WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

ПРОТАСОВ КОНСТАНТИН ВИКТОРОВИЧ

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ

ПУЛЬСОВОГО ДАВЛЕНИЯ И

ПРОГРЕССИРОВАНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ

14.00.05 – внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Иркутск - 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант:                       заслуженный деятель науки РФ

                                                                член-корреспондент РАМН

                                              доктор медицинских наук, профессор

                                                Александр Александрович Дзизинский

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор        Анатолий Васильевич Говорин

доктор медицинских наук, профессор        Виктор Федорович Мордовин

доктор медицинских наук, профессор        Татьяна Ефимовна Курильская

Ведущая организация:        ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет»

Защита состоится «_____» декабря 2008 года в __ часов на заседании диссертационного совета ДМ 208.031.01 в ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей» по адресу: 664079, г. Иркутск, м-рн. Юбилейный - 100.

       С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Иркутского государственного института усовершенствования врачей (664079, г. Иркутск, м-рн. Юбилейный - 100).

       Автореферат разослан « »_______________________2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

кандидат медицинских наук,

доцент                                                                А.В. Стародубцев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

Артериальная гипертония (АГ) остается одной из самых значимых проблем современной медицины, обусловливая высокий уровень осложнений и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. По эпидемиологическим данным 38,1% населения Российской Федерации имеют повышенное артериальное давление (АД) (С.А. Шальнова, 2006).

Основной причиной осложнений АГ являются морфофункциональные изменения (ремоделирование) органов-мишеней: сердца, сосудов, почек, головного мозга. Таким образом, ключевая стратегия снижения сердечно-сосудистого риска при АГ заключается в лучшем понимании механизмов развития, профилактике и ранней диагностике поражения органов-мишеней (Е.И. Чазов, 2005; Р.Г. Оганов, 2007).

Пульсовое АД (ПД), отражая функцию левого желудочка сердца и эластические свойства магистральных сосудов (A.M. Dart, 2001), представляет собой важнейший параметр гемодинамики, простой и доступный при измерении на плечевой артерии. Исследования последнего десятилетия убедительно продемонстрировали неблагоприятное прогностическое значение периферического пульсового и систолического АД (САД) в развитии ишемической болезни сердца, хронической сердечной и почечной недостаточности, увеличении риска сердечно-сосудистой и общей смертности ( S.S. Franklin, 1999; Р.Г. Оганов, 1999; A. Mimran, 2006). Это позволило экспертам Европейского общества по АГ (ESH) в 2007 г. впервые отнести высокое ПД к факторам риска неблагоприятного прогноза у больных АГ старшего возраста.

Однако прямое сравнение влияния ПД и САД на общую и сердечно-сосудистую смертность приводило к противоречивым результатам. Так, независимая от САД предсказательная ценность ПД в развитии неблагоприятных исходов АГ была доказана в ряде проспективных и интервенционных испытаний (A. Benetos, 1997; J. Blacher, 2000). По другим данным сердечно-сосудистая смертность, а также частота возникновения инсультов в большей степени были ассоциированы с высоким САД (M. Domanski, 2002; K. Miura, 2001; R. Inoue, 2006).

В большинстве проспективных исследований изучались взаимосвязи ПД с «жесткими» конечными точками. Воздействие периферического ПД, как офисного, так и по данным суточного мониторирования АД (СМАД), на развитие ранних бессимптомных форм поражения органов-мишеней исследовано недостаточно. Не установлены уровни ПД, ассоциированные с высоким риском прогрессирования АГ.

Клиническим вариантом АГ с высоким ПД является изолированная систолическая артериальная гипертония (ИСАГ). Частота ее выявления достигает 52 - 87% среди лиц с АГ старшего возраста (S.S. Franklin, 2001; В.С. Моисеев, 2002; W.B. Kannel, 2003). Это определяет высокую медико-социальную значимость заболевания. Несмотря на широкое распространение ИСАГ, основные механизмы, этапы и клинические особенности поражения органов-мишеней при данной патологии, по сравнению с систоло-диастолической АГ (СДАГ), остаются малоизученными. Немногочисленные клинические исследования касались впервые выявленной нелеченной ИСАГ (M. Cirillo, 2000; V. Papademetriou, 2001; L. Lind, 2006; X-H. Fang, 2006). Клинико-патогенетические аспекты высокого ПД при медикаментозно неконтролируемой ранее установленной АГ практически не исследованы. Не разработаны подходы к диагностике ИСАГ по данным СМАД.

В последние годы активно изучается роль вариабельности АД как самостоятельного фактора риска осложнений АГ. Недавние публикации отмечают взаимосвязи повышенной вариабельности АД с гипертрофией левого желудочка, ретинопатией, повышением уровня креатинина сыворотки (G. Mancia, 2003; Ж.Д. Кобалава, 2004; G. Parati, 2006). Единичные исследования были посвящены анализу кратковременных колебаний АД, формирующих его суточную вариабельность (В.Н. Хирманов, 2002; С.Г. Куклин, 2003). Патогенетические механизмы кратковременных колебаний ПД во взаимосвязи с факторами риска АГ и состоянием органов-мишеней на сегодняшний день не изучены. Открытым остается вопрос об особенностях краткосрочной вариабельности АД при ИСАГ.

Повышенный интерес исследователей представляет проблема целесообразности лечения ИСАГ у лиц пожилого и старческого возраста. Клинические исследования последнего десятилетия продемонстрировали несомненную пользу и безопасность медикаментозной терапии ИСАГ у пожилых (J.A. Staessen, 2000; А.И. Мартынов, 2002; R. Asmar, 2003). Между тем, имеются сведения о неравномерном снижении САД и ДАД под влиянием гипотензивных препаратов (H.R. Black, 1999; M.E. Safar, 2000), что может приводить к прогностически неблагоприятному увеличению ПД. Динамика ПД как при курсовом лечении, так и при длительном амбулаторном наблюдении остается невыясненной.

Таким образом, несмотря на интенсивные изыскания последних лет, проблема клинико-патогенетической и прогностической значимости периферического пульсового АД в прогрессировании АГ остается до конца нерешенной. Это определило цель и задачи данной работы.

Цель: изучить характер и закономерности поражения органов-мишеней у больных АГ во взаимной связи с уровнем периферического пульсового АД, его краткосрочной и долговременной динамикой.

Задачи исследования

  1. Проанализировать существующие способы диагностики ИСАГ и провести поиск новых методических подходов к определению ИСАГ по результатам суточного мониторирования АД.
  2. Изучить взаимосвязи факторов риска неблагоприятного прогноза АГ с уровнем офисного и мониторного ПД.
  3. Оценить значимость повышенного периферического ПД как маркера поражения органов-мишеней при АГ - сердца, сосудов, почек и сетчатки глаза.
  4. Сопоставить характер и выраженность морфо-функциональных сдвигов в органах-мишенях при ИСАГ и СДАГ.
  5. Изучить краткосрочную вариабельность ПД в условиях естественных нагрузок и активной ортостатической пробы во взаимосвязи факторами риска АГ, поражением органов-мишеней и гемодинамическими вариантами АГ.
  6. Исследовать закономерности динамики ПД под влиянием гипотензивной медикаментозной терапии и при длительном амбулаторном наблюдении.

Научная новизна

В работе впервые исследованы закономерности распределения больных АГ в зависимости от индивидуальной динамики амплитуды ПД по данным суточного мониторирования АД, на основе чего разработан новый методический подход к диагностике ИСАГ. Предлагаемая методика, в отличие от ранее известных, учитывает новые индексы, отражающие абсолютную и относительную степень прироста ПД при повышениях АД.

Впервые в условиях одномоментного поперечного исследования проведена комплексная оценка морфо-функционального состояния основных органов-мишеней АГ – сердца, магистральных и периферических артерий, почек и ретинальных микрососудов - во взаимной связи с периферическим ПД. Определены пороговые уровни ПД, указывающие на высокую вероятность гипертрофии и дилатации левого желудочка, повышенной жесткости аорты, атеросклероза сонной и периферических артерий, низкого клиренса креатинина. Исследована предсказательная ценность малоизученных производных ПД: средненочного ПД, индекса AASI, степени прироста ПД при повышениях АД. В отличие от вариабельности ПД и степени его ночного снижения, они были ассоциированы с признаками поражения органов-мишеней.

Установлен ряд новых существенных закономерностей, раскрывающих взаимосвязи сосудистой жесткости и состояния органов-мишеней при АГ. Продемонстрировано увеличение ригидности сосудов эластического и мышечно-эластического типа при дисфункции эндотелия. У больных ИСАГ, установленной по предложенным критериям, гипертоническая нефропатия прогрессировала по мере увеличения жесткости аорты. Процесс ремоделирования артериол сетчатки глаза был сопряжен с увеличением жесткости артерий среднего калибра.

Осуществлен сравнительный анализ ангиоархитектоники сетчатки глаза при ИСАГ и СДАГ с использованием современных методов визуализации, обработки и количественного учета параметров гипертонической ангиопатии. Показано, что при ИСАГ, диагностированной по предложенным критериям, более выражено ремоделирование посткапиллярного звена микроциркуляции сетчатки.

Изучены взаимосвязи факторов риска и поражения органов-мишеней при АГ с амплитудной, фазовой и циркадианной структурой кратковременных экстремальных подъемов АД. Выделены их варианты, наиболее тесно ассоциированные с осложнениями АГ. Установлено, что особенностью кратковременных подъемов АД у больных изолированной систолической АГ, по сравнению с систоло-диастолической, является высокое пульсовое и систолическое АД на высоте эпизодов гипертензии.

Впервые в условиях активной ортостатической пробы изучено клинико-патогенетическое значение постуральной реакции в виде повышения ПД. Указанная реакция сопряжена с бльшей частотой выявления курения, повышенной жесткостью аорты, перенесенным инфарктом миокарда и высоким сердечно-сосудистым риском по SCORE.

Проведена сравнительная оценка влияния карведилола и амлодипина на уровень ПД и структуру кратковременных экстремальных подъемов АД при курсовом лечении. Обнаружено, что амлодипин, в отличие от карведилола, в бльшей степени снижал среднедневное ПД, уменьшал ПД на высоте кратковременных эпизодов АГ и не влиял на частоту пульса. Тем самым обосновано использование амлодипина для целенаправленного снижения ПД у больных АГ пожилого и старческого возраста.

Получены новые данные о динамике ПД и установлены факторы, связанные с его ростом или снижением, при длительном наблюдении и лечении в условиях поликлиники. Увеличение ПД, как правило, обусловлено  неадекватным контролем АГ. Условием снижения ПД является длительный прием ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в составе комбинированной гипотензивной терапии.

Практическая значимость работы заключается в том, что ее результаты позволяют:

На основании предложенного методического подхода диагностировать ИСАГ по результатам суточного мониторирования АД.

Считать периферическое ПД первоочередным объектом внимания и возможного медикаментозного воздействия при АГ.

По уровням периферического ПД выделять пациентов с высокой вероятностью поражения органов-мишеней при АГ в виде гипертрофии и дилатации левого желудочка, повышенной жесткости аорты, атеросклероза сонной и периферических артерий, низкого клиренса креатинина.

Исходя из выявленных пороговых значений ПД, ассоциированных с риском поражения органов-мишеней, определить целевые уровни для его снижения.

Выявлять при анализе суточных данных АД типы кратковременных подъемов АД, свидетельствующие о риске множественного повреждения органов-мишеней.

Использовать данные о динамике ПД в активной ортостатической пробе для дополнительной оценки сердечно-сосудистого риска. Применять результаты активной ортостатической пробы для диагностики нарушений суточного ритма АД и повышенной жесткости аорты.

Считать целесообразным определение у больных АГ сосудистой жесткости по каротидно-феморальной и каротидно-радиальной скорости распространения пульсовой волны, так как ее увеличение может указывать на множественный характер поражения органов-мишеней.

Использовать амлодипин в составе медикаментозного лечения АГ как препарат, который снижает ПД при курсовом приеме.

Сделать вывод о незначительном риске прогностически неблагоприятного повышения ПД при адекватном контроле АГ в условиях длительного амбулаторного наблюдения и лечения.

Внедрение результатов работы Материалы работы включены в пособие для врачей (в соавторстве с А.А. Дзизинским) «Артериальная гипертония: современная классификация, диагностика, принципы и методы лечения», утвержденное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов России. Результаты исследования и практические рекомендации внедрены и используются в работе терапевтических и кардиологических отделений, кабинетов артериальной гипертонии и функциональной диагностики, участковых врачей-терапевтов, кардиологов лечебно-профилактических учреждений и учреждений социальной защиты населения г. Иркутска (НУЗ Дорожная клиническая больница ОАО «РЖД», МУЗ Госпиталь ветеранов войн, Марковский геронтологический центр, Ново-Ленинский дом-интернат для престарелых и инвалидов) и г. Ангарска (МУЗ Больница скорой медицинской помощи, МАНО Лечебно-диагностический центр). Основные положения и выводы диссертации включены в учебные материалы, предназначенные для слушателей кафедры терапии и кардиологии ГОУ ДПО Иркутского государственного института усовершенствования врачей Росздрава. Получены решения о выдаче патентов на изобретения «Способ оценки ночного снижения систолического артериального давления у больных изолированной систолической артериальной гипертонией старших возрастных групп» (приоритет от 09.07.2007 № 2007126188) и «Способ оценки жесткости аорты у больных эссенциальной артериальной гипертонией пожилого и старческого возраста» (приоритет от 18.07.2007 № 2007127570).

Апробация работы Материалы диссертации доложены и обсуждены на 17 и 18 Конференциях Европейского общества по артериальной гипертензии (Милан, 2007; Берлин, 2008), 21 Конференции Международного общества по артериальной гипертензии (Фукуока, 2006), Международной конференции Artery 7 (Прага, 2007), Международного Конгресса «Гипертензия: от Короткова до настоящего времени» (Санкт-Петербург, 2005), Российских национальных Конгрессах кардиологов (Москва, 2006, 2007), II и IV Всероссийских конференциях по артериальной гипертензии (Москва, 2006, 2008), научно-практической конференции «Современная кардиология: наука и практика» (Санкт-Петербург, 2007), 9-го Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2007» (Москва, 2007), II съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Томск, 2007), Сибирских научно-практических конференциях по проблемам артериальной гипертонии (Иркутск, 2005; Томск, 2006) и геронтологии (Иркутск, 2006), Всероссийской конференции молодых ученых-кардиологов (Москва, 2005), межрегиональной конференции молодых ученых (Иркутск, 2006), заседании Ассоциации терапевтов Иркутской области (Иркутск, 2007), городской конференции по артериальной гипертонии (Улан-Удэ, 2007).

Публикации По теме диссертации опубликовано 45 работ, из них – 7 статей в журналах, рекомендуемых ВАК России, 30 публикаций в центральной и зарубежной печати, монография и учебное пособие.

Структура и объем Диссертация изложена на 252 страницах. Текстовая часть – 222 страницы – состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и приложения. Работа проиллюстрирована 30 рисунками и 84 таблицами. Указатель литературы содержит 67 работ отечественных и 228 - зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту

  1. Высокое периферическое пульсовое АД является независимым от систолического АД гемодинамическим фактором риска развития гипертрофии и дилатации левого желудочка сердца, атеросклероза магистральных и периферических артерий и почечной дисфункции у больных АГ.
  2. Изолированная систолическая АГ, установленная по предложенным параметрам динамики пульсового АД при суточном его мониторировании, в отличие от систоло-диастолической, характеризуется повышенной вариабельностью систолического АД, меньшей степенью урежения пульса в ночной период, бльшей частотой и выраженностью бессимптомного поражения сердца, почек и сосудов сетчатки глаза.
  3. Повышение частоты кратковременных экстремальных подъемов АД с совпадением пиковых значений пульсового и систолического давления, а также возникающих в период утренней активности, ассоциировано с поражением органов-мишеней АГ: ремоделированием миокарда левого желудочка, магистральных артерий и ретинальных микрососудов, наличием в анамнезе инфаркта миокарда и ишемического инсульта. Прирост пульсового давления в активной ортостатической пробе может рассматриваться как один из дополнительных маркеров повышенного сердечно-сосудистого риска.
  4. Различные группы гипотензивных препаратов неодинаково влияют на пульсовое АД: амлодипин, по сравнению с карведилолом, оказывает более выраженное депрессорное воздействие на его уровень. Повышение пульсового АД при длительном амбулаторном наблюдении и лечении АГ обусловлено, преимущественно, отсутствием контроля над уровнем систолического АД и редко встречается при его снижении.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

По своей структуре это аналитическое одномоментное (поперечное) исследование. Сравнительная оценка влияния лекарственной гипотензивной терапии на уровень ПД проводилась по плану параллельных групп. Для выявления закономерностей долгосрочной динамики ПД использовалось ретроспективное исследование «случай-контроль».

Обследовано 260 больных АГ. Критерии включения в исследование: мужчины и женщины старше 60 лет с АГ I-III стадии, диагностированной в соответствии с Рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению АГ (ВНОК, 2004). Мужчин было 105, женщин – 155. Средний возраст составил 75,0(68-79) лет, средняя длительность АГ - 11,0(5-24) лет. Диагноз ИСАГ (n=150) устанавливали при офисном САД140 и ДАД<90 мм рт. ст., СДАГ (n=110) – при офисном САД/ДАД≥ 140/90 мм рт. ст. В исследование не включали больных симптоматической АГ, сахарным диабетом, острым инфарктом миокарда (ИМ) и мозговым инсультом в предшествующие 6 месяцев, нестабильной стенокардией, мерцательной аритмией, хронической сердечной недостаточностью (ХСН) IIб и III стадии, дисфункцией щитовидной железы, обменной и воспалительной нефропатией, уровнями креатинина сыворотки 177 мкмоль/л или скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин.

Контрольную группу 1 без признаков АГ, сопоставимую по возрасту (в среднем 74,5(68-77)) и полу (мужчин/женщин – 14/16), составили 30 человек. Для сравнительной оценки кратковременных подъемов АД дополнительно обследовали 12 здоровых молодых лиц в возрасте 24,0(23-24) года (контрольная группа 2). Для проверки работоспособности моделей, полученных при дискриминантном анализе, использовали выборку из 50 суточных записей АД у больных АГ, не вошедших в основную группу. В общей сложности, в исследование включено 352 человека.

У всех обследуемых проводили СМАД. Анализировали индивидуальные суточные записи АД. Выделяли кратковременные подъемы АД. Комплексно изучали факторы риска (ФР) АГ и морфо-функциональное состояние органов-мишеней: сердца, сосудов, почек и глазного дна. Оценивали ассоциации указанных параметров с уровнем ПД. Осуществляли активную ортостатическую пробу. Исследовали динамику ПД на фоне гипотензивной терапии и при десятилетнем амбулаторном наблюдении. Сопоставляли полученные данные при ИСАГ и СДАГ. Общая схема исследования представлена на рис. 1.

Методика проведения СМАД

СМАД проводили по общепринятой методике с использованием бифункциональных мониторов CardioTens-01 и Card(X)plore («Meditech», Венгрия) не ранее, чем через 3 суток после отмены плановой гипотензивной терапии. Изучали стандартные параметры СМАД. Дополнительно рассчитывали отношение средненочного к среднедневному ПД и степень урежения частоты пульса в ночной период. Одновременно со СМАД осуществляли холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ ЭКГ). Анализировали изменения сегмента ST.

Анализ индивидуальных суточных записей АД

По данным суточных записей АД выделяли значения АД, соответствующие критериям АГ (САД140 и/или ДАД90 мм рт. ст.). Уровни АД<140/90 мм рт. ст., относили к периодам нормотонии. Рассчитывали средние арифметические САД и ПД раздельно для эпизодов АГ и нормотонии. Вычисляли следующие показатели: разность среднего ПД при АГ и нормотонии (ΔсрПД) и разность отношений среднего ПД к среднему САД при повышенных и нормальных уровнях АД (ΔсрПД/срСАД). Для выявления закономерностей распределения данных в зависимости от ΔсрПД и ΔсрПД/срСАД применяли кластерный анализ по методу k средних.

В полученных суточных кривых АД также выделяли экстремальные кратковременные подъемы САД и ДАД (КЭПАД). Критерием такого подъема было одновременное  наличие двух признаков:  1)  максимум АД выше  индивидуального

среднедневного или средненочного значения АД на 2 и более стандартных отклонения; 2) максимум САД≥140 и/или максимум ДАД≥90 мм рт. ст.

Амплитудную структуру КЭПАД оценивали путем выделения следующих вариантов: 1) изолированный систолический подъем АД – при наличии в эпизоде только экстремального повышения САД; 2) систоло-диастолический подъем АД – при пиковых значениях САД и ДАД, превышающих пороговый уровень; 3) изолированный диастолический подъем АД – при превышении порогового уровня только ДАД.

Фазовую структуру изучали посредством выделения следующих вариантов КЭПАД: 1) с синхронным повышением САД и ДАД; 2) с синхронным повышением САД и ПД; 3) с синхронным повышением САД, ДАД и ПД; 4) с совпадением максимумов САД, ДАД и ЧСС; 5) с асинхронным положением во времени пиков САД, ДАД и ЧСС. Выделяли периоды максимальной частоты и выраженности КЭПАД в течение суток мониторирования. Рассчитывали и сравнивали медианы пиковых значений САД, ДАД, ПД и ЧСС.

Наличие эффекта «белого халата» устанавливали в случаях превышения офисного САД над среднедневным более, чем на 20 мм рт. ст. и/или офисного ДАД – на 10 мм рт. ст. (P. Amado, 1999). Определяли варианты феномена в зависимости от соотношения САД и ДАД: с изолированным повышением САД, систоло-диастолическим подъемом и изолированным повышением ДАД.

Выявление факторов риска неблагоприятного прогноза АГ

Офисное АД измеряли по методу Н.С. Короткова с одновременным подсчетом ЧСС. Определяли ПД как разницу САД и ДАД и среднее гемодинамическое АД, равное ДАД+ПД/3. Учитывали долю активных курильщиков (%). Уровни липидов сыворотки крови - общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой (ХС ЛПНП) и высокой плотности, а также триглицеридов - определяли ферментативным методом. Абдоминальное ожирение диагностировали при объеме талии у мужчин 102 и у женщин 88 см. Вычисляли индекс массы тела (ИМТ) как отношение веса (кг) к росту (м2). Рассчитывали риск фатальных сердечно-сосудистых осложнений по SCORE (ESC, 2003).

Исследование морфо-функционального состояния сердца

Использовали методы эхокардиографии (ЭхоКГ) (LogiqBook ХР, «General Electrics», США) и ЭКГ (Schiller AT-10 Plus, «Schiller», Швейцария). По общепринятым методикам определяли следующие параметры: индексы массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) по Penn-convention, относительной толщины стенок и сферичности ЛЖ, ударный и минутный объемы сердца, фракции выброса (ФВ) и укорочения волокон ЛЖ (FS), отношение пиковых скоростей раннего (E) и позднего (А) наполнения ЛЖ, время замедления пиковой скорости раннего наполнения (DT), время изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT), размер левого предсердия, вольтажный индекс Соколова-Лайона и Корнелльское произведение. За ЭхоКГ критерии ГЛЖ принимали значения индекса 125 г/м2 для мужчин и 110 г/м2 для женщин, за ЭКГ-критерии - индекс Соколова-Лайона >38 мм, а Корнелльское произведение >2440 мммс. Определяли типы ремоделирования ЛЖ по A. Ganau (1992): концентрическую и эксцентрическую гипертрофию, а также концентрическое ремоделирование ЛЖ.

ИБС устанавливали на основании клинических и инструментальных данных. Диагноз верифицировали при велоэргометрии и/или по результатам ХМ ЭКГ. Учитывали наличие ИМ в анамнезе. При постановке диагноза ХСН использовали критерии Рекомендаций ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (2006). Функциональный статус ХСН определяли при помощи теста шестиминутной ходьбы. Рассчитывали произведенную во время теста работу как произведение пройденного расстояния в метрах на массу тела в кг (А.С. Мелентьев, 1981).

Исследование морфо-функционального состояния сосудов

Ультразвуковым способом определяли толщину комплекса интима-медиа (ТИМ) общей сонной артерии (линейный датчик 7,5-8,5 МГц, LogiqBookXP, «General Electrics», США). Признаками атеросклеротического поражения считали ТИМ> 0,9 мм или наличие бляшки (ТИМ>1,3 мм).

Жесткость сосудов эластического и мышечно-эластического типа оценивали по скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), соответственно, на каротидно-феморальном (cf) и каротидно-радиальном (cr) сегментах (PulseTrace PWV, «MicroMedical», Великобритания). Применяли методику R.G. Asmar (1995). За критерий повышенной жесткости аорты принимали значение СРПВcf >12,0 (верхний квартиль) или 13,0 м/c (верхний квинтиль).

Индекс AASI (Ambulatory Arterial Stiffness Index) - суррогатный маркер жесткости сосудов эластического типа - вычисляли по методике Y. Li (2006). За критерий повышенной жесткости аорты принимали значение индекса >0,55 (верхний квартиль).

Функцию эндотелия изучали с помощью вазодилатационной пробы с манжеточной окклюзией по D.S. Celermajer (1992). Также исследовали эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНЗВД) по динамике просвета плечевой артерии до и через 5 минут после сублингвального приема 500 мкг нитроглицерина. Если прирост диаметра сосуда в пробах был <10% или наблюдалась вазоконстрикция, то диагностировали эндотелиальную дисфункцию (ЭД).

Лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) определяли по общепринятой методике (F. Fowkes, 2006). Значение ЛПИ<0,9 расценивали как показатель клинически значимого атеросклероза сосудов нижних конечностей. Цереброваскулярную болезнь (ЦВБ) диагностировали при указаниях в анамнезе на острые или преходящие нарушения мозгового кровообращения.

Данный фрагмент работы выполнялся совместно с Д.А. Синкевичем.

Исследование функционального состояния почек

Креатинин сыворотки крови и мочи (в утренней порции) определяли по методу Яффе в модификации Поппера (Synchron EL-ISE, «Beckman/Coulter», США). Альбумин в утренней порции мочи исследовали нефелометрическим способом (Array-360, «Beckman/Coulter», США). Вычисляли отношение альбумин/креатинин мочи. Значения последнего в пределах 2,5-25,0 мг/ммоль для мужчин или 3,5-25,0 мг/ммоль для женщин расценивали как микроальбуминурию (МАУ). СКФ рассчитывали по Cocroft-Gault (K/DOQI, 2002). За критерии почечной дисфункции принимали уровень креатинина крови 115-133 мкмоль/л для мужчин или 107-124 мкмоль/л для женщин, значение СКФ<60 мл/мин, наличие МАУ. Критериями почечной недостаточности при АГ считали уровни сывороточного креатинина >133 мкмоль/л у мужчин и >124 мкмоль/л у женщин (Рекомендации ESH-ESC по АГ, 2007).

Исследование ангиоархитектоники сосудов сетчатки глаза

Глазное дно изучали после дилатации зрачка методом прямой офтальмоскопии с ретинофотографией (фундус-камера Canon CF-60UV, «Canon», Япония). Полученные изображения сетчатки переводили в цифровой формат. Дальнейший анализ осуществляли на персональном компьютере с помощью графических редакторов «Adobe Photoshop СS» и «Corel Draw 11».

Выявляли следующие признаки гипертонической ангиопатии сетчатки. Фокальное сужение артериол и наличие артериовенозных перекрестов определяли по методике L.D. Hubbard (1999). Степень генерализованного сужения артериол сетчатки глаза оценивали по отношению CRAE/CRVE (a/v), где CRAE – эквивалент центральной ретинальной артерии (central retinal artery equivalent), CRVE – эквивалент центральной ретинальной вены (central retinal vein equivalent). Последние вычисляли по методу J.C. Parr (1974) в модификации L.D. Hubbard (1999). Измеряли углы бифуркаций микрососудов, среднюю длину сегмента сосуда, оценивали степень извитости и относительный диаметр артериол и венул (N.R. Witt, 2006).

Гипертоническую ретинопатию устанавливали при наличии геморрагий и экссудатов на сетчатке глаза или отека соска зрительного нерва, что соответствует 3-4 стадии по Keith-Wagener-Barker (1939).

Активная ортостатическая проба (АОП)

Исходно в положении лежа, измеряли САД, ДАД и ПД на плечевой артерии с одновременным подсчетом ЧСС. Через 2 мин. после самостоятельного перехода в ортостаз измерения повторяли (Д.М. Аронов, 2002). Вычисляли сдвиги параметров гемодинамики. Исследовали взаимосвязи динамики ПД в АОП с ФР и признаками поражения органов-мишеней.

Исследование динамики пульсового АД под влиянием гипотензивной медикаментозной терапии

Динамику ПД на фоне гипотензивного лечения изучали в двух подгруппах: антагониста кальция амлодипина (n=30) и комбинированного β-α-адреноблокатора карведилола (n=50). Подгруппы были сопоставимы по полу, возрасту, исходным среднесуточным уровням САД, ДАД, ПД. Пациентам отменяли назначенное ранее лечение на срок не менее, чем пять периодов полувыведения. Проводили исходное СМАД. После рандомизации по методу конвертов назначали амлодипин в стартовой дозе 5 мг/сут или карведилол в стартовой дозе 25мг/сут. Каждые 2 недели осуществляли контроль АД, ЧСС, регистрацию побочных эффектов и нежелательных явлений. В случаях недостижения целевого уровня офисного АД (<140/90 мм рт. ст.) через 2 недели от начала лечения дозы препаратов увеличивали вдвое. Через 4 недели больным, не достигшим целевого уровня АД, к терапии добавляли ретардную форму индапамида в дозе 1,5 мг/сут, после чего лечение продолжали до 8 недель. Осуществляли повторное СМАД. Рассчитывали и сравнивали показатели ПД по СМАД, параметры КЭПАД, полученные исходно и по окончанию курса лечения. Данный фрагмент работы выполнялся совместно с О.В. Федоришиной.

Ретроспективный анализ десятилетней динамики ПД

Проанализировано 164 амбулаторные карты пациентов, включенных в основную группу. Началом наблюдения считали 1995 г., окончанием - 2007 г. В интервалах с 1995 по 1999 гг. и с 2005 по 2007 гг. рассчитывали медианы всех значений офисного АД, измеренного врачом за данный период. Определяли частоту назначения той или иной группы препарата и среднее количество групп за один год наблюдения. В целом за 10 лет наблюдения рассчитывали продолжительность лекарственной терапии для каждого из гипотензивных препаратов. Изучали динамику ПД по различиям средних в указанных интервалах во взаимосвязи с интенсивностью и длительностью терапии отдельными классами препаратов.

Методы статистической обработки

Так как распределение признаков отличалось от нормального (гауссова), использовали непараметрические методы статистики. Средние значения отображали в виде Ме (ИИ), где Ме – медиана, ИИ - интерквартильный интервал. Статистическую значимость различий в независимых выборках определяли по Манну-Уитни и Краскелу-Уоллесу (для трех и более групп), зависимых – по Вилкоксону и Фридмену (для трех и более групп). Для сравнения двух и более групп по качественному признаку составляли двумерные таблицы сопряженности. Меру сопряженности признаков оценивали по критерию χ2 Пирсона. При обработке результатов применяли корреляционный (по Спирмену), дискриминантный, кластерный (метод k средних) и пошаговый логистический регрессионный анализ. Рассчитывали отношение шансов (ОШ) и соответствующие 95% доверительные интервалы (95%ДИ). Определяли чувствительность и специфичность изучаемых способов. Применяли пакеты прикладных программ «Statistica 6.0» («Statsoft», США) и SPSS 11.5 («SPSS Inc.», США).

Результаты работы и их обсуждение

Закономерности распределения больных АГ в зависимости от динамики ПД при суточном мониторировании

Офисное и среднесуточное САД и ПД в общей группе больных АГ были закономерно выше, чем у здоровых лиц. ДАД преобладало у пациентов с АГ при его офисном измерении (табл. 1).

Таблица 1

Показатели гемодинамики у больных АГ

АГ, n=260

Контроль, n=30

Р

Me

ИИ

Me

ИИ

Офисное САД

150,0

138

164

120,0

110

138

0,001

Офисное ДАД

86,0

80

90

78,0

72

80

0,001

Офисное ПД

64,5

50

80

42,0

40

59

0,001

САД-24

130,1

120

140

116,9

112

124

0,001

ДАД-24

71,8

67

78

71,0

67

76

0,32

ПД-24

57,6

51

65

47,5

42

51

0,001

Примечание: здесь и ниже все значения АД приведены в мм рт. ст.; САД-24, ДАД-24 и ПД-24 – среднесуточные САД, ДАД и ПД; достоверность различий Р по Манну-Уитни.

При ИСАГ и СДАГ, диагностированным по общепринятым критериям офисного АД (ИСАГоф и СДАГоф), медианы САД и ДАД достоверно различались (144/80 и 154/90 мм рт. ст., соответственно; р<0,01), а уровень ПД при этом был близким по значению (60,0 и 65,5 мм рт. ст.; р=0,15).

Среднесуточные САД и ДАД при ИСАГоф также были ниже, чем при  СДАГоф (128,2/68,8 и 132,3/76,1 мм рт. ст., соответственно; р<0,03). Таким образом, подход к диагностике ИСАГ и СДАГ по офисному АД приводит к группированию объектов с различающимся средним САД – одним из наиболее сильных предикторов неблагоприятного прогноза АГ, что вызывает принципиальную трудность для адекватного сравнения групп. В связи с этим в работе изучена возможность применения в качестве критериев диагностики ИСАГ не абсолютных значений АД, а показателей его динамики по данным СМАД.

С этой целью у каждого обследуемого по данным суточных записей АД определяли параметры ΔсрПД и ΔсрПД/срСАД. Всего проанализировано 22454 индивидуальных значений АД. Медиана ΔсрПД составила 13,6 (9,4-17,2) мм рт. ст. В 96,1% случаев переход АД от нормального к повышенному уровню сопровождался приростом ПД в среднем на 13,8 мм рт. ст. Распределение пациентов в зависимости от динамики срПД/срСАД оказалось иным: у 133 (51,6%) он увеличился, у 125 человек (48,4%) - не изменился или уменьшился. При ΔсрПД/срСАД>0 уровни ПД и САД, соответствующие АГ, были на 9,5 и 11,9 мм рт. ст. выше, чем в подгруппе ΔсрПД/срСАД0. ДАД при этом было достоверно меньшим на 8,0 мм рт. ст. Таким образом, показатели ΔсрПД и ΔсрПД/срСАД хорошо отражали степень изолированного повышения САД.

По результатам кластеризация выборки сформировано 2 кластера. В первый вошло 160 (62,0%), во второй - 98 (38,0%) обследуемых. Точность и статистическая достоверность разделения групп оценивалась с помощью дискриминантного анализа. Высокие расчетные значения канонической корреляции (R=0,77), критерия χ2 (225,4), расстояния Махаланобиса D2 (6,24), почти нулевая вероятность не отвергнуть нулевую гипотезу (Р=0,00001) и совпадение итогов дискриминации и кластерного анализа в 97,2 % случаев свидетельствовали о надежности модели, построенной на основе предложенных переменных.

Пациенты первого кластера, по сравнению со вторым, имели меньший уровень офисного ДАД (80,0 и 90,0 мм рт. ст., соответственно) и ДАД-24 (69,2 и 74,5 мм рт. ст.) и значительно более высокие офисное ПД (70,0 и 60,0 мм рт. ст.) и ПД-24 (61,1 и 53,8 мм рт. ст.; все р=0,001). При этом значения офисного (150,0 и 146,0 мм рт. ст.) и среднесуточного САД (131,0 и 129,4 мм рт. ст.) в кластерах не различались. Следовательно, по своим гемодинамическим характеристикам первый кластер соответствовал ИСАГ, а второй - СДАГ.

Мы сравнили чувствительность и специфичность общепринятого метода диагностики ИСАГ и предлагаемого способа. В качестве референтного критерия повышенного ПД использовали уровень офисного ПД>60 мм рт. ст. Чувствительность метода диагностики ИСАГ по офисному АД составила 62,0%, специфичность – 47,6%. Операционные характеристики способа диагностики ИСАГ по предлагаемым критериям были выше и равнялись, соответственно, 74,1% и 51,2%. Кроме того, была сопоставлена сила взаимосвязей возраста и суррогатных маркеров жесткости аорты с принадлежностью к ИСАГ по офисным и мониторным данным. Принадлежность к ИСАГ по предлагаемым критериям, по сравнению с ИСАГоф, в равной степени была связана с возрастом (r=+0,18 и +0,25, соответственно) и значимо сильнее - с офисным ПД (r=+0,26 и +0,09, р=0,048 для различий коэффициентов корреляции r), ПД-24 (r=+0,32 и +0,14, р=0,03) и индексом AASI (r=+0,44 и +0,24, р=0,01).

Таким образом, предложенный принцип группирования больных позволяет по данным СМАД выделять гемодинамические типы АГ с изолированными систолическими и систоло-диастолическими подъемами АД, сопоставимые при этом по уровням офисного и среднесуточного САД. Это дает возможность корректного проведения сравнительного анализа. В дальнейшем изложении выделенные группы будут обозначаются как ИСАГ и СДАГ по критериям СМАД (ИСАГсмад и СДАГсмад).

Для определения ИСАГсмад по предложенным критериям необходим анализ всего списка значений АД за сутки, полученного при СМАД. С помощью дискриминантного анализа нами разработан способ диагностики ИСАГсмад и СДАГсмад по стандартным параметрам СМАД (см. приложение).

Пульсовое АД и факторы риска неблагоприятного прогноза АГ

Величина ПД не зависела от пола обследуемых: у женщин офисное ПД составляло 60,0(50,0-80,0) мм рт. ст., ПД-24 – 56,9 (51,3-64,0) мм рт. ст., у мужчин – 60,0 (50,0-80,0) и 57,9 (48,9-65,5) мм рт. ст., соответственно (р>0,05). Корреляционный анализ показал, что среди изученных в работе ФР только возраст прямо коррелировал с уровнем офисного и среднесуточного ПД (r=+0,23 и +0,22, р=0,001). Соответственно, обнаружена взаимосвязь величины риска по SCORE с офисным ПД (r=+0,35, р=0,002) и ПД-24 (r=+0,30, р=0,011).

Возрастная динамика ПД по пятилетиям жизни отражена на рис. 2.

Рисунок 2. Возрастная динамика офисного (верхняя кривая) и среднесуточного (нижняя кривая) ПД. Достоверность различий Р по Краскелу-Уоллису для ПД-24 0,04; для офисного ПД – 0,002.

На рисунке виден прирост ПД в интервале 60-75 лет с последующей его стабилизацией, что можно объяснить возрастным ослаблением феномена амплификации. Последний означает бльший уровень периферического ПД, по сравнению с центральным (C.J. Jones, 1992). В молодом возрасте прирост ПД на периферии обусловлен близким расположением точек отражения пульсовой волны, которыми являются периферические сосуды с высоким гладкомышечным тонусом. По мере старения периферическое сопротивление падает, волна отражается в более дистальных участках, что приводит к меньшим различиям в центральном и локальном ПД (A.M. Dart, 2001). Следовательно, повышение сосудистой жесткости не сопровождается дальнейшим приростом ПД. Таким образом, у пациентов АГ старческого возраста периферическое ПД утрачивает свое значение клинического маркера жесткости аорты.

Мы изучили распространенность и выраженность ФР неблагоприятного прогноза АГ у больных ИСАГ и СДАГ. Доля пациентов старше 75 лет при ИСАГоф и СДАГоф составляла, соответственно, 52,7% и 34,2% (р=0,004), при ИСАГсмад и СДАГсмад 53,1% и 34,7% (р=0,004). При ИСАГ индекс массы тела был меньше, чем при СДАГ: (27,1 (24-31) и 28,7 (26-31) кг/м2 при диагностике по офисному АД; 27,2 (24-31) и 28,6 (26-31) кг/м2 при диагностике по СМАД, р=0,01. Учитывая полученные данные, выявлены факторы, ассоциированные с уровнем ПД при различной массе тела.

Оказалось, что при нормальной массе тела (ИМТ<25 кг/м2) ПД-24 прямо коррелировало с жесткостью аорты по СРПВcf (r=+0,41, р=0,01), а при ожирении (ИМТ30 кг/м2) – с объемом талии (r=+0,30, р=0,02). Это дало основание предполагать о различных механизмах формирования высокого ПД: в отсутствие избыточного веса рост ПД обусловлен возрастным увеличением жесткости аорты, при исходном ожирении ПД повышается по мере увеличения объема талии. Последнее, вероятно, обусловлено инсулинорезистентностью и компенсаторной гиперинсулинемией.

В работе проведен сравнительный анализ показателей СМАД при ИСАГ и СДАГ. Средние уровни ЧСС, степень ее снижения ночью, вариабельность и индекс времени гипертензии ДАД преобладали, а гипотонические временные индексы по ДАД были ниже при СДАГ независимо от способа диагностики. Вариабельность САД была выше при ИСАГсмад (табл. 2). Суточные индексы САД и ДАД не различались.

Пульсовое АД и поражение сердца при АГ

ГЛЖ по ЭКГ-критериям выявлена у 29 пациентов (11,2%), методом ЭхоКГ - в 82 из 245 случаев (33,5%). Систолическая дисфункция миокарда ЛЖ по ФВ<50% зафиксирована у 20 (8,2%), по дилатации ЛЖ (КДР>55 мм) - у 13 (5,5%) больных. Диастолическая дисфункция миокарда ЛЖ по критериям IVRT (>105 мс) и DT (>280 мс) обнаружена у 35,9% обследованных. ХСН I-II функционального класса по тесту 6-минутной ходьбы диагностирована у 121 из 153 пациентов (79,1%), III-IV функционального класса - у 32 (20,9%). Перенесенный ИМ выявлен у 50 (19,2%), стенокардия напряжения – у 108 (41,5%), признаки ишемии миокарда по результатам ХМ ЭКГ – у 37 больных (14,2%).

Таблица 2

Параметры СМАД при ИСАГ и СДАГ

ИСАГоф

СДАГоф

Р

Ме

ИИ

Ме

ИИ

ЧCC-24, мин-1

68,0

64

73

71,7

65

78

0,002

ЧССдень-ЧССночь

10,1

7

15

13,5

8

17

0,01

Вар САД-24

16,6

14

19

17,2

16

20

0,01

Вар ДАД-24

11,1

9

13

12,8

11

15

0,001

ИВ САД

32,2

14

59

46,1

22

72

0,016

ИВ ДАД

3,8

1

10

15,8

8

36

0,001

ГВИ ДАДдень

35,8

22

59

17,4

7

28

0,001

ГВИ ДАДночь

40,1

20

67

20,0

3

48

0,001

ИСАГсмад

СДАГсмад

Р

ЧCC-24, мин-1

68,0

64

74

71,4

66

78

0,005

ЧССдень-ЧССночь

9,9

7

16

13,4

8

17

0,04

Вар САД-24

18,1

16

21

15,8

14

17

0,001

Вар ДАД-24

11,8

10

13

12,5

11

14

0,033

ИВ ДАД

5,8

1

14

11,8

4

27

0,001

ГВИ ДАДдень

32,8

18

56

20,0

10

34

0,001

ГВИ ДАДночь

40,0

13

69

20,0

7

43

0,001

Примечание: значения САД-24, ДАД-24 и ПД-24 были представлены выше по тексту; здесь и ниже приводятся только достоверно различающиеся параметры; Вар САД, Вар ДАД – вариабельность САД, ДАД (мм рт. ст.); ИВ САД и ИВ ДАД – индексы времени гипертензии (%); ГВИ САД и ГВИ ДАД – гипотонические временные индексы (%).

Распространенность и выраженность морфо-функциональных изменений сердца в группах ИСАГоф и СДАГоф достоверно не отличались. При ИСАГ и СДАГ, установленных по СМАД, выявлены следующие различия (табл. 3).

Таблица 3

Поражение сердца при ИСАГ и СДАГ


ИСАГсмад, n=160

СДАГсмад, n=88*

Р

Индекс Соколова-Лайона, мм

Me ИИ

23,0

19

30

21,0

16

25

0,006

ГЛЖ

%  n

44,6

66

28,9

24

0,02

Концентрическая ГЛЖ

%  n

25,0

37

10,8

9

0,009

FS

Me ИИ

39,3

33

44

41,5

36

46

0,029

ФВ, %

Me ИИ

70,1

62

75

72,6

66

77

0,033

ФВ<50%

% n

10,8

16

2,4

2

0,018†

DТ, мс

Me ИИ

191,0

169

231

170,0

146

208

0,024

Произведенная работа, кг×м×10-3

Me ИИ

27,2

21

36

32,5

27

39

0,026

Примечание: * - количество пациентов после коррекции по возрасту; † - достоверность различий по критерию Фишера; ГЛЖ оценивали по ЭхоКГ и/или ЭКГ-критериям; ЭхоКГ проведена у 245 больных АГ, из них при ИСАГсмад – у 148, СДАГсмад  - у 83.

По результатам множественной логистической регрессии ГЛЖ по ЭКГ критериям была ассоциирована со средненочным ПД, ΔсрПД и мужским полом (значимость регрессионных коэффициентов sig 0,003, 0,015, 0,026, соответственно; R2=0,38, правильный прогноз в 91,5%). ГЛЖ по ЭхоКГ была связана с высокими уровнями ПД-24 и ΔсрПД, соответствующими верхнему квартилю, и длительностью АГ (sig=0,001, 0,008 и 0,024, соответственно; R2=0,17, правильный прогноз в 70,0 %). При значениях ПД-24>65 мм рт. ст., составляющих его 4 квартиль, доля концентрической ГЛЖ преобладала (29,6% и 16,1%, р по χ2=0,003). Единственным гемодинамическим фактором, сопряженным с дилатацией ЛЖ явилось ПД-24 (sig=0,001, R2=0,17, правильность прогноза - 95,0%). Вероятность развития ГЛЖ по ЭКГ критериям значимо увеличивалась при уровне ночного ПД55 мм рт. ст. (ОШ 6,00, 95%ДИ 1,68-21,42), по ЭхоКГ признаку – при ПД-2455 мм рт. ст. (ОШ 3,13, 95%ДИ 1,79-5,50), дилатации ЛЖ – при ПД-2460 мм рт. ст. (ОШ 3,38, 95%ДИ 1,00-11,44). Не выявлено ассоциации ПД с низкой ФВ, диастолической дисфункцией ЛЖ, дилатацией левого предсердия, наличием ИБС и выраженностью ХСН по тесту 6-минутной ходьбы.

Таким образом, выявлена самостоятельная прогностическая значимость повышенного ПД в развитии гипертрофии и дилатации ЛЖ. Установлены пороговые уровни среднесуточного и ночного ПД, указывающие на высокую вероятность наличия указанных признаков ремоделирования миокарда. При ИСАГ, в отличие от СДАГ, диагностированных по критериям СМАД, преобладали выраженность и частота обнаружения ГЛЖ, включая ее концентрический вариант, меньше фракции выброса и укорочения волокон ЛЖ и ниже работоспособность в ходе теста 6-минутной ходьбы. На основании полученных данных можно утверждать, что повышенное ПД, вызывая дополнительную динамическую прессорную нагрузку на миокард, вносит весомый вклад в формирование патологических морфо-функциональных изменений сердца.

Пульсовое АД и поражение сосудов при АГ

Увеличенная жесткость аорты по СРПВcf>12 м/с, диагностирована у 70 (27,8%), ЭД по степени ЭНЗВД – у 127 (56,7%), по степени ЭЗВД на 90 сек. – у 222 (86,4%) обследованных. Атеросклеротическая бляшка на сонной артерии выявлена у 130 (51,2%), утолщение комплекса интима-медиа – у 101 (38,8%), атеросклероз сосудов нижних конечностей (АСНК) - у 57 (23,4%) больных АГ.

В табл. 4 представлены результаты сравнительного анализа ремоделирования сосудов при ИСАГоф и СДАГоф.

Таблица 4

Поражение сосудов при ИСАГ и СДАГ


ИСАГоф, n=150

СДАГоф, n=107*

Р

ЭНЗВД, %

Me  ИИ

7,1

3

13

11,0

5

16

0,002

ЭД по ЭНЗВД

%  n

64,1

82

46,7

43

0,01

AASI

Me  ИИ

0,49

0,4

0,6

0,45

0,4

0,5

0,001

ТИМ, мм

Me  ИИ

0,13

0,1

0,2

0,11

0,1

0,15

0,001

АСНК

%  n

27,9

39

17,0

17

0,049

Примечание: * - количество больных после коррекции по уровню САД-24.

При ИСАГ, установленной по СМАД, индекс AASI был достоверно выше, чем при СДАГ (0,51 (0,5-0,6) и 0,42 (0,3-0,5), соответственно, р=0,0001). Другие параметры ремоделирования сосудов не различались.

Жесткость аорты по СРПВcf, прямо коррелировала с офисным (r=+0,17, р=0,007) и среднесуточным ПД (r=+0,22, р=0,0004), а также с возрастом обследуемых (r=+0,19, р=0,003). Сила корреляции СРПВcf и ПД-24 значительно ослабевала в возрасте 80 лет (r=+0,04, р=0,76). Жесткость периферических артерий, оцениваемая по СРПВcr, напротив, была связана с уровнем ДАД-24 (r=+0,20, р=0,0005) и не зависела от САД и ПД.

Логистический регрессионный анализ показал, что независимыми предикторами повышенной жесткости аорты по СРПВcf явились ПД-24, возраст, объем талии и уровень ХС ЛПНП>3,0 ммоль/л (sig=0,012, 0,009 0,01 и 0,005, соответственно; R2=0,21, правильность прогноза 70,1%). Атеросклеротическая бляшка на общей сонной артерии была ассоциирована с уровнем офисного ПД, возрастом и уровнем ХС ЛПНП>3,0 ммоль/л (sig=0,009, 0,026 и 0,019, соответственно; R2=0,15, правильность прогноза 64,1%). АСНК был взаимосвязан с уровнем ПД-24, возрастом, курением и «стажем» АГ (sig=0,038, 0,001, 0,0001 и 0,001, соответственно; R2=0,34, точность прогноза 82,8%).

Риск повышения жесткости аорты (СРПВcf>12 м/с) достоверно увеличивался при уровне ПД-24≥75 мм рт. ст. (ОШ 3,66, 95%ДИ 1,49-9,02), атеросклероза общей сонной артерии – при офисном ПД≥55 мм рт. ст. (ОШ 2,22, 95%ДИ 1,27-3,89), АСНК – при ПД-24≥45 мм рт. ст. (ОШ 4,87, 95%ДИ 1,11-21,45).

Не выявлено независимых от САД ассоциаций ПД с ЭД по ЭЗВД и  ЭНЗВД, несмотря корреляцию ПД-24 со степенью ЭНЗВД (r=-0,20, р=0,002). Кроме того, не обнаружено связи ПД и ЦВБ.

Нами изучены взаимосвязи сосудистой жесткости с признаками дисфункции эндотелия и факторами риска атеросклероза. При наличии ЭД по ЭЗВД жесткость аорты по индексу AASI была достоверно выше, чем при нормальной функции эндотелия (0,48 (0,42 -0,56) и 0,43 (0,39-0,51), соответственно; р=0,02). У больных с ЭНЗВД<10%, по сравнению с нормальной реакцией на прием экзогенных нитратов, более высокими оказались жесткость аорты по СРПВcf (10,5 (8,9 -12,8) и 9,6 (8,4-11,3) м/с, соответственно; р=0,03) и жесткость периферических сосудов по CРПВcr (10,5 (9,3-12,1) и 10,0 (9,0-11,3) м/с, р=0,04). В работе не выявлено корреляций ПД-24, СРПВcf и AASI с показателями липидного обмена. В подгруппах ИСАГ и СДАГ последние также не различались.

Резюмируя вышеизложенное можно заключить, что ИСАГ, диагностированная по офисному АД, была сопряжена с бльшей выраженностью и распространенностью дисфункции эндотелия и атеросклероза общей сонной артерии, преобладанием доли больных с АСНК, увеличенной ригидностью аорты по индексу AASI. Жесткость аорты напрямую взаимосвязана с ПД-24, в отличие от жесткости периферических артерий, ассоциированной с уровнем ДАД-24. Это указывает на возможные различия в патогенезе жесткости сосудов эластического и мышечно-эластического типа. Если для первых основную роль играют возрастные изменения белкового каркаса медии, то для вторых – повышение гладкомышечного тонуса стенки. В возрасте 80 лет периферическое ПД утрачивает свое значение клинического маркера жесткости аорты. Высокое ПД ассоциировано с инструментальными признаками атеросклероза общей сонной артерии и сосудов нижних конечностей, однако не связано (наряду с другими параметрами жесткости аорты) с наиболее общепризнанным ФР атеросклероза - дислипидемией. Жесткость магистральных и периферических сосудов повышена у больных АГ с эндотелиальной дисфункцией.

Пульсовое АД и поражение почек при АГ

В целом по группе АГ микроальбуминурия (МАУ) обнаружена у 41 из 217 (18,9%), минимальная гиперкреатининемия - у 35 (13,9%), СКФ<60 мл/мин – у 129 (51,2%) из 252 обследованных. Почечная недостаточность по креатинину сыворотки встречалась у 12 пациентов (4,8%).

У больных ИСАГ, по сравнению со СДАГ, выявлен меньший уровень СКФ. Отмечена бльшая распространенность почечной дисфункции по СКФ (в подгруппе ИСАГоф) и бльшая степень альбуминурии (в подгруппе ИСАГсмад) (табл. 5). Содержание сывороточного креатинина в подгруппах не различалось.

Таблица 5

Поражение почек при ИСАГ и СДАГ


ИСАГоф, n=150

СДАГоф, n=107

Р

СКФ, мл/мин

Me  ИИ

55,1

48

67

63,4

51

82

0,003

СКФ<60 мл/мин

%  n

59,3

86

40,8

42


0,004

ИСАГсмад, n=160

СДАГсмад, n=88

Р

СКФ, мл/мин

Me  ИИ

54,9

47

69

60,8

51

76

0,016

СКФ<60 мл/мин

%  n

58,3

91

45,8

38

0,06

Альбумин/креатинин, мг/ммоль

Me  ИИ

1,15

0,3

2,7

0,50

0,2

1,6

0,023

Пошаговый логистический регрессионный анализ показал, что из всех параметров почечной дисфункции только уровень CКФ<60 мл/мин был ассоциирован с величиной ПД. К предикторам низкой СКФ были отнесены офисное ПД, ДАД-24 и отношение альбумин/креатинин мочи (sig=0,044, 0,0001 и 0,016, соответственно; R2=0,15, точность прогноза 64,8%).

При  этом  регрессионный  коэффициент  для  ДАД-24 был отрицательным (-0,06), а корреляционный – положительным (+0,22). Это указывает на увеличение вероятности почечной дисфункции при низком ДАД-24. Шанс развития почечной дисфункции значимо увеличивался при офисном ПД≥85 мм рт. ст. (ОШ 3,07, 95%ДИ 1,36-6,94).

Мы исследовали взаимосвязи жесткости аорты по СРПВcf с маркерами почечной дисфункции в общей группе АГ, а также в подгруппах ИСАГ и СДАГ. При ИСАГсмад сила корреляции высокой СРПВcf и показателей почечной дисфункции была сильнее, чем при СДАГсмад (табл. 6).

Таблица 6

Корреляции жесткости аорты с признаками почечной дисфункции

Параметр 1

Параметр 2

Коэффициент корреляции r

АГ

ИСАГсмад

СДАГсмад

СРПВcf

>12 м/с

Гиперкреатининемия

+0,14*

+0,20*

+0,01

Альбумин/креатинин, мг/ммоль

+0,04

+0,19*

-0,19

СКФ, мл/мин

-0,02

-0,19*

+0,20

Примечание: * - достоверность р<0,05 для коэффициента корреляции r; рассмотрены все случаи повышения креатинина сыворотки >114 мкмоль/л у мужчин и >106 у женщин (n=47, 18,7%).

Таким образом, наиболее чувствительным маркером поражения почек у пожилых пациентов с АГ является умеренное снижение СКФ. При этом уровень офисного ПД независимо от САД ассоциирован с почечной дисфункцией по СКФ<60 мл/мин. ИСАГ, диагностированная по СМАД, отличалась от СДАГ меньшим уровнем СКФ и большей степенью альбуминурии. При ИСАГсмад наиболее выражена сила взаимосвязи жесткости аорты и дисфункции почек.

Пульсовое АД и гипертоническая ангиоретинопатия

В табл. 7 отображены описательные статистики количественных и качественных показателей гипертонической ангиоретинопатии.

Таблица 7

Показатели гипертонической ангио- и ретинопатии у больных АГ

Параметр

n

Ме

ИИ

Гипертоническая ангиопатия

CRAE, мкм

133

169,0

153,2

186,3

CRVE, мкм

133

211,7

196,0

233,8

Отношение CRAE/CRVE (a/v)

133

0,80

0,7

0,9

1 квартиль a/v

(генерализованное сужение артериол)

33

0,70

0,67

0,73

Угол бифуркации артериол,

138

74,7

68,6

81,8

Угол бифуркации венул,

139

74, 6

68,9

79,1

Извитость артериол, усл.ед.

141

0,03

0,01

0,04

Извитость венул, усл. ед.

141

0,03

0,01

0,04

Средняя длина сегмента артериол, мкм

141

2962

2512

3593

Средняя длина сегмента венул, мкм

141

3139

2690

3609

Относительный диаметр артериол, усл. ед.

133

35,6

28,9

41,8

Относительный диаметр венул, усл. ед.

133

31,1

25,0

38,1

Фокальное сужение артериол

20

14,1*

Артерио-венозные перекресты

30

21,1*

Гипертоническая ретинопатия

Геморрагии

6

4,2*

Экссудаты

4

2,8*

Примечание: * - доля в % от общего числа обследованных (n=142); CRAE – central retinal artery equivalent; CRVE – central retinal vein equivalent.

Как видно, среди качественных признаков гипертонической ангиопатии преобладающими у пациентов пожилого и старческого возраста являются артерио-венозные перекресты (в 21,1% случаев). В то же время признаки гипертонической ретинопатии встречались относительно редко – у 7% обследованных.

В табл. 8 представлена сравнительная характеристика гипертонической ангиопатии сетчатки глаза при ИСАГ и СДАГ.

Таблица 8

Гипертоническая ангиопатия при ИСАГ и СДАГ


ИСАГсмад, n=82

СДАГсмад, n=50*

Р

Извитость венул, усл. ед.

Me ИИ

0,03

0,01

0,04

0,02

0,01

0,03

0,043

Средняя длина сегмента венул, мкм

Me ИИ

3157

2659

3604

2600

2282

3438

0,01

Относительный диаметр венул, усл. ед.

Me ИИ

32,6

26

40

27,6

22

34

0,006

Примечание: приводятся только достоверно различающиеся параметры; * - количество пациентов в подгруппе после коррекции по уровню САД-24.

Из таблицы видно, что при ИСАГ более выражены признаки ремоделирования посткапиллярного звена микроциркуляции сетчатки. Это может свидетельствовать о нарушении оттока по венулам вследствие анатомического разрежения сосудов. Таким образом, для ИСАГ характерен застойный (стазический) тип микроциркуляции. Параметры ремоделирования артериол в сравниваемых группах не различались.

По результатам многофакторной логистической регрессии оказалось, что ПД, как офисное, так и среднесуточное не является маркером гипертонической ангиопатии сетчатки.

Генерализованное сужение артериол у больных АГ 75 лет по 1 квартилю CRAE и по 4 квартилю относительного диаметра артериол было ассоциировано с повышением офисного среднего гемодинамического АД (sig=0,006, R2=0,28, правильность прогноза 70,5% и sig=0,032, R2=0,16, правильность прогноза 70,9%, соответственно). У пациентов моложе 75 лет единственным прогностическим признаком фокального сужения ретинальных артериол явилась высокая жесткость аорты по верхнему квартилю AASI (sig=0,002, R2=0,21, правильность прогноза 86,6%).

Взаимосвязь СРПВcf с выраженностью гипертонической ангиопатии сетчатки отсутствовала. В противоположность СРПВcf, жесткость артерий мышечно-эластического типа, определяемая по СПРВcr, наряду со средним АД и возрастом, явилась независимым предиктором генерализованного сужения артериол по 1 квартилю a/v (sig=0,029, 0,017 и 0,012, соответственно; R2=0,48 и точность модели 77%). Эта ассоциация указывает на сопряжение процессов ремоделирования микрососудов и артерий среднего калибра.

Как видно, параметры жесткости магистральных сосудов – офисное и среднесуточное ПД, СРПВcf и AASI - не имеют самостоятельного прогностического значения в развитии генерализованного сужения артериол сетчатки. В старческом возрасте генерализованное сужение артериол в бльшей степени сопряжено с повышением офисного среднего гемодинамического АД и жесткостью артерий среднего калибра. Фокальное сужение артериол  ассоциировано с повышенной жесткостью аорты по индексу AASI. Ремоделирование венулярного отдела микроциркуляторного русла более выражено при ИСАГ.

Кратковременные экстремальные подъемы АД во взаимосвязи с факторами риска и состоянием органов-мишеней при АГ

При анализе 358 индивидуальных суточных записей АД выделено и проанализировано 893 кратковременных экстремальных подъема АД (КЭПАД): 794 – у 260 больных основной группы, 63 – у 30 пациентов группы контроля 1, сопоставимой с основной по возрасту, и 36 – у 12 здоровых молодых лиц (группа контроля 2). КЭПАД зафиксированы у большинства больных АГ (n=243, 93,5%). В контрольной группе 1 несмотря на нормальное среднесуточное АД частота обнаружения КЭПАД была высокой, хотя и меньшей, чем при АГ (у 24 пациентов, 80%; р по χ2 =0,01). Примечательно, что у молодых здоровых лиц КЭПАД регистрировались так же часто, как и при АГ (n=11, 91,7%).

Гемодинамические параметры КЭПАД в изучаемых группах приведены в табл. 9.

Таблица 9

Показатели кратковременных экстремальных подъемов АД

АГ

n=794

Контроль 1

n=63

Контроль 2

n=36

Р по Краск.-Уоллесу

Р по Манну-Уитни при попарном сравнении

Me

ИИ

Me

ИИ

Me

ИИ

САДмакс

168,0

155

183

152,0

142

157

154,0

145

159

0,0001

Р1-2=0,0001

Р1-3=0,0001

ДАДмакс

96,0

87

106

93,0

85

98

93,0

90

102

0,048

Р1-2=0,015

ПДмакс

78,0

69

91

65,0

59

70

62,0

56

69

0,0001

Р1-2=0,0001

Р1-3=0,0001

ЧССмакс

85,0

75

97

93,0

85

101

119,0

105

126

0,0001

Все Р=0,0001

Примечание: здесь и ниже САДмакс, ДАДмакс, ПДмакс, ЧССмакс – максимальные САД, ДАД, ПД и ЧСС за весь период экстремального подъема АД.

Как видно, КЭПАД у больных АГ, по сравнению с лицами без АГ, отличались бльшими пиковыми значениями САД, ДАД и ПД, а также наименьшей ЧСС. Пиковая ЧСС была максимальной у молодых лиц без АГ, что указывает на доминирующую роль симпатико-адреналовой системы при повышениях АД в молодом возрасте. При стойкой АГ подъемы АД, по-видимому, имеют гетерогенный характер с вовлечением нескольких прессорных механизмов.

Ниже приведена таблица сопряженности амплитудной структуры КЭПАД, наличия ФР и состояния органов-мишеней при АГ (табл. 10).

Из таблицы следует, что у больных АГ с ожирением, гипертриглицеридемией, генерализованным сужением артериол сетчатки и увеличением угла их бифуркации доля подъемов ↑2САД преобладала. У курящих лиц и пациентов с ЭД, наоборот, чаще встречались эпизоды ↑2ДАД.

Таблица 10

Амплитудная структура кратковременных экстремальных подъемов АД, факторы риска и состояние органов-мишеней АГ


2САД

2САД/ДАД

2ДАД

P χ2 Пирсона

Р χ2 при попарном сравнении

n

%

n

%

n

%

Абдоминальное ожирение

Да

203

46,2

145

33,1

91

20,7

0,017

Р1-3=0,009 Р2-3=0,006

Нет

141

41,2

100

29,2

101

29,6

Гипертриглицеридемия

Да

74

49,0

54

35,8

23

15,2

0,01

Р1-3=0,005

Р2-3=0,006

Нет

256

42,7

182

30,3

162

27,0

Курение

Да

50

35,5

47

33,3

44

31,2

0,018

Р1-3=0,018

Нет

294

45,8

197

30,7

151

23,5

ЭД по ЭНЗВД

Да

163

39,2

129

31,0

124

29,8

0,003

Р1-3=0,008

Нет

142

49,8

87

30,5

56

19,7

1 квартиль a/v

Да

68

54,8

36

29,1

20

16,1

0,015

Р1-3=0,01

Нет

136

41,3

103

31,3

90

27,4

4 квартиль угла бифуркации артериол сетчатки

Да

73

51,4

44

31,0

25

17,6

0,046

Р1-3=0,014

Нет

140

42,0

101

30,3

92

27,7

Примечание: ↑2САД - изолированный систолический, ↑2САД/ДАД - систоло-диастолический, ↑2ДАД - изолированный диастолический подъем АД; здесь и ниже приведены те ФР и признаки ПОМ, при наличии которых структура КЭПАД достоверно изменялась.

Мы изучили ассоциации фазовой структуры КЭПАД с ФР и поражением органов-мишеней при АГ (табл. 11).

Таблица 11

Фазовая структура кратковременных экстремальных подъемов АД

и состояние органов-мишеней АГ


САД+ДАД

САД+ПД

САД+ДАД+ПД

P χ2 Пирсона

Р χ2 при попарном сравнении

n

%

n

%

n

%

ГЛЖ

Да

58

22,1

106

40,3

99

37,6

0,05

Р1-2=0,016

Нет

130

29,5

146

33,2

164

37,3

ЭД по ЭНЗВД

Да

120

30,3

146

36,9

130

32,8

0,007

Р1-3=0,002

Р1-2+3=0,01

Нет

57

21,0

97

35,8

117

43,2

4 квартиль AASI

Да

54

24,0

102

45,3

69

30,7

0,002

Р1-2=0,017

Р2-3=0,001

Нет

145

27,4

169

32,0

215

40,6

4 квартиль угла бифуркации артериол

Да

27

19,4

58

41,8

54

38,8

0,04

Р1-2=0,01

Р1-2+3=0,02

Нет

93

30,2

101

32,8

114

37,0

ЦВБ

Да

20

33,3

26

43,4

14

23,3

0,047

Р2-3=0,03

Р1-3=0,03

Нет

179

25,8

245

35,3

270

38,9

Примечание: ↑САД+ДАД - синхронное повышение САД и ДАД, ↑САД+ПД - синхронное повышение САД и ПД,  ↑САД+ДАД+ПД - синхронное повышение САД, ДАД и ПД.

Как видно, наличие ГЛЖ, ЭД, увеличенной жесткости аорты по AASI, ангиопатии сетчатки и ЦВБ ассоциировано с преобладанием доли синхронного повышения САД и ПД.

Анализ фазовых соотношений САД, ДАД и ЧСС показал, что совпадение пиковых САД, ДАД и ЧСС достоверно чаще встречалось при абдоминальном ожирении и гипертриглицеридемии. Наоборот, гиперкреатиниемия и повышенная жесткость аорты были ассоциированы с рассогласованием максимумов АД и ЧСС по времени (табл. 12).

Распределение КЭПАД в течение суток мониторирования было неравномерным. Отчетливо выделялись два временных интервала с наибольшей вероятностью экстремального повышения АД: с 6:00 до 12:00 (39% всех подъемов) и с 17:00 до 23:00 (34%). Утренний период, по сравнению с вечерним, характеризовался более высокими пиковыми САД (173,0 (158-188) и 165,0 (154-181) мм рт. ст.), ДАД (99,0 (92-108) и 95,0 (85-103) мм рт. ст.) и ЧСС (87,5 (77-101) и 81,0 (74-92) мин-1; все р<0,01).

Таблица 12

Фазовая структура КЭПАД по АД и ЧСС,

факторы риска и состояние органов-мишеней АГ


САД+ДАД+ЧСС

АД-ЧСС

Р χ2

n

%

n

%

Абдоминальное ожирение

Да

82

40,8

119

59,2

0,004

Нет

49

26,9

133

73,1

Гипертриглицеридемия

Да

32

50,8

31

49,2

0,004

Нет

95

31,7

205

68,3

4 квартиль AASI

Да

29

23,8

93

76,2

0,002

Нет

108

39,6

165

60,4

Гиперкреатининемия

Да

20

23,3

66

76,7

0,016

Нет

110

37,3

185

62,7

Примечание: САД+ДАД+ЧСС – совпадение максимумов САД, ДАД и ЧСС, АД-ЧСС - асинхронное положение во времени пиков САД, ДАД и ЧСС. Гиперкреатининемию диагностировали по уровням креатинина сыворотки >106 мкмоль/л у женщин и 114 – у мужчин.

Циркадианная структура КЭПАД изучалась во взаимосвязи с ФР и состоянием органов-мишеней при АГ. При поражении сердца (ГЛЖ и перенесенный ИМ), почек (гиперкреатининемия) и ангиопатии сетчатки по средней длине сегмента артериол и венул КЭПАД достоверно чаще возникали в период утренней активности, по сравнению с пациентами без указанных признаков. При этом их доля в структуре КЭПАД была не меньше 43%. Напротив, поражение периферических сосудов было ассоциировано с преобладанием доли КЭПАД в вечерние часы. Не выявлено взаимосвязей циркадианной структуры КЭПАД с факторами риска АГ.

Изучены пиковые параметры и структура КЭПАД в зависимости от типа АГ. У больных ИСАГсмад преобладало максимальное САД (172,0 и 161,5 мм рт. ст., соответственно) и ПД (84,0 и 70,0 мм рт. ст.) несмотря на сходные значения САД-24. При СДАГсмад выше пиковые уровни ДАД (94,0 и 99,0 мм рт. ст.; все р<0,005). Максимальная ЧСС при этом была одинаковой (84,0 и 86,0 мин-1; р=0,48). При СДАГ, по сравнению с ИСАГ, закономерно преобладала доля синхронных подъемов САД и ДАД (31,7% и 21,6%, соответственно; р по χ2=0,05). Соотношение других вариантов КЭПАД не различалось.

Частота встречаемости эффекта «белого халата» при ИСАГ и СДАГ, установленных по предложенным критериям, была одинаково высокой (53,0% и 52,0%, соответственно). У больных ИСАГ, по сравнению со СДАГ, чаще выявлялось изолированное повышение офисного САД (29,4% и 13,7%, соответственно; р по χ2=0,037).

Таким образом, при ИСАГ эпизоды экстремального повышения АД отличаются высокими пиковыми САД и ПД, а также увеличением доли изолированных систолических стресс-индуцированных подъемов АД. Это может усиливать динамическую прессорную нагрузку на органы-мишени.

Пульсовое АД в активной ортостатической пробе: взаимосвязи с факторами риска, состоянием органов-мишеней и суточным ритмом АД

АОП проведена у 198 обследуемых. У 50 пациентов (25,3%) отмечен прирост ПД на фоне пробы, у 50 – снижение на 10 и более мм рт. ст., у 98 (49,4%) ПД не изменялось или снижалось не более чем на 10 мм рт. ст. Направленность динамики ПД не зависела от возраста, среднесуточных АД и ЧСС, длительности АГ и класса принимаемых гипотензивных препаратов.

При повышении ПД в АОП достоверно чаще выявлялись курение и повышенная жесткость аорты, а также перенесенный ИМ. Гипотензивная реакция ПД была ассоциирована с бльшей частотой ЦВБ (табл. 13).

Таблица 13

Факторы риска, поражение органов-мишеней и ассоциированные

клинические состояния (%) в зависимости от реакции ПД

ПД>0, n=50

Промежуточная реакция, n=98

Снижение ПД10 мм рт. ст., n=50

Р χ2 по Пирсону

Курение

44,9

27,6

20,4*

0,02

ОХС>5,0 ммоль/л

71,4

78,0

  57,1**

0,03

СРПВcf>13 м/с

34,7

11,6

12,0††

0,001

ИМ в анамнезе

32,0

13,3#

18,0

0,02

ЦВБ

8,0

6,1

18,0# #

0,05

Примечание: приводятся только достоверно различающиеся параметры; * - Р1-3=0,01; ** - Р2-3=0,008; - Р1-2=0,001; †† - Р1-3=0,008; # - Р1-2=0,007; # # - Р2-3=0,019 (при попарном сравнении по критерию χ2).

Индивидуальный риск по SCORE был максимальным при подъеме ПД и составлял, в среднем, 7,0 (3-10)%. При промежуточных и гипотензивных сдвигах ПД он равнялся 6,0 (3-8)% и 5,0 (3-7)%, соответственно (Р1-3=0,019).

Обнаруженная взаимосвязь динамики ПД в ходе АОП с СРПВcf явилась основанием для разработки способа предварительной оценки жесткости аорты у больных АГ (см. приложение).

Методом корреляционного анализа изучены взаимосвязи АОП и параметров СМАД. Обнаружено, что у больных ИСАГоф в возрасте 75 лет (n=70) суточный индекс САД умеренно коррелировал с ПД в ортостазе (r=+0,26, р=0,04), динамикой ЧСС (r=-0,42, р=0,001) и динамикой отношения ДАД/ЧСС - индекса Кердо (r=-0,40, р=0,002). С помощью дискриминантного анализа разработан способ оценки ночного снижения САД у больных ИСАГ старших возрастных групп (см. приложение).

Динамика пульсового АД под влиянием медикаментозной терапии АГ амлодипином и карведилолом

Восьминедельный курс лечения закончили 69 человек: 26 – в подгруппе амлодипина и 43 - карведилола. Средняя доза амлодипина составила 9,2±1,8 мг/сут, карведилола - 40,1±13,2 мг/сут. Комбинация амлодипин+индапамид использовалась у 4 (15,4%), карведилол+индапамид - у 20 (46,5%) больных.

На фоне приема амлодипина и карведилола уровень ПД по результатам СМАД достоверно снизился. Не выявлено динамики ЧСС при использовании амлодипина, в отличие от карведилола, где отмечалось значимое урежение пульса. Степень прироста ПД при повышениях АД (ΔсрПД) статистически значимо увеличилась в подгруппе карведилола (табл. 14).

Таблица 14

Параметры СМАД на фоне приема амлодипина и карведилола

Амлодипин, n=26

Карведилол, n=43

Исходно

8 неделя

Р

Исходно

8 неделя

Р

Me

ИИ

Me

ИИ

Me

ИИ

Me

ИИ

ПД-24

56,2

51  64

54,6

46  58

0,001

55,6

45  65

52,3

45  61

Все

<0,02

ПДдень

58,8

51  68

55,0

46  59

0,001

56,5

46  66

53,0

44  63

ПДночь

55,0

49  57

50,6

44  56

0,03

56,4

46  64

50,0

44  62

ΔсрПД

13,0

9  19

14,5

11 18

0,24

12,6

1  25

16,0

6  37

САД-24

134,8

130  142

126,0

120  127

0,001

136,0

126  145

122,1

113  130

ДАД-24

81,3

74  84

73,8

69  78

0,001

75,6

70  83

68,9

63  74

ЧСС-24

69,3

61  71

70,5

65  74

0,08

76,3

70  81

65,7

63  72

Примечание: Р – достоверность различий по Вилкоксону.

Амлодипин, по сравнению с карведилолом, в бльшей степени снижал уровень дневного ПД (на 6,9 и 3,8 мм рт. ст., соответственно; р=0,017) и в меньшей – среднесуточную ЧСС (+1,2 и -8,0 мин-1; р=0,0001).

Перед началом приема амлодипина у 25 из 26 больных по суточным записям АД было выделено 68 КЭПАД. После 8 недель лечения обнаружено 54 эпизода АГ у 25 пациентов. В подгруппе карведилола исходно было выявлено 90 КЭПАД у 42 человек. По истечении 8 недель приема карведилола обнаружено 75 эпизодов АГ у 38 больных.

В табл. 15 приведена динамика пиковых значений АД и ЧСС на фоне приема препаратов.

Таблица 15

Параметры кратковременных экстремальных подъемов АД

на фоне приема амлодипина и карведилола

Амлодипин

Карведилол

Исходно n=68

8 неделя n=54

Р

Исходно

n=90

8 неделя

n=75

Р

Me

ИИ

Me

ИИ

Me

ИИ

Me

ИИ

ПДмакс

82,5

69  92

74,0

60  85

0,015

75,0

60  84

74,0

66  84

0,66

САДмакс

179,0

168 188

160,0

150 174

0,001

171,0

150  179

167,0

151 165

0,1

ДАДмакс

103,0

92 109

96,0

88  106

0,05

104,0

90  109

98,0

80  99

0,01

ЧССмакс

87,0

70 108

90,0

78  108

0,31

96,0

85  108

81,0

72  95

0,001

Примечание: Р – достоверность различий по Манну-Уитни.

Как оказалось, амлодипин приводил к снижению ПД на высоте КЭПАД. Прием карведилола сопровождался уменьшением пикового ЧСС. При этом максимальные значения ПД не изменились.

Ретроспективный анализ десятилетней динамики пульсового АД в условиях амбулаторного лечения АГ

В начале периода наблюдения из 164 пациентов целевой уровень офисного АД (<140/90 мм рт. ст.) был зарегистрирован у 17 (10,4%), первая степень АГ – у 67 (40,9%), вторая – у 56 (34,1%) и третья – у 24 (14,6%) больных. В 2005-2007 гг. распределение по степени выраженности АГ составило 8,5% – 36,0% – 39,6% – 15,9% и за период наблюдения достоверно не изменилось (р=0,20).

За время наблюдения ПД уменьшилось у 69 (42,1%) пациента в среднем на 15,0 (10-20) мм рт. ст., не изменилось – у 13 (7,9%) и увеличилось у 82 (50,0%) больных на 12,0 (5-21,5) мм рт. ст. При этом среднее ПД за десятилетний период не изменилось: 69 (60-80) мм рт. ст. в 1995-1999 гг. и 70 (60-80) мм рт. ст. – в 2005-2007 гг. (р=0,69). Десятилетняя динамика ПД (ΔПД) положительно коррелировала с динамикой САД (r=+0,76, р<0,001). Взаимосвязь с ΔДАД была значительно слабее (r=+0,23, p=0,03). Мы проанализировали изменения САД и ДАД у пациентов с приростом ПД (рис. 3).

Рисунок 3. Десятилетняя динамика САД и ДАД у больных АГ с ростом ПД. ↑САД,↑ДАД – рост, ↓САД,↓ДАД - снижение САД и ДАД за период наблюдения.

Как видно, лишь в 8 из 82 случаев (4,9% от всей выборки) ПД нарастало на фоне уменьшения САД и ДАД. В 90% наблюдений рост ПД был связан с увеличением САД.

Прирост ПД сопровождался достоверным увеличением доли ИСАГ, преимущественно, за счет снижения удельного веса контролируемой АГ (рис. 4).

       Рисунок 4. Динамика структуры АГ у больных с приростом ПД.

В 1995-1999 гг. из 164 человек большинство (n=101, 61,6%) не получали регулярного гипотензивного лечения. ИАПФ были назначены 31 (18,9%), антагонисты кальция – 19 (11,6%), бета-адреноблокаторы – 18 (11,0%) и диуретики – 5 (3,0%) больным. Комбинированное лечение использовалось у 14 человек. В 2005-2007 гг. подавляющее большинство пациентов – 153 (93,3%) - получали лекарственную терапию: ИАПФ - 133 (81,1%), диуретики – 93 (56,7%), бета-адреноблокаторы – 84 (51,2%) и антагонисты кальция - 41 (25,0%). Монотерапия назначалась в 37, сочетание двух препаратов – в 59 и трех-четырех – в 63 случаях.

Мы сравнили среднюю длительность и интенсивность лечения АГ при повышении ПД и при отсутствии его роста за период наблюдения. Оказалось, что при отсутствии роста ПД длительность лечения ИАПФ и среднегодовое количество групп препаратов достоверно преобладали (табл. 16).

Таблица 16

Десятилетняя динамика ПД в зависимости от

длительности и интенсивности медикаментозной терапии АГ

ΔПД0, n=82

ΔПД>0, n=82

P

Ме

ИИ

Ме

ИИ

Длительность лечения ИАПФ, лет

6,0

3

9

4,0

2

7

0,015

Длительность лечения диуретиками

3,0

0

4

2,0

0

4

0,411

Длительность лечения БАБ

2,0

0

6

0,0

0

6

0,504

Длительность лечения АК

0,0

0

4

0,0

0

3

0,689

Среднее количество классов

препаратов в год

1,3

1

2

1,0

1

1

0,003

Примечание: Р – достоверность различий по Манну-Уитни; БАБ – бета-адреноблокаторы; АК – антагонисты кальция.

Данный факт подтвердился при корреляционном анализе: степень изменения ПД за период наблюдения обратно коррелировала с длительностью приема ИАПФ (r=-0,25; p=0,003) и средним количеством классов препаратов (r=-0,32; p=0,001). Таким образом, контроль над ПД был эффективнее при использовании ИАПФ в составе комбинированного лечения АГ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

  1. Предложен новый метод анализа индивидуальной динамики ПД по результатам СМАД. Увеличение степени абсолютного и относительного прироста ПД при повышениях АД явилось индикатором формирования ИСАГ.
  2. Выявлена двухфазная возрастная динамика ПД в виде его прироста и последующей стабилизации в возрасте старше 75 лет. При нормальной массе тела рост ПД обусловлен увеличением жесткости аорты. При ожирении ПД прямо коррелирует с объемом талии. ИСАГ по предложенным критериям динамики ПД отличается от СДАГ бльшей вариабельностью систолического АД, меньшей среднесуточной частотой пульса и степенью его урежения в ночной период.
  3. Высокое периферическое ПД по результатам суточного мониторирования АД является независимым маркером гипертрофии (ОШ 3,13; 95%ДИ 1,79 - 5,50) и дилатации левого желудочка (ОШ 3,38; 95%ДИ 1,00 - 11,44). При ИСАГ, в отличие от СДАГ, установленных по предложенным критериям, больше выраженность и частота обнаружения гипертрофии и систолической дисфункции левого желудочка, ниже работоспособность в ходе теста шестиминутной ходьбы.
  4. Среднесуточное ПД, независимо от систолического АД, ассоциировано с увеличенной жесткостью аорты (ОШ 3,66; 95%ДИ 1,49 - 9,02) и атеросклерозом сосудов нижних конечностей (ОШ 4,87; 95%ДИ 1,11 - 21,45). Повышенный уровень офисного ПД является самостоятельным предиктором атеросклеротического поражения общей сонной артерии (ОШ 2,22; 95%ДИ 1,27 - 3,89). Жесткость периферических артерий нарастает по мере увеличения диастолического АД, но не связана с пульсовым и систолическим АД. Жесткость магистральных и периферических артерий повышена у пациентов с дисфункцией эндотелия.
  5. Высокое офисное ПД, в отличие от систолического АД, связано с низким клиренсом креатинина (ОШ 3,07; 95%ДИ 1,36 – 6,94). ИСАГ по критериям СМАД, характеризуется бльшей, чем при СДАГ, выраженностью почечной дисфункции в виде снижения скорости клубочковой фильтрации и увеличения степени альбуминурии. При ИСАГ параметры почечной дисфункции взаимосвязаны с повышенной жесткостью аорты.
  6. Генерализованное сужение артериол у больных АГ старше 75 лет сопряжено с повышением офисного среднего гемодинамического АД и жесткостью периферических артерий. Фокальное сужение артериол ассоциировано с повышенной жесткостью аорты по индексу AASI. Ремоделирование венул сетчатки по степени извитости, средней длине сегмента и относительному диаметру более выражено при ИСАГ. Пульсовое АД не имело самостоятельного прогностического значения в развитии генерализованного сужения артериол сетчатки глаза.
  7. Кратковременные эпизоды изолированного повышения систолического АД более часто регистрируются у больных АГ с ожирением и гипертриглицеридемией. Кратковременные изолированные подъемы диастолического АД преобладают у активных курильщиков. При ИСАГ пульсовое и систолическое АД на высоте эпизодов АГ выше, чем при СДАГ. Феномен «белого халата» при ИСАГ чаще сопровождается изолированным повышением систолического АД.
  8. Доля кратковременных экстремальных подъемов АД с синхронным максимумом пульсового и систолического АД преобладает у больных с гипертрофией левого желудочка, повышенной жесткостью аорты, ангиопатией сетчатки и цереброваскулярной болезнью. Доля кратковременных подъемов АД в утренние часы увеличена при гипертрофии левого желудочка, почечной дисфункции, ангиопатии сетчатки и перенесенном инфаркте миокарда.
  9. У пациентов с подъемом ПД на фоне активной ортостатической пробы частота выявления курения, повышенной жесткости аорты, перенесенного инфаркта миокарда и сердечно-сосудистый риск по SCORE выше, чем у лиц со снижением ПД или отсутствием его динамики. При снижении ПД в ходе активной ортопробы более чем на 10 мм рт. ст. чаще встречается цереброваскулярная болезнь в виде мозговых инсультов и/или транзиторных ишемических атак в анамнезе.
  10. При восьминедельном курсе лечения антагонист кальция амлодипин, по сравнению с бета-альфа-адреноблокатором карведилолом, приводит к бльшему снижению среднедневного ПД, уменьшению ПД на высоте кратковременных эпизодов АГ и не влияет на уровень ЧСС. Прием карведилола, в отличие от амлодипина, сопровождается увеличением степени прироста ПД при повышениях АД.
  11. Десятилетний ретроспективный анализ показал, что рост ПД при длительном амбулаторном наблюдении и лечении больных АГ в 90% случаев вызван отсутствием контроля над уровнем систолического АД. В 10% случаев ПД увеличивалось на фоне неравномерного снижения систолического и диастолического АД. Уменьшение ПД или отсутствие его динамики было связано с более длительным использованием ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в составе комбинированной гипотензивной терапии.

Практические рекомендации

  1. Больные АГ с высоким ПД являются группой повышенного риска формирования морфо-функциональных изменений сердца, сосудов и почек. Вероятность развития гипертрофии левого желудочка значимо возрастает при среднесуточном ПД≥60 мм рт. ст. (по эхокардиографическим критериям) и средненочном ПД≥55 мм рт. ст. (по ЭКГ признакам), дилатации левого желудочка по конечно-диастолическому размеру > 55 мм – при среднесуточном ПД≥60 мм рт. ст., почечной дисфункции по скорости клубочковой фильтрации <60 мл/мин – при офисном ПД≥85 мм рт. ст., атеросклероза общей сонной артерии – при офисном ПД≥55 мм рт. ст., атеросклероза сосудов нижних конечностей – при среднесуточном ПД от 45 до 75 мм рт. ст., повышенной жесткости аорты - при среднесуточном ПД≥75 мм рт. ст.
  2. Для выделения больных ИСАГ можно использовать разработанный способ диагностики по критериям индивидуальной динамики ПД при суточном мониторировании АД. Предлагаемый метод позволяет более точно разделять пациентов по уровню ПД, а значит, формировать группы повышенного риска осложнений АГ. Такие больные должны быть объектом динамического наблюдения кардиологов и терапевтов.
  3. Дополнительным индикатором поражения органов-мишеней может служить скорость распространения пульсовой волны, отражающая степень сосудистой жесткости. Высокая скорость распространения пульсовой волны на каротидно-феморальном сегменте (>12 м/с) сопряжена с эндотелиальной дисфункцией и поражением почек (при ИСАГ). Высокая скорость распространения пульсовой волны на каротидно-радиальном сегменте (>10,2 м/с) ассоциирована с ангиопатией сетчатки глаза.
  4. При проведении активной ортостатической пробы целесообразно учитывать динамику ПД к третьей минуте ортостаза. Подъем ПД является дополнительным маркером повышенного сердечно-сосудистого риска у больных АГ.
  5. Активную ортостатическую пробу предлагается использовать для оценки жесткости аорты у больных АГ. С этой целью следует определить градации и коэффициенты дискриминантной функции динамики ПД в ортостатической пробе и уровня общего холестерина сыворотки с последующим расчетом прогностических коэффициентов (решение о выдаче патента на изобретение, приоритет № 2007127570 от 18.07.2007). Результаты активной ортостатической пробы в виде уровня ПД в положении стоя, динамики ЧСС и отношения ЧСС к диастолическому АД можно использовать для прогнозирования нарушения суточного ритма АД у больных ИСАГ старческого возраста (решение о выдаче патента на изобретение, приоритет № 2007126188 от 09.07.2007).
  6. Блокатор медленных кальциевых каналов амлодипин может быть рекомендован как один из гипотензивных препаратов для целенаправленного снижения ПД у больных АГ.
  7. При лечении АГ среднетерапевтическими дозами гипотензивных препаратов не следует опасаться нежелательного повышения ПД, так как его увеличение при длительном амбулаторном наблюдении связано с приростом систолического АД, то есть с отсутствием должного контроля АГ.

Приложение

Способ диагностики ИСАГсмад и СДАГсмад по стандартным параметрам СМАД

Коэффициенты дискриминантной функции представлены в таблице.

Параметры СМАД

ИСАГсмад

СДАГсмад

K1j

K2j

ДАД-24 (А1)

1,240

1,028

Вариабельность САД-24 (А2)

0,364

0,036

ДАДдень (А3)

0,352

0,630

ПДдень/САДдень (А4)

337,616

314,929

Примечание: ДАД-24 – среднесуточное ДАД; ПДдень/САДдень – отношение среднедневного ПД к среднедневному САД.

Используя указанные величины, определяются коэффициенты F1 и F2 по формулам:

F1=-137,471+1,240×A1+0,364×A2+0,352×A3+337,616×A4

F2=-128,063+1,028×A1+0,036×A2+0,630×A3+314,929×A4

Если значение F1 больше или равно значению F2 это ИСАГсмад; если F1 меньше F2 – СДАГсмад. Коэффициент канонической корреляции R=0,62, статистика Λ-Уилкиса – 0,60, χ2 – 115,666 при Р=0,00001, правильность распознавания - 78,6%.

Способ оценки жесткости аорты по результатам активной ортостатической пробы

Коэффициенты дискриминантной функции представлены в таблице.

Переменные

Градации

K1j

K2j

ΔПД (А1)

0 – ΔПД ≤ 0; 1 - ΔПД > 0

2,78

1,09

ОХС (А2)

0 – ОХС < 5,0 ммоль/л

1- ОХС 5,0 ммоль/л

5,58

4,10

Примечание: ОХС – общий холестерин сыворотки крови; ΔПД – разница ПД в ортостазе и в положении лежа.

Формулы для расчета прогностических коэффициентов:

Если значение F1 больше или равно F2 жесткость аорты расценивается как высокая (СРПВcf > 13 м/с), если F1 меньше F2 – жесткость аорты не увеличена (СРПВcf ≤ 13 м/с). Коэффициент R=0,34, статистика Λ-Уилкиса – 0,88, χ2 – 22,818 при Р=0,00001, правильность распознавания - 78,4%.

Способ оценки ночного снижения САД у больных ИСАГ старческого возраста по результатам активной ортостатической пробы

Коэффициенты дискриминантной функции представлены в таблице.

Переменные

K1j

СИ САД<10%

K2j

СИ САД10%

ΔЧСС (А1)

0,237

0,145

ΔИК (А2)

10,393

8,077

ПД в ортостазе (А3)

0,261

0,284

Примечание: ΔЧСС - изменение ЧСС (в %) в ходе АОП; ΔИК – изменение отношений ДАД к ЧСС (индекса Кердо) в ходе АОП; СИ САД – суточный индекс САД.

Формулы для расчета прогностических коэффициентов F1 и F2:

Если значение F1 больше или равно F2, то у обследуемого недостаточное ночное снижение САД (<10%), если F2 больше F1, то ночное снижение САД достаточное (10%). Коэффициент R=0,49, статистика Λ-Уилкиса – 0,76, χ2 – 14,863 при Р=0,002, правильность распознавания - 74,3%.

Публикации по теме диссертации

  1. Протасов, К.В. Кратковременные стресс-индуцированные подъемы артериального давления в период дневной активности у больных гипертонической болезнью / К.В. Протасов // Достижения отечественной кардиологии: материалы науч. конф. РКНПК МЗ РФ.- М., 2005.- С. 57.
  2. Protasov, K.V. Short stress-induced blood pressure rises are more substantial in the daytime than in the morning in patients with essential arterial hypertension / K.V. Protasov, S.G. Kuklin, A.A. Dzizinsky // Hypertension – from Korotkov to present days: abstr. book of Int. Congr.- SPb., 2005.- P.113.
  3. Protasov, K.V. Investigation of short blood pressure rises in patients with uncontrolled isolated systolic arterial hypertension / K.V. Protasov, S.G. Kuklin, A.A. Dzizinsky // Hypertension – from Korotkov to present days: abstr. book of Int. Congr.- SPb., 2005.- P.113.
  4. Протасов, К.В. Особенности кратковременных стресс-индуцированных подъемов артериального давления у больных гипертонической болезнью / К.В. Протасов, А.А. Дзизинский, С.Г. Куклин // Бюл. ВСНЦ СО РАМН.- 2005.- №7.- С. 104-108.
  5. Протасов, К.В. Масса миокарда левого желудочка и его геометрия при изолированной систолической и систоло-диастолической артериальной гипертонии / К.В. Протасов, А.А. Дзизинский // Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога: материалы II всерос. науч.-практ. конф.- М., 2006.- С. 36-37.
  6. Маркеры почечной дисфункции у больных систолодиастолической и изолированной систолической артериальной гипертонией / К.В. Протасов, А.А. Дзизинский, Е.Е. Кожевникова, Т.И. Большакова // Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога: материалы II всерос. науч.-практ. конф.- М., 2006.- С. 41.
  7. Скорость распространения пульсовой волны как критерий ремоделирования сердца при гипертонической болезни / А.А. Дзизинский, К.В. Протасов, Д.А. Синкевич, С.Г. Куклин // Сиб. мед. журн.- 2006.- Т. 21, №1 (прил.).- С. 37-38.
  8. Маркеры почечной дисфункции и липидный спектр крови у больных изолированной систолической и систолодиастолической артериальной гипертонией / Е.В. Кожевникова, А.А. Дзизинский, К.В. Протасов, Д.А. Синкевич // Сиб. мед. журн.- 2006.- Т. 21, №1 (прил.).- С. 50.
  9. Взаимосвязь длительности артериальной гипертонии и морфо-функционального состояния сосудов эластического типа / Д.А. Синкевич, А.А. Дзизинский, К.В. Протасов, Е.В. Кожевникова // Сиб. мед. журн.- 2006.- Т. 21, №1 (прил.).- С. 79.
  10. Взаимосвязи ремоделирования сосудов и почечной дисфункции у больных артериальной гипертонией старшей возрастной группы / Е.В. Кожевникова, А.А. Дзизинский, К.В. Протасов и др. // Медицинские и социальные проблемы геронтологии: материалы межрегион. науч.-практ. конф.- Иркутск, 2006.- С. 50-51.
  11. Жесткость сосудистой стенки: взаимосвязи с ремоделированием миокарда и центральной гемодинамикой при различных вариантах артериальной гипертонии / К.В. Протасов, А.А. Дзизинский, Д.А. Синкевич и др. // Медицинские и социальные проблемы геронтологии: материалы межрегион. науч.-практ. конф.- Иркутск, 2006.- С. 72-73.
  12. Протасов, К.В. Жесткость сосудистой стенки: клинико-патогенетические взаимосвязи с поражением сердца при изолированной систолической и систолодиастолической артериальной гипертонии / К.В. Протасов, А.А. Дзизинский, Д.А. Синкевич // Бюл. ВСНЦ СО РАМН.- 2006.- №2.- С. 192-198.
  13. Ремоделирование сердца и сосудов при различных вариантах артериальной гипертонии / К.В. Протасов, А.А. Дзизинский, С.Г. Куклин, Д.А. Синкевич // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика.- 2006.- Т. 5, №6 (прил. 1).- С. 122.
  14. Vascular and Myocardial Remodeling in Patients with High Pulse Blood Pressure / D.A. Sinkevich, A.A. Dzizinsky, K.V. Protasov, S.G. Kuklin // Global Challenge for Overcoming High Blood Pressure: abstr. book of the 21st Scientific Meeting of the ISH.- Fukuoka, Japan, 2006.- P. 231.
  15. Myocardial and vascular affection in different types of arterial hypertension / K.V. Protasov, A.A. Dzizinsky, S.G. Kuklin, D.A. Sinkevich // Global Challenge for Overcoming High Blood Pressure: abstr. book of the 21st Scientific Meeting of the ISH.- Fukuoka, Japan, 2006.- P. 303.
  16. Aortic stiffness interrelations with hemodynamic and myocardial remodeling parameters in different types of arterial hypertension / K.V. Protasov, A.A. Dzizinsky, S.G. Kuklin, D.A. Sinkevich // Global Challenge for Overcoming High Blood Pressure: abstr. book of the 21st Scientific Meeting of the ISH.- Fukuoka, Japan, 2006.- P. 323.
  17. Protasov, K.V. Hemodynamic differences between daytime and morning short stress-induced blood pressure rises / K.V. Protasov, A.A. Dzizinsky, S.G. Kuklin // Global Challenge for Overcoming High Blood Pressure: abstr. book of the 21st Scientific Meeting of the ISH.- Fukuoka, Japan, 2006.- P. 332.
  18. Кожевникова, Е.Е. Анализ 10-летней динамики сердечно-сосудистого риска у больных гипертонической болезнью / Е.Е. Кожевникова, К.В. Протасов, Т.И. Большакова // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: материалы межрегион. науч.-практ. конф.- Иркутск, 2006.- С. 16-17.
  19. Особенности ремоделирования сосудов и миокарда у больных гипертонической болезнью с высоким пульсовым артериальным давлением / Д.А. Синкевич, К.В. Протасов, А.А. Дзизинский, С.Г. Куклин // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: материалы межрегион. науч.-практ. конф.- Иркутск, 2006.- С. 43-44.
  20. Синкевич, Д.А. Показатели эндотелиальной дисфункции и жесткости сосудов эластического типа во взаимосвязи с пульсовым артериальным давлением у больных гипертонической болезнью / Д.А. Синкевич, К.В. Протасов, Т.И. Большакова // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: материалы межрегион. науч.-практ. конф.- Иркутск, 2006.- С. 44-45.
  21. Среднесуточное пульсовое артериальное давление как маркер ремоделирования сосудов и миокарда у больных гипертонической болезнью / А.А. Дзизинский, К.В. Протасов, Д.А. Синкевич, С.Г. Куклин // Бюл. ВСНЦ СО РАМН.- 2006.- №5.- С. 69-72.
  22. Дзизинский, А.А. Артериальная жесткость как новый фактор оценки прогноза артериальной гипертонии / А.А. Дзизинский, К.В. Протасов // Бюл. ВСНЦ СО РАМН.- 2006.- №6.- С. 209-215.
  23. Кожевникова Е.В. Почечная дисфункция при изолированной систолической артериальной гипертонии // Е.В. Кожевникова, А.А. Дзизинский, К.В. Протасов // Сиб. мед. журн.- 2006.- №9.- С. 33-37.
  24. Прогрессирование гипертонической болезни по результатам 10-летнего наблюдения в условиях городской поликлиники / Е.Е. Кожевникова, К.В. Протасов, А.А. Дзизинский, М.А. Кубенко // 9-й всерос. науч.-образов. форум «Кардиология 2007»: материалы.- М., 2007.- С. 129-130.
  25. Динамика тонуса вегетативной нервной системы, диаметра и жесткости периферических артерий в функциональных пробах при различных вариантах артериальной гипертонии / Д.А. Синкевич, К.В. Протасов, А.А. Дзизинский, С.Г. Куклин // 9-й всерос. науч.-образов. форум «Кардиология 2007»: материалы.- М., 2007.- С. 261-263.
  26. Функция эндотелия и среднесуточные показатели артериального давления при различных вариантах артериальной гипертонии / А.А. Дзизинский, Д.А. Синкевич, К.В. Протасов, С.Г. Куклин // Вестн. С.-Петерб. гос. мед. академии им. И.И. Мечникова.- 2007.- Т. 2, №2 (прил.).- С. 55-56.
  27. Протасов, К.В. Жесткость периферических артерий и ремоделирование миокарда при различных вариантах артериальной гипертонии / К.В. Протасов, А.А. Дзизинский, Д.А. Синкевич // Вестн. С.-Петерб. гос. мед. академии им. И.И. Мечникова.- 2007.- Т. 2, №2 (прил.).- С. 140-141.
  28. Гемодинамические паттерны подъемов артериального давления при изолированной систолической артериальной гипертонии / К.В. Протасов, А.А. Дзизинский, Д.А. Синкевич, С.Г. Куклин // Вестн. С.-Петерб. гос. мед. академии им. И.И. Мечникова.- 2007.- Т. 2, №2 (прил.).- С. 141.
  29. Кратковременные экстремальные подъемы артериального давления при изолированной систолической артериальной гипертонии / К.В. Протасов, А.А. Дзизинский, С.Г. Куклин, Д.А. Синкевич, // Сиб. мед. журн.- 2007.- Т. 22, №1 (прил.).- С. 110.
  30. Peripheral arterial stiffness and myocardial remodeling in patients with systolic-diastolic and isolated systolic arterial hypertension / K.V. Protasov, A.A. Dzizinsky, S.G. Kuklin, D.A. Sinkevich // J. Hypert.- 2007.- Vol. 25, Suppl. 2.- P. S20.
  31. Dzizinsky, A.A. Interrelations between atherosclerosis and aortic stiffness in patients with isolated systolic hypertension / A.A. Dzizinsky, K.V. Protasov // J. Hypert.- 2007.- Vol. 25, Suppl. 2.- P. S184.
  32. Protasov, K.V. 24-hour pulse pressure as a marker of vascular and myocardial remodeling / K.V. Protasov, A.A. Dzizinsky, D.A. Sinkevich // J. Hypert.- 2007.- Vol. 25, Suppl. 2.- P. S210.
  33. Carotid-radial Pulse Wave Velocity during the tests on reactive hyperemia in patients with isolated systolic and systolic-diastolic arterial hypertension / A.A. Dzizinsky, K.V. Protasov, S.G. Kuklin, O.V. Fedorishina // Artery Research.- 2007.- Vol. 1, N 2.- P. 57.
  34. Interrelations between carotid-radial pulse wave velocity and blood pressure monitoring data in patients with isolated systolic hypertension / K.V. Protasov, A.A. Dzizinsky, D.A. Sinkevich, S.G. Kuklin // Artery Research.- 2007.- Vol. 1, N 2.- P. 57.
  35. Dynamics of carotid-radial pulse wave velocity in occlusion test is related to the target-organs damage in essential arterial hypertension / K.V. Protasov, A.A. Dzizinsky, D.A. Sinkevich, S.G. Kuklin // Artery Research.- 2007.- Vol. 1, N 2.- P. 57.
  36. Функциональное состояние почек при изолированной систолической артериальной гипертонии / Е.Е. Кожевникова, А.А. Дзизинский, К.В. Протасов и др. // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика.- 2007.- Т. 6, №5 (прил. 1).- С. 144.
  37. Прогнозирование барорефлекторной дисфункции у больных артериальной гипертонией / Д.А. Синкевич, А.А. Дзизинский, К.В. Протасов, М.Н. Михайлова // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика.- 2007.- Т. 6, №5 (прил. 1).- С. 283.
  38. Дзизинский, А.А. Изолированная систолическая артериальная гипертония: патогенез, диагностика, лечение / А.А. Дзизинский, К.В. Протасов.– Иркутск: РИО ГИУВа, 2008. – 149 с.
  39. Протасов, К.В. Новый подход к диагностике изолированной систолической артериальной гипертонии / К.В. Протасов, А.А. Дзизинский // Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии: материалы IV Всерос. науч.-практ. конф.- М., 2008.- С. 37.
  40. Дзизинский, А.А. Артериальная гипертония: современная классификация, диагностика, принципы и методы лечения: учеб. пособие / А.А. Дзизинский, К.В. Протасов.- Иркутск: РИО ГИУВа, 2008.- 75 с.
  41. Протасов, К.В. Новый метод диагностики изолированной систолической артериальной гипертонии по данным суточного мониторирования артериального давления / К.В. Протасов, А.А. Дзизинский // Вестн. новых мед. технологий.- 2008.- Т. 15, №2.- С. 125-128.
  42. Дзизинский, А.А. Пульсовое давление и поражение органов-мишеней у больных артериальной гипертонией старшего возраста / А.А. Дзизинский, К.В. Протасов // Успехи геронтологии.- 2008.- Т. 21, № 2.- C. 270-275.
  43. Дзизинский, А.А. Динамика пульсового давления на фоне лечения амлодипином и карведилолом у больных артериальной гипертонией / А.А. Дзизинский, К.В. Протасов, О.В. Федоришина // Лечащий врач.- 2008.- № 6.- С. 108-110.
  44. Orthostatic pulse pressure elevation as a cardiovascular risk marker in patients with arterial hypertension / K.V. Protasov, A.A. Dzizinsky, D.A. Sinkevich et al. // J. Hypert.- 2008.- Vol. 26, Suppl. 1.- P. S447.
  45. Protasov, K.V. New Approach to Isolated Systolic Hypertension Diagnostics / K.V. Protasov, A.A. Dzizinsky // J. Hypert.- 2008.- Vol. 26, Suppl. 1.- P. S499.

ДЛЯ ЗАМЕТОК






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.