, был назначен 338 больным. У 76,6 % больных лече­ние закончилось выздоровлением. Хлорамфеникол приводил к нормализа­ции температуры тела в среднем на 6,6 сут. лечения. Возможной причиной того, что антибиотик оказался клинически неэффективным у 15,1 % боль­ных, у 14,5 % развился рецидив и у 17,5 % – выявлено бактериовыделение S. Typhi при контрольном исследовании, была резистентность возбудителя к хлорамфениколу (у 19,8 % культур).

Клинически неэффективной у значительной части больных оказалась терапия ампициллином, канамицином, цефазолином: эти антибиотики были заменены в ходе лечения у 34,3, 76,7 и 88,9 % пациентов соответст­венно. Отсутствие рецидива болезни, острого бактериовыделения и не­благоприятных реакций при использовании цефазолина объясняется боль­шой частотой замены этого антибиотика из-за отсутствия клинического эффекта (88,9 %). Сочетанное применение ампициллина с гентамицином закончилось отменой из-за отсутствия клинического эффекта у 37,9 %, ре­цидивом у 13,8 % и бактериовыделением возбудителя при контрольном обследовании у 10,3 % больных.

Фторхинолоны (ципрофлоксацин у 75 больных и офлоксацин – у 18) показали большую клиническую эффективность в сравнении с хлорамфе­николом. Это касалось в первую очередь сроков нормализации темпера­туры тела (в среднем на 4,2 сут. в сравнении с 6,6 сут. при лечении хлорам­фениколом, p < 0,001), частоты рецидива (10,7 % против 14,5 %, p > 0,05), острого бактериовыделения возбудителя (6,5 % против 17,5 %, p < 0,05) и неблагоприятных реакций (2,1 % против 8,3 %, p < 0,05). Замена фторхи­нолонов в ходе лечения из-за отсутствия клинического эффекта, наблюдае­мая чаще, чем при лечении хлорамфениколом (23,7 % против 15,1 %, p > 0,05) была отмечена в 2004–2006 гг. при лечении больных от которых были выделены культуры S. Typhi, обладавшие высоким уровнем рези­стентности к налидиксовой кислоте (54,8 %).

Таблица 9

Применение антимикробных препаратов для терапии брюшного тифа

Препарат

Количество пациентов, абс. ч.

Полирезистентные серовары (в скобках – к налидиксовой кислоте)*, %

Средний день прекращения лихорадки, сут. ()

Отмена

из-за отсутствия эффекта, %

Рецидив, %

Острое бакте­рио-выделе­ние, %

Неблаго-приятные реакции, %

Хлорамфеникол

338

19,8 (0)

6,6

15,1

14,5

17,5

8,3

Ампициллин**

35

40 (0)

6,7

34,3

17,5

22,5

14,3

Канамицин

30

0

6,4

76,7

10

10

6,7

Гентамицин + ампициллин

29

24,1 (0)

6,9

37,9

13,8

10,3

6,9

Фуразолидон**

27

18,5 (0)

6,5

14,8

14,8

22,2

11,1

Фторхинолоны

93

41,9 (54,8)

4,2

23,7

10,7

6,5

2,1

Цефазолин

27

18,5 (0)

6,0

88,9

0

0

0

Цефтриаксон

40

0 (40)

3,9

2,5

2,5

0

0

Цефотаксим + ципрофлоксацин

40

0 (40)

7,6

7,5

5,0

5

0

* Полирезистентными сероварами S. Typhi считались устойчивые одновременно к хлорамфениколу, ампициллину и ко-тримоксазолу. К налидиксовой кислоте тестировались микроорганизмы, выделенные в 2004–2007 гг.

** Ампициллин и фуразолидон применялись только при легком течении болезни.

Оптимальная клиническая эффективность для лечения больных брюшным тифом, вызванного возбудителем, устойчивым к налидиксовой кислоте (следовательно, к фторхинолонам) была установлена для цефалоспоринa III поколения цефтриаксона. Применение цефтриаксона приводило к нормализации температуры тела у больных в среднем на 3,9 сут., частота отмены препарата из-за клинической неэффективности соста­вила 2,5 %, так же как и рецидива болезни. Бактериовыделения возбуди­теля при контрольном бактериологическом обследовании реконвалесцен­тов и неблагоприятных реакций на препарат не отмечено.

Применение другого цефалоспоринового препарата III поколения – цефотаксима в сочетании с ципрофлоксацином – показало худшие резуль­таты, чем использование цефтриаксона. Это выразилось в большей продол­жительности нормализации температуры тела у больных (7,6 сут. против 3,9 сут. при лечении цефтриаксоном, p < 0,001), бльшей частоте отмены комбинации этих антибиотиков (7,5 % против 2,5 %, p > 0,05), частоте ре­цидивов (5,0 % в сравнении с 2,5 %, p > 0,05) и бактериовыделения возбу­дителя (5,0 % против 0 %, p > 0,05). Возможной причиной меньшего клинического эффекта комбинации цефотаксима с ципрофлоксацином в сравнении с применением цефтриаксона была резистентность возбудителя к налидиксовой кислоте (определяющей устойчивость к фторхинолонам) [Aarestrup F.M. et al., 2003; Crump J.A. et al., 2003]. В свою очередь, цефо­таксим был применен в меньшей дозе (2 г/сут) в сравнении с цефтриаксо­ном (4 г/сут), что также могло иметь значение.

Сочетанное применение антибиотиков редко оказывалось успешнее монотерапии. Так, у 45,9 % больных, леченных с применением хлорам­феникола, препарат применялся одновременно с другими антибиотиками (аминогликозиды, цефалоспорины, фторхинолоны). Продолжительность курсов комбинированной терапии в среднем была 23,7 сут. против 16,6 сут. (p < 0,05) при лечении только хлорамфениколом. При этом частота от­мены комбинированной терапии была больше, чем при монотерапии (23,6 % и 15,1 %, p < 0,05). Это было обусловлено изначально более тяже­лым течением болезни у больных, получавших комбинированное лечение.

По результатам проведенного исследования наилучшие результаты для лечения больных брюшным тифом, вызванным возбудителем со сниженной чувствительностью к налидиксовой кислоте (следовательно, к фторхинолонам), является цефтриаксон.

ВЫВОДЫ

  1. Клинические проявления брюшного тифа сохранили все основ­ные признаки, свойственные «классической» инфекции. При спорадиче­ской заболеваемости у большинства больных развивались среднетяжелая (75,9 %) и тяжелая (21,0 %) формы болезни, легкое течение было только у 3,1 % больных. Уменьшение ежегодного количества заболевших привело к более поздним выявлению и госпитализации: во второй половине 1970-х гг. госпитализация происходила в среднем на 13,0 день болезни, а в 2000–2006 гг. – на 16,2 сут. (p < 0,001). Болезнь характеризовалась продолжи­тельным стационарным лечением (38,7 сут. в среднем, а при тяжелом тече­нии и при развитии осложнений – 61,5 сут.) и развитием летальных исхо­дов у 1,7 % больных.
  2. Во время эпидемической вспышки в организованном коллек­тиве раннее активное выявление больных (поступали в инфекционный ста­ционар в среднем на 5,5 сут. от начала болезни) и этиотропная терапия эф­фективными в отношении конкретного серовара возбудителя антимикроб­ными препаратами обусловили более легкое течение заболевания. Чаще наблюдалась легкая форма (у 37,4 %). Основной клинической формой была среднетяжелая (61,5 %), тяжелая форма брюшного тифа была уста­новлена у немногих (1,1 %) больных.
  3. У больных брюшным тифом при спорадическом характере за­бо­леваемости в структуре осложнений чаще других наблюдались пневмо­ния (13,2 %), инфекционно-токсический шок (3,5 %) и миокардит (2,4 %). Внутрибрюшные осложнения – перфорация брюшнотифозных язв (1,9 %) и кишечное кровотечение (6,4 %) – развились у больных при их поздней госпитализации. Другие гнойно-воспалительные осложнения регистриро­вались нечасто: 3,1 % при спорадической заболеваемости и 2,2 % во время эпидемической вспышки. При массовом заболевании в организованном кол­лективе количество осложнений было минимальным: пневмонии у 2,8 % и миокардит у 2,4 %, а кишечных осложнений брюшного тифа не было.
  4. Путем клинико-морфологических сопоставлений уточнена структура осложнений при наступлении летальных исходов брюшного тифа (в среднем 2,9 осложнения на каждого умершего). Наиболее частыми осложнениями были пневмония (69,0 %), инфекционно-токсический шок (31,7 %), перфоративный перитонит (28,6 %), кишечное кровотечение (11,1 %), плеврит (10,3 %) и сепсис (8,7 %). Применение антимикробных препаратов изме­нило структуру осложнений: произошло уменьшение час­тоты пневмонии (с 74,2 % в период без этиотропной терапии до 51,8 % по­сле начала применения антибиотиков, p < 0,05) и увеличение частоты ин­фекционно-токсического шока (с 25,8 до 51,8 %, p < 0,05). В целом струк­тура осложнений, выявленная при наступлении летальных исходов без этиотропной терапии, достоверно не отличалась от структуры осложнений при проведении лечения различными антибиотиками (2 = 18,55; p > 0,05).
  5. Ведущими непосредственными причинами смерти были ин­фекционно-токсический шок (31,7 %), пневмония (28,6 %) и перфоратив­ный перитонит (26,2 %). Достаточно часто был установлен сепсис (8,7 %). Редкими причинами смерти были тромбоэмболия легочной артерии, ме­нингоэнцефалит или кровоизлияние в надпочечники. Летальные исходы чаще наступали на третьей (23,0 %) и четвертой (23,8 %) неделях болезни. Терапия антимикробными препаратами оказала влияние на изменение структуры непосредственных причин смерти: достоверно уменьшилась доля погибших от пневмонии (с 35,1 % в период без лечения антибиоти­ками до 6,9 % после начала этиотропной терапии, p < 0,001). При этом доли умерших от инфекционно-токсического шока (27,8 % и 44,8 %), пер­форативного перитонита (24,7 % и 31,0 %), сепсиса (8,3 % и 10,3 % соот­ветственно) и некоторых других причин достоверно не изменились (p > 0,05 во всех случаях).
  6. Характер структурных изменений в лимфоидном аппарате ки­шечника умерших от брюшного тифа больных соответствует классическим описаниям, но стадийные морфологические изменения закономерно про­слеживаются только в отношении каждой пейеровой бляшки. На протяже­нии терминального участка подвздошной кишки выявлены изменения лим­фатического аппарата, находящиеся одновременно на разных стадиях мор­фогенеза (в 95,2 % аутопсий). При этом в 36,5 % наблюдений одномо­ментно присутствовали все морфологические стадии поражения лимфати­ческого аппарата кишечника. Выявленные изменения не были строго свя­заны со сроками заболевания. Так, некроз пейеровых бляшек установлен со второй по шестую недели брюшного тифа, а стадия «чистых» язв – с первой по десятую неделю. Некротические изменения лимфоидного аппа­рата кишечника привели к развитию прободения язв, отмеченных преиму­щественно на третьей-пятой неделях болезни (63,9 % перфораций). Пробо­дение брюшнотифозных язв было как на второй неделе заболевания, так и в более поздние сроки болезни (на шестой неделе и позже – 30,5 % перфо­раций).
  7. Клеточная основа гранулем лимфатического аппарата кишеч­ника (лимфоидных фолликулов и мезентериальных лимфатических узлов), а также других органов (печени, селезенки) представлена преимущест­венно клетками CD68+ (макрофагами), количество лимфоцитов (CD3+, CD8+, CD20+, CD57+) существенно снижено. Количество дендритных кле­ток (CD23+) небольшое, большая их часть разрушена. Установлена кар­тина подавления В- и Т-зависимого иммунного ответа (мелкие фолликулы без центров размножения, единичные крупные клетки в паракортексе, низ­кая пролиферативная активность в В- и Т-зонах, CD23+ положительные клетки – единичные).
  8. Антимикробная терапии больных брюшным тифом, вызван­ным возбудителем со сниженной чувствительностью к налидиксовой ки­слоте (следовательно, к фторхинолонам), цефалоспорином III поколения (цефтриаксон) привела к быстрому прекращению лихорадки (в среднем 3,9 сут.), уменьшению частоты осложнений, рецидивирующего течения забо­левания, острого бактериовыделения возбудителя у реконвалесцентов и значительно сократила продолжительность стационарного лечения боль­ных брюшным тифом (до 25,5 сут. в среднем).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Дифференциальную диагностику брюшного тифа в современ­ных условиях необходимо проводить с учетом поздней госпитализации и применения антимикробных препаратов на догоспитальном этапе. При оценке клинической картины заболевания следует учитывать высокую час­тоту острого начала, преимущественно среднетяжелое течение с ярким проявлением всех присущих инфекции симптомов, сохранение свойствен­ных брюшному тифу гематологических сдвигов.
  2. При планировании лечебно-диагностических мероприятий развитие основных осложнений следует ожидать в следующие сроки: инфекционно-токсический шок – на второй-третьей неделях, перфорация брюшнотифозных язв и кишечное язвенное кровотечение – со второй по четвертую недели, миокардит – с конца второй недели, пневмония – начиная с конца первой недели брюшного тифа.
  3. При проведении этиотропной терапии необходимо учитывать меняющуюся чувствительность S. Typhi к антимикробным препаратам. Этиотропную терапию следует проводить антимикробными препаратами из группы цефалоспоринов III поколения (цефтриаксон 4 г/сут) или, только при сохранении чувствительности микроорганизма, фторхинолонами (резистентность к фторхинолонам должна определяться по устойчивости к налидиксовой кислоте).
  4. В патологоанатомической практике при оценке возможных сроков болезни в первую очередь следует опираться на клинические дан­ные. При использовании для определения длительности брюшного тифа поражения лимфатических образований кишечника необходимо учитывать и изменения других органов и систем (легкие, миокард, печень и др.). При танатологическом анализе необходимо учитывать характер распределения непосредственных причин смерти в зависимости от давности брюшного тифа. В начале заболевания (первые две недели) причиной летального ис­хода обычно является инфекционно-токсический шок, на третьей-четвер­той неделях – перфоративный перитонит. В более поздние сроки больные чаще погибают от развития сепсиса, пневмонии и менингоэнцефалита.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Коваленко, А.Н. Применение препаратов фторхинолонового ряда для терапии брюшного тифа у детей / А.Н. Коваленко // Материалы V Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учре­ждении». – СПб., 2001. – С. 71.
  2. Коваленко, А.Н. Сочетанные инфекции у больных брюшным тифом / А.Н. Коваленко // Материалы V Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в много­профильном лечебном учреждении». – СПб., 2001. – С. 71–72.
  3. Лобзин, Ю.В. Факторы риска и их значимость в развитии критических состояний у больных брюшным тифом / Ю.В. Лобзин, А.Н. Коваленко // Материалы V Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении». – СПб., 2001. – С. 86–87.
  4. Коваленко, А.Н. Применение препаратов фторхинолонового ряда для терапии брюшного тифа / А.Н. Коваленко // Материалы VII Рес­публиканской научно-практической конференции «Брюшной тиф: актуальные вопросы в клинике». – Махачкала, 2001. – С. 140–142.
  5. Коваленко, А.Н. Поражение миокарда при брюшном тифе / А.Н. Ко­валенко // Материалы Всероссийской научной конференции, посвя­щенной 125-летию со дня рождения профессора Н.К. Розенберга и 105-летию основания кафедры инфекционных болезней ВМедА «Клинические перспективы в инфектологии». – СПб, 2001. – С. 97–98.
  6. Коваленко, А.Н. Брюшной тиф в Санкт-Петербурге за период 1990–2001 гг. / А.Н. Коваленко, В.В. Русальчук, М.И. Рахманов и соавт. // Материалы конференции, посвященной 120-летию инфекционной больницы им. С.П. Боткина «Актуальные инфекции XXI века». – СПб, 2002. – С. 62–64.
  7. Шестакова, Т.И. Этиологическая структура сальмонеллезной инфек­ции в больнице им. С.П. Боткина / Т.И. Шестакова, А.Н. Коваленко, Л.Ю Петрова, И.И. Волков // Материалы конференции, посвященной 120-летию инфекционной больницы им. С.П. Боткина «Актуальные инфекции XXI века». – СПб, 2002. – С. 105–106.
  8. Коваленко, А.Н. Терапия поражения сердца у инфекционных боль­ных препаратом неотон / А.Н. Коваленко, А.М. Алексеев, А.В. Шу­пинский // Материалы IX Российского научного конгресса «Человек и лекарство». – М., 2002. – С. 212–213.
  9. Ахмедов, Д.Р. Антибиотикорезистентность S. typhi и Sh. Flexneri / Д.Р. Ахмедов, З.Г.Тагирова, А.Н. Коваленко и соавт. // «Проблема инфек­ции в клинической медицине». Научная конференция и VIII съезд Итало-Российского общества по инфекционным болезням. – СПб., 2002. – С. 26–27.
  10. Коваленко, А.Н. Брюшной тиф в Санкт-Петербурге за период 1987–2002 гг. / А.Н. Коваленко, О.В. Савчук, К.В. Фисун // «Проблема ин­фекции в клинической медицине». Научная конференция и VIII съезд Итало-Российского общества по инфекционным болезням. – СПб., 2002. – С. 160–161.
  11. Рахманов, М.И. Применение препарата «Ронколейкин» при брюш­ном тифе / М.И. Рахманов, А.Н. Коваленко // «Проблема инфекции в клинической медицине». Научная конференция и VIII съезд Итало-Российского общества по инфекционным болезням. – СПб., 2002. – С. 285–286.
  12. Шестакова, Т.И. Этиологическая структура сальмонелл в инфекци­онном стационаре // Т.И. Шестакова, Л.Ю. Петрова, А.Н. Коваленко // «Проблема инфекции в клинической медицине». Научная конфе­ренция и VIII съезд Итало-Российского общества по инфекционным болезням. – СПб., 2002. – С. 418.
  13. Лобзин, Ю.В. Сочетанная инфекция брюшного тифа и вирусных гепатитов А и Е / Ю.В. Лобзин, А.Н. Коваленко // Воен-мед. журн. 2002. Т. 324, № 2. С. 5253.
  14. Коваленко, А.Н. Эффективность различных фторхинолонов в тера­пии брюшного тифа: результаты 8-летнего мониторинга / А.Н. Коваленко, М.А. Абдуллаева, М.И. Рахманов // VI Всероссий­ская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы кли­ники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учрежде­нии». – СПб., 2003. – С. 219.
  15. Коваленко, А.Н. Эффективность применения Ронколейкина в тера­пии тяжелых форм сальмонеллеза / А.Н. Коваленко, М.И. Рахманов // VI Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечеб­ном учреждении». – СПб., 2003. – С. 214.
  16. Волжанин, В.М. Брюшной тиф (Typhus abdominalis), паратифы А и В (Paratyphi A et B) / В.М. Волжанин, А.Н. Коваленко // Руководство по инфекционным болезням / Под ред. Ю.В. Лобзина. 3-е изд., доп. и перераб. – СПб., 2003. – С. 21–38.
  17. Коваленко, А.Н Применение Ронколейкина в терапии брюшного тифа / А.Н. Коваленко, М.И. Рахманов // Материалы VI Российского Съезда врачей-инфекционистов. – СПб., 2003. – С. 174–175.
  18. Коваленко, А.Н Антибактериальная терапия брюшного тифа: анализ 8-летнего опыта / А.Н. Коваленко, М.А. Абдуллаева, М.И. Рахманов // Материалы VI Российского Съезда врачей-инфекционистов. – СПб., 2003. – С. 175.
  19. Цинзерлинг, В.А. Непосредственные причины смерти при брюшном тифе и паратифах А и В / В.А. Цинзерлинг, А.Н. Коваленко, Б.Б. Фурсов // Материалы VI Российского Съезда врачей-инфекциони­стов. – СПб., 2003. – С. 423.
  20. Коваленко, А.Н Кишечные осложнения у умерших при брюшном тифе / А.Н. Коваленко, В.А. Цинзерлинг, В.Е. Карев // Российская научно-практ. конф. «Узловые вопросы борьбы с инфекцией». – СПб., 2004 – С. 268.
  21. Коваленко, А.Н Непосредственные причины смерти при брюшном тифе / А.Н. Коваленко, В.А. Цинзерлинг, В.Е. Карев // Российская научно-практ. конф. «Узловые вопросы борьбы с инфекцией». – СПб., 2004 – С. 268–269.
  22. Волжанин, В.М. Брюшной тиф, паратифы А и В и другие сальмонел­лезы / В.М. Волжанин, А.Н. Коваленко // Избранные вопросы терапии инфекционных больных. Руководство для врачей. Под ред. Ю.В. Лобзина. – СПб., 2005. – С. 335–358.
  23. Лобзин, Ю.В. Брюшной тиф: современное состояние проблемы / Ю.В. Лобзин, В.М. Волжанин, А.Н. Коваленко // Клин. микробиоло­гия и антимикроб. химиотерапия. – 2005. – Т.7, № 1. – С. 47–67.
  24. Коваленко, А.Н Брюшной тиф у ВИЧ-инфицированных / А.Н. Коваленко, Ю.И. Буланьков, М.Д. Сорокина и соавт. // Российская научно-практ. конф. «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины». – СПб., 2006. – С.151.
  25. Коваленко, А.Н Брюшной тиф в Санкт-Петербурге в 2005 г. / А.Н. Коваленко, М.Д. Сорокина, С.С. Першин, В.В. Ващенков // Рос­сийская научно-практ. конф. «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины». – СПб., 2006. – С.152.
  26. Коваленко, А.Н Патоморфология брюшного тифа / А.Н. Коваленко, В.А. Цинзерлинг, В.В. Байков // Российская научно-практ. конф. «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной ме­дицины». – СПб., 2006. – С.152–153.
  27. Лобзин, Ю.В. Узловые вопросы патогенеза брюшного тифа / Ю.В. Лобзин, В.А. Цинзерлинг, А.Н. Коваленко // Эпидемио­логия и инфекц. болезни. 2006. № 1. С. 5559.
  28. Цинзерлинг, В.А. Анализ летальных исходов брюшного тифа / В.А. Цинзерлинг, А.Н. Коваленко, В.В. Байков // Труды II Съезда Российского общества патологоанатомов. – М., 2006. – С. 418–419.
  29. Коваленко, А.Н. Патоморфология брюшного тифа / А.Н. Коваленко, А.В. Цинзерлинг, В.В. Байков // Материалы VII Российского съезда инфекционистов. – Нижний Новгород, 2006. – С. 88.
  30. Коваленко, А.Н. Брюшной тиф у больных ВИЧ-инфекцией / А.Н. Коваленко, Ю.И. Буланьков // Материалы VII Российского съезда инфекционистов. – Нижний Новгород, 2006. – С. 252.
  31. Цинзерлинг, В.А. Анализ летальных исходов брюшного тифа / В.А. Цинзерлинг, А.Н. Коваленко, В.В. Байков // Арх. патологии. 2007. № 1 С. 3640.
  32. Коваленко, А.Н. Осложнения и исходы брюшного тифа / А.Н. Коваленко, В.А. Цинзерлинг, В.В. Байков // Современные про­блемы патологии. Сборник научных трудов под ред. член-корр. РАМН Н.М. Аничкова. – СПб, 2007. – С. 165–173.
  33. Коваленко, А.Н. Современный брюшной тиф / А.Н. Коваленко, В.А. Кондратёнок, М.К. Шишкин // VIII Всероссийская науч.-практ. кон­ференция «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении». – СПб, 2007. – С.55.
  34. Коваленко, А.Н. Особенности современного брюшного тифа / А.Н. Коваленко // Медлайн Экспресс. – 2007 – № 6 (194). – С. 15–18.
  35. Колкутин, В.В. Клинико-морфологическая трактовка разрыва полостного образования селезёнки как редкого осложнения брюшного тифа / В.В. Колкутин, Г.Е. Труфанов, А.Н. Коваленко, А.В. Ковалев // Воен.-мед. журн. 2007. Т. 328, № 11. С. 2024.
  36. Коваленко, А.Н. Лечение брюшного тифа / А.Н. Коваленко, М.И. Рахманов, В.М. Волжанин // Сиб. мед. журн. (Иркутск) – 2008. – № 7. – С. 125–128.
  37. Коваленко, А.Н. Патогенез брюшного тифа: взгляд с современных позиций // А.Н. Коваленко, Ю.В. Лобзин, В.А. Цинзерлинг // Вестн. Санкт-Петербургского университета (серия 11: Медицина). 2008. Вып. 3. С. 8694.
  38. Яковлев, А.А. Клинические проявления брюшного тифа в Санкт-Петербурге / А.А. Яковлев, А.Н. Коваленко, И.П. Федуняк и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2009. № 1. С. 3741.
  39. Лобзин, Ю.В. Эпидемиологическая характеристика, диагностика и профилактика брюшного тифа в организованных коллективах / Ю.В. Лобзин, П.И. Мельниченко, П.И. Огарков и др. // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2009. № 1. С. 4145.
  40. Волжанин, В.М. Брюшной тиф у военнослужащих / В.М. Волжанин, Ю.В. Лобзин, А.Н. Коваленко, М.И. Рахманов // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2009. № 1. С. 4549.
  41. Кондратёнок, В.А. Опыт оказания медицинской помощи в инфекционном центре многопрофильного госпиталя во время вспышки брюшного тифа / В.А. Кондратёнок, В.В. Лютов, А.Н. Коваленко и соавт. // Воен.-мед. журн. 2009. Т. 330, № 4. С. 6768.
  42. Коваленко, А.Н. Подклассы специфических IgG при брюшном тифе / А.Н. Коваленко, А.М. Иванов, М.Е. Мешкова и соавт. // Российский иммунологический журнал. – 2008. – № 2–3, Т. 2 (11). – С. 248.
  43. Коваленко, А.Н. Брюшной тиф: опыт последнего десятилетия / А.Н. Коваленко, Иванов А.М., Одинаев Н.С. и др. // Журнал инфек­тологии. – 2009. – Т.1., № 2–3. – С. 69–72.
  44. Коваленко, А.Н. Абсцесс селезёнки при брюшном тифе: клинико-морфологическая трактовка осложнения / А.Н. Коваленко, В.В. Колкутин, А.В. Ковалев и др. // Журнал инфектологии. – 2009. – Т.1., № 4. – С. 49–54.



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.