WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 
На правах рукописи

АХМЕДОВА

МАДИНА ДЖАЛАЛУТДИНОВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ НАРУШЕНИЙ

У БОЛЬНЫХ БРУЦЕЛЛЕЗОМ

И Современные возможности

их медикаментозной коррекции

14.00.10 инфекционные болезни

14.00.05 внутренние болезни



А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва

2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Дагестанская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

Научные консультанты:

академик РАМН,

доктор медицинских наук,

профессор                        Ющук Николай Дмитриевич

доктор медицинских наук,

профессор               Хасаев Ахмед Шейхович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор                        Шабалина Светлана Васильевна

               

доктор медицинских наук,

профессор                        Арутюнов Григорий Павлович

       

доктор медицинских наук,

профессор                        Галимзянов Халил Мингалиевич

               

Ведущая организация: ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава»

Защита диссертации состоится «_____»______________2009 года в____часов на заседании диссертационного совета Д.208.114.01 в ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Росздрава (111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д.3а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Росздрава (111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д.3а).

Автореферат разослан "_____"___________________2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор   А.В. Горелов

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛ - активность лизоцима

АОА - антиокислительная активность

АОС - антиоксидантная система

БАС - бактерицидная активность сыворотки

ИЛ - интерлейкин

КАФМ - коэффициент активности фагоцитоза в моноцитах

КДИ - конечно-диастолический индекс

КДО - конечно-диастолический объем

КДР - конечно-диастолический размер

КСО - конечно-систолический объем

КСИ - конечно-систолический индекс

КСР - конечно-систолический размер

КФА – коэффициент функциональной активности моноцитов

КФАК – количество функционально активных клеток

КФМ – количество фагоцитирующих моноцитов

ЛЖ – левый желудочек

МДА - малоновый диальдегид

МО – минутный объем

МФС – мононуклеарно-фагоцитарная система

НРО – неспецифическая резистентность организма

НСТ-тест - тест восстановления нитросинего тетразолия

ПОЛ – перекисное окисление липидов

СИ - сердечный индекс

ССС – сердечно-сосудистая система

сТпI – сердечный тропонин I

ТДК – тиолдисульфидный коэффициент

УИ - ударный индекс

УО – ударный объем

ФАЛ - фагоцитарная активность лейкоцитов

ФВ - фракция выброса

ФНО- – фактор некроза опухоли-альфа

ФЧ – фагоцитарное число

ЭКГ – электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

А – скорость позднего диастолического наполнения

DT - время замедления раннего диастолического наполнения

Е - скорость раннего диастолического наполнения

Ig - иммуноглобулин

IVRT - время изоволюмического расслабления левого желудочка

S - степень укорочения переднезаднего размера левого желудочка

SH – сульфгидрильные группы

SS – дисульфидные группы

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Бруцеллез остается одной из актуальных проблем территорий России с животноводческой ориентацией сельского хозяйства. Наиболее высокая заболеваемость бруцеллезом в России регистрируется в Республиках Дагестан, Тува и Ставропольском крае, где показатель заболеваемости составляет 8-10 и более на 100 тыс. населения (В.И.Покровский и В.В. Малеев, 2003; Н.Д. Ющук с соавт., 2007).

Известно, что бруцеллез протекает с поражением всех органов и систем, в том числе иммунной и сердечно-сосудистой, приводит к развитию неблагоприятных исходов, потере трудоспособности и инвалидизации больных, что определяет его высокую социально-экономическую значимость (В.И.Покровский, Г.Г.Онищенко, Б.Л. Черкасский, 2003; Н.Д. Ющук с соавт., 2007; E.J. Young, 1983).

Имеющиеся в современной литературе сведения о частоте, характере и механизмах поражения сердечно-сосудистой системы (ССС) у больных бруцеллезом разноречивы и неоднозначны (Е.С. Белозеров, 2000; П.Г. Филиппов, 2001; Ю.П.Финогеев, Ю.В.Лобзин, В.М.Волжанин, А.В. Семена, 2003; Н.Д. Ющук с соавт., 2007).

Поражение ССС в остром и отдаленном периодах инфекционного процесса может определять тяжесть течения заболевания, а в части случаев быть причиной летального исхода. Исследованиями ряда отечественных и зарубежных авторов механизм поражения ССС при бруцеллезе объясняется влиянием токсико-инфекционных процессов. Повреждающее действия на ССС могут оказывать метаболиты инфекционного процесса: цитокины, гистамин, серотонин, лейкотриены и др. Воздействие их приводит к нарушению микроциркуляции, внутриклеточному ацидозу, активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) и к поражению ССС (П.Г.Филиппов, 2001).

Проведенные исследования клеточных и гуморальных звеньев иммунитета при бруцеллезной инфекции выявили выраженные нарушения иммунного статуса у этих больных (Е.С. Белозеров с соавт., 2000; В.И. Покровский с соавт., 2003; Н.Д. Ющук, Н.Н. Островский, 2007). Исследования E.J. Young (1983) установили, что продукты жизнедеятельности Вr. melitensis вызывают антиген-специфическую депрессию фагоцитоза. По данным Е.С. Белозерова (2000) угнетение фагоцитоза может возникнуть вследствие изменения процесса кооперации иммуннокомпетентных клеток, увеличения супрессорной активности Т- и В-лимфоцитов, снижения хелперной активности Т-клеток, гипоксии, нарушений окислительно-восстановительных процессов.

Установлено, что при инфекционных заболеваниях генерализованного типа с внутриклеточным паразитированием возбудителя главная роль принадлежит клеточным факторам иммунитета и, прежде всего, моноцитарно-фагоцитарной системе (В.И. Покровский с соавт., 2003). Известно, что нейтрофилы являются первыми клеточными элементами внутренней среды, мобилизуемыми организмом для борьбы с теми или иными инфекционными агентами (Н.М. Сааева, 2000; Б.С. Нагоев с соавт., 2003).

Согласно современным представлениям, в основе целого ряда заболеваний, в том числе и сердечно-сосудистых, лежат нарушения функционального состояния антиоксидантной системы (АОС), ускорение свободно-радикального окисления (В.В. Соколовский, 1996; Slater T., 1991). По данным литературы, кардиомиоциты богаты свободными жирными кислотами, которые подвергаются перекисному окислению с образованием гидроперекисей и свободных радикалов (Е.И. Чазов с соавт. 1992; А.Н. Окороков, 1997; Ю.В. Медведев с соавт., 2000). При инфекционном поражении ССС активируется оксидантная система, ПОЛ и образуется избыток гидроперекисей, свободных радикалов. Это приводит к повреждению клеточных мембран, снижению активности ферментов, усугублению повреждения миокарда и энергетическому дефициту в митохондриях кардиомиоцитов (Е.И. Чазов с соавт. 1992; В.В. Соколовский, 1996; А.Н. Окороков, 1997).

В то же время в литературе нет достаточных сведений о состоянии АОС крови, Т- и В-клеточных звеньев иммунной системы, мононуклеарно-фагоцитарного звена иммунитета и провоспалительных цитокинов, их взаимосвязи и роли в развитии сердечно-сосудистых нарушений у больных бруцеллезом. В связи с этим, представляется целесообразным комплексное изучение роли антиоксидантной и иммунной систем в развитии поражения ССС для оптимизации лечения больных бруцеллезом с кардиоваскулярными нарушениями.

Цель исследования: определение клинико-патогенетической роли антиоксидантной и иммунной систем в развитии кардиоваскулярных нарушений и оптимизация лечения больных бруцеллезом.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и уточнить наиболее характерные признаки ее поражения у больных бруцеллезом.

2. Определить функциональное состояние тиолдисульфидного звена антиоксидантной системы у больных бруцеллезом и его роль в поражении сердечно-сосудистой системы.

3. Оценить состояние Т- и В-клеточных звеньев иммунитета и функционально-метаболическую активность мононуклеарно-фагоцитарной системы для определения их роли в поражении сердечно-сосудистой системы у больных бруцеллезом.

4. Установить значение провоспалительных цитокинов в поражении сердечно-сосудистой системы у больных бруцеллезом.

5. Оценить эффективность ряда метаболических цитопротекторов, препаратов антиоксидантного и иммунотропного действий в лечении больных бруцеллезом с  поражением сердечно-сосудистой системы.

6. Разработать алгоритм и показания для проведения комплексной терапии больных бруцеллезом с поражением сердечно-сосудистой системы метаболическими цитопротекторами, препаратами антиоксидантного и иммуннотропного действия.

Работа выполнена в соответствии с комплексным планом НИР ГОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия МЗ и СР РФ», тема: «Клинико-патогенетические особенности краевой инфекционной патологии. Разработка новых методов диагностики и лечения». Зарегистрирована во ВНТИЦ, № государственной  регистрации 0120.0808739.

Научная новизна. Впервые на большом клиническом материале (322 больных бруцеллезом) проведено изучение клинико-функционального состояния ССС у больных с различными клиническими формами бруцеллеза и дана комплексная оценка электрокардиографических (ЭКГ) и эхокардиографических (ЭхоКГ) изменений у этой категории больных.

У больных бруцеллезом отмечено снижение функциональной активности АОС, повышение интенсивности ПОЛ и снижение антиокислительной активности (АОА) крови. Установлено, что тяжесть поражения ССС коррелирует с состоянием АОС. Наиболее тяжелое поражение ССС выявлено у больных с максимально выраженным угнетением АОА крови, значительным повышением интенсивности ПОЛ и существенным снижением тиолдисульфидного коэффициента (ТДК).

Впервые показано, что у больных острым и хроническим бруцеллезом развиваются выраженные нарушения Т- и В-клеточных звеньев иммунитета, проявляющееся уменьшением содержания в периферической крови абсолютного количества CD3-, CD4- и CD8-клеток, а также увеличением количества CD20-клеток у больных острым и уменьшением их количества у больных хроническим бруцеллезом.  С усилением тяжести течения острого бруцеллеза уменьшается количество CD3-, CD4-, CD8-клеток и увеличивается количество CD20-клеток. Тяжесть поражения ССС коррелирует с угнетением Т- и В-клеточных звеньев иммунитета. Более тяжелое поражение ССС наблюдается у лиц с выраженным дефицитом CD3-, CD4- и CD8-клеток и сопровождается активацией CD20- клеток.

У больных бруцеллезом отмечаются значительные отклонения гуморального иммунитета и неспецифической резистентности организма, проявляющиеся возрастанием фагоцитарной активности лейкоцитов (ФАЛ), фагоцитарного числа (ФЧ), бактерицидной активности сыворотки (БАС) крови, увеличением при остром бруцеллезе титра иммуноглобулинов (Ig) A, G и M в крови, а при хроническом – уменьшением IgA и IgM. Нарушение функционального состояния мононуклеарно-фагоцитарной системы, выявленное с использованием теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-теста), проявляется увеличением количества функционально активных клеток (КФАК) и уменьшением коэффициента функциональной активности моноцитов (КФАМ), количества фагоцитирующих моноцитов (КФА) и коэффициента активности фагоцитоза в моноцитах (КАФМ). Показатели неспецифической резистентности организма и гуморального иммунитета коррелируют с показателями внутрисердечной гемодинамики.

Установлено, что в развитии воспалительного процесса и его хронизации непосредственное участие принимают провоспалительные цитокины: фактор некроза опухоли- (ФНО-), интерлейкины (ИЛ) 1  и 6, количество которых было увеличено у больных бруцеллезом, в большей степени при острой ее форме. С нарастанием тяжести течения острого бруцеллеза количество цитокинов увеличивалось. Тяжесть поражения ССС коррелирует с количественным содержанием цитокинов. Более тяжелое поражение ССС выявляется у лиц с высоким уровнем провоспалительных цитокинов в крови (ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6).

Впервые установлено, что у больных бруцеллезом угнетение АОА плазмы крови, повышение интенсивности ПОЛ, снижение активности АОС крови, снижение содержания в периферической крови абсолютного количества CD3-, CD4- и CD8-клеток, увеличение CD20-клеток, увеличение КФАК и уменьшение КФА, КФМ и КАФМ, а также увеличение ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6 крови имеют прямую связь с показателями внутрисердечной гемодинамики и сопровождаются систолической и диастолической дисфункцией левого желудочка.

Впервые разработаны новые подходы к ранней диагностике сердечно-сосудистых нарушений у больных бруцеллезом и принципы комплексной терапии бруцеллезной миокардиодистрофии с использованием метаболических цитопротекторов, препаратов антиоксидантного и иммунотропного действия.

Практическая значимость. Показано, что у больных бруцеллезом необходимо проводить целенаправленное исследование ССС с целью раннего выявления ее поражения. Для этого рекомендовано к практическому применению у этой категории больных исследование антиоксидантной и иммунной систем с изучением Т- и В-клеточного звеньев иммунитета, мононуклеарно-фагоцитарного звена иммунитета, провоспалительных цитокинов и инструментальные исследования: ЭКГ и эхокардиографию с изучением систолической и диастолической функции сердца.

В комплексе с традиционной терапией у больных бруцеллезом с поражением ССС рекомендовано использование препаратов, обладающих антиоксидантным (олифен, тамерит, милдронат), иммунотропным (тамерит) и кардиопротективным (милдронат) действием.

Результаты проведенного исследования позволили дать комплексную оценку клинико-функционального состояния сердечно-сосудистой, антиоксидантной и иммунной систем у больных бруцеллезом и разработать стандарт объема медицинской помощи больным бруцеллезом, а также  и алгоритм диагностики и рациональной терапии заболеваний сердца у этой категории больных.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У 75% больных острой и у 56,8% хронической формой бруцеллеза отмечалось поражение ССС. При этом у 66,2% больных острым и 53,7% хроническим бруцеллезом развивалась миокардиодистрофия, у 6,9% и 1,2% - миокардит, у 1,25% и 0,6% - эндокардит и у 0,6% и 1,2% соответственно - перикардит.

2. У больных бруцеллезом с миокардиодистрофией и миокардитом, отмечается более выраженное, в сравнении с больными без поражения ССС, снижение АОА крови, повышение интенсивности ПОЛ и снижение функциональной активности АОС.

3. У больных бруцеллезом с миокардиодистрофией и миокардитом отмечается более выраженная иммунная дисфункция, а именно изменение соотношения субпопуляций лимфоцитов; нарушения НРО и состояния МФС; отклонения в содержании цитокинов (ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6) в крови по сравнению с больными без поражения ССС.

4. Больным острым и хроническим бруцеллезом с миокардиодистрофией и миокардитом для повышения эффективности лечения рекомендуется назначение на фоне традиционной терапии бруцеллеза кардиопротектора милдронат по 1 г 2 раза в сутки внутривенно в течение одной недели, затем внутрь по 500 мг 3 раза в день в течение двух недель, иммуномодулятора тамерит по 100 мг 2 раза в сутки внутримышечно в течение 5 дней, затем по 100 мг 1 раз в сутки в течение двух недель.

Личное участие автора в получении научных результатов, изложенных в диссертации.

Автором осуществлялось планирование диссертации, разработка первичных учетных документов, набор фактического материала. Разработаны и внедрены в практику стандарт и алгоритм диагностики и лечения кардиоваскулярных нарушений у больных острым и хроническим бруцеллезом. Определены клинические, лабораторные и инструментальные критерии диагностики поражения ССС при бруцеллезной инфекции. Самостоятельно проведены электрокардиографическое и допплер-эхокардиографическое исследования, определена часть биохимических и иммунологических параметров. Доля участия автора в накоплении материала – более 85%, а в обобщении и анализе материала – до 100%. Автором сформулированы выводы и практические рекомендации, проведена статистическая обработка полученных результатов.

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: II Российско-итальянском симпозиуме «Инфекции и сердце» (Санкт-Петербург, 2001), Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2001, 2003, 2008 годах); VIII съезде ВНПО ЭМП (Москва, 2002); VIII съезде итало-российского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 2002); VI Российском съезде врачей инфекционистов в (Санкт-Петербург, 2003), Пироговской научной конференции молодых ученых (Москва, 2004); VII Российского съезда инфекционистов (Н.Новгород, 2006); XII Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте» (Махачкала, 2007); XIII Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте» (Махачкала, 2008);VI Международной германо-российской конференции форума Кох-Мечников (Санкт-Петербург, 2008); Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2008); заседаниях Научного общества инфекционистов и терапевтов  Республики Дагестан (Махачкала, 2005, 2007 и 2008); на совместном заседании кафедр инфекционных болезней, пропедевтики детских болезней с курсом инфекционных болезней, инфекционных болезней ФПК и ППС с курсом организации Госсанэпиднадзора с основами лабораторного дела, госпитальной терапии №1, факультетской терапии, клинической фармакологии, микробиологии, вирусологии и иммунологии, биохимии, центральной научно-исследовательской лаборатории ДГМА МЗ СР РФ, биохимии Дагестанского государственного университета и врачей Республиканской клинической больницы и Республиканского центра инфекционных болезней (Махачкала, 2009).

Внедрение результатов работы в клиническую практику и учебный процесс. Основные положения диссертации и практические рекомендации внедрены в практическую деятельность Республиканского центра инфекционных болезней (367000, г. Махачкала, ул. Шихсаидова, 43) и Республиканской клинической больницы (367000, г. Махачкала, ул. Ляхова, 47), а также Инфекционной больницы №1 и №2 г. Москвы. Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедрах госпитальной терапии №1, инфекционных болезней и на циклах усовершенствования врачей инфекционистов на кафедре инфекционных болезней ФПК и ППС  ГОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия МЗ СР РФ» (367001, г. Махачкала, пл. Ленина, 1) и на кафедрах и клиниках инфекционных болезней и эпидемиологии ГОУ ВПО «МГМСУ МЗ и СР РФ» (г. Москва, ул. Делегатская, 20/1), о чем имеются акты внедрения.

Публикации. По материалам диссертационного исследования опубликовано 53 научных работ, из которых 3 монографии «Кардиоваскулярные нарушения у больных бруцеллезом», «Иммунная система у больных бруцеллезом с кардиоваскулярными нарушениями» и «Антиоксидантная система у больных бруцеллезом с кардиоваскулярными нарушениями» и 1 пособие «Бруцеллез» (утверждено Всероссийским учебно-научно-методическим центром по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию МЗ СР РФ, 2005). В журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ для публикации материалов докторской диссертации опубликовано 10 статей: «Эпидемиология и инфекционные болезни» (2008.- №2 - С.48-51; С.54-55); «Вестник СПбГУ» (2008.- Серия 11, выпуск 4.- С. 102-108.); «Вестник РГМУ» (2008. - №5 . -С. 47-48); «Вестник РГМУ» (2008. - №6. -С.60-65); «Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова» (2008.- №3.- С. 90-92); «Вестник новых медицинских технологий» (2008.- № 2.- С. 131-132); «Вестник новых медицинских технологий» (2008.- № 2.- С. 132-133); «Аллергология и иммунология» (2008.- т.9, №3.- С. 295); «Инфекционные болезни» (2008.- т. 6, № 3.- С. 38-43). Получены удостоверения на 7 рационализаторских предложений.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 242 страницах машинописного текста, состоит из введения, шести глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 340 источников, в том числе отечественных - 157 и иностранных - 183. Работа иллюстрирована 53 таблицами и 49 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Всего обследовано 322 больных бруцеллезом в возрасте от 18 до 60 лет (средний возраст 35,5±0,6 года), из них 243 мужчин (средний возраст 34,9±0,8 года) и 79 женщин (средний возраст 37,1±1,1 года). Среди обследованных больных 160 имели острое течение бруцеллеза (средний возраст 34±1 год) и 162  – хроническое течение (средний возраст 36,9±0,8 года). Контрольную группу составили 30 здоровых лиц (25 мужчин и 5 женщин, средний возраст 28,9±1,4 года).

Критериями включения больных в исследование являлись: верифицированный диагноз острого или хронического бруцеллеза, добровольное информированное согласие пациента на проведение исследований и лечение, возраст пациента от 18 до 60 лет, хорошая комплаентность (готовность следовать предписаниям врача).

Критерии исключения больных из исследования: невозможность или нежелание дать добровольное информированное согласие на участие в исследовании или на выполнение требований исследования, отказ пациентов от участия в исследовании, участие пациента в любом другом исследовании, индивидуальная непереносимость намеченных для терапии препаратов, наличие сопутствующих заболеваний, приводящих к поражению сердечно-сосудистой системы, беременность и кормящие женщины и возраст старше 60 лет.

Критерии выхода из исследования: больной может быть выведен из исследования, если продолжение исследования наносит ему вред, появление побочных действий лекарственных средств, решение его прекратить свое участие в исследовании, несоблюдение им режима приема лекарственных препаратов, появление в процессе исследования критериев исключения.

Диагноз бруцеллеза был выставлен на основании жалоб, анамнеза, эпидемиологических сведений, клинических данных и результатов  серологического исследования крови (реакция агглютинации Райта и Хеддлсона, РПГА с бруцеллезным эритроцитарным диагностикумом) и постановки аллергической внутрикожной пробы Бюрне.

Все исследования проводились после получения письменного добровольного информированного согласия пациентов на проведение исследований. Всем больным проводились общеклинические лабораторные (общие анализы крови, мочи, кала) и инструментальные (ЭКГ, допплер-эхокардиография, рентгенография органов грудной клетки) исследования. Для оценки тяжести течения бруцеллеза и выявления поражения ССС проводились следующие исследования:

1). Определение кардиоспецифических ферментов: аспартатаминотрансферазы (АСТ), МВ-фракции креатинфосфокиназы (КФК МВ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ).

2). Определение сердечного тропонина I (сТп1) c помощью экспресс тест-кассет (Acon Biotech Co, Ltd).

3.) Изучение функционального состояния АОС с количественным определением сульфгидрильных (SH) групп и дисульфидных (SS) связей в гемолизате прямым и обратным амперометрическим титрованием и ТДК (Соколовский В.В. с соавт., 1996).

4). Определение ПОЛ в плазме крови (Андреева Г.Л. с соавт., 1988).

5). Определение общей АОА плазмы крови (Демчук М.Л. с соавт., 1990).

6). Определение Т-, В-лимфоцитов и их субпопуляций (CD3-, CD4-, CD8-, CD20-клеток) методом поверхностной иммунофлуоресценции (Филатов А.В. с соавт., 1990).

7). Определение сывороточных IgA, M и G по Mancini (1963).

8). Изучение мононуклеарно-фагоцитарного звена иммунитета с определением: ФАЛ, ФЧ (И.Я. Серебрийский, М.А. Антонов, 1960), БАС (О.В. Смирновой и М.А. Мартыновой, 1966), активности лизоцима (АЛ) (по В.Г. Дорофейчуку, 1968), исследование показателей функциональной активности мононуклеарных фагоцитов с использованием НСТ-теста (И.В.Волчек с соавт., 2003) с определением КФАК, КФА, КФМ и КАФМ.

9). Определение провоспалительных цитокинов в крови (ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6) с помощью набора реагентов «ИФА-БЕСТ» для  количественного определения.

10). Ультразвуковое исследование сердца проводили с помощью аппарата "Toshiba»  SSH–140 A (Япония), оборудованного электронным датчиком с частотой 3,5 МГц, по стандартной методике с использованием рекомендаций Американского эхокардиографическонго общества (Appleton C.P, Schiller N.V.). Для изучения систолической функции сердца определялись следующие параметры: конечно-диастолический размер (КДР), конечно-систолический размер (КСР); конечно-диастолический объем (КДО), конечно-систолический объем (КСО) левого желудочка (ЛЖ), ударный объем (УО), минутный объем (МО), степень укорочения переднезаднего размера ЛЖ (S), диастолический размер правого желудочка (ДР ПЖ), конечно-диастолический (КДИ) и конечно-систолический (КСИ) индексы с последующим расчетом ударного индекса (УИ) ЛЖ, сердечного индекса (СИ), а также фракции выброса (ФВ) ЛЖ. Кроме того, оценивались следующие показатели диастолической функции ЛЖ: скорость раннего наполнения (Е), скорость позднего наполнения (А), отношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения (Е/А), время изоволюмического расслабления (IVRT) ЛЖ, время замедления раннего диастолического наполнения (DT).

На основании рекомендаций В.И. Покровского с соавт. (1996), Н.Д. Ющука с соавт. (1999), Ю.В. Лобзина с соавт. (1999), Е.С. Белозерова с соавт. (2000) нами разработаны критерии оценки тяжести течения острого бруцеллеза.

Критериями легкого течения острого бруцеллеза служили:

  • лихорадка до 38°С, познабливание, умеренная потливость,
  • головная боль, эйфория, бессонница, общая мышечная слабость,
  • снижение артериального давления, учащение пульса,
  • ускорение скорости оседания эритроцитов, лейкопения, лимфоцитоз.

Среднетяжелое течение острого бруцеллеза характеризуется:

  • лихорадкой до 40°С, выраженной потливостью, ознобом,
  • головной болью, общей слабостью,
  • артериальной гипотензией (<100/60 мм рт.ст.), тахикардией (>100 в минуту),
  • ускорением скорости оседания эритроцитов, лейкопенией, лимфоцитозом,
  • атриовентрикулярной блокадой I степени, отрицательным зубцом Т,
  • умеренным повышением уровня АСТ, ЛДГ, КФК МВ и cTnI,
  • умеренным снижением функционального состояния ТДЗ АОС,
  • угнетением иммунной системы: уменьшением содержания Т- и В-лимфоцитов, изменением параметров МФС (ФАЛ, ФЧ, БАС, КФА, КАФМ, КФАК, КФМ),
  • изменением содержания провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ6).

Для тяжелого течения острого бруцеллеза характерны:

  • температура 40°С и более, выраженный озноб и потливость,
  • выраженная головная боль, депрессия, делирий, менингизм, менингит серозный,
  • артериальное давление ниже 90/50 мм рт.ст., тахикардия,
  • гепатоспленомегалия,
  • значительное повышение уровня АСТ, ЛДГ, КФК МВ и cTnI,
  • снижение функционального состояния ТДЗ АОС и иммунной системы,
  • миокардит, эндокардит, перикардит,
  • орхит, эпидидимит,
  • на ЭКГ атриовентрикулярная блокада I-II степени, смещение сегмента ST, аритмии сердца,
  • на ЭхоКГ расширение полостей сердца, вегетации на клапанах, нарушение систолической и диастолической функций левого желудочка,
  • выраженное снижение функционального состояния ТДЗ АОС,
  • значительное угнетение иммунной системы: уменьшение содержания Т- и В-лимфоцитов, изменения параметров МФС (ФАЛ, ФЧ, БАС, КФА, КАФМ, КФАК, КФМ),
  • значимое изменение содержания провоспалительных цитокинов ФНО-, ИЛ-1, ИЛ6.

Среди обследованных больных острым бруцеллезом легкое течение заболевания имели 57 больных (средний возраст 33,5±1,8 года), среднетяжелое – 57 (34,6±1,6 года) и тяжелое – 46 (33,9±1,8 года).

Статистическая обработка результатов исследования проведена с помощью статистических пакетов программ Microsoft Excel и Biostat. Определяли: среднюю арифметическую (М), стандартное отклонение (SD), ошибку средней арифметической (m). Достоверность различий между выборочными данными при нормальном распределении определяли при помощи критерия Стьюдента (t). Различия считались значимыми при Р<0,05. При малом числе наблюдений и непараметрическом их распределении для расчета достоверности различий использованы непараметрические критерии Манна-Уитни (при несвязанных выборках) и Вилкоксона (при связанных выборках). Для определения взаимосвязи изучаемых параметров проводили дисперсионный и корреляционный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных бруцеллезом

Проведенные исследования выявили изменения со стороны ССС у 120 (75%) больных острой и у 92 (56,8%) хронической формой бруцеллеза. При этом у 66,2% больных острым и 53,7% хроническим бруцеллезом выявлена – миокардиодистрофия, у 6,9% больных острым и у 1,2% хроническим бруцеллезом – острый миокардит, у 1,25% больных острым и у 0,6 больных хроническим бруцеллезом – эндокардит, у 0,6% больных острым и у 1,2% больных хроническим бруцеллезом - перикардит.

Рис. 1. Частота кардиальных проявлений у больных бруцеллезом.

Наиболее частыми клиническими проявлениями поражения сердца у больных бруцеллезом были (рис.1): тахикардия (у 46,2% больных острым и 10,5% хроническим бруцеллезом), кардиалгия (у 31,2% и 20,4%), брадикардия (у 5,6% и 14,2%), глухость сердечных тонов (у 49,4% и 45,1%), систолический шум на верхушке сердца (у 15% и 22,8%), артериальная гипотония (у 61,9% и 53,1% соответственно). С нарастанием тяжести течения острого бруцеллеза увеличивалась частота кардиальных его проявлений.

Для оценки функционального состояния сердца у больных различными клиническими формами бруцеллеза использовалась ЭКГ в 12 отведениях (табл. 1). При этом нарушения автоматизма выявлены у 69,7% больных острым и у 35,8%  хроническим бруцеллезом; проводимости - у 10,6% и 29,6%, возбудимости - у 23,1% и 20,4%, нарушениями реполяризации – у 20% и 12,3% соответственно.

Изучение систолической и диастолической функции ЛЖ с помощью ЭхоКГ выявило в сравнении с группой контроля увеличение КДО ЛЖ у больных острым бруцеллезом на 5% (Р<0,001), хроническим – на 2,6% (Р<0,001); КСО ЛЖ - на 27,3% (Р<0,001) и 10,4% (Р<0,001); КСР ЛЖ -  на  15,2% (Р<0,001) и 15,2% (Р<0,001); КДИ ЛЖ - на 8,2% (Р<0,001) и 6,3% (Р<0,001); КСИ ЛЖ - на 27,5% (Р<0,001) и 15,9% (Р<0,001) соответственно (табл. 2).

Таблица 1

Электрокардиографические изменения у больных бруцеллезом

Показатель

Острый бруцеллез

(n=160)

Хронический бруцеллез (n=162)

n

%

n

%

Нарушения автоматизма

113

69,7

58

35,8*

Синусовая брадикардия

9

5,6

21

12,9*

Синусовая тахикардия

74

46,2

18

11,1*

Синусовая аритмия

30

18,7

24

14,8

Нарушения проводимости

17

10,6

48

29,6*

Атриовентрикулярная блокада I ст.

8

5

16

9,9*

Внутрижелудочковая блокада

9

5,6

32

19,7*

Нарушения возбудимости

37

23,1

33

20,4

Наджелудочковая экстрасистолия

22

13,7

16

9,9

Желудочковая экстрасистолия

15

9,4

17

10,5

Нарушения реполяризации

32

20

20

12,3

S-T ниже изолинии (более 2 мм)

8

5

-

-

S-T выше изолинии (более 2 мм)

-

-

1

0,6

Отрицательный зубец Т

9

5,6

1

0,6

Синдром ранней реполяризации желудочков

15

9,4

18

11,1

Примечание:* - P<0,05 по сравнению с острым бруцеллезом.

Таблица 2

Показатели систолической и диастолической функции сердца у больных бруцеллезом (М±m)

Показатели

Контрольная

группа

(n=30)

Острый

бруцеллез

(n=160)

Хронический

бруцеллез

(n=162)

ДР ПЖ (мм)

13,1±0,3

13±0,1

13±0,1

КДО ЛЖ (мл)

105,4±0,5

110,7±0,2***

108,1±0,3***

КСО ЛЖ (мл)

33,7±0,3

42,9±0,2***

37,2±0,3***

КДР ЛЖ (мм)

48,8±0,3

49,2±0,1*

49,3±0,1*

КСР ЛЖ (мм)

29,6±0,2

34,1±0,1***

34,1±0,1***

УО ЛЖ (мл)

70,9±0,3

69,8±0,1**

70,4±0,1

УИ ЛЖ (мл/м)

38,5±0,8

38,3±0,3

39,5±0,3

КДИ ЛЖ (мл/м)

56,9±0,5

61,6±0,2***

60,5±0,2***

КСИ ЛЖ (мл/м)

18,2±0,2

23,2±0,2***

21,1±0,1***

МО (л/мин)

5,2±0,1

4,9±0,03

4,6±0,04***

СИ (л/мин/м)

2,8±0,1

3,5±0,1***

2,8±0,04

ФВ ЛЖ (%)

66,4±0,4

62,6±0,2***

63,3±0,2***

S(%)

37,1±0,3

30,7±0,2***

33,2±0,1***

ОПСС, дин с/см5

1405±158

1274±231***

1899±190***

Е (м/с)

0,55±0,01

0,43±0,01***

0,52±0,01*

А (м/с)

0,34±0,01

0,38±0,01*

0,43±0,01***

Е/А

1,62±0,05

1,14±0,01***

1,21±0,01***

DT

166,3±0,7

165,9±0,31

166,1±0,3

IVRT

68,4±0,4

68,1±0,15

68,3±0,2

Примечание: *P<0,05 по сравнению с контрольной группой; **P<0,01 по сравнению с контрольной группой; ***P<0,001 по сравнению с контрольной группой

В сравнении с контрольной группой у больных острым бруцеллезом отмечалось снижение МО на 5,8% (Р=0,09) и хроническим на 11,5% (Р<0,001); ФВ ЛЖ - на 5,7% (Р<0,001) и 4,7% (Р<0,001); S - на 17,3% (Р<0,001) и 10,5% соответственно. УИ у больных хроническим бруцеллезом увеличивался на 2,6% (Р=0,002). СИ у пациентов острым бруцеллезом в сравнении с группой контроля увеличивался на 25% (Р<0,001). ОПСС было снижено у больных острым бруцеллезом в сравнении с группой контроля на 9,3% (Р<0,001) и увеличивалось у больных хроническим бруцеллезом на 35,2% (Р<0,001).

Таким образом, можно констатировать, что при бруцеллезе имеет место существенное увеличение линейных и объемных параметров ЛЖ, отражающих процессы его ремоделирования и формирование дилатации, которая, по-видимому, является следствием миокардиодистрофии. Однако ЭхоКГ-изменения были более выраженными при остром бруцеллезе. Как следствие, ремоделирование ЛЖ сопровождалось снижением глобальной ФВ и S, что свидетельствовало о снижении его сократимости, т.е. нарушении систолической функции.

При допплерографическом исследовании диастолической функции ЛЖ у больных бруцеллезом в сравнении с группой контроля отмечалось достоверно значимое снижение скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ (Е) у больных острым бруцеллезом на 21,8% (P<0,001), хроническим на 5,5% (Р=0,041). Скорость позднего диастолического наполнения ЛЖ (А) увеличивалась у больных острым бруцеллезом на 11,8%, хроническим на 26,5%. Индекс соотношения Е/А уменьшался у больных острым бруцеллезом на 29,6% (P<0,001), хроническим на 25,3% (P<0,001).

Таким образом, при бруцеллезе имеет место не только нарушение систолической функции ЛЖ в виде снижения его сократимости, но и выраженное нарушение диастолической функции в виде повышения жесткости миокарда и нарушения его релаксации. При этом нарушение диастолической функции, также как и систолической, были более выраженными при острой форме бруцеллеза. По-видимому, эти функциональные изменения миокарда и являются основой вышеописанных клинических проявлений, отражающих поражение ССС при бруцеллезе. Более выраженные отклонения кардиогемодинамических параметров отмечалось у больных с поражением ССС.

Таблица 3

Кардиогемодинамические показатели у больных острым бруцеллезом в зависимости от тяжести течения заболевания (М±m)

Параметры

Тяжесть течения острого бруцеллеза

Легкая (n=57)

Среднетяжелая (n=57)

Тяжелая (n=46)

КДО ЛЖ (мл)

108,2±0,2

111,8±0,1*

113,3±0,2*

КСО ЛЖ (мл)

40,9±0,3

42,5±0,1*

44,5±0,1*

КДР ЛЖ (мм)

47,7±0,1

49,7±0,1*

49,7±0,1*

КСР ЛЖ (мм)

33,3±0,1

34,3±0,1*

35,3±0,1*

УО ЛЖ (мл)

71,4±0,2

70±0,1*

68±0,1*

УИ ЛЖ (мл/м)

38,3±2,5

38,1±2,5

38,6±2,6

КДИ ЛЖ (мл/м)

61,3±5,4

61,5±3,3

62,0±4,5

КСИ ЛЖ (мл/м)

23,0±3,4

23,3±2,3

23,0±3,4

МО (л/мин)

5,1±0,04

5±0,02

4,8±0,06*

СИ (л/мин/м)

3,22±0,11

3,48±0,09

3,80±0,12

ФВ ЛЖ (%)

62,5±3,4

62,7±3,3

62,3±3,3

S(%)

33,4±0,1

30,5±0,1*

28,1±0,1*

ОПСС, дин с/см5

1382±259

1305±207

1136±229*

Е (м/с)

0,49±0,01

0,42±0,01*

0,40±0,007*

А (м/с)

0,42±0,008

0,37±0,01*

0,36±0,009*

Е/А

1,17±0,01

1,14±0,008

1,11±0,01

Примечание: *- р<0,05 по сравнению с легким течением.

Проведенное исследование убедительно продемонстрировало наличие зависимости между показателями кардиогемодинамики и тяжестью течения острого бруцеллеза (табл. 3). У больных острым бруцеллезом с нарастанием тяжести течения заболевания отмечалось статистически достоверное увеличение показателей систолической функции ЛЖ, таких как КДО, КСО, КДР, КСР, а также статистически значимое снижение УО, МО, S и ОПСС (р<0,001). Показатели диастолической функции левого желудочка Е (р<0,001) и соотношение Е/А (р>0,05) снижались с нарастанием тяжести течения острого бруцеллеза.

Кардиоспецифические ферменты (АСТ, ЛДГ и КФК МВ) у больных острым и хроническим бруцеллезом без поражения ССС существенно не отличались от группы контроля (р>0,05) (табл.4). В то же время отмечалось достоверное их увеличение в группе больных с кардиоваскулярными нарушениями (р<0,001). Более значимое увеличение всех кардиоспецифических ферментов выявлено в группе больных, у которых был диагностирован острый миокардит (11 больных острым и 2 - хроническим бруцеллезом). При этом АСТ и ЛДГ у этих больных увеличивался более чем в 2 раза, а КФК МВ более чем в 4 раза по сравнению с нормой. У этих же больных в крови определялся сТпI.

Отклонение от нормальных значений было более выраженным у больных острым и хроническим бруцеллезом с кардиоваскулярными нарушениями (КВН) (табл. 4).

Таблица 4

Кардиоспецифические ферменты (M±m) и тропонин I у больных бруцеллезом с и без кардиоваскулярных нарушений (КВН)

Маркеры

Контрольная группа (n=30)

Острый бруцеллез

Хронический бруцеллез

с КВН  (n=120)

без КВН (n=40)

с КВН

(n=92)

без КВН (n=70)

АСТ, Ед/л

31,4±1,3

43,8±2,1*

31,6±0,6

39,3±1,8*

31,8±0,6

ЛДГ, Ед/л

341,5±4,5

509,0±8,2*

344,7±13,2

496,4±51,0*

346,8±5,1

КФК МВ, Ед/л

69±0,8

173,4±8,8*

80,7±1,3

123,3±9,4*

70,4±0,7

cTnI, n (%)

-

11 (96,9)

-

2 (1,2)

-

Примечание: * - р<0,001 по сравнению с контролем.

2. Функциональное состояние антиоксидантной системы, антиокислительной активности крови  и перекисного окисления липидов у больных бруцеллезом

Известно, что в патогенезе ряда заболеваний инфекционной природы, в том числе и бруцеллеза, важная роль принадлежит окислительному стрессу, развивающемуся в результате дисбаланса между оксидантной и антиоксидантной системами. Большое значение в регуляции внутриклеточного окислительно-восстановительного равновесия имеет тиолдисульфидное звено АОС. Кроме того, известно, что патогенетическим фактором в развитии многих заболеваний, в том числе и инфекционных, является нарушение ПОЛ. Большую роль в ПОЛ играют ионы двухвалентного железа, которые при взаимодействии с молекулярным кислородом продуцируют интермедиаты (супероксидный анионрадикал, синглетный кислород, гидрооксильный радикал и радикал НО2) инициирующие процесс свободно-радикального окисления ненасыщенных жирных кислот (Владимиров Ю.А. с соавт., 1972; Меерсон Ф.З., 1981; Ахмедов Д.Р., 1994; Сафонов А.Д., 1998, 1999). Таким образом, ненасыщенные жирные кислоты подвергаются перекисному окислению в присутствии ионов двухвалентного железа. Об интенсивности ПОЛ судят по накоплению в среде инкубации малонового диальдегида (МДА). По степени торможения накопления МДА в присутствии плазмы крови судят о ее суммарной АОА. Реализации повреждающего действия свободных радикалов и перекисных соединений препятствует сложная многокомпонентная АОС, контролирующая уровень свободно-радикальных продуктов на всех этапах процессов ПОЛ (Е.П. Шувалова с соавт., 1991; Д.Р. Ахмедов, 1994; В.В. Соколовский, 1996; Ю.В. Медведев с соавт., 2000; T. Slater, 1991).

Проведенные исследования выявили у больных острым и хроническим бруцеллезом угнетение АОА плазмы крови, повышение интенсивности ПОЛ, снижение активности АОС крови (увеличение SS-групп и снижение содержания SH- групп и ТДК) (P<0,001 по сравнению с группой контроля). Указанные изменения были более выраженными у больных острым бруцеллезом. Так у пациентов острым бруцеллезом в сравнении с группой контроля ТДК был снижен на 100%, а в группе больных хроническим – на 62,5%. Данные отклонения в функциональном состоянии АОС были более значимыми у больных с кардиоваскулярными нарушениями (табл. 5).

Таблица 5

Показатели антиоксидантной системы  у больных различными клиническими формами бруцеллеза с и без кардиоваскулярных нарушений (M±m)

Показатели

Контро-льная группа (n=30)

Острый бруцеллез

Хронический бруцеллез

Всего

(n=160)

с КВН

(n=120)

без КВН (n=40)

Всего

(n=162)

с КВН

(n=92)

без КВН (n=70)

АОА, %

49,3±0,2

23,2±0,1*

23±0,1*

23,6±0,1

*#

25,7±0,1*

25,7±0,1*

25,7±0,1

*

МДА, мкмоль/л

1,5±0,1

7,8±0,1*

7,9±0,15*

7,3±0,1

*#

4,5±0,1*

4,6±0,1*

4,4±0,1*

SH, мкмоль/л

11,7±0,1

7,2±0,2*

5,8±0,2*

11,3±0,3

*#

9,6±0,2*

7,3±0,1*

12,5±0,2

***#

SS, мкмоль/л

4,5±0,1

5,5±0,1*

5,7±0,1*

5,1±0,1

**#

5,8±0,1*

5,3±0,1*

6,6±0,1

*#

ТДК

2,6±0,1

1,3±0,05*

1±0,03*

2,2±0,04

*#

1,6±0,03*

1,5±0,04*

1,9±0,03

*#

Примечание: * - р<0,001 по сравнению с контролем; ** - р<0,01 по сравнению с контролем; *** - р<0,05 по сравнению с контролем; # - р<0,001 по сравнению с больными, имеющими кардиоваскулярные нарушения (КВН).

Выявленные нарушения АОС вероятно способствуют развитию поражения сердца и кардиогемодинамических нарушений. Возможная роль тиолдисульфидной системы в патогенезе развития кардиогемодинамических нарушений у больных бруцеллезом состоит в следующем: водорастворимые низкомолекулярные тиолы и некоторые тиолсодержащие белки выполняют в клетках, в том числе и в кардиомиоцитах функции антиоксидантов (В.В. Соколовский, 1988, 1993; А.Н. Окороков, 1997). Эти функции обусловлены способностью SH-групп легко окисляться в организме человека с образованием дисульфидной группировки (SS), при восстановительном расщеплении которой вновь освобождаются SH-группы. Эта обратимая тиолдисульфидная система имеет очень большое значение в регуляции внутриклеточного окислительно-восстановительного равновесия, направления и скорости разнообразных физиологических процессов и биохимических реакций.

Сдвиги равновесия между SH и SS-формами приводят к радикальной перестройке режимов жизнедеятельности клетки, в том числе и кардиомиоцитов. Следует предположить, что смещение равновесия тиолдисульфидного звена АОС в сторону уменьшения SH-групп и повышения SS-групп, снижение ТДК и АОА, повышение ПОЛ являются одной из причин кардиогемодинамических нарушений, что косвенным образом подтверждает выявленное нами наличие прямой положительной корреляционной связи между показателями АОС, АОА и ПОЛ с показателями систолической и диастолической функции ЛЖ.

3. Состояние иммунной системы у больных бруцеллезом

Проведенные исследования выявили у больных бруцеллезом выраженные нарушения различных звеньев иммунной системы, а именно: Т- и В-клеточных звеньев, мононуклеарно-фагоцитарного звена, а также цитокинового статуса.

Изучение Т- и В-клеточных звеньев иммунитета у больных бруцеллезом выявили значительное снижение содержания в периферической крови абсолютного количества СД3- (P<0,05), СД4- (P<0,05) и СД8-лимфоцитов (P<0,05) в сравнении с контрольной группой (табл. 6). Более значимое снижение указанных клеток выявлялось у больных с острой формой бруцеллеза. Количество CD20–лимфоцитов снижалось в группе больных хроническим и увеличивалось у больных острым бруцеллезом (P<0,05). Выявленные изменения количественного содержания СД3- , СД4- СД8- и CD20-клеток были более выраженными у больных с кардиоваскулярными нарушениями (табл. 6).

Таблица 6

Показатели Т- и В-лимфоцитов и их субпопуляций в крови у больных с различными клиническими формами бруцеллеза с и без кардиоваскулярных нарушений (М±m)

Лимфо-циты

Конт-рольная группа

(n-30)

Острый бруцеллез

Хронический бруцеллез

Всего

(n=160)

с КВН

(n=120)

без КВН (n=40)

Всего

(n=162)

с КВН

(n=92)

без КВН (n=70)

CD3, (х106/л)

1451,33

±21,4

670,7

±22,6*

632,6

±26,7*

785,0

±36,8*#

565,2

±19,5*

505,1

±26,2*

643,3

±26,8*#

CD4, (х106/л)

1027,6

±17,4

591

±14,6*

559,4

±17,5*

685,8

±19,2*#

453,6

±16,4*

450,7

±24,2*

457,5

±21*

CD8, (х106/л)

659

±18,2

525,9

±14,5*

506,4

±17,2*

584,2

±23,9*#

431,8

±16*

381,3

±21,9*

498,2

±21*#

CD20, (х106/л)

262,5

±8,9

525,3

±13,7*

558,3

±16,3*

426,1

±17*#

190,8

±13,8*

181,5

±20,3*

203,1

±17,6*

Примечание: КВН – кардиоваскулярные нарушения; * - р<0,05 по сравнению с контролем. # - р<0,05 по сравнению с больными, имеющими КВН.

С усилением тяжести течения острого бруцеллеза отмечалось статистически достоверное снижение количественного содержания CD3-клеток (у больных с легким течением бруцеллеза - 766,8±41,5; со среднетяжелым - 649,6±35,8, Р по сравнению с легким течением - <0,05; с тяжелым - 577,8±43,3, Р по сравнению с легким течением - <0,01), CD4-клеток (у больных с легким течением бруцеллеза - 763,5±26,2; со среднетяжелым - 564,7±17,8, Р по сравнению с легким течением - <0,001; с тяжелым - 410,2±22,8, Р по сравнению с легким течением - <0,001), CD8-клеток (у больных с легким течением бруцеллеза - 616,1±34,5; со среднетяжелым - 521,2±17, Р по сравнению с легким течением - <0,05; с тяжелым - 419,8±22,6, Р по сравнению с легким течением - <0,001) и увеличение количественного содержания CD20-клеток (у больных с легким течением бруцеллеза - 368,7±11,3; со среднетяжелым - 547,9±12,8, Р по сравнению с легким течением - <0,001; с тяжелым - 691,2±30,3, Р по сравнению с легким течением - <0,001).

Уменьшение количественного содержания CD3-, CD4-, CD8-клеток в периферической крови больных бруцеллезом связано, по-видимому, с их перераспределением из периферической крови в ткани и непосредственном участии этих клеток в тканевом воспалительном процессе. Увеличение же количественного содержания в периферической крови CD20-клеток у больных острым бруцеллезом свидетельствует об активации у этих больных гуморальных механизмов, участвующих в воспалительном процессе.

Известно, что течение и исход инфекционных болезней, в том числе и бруцеллеза, во многом зависит от состояния НРО. Контакт возбудителей инфекционных болезней с организмом человека приводит к запуску механизмов иммунных реакций, формированию в начале НРО, а затем специфического иммунитета. Ведущим механизмом антибактериальной защиты при бруцеллезной инфекции является фагоцитоз, эффективность которого повышается за счет опсонизирующего действия специфических антител и активирующего действия цитокинов. В связи с этим, представляет большой интерес изучение роли в патофизиологии бруцеллезной инфекции механизмов специфической и неспецифической резистентности организма (НРО), которые зависят от баланса прооксидантной и антиоксидантной систем.

Проведенные исследования показали, что у больных острым бруцеллезом отклонения параметров гуморального и НРО от нормы были более выраженными, чем при хроническом бруцеллезе (табл. 7). При этом у пациентов острым бруцеллезом значительно возрастали ФАЛ, ФЧ, БАС и НСТ-тест, а при ХБ - АЛ и НСТ-тест. Острое течение бруцеллезной инфекции характеризовалось повышением титра IgA, G и M в крови, а хроническое - снижение IgA и M. При этом более высокие значения параметров НРО наблюдались при тяжелой форме острого бруцеллеза, что выражалось в значительном повышении ФАЛ, ФЧ, НСТ-теста, АЛ, а также IgA, G и M.

Таблица 7

Показатели неспецифической резистентности организма у больных бруцеллезом с и без кардиоваскулярных нарушений (M±m)

Параметры

Контрольная группа

(n=30)

Острый бруцеллез

Хронический бруцеллез

с КВН

n=120

без КВН

n=40

с КВН

n=92

без КВН

n=70

ФАЛ, %

77,5±2,05

86,6±2,11

82,1±1,70

83,5±1,55

81,3±1,49

ФЧ

8,15±0,47

11,1±0,31* #

9,3±0,42

9,8±0,43*

9,0±0,65

НСТ-тест, %

14,6±1,62

29,0±2,6*

25,7±2,0*

25,6±2,3*

23,4±2,4*

АЛ, %

12,5±1,6

17,2±1,2

17,8±1,4

18,3±1,5*

18,9±1,7*

БАС, %

60,8±5,33

81,8±3,6*

72,7±3,3

71,2±3,9

69,3±4,5

IgA, г/л

1,53±0,12

1,78±0,14

1,70±0,13

1,32±0,11

1,44±0,12

IgG, г/л

12,5±0,74

13,9±0,77

13,1±0,62

14,8±0,89

14,2±0,83

IgM, г/л

1,21±0,13

2,24±0,18*

1,93±0,12*

1,12±0,1

1,15±0,09

Примечание: КВН – кардиоваскулярные нарушения. * - р<0,05 по сравнению с контролем; # - р<0,05 по отношению с больными без КВН.

Система мононуклеарных фагоцитов является центральным звеном НРО и играет важную роль в противоинфекционной защите, в том числе и при бруцеллезе. Проведенные нами исследования выявили у больных острым и хроническим бруцеллезом статистически достоверное, в сравнении с группой контроля увеличение показателя КФАК и уменьшение КФА, КФМ и КАФМ (p<0,05). Выявленные изменения были более выраженными в группах больных острым бруцеллезом. Различия указанных показателей оказались более значимыми в группах больных бруцеллезом с кардиоваскулярными нарушениями (табл.8). С нарастанием тяжести течения острого бруцеллеза отмечалось статистически достоверное увеличение КФАК и уменьшение КФА, КФМ и КАФМ (табл.9).

Таблица 8

Показатели мононуклеарных фагоцитов в крови у больных с различными клиническими формами бруцеллеза с и без кардиоваскулярных нарушений (М±m)

Показа-тели

Конт-рольная группа

(n-30)

Острый бруцеллез

Хронический бруцеллез

Всего

(n=160)

с КВН

(n=120)

без КВН (n=40)

Всего

(n=162)

с КВН

(n=92)

без КВН (n=70)

КФАК (%)

56,4±0,8

76,4±0,8*

80,1±0,7#

65,3±1,3*#

64,9±0,7*

65,4±0,9#

64,3±1,1*#

КФА

1,4±0,2

0,8±0,03*

0,7±0,03#

1±0,1*#

1±0,04*

1±0,05#

1,1±0,1#

КФМ (%)

28,6±1

10,5±0,3*

9,8±0,3#

12,8±0,4*#

17,9±0,4*

17,3±0,6#

18,6±0,6#

КАФМ

1,6±0,2

0,6±0,04*

0,5±0,04#

0,9±0,1*#

1,1±0,04*

1,1±0,1#

1,2±0,1#

Примечание: КВН – кардиоваскулярные нарушения; * - р<0,05 по сравнению с контролем. # - р<0,05 по сравнению с больными, имеющими КВН.

Таблица 9

Показатели мононуклеарных фагоцитов в зависимости

от тяжести течения острого бруцеллеза (n=160)

Показатели

Контрольная группа

n=30

Клинические формы острого бруцеллеза (n=160)

Легкая

n=57

Среднетяжелая, n=57

Тяжелая n=46

КФАК (%)

56,4±0,8

67,3±0,9*

77,5±0,7 #*

86,2±0,5 #*

КФА

1,4±0,2

1,2±0,06*

0,7±0,01 #*

0,5±0,01 #*

КФМ (%)

28,6±1

14,4±0,2*

10,4±0,3 #*

5,8±0,2 #*

КАФМ

1,6±0,2

0,9±0,1*

0,5±0,08 #*

0,3±0,06 #*

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с контролем. # - р<0,05 по сравнению с легким течением.

Провоспалительные цитокины вырабатываются клетками иммунной системы в ответ на мощный стимул при инфекционных и неинфекционных заболеваниях, в том числе и при бруцеллезе. Цитокины, вырабатывающиеся при бруцеллезной инфекции принимают непосредственное участие в воспалительных и иммунных реакциях. Проведенные нами исследования выявили у больных бруцеллезом статистически значимое увеличение ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6 (P<0,001) (табл. 10). При этом более выраженное увеличение цитокинов выявлялось у больных острым бруцеллезом. С усилением тяжести течения острого бруцеллеза отмечалось статистически достоверное увеличение количественного содержания цитокинов ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6 (табл.11). Кроме того, выявлено, что цитокиновый статус имеет более выраженные отклонения у больных с кардиоваскулярными нарушениями.

Таблица 10

Цитокиновый статус крови у больных с различными клиническими формами бруцеллеза с и без поражения сердечно-сосудистой системы (М±m)

Цитокины

(пг/мл)

Конт-рольная группа

(n-30)

Острый бруцеллез

Хронический бруцеллез

Всего

(n=160)

с КВН

(n=120)

без КВН (n=40)

Всего

(n=162)

с КВН

(n=92)

без КВН (n=70)

ФНО-

29±1,4

193,5±5,8

*

207,5±14,3

*#

151,3±2,8

*

114,1±4,5

*

127,5±4,8

*#

96,5±3,5

*

ИЛ-1

69,3±5,3

287,3±7,1

*

298,9±7,7

*#

252,6±3,6

*

173,6±3,7

*

180±4,3

*#

165,1±2,4

*

ИЛ-6

34±1,1

250,8±7,5

*

276±7,5

*#

175,3±3,2

*

193,3±7,1

*

212,2±7,4

*#

168,4±6,2

*

Примечание: КВН – кардиоваскулярные нарушения. * - Р<0,001 по сравнению с контролем; # - р<0,05 по сравнению с больными без КВН.

Таблица 11

Цитокиновый статус крови у больных с различными клиническими формами острого бруцеллеза, (М±m)

Параметры

(пг/мл)

Контрольная группа

n=30

Клинические формы острого бруцеллеза (n=160)

Легкая

n=57

Среднетяжелая, n=57

Тяжелая

n=46

ФНО-

29±1,4

127±4,7

195,8±6,5

273±12,2

IL-1

69,3±1

215,4±5,4

272,4±9,5

394,9±15,8

IL-6

34±1,1

177,7±8,9

259,7±12,4

330,4±8,5

Примечание: * р<0,001 по сравнению легким течением; #-р<0,001 по сравнению со среднетяжелым течением.

У больных бруцеллезом выявлена корреляция между показателями АОА крови, АОС, ПОЛ, показателями Т- и В-лимфоцитов и их субпопуляций в крови, показателями мононуклеарно-фагоцитарной системы, цитокинами и ЭхоКГ-показателями. А именно угнетение АОА плазмы крови, повышение интенсивности ПОЛ, снижение активности АОС крови (увеличение SS-групп и снижение содержания SH-групп и ТДК), снижение содержания в периферической крови абсолютного количества CD3-, CD4- и CD8-лимфоцитов и увеличение CD20-лимфоцитов, увеличение КФАК и уменьшение КФА, КФМ и КАФМ, а также увеличение ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6 крови имеют связь с показателями кардиогемодинамики и сопровождаются увеличением КДО, КСО, КДР ЛЖ (у больных острым бруцеллезом) КСР, КДИ, КСИ ЛЖ, УИ (у больных острым бруцеллезом), СИ (у больных острым бруцеллезом), ОПСС (у больных хроническим бруцеллезом), показателя А и снижением МО (у больных хроническим бруцеллезом), ОПСС (у больных острым бруцеллезом), ФВ ЛЖ, S, показателя Е и соотношения Е/А.

4. Влияние различных методов лечения на клинико-функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы, показатели антиоксидантной и иммунной систем у больных бруцеллезом

Выявленные нарушения антиоксидантной и иммунной систем, а также изменения в ССС у больных бруцеллезом определяют целесообразность их медикаментозной коррекции с использованием лекарственных средств, обладающих антиоксидантыми, иммунными и кардиопротективными свойствами, а также корригирующие кардиогемодинамические нарушения.

В этом плане представляет интерес изучение целесообразности использования в лечении больных бруцеллезной миокардиодистрофией антиоксиданта - олифена, иммуномодулятора - тамерита и кардиопротектора - милдроната. С целью изучения влияния этих препаратов на клинические проявления бруцеллеза, сердечно-сосудистую, антиоксидантную и иммунную системы было обследовано 190 больных с кардиоваскулярными нарушениями (миокардиодистрофией, миокардитом, эндокардитом, перикардитом), из них у 105 - острой и 85 - хронической формами бруцеллеза. Методом рандомизации больные были распределены на 4 группы. Пациенты в данных лечебных группах по возрасту и полу были репрезентативными.

Оценку эффективности лечения олифеном проводили у 19 больных острым и 18 - хроническим бруцеллезом. Олифен назначался внутрь по 500 мг 3 раза в день в течение 2 недель на фоне традиционной терапии бруцеллеза. Оценку эффективности лечения тамеритом проводили у 23 больных острым и 17 – хроническим бруцеллезом. Тамерит назначался на фоне традиционной терапии бруцеллеза по 100 мг 2 раза в  сутки  в  тече-

Таблица 12

Средние сроки исчезновения клинических симптомов (в днях) на фоне различных методов лечения больных острым бруцеллезом (М±m)

Симптомы

Контро-

льная группа (n=20)

Традиционное лечение+

Олифен

(n=19)

Традиционное лечение+

Тамерит

(n=23)

Традиционное лечение+

Милдронат

(n=22)

Традиционное лечение+

Тамерит+

Милдронат (n=21)

Слабость

19,7±0,3

17,2±0,9*

16,5±0,6***

15,6±0,6***

14,8±0,6***

Лихорадка

14,3±0,3

11,2±0,5***

10,6±0,5***

10,9±0,5***

9,8±0,6***

Озноб

7,8±0,5

6±0,6*

5,3±0,6**

5,7±0,4**

4,9±0,5**

Потливость

19,8±0,8

16,5±0,5***

16,2±0,4***

17,4±0,6**

15,3±0,3***

Головная боль

13,1±0,9

9,1±0,6**

9,7±0,6**

8,6±0,4***

8,1±0,4***

Артралгии

25,6±0,6

21,5±0,6***

22,7±0,5**

24,3±0,5

20,8±0,4***

Увеличение лимфоузлов

32,1±1,3

24,8±1,7

24,8±1,7

27±1,8

24,2±1,9

Увеличение печени

26,4±1,1

21,6±1

21,6±1**

25,1±0,9

20,1±0,8***

Увеличение селезенки

26,1±0,9

20,1±0,8***

20,1±0,8***

25,2±0,7

19,4±0,7***

Артериальная гипотония

17,4±0,3

16±0,4*

16,4±0,4

14,8±0,6**

13,9±0,5***

Синусовая тахикардия

12,1±0,6

9,9±0,8

10±0,7*

9,1±0,6**

8,5±0,5***

Кардиалгия

18,9±0,6

17,5±0,6

17,9±0,6

15,4±0,5**

14,4±0,4***

Глухость тонов

18,9±0,5

18,2±0,6

18,7±0,5

15,2±0,9**

14,1±0,3***

Систолический шум

19±0,6

18,5±0,5

18±1

17,3±0,3

16,7±0,3

Примечание: *P<0,05 по сравнению с контрольной группой; **P<0,01 по сравнению с контрольной группой; ***P<0,001 по сравнению с контрольной группой

Таблица 13

Средние сроки исчезновения клинических симптомов (в днях) на фоне различных методов лечения больных хроническим бруцеллезом (М±m)

Симптомы

Контро-льная группа (n=16)

Традиционное лечение+

Олифен

(n=18)

Традиционное лечение+

Тамерит

(n=17)

Традиционное лечение+

Милдронат

(n=15)

Традиционное лечение+

Тамерит+

Милдронат (n=19)

Слабость

10,1±0,7

8±0,6*

7,9±0,6*

7,7±0,6*

7±0,4**

Лихорадка

8,3±0,4

6,1±0,3**

6,1±0,4**

5,3±0,3***

4,8±0,2***

Озноб

6,2±0,6

4,2±0,5

4,2±0,4

3,4±0,5

3±0,4

Потливость

16,1±0,9

13,6±0,6*

13,5±0,7*

13,2±0,5*

12±0,7**

Головная боль

8,8±0,6

6,5±0,7*

6,4±0,5*

5,9±0,5**

5,1±0,3***

Артралгии

24,6±0,7

21,5±0,6**

21,5±0,6**

20,6±0,7***

19,6±0,7***

Увеличение лимфоузлов

31,7±1,6

25±1,7**

25,3±1,9*

29,2±1,6

25,4±1,2*

Увеличение печени

23,2±1,1

18±0,7***

18,5±0,8**

21,1±0,7

17,5±0,8***

Увеличение селезенки

25±0,6

20,7±1,1*

21,2±0,8*

23,4±0,6

21,7±0,5**

Артериальная гипотония

13,4±0,5

12±0,6

12,1±0,6

11,2±0,5*

10,2±0,5**

Синусовая

тахикардия

7±0,4

6,4±0,2

6,5±0,3

5±0,6

4,3±0,3

Кардиалгия

15,8±0,3

15,2±0,9

15,6±0,6

12,1±0,6**

11±0,8*

Глухость тонов

15,5±0,6

14,3±0,5*

14,1±0,6**

13,2±0,5**

12,3±0,4***

Систолический шум

19,3±0,7

19±0,6

18,7±0,5

16,3±0,8*

15,3±0,8*

Примечание: *P<0,05 по сравнению с контрольной группой; **P<0,01 по сравнению с контрольной группой; ***P<0,001 по сравнению с контрольной группой

ние 5 дней, затем по 100 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель внутримышечно. Оценку эффективности лечения милдронатом проводили у 22 больных острым и 15 - хроническим бруцеллезом. Милдронат назначался на фоне традиционной терапии бруцеллеза по 1 г 2 раза в сутки  внутривенно в течение одной недели, затем по 500мг 3 раза в день внутрь в течение двух недель. Оценку эффективности комбинированной терапии с использованием тамерита и милдроната на фоне традиционной терапии бруцеллеза проводили у 21 больного острым и 19 – хроническим бруцеллезом. Группой контроля явились 20 больных острым и 16 – хроническим бруцеллезом, которым проводилось традиционное лечение бруцеллеза: антибиотики, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, антигистаминные препараты.

Как видно из табл. 12 и 13, во всех группах больных острым и хроническим бруцеллезом при сравнении с группой контроля на фоне лечения отмечалось более раннее исчезновение клинических проявлений бруцеллеза. При этом наиболее ранний регресс симптомов интоксикации и системных проявлений бруцеллеза отмечался в группе больных, получавших на фоне традиционной терапии бруцеллеза тамерит и милдронат.

На фоне лечения во всех группах больных острым и хроническим бруцеллезом отмечалось статистически достоверное исчезновение кардиальных его проявлений: исчезновение болей в сердце, глухости тонов, трансформация тахикардии в нормокардию (достоверное у больных острым бруцеллезом), нормализация артериального давления, исчезновение систолического шума на верхушке сердца (достоверное у больных хроническим бруцеллезом). Однако более значимое и более раннее их исчезновение отмечалось в группе больных, получавших на фоне традиционной терапии бруцеллеза милдронат и тамерит (табл. 12 и 13).

По данным ЭКГ синусовая тахикардия трансформировалась на фоне лечения в нормокардию во всех группах больных острым и хроническим бруцеллезом. При этом в группе больных острым бруцеллезом, получавших традиционное лечение в комплексе с олифеном, тахикардия перешла в нормокардию на 2,2 (P=0,052), в группе больных, получавших традиционную терапию с тамеритом - на 2,1 (P=0,036), в группе больных, получавших традиционное лечение в комплексе с милдронатом - на 3 (P=0,003) и в группе больных, получавших традиционное лечение в комплексе с милдронатом и тамеритом – на 3,6 дня раньше (P<0,001), чем в контрольной группе. В группах больных хроническим бруцеллезом достоверности в трансформации тахикардии в нормокардию на фоне лечения отмечено не было (рис.2, 3).

Рис. 2. Динамика ЭКГ-показателей на фоне различных ме-тодов лечения боль-ных острым бруцел-лезом. *-Р <0,05 по сравнению с контро-лем; **-Р<0,01 по сравнению с контро-лем; ***Р<0,001 по сравнению с контролем.

Экстрасистолия (наджелудочковая и желудочковая) на фоне лечения исчезла во всех группах больных острым (у 23 больных) и хроническим (у 30 больных) бруцеллезом (рис.2, 3). Однако достоверным их исчезновение было лишь в группах больных хроническим бруцеллезом, получавших на фоне традиционного лечения милдронат, а также милдронат в комплексе с тамеритом. При этом у больных, получавших лечение милдронатом, экстрасистолия исчезла на 3,7 дней (P<0,05), а в группе больных, получавших милдронат с тамеритом - на 6,2 дня раньше, чем в группе контроля. Различия в исчезновении нарушений реполяризации ЛЖ в сравниваемых группах больных острым (всего 20 больных на 5 групп) и хроническим бруцеллезом (всего 18 больных на 5 групп) статистически недостоверны, в связи с малым количеством больных в этих группах.

Проведенные ультразвуковые исследования сердца у пациентов с острым и хроническим бруцеллезом (табл.10 и 11), показали, что в группах больных, получавших на фоне традиционной терапии дополнительно милдронат (при остром бруцеллезе P<0,001; при хроническом – Р=0,004) и милдронат с тамеритом (P<0,001 при остром и хроническом бруцеллезе), КДО ЛЖ снизился достоверно.

На фоне лечение острого бруцеллеза отмечалось достоверное снижение КСО ЛЖ во всех группах больных острым и хроническим бруцеллезом. У больных хроническим бруцеллезом КСО ЛЖ достоверно снижался лишь в группах, получавших дополнительно милдронат (Р=0,013) и милдронат с тамеритом (Р=0,002).

КСР ЛЖ на фоне стандартной терапии в группах острого и хронического бруцеллеза практически не изменялся. Дополнительное назначение олифена привело к достоверному снижению этого показателя как в группе с острым (P=0,03), так и с хроническим бруцеллезом (Р=0,005). Дополнительное назначение милдроната (при остром бруцеллезе P<0,001, при хроническом - Р=0,006) и комбинации милдроната и тамерита (P=0,002 и Р<0,001 соответственно) также сопровождалось статистически значимым снижением КСР ЛЖ.

Рис.3. Динамика ЭКГ-показателей на фоне различных методов лечения хронического бруцеллеза. *-Р <0,05 по сравнению с контролем.

Показатели КДР, УО, УИ ЛЖ, МО и СИ в анализируемых группах больных острым и хроническим бруцеллезом достоверно не изменялись.

КДИ ЛЖ на фоне лечения достоверно снижался во всех группах больных с острым и хроническим бруцеллезом. Исключением была лишь группа больных с хроническим бруцеллезом, которой было проведено традиционное лечение. КСИ ЛЖ в контрольной группе больных острым и хроническим бруцеллезом на фоне лечения практически не менялся. Дополнительное назначение олифена привело к небольшому, но достоверному снижению КСИ ЛЖ в группах больных с острым (P=0,031) и хроническим бруцеллезом (Р=0,002). Однако дополнительное назначение тамерита не привело к достоверным изменениям этого показателя. Вместе с тем при дополнительном лечении больных  острым  и  хроническим  бруцеллезом милдронатом

Таблица 14

Динамика показателей систолической и диастолической функции левого желудочка у больных острым бруцеллезом после лечения (M±m)

Показатели

Контрольная

группа

n=20

Традиционное лечение+

Олифен

n=19

Традиционное лечение+

Тамерит

n=23

Традиционное лечение+

Милдронат

n=22

Традиционное лечение+

Тамерит+

Милдронат

n=21

До

После

До

После

До

После

До

После

До

После

ДРПЖ, мм

13,1±

0,2

12,8±

0,2

12,8±

0,3

13,1± 0,2

12,9±

0,2

13±

0,2

12,6

±0,2

13±

0,2

13±

0,2

13±

0,2

КДО, мл

110,5±

0,8

110,1±

0,3

111,4±

0,4

110,2±

0,3*

111±

0,3

110,7±

0,3

111,5

±0,4

107,3±

0,5***

111,3±

0,5

106,2±

1***

КСО, мл

42,8±

0,6

41±

0,3**

42±

0,3

39,6±

0,3***

42,5±

0,3

41,1±

0,3**

42±

0,5

37,6±

0,8***

42,3±

0,5

34,8±

0,8***

КДР, мм

48,7±

0,4

48,5±

0,4

49,9±

0,4

49±

0,3

49,7±

0,4

49,2±

0,2

49,7±

0,3

48,9±

0,3

49,9±

0,4

48,7±

0,4

КСР, мм

34±

0,2

34±

0,3

34,4±

0,3

33,5±

0,2*

34±

0,2

33,9±

0,2

34,4±

0,2

32,4±

0,4***

34,2±

0,2

31,4±

0,6**

УО, мл

70,5±

0,3

70,1±

0,3

69,4±

0,4

69,7±

0,4

69,1±

0,4

69,7±

0,3

70,1±

0,4

70,2±

0,4

70,1±

0,3

70,6±

0,3

УИ, мл/м2

38,8±

0,9

38,1±

0,6

37,9±1

37,7±

0,7

37,7±

0,8

38±

0,6

38,3±

0,6

38,2±

0,7

37,9±

0,8

38,7±

0,9

КДИ, мл/м2

61±

0,8

58,5±

0,5*

61,9±

0,3

58,5±

0,6*

61,5±

0,3

58,9±

0,5*

61,8±

0,2

57,7±

0,6***

61,2±

0,5

57,1±

0,6***

КСИ, мл/м2

23,5±

0,4

22,5±

0,5

23,9±

0,4

21,9±

0,6*

23,7±

0,4

22,4±

0,5

23,1±

0,5

20,8±

0,4**

23,2±

0,5

19,9±

0,4***

МО, л/мин

4,8±

0,1

4,8±

0,1

4,9±

0,1

0,1

0,08

4,9±

0,06

0,07

0,08

0,05

5,2±

0,09

СИ, л/мин/м2

2,8±

0,1

2,7±

0,1

2,7±

0,1

2,7±

0,2

2,8±

0,1

2,8±

0,1

2,8±

0,1

2,8±

0,1

2,7±

0,1

2,8±

0,1

ФВ, %

63,5±

0,6

63,6±

0,6

62±

0,6

64,2±

0,6**

61,8±

0,4

63,7±

0,6**

62,6±

0,5

65,1±

0,6**

62,4±

0,5

66,1±

0,4***

S, %

30,6±

0,7

31,2± 0,2

31,2±

0,4

32,7±

0,3**

31,9±

0,4

32,2±

0,3

30,9±

0,3

34±

0,5***

30,3±

0,4

35,4±

0,3***

Е, м/с

0,42±

0,03

0,44±

0,02

0,43±

0,03

0,46±

0,02

0,44±

0,03

0,47±

0,02

0,44±

0,02

0,5±

0,02*

0,43±

0,02

0,54±

0,03**

А, м/с

0,39±

0,03

0,35±

0,03

0,39±

0,03

0,33±

0,02

0,39±

0,02

0,35±

0,01

0,38±

0,02

0,37±

0,02

0,38± 0,02

0,34±

0,01

Е/А

1,21±

0,1

1,36±

0,14

1,17±

0,11

1,38±

0,08

1,16±

0,09

1,34±

0,07

1,24±

0,08

1,53±

0,13

1,2±

0,07

1,66±

0,1***

DT, мс

165,6±

1,1

165,9±

0,8

165,5±

0,9

165,1±

0,9

165,1±

0,9

165,9±

0,6

166±

0,8

166±

0,7

166,3±

0,8

165,5±

0,9

IVRT, мс

68,3±

0,4

67,9±

0,5

67,5±

0,5

68,5±

0,5

67,4±

0,42

68,5±

0,42

67±

0,5

68,2±

0,4

68,5±

0,5

68,2±

0,41

Примечание: * - P<0,05 по сравнению с исходными данными; ** - P<0,01 по сравнению с исходными данными; *** - P<0,001 по сравнению с исходными данными.

(Р=0,001 и Р<0,001 соответственно) или его комбинацией с тамеритом (P<0,001 у больных острым и хроническим бруцеллезом) наблюдалось наиболее существенное и статистически значимое снижение КСИ ЛЖ, отражающего состояние сократимости ЛЖ.

ФВ ЛЖ, отражающая состояние глобальной сократимости ЛЖ, в контрольной группе больных острым и хроническим бруцеллезом практически не изменялась. Дополнительное назначение больным с острым бруцеллезом олифена, тамерита, милдроната и тамерита в комбинации с милдронатом сопровождалось достоверным увеличением этого интегрального показателя сократимости миокарда ЛЖ (P=0,007; P=0,003; P=0,005 и P<0,001 соответственно). Однако при хроническом течении бруцеллеза дополнительное лечение олифеном и тамеритом не привело к достоверным изменениям ФВ ЛЖ и лишь назначение милдроната и комбинации тамерита с милдронатом сопровождалось значимым увеличением ФВ ЛЖ (Р=0,014 и Р<0,001 соответственно).

Степень укорочения переднезаднего размера ЛЖ у больных острым бруцеллезом достоверно увеличивалась при дополнительном назначении олифена (Р=0,003), милдроната (P<0,001) и тамерита в комбинации с милдронатом (P<0,001). При хроническом течении бруцеллеза дополнительное назначение больным олифена, тамерита, милдроната и тамерита в комбинации с милдронатом сопровождалось достоверным увеличением степени укорочения переднезаднего размера ЛЖ (Р=0,002; Р=0,007; Р=0,007 и Р<0,001 соответственно).

Таблица 15

Динамика показателей систолической и диастолической функции левого желудочка у больных хроническим бруцеллезом после лечения (M+m)

Показатели

Контрольная группа

n=16

Традиционное лечение+

Олифен

n=18

Традиционное лечение+

Тамерит

n=17

Традиционное лечение+

Милдронат

n=15

Традиционное лечение+

Тамерит+

Милдронат

n=19

До

После

До

После

До

После

До

После

До

После

ДРПЖ, мм

13±

0,2

12,9±

0,2

12,8±

0,2

12,9±

0,2

13,1±

0,2

12,9±

0,2

12,7±

0,3

13±

0,2

12,9±

0,3

12,9±

0,2

КДО, мл

108,1±

0,7

107,6±

0,5

108,4±

0,5

107,2±

0,5

109,1±

0,6

107,5±

0,5

109±

0,6

105,7±

0,8**

109,1±

0,6

105,5±

0,7***

КСО, мл

37,8±

1,4

37,2±

0,4

37,9±

0,9

35,8±

0,5

37,8±

1

36±

0,5

37,9±

1,1

34,1±

0,8*

37,6±

0,9

33,7±

0,4**

КДР, мм

49,4±

0,5

49±

0,3

49,9±

0,5

49±

0,3

49,8±

0,5

49,4±

0,3

49,8±

0,3

49,3±

0,5

49,6±

0,3

48,9±

0,4

КСР, мм

33,8±

0,3

33,4±

0,3

33,7±

0,3

32,5±

0,2**

34,3±

0,3

32,9±

0,2**

33,5±

0,2

30,3±

0,7**

33,6±

0,3

29,7±

0,7***

УО, мл

70,5±

0,3

70,4±

0,3

70,2±

0,4

70,4±

0,3

70,1±

0,5

70,3±

0,3

70,3±

0,5

70,8±

0,4

70,5±

0,3

70,3±

0,3

УИ, мл/м2

39,8±

1,1

39,4±

0,4

38,8±

0,8

38,2±

0,6

38,6±

0,9

38,2±

0,6

39,5±

0,9

38,9±

1

38,5±

0,7

38,2±

0,6

КДИ, мл/м2

60,6±

0,7

59,9±

0,6

60,7±

0,5

58,3±

0,6**

60,8±

0,5

58,6±

0,6*

60,4±

0,4

56,9±

0,7**

60,4±

0,4

56,7±

0,6***

КСИ, мл/м2

20,8±

0,3

20,5±

0,4

20,4±

0,3

19,1±

0,4**

21,2±

0,3

20,3±

0,5

21,1±

0,3

18,7±

0,4***

20,6±

0,2

18,1±

0,4***

МО, л/мин

4,59±

0,15

4,71±

0,09

4,6±

0,15

4,78±

0,13

4,71±

0,14

4,77±

0,08

4,87±

0,16

4,8±

0,14

4,74±

0,14

4,74±

0,11

СИ, л/мин/м2

2,81±

0,17

2,75±

0,19

2,89±

0,16

2,83±

0,19

2,71±

0,11

2,82±

0,2

2,93±

0,19

2,87±

0,22

2,68±

0,12

2,74±

0,18

ФВ, %

63,6±

0,3

64,1±

0,7

63,3±

0,5

63,8±

0,7

63,1±

0,5

64±

0,8

63,9±

0,7

66,3±

0,5*

63,1±

0,5

66,4±

0,2***

S, %

33,1±

0,5

33,7±

0,4

32,9±

0,4

34,7±

0,4**

33,1±

0,4

34,5±

0,3**

33,5±

0,4

36,5±

0,7**

33,8±

0,2

36,9±

0,4***

Е, м/с

0,53±

0,03

0,525±

0,01

0,52±

0,02

0,53±

0,02

0,52±

0,02

0,54±

0,02

0,51±

0,02

0,54±

0,02

0,48±

0,02

0,55±

0,02 **

А, м/с

0,45±

0,04

0,41±

0,03

0,43±

0,02

0,4±

0,03

0,43±

0,03

0,39±

0,03

0,41±

0,03

0,38±

0,02

0,42±

0,03

0,35±

0,02*

Е/А

1,27±

0,11

1,36

±0,11

1,23±

0,07

1,57±

0,16

1,24±

0,07

1,54±

0,15

1,37±

0,11

1,54±

0,12

1,22±

0,07

1,84±

0,15***

DT, мс

166,2±

0,9

166,8±

1

165,8±

0,9

166,4±

0,9

166,5±

0,9

166,5±

0,9

166,1±

1

166,2±

1

165,3±

0,9

166,5±

0,8

IVRT, мс

68,4±

0,5

68,7±

0,6

68,6±

0,5

67,8±

0,5

68,8±

0,5

67,6±

0,5

68,8±

0,6

68,3±

0,5

68,8±

0,5

68,5±

0,5

Примечание: * - P<0,05 по сравнению с исходными данными; ** - P<0,01 по сравнению с исходными данными; *** - P<0,001 по сравнению с исходными данными.

Как видно из представленных таблиц 14 и 15, наиболее существенная положительная динамика показателей систолической функции левого желудочка (КДО, КСО, КСР, КДИ, КСИ, ФВ, S) была отмеченная в группах, получавших дополнительно к традиционной терапии бруцеллеза тамерит и милдронат.

Изучение показателей диастолической функции ЛЖ показало, что на фоне традиционной терапии в группах больных с острым и хроническим бруцеллезом, а также при дополнительном их лечении олифеном и тамеритом достоверных изменений пиковых скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ, а также их соотношения и дополнительных скоростных параметров, отражающих время замедления раннего наполнения и время изоволюмической релаксации ЛЖ, не было выявлено. Это позволило заключить, что традиционная терапия больных бруцеллезом, а также ее сочетание с олифеном и тамеритом на диастолическую функцию миокарда ЛЖ существенного влияния не оказывает. При добавлении к общепринятой терапии милдроната в группе больных с острым бруцеллезом отмечено умеренное, но статистически значимое увеличение пиковой скорости раннего наполнения ЛЖ (P=0,013), но в целом на диастолическую функцию ЛЖ это не повлияло.

Включение в комплексную терапию тамерита в сочетании с милдронатом в группах больных с острым и хроническим бруцеллезом сопровождалось достоверным увеличением пиковой скорости раннего наполнения ЛЖ (P=0,002 и Р=0,007 соответственно) и привело к статистически значимому увеличению соотношения пиковых скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ (P<0,001 при остром и хроническом бруцеллезе). Последнее позволяет заключить, что сочетание традиционной терапии бруцеллеза с тамеритом и милдронатом улучшает не только систолическую, но и диастолическую функцию ЛЖ.

На фоне проводимой терапии во всех группах больных отмечалось достоверное увеличение АОА крови, SH-групп тиолдисульфидного звена АОС и ТДК, а также достоверное уменьшение SS-групп тиолдисульфидного звена АОС и МДА (табл.16 и 17).

Таким образом, на фоне проводимой терапии отмечается повышение антиоксидантной и антиокислительной  активности крови и снижение интенсивности ПОЛ. При этом, как видно из табл. 16 и 17 наиболее значимое увеличение АОА крови, SH-групп тиолдисульфидного звена АОС и ТДК, а также уменьшение SS-групп тиолдисульфидного звена АОС и МДА отмечается в группах больных, получавших на фоне традиционной терапии милдронат с тамеритом.

Таблица 16

Динамика показателей антиоксидантной системы крови у больных острым бруцеллезом после лечения (М±m)

Показатели

Контрольная группа

n=20

Традиционное лечение+

Олифен

n=19

Традиционное лечение+

Тамерит

n=23

Традиционное лечение+

Милдронат

n=22

Традиционное лечение+

Тамерит+

Милдронат n=21

До

После

До

После

До

После

До

После

До

После

АОА, %

23,6±

0,2

33,8

±0,2*

22,5±

0,3

40,1

±0,9*

22,9

±0,2

40,1

±0,9*

22,8±

0,2

34,2

±0,2*

23,7±

0,1

44,5

±0,2*

МДА,

мкмоль/л

7,8±

0,2

4,1±

0,3*

7,8±

0,2

3,3±

0,1*

7,7±

0,2

3,4±

0,1*

7,8±

0,2

3,9±

0,1*

7,8±

0,2

3,1±

0,2*

SH, мкмоль/л

5,3±

0,2

7,6±

0,2*

5,3±

0,2

9,4±

0,1*

5,4±

0,2

9,5±

0,1*

5,2±

0,2

8,8±

0,1*

5,2±

0,1

9,9

±0,2*

SS, мкмоль/л

5,6±

0,2

5,2±

0,2

5,6±

0,1

4,6±

0,2*

5,7±

0,1

4,6±

0,2*

5,9±

0,1

4,6±

0,1*

0,2

4,3±

0,21*

ТДК (SH/SS)

0,95±

0,04

1,5±

0,07*

0,94±

0,04

2,1±

0,06*

0,96±

0,03

2,1±

0,06*

0,88±

0,03

1,95±

0,05*

0,89±

0,03

2,4±

0,1*

Примечание: * - Р<0,001 по сравнению с исходными значениями.

Таблица 17

Динамика показателей антиоксидантной системы крови у больных хроническим бруцеллезом после лечения (М±m)

Показатели

Контрольная группа

n=16

Традиционное лечение+

Олифен

n=18

Традиционное лечение+

Тамерит

n=17

Традиционное лечение+

Милдронат

n=15

Традиционное лечение+

Тамерит+

Милдронат

n=19

До

После

До

После

До

После

До

После

До

После

АОА, %

25,7±

0,2

34,4±

0,2*

26,2±

0,2

44,5±

0,3*

25,9±

0,2

44,7±

0,3*

25,5±

0,2

39,3±

0,7*

26,4±

0,2

45,2±

0,3*

МДА,

мкмоль/л

4,6±

0,3

3,5±

0,1*

4,5±

0,2

2,8±

0,2*

4,4±

0,2

2,9±

0,2*

4,3±

0,2

3,1±

0,2*

4,6±

0,2

2,6±

0,1*

SH, мкмоль/л

6,9±

0,2

7,7±

0,2***

7,2±

0,2

9,2±

0,2*

7,4±

0,2

9,6±

0,1*

7,3±

0,2

8,5±

0,1*

6,9±

0,2

9,9

±0,1*

SS, мкмоль/л

5,2±

0,3

4,9±0,2

5,2±

0,2

4,4±

0,2**

5,5±

0,2

4,5±

0,2**

5,1±

0,2

4,3±

0,1***

5,0±

0,2

4,1±

0,2**

ТДК (SH/SS)

1,45± 0,1

1,54±

0,1

1,42±

0,1

2,29±

0,13*

1,39±

0,1

2,26±

0,13*

1,55±

0,1

0,1*

1,42±

0,1

2,48±

0,1*

Примечание: * - Р<0,001 по сравнению с исходными значениями; ** - Р<0,01 по сравнению с исходными значениями; *** - Р<0,05 по сравнению с исходными значениями.

Как видно из представленных таблиц 18 и 19, на фоне проводимой терапии во всех группах больных острым и хроническим бруцеллезом отмечался достоверный прирост количества CD3-, CD4- и CD8-клеток в крови. При этом наиболее выраженный прирост их количества отмечался в группе больных, получавших на фоне традиционной терапии милдронат с тамеритом.

У больных острым бруцеллезом количественное содержание CD20-клеток достоверно уменьшалось на фоне проводимой терапии во всех группах больных. Наиболее выраженное снижение количественного содержания CD20-клеток в крови отмечалось в группе больных, получавших на фоне традиционной терапии милдронат с тамеритом.

Таблица 18

Динамика иммунологических показателей крови у больных острым бруцеллезом после лечения (М±m)

Показатели

Контрольная

группа

n=20

Традиционное лечение+

Олифен

N=19

Традиционное лечение+

Тамерит

n=23

Традиционное лечение+

Милдронат

n=22

Традиционное лечение+

Тамерит+

Милдронат

n=21

До

После

До

После

До

После

До

После

До

После

CD3, (х106/л)

654,6±

46,4

863,4±

19,4

674,6±

56,7

954,2

±24,2

680,9±

61,5

1050,5

±16

682,8±

74,1

974,1

±14,7

697,2±

77,9

1439±

25,3

Р=0,006

P<0,001

P<0,001

P=0,007

P<0,001

CD4, (х106/л)

617,3±

36,6

750,8±

12,5

571,9±

55,5

763,4

±12,4

595,4±

34,8

972,6±

24,8

593,4±

38

902,7

±32,2

564,3±

46,6

1010,9

±18,4

P=0,016

P=0,025

P<0,001

P<0,001

P=0,001

CD8, (х106/л)

519±

47

632,7

±27,4

508±

34,7

641,2±

31,3

500

±33,6

650,9

±26,1

499,5±

39,3

645,9

±28,8

479,7±

35,5

655,3

±32,7

P=0,023

P=0,02

P<0,001

P<0,001

P<0,001

CD20, (х106/л)

513,3±

22,3

400,6±

11,8

506,3±

33,6

388,2

±35

528,4±

40,4

351,7

±16,9

557,9±

46,7

371,1

±13

598,8±

51,8

307,2

±15,5

P<0,001

P=0,031

P=0,022

P=0,003

P<0,001

Примечание: Р – различия внутри групп.

Таблица 19

Динамика иммунологических показателей крови у больных хроническим бруцеллезом после лечения (М±m)

Показатели

Контрольная группа

n=16

Традиционное лечение+

Олифен

n=18

Традиционное лечение+

Тамерит

n=17

Традиционное лечение+

Милдронат

n=15

Традиционное лечение+

Тамерит+

Милдронат

n=19

До

После

До

После

До

После

До

После

До

После

CD3, (х106/л)

516,2

±52,8

860,4

±20,7

539,3

±55,4

855,3

±55,9

595,4

±66,2

992

±17,2

564,5

±53,1

977,6±

3

507,8

±65

1436,5

±24,8

P<0,001

P<0,001

P<0,001

P<0,001

P<0,001

CD4, (х106/л)

463,8

±61,1

626,1

±23,4

491

±56,6

768,5

±29,8

496,6

±49,1

837,3

±33,1

524,1

±47,5

793,7

±63,3

471,7

±57

948,3

±36,5

P=0,016

P<0,001

P<0,001

P=0,006

P=0,001

CD8, (х106/л)

412,6

±54,5

495,4

±13,7

407,4

±43,1

510,4

±23,8

432,4

±58,5

587,9

±21,1

384,7

±54,8

578,3

±28,3

419,6

±39

651,1

±27

P=0,637

P=0,049

P=0,01

P=0,01

P<0,001

CD20, (х106/л)

224,6

±58,3

231

±23,4

203,5

±50,4

231,5

±16,8

178

±33,9

254

±10

196,2

±57,8

243,1

±23,6

183,9

±52,1

261,9

±20,6

P=0,093

P=0,059

P=0,002

P=0,054

P<0,001

Примечание: Р – различия внутри групп.

У больных хроническим бруцеллезом при исходно сниженных показателях CD20-клеток, количественное их содержание достоверно увеличивалось в группах больных, дополнительно получавших тамерит (Р=0,002) и милдронат с тамеритом (P<0,001). При этом наибольший прирост количественного содержания CD20-клеток в крови отмечался в группе больных, получавших на фоне традиционной терапии милдронат с тамеритом.

Кроме того, изучались показатели функциональной активности мононуклеарных фагоцитов крови на фоне лечения бруцеллеза (табл. 20, 21). При этом на фоне лечения острого и хронического бруцеллеза отмечено достоверное уменьшение КФАК во все группах больных (кроме больных хроническим бруцеллезом, получавших дополнительно олифен).

Таблица 20

Динамика показателей мононуклеарно-фагоцитарной системы крови у больных острым бруцеллезом после лечения (M+m)

Показатели

Контрольная группа n=20

Традиционное лечение+

Олифен

n=19

Традиционное лечение+

Тамерит

n=23

Традиционное лечение+

Милдронат

n=22

Традиционное лечение+

Тамерит+

Милдронат  n=21

До

После

До

После

До

После

До

После

До

После

КФАК (%)

76,7±

1,6

65,5±

2,3*

83,9±

1,5

62,5±

2*

79,4±

2

58,4±

1,8*

74,6±

1,3

59,8±

2*

81,8±

1,8

56,8±

1,1*

КФА

0,77±

0,1

1,09±

0,05**

0,8±

0,09

1,26±

0,07*

0,73±

0,07

1,33±

0,06*

0,73±

0,09

1,3±

0,06*

0,7±

0,04

1,41±

0,05*

КФМ

(%)

10,2±

0,9

21,6±

0,7*

9,9±

0,8

22,3±

0,8*

9,8±

0,9

25,3±

0,9*

10,2±

0,8

22,8±

0,6*

10,6±

0,7

26,2±

0,4*

КАФМ

0,55±

0,09

1,2±

0,09*

0,57±

0,11

1,3±

0,07*

0,51±

0,11

1,48±

0,03*

0,54±

0,08

1,4±

0,06*

0,5±

0,07

1,6±

0,08*

Примечание: КФАК – количество функционально активных клеток; КФА – коэффициент функциональной активности моноцитов; КФМ – количество фагоцитирующих моноцитов; КАФМ – коэффициент активности фагоцитоза в моноцитах; * - Р<0,001 внутри групп; ** - Р<0,05 внутри групп.

Таблица 21

Динамика показателей мононуклеарно-фагоцитарной системы крови у больных хроническим  бруцеллезом после лечения (M+m)

Показа-

тели

Контрольная группа n=16

Традиционное лечение+

Олифен

n=18

Традиционное лечение+

Тамерит

n=17

Традиционное лечение+

Милдронат

n=15

Традиционное лечение+

Тамерит+

Милдронат n=19

До

После

До

После

До

После

До

После

До

После

КФАК (%)

64,8±

2,8

62,9±

0,6

63,7±

2,4

58,8±

2,9

64,3±

2

57,3±

1,5

63,2±

1,4

58,1±

1,5

65,2±

1,5

55,7±

2

Р=0,406

Р=0,12

Р=0,011

P=0,002

P<0,001

КФА

1,1±

0,12

1,22±

0,06

1,03±

0,11

1,26±

0,07

1,02±

0,11

1,39±

0,07

1,05±

0,1

1,29±

0,09

1,1±

0,13

1,44±

0,07

P=0,398

P=0,09

P=0,009

P=0,11

P=0,026

КФМ

(%)

17,1±

1,6

21±

1,3

18,1±

1,4

23,1±

0,9

18,5±

1,2

26,5±

0,9

18,7±

1,4

25,4±

1,3

18,6±

1,1

28,3±

1,4

P=0,07

P=0,01

P<0,001

P=0,004

P<0,001

КАФМ

1,14±

0,15

1,3±

0,05

1,1±

0,14

1,44±

0,1

1,06±

0,13

1,51±

0,05

1,17±

0,1

1,44±

0,09

1,21±

0,12

1,61±

0,05

P=0,311

P=0,06

P=0,003

P=0,075

P=0,003

Примечание: Р – различия внутри групп.

Уменьшение КФАК сопровождалось достоверным увеличением во всех группах больных острым и хроническим бруцеллезом КФА, КФМ и КАФМ.

Как видно из представленных данных, наиболее значимое уменьшение КФАК и увеличение КФА, КФМ и КАФМ отмечалось в группах больных острым и хроническим бруцеллезом, получавших на фоне традиционной терапии милдронат с тамеритом.

У больных острым и хроническим бруцеллезом на фоне различных методов лечения изучена динамика уровня провоспалительных цитокинов (табл. 22, 23). Проведенные исследования показали, что на фоне лечения острого и хронического бруцеллеза отмечалось достоверное уменьшение в крови уровня провоспалительных цитокинов: ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6. При этом, как видно из представленных данных наиболее, значимое уменьшение уровня провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6) отмечалось в группах больных, получавших на фоне традиционной терапии тамерит с милдронатом.

Таблица 22

Динамика цитокинов у больных острым бруцеллезом после лечения (M+m)

Показате

ли

Контрольная группа n=20

Традиционное лечение+

Олифен

n=19

Традиционное лечение+

Тамерит

n=23

Традиционное лечение+

Милдронат

n=22

Традиционное лечение+

Тамерит+

Милдронат n=21

До

После

До

После

До

После

До

После

До

После

ФНО-, (пг/мл)

197,2±

11,6

119,2

±8,7

197±

21

106,4

±8,6

192,7±

12,3

61

±6,6

190

±18,7

89

±3,2

199,5±

20,6

40,4

±2,5

Р<0,001

Р<0,001

Р<0,001

Р<0,001

Р<0,001

ИЛ-1, (пг/мл)

295,4±

26,6

162,9

±9,7

291,4

±24

113,3

±4,2

295,2±

27,9

89,8

±5,5

295

±17

102

±3,2

283

±19,2

79,5

±3,3

Р<0,001

Р<0,001

Р<0,001

Р<0,001

Р<0,001

ИЛ-6, (пг/мл)

262,3±

17,3

169,8

±12,6

244,4±

17,8

111,4

±6,9

268,6±

19,5

68,1

±3,9

255,4±

19,4

87,8

±5,7

277

±28,6

40,5

±2,4

Р<0,001

Р<0,001

Р<0,001

Р<0,001

Р<0,001

Примечание: * - Р<0,001 внутри групп.

Таблица 23

Динамика цитокинов у больных хроническим бруцеллезом после лечения (M+m)

Показа

тели

Контрольная группа n=16

Традиционное лечение+

Олифен

n=18

Традиционное лечение+

Тамерит

n=17

Традиционное лечение+

Милдронат

n=15

Традиционное лечение+

Тамерит+

Милдронат n=19

До

После

До

После

До

После

До

После

До

После

ФНО-, (пг/мл)

105,9

±10,9

80,6

±5,4

125,7

±12,7

50,5

±2,1

124,9

±12,6

41,6

±3,3

120

±23,4

43,8

±2,9

115,1

±12

30,4

±1,7

Р=0,101

Р<0,001

Р<0,001

Р=0,005

Р<0,001

ИЛ-1, (пг/мл)

157,3±

17,1

97,8

±9,2

161,6

±4,5

82,8

±1,9

165,5

±7,2

74,9

±2,4

175,3

±7,6

78,8

±4

181,2

±10,1

70,2

±4

Р=0,002

Р<0,001

Р<0,001

Р<0,001

Р<0,001

ИЛ-6, (пг/мл)

194,6

±23,2

70,8

±1,2

187,9

±26,6

67,9

±2,9

198,3

±17,7

42,8

±1,4

200,3

±21,6

56,6

±2,6

203,3

±20,9

39,6

±1,9

Р<0,001

Р<0,001

Р<0,001

Р<0,001

Р<0,001

Примечание: Р – различия внутри групп.

Таким образом, проведенные исследования показали, что включение антиоксидантов, иммуномодуляторов и кардиопротекторов в традиционную терапию бруцеллеза, протекающего с поражением ССС, является патогенетически обоснованным. При этом использование олифена, кроме антиоксидантного эффекта, продемонстрировало и кардиопротективное действие. Результаты исследования показали значимую клиническую эффективность тамерита. Использование милдроната в лечении больных бруцеллезом, протекающим с поражением ССС, продемонстрировало антиоксидантный, иммуномодулирующий эффекты, вызывающие позитивное кардиогемодинамическое влияние. Наиболее эффективной была комбинированная терапия бруцеллеза тамеритом и милдронатом. При этом отмечено более раннее сокращение сроков клинического выздоровления больных бруцеллезом, исчезновение кардиальных его проявлений, значимое повышение антиоксидантной и антиокислительной активности крови, снижение интенсивности перекисного окисления липидов, нормализация показателей Т- и В-клеточного иммунитета, мононуклеарно-фагоцитарной системы, уменьшение количества провоспалительных цитокинов ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6 и нормализация показателей кардиогемодинамики.


ВЫВОДЫ

1. Поражения сердечно-сосудистой системы у больных бруцеллезом проявляются в виде миокардиодистрофии (у 66,2% и 53,7% больных острым и хроническим бруцеллезом соответственно), миокардита (у 6,9% и 1,2%), эндокардита (у 1,25% и 0,6%), перикардита (у 0,6% и 1,2%). При этом наиболее характерными клиническими проявлениями поражения сердца являются: кардиалгия (у 31,2% и 20,4% больных острым и хроническим бруцеллезом соответственно), глухость сердечных тонов (у 49,4% и 45,1%), систолический шум на верхушке (у 15% и 22,8%), артериальная гипотония (у 61,9% и 53,1%). Электрокардиографические изменения проявляются нарушениями функции автоматизма (у 69,7% и 35,8% больных острым и хроническим бруцеллезом соответственно), проводимости (у 10,6% и 29,6%), возбудимости (у 23,1% и 20,4%), реполяризации левого желудочка (у 20% и 12,3%). Эхокардиографические изменения проявляются нарушениями систолической и диастолической функций левого желудочка (у 75% больных острым и у 56,8% хроническим бруцеллезом соответственно).

2. При бруцеллезе поражение сердечно-сосудистой системы сопровождается повышением интенсивности перекисного окисления липидов (малоновый диальдегид 7,8±0,1 и 4,5 мкмоль/л у больных острым и хроническим бруцеллезом соответственно), угнетением антиокислительной активности крови (23,2%±0,1 и 25,7±0,1%) и снижением активности антиоксидантной системы крови, что связанно со смещением равновесия тиолдисульфидного звена в сторону увеличения SS-групп и снижением содержания SH-групп и тиолдисульфидного коэффициента у больных острым бруцеллезом в 2 раза, хроническим в 1,5 раза.

3. У больных бруцеллезом поражение сердечно-сосудистой системы сопровождается выраженными нарушениями Т- и В-клеточных звеньев иммунитета, проявляющееся уменьшением содержания в периферической крови абсолютного количества CD3-, CD4- и CD8-клеток, а также увеличением количества CD20-клеток у больных острым и уменьшением их количества у больных хроническим бруцеллезом, а также увеличением при остром течении бруцеллезной инфекции титра IgA, IgG, IgM в крови, а при хроническом течении - уменьшением IgA и IgM. Указанные изменения протекают с выраженными нарушениями неспецифической резистентности организма, проявляющимся возрастанием фагоцитарной активности лейкоцитов, фагоцитарного числа, бактерицидной активностью сыворотки крови, увеличением количества функционально активных клеток и уменьшением коэффициента функциональной активности моноцитов, количества фагоцитирующих моноцитов и коэффициента активности фагоцитоза в моноцитах.

4. В развитии воспалительного процесса у больных бруцеллезом непосредственное участие принимают ряд противовоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6), уровень которых значительно повышается при бруцеллезе, больше при остром его течении. При этом у больных острым бруцеллезом отмечалось увеличение объемов левого желудочка, а также сердечного индекса на фоне снижения тонуса артериол, пиковой скорости раннего наполнения и соотношения пиковых скоростей раннего и позднего наполнения левого желудочка. У больных хроническим бруцеллезом наблюдалось снижение сердечного выброса на фоне увеличения тонуса сосудов и пиковой скорости позднего наполнения левого желудочка.

5. Повышение эффективности лечения больных бруцеллезом с поражением сердечно-сосудистой системы при сочетанном назначении кардиопротектора милдроната и иммунотропного препарата тамерита связано с повышением антиоксидантной и антиокислительной активности крови, снижением интенсивности перекисного окисления липидов, нормализацией показателей Т- и В-клеточного иммунитета, мононуклеарно-фагоцитарной системы, уменьшением уровня ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6, сопровождающимся сокращением сроков клинического выздоровления больных бруцеллезом, ранним исчезновением кардиальных его проявлений и нормализацией показателей кардиогемодинамики.

6. Для диагностики кардиоваскулярных нарушений у больных бруцеллезом разработан стандарт и алгоритм, включающие клинические (кардиалгия,  тахикардия,  артериальная гипотония), лабораторные (повышение МВ фракции креатинфосфокиназы, сердечного тропонина I) и инструментальные критерии (экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада  I степени, отрицательный зубец Т, увеличение конечно-диастолического объема левого желудочка, уменьшение фракции выброса, нарушение диастолической функции) поражения сердечно-сосудистой системы, а также комплексной терапии, включающей традиционное лечение с использованием иммуномодулирующего препарата тамерита, обладающего антиоксидантным и противовоспалительным действием и кардиопротектора милдроната.


ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для раннего выявления поражения сердечно-сосудистой системы у больных бруцеллезом рекомендуется использовать комплекс клинико-лабораторно-инструментальных исследований с определением тропонина I и активности кардиоспецифических ферментов (МВ фракция креатинфосфокиназы, аспартатаминотрансфераза), проведением электро- и эхокардиографии.

2. У больных бруцеллезом для оценки тяжести течения и поражения сердечно-сосудистой системы целесообразно исследование тиолдисульфидного звена антиоксидантной системы крови (SS-, SH-группы и тиодисульфидный коэффициент), антиокислительной активности крови и интенсивности перекисного окисления липидов, Т- и В-клеточных звеньев иммунитета (CD3-, CD4-, CD8- и CD20-клеток, IgA, G и M), состояния мононуклеарно-фагоцитарного звена иммунитета (ФАЛ, ФЧ, БАС, АЛ, НСТ-тест с определением КФАК, КФАМ, КФМ, КАФМ), провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6).

3. При бруцеллезной инфекции с поражением сердечно-сосудистой системы на фоне традиционной терапии рекомендуется комплексное лечение с включением иммуномодулятора тамерит по 100 мг 2 раза в сутки внутримышечно в течение 5 дней, затем по 100 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель и кардиопротектора милдронат по 1 г 2 раза в сутки внутривенно в течение одной недели, затем внутрь по 500 мг 3 раза в день в течение двух недель. Наиболее эффективным является сочетание тамерита с милдронатом на фоне традиционной терапии бруцеллеза.

4. Рекомендуется широкое применение врачами практического звена здравоохранения стандарта и алгоритма диагностики и коррекции кардиоваскулярных нарушений у больных бруцеллезом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Ахмедова М.Д. Некоторые механизмы поражения сердца у больных бруцеллезом // Сб. материалов II Российско-Итальянского симпозиума «Инфекции и сердце». – СПб, 2001. - С. 5-6.
  2. Ахмедова М.Д. Клинико-гемодинамическая характеристика специфических кардиомиопатий у больных бруцеллезом //Сб. материалов II Российского национального конгресса кардиологов. – М., 2001. – С. 29.
  3. Ахмедова М.Д., Хасаев А.Ш. Антиоксидантная терапия кардиогемодинамических нарушений у больных бруцеллезом //Сб. материалов 1 Республиканской научно-практической конференции «Изобретения практического здравоохранения». – Махачкала, 2001. - С. 86-87.
  4. Ахмедова М.Д., Абусуева А.С., Тагирова З.Г., Даниялбекова З.М., Мусалаева А.Р. Способ лечения бруцеллеза //Сб. материалов 1 Республиканской научно-практической конференции «Изобретения практического здравоохранения». – Махачкала, 2001. - С. 41-43.
  5. Ахмедова М.Д. Оценка состояния кардиогемодинамики у больных бруцеллезом //Сб. материалов 56-й научной конференции молодых ученых и студентов. – Махачкала, 2001. - С. 185-187.
  6. Тагирбекова А.Р., Ахмедова М.Д., Квон Д.В. Роль средних молекул белка в патогенезе бруцеллеза //Сб. материалов 56-й научной конференции молодых ученых и студентов. – Махачкала, 2001. - С. 250-252.
  7. Ахмедов Д.Р., Ахмедова М.Д. Эпидемиологический анализ риска инфицированности бруцеллезом в Республике Дагестан //VIII съезд ВНПОЭМП. – М., 2002.- Т. 2 - С. 93-94.
  8. Ахмедова М.Д., Кандаурова С.З., Рохоева Р.М., Мусалаева А.Р. Состояние гемодинамики у больных бруцеллезом //Сб.научных трудов ДГМА (юбилейный выпуск). – Махачкала, 2002. – Т.1. - С. 162-163.
  9. Ахмедова М.Д., Мусалаева А.Р. Некоторые аспекты эпидемиологии бруцеллеза в Республике Дагестан //Сб. научных работ, посвященный 65-летию открытия кафедры биологии в Сибирском (Томском) медицинском университете. – Томск, 2002. - С. 149-150.
  10. Ахмедова М.Д., Магомедова С.А., Кандаурова С.З., Рохоева Р.М. Бруцеллезная инфекция и патология сердца //Сб. научных трудов Научной конференции и VIII cъезд Итало-Российского общества по инфекционным болезням «Проблема инфекции в клинической медицине». – СПб., 2002. – С.27.
  11. Гипаева Г.Р., Касумова С.К., Ахмедова М.Д., Тагирбекова А.Р. Состояние тиолдисульфидного звена антиоксидантной системы у доноров //Сб. материалов Международной научной конференции «Биохимия – медицине». -Махачкала, 2002. - С. 129-131.
  12. Тагирбекова А.Р., Ахмедова М.Д. Роль окислительной модификации белков в патогенезе бруцеллеза //Сб. материалов Международной научной конференции «Биохимия – медицине». - Махачкала, 2002. - С. 175-177.
  13. Тагирбекова А.Р., Ахмедова М.Д. Оценка содержания среднемолекулярных пептидов в крови у больных бруцеллезом //Сб. материалов Международной научной конференции «Биохимия – медицине». - Махачкала, 2002. - С. 178-179
  14. Бексолтанова Н.Б., Ахмедова М.Д. Состояние кардиогемодинамики у больных бруцеллезом //Сб. тезисов Пироговской студенческой научной конференции. – М., 2002. - С.6.
  15. Магомедова С.А., Ахмедова М.Д., Тагирова З.Г., Гитинова М.Д. Микробиологическая диагностика бруцеллезной инфекции //Сб. материалов «Разработки и стандартизация микробиологических питательных сред тест-систем». К 50-летию ФГУП НПО «Питательные среды» МЗ РФ. - Махачкала, 2003. - С. 29-30.
  16. Ахмедова М.Д., Магомедова С.А., Залимханова Г.З. ЭхоКГ контроль эффективности терапии больных бруцеллезом с поражением сердечно-сосудистой системы //Сб. материалов 6-го Российского съезда врачей-инфекционистов. – СПб., 2003. - С.19.
  17. Магомедова С.А., Ахмедова М.Д., Пашаева С.А., Сааева Н.М. Эпидемиологическая ситуация и повышение эффективности эпидемиологического надзора при бруцеллезе // Сб. материалов 6-го Российского съезда врачей-инфекционистов. – СПб., 2003. -С. 220-221.
  18. Ахмедова М.Д., Даниялбекова З.М., Магомедова С.А., Алхлаева А.А., Бексолтанова Н.Б. Эффективность использования олифена для коррекции нарушений неферментного звена АОС у больных бруцеллезом //Материалы Пироговской научной конференции студентов и молодых ученых. – Вестник РГМУ.- 2003. - №2 (28). - С.6.
  19. Ахмедова М.Д. Оценка неспецифической резистентности организма в НСТ – тесте в крови и слюне у больных бруцеллёзом /Ахмедова М.Д., Саидова Б.М., Магомедов Р.К.)// Материалы Пироговской научной конференции студентов и молодых ученых. - М. – Вестник РГМУ.- 2004. - №3 (34).- С. 6-7.
  20. Тагирбекова А.Р., Ахмедова М.Д., Магомедова С.А. Клинико-лабораторная оценка поражения печени у больных бруцеллезом //Материалы Х Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гепатологии: новое в диагностике и терапии». - Махачкала.- 2005. - ч. 1.– С. 104-108.
  21. Тагирбекова А.Р., Рохоева Р.М., Ахмедова М.Д., Магомедова С.А. Ультразвуковая оценка состояния портально-печеночного кровотока у больных бруцеллёзом //Материалы Х Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гепатологии: новое в диагностике и терапии». - Махачкала.- 2005. - ч. 1.- С.108-111.
  22. Ахмедова М.Д., Тагирова З.Г., Магомедова А.С., Тагирбекова А.Р. Бруцеллез (пособие). – М., 2005 – 31 с.
  23. Ахмедова М.Д., Шанавазова С.А., Алиева Д.З. Клинико-гемодинамическая характеристика поражений миокарда у больных бруцеллёзом //Материалы Республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии, новое в диагностике, терапии и реабилитации». - Махачкала, 2006. - С. 257-258.
  24. Магомедова С.А., Ахмедова М.Д., Абусуева А.С., Даниялбекова З.М. Состояние свободнорадикального окисления жиров и антиоксидантной защиты у больных бруцеллезом //Сб. тезисов VII Российского съезда инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней». - Н.Новгород, 2006. - С. 62-63.
  25. Ахмедова М.Д. Роль свободно-радикального окисления и антиоксидантной защиты организма в патогенезе бруцеллёзной инфекции и совершенствование патогенетической терапии //Сб. тезисов VII Российского съезда инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней». - Н.Новгород, 2006. – С. 71-72.
  26. Магомедова С.А.,  Кандаурова С.З., Ахмедова М.Д. Результаты суточного мониторирования ЭКГ у больных бруцеллёзом //Сб. тезисов. VII Российский съезд инфекционистов. Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней. - Нижний Новгород, 2006. С. 90-91.
  27. Тагирбекова А.Р., Ахмедова М.Д. Окислительная модификация белков в патогенезе бруцеллёзной инфекции //Сб. тезисов. VII Российский съезд инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней». - Нижний Новгород, 2006 - С. 101.
  28. Магомедова С.А., Ахмедова М.Д., Адилова М.А., Алхлаева А.Ю. Клинико-инструментальная характеристика больных бруцеллёзом с поражением сердечно-сосудистой системы //Сб. научных трудов юбилейной 12 Российской научно-практической конференции, посвящённой 70-летию кафедры инфекционных болезней им. Г.П. Руднева «Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте», ДГМА. - Махачкала, 2007. – Т.2. - С. 117-124.
  29. Сааева Н.М., Ахмедова М.Д., Калияев И.Д., Магомедов Р.К., Алханов Р.К. Оценка функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов у больных бруцеллезом и их клиническое значение //Сб. научных трудов юбилейной 12 Российской научно-практической конференции, посвящённой 70-летию кафедры инфекционных болезней им. Г.П. Руднева «Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте», ДГМА. - Махачкала, 2007. – Т.2. - С. 124-133.
  30. Даниялбекова З.М., Ахмедова М.Д., Абусуева А.С.,  Калияев И.Д. Новое в лечение бруцеллёзной инфекции //Сб. научных трудов юбилейной 12 Российской научно-практической конференции, посвящённой 70-летию кафедры инфекционных болезней им. Г.П. Руднева «Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте», ДГМА. - Махачкала, 2007. – Т.2. - С. 144-145.
  31. Магомедова С.А., Ахмедова М.Д., Вагабова Н.В., Магомедов Р.Г., Лисаева Л.Э. Доплер-эхокардиография в оценке поражений сердечно-сосудистой системы у больных хроническим бруцеллёзом //Материалы II Международной Пироговской студенческой научной медицинской конференции. - Вестник РГМУ – М., 2007.- №2 (55) - С.290.
  32. Ахмедова М.Д. Иммунная система у больных бруцеллезом с кардиоваскулярными нарушениями (монография). – М., 2007. – 167 с.
  33. Магомедова С.А., Ахмедова М.Д., Махмудова А.Н., Тагирбекова А.Р., Гаджимирзаева З.М. Использование милдроната для коррекции нарушений функционального состояния антиоксидантной системы у больных бруцеллезом //Вестник РГМУ. - 2008. - №2 (61). - С. 309.
  34. Ахмедова М.Д., Магомедова С.А., Чамсутдинова П.Н. Оценка кардио-гемодинамических нарушений у больных бруцеллёзом //Сб. материалов  XXX Юбилейной итоговой конференции молодых ученых МГМСУ. – М., 2008. – С.38-39.
  35. Ахмедова М.Д., Хасаев А.Ш., Шановазова С.А., Алиева Д.З., Абусуева З.С., Гаджиева З.Д., Чиликина Н.С., Магомедова С.А., Тагирбекова А.Р. Электрокардиографическая оценка функционального состояния сердца у больных хроническим бруцеллезом //Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи».- М, 2008.- С. 36-37.
  36. Ахмедова М.Д., Магомедова С.А., Гипаева Г.Р., Алханов Р.К. Некоторые аспекты заболеваемости бруцеллезом в Республике Дагестан //Материалы 13 Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте».- Махачкала, 2008.- С. 33-35.
  37. Ахмедов Д.Р., Магомедова С.А., Ахмедова М.Д., Гипаева Г.Р. Эпидемиологическая оценка распространения бруцеллезной инфекции в России //Материалы 13 Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте».- Махачкала, 2008.- С. 31-33.
  38. Ахмедова М.Д., Магомедова С.А., Гипаева Г.Р., Тагирбекова А.Р., Алханов Р.К., Даниялбекова З.М., Магомедов Р.К., Гитинова М.Д. Клинико-иммунологическая характеристика острой бруцеллезной инфекции //Материалы 13 Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте».- Махачкала, 2008.- С. 42-45.
  39. Магомедова С.А., Ахмедова М.Д., Гипаева Г.Р., Алханов Р.К., Даниялбекова З.М., Абусуева А.С., Юсупова К.И. Состояние иммунологической реактивности у больных хроническим бруцеллезом //Материалы 13 Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте».- Махачкала, 2008.- С. 46-48.
  40. Ющук Н.Д., Васюк Ю.А., Ахмедова М.Д., Хасаев А.Ш., Магомедова С.А. Бруцеллез: оценка электро- и эхокардиографических параметров функционального состояния сердечно-сосудистой системы //Материалы 13 Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: актуальные вопросы в клинике и эксперименте».- Махачкала, 2008.- С. 49-63.
  41. Ахмедова М.Д., Магомедова С.А. Милдронат в комплексной терапии больных острым бруцеллезом с поражением сердечно-сосудистой системы //Сб. материалов Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения».- СПб, 2008.- С. 20-21.
  42. Ющук Н.Д., Ахмедова М.Д., Васюк Ю.А., Хасаев А.Ш. Состояние сердечно-сосудистой, антиоксидантной и иммунной систем у больных бруцеллезом //Инфекционные болезни.- 2008.- т. 6, № 3.- С. 38-43.
  43. Ющук Н.Д, Ахмедова М.Д., Магомедова С.А., Васюк Ю.А. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных различными формами бруцеллёза //Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2008.- №2 - С.48-51.
  44. Магомедова С.А., Ахмедова М.Д., Тагирбекова А.Р. Полиорганные поражения при бруцеллезной инфекции //Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2008. - №2 - С.54-55.
  45. Ющук Н.Д., Ахмедова М.Д. Состояние неспецифической резистентности организма больных бруцеллезом //Вестник РГМУ. - 2008. - №5 . -С. 47-48.
  46. Ющук Н.Д., Ахмедова М.Д. Функциональное состояние тиолдисульфидного звена антиоксидантной системы у больных бруцеллезом //Вестник РГМУ. - 2008. - №6. -С.60-65.
  47. Ющук Н.Д, Ахмедова М.Д., Магомедова С.А. Т- и В-клеточный иммунитет у больных бруцеллезом //Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова.- 2008.- №3.- С. 90-92.
  48. Ющук Н.Д., Ахмедова М.Д., Васюк Ю.А. Электрокардиографическая оценка функционального состояния сердца у больных острым бруцеллезом //Вестник новых медицинских технологий.- 2008.- №2.- С. 131-132.
  49. Ахмедова М.Д., Васюк, Ю.А. Ющук Н.Д. Ультразвуковая оценка состояния сердца у больных бруцеллезом. //Вестник новых медицинских технологий.- 2008.- № 2.- С. 132-133.
  50. Ющук Н.Д., Ахмедова М.Д., Васюк Ю.А. Иммунотерапия больных бруцеллезной кардиомиопатией //Аллергология и иммунология.- 2008.- т.9, №3.- С. 295.
  51. Васюк Ю.А., Ющук Н.Д., Ахмедова М.Д., Хасаев А.Ш. Влияние различных методов лечения на клиническую картину и кардиогемодинамику у больных острым бруцеллезом с кардиомиопатией //Вестник Санкт-Петербургского университета.- 2008.- Серия 11, выпуск 4.- С. 102-108.
  52. Ахмедова М.Д. Антиоксидантная система у больных бруцеллезом с кардиоваскулярными нарушениями (монография). – М., 2008 – 143 с.
  53. Васюк Ю.А., Ющук Н.Д., Ахмедова М.Д., Хасаев А.Ш. Кардиоваскулярные нарушения у больных бруцеллезом (монография).- М.: ФГОУ «ВУНМЦ Росздрава», 2009.- 330 с.

Патенты и рАЦИОНАЛИЗАТОРСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Ахмедова М.Д., Саидова Б.М., Магомедова Р.К., Алханов Р.К., Гаджиева З.Д. Способ определения неспецифической резистентности организма больных бруцеллезом //Удостоверение на рационализаторское предложение № 04 - 1281, от 8 сентября 2004 г., выданное Дагестанской государственной медицинской академией.

2. Тагирбекова А.Р., Алханов Р.К., Магомедов Р.К., Ахмедова М.Д. Метод оценки эффективности терапии больных бруцеллезом //Удостоверение на рационализаторское предложение № 05-1340 от 26 декабря 2005 г., выданное Дагестанской государственной медицинской академией.

3. Тагирбекова А.Р., Алханов Р.К, Магомедов Р.К., Ахмедова М.Д. Метод оценки уровня эндогенной интоксикации у больных бруцеллезом. //Удостоверение на рационализаторское предложение № 05-1338 от 26 декабря 2005 г., выданное Дагестанской государственной медицинской академией.

4. Ахмедова М.Д., Тагирбекова А.Р. Способ лечения больных бруцеллезом. //Удостоверение на рационализаторское предложение № 05-1339 от 26 декабря 2005 г., выданное Дагестанской государственной медицинской академией.

5. Тагирбекова А.Р., Алханов Р.К, Магомедов Р.К., Ахмедова М.Д. Способ оценки состояния портально-печеночного кровотока у больных бруцеллезом. – Удостоверение на рационализаторское предложение № 05-1337 от 26 декабря 2005г., выданное Дагестанской государственной медицинской академией.

6. Ахмедова М.Д., Гипаева Г.Р. Способ диагностики поражений миокарда у больных острым бруцеллезом. // Удостоверение на рационализаторское предложение № 07-1393 от 12 декабря 2007г., выданное Дагестанской государственной медицинской академией.

7. Ахмедова М.Д., Тагирбекова А.Р. Способ коррекции нарушений антиоксидантной системы у больных бруцеллезом с поражением сердечно-сосудистой системы. //Удостоверение на рационализаторское предложение № 07-1392 от 12 декабря 2007г., выданное Дагестанской государственной медицинской академией.

Сдано в набор  2009 г. Подписано в печать 2009 г.

Формат 60х84 1/16. Бумага офсетная.

Тираж 100. Заказ 67. Печ. л. 2.

 





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.