WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 
На правах рукописи


Пузикова Олеся Зиновьевна

Клинико-патогенетические аспекты формирования

церебральных нарушений при сахарном диабете 

1 типа у детей и подростков

14.00.09 – педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук




Ростов-на-Дону

2009

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Афонин Александр Алексеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Логачев Михаил Федорович

доктор медицинских наук, профессор Болотова Нина Викторовна

доктор медицинских наук, профессор Полевиченко Елена Владимирована

Ведущая организация:

ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий

Защита состоится  «___»  июня  __ 2009 г. в _______ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.082.05. при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО  Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «___» мая 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доцент                                                                 В.А.Шовкун

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В связи с оптимизацией за последние годы методов лечения сахарного диабета 1-го типа (СД), внедрения федеральных целевых программ (И.И.Дедов, 2007), ожидается снижение уровня инвалидизации от поздних осложнений этого заболевания и увеличение ожидаемой продолжительности жизни данного контингента пациентов. Приоритетными становятся вопросы, связанные с улучшением качества жизни больных с СД, вовлечением их в полноценную активную трудовую деятельность, поэтому проблемы оптимального состояния церебральных функций выходят на первый план. Однако многочисленные клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют о разнообразных нарушениях состояния ЦНС при этом заболевании, которые расцениваются как проявления диабетической энцефалопатии (ДЭ) (В.М.Прихожан, 1981, Н.А.Швыркова и соавт., 1995, И.А.Строков и соавт., 1998, И.Г.Рудакова, 2003, Е.В.Суркова и соавт., 2003, P.J.Lustman et al., 1991, 1997, A.A.Sima et al., 2004, G.S.Mijnhout et al., 2006, J.Beauquis et al., 2008, R.R.Radermecker et al., 2008). Церебральные нарушения у больных диабетом не только затрудняют социальную адаптацию больных, но и неблагоприятно влияют на течение и исходы самого заболевания (B.Brosig et al., 2001, G.Vila, et al, 2002, M.A.Van Tilburg et al., 2001, K.S.Bryden et al., 2001, E.H.Lin et al., 2004, L.Fisher, 2008).

Чрезвычайно важное значение проблема формирования  ДЭ приобретает у детей и подростков, больных СД, когда еще продолжается развитие головного мозга и становление его функций. Однако большая часть публикаций на эту тему посвящена изучению клинических проявлений  ДЭ при длительном и некомпенсированном течении СД (М.И.Мартынова и соавт., 2002, Г.И.Чуваков, 2003, G.Vila et al., 1997, S.Bargagna et al., 1997, M.J.Martinez Chamorro et al., 2002, T.M.Davis et al., 2005, T.Hershey et al., 2005, D.C.Perantie et al., 2008), тогда как комплексные исследования состояния центральной нервной системы, раскрывающие патогенетические механизмы формирования диабетической энцефалопатии у детей подростков с оптимальным и субоптимальным метаболическим контролем заболевания до настоящего времени отсутствовали.

Согласно современным представлениям, развитие ДЭ обусловлено хроническими метаболическими и сосудистыми нарушениями, присущими СД (С.В.Котов и соавт., 2000, И.Г.Рудакова, 2003, Y.Harati, 1996, G.J.Biessels et al., 2002, K.Pierzchala, 2002, A.M.Brands et al., 2003 и др.). При диабете в детском и подростковом возрасте изменения в ЦНС связывают как с повышенным уровнем гликогемоглобина, длительностью заболевания и наличием микроциркуляторных осложнений (E.A.Northam et al., 2001, A.M.McCarthy et al., 2002, G.Vila et al., 2002, C.M.Ryan, 2002, L.Hyllienmark et al., 2005), так и с возможным влиянием врожденных и перинатальных факторов (H.Halonen et al., 1983, G.Bax et al., 1995, M.A.Uberall et al., 1996, N.Uzun et al., 2006). Однако конкретные патогенетические механизмы, способствующие манифестации и прогрессированию церебральных расстройств при сахарном диабете у детей и подростков, на сегодняшний день не исследованы. Влияние основных патофизиологических последствий гипергликемии, таких как тканевая гипоксия, эндотелиальная дисфункция, активация ангиогенеза, на их формирование практически не изучена. Не уточнена роль конституциональных и преморбидных факторов, модулирующих патогенное влияние сахарного диабета на ЦНС в детском и подростковом возрасте. Не разработаны объективные критерии диагностики, оценки тяжести и выбора наиболее оптимальной тактики лечения диабетической энцефалопатии.

В аспекте решения данной проблемы перспективным направлением является изучение патогенеза ДЭ с позиций определения роли нейроспецифических белков,  нейротрофических,  эндотелийзависимых факторов, а также особенностей взаимодействия между ними в развитии клинических, нейропсихологических и нейрофизиологических изменений у детей и подростков при сахарном диабете. Полученные данные позволят углубить существующие представления о процессах, лежащих в основе поражения ЦНС при СД у детей и подростков, и обосновать новые подходы к диагностике, профилактике и коррекции церебральных нарушений, что будет способствовать оптимизации ныне существующих принципов реабилитации больных СД и улучшению их качества жизни в долгосрочной перспективе.

Цель работы:

Определить патогенетические закономерности формирования диабетической энцефалопатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа и оптимизировать подходы к ее диагностике и коррекции.

Основные задачи исследования:

1. Определить частоту и характер церебральных нарушений по данным клинико-неврологического и нейропсихологического обследования детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.

2. Оценить функциональное состояние центральной нервной системы у данного контингента пациентов на основании изучения особенностей структуры и событий ночного сна по данным полисомнографического исследования, а также исследования параметров акустических стволовых (коротколатентных) вызванных потенциалов мозга.

3. Исследовать особенности мозговой гемодинамики у детей и подростков с сахарным диабетом при помощи ультразвуковой транскраниальной допплерографии.

4. Изучить содержание нейропептидов в сыворотке крови у детей и подростков с СД: белка S-100В, нейроспецифической енолазы (НСЕ), мозгового нейротрофического фактора (МНТФ) и орексина А, – определив их патогенетическую и клинико-диагностическую роль в формировании церебральных нарушений.

5. Изучить характер эндотелиальной регуляции и роль ангиогенеза при нарушениях в ЦНС у детей и подростков с СД на основании изучения содержания эндотелиальных факторов (эндотелина-1, метаболитов оксида азота – общих нитритов, сосудисто-эндотелиального фактора роста)  в сыворотке крови.

6. Выявить корреляционные взаимосвязи между содержанием нейропептидов, эндотелиальных регуляторов в сыворотке крови и клинико-неврологическими, нейропсихологическими, нейрофизиологическими изменениями в ЦНС с последующим обоснованием патогенетической концепции развития диабетической энцефалопатии при сахарном диабете у детей и подростков.

7. Разработать алгоритм диагностики диабетической энцефалопатии у детей и подростков с обоснованием оптимальной тактики ее коррекции на основе изученных патогенетических механизмов формирования данного осложнения сахарного диабета.

Научная новизна работы

В настоящем исследовании впервые:

– проведено репрезентативное комплексное обследование детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа, включавшее клинико-неврологическое, нейропсихологическое, полисомнографическое, нейрофизиологическое, допплерографическое исследование, а также изучение содержания нейроспецифических белков, орексина А, нейротрофических и эндотелиальных (вазоактивных, ростовых) факторов, позволившее установить принципиально новые закономерности формирования диабетической энцефалопатии;

– показано, что изменения в регуляции церебральных механизмов обеспечения ночного сна и нарушения регуляции акта дыхания в период сна являются не только маркером, но и важным патогенетическим компонентом формирования церебральных дисфункций при сахарном диабете, в том числе, на доклинической стадии;

– выявлено, что изменения паттерна коротколатентных слуховых вызванных потенциалов мозга (КСВП), свидетельствующие о  поражении нейронов и их отростков слуховых проводящих путей на центральном (преимущественно, понто-мезэнцефальном) уровне, формируются уже на стадии субклинических церебральных дисфункций и достигают наибольшей выраженности у пациентов с клиническими синдромами нарушений ЦНС;

– установлено патогенетическое значение дисциркуляторных процессов в мозге в развитии клинических, нейропсихологических и нейрофизиологических дисфункций при сахарном диабете в результате формирования гипертонически-гипокинетического варианта церебрального артериального кровотока и венозной дисгемии;

– определено, что в патогенезе развития как клинических, так и субклинических форм церебральных нарушений у детей и подростков с сахарным диабетом, ведущее место занимают процессы астроцитарного и нейронального повреждения, которые сопровождаются повышением содержания мозгоспецифических пептидов – белка S-100В  и нейроспецифической енолазы (НСЕ) в крови – и находятся в прямой связи с ухудшением характеристик церебрального кровотока и параметрами проведения слухового импульса;

– доказана роль недостаточной активации нейротрофического обеспечения, характеризующегося относительным снижением реактивной экспрессии мозгового нейротрофического фактора в крови, в формировании неврологических, нейропсихологических нарушений и нейрофизиологических нарушений, прежде всего, в срединных структурах мозга, а также доказано негативное влияние активации реактивного астроцитоза на уровень нейротрофической защиты в ЦНС при сахарном диабете;

– установлено патогенетическое значение повышения экспрессии орексина А в развитии поражения ЦНС при сахарном диабете, находящейся в прямой связи с нарушением гемодинамических и нейрофизиологических характеристик в области срединных структур мозга, а также с показателями эндотелиальной дисфункции;

– выявлено, что процессы астроцитарного и нейронального повреждения, активации орексиновой системы, а также снижения уровня нейротрофического обеспечения мозга находятся в прямой взаимосвязи с изменениями нормальной структуры ночного сна, а также с усилением респираторной гипоксии в период сна у больных диабетом, способствующих, в свою очередь,  формированию вторичных патогенных влияний на структуры неспецифической регуляции головного мозга;

– определено наличие прямой корреляционной взаимосвязи повышения продукции вазоактивных субстанций – сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР), метаболитов оксида азота и эндотелина-1 – с усилением проявлений церебральных дисфункций и с ухудшением показателей гемодинамики в артериях мозга, подтверждающее участие активации ангиогенеза и эндотелиальной дисфункции в формировании церебральной дисциркуляции при сахарном диабете;

– установлено, что при оптимальном и субоптимальном метаболическом контроле СД, факторами, способствующими формированию поражения мозга у детей и подростков с сахарным диабетом, является наличие нестабильного уровня гликемии, возраста при манифестации СД до 7 лет, наличие микроциркуляторных осложнений СД на глазном дне, неблагоприятных событий анте-, интра- и перинатального периода, а также наследственной предрасположенности к церебральной патологии;

– в результате проведенных клинических, биохимических и нейрофизиологических сопоставлений сформирована клинико-патогенетическая концепция развития диабетической энцефалопатии, формирующейся с преимущественным поражением структур лимбико-ретикулярного комплекса и проявляющейся как на клиническом уровне в виде различных неврологических синдромов, так и на субклиническом уровне в виде нейропсихологических дисфункций в когнитивной сфере;

– оптимизированы критерии ранней диагностики поражения ЦНС у детей и подростков с СД, основывающиеся на результатах нейропсихологического тестирования и исследования показателей коротколатентных вызванных потенциалов мозга, а также определения содержания белка S-100В в крови, уровень которого более 140 нг/л является маркером доклинической диагностики церебральных нарушений; разработан критерий оценки степени тяжести церебральных нарушений при сахарном диабете у детей и подростков, основанный на повышении соотношения (S-100В + СЭФР)/МНТФ;

– разработаны алгоритмы диагностики и лечения церебральных нарушений у детей и подростков с сахарным диабетом с учетом групп риска и основных патогенетических механизмов развития ДЭ.

Практическая значимость

Оптимизированы подходы к ранней диагностике церебральных нарушений у детей и подростков при сахарном диабете на основании разработанных рекомендаций по проведению комплексного нейропсихологического, нейрофизиологического и биохимического обследования данного контингента детей.

Определены факторы риска развития диабетической энцефалопатии у детей и подростков при сахарном диабете при наличии оптимального и субоптимального метаболического контроля заболевания.

Разработаны объективные методы ранней диагностики и определения степени тяжести поражения центральной нервной системы при сахарном диабете.

Разработаны принципы профилактических и коррекционных мероприятий у детей и подростков, больных сахарным диабетом, направленные на  снижение риска прогрессирования у них церебральных нарушений.

Положения, выносимые на защиту:

1. Сахарный диабет 1 типа в детском и подростковом возрасте уже на ранних стадиях болезни сопровождается развитием диабетической энцефалопатии (ДЭ), которая приобретает черты хронической цереброваскулярной патологии и проявляется как клиническими неврологическими синдромами, так и субклиническими нарушениями деятельности ЦНС, выявляющимися при нейропсихологическом, нейрофизиологическом и биохимическом исследовании.

2. Развитие ДЭ происходит с преимущественным поражением структур лимбико-ретикулярного комплекса мозга в результате сложного взаимодействия патологических процессов – нейрональной гипоксии, реактивного глиоза, повышения проницаемости ГЭБ, снижения нейротрофической защиты, активации продукции орексина А, эндотелиальной дизрегуляции, приводящих к ухудшению цереброваскулярного обеспечения и нейрофизиологических процессов в срединных структурах мозга, повышению уровня гипоксии в период ночного сна.

3. К факторам, потенцирующим развитие диабетической энцефалопатии при наличии оптимального и субоптимального метаболического контроля СД, следует отнести нестабильный уровень гликемии, возраст при манифестации диабета до 7 лет, наличие микроциркуляторных осложнений СД на глазном дне, а также отягощенного перинатального анамнеза.

4. Для оптимизации диагностики диабетической энцефалопатии у детей и подростков с отсутствием клинических церебральных изменений необходимо проведение нейропсихологического тестирования,  исследования показателей коротколатентных вызванных потенциалов мозга и определения содержания белка S-100В в крови, уровень которого более 140 нг/л является маркером доклинической диагностики церебральных нарушений; а у пациентов с наличием клинических проявлений ДЭ целесообразно исследование соотношения (S-100В + СЭФР)/МНТФ, позволяющего дифференцировать ее легкие и среднетяжелые формы.

5. При сахарном диабете у детей и подростков необходимо проведение дифференцированного лечения диабетической энцефалопатии с учетом клинических форм, патогенетических механизмов и факторов риска ее формирования, направленное на предотвращение развития тяжелых форм данного осложнения.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на: IV  Всероссийском конгрессе эндокринологов (С.- Петербург, 2001), 4-м съезде Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины  (Москва, 2002), 9-ом Конгрессе педиатров России (Москва, 2004), Научно-практической конференции Южного федерального округа «Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты» (Ростов-на-Дону, 2004), III Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2004), III Всероссийской конференции детских эндокринологов с международным участием (Москва, 2005), III Всероссийской конференции детских эндокринологов с международным участием (Москва, 2005), ХIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), 5-м Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва,2006), IV  Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, май, 2006), заседании Ростовской областной ассоциации эндокринологов (Ростов-на-Дону, 2006, 2007), VI межвузовской конференции с международным участием «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (Ростов-на-Дону, 2007), V научно-практической конференции Южного федерального округа «Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты» (Сочи, 2007), ХI  конгрессе педиатров России (Москва, 2007), IV  Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 38 научных работ, из них 8 в журналах, рекомендованного Перечнем ВАК МО и науки РФ, получены 2 приоритетные справки на заявки на изобретения «Способ ранней диагностики диабетической энцефалопатии у детей» (№2008128340 от 8.07.2008), «Способ диагностики степени тяжести диабетической энцефалопатии у детей и подростков» (№2008128337 от 11.07.2008).

Внедрение в практику здравоохранения

Полученные данные внедрены в работу отделения детской эндокринологии и поликлинического отделения ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологий», Городского эндокринологического центра МЛПУЗ «Городская больница № 4» г. Ростова-на-Дону, поликлинического отделения МЛПУЗ «Городской деткой больницы № 1» г. Ростова-на-Дону, МЛПУЗ «Консультативно-диагностический центр» г. Ростова-на-Дону, МУЗ «Детская городская больница» г. Таганрога Ростовской области; используются при проведении семинаров с учебными ординаторами ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологий», врачами ФУВ ГОУ ВПО РостГМУ и в лекциях на тематических семинарах для врачей-педиатров и детских эндокринологов  Южного Федерального Округа.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 299 страницах машинописного текста, состоящего из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, приложения. Работа иллюстрирована 68 таблицами, 33 рисунками, 3 схемами. Библиографический указатель содержит 558 источников, из них 152 отечественных и  406 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

  Общая характеристика материалов и методов исследования

Проведено обследование 174 пациентов, страдающих сахарным диабетом 1 типа (СД), из них 74 ребенка (42,5%) и 100 подростков (57,5%), при этом лица женского пола составили 49,4% обследованных пациентов, мужского пола – 50,6%. Длительность заболевания составляла от 3 месяцев до 11 лет, при этом у 41,4% больных она была менее 3 лет; у 33,9% – от 3 до 6 лет; у 24,7% – более 6 лет. Все пациенты находились в состоянии оптимального (HbA1c<7,5%) или субоптимального (HbA1c< 9,0%) гликемического контроля сахарного диабета на момент проведения исследования (согласно ISPAD Consensus Guidelines, 2000).

Критериями исключения пациентов были: наличие декомпенсации углеводного обмена на момент проведения исследования; наличие тяжелых органических неврологических, психических или соматических заболеваний; отсутствие возможности проведения регулярного самоконтроля уровня гликемии; наличие некомпенсированного гипотиреоза; происхождение из асоциальной среды.

Клинические исследования включали оценку жалоб, данных анамнеза (в том числе, по анализу амбулаторных карт развития детей), неврологическое обследование с выделением ведущих синдромов нарушений ЦНС, исследование состояния сосудов глазного дна методом офтальмоскопии при расширенном зрачке.

Оценка степени компенсации углеводного обмена осуществлялась на основании исследования уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c)  и гликемического профиля, для характеристики нестабильности показателей гликемии использовался индекс MAGE, отражающий амплитуду наибольших колебаний уровня глюкозы за сутки с выведенным средним арифметическим за семь дней (по данным дневника самоконтроля).

Нейропсихологические методы включали исследование слухоречевой памяти при помощи пробы на запоминание «10 слов» (Рогов Е.И., 1999), функции внимания с помощью методики Тулуз-Пьерона, являющейся одним из вариантов "корректурной пробы" (Л.А.Ясюкова, 2002), изучение нарушений сна по данным анкеты шкалы оценки качества сна (D.J. Buysse et al., 1989, Л.Ф.Бурлачук, 2007). У подростков проводилось исследование эмоциональной сферы: тревожность оценивалась по методике Ч.Д.Спилбергера в адаптации Ю.Л.Ханина (А.Ф.Ануфриев, С.Н.Костромина, 1997), наличие депрессивных расстройств определялось по шкале депрессии НИИ им. Бехтерева (Т.А.Барабанщикова, А.Н.Рыжкова, 2007).

Инструментальные исследования включали изучение мозгового кровотока методом транскраниальной допплерографии у 88 пациентов по стандартной методике при помощи ультразвукового допплерографического прибора « Multi-Dop» T2 DWL – 2.55 MDT фирмы Elektronische Systeme GmbH с набором датчиков, генерирующих ультразвуковые волны частотой 2; 4 и 8 Гц, исследование коротколатентных слуховых вызванных потенциалов у 88 пациентов на аппарате «Нейромиан ИМ02» (Россия, Таганрог), а также полисомнографическое обследование 32 пациентов на компьютерных полисомнографах Sagura-2000 и Leonardo, производства фирмы SCHLAFLABOR GmbH (Германия).

Содержание белка S-100В в сыворотке крови пациентов определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы CanAg S100 EIA (Швеция), нейроспецифической енолазы (НСЕ) – наборами фирмы CanAg Diagnostics (Швеция), мозгового нейротрофического фактора (МНТФ) – наборами ChemiKine TM Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) Sandwich ELISA Kit (США/Канада), орексина А – наборами фирмы BACHEM GROUP (USA), сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) – наборами BIOSORCE (Бельгия), стабильных метаболитов оксида азота  – нитритов и нитратов (NOх) – наборами Parameter TM фирмы R&D Systems (США), уровня эндотелина-1 в сыворотке крови пациентов – наборами «Endotelin (1-21)» фирмы BIOMEDICA (Австрия). 

Cтатистическая обработка осуществлялась с использованием Еxcel-2003 и пакета прикладных программ STATISTICA – версия 6.0 (Stat-Soft, 2001). Проведенная оценка исходных данных по виду распределения не позволила использовать параметрические методы исследования, так как не все сравниваемые группы имели нормальное распределение данных. Для сравнения независимых выборок непараметрических данных использовался критерий Манна-Уитни (показатель U). Для сравнения относительных показателей применяли точный двусторонний критерий Фишера. При исследовании корреляционной зависимости использовался коэффициент Спирмена (R). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

При проведении неврологического обследования детей и подростков, страдающих сахарным диабетом 1 типа, у 91 пациента (52,3%) были выявлены различные клинические синдромы церебральных нарушений  (ЦН) (рис.1). Самым частым  из них был астенический симптомокомплекс, отмечавшийся у 56,0% больных с ЦН, развитие которого связано с истощением функциональных возможностей нервной системы вследствие аутоинтоксикации, нарушений кровоснабжения мозга и обмена в мозговой ткани (Б.В.Лебедев, 1995). Вегетативные расстройства, которые отмечались у 52,7% пациентов с клиническими синдромами ЦН, проявлялись, чаще всего, в нескольких анатомо-физиологических системах, сопровождаясь активными жалобами соматического характера. Другим весьма распространенным неврологическим нарушением является цефалгический синдром, выявлявшийся у 38,5% обследованных больных, формирование которого обусловлено дезинтеграцией неспецифических систем мозга под воздействием провоцирующих факторов: стрессов, дисгормональных нарушений, а также колебаний уровня гликемии. В основе развития неврозоподобных состояний, встречавшихся у 27,5% обследованных пациентов с ЦН, лежит дисфункция функциональных систем мозга, регулирующих психомоторную и вегетативную деятельность организма – гипоталамической области, ретикулярной формации, лимбической системы на фоне врожденной, в том числе наследственной их неполноценности (О.В. Воробьева, А.М. Вейн, 1999, Д.Р. Штульман, О.С. Левин, 1999). Синдром клинически выраженных когнитивных нарушений, который диагностировался при наличии жалоб пациентов и/или их родителей на плохую сообразительность, забывчивость, неустойчивое внимание, отмечался  у 24,2% детей с ЦН. Диссомнические расстройства, которые фиксировались при наличии жалоб на трудности засыпания, поверхностный сон, иногда чувство разбитости после сна, сонливость в дневное время, выявлялись у 19,8% пациентов с ЦН. Существование клинически выраженных нейроэндокринных нарушений, выявленных у 16,5 % пациентов с СД, также объясняется декомпенсацией нейротрансмиттерных дефектов гипоталамической регуляции под влиянием метаболических и микроциркуляторных расстройств, присущих СД. Эмоциональные нарушения, проявляющиеся беспокойством, психической неуравновешенностью, вспыльчивостью, раздражительностью, плаксивостью, пониженным настроением, а у детей младшего возраста гиперактивностью, двигательной расторможенностью, выявлялись у 14,3% пациентов с ЦН.

Рис.1. Частота клинических синдромов церебральных нарушений

у детей и подростков с СД

Поскольку основными клиническими проявлениями диффузного поражения мозга, характерного для дисциркуляторно-дисметаболической энцефалопатии, являются когнитивные нарушения (С.В.Котов и соавт., 2000, Н.Н.Яхно, В.В.Захаров, 2002), изучение последних составило основу нейропсихологической части нашего исследования. Использование «Пробы на запоминание 10 слов», применявшейся в нашем исследовании, позволило получить информацию о процессах произвольной слухоречевой механической памяти.

Максимального (не ниже 9-10 баллов) объема непосредственного воспроизведения (НВ) теста достигли 77,0% обследованных пациентов, из них у 76,1% больных объем отсроченного воспроизведения (ОВ) при интерференции счетом не был снижен, а у 23,9% детей регистрировалось снижение ОВ при интерференции счетом, характерное для дисфункции гипоталамо-гипофизарной области мозга (Н.К.Корсакова, Л.И.Московичюте,1988).

У 37,3 % пациентов с нормальным объемом НВ и ОВ и у 62,5% с нормальным объемом НВ и сниженным объемом ОВ (рис.2) отмечалось введение более одного повторяющегося слова при воспроизведении теста, свидетельствовавшее о функциональной недостаточности височно-базальных отделов мозга. Среди этих больных в 24,1% случаев также регистрировалось введение одного дополнительного слова при воспроизведении пробы. У 37,5% пациентов с нормальным объемом НВ и со сниженным ОВ введения повторов зафиксировано не было, что является характерным для дисфункции медиальной области височных долей мозга.

Рис.2 Характеристика результатов пробы на запоминание 10 слов у пациентов с СД  с максимальным объемом непосредственного  воспроизведения

Нормальный объем НВ и ОВ при отсутствии введения повторов или добавочных слов трактовался как отсутствие мнестических дисфункций (64 человека – 36,8%). Пациенты с нормальным объемом НВ, но со снижением ОВ и/или с наличием повторов, а также наличием единичных дополнительных слов при воспроизведении теста составили группу с легкими мнестическими дисфункциями (70 человек – 40,2%).

У 40 пациентов с СД (23,0%) выявлено снижение объема непосредственного воспроизведения на уровне нижних пределов возрастных норм или даже менее 7- 8 баллов, из них в 65,0% случаев отмечалось снижение объема воспроизведения при интерференции счетом, а в 82,5% случаев – введение более одного дополнительного слова при воспроизведении теста. Данный вид нарушений расценивался как выраженные мнестические дисфункции (МД). Нарушение механизма избирательности воспроизведения с введением побочных ассоциаций обусловлено изменением функционального состояния медиальных отделов лобных долей мозга.

В группе без клинических церебральных изменений пациенты с отсутствием мнестических дисфункций встречались в 2,3 раза чаще, чем среди больных с установленными диагнозами нарушений ЦНС (55,4% и 19,8%, соответственно, p=0,0001). Мнестические дисфункции легкой степени среди больных без клинических церебральных проявлений отмечались почти с такой же частотой, как и в группе пациентов с их наличием (37 чел.– 44,6% и 33 чел.– 36,3%, р>0,05). Выраженные МД определялись только в группе пациентов с установленными диагнозами нарушений ЦНС (43,9%, p=0,0001). Практически все пациенты, у которых отмечались клинические проявления нарушений памяти, вошли в состав этой группы.

В результате проведенного исследования функции внимания было установлено, что у больных СД патологические и низкие значения точности внимания определялись в 44,3 % случаев, при этом (табл.1) у больных с клинико-неврологическими синдромами нарушений ЦНС они отмечались в 2 раза чаще, чем у пациентов без таковых (p=0,0001). Наблюдалось повышение частоты патологических и низких значений точности внимания в 2,4 раза в группе пациентов без клинических ЦН с наличием МД по сравнению с пациентами без МД (р=0,026). В то же время у 17,4% пациентов без ЦН и без МД определялись сниженные показатели точности внимания.

Таблица 1

Частота различных показателей точности внимания в тесте Тулуз-Пьерона у пациентов с СД с учетом наличия клинических церебральных нарушений и

мнестических дисфункций (МД)

Группы

пациентов 

Показатели

точности

Наличие  клинических церебральных нарушений

р1

р2

Есть (n=91)

Нет (n=83)

Общая группа (n=83)

МД

есть (n=37)

МД

нет (n=46)

Патологические и низкие

54

59,3

23

27,7

15

40,5

8

17,4

0,0001

0,0265

Средние

27

29,7

41

49,4

16

43,3

25

54,3

0,0086

0,3795

Хорошие и высокие

10

11,0

19

22,9

6

16,2

13

28,3

0,0424

0,2933

Примечание: в числителе – абсолютные значения; в знаменателе – относительные значения (в %);

р – статистические различия между группами больных: р1 – с наличием и отсутствием клинико-неврологического диагноза; р2 – с наличием и отсутствием  МД в группе  без  клинико-неврологического диагноза

Таким образом, по данным клинико-неврологического и нейропсихологического обследования у 78,2% детей и подростков с СД выявлялись церебральные нарушения, характерные для поражения структур, относящихся к лимбико-ретикулярному комплексу, из них у 66,9% пациентов они проявлялись в виде клинических синдромов, а у 33,1% – в виде когнитивных дисфункций. Полученные данные позволили разделить обследуемых пациентов на 3 группы.

1-ю группу составили 38 больных (21,8%), не имевших клинико-неврологических нарушений, а также признаков мнестических дисфункций и нарушений показателей внимания;

2-ю группу составили 45 больных (25,9%) с наличием мнестических дисфункций и нарушений внимания по данным тестирования;

3-я группа состояла из 91 пациента (52,3%) с наличием клинических неврологических синдромов и выраженными мнестическими дисфункциями.

Последующий анализ психологических, нейрофизиологических и биохимических изменений проводился с учетом этих трех выделенных групп.

Нарушения сна по типу инсомний (расстройства инициации и поддержания сна) или парасомний (различных феноменов, возникающих в процессе сна) по результатам шкалы оценки качества сна диагностировались при сумме баллов более 12. Диссомнии выявлялись у 27% детей и подростков с СД, при этом в 1-й группе их зафиксировано не было, во 2-й группе – они определялись у 24,4% больных (р1-2=0,0007), а в 3-й – у 39,6% пациентов (р1-3=0,00001). Таким образом, частота нарушений сна по данным анкетирования превысила частоту диссомний, выявленную по результатам активных жалоб пациентов и/или их родственников, у больных с субклиническими церебральными дисфункциями в 2,5 раза, а с клиническими – в 4 раза.

Признаки легкой и маскированной депрессии, согласно результатам обследования по шкале депрессии НИИ им. Бехтерева, встречались у 33,3% пациентов 2-й группы и у 45,8% детей 3-й группы, в то время как среди пациентов 1-й группы подобных особенностей психоэмоциональной сферы обнаружено не было (р2-1= =0,0018 и р3-1=0,0001). Поскольку патогенетические механизмы депрессии связаны с дисбалансом функциональной активации полушарий головного мозга, функциональным дефицитом серотонинергической системы и нарушением регуляции норадренергической системы (И.П.Ашмарин, П.В.Стукалов, 1996; Н.М.van Praag , 1994; К.J.Ressler, Ch.D.Nemeroff, 2000), то полученные данные свидетельствуют о нарастании дисфункции данных структур при формировании поражения мозга у больных сахарным диабетом.

По данным теста Спилбергера-Ханина показатели высокой личностной тревожности определялись у 44,4% подростков с субклиническими и у 50,0% подростков с клиническими проявлениями ЦН, тогда как у больных 1-й группы – только у 20,0% (р2-1=0,0799 и р3-1=0,0223). Достаточно высокий уровень личностной тревожности у большинства пациентов с СД свидетельствует об их конституциональной восприимчивости к стрессу и склонности переживать негативные эмоции в связи с различными трудностями гораздо острее, чем у детей с низким уровнем тревоги. Это может приводить у них к более лабильному течению СД и, следовательно, более выраженному поражению систем неспецифической регуляции мозга, в частности,  структур мозга, входящих в лимбическую систему, являющуюся анатомическим субстратом эмоций (А.Б.Смулевич, 2001, Е.В.Вербицкий, 2003, E.Ofek, H.Pratt, 2005). Кроме того, длительное перенапряжение нервной деятельности с постоянным раздражением структур лимбико-ретикулярного комплекса (ЛРК) как в результате психоэмоционального стресса, вызванного фактом наличия неизлечимой болезни, так и вследствие постоянного воздействия метаболического стресса, приводит к усилению активности гиппокампа при ослаблении контроля со стороны передних областей коры головного мозга (З.А.Зорина и соавт., 1999). Увеличение количества пациентов с высокой личностной тревогой во 2-й и 3-й группах по сравнению с пациентами свидетельствует о нарастании дисфункции вышеназванных структур мозга при формировании церебральных нарушений у больных диабетом.

У 16,5% пациентов 3-й группы были зафиксированы поведенческие девиации, укладывающиеся в понятие синдрома лимбической системы. Для последнего характерными являются психопатоподобное поведение с чертами истероидности и ипохондричности, неадекватное поведение с элементами демонстративности, лживости, иногда расторможенность инстинктивных форм поведения: булимия, гиперсексуальность, агрессивность. Подтверждением повышенного риска психопатизации среди подростков с СД является выявленное в нашем исследовании стремление у 13,2% пациентов испытать особое измененное состояние сознания при гипогликемиях, которое свидетельствует о тенденции к аддиктивному поведению у данной категории больных.

Выявленное нами повышение частоты церебральных нарушений у детей на начальных (до 3 лет) стадиях болезни (рис.3) по сравнению с болеющими 3-6 лет (р=0,052), очевидно, связано с реакцией нейрональных структур в дебюте СД на метаболический аффект, вызванный манифестацией заболевания (прежде всего в определенных зонах ЛРК), а также последующим снижением интенсивности этой реакции вследствие адаптации к стрессу и проведения терапевтической коррекции.

Рис.3. Относительное количество пациентов с различной выраженностью церебральных нарушений с учетом длительности сахарного диабета

Отмеченное возрастание частоты клинически выраженных церебральных дисфункций у пациентов с длительным (более 6 лет) стажем болезни (р=0,0047) подтверждало существующую точку зрения о том, что неврологические нарушения у части больных при СД неуклонно прогрессируют, несмотря на полноценность гипогликемизирующей терапии СД (С.В.Котов и соавт., 2000). Очевидно, тканевые метаболические нарушения сохраняются постоянно, независимо от уровня гликемии, и, по-видимому, в определенной степени генетически детерминированы. Кроме того, при длительном течении болезни происходит развитие микроциркуляторных осложнений СД, в том числе в ЦНС, а также нарушение гемодинамики в магистральных сосудах мозга вследствие развития микроангиопатии vasa vasorum (J.Shen et al., 2002).  Показанное в нашем исследовании увеличение частоты случаев (рис.4) с изменениями сосудов на глазном дне в 1,8 раза среди детей с клиническими церебральными проявлениями, а также в 1,4 раза среди детей с субклиническими ЦН по сравнению с пациентами без таковых (р2-1=0,0322 и р3-1=0,3583) подтвердило связь ретинальной микроангиопатии с формированием диабетической энцефалопатии.

Рис.4. Частота пациентов с микроциркуляторными осложнениями сахарного диабета на глазном дне в анализируемых группах

Проведение анализа силы влияния основных характеристик углеводного обмена на формирование церебральных нарушений не выявило существенных различий в частоте клинических и нейропсихологических дисфункций при оптимальном (HbA1c до 7,5%) и субоптимальном (HbA1c от 7,5% до 9,0%) контроле заболевания. В то же время показатели максимальной амплитуды колебаний гликемии, будучи минимальными у пациентов 1-й группы [медиана 7,1 (5,7;9,5) ммоль/л], возрастали у больных 2-й [8,5 (6,3;10,4) ммоль/л] и, особенно, 3-й группы [10,9 (7,5;12,2) ммоль/л] (р2-1=0,5612, р3-1=0,0324, р3-2= 0,0681). По мнению многих диабетологов, HbA(1c), отражая средние значения гликемии, существенным образом не соотносится с гликемической нестабильностью (R.Derr, E.Garrett, 2003), тогда как последняя может иметь для формирования микроциркуляторных осложнений гораздо более патогенное значение, чем сама по себе хроническая гипергликемия (A.Сeriello, et al., 2008). Выявленная тенденция к повышению максимальной амплитуды колебаний гликемии у пациентов с субклинической и, особенно, с клинической формой поражения ЦНС, по сравнению с пациентами без таковых свидетельствует о взаимосвязи церебральных нарушений с лабильным течением заболевания, которая может носить обоюдный характер. С одной стороны, нестабильность уровня гликемии может обладать более выраженным повреждающим действием на структуры лимбико-ретикулярного комплекса (ЛРК), чем хроническая, но стабильная гипергликемия. С другой стороны, при нарушении регуляторных процессов на уровне структур ЛРК течение СД у детей приобретает ряд клинических особенностей, характеризующихся повышенной  избыточной контррегуляторной гипергликемией, значительными колебаниями уровня постстрессорной  гликемии, приводящими, в итоге, к увеличению амплитуды среднесуточной гликемии и, значит, к более лабильному течению сахарного диабета (В.Brosig et al., 2001). Кроме того, особенности эмоциональной сферы пациентов с СД, в виде усиления тревожно-депрессивных тенденций, могут оказывать влияние на долгосрочный метаболический контроль заболевания, воздействуя негативным образом на личностные характеристики ребенка, его обучаемость в школе сахарного диабета, соблюдение режима и комплаентность (S.Bargagna, et al., 1997, G.Vila et al., 1997, M.Nakazato, et al., 2000, M.J.Martinez Chamorro et al., 2002).

При длительности СД более 6 лет признаки клинически выраженных церебральных нарушений выявлялись у всех пациентов, заболевших до 7-летнего возраста, в то время как среди детей с той же длительностью болезни, но манифестировавших в более старшем возрасте, они отмечались в 67,7% случаев (р=0,0403). Средний возраст при выявлении СД у больных 3-й группы был достоверно ниже, чем у пациентов 1 группы [8,5 (6,9;10,2) лет и 9,3 (7,9;12,4) лет, соответственно, р=0,035].

Анализ анамнестических данных обследуемых пациентов выявил повышение частоты неблагоприятных факторов анте- и перинатального периода у больных с церебральными дисфункциями: так во 2-й группе такие указания имелись у 31,1% больных (р2-1=0,0681), а в 3-й группе – у 65,9% детей (р3-1=0,0001), в то время как у пациентов 1-й группы указания на подобные особенности перинатального периода отсутствовали. Считается, что перенесенная перинатальная гипоксия, даже при отсутствии клинических проявлений со стороны ЦНС в неонатальном возрасте, может в последующем периоде онтогенеза под воздействием экзогенных или эндогенных стрессоров стать причиной срыва адаптации, задержки биологического созревания ЦНС, формирования высших функций головного мозга, а также развития пограничной нервно-психической патологии (Н.Б. Андреева и соавт.,1990, А.А. Афонин,1993, Н.Н. Лагодина, 1998,  А.Ю.Ратнер, 2005), что и происходит у таких детей при заболевании сахарным диабетом.

В настоящее время достигнуто понимание того, что формирование многих патологических процессов обусловлено или взаимосвязано с нарушениями нормальной физиологии сна. Изменения структуры сна у 66,7% пациентов с СД, по данным полисомнографического исследования (ПСИ), характеризовались наличием феноменов атипичного распределения представленности глубокого сна с равномерным распределением или даже постепенным увеличением его представленности в течение ночи. У лиц без нарушений углеводного обмена наибольшая представленность глубокого (3-я и 4-я стадии медленноволновой фазы) сна наблюдается в первом цикле сна с постепенным убыванием его представленности в цикле сна к утру, что является характерным для нормального сна (Г.В.Ковров, А.М. Вейн, 2004). Вероятно, эти проявления обусловлены нарушением функции нейронов орексиновой системы регуляции сна, имеющих также отношение к контролю метаболизма глюкозы.

Полисомнографическое исследование выявило также повышение частоты сегментации у пациентов с диабетом по сравнению со здоровыми лицами как медленноволновой (75,0% и 33,3%, соответственно, р=0,0027), так и парадоксальной фазы сна (78,1% и 25,0%, соответственно, р=0,0001), которая проявлялась многочисленными переключениями из одной стадии в другие и возвращением в исходную стадию сна (рис.5). Это свидетельствовало о нестабильности в работе центральных механизмов поддержания стадий сна, что считается одним из ранних признаков цереброваскулярных нарушений (A.R.Braun et al., 1997, P.Maquet 1997). Нарушение закономерного распределения стадии дельта-активности в периоде ночного сна, характерно и для депрессии, что указывает на взаимосвязь нарушений механизмов регуляции сна и развития депрессии (N.Breslau, 2006).

Рис. 5. Гипнограмма и другие события сна пациента с СД 1 типа

Обозначения: вверху – гипнограмма, отражающая глубину сна, посредством чередования фаз медленного сна (стадии – Stage 1 – 4) и фаз быстрого сна (REM); ниже – изменения частоты интегрального показателя ЭЭГ сна (EEG-P) в Гц; внизу – события сна, включающие: изменения электромиограммы (EMG), появления веретен сна (Spindle), пиков в ЭЭГ сна (Spike) и др.

Кроме того, ниже событий сна показаны изменения амплитуд отдельных частотных диапазонов ЭЭГ: Delta, Delta2, Theta, Alpha, Sigma, Beta, а также электромиограммы (EMG).

Другой особенностью медленного сна пациентов с диабетом было увеличение времени микроактиваций и движений во время сна по сравнению со здоровыми лицами [29,5 (25,5; 35,5) мин и 14,5(10,5;22,5) мин, р=0,0327]. У пациентов с диабетом также на 62,2% была выше общая продолжительность времени бодрствования периода ночного сна [50,0 (38,0;62,0) мин и 24,0 (20,0;38,0) мин, р=0,0051]. Увеличение числа микроактиваций, движений и общей продолжительности времени бодрствования внутри сна свидетельствует об уменьшении глубины сна. Подобные феномены регистрируются при тревожных расстройствах с той разницей, что при данных состояниях обычно имеет место сокращение периода дельта-сна. (Е.В., Вербицкий, 2006, M.G.Craske et al., 2002, T.M.Brown, T.W.Uhde, 2003, G.N.Papadimitriou, P.Linkowski, 2005). При этом основным патогенетическим фактором является дисбаланс ингибирующих и активирующих неспецифических систем мозга (избыточная активность системы пробуждения, недостаточность синхронизирующих механизмов), что сочетается с надсегментарной вегетативной активацией и гипофункцией парасимпатической иннервации в кардиоваскулярной системе (J.L.Abelson et al., 2007).

Характерной особенностью сна пациентов с диабетом по данным ПСИ являлась частая регистрация случаев нарушений дыхания, большая часть из которых соответствовала синдрому апноэ/гипопноэ сна легкой степени тяжести (А.Л. Калинкин, 2004). Так количество апноэ/гипопноэ у больных СД по сравнению со здоровыми детьми было повышено в 4 раза [1467 (258;2147) и 265 (145,335), соответственно, р=0,0114], средняя  продолжительность апноэ/гипопноэ – в 2,5 раза [18,0 (12,0;27,0) сек и 9,5 (7,0;14,0) сек, р=0,0355], а индекс апноэ/гипопноэ – в 3 раза [8,0 (1,0; 21,0) эпиз./час и 3,0 (2,5;6,0) эпиз./час, р=0,0418]. Установлено, что у большинства пациентов с диабетом дыхание часто сопровождается посапыванием и похрапыванием, вероятность регистрации которого увеличивается при развитии глубокого сна. Действительно, количество эпизодов храпа и средняя продолжительность храпа были в несколько  раз выше, чем у здоровых лиц [784 (592;1476) и 122 (43,5;196,5), соответственно, р=0,0017] и [91(69;162) мин и [27,0 (12,5; 45,0) мин, соответственно, р=0,0027], особенно при развитии глубокого сна, как следствие избыточного ослабления центральных активирующих влияний на соответствующие группы мышц. Снижение амплитуды дыхательных движений – гипопноэ в итоге уменьшает поступление кислорода в артериальную кровь и приводит к десатурациям, индекс которых у пациентов с СД был в несколько раз выше чем у лиц без нарушений углеводного обмена [2,0 (1,0;4,4) эпиз./час и 0,4 (0,1;1,6) эпиз./час, соответственно, р=0,0194], особенно, в фазу медленного сна [1,20 (0,70; 5,90) эпиз./час и 0,6 (0,25; 1,95) эпиз./час, соответственно, р=0,0072]. В итоге минимальный уровень кислородного насыщения у пациентов с СД был достоверно ниже, чем у здоровых лиц [89,0 (82,0;87,0)% и 93,0 (91,0;94,0)%, соответственно, р=0,0026]. Вероятной причиной нарушения дыхания во сне являются нарушения центральной регуляции акта дыхания, считающиеся одним из ранних признаков цереброваскулярных нарушений (J.Robbins et al., 2005). Гипоксия, возникающая вследствие обструктивного апноэ и гипопноэ, приводит к тахикардии и вазоконстрикции церебральных сосудов, включая область гипоталамуса, усугубляя патогенное влияние дисметаболических и дисциркуляторных влияний сахарного диабета на мозг.

Выявленные особенности структуры и событий сна были представлены  в наибольшей степени у лиц с наличием клинических проявлений церебральных нарушений (рис.6, табл.1). Так среди больных, отнесенных к 3-й группе, достоверно чаще по сравнению с 1-й и 2-й группами, отмечалось удлинение 2-го и 3-го циклов сна (р=0,0063, р=0,0335, соответственно), атипичная представленность 2-й стадии сна (р=0,0237, р=0,0472, соответственно), увеличенная сегментация ФБС (р=0,0063, р=0,0335, соответственно), а также, по сравнению с пациентами 1-й группы, достоверно чаще отмечалось атипичная представленность глубокого сна (р=0,0237), фазы быстрого сна (р=0,0063) и увеличенная сегментация ФМС (р=0,0237). Кроме того, определялось статистически значимое по сравнению c 1-й и 2-й группами увеличение продолжительности бодрствования внутри сна (р=0,0121, р=0,0442, соответственно), движений во сне (р=0,0381, р=0,0438, соответственно), количества эпизодов храпа (р=0,0095, р=0,0002, соответственно), количества апноэ/гипопноэ (р=0,0116, р=0,0228, соответственно) и индекса десатурации (р=0,0054, р=0,0252, соответственно).

Рис. 6. Частота структурных изменений ночного сна у пациентов с СД 1 типа в анализируемых группах

Таблица 1

Показатели

ПСИ

Группы

пациентов

Бодрствование внутри сна (мин)

Движения (мин)

Количество эпизодов храпа

Количество апноэ /

гипопноэ

Индекс

десатурации

(эпиз./час)

1 группа (n=8)

37

(24,0;48,0)

17,5

(8,5;26,5)

165,0

(85,5;276,5)

27,5

(20,0;66,5)

0,8

(0,3; 1,8)

2 группа (n=13)

42,0

(18,5;59,0)

22,0

(10,5;34,5)

390,0

(225,5;850,0)

39,0

(24,5;126,0)

1,5

(0,4; 2,0)

3 группа (n=11)

64,0

(48,0;72,0)

30,0

(24,5;54,0)

1190,0

(765,0;1950,0)

95,0

(54,5; 208,0)

4,2

(1,6; 5,0)

р1

0,5422

0,2245

0,0341

0,0397

0,0443

р2

0,0121

0,0381

0,0095

0,0116

0,0054

р3

0,0442

0,0438

0,0002

0,0228

0,0252

Показатели событий сна по данным полисомнографического исследования (ПСИ) в анализируемых группах пациентов с СД

Примечание: р – статистические различия между группами: р1 – 1-й и 2-й группой;

р2 – 1-й и 3-й группой;  р3 – 2-й и 3-й группой

Однако у пациентов с субклиническими церебральными нарушениями (2-я группа) также определялось статистически значимое по сравнению c 1-й группой увеличение количества эпизодов храпа (р=0,0341), количества апноэ/гипопноэ (р=0,0397) и индекса десатурации (р=0,0443).

Таким образом, сахарный диабет влияет на структуру сна через ряд сложных механизмов, затрагивая деятельность различных нейрофизиологических и нейрохимических процессов, связанных с функциональным назначением отдельных стадий сна, а возрастание структурных нарушений и гипоксических событий в период ночного сна у пациентов по мере увеличения выраженности церебральных нарушений подтверждает наличие патогенетической взаимосвязи между дисфункцией систем ЦНС, регулирующих сон-бодрствование, и формированием диабетической энцефалопатии.

Исследование особенностей мозговой гемодинамики и паттерна коротколатентных слуховых вызванных потенциалов мозга было проведено у 88  детей и подростков с сахарным диабетом, из них 27 пациентов были с отсутствием клинико-неврологических проявлений и мнестических дисфункций (1-я группа), 33 человека – с наличием легких МД и/или нарушений внимания при отсутствии клинических ЦН (2-я группа) и 28 человек –  с клиническими синдромами проявлений ЦН (3-я группа).

При проведении допплерографического исследования церебрального кровотока было установлено, что в общей группе пациентов с СД показатели средней скорости кровотока были снижены по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена в средней мозговой  артерии (СМА) [72,0  (68,0;81,5) см/сек и 76,0(70,3;89,9) см/сек, р=0,0815] и задней мозговой артерии (ЗМА) [41,5 (39,3;44,0) см/сек и 50,0 (45,0; 54,8) см/сек, р=0,0454]. Индексы резистентности в общей группе больных СД по сравнению с контролем были значимо повышены в СМА [0,58 (0,54;0,61 и 0,52 (0,48;0,55), р=0,0221] и ЗМА [0,56 (0,54;0,59) и 0,54 (0,52;0,57), р=0,0736], тогда как в передней мозговой (ПМА) и базилярной артерии (БА) они достоверно не отличались от контрольных значений. Таким образом, мозговая гемодинамика у пациентов с СД характеризовалась различной степенью снижения кровенаполнения и повышением индекса резистентности артериального русла.

С учетом наличия изменений венозного оттока было выявлено преимущественно 3 типа ангиодистонических изменений:

1-й тип изменений церебрального кровотока по данным транскраниальной  допплерографии (ТДГ1), отмечавшийся у 22,7% пациентов, характеризовался начальными проявлениями венозной дисгемии, определявшейся ретроградным кровотоком по глазничным венам, иногда несколько ускоренным (до 6-8 см/сек), усилением оттока по внутренним яремным и позвоночным венам, то есть экстракраниальным компенсированным типом церебральной венозной дисгемии;

2-й тип изменений церебрального кровотока (ТДГ2), выявлявшийся у 32,9% больных, расценивался как церебральная венозная дисгемия по интракраниальному типу 2-й степени, определявшейся гиперкинетическим кровотоком в базальных венах, прямом синусе, в ряде случаев, сочетающегося с ретроградным кровотоком по глазничным венам;

3-й тип изменений церебрального кровотока (ТДГ 3), отмечавшийся у 32,9% пациентов с СД, был представлен гипертонически-гипокинетическим вариантом кровотока в артериях основания головного мозга, характеризовавшимся снижением конечной диастолической  и средней линейной скорости кровотока при повышении индекса резистентности в сочетании с признаками церебральной венозной дисгемии 1-й – 2-й степени (ускоренный кровоток по прямому синусу, ретроградный кровоток по верхнеглазничным венам).

Было установлено (рис. 7), что варианты 3-го типа церебрального кровотока встречались только среди больных 2-й (р1-2=0,0029) и 3-й группы (р1-3=0,00001), отмечаясь среди последних в 2,6 раза чаще, чем во второй группе (р2-3=0,0368). У пациентов 1-й группы нормальные варианты церебрального кровотока встречались в 2 раза чаще, чем у пациентов 2-й группы (р=0,0361) и в 9 раз чаще, чем у пациентов 3-й группы (р=0,00001). При этом у последних норма ТДГ определялась в 4,7 раза реже, чем у больных СД с субклиническими церебральными изменениями (р=0,0095).

В нашем исследовании выявлены существенные различия в частоте распределения различных вариантов допплерографических изменений церебрального кровотока в зависимости от степени нарушений микроциркуляции на глазном дне: наиболее неблагоприятные варианты церебрального кровотока определялись чаще у лиц с наличием микроциркуляторных нарушений на глазном дне (58,3% и 17,5%, соответственно, р=0,0002). По данным нейровизуализационных исследований, патологические изменения в ретинальных артериях развиваются параллельно с изменениями в мелких церебральных сосудах (T.Y.Wong, 2004, V.I.Kwa et al., 2002, N.Patton et al., 2005) и характеризуются типичными для микроангиопатии ультраструктурными изменениями (S.A.Moore et al., 1985), сопровождаясь, в частности, повреждением области базальных ганглиев (S.C.Ferguson et al., 2003), которые являются частью системы, обеспечивающей селективность психических процессов (Ю.Д.Кропотов, 2005).

При анализе допплерометрических характеристик церебрального кровотока с учетом наличия мозговых дисфункций (табл.2) выявлено статистически значимое снижение средней скорости кровотока у пациентов 3-й группы в ПМА и ЗМА по сравнению с 1-й группой (р=0,0382 и р=0,0445, соответственно), а также достоверное повышение индекса резистентности по сравнению с 1-й группой передней мозговой (р=0,0232) и основной артерии (р=0,0326).

Рис.7. Частота  основных вариантов допплерографических изменений (ТДГ) в группах пациентов с различной выраженностью церебральных нарушений 

Установлено статистически значимое снижение средней скорости кровотока у пациентов 2-й группы по сравнению с 1-й группой в ПМА (р=0,0453) и БА (р=0,0431). Тенденции к снижению скорости кровотока и повышению индекса резистентности у пациентов 1-й группы по сравнению со здоровыми лицами были наиболее выражены в ПМА и ЗМА, не достигая, однако, статистически значимых различий (р>0,05).

Таким образом, выявленные в нашем исследовании наиболее значимые изменения церебральной гемодинамики у больных диабетом были представлены в ПМА и ЗМА. Сосудистый бассейн ПМА обеспечивает кровоснабжение медиальных отделов лобных и части теменных долей мозга, передних и средних отделов мозолистого тела, передних отделов подкорковых образований и гипоталамуса. Глубокие ветви ЗМА питают крышу среднего мозга, гиппокамп, таламус, большую часть гипоталамуса. Поэтому при стенозе в бассейне ПМА и ЗМА формируется комплекс нейропсихологических симптомов, включающий в себя патологические феномены, происхождение которых обусловлено дефицитом кровоснабжения мозговых зон, объединенных данными сосудистыми бассейнами. Центральное место в клинической нейропсихологической картине такой недостаточности занимают нарушения памяти, которые по своей структуре соответствуют описанным выше мнестическим расстройствам, связанным с поражением диэнцефально-гипоталамической области.

Таблица 2

Показатели средней скорости кровотока и индекса резистентности в артериях мозга в анализируемых группах пациентов с СД (медианы, квартили)

Показатели

кровотока

Группы

пациентов

ПМА

СМА

ЗМА

БА


Vm (см/сек)

IR

Vm (см/сек)

IR

Vm (см/сек)

IR

Vm (см/сек)

IR

1 группа

(n=27)

56,2

0,56

74,5

0,56

42,5

0,54

45,0

0,51

54

0,55

72,5

0,54

39

0,52

39,5

0,52

62,5

0,59

83

0,57

45,5

0,56

49

0,56

2 группа

(n=33)

53,0

0,56

72,0

0,56

40,0

0,54

42,5

0,53

52

0,56

70,0

0,55

37

0,52

40,5

0,50

59,5

0,59

80,0

0,58

42,5

0,58

44

0,54

3 группа

(n=28)

47,5

0,60

68,0

0,60

35,7

0,57

40,0

0,55

44

0,58

64,5

0,56

34

0,55

37,5

0,53

52,5

0,62

73,0

0,62

39,5

0,59

45

0,58

р1

0,0453

0,1715

0,6421

0,2866

0,0832

0,6514

0,0431

0,0696

р2

0,0382

0,0232

0,0856

0,1239

0,0445

0,0519

0,0287

0,0326

р3

0,6002

0,0345

0,1205

0,2287

0,0638

0,2148

0,6722

0,0415

Примечание: р – статистические различия между группами: р1–1-й и 2-й; р2 –1-й и 3-й; р3–2-й и 3-й.

Ухудшение показателей кровотока в магистральных сосудах мозга, выявленное у пациентов с сахарным диабетом, может быть обусловлено несколькими возможными патофизиологическими причинами: развитием микроангиопатии сосудов, питающих стенку крупных сосудов (vasa vasorum); нарушениями механизмов центральной регуляции церебральной гемодинамики (G.Rodriguez et al., 1993), в том числе, из-за поражения автономных центров ствола мозга; формированием диабетической полинейропатии вегетативных волокон nervi vasorum (автономной нейропатии) крупных церебральных сосудов (Т.Е.Чернышова и соавт., 2005); развитием атеросклеротического процесса церебральных сосудов крупного и среднего калибра (A.Chan et al., 1983); нарушением гемодинамики в результате колебания уровня гликемии (R.B.Duckrow, 1990, M.Wakisaka et al., 1990); поражением церебральных венозных сосудов, приводящих к нарушениям венозного оттока по позвоночным сплетениям и регионарными изменениями тонуса внутричерепных вен. Не исключено, что развитие диабетической микроангиопатии ведет к нарушению мозгового кровотока не только через расстройства миогенной и метаболической регуляции, но также и через нарушения нейрогенной и нейрогуморальной регуляции тонуса крупных мозговых сосудов (O.B.Paulson et al., 1990).

При изучении паттерна коротколатентных слуховых вызванных потенциалов мозга (КСВП) было установлено, что у пациентов с СД определялось удлинение времени латентных периодов пиков КСВП по сравнению с нормой, достоверное по времени ответа при контрлатеральной стимуляции для IV [5,01(4,77;5,12) мс 4,79 (4,68;5,02) мс, р=0,0071], V [5,73 (5,51;5,92) мс и 5,55 (5,41; 5,66) мс, р=0,0422] и VI пика [6,83 (6,47;7,13) мс и 6,43 (6,21; 7,01) мс, р=0,0015].

Изучение характеристик КСВП с учетом наличия и выраженности проявлений церебральных дисфункций (табл. 3), позволило выявить достоверное по сравнению с пациентами без ЦН удлинение латентного периода ответа V пика у пациентов 3-й группы (р=0,0341) и длительностей интервалов III-V (р=0,0482) и I-V (р=0,0311), а также снижение соотношений амплитуд V/I (р=0,0318). В группе больных с субклиническими ЦН отмечалось статистически значимое по сравнению с пациентами без ЦН удлинение латентного периода ответа V пика (р=0,0455) и снижение соотношений амплитуд V/I (р=0,0478). Показатели КСВП у пациентов 1-й группы достоверно не отличались от контрольных значений за исключением длительности латентного периода ответа IV и VI пика (р=0,0423 и р=0,0432). Таким образом, установлено замедление проведения слухового импульса у больных с СД, имеющих субклинические признаки церебральных нарушений в виде мнестических дисфункций и/или нарушений функции внимания, что позволяет применять данный метод для объективизации доклинических изменений в ЦНС.

Проведенный корреляционный анализ между параметрами КСВП и допплерографическими характеристиками мозгового кровотока позволил установить наличие достоверных положительных корреляций между индексом резистентности  ПМА и длительностью латентного периода ответа IV и V пика (R=0,707, р=0,016, R=0,721,р=0,018, соответственно), а также длительностью интервала III-V (R=0,775, р=0,004). Определялись также положительные корреляции индекса резистентности СМА с длительностью латенций V пика КСВП (R=0,601, р=0,041) и амплитудным соотношением V/I (R=0,805, р=0,002). Выявлены положительные корреляции индекса резистентности ЗМА с длительностью межпиковых интервалов  III-V (R=0,663, р=0,027) и I-V (R=0,621, р=0,042) КСВП. В основной артерии ИР прямо коррелировал с длительностью интервалов III-V (R=0,625, р=0,036) и I-V КСВП (R=0,605, р=0,049).

Эти данные указывали на прогрессирование нарушений проведения импульса  между стволовыми и мезэнцефальными структурами по мере ухудшения показателей церебрального кровотока.

Таблица 3

Показатели коротколатентных слуховых вызванных потенциалов (КСВП)  в анализируемых группах пациентов с СД (медианы, квартили)

Параметры КСВП

Группы

пациентов

Длительность латентных периодов

пиков КСВП (мс)

Длительность

межпиковых

интервалов (мс)


I

II

III

IV

V

VI

VII

I-III

III-V

I-V

1 группа

(n=27)

1,73

2,74

3,75

5,07

5,60

6,90

8,0

1,99

1,94

3,94

1,60

2,57

3,56

4,89

5,55

6,65

7,57

1,875

1,835

3,74

1,76

2,78

3,84

5,12

5,81

7,15

8,19

2,105

2,05

4,24

2 группа

(n=33)

1,68

2,72

3,7

4,98

5,74

6,88

8,14

2,14

1,98

4,11

1,45

2,57

3,54

4,74

5,68

6,75

7,58

2,00

1,79

3,89

1,72

2,87

3,81

5,08

5,92

7,24

8,53

2,21

2,12

4,25

3 группа

(n=28)

1,72

2,52

3,68

4,98

5,94

6,90

7,61

2,20

2,08

4,32

1,46

3,54

4,9

5,72

6,46

7,53

0,07

2,00

2,02

4,10

1,78

3,96

5,34

6,04

6,96

8,12

0,13

2,41

2,18

4,32

р1

0,6847

0,2381

0,2365

0,2341

0,0455

0,5003

0,5038

0,2837

0,3876

0,2983

р2

0,3483

0,7834

0,4276

0,1267

0,0341

0,9032

0,3484

0,1350

0,0482

0,0311

р3

0,5623

0,5932

0,5028

0,0823

0,2958

0,4093

0,6734

0,1250

0,0934

0,0722

Примечание: р – статистические различия между группами: р1 – 1-й и 2-й группой;р2 – 1-й и 3-й группой; р3 – 2-й и 3-й группой.

С целью изучения патогенетической роли нейропептидов в формировании поражения ЦНС при сахарном диабете 1-го типа у 88 детей и подростков с СД, прошедших клинико-неврологическое, нейропсихологическое, допплерографическое и электрофизиологическое обследование, было изучено содержание следующих мозгоспецифических пептидов в сыворотке крови: белка S-100В, нейроспецифической енолазы (НСЕ), мозгового нейротрофического фактора (МНТФ), орексина А. Контрольную группу составили 20 здоровых детей и подростков.

Был проведен анализ уровней изучаемых нейропептидов при различной длительности болезни с учетом наличия церебральных изменений. У пациентов 3-й группы (с клинически выраженными церебральными нарушениями) содержание S-100В в крови (рис.8) было достоверно выше на всех стадиях болезни (длительность СД менее 3 лет, от 3 до 6 лет и более 6 лет) как по сравнению с контролем (р=0,0002, р=0,0311, р=0,0005, соответственно), так и по сравнению с группой больных без церебральных нарушений (р=0,0252, р=0,0429, р=0,0106). У пациентов 2-й группы (с субклиническими церебральными дисфункциями) уровень S-100В в крови был также выше по сравнению с  1-й группой на всех этапах СД, достигая достоверности различий при длительности СД более 6 лет  (р=0,0327). Медиана концентрации белка S-100В в крови в 1-й группе была повышена в 1,7 раза по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена и референтными его значениями при длительности СД до 3 лет и более 6 лет (р=0,0351 и р=0,0124, соответственно).

Астроциты и микроглия могут играть двоякую роль в отношении нейронов, как защищая их от повреждения через активацию нейротрофических факторов, так и индуцируя их дегенерацию через образование токсичных молекул (C.Reali et al., 2005). S-100В может оказывать токсический (дозозависимый) эффект на культуру астроцитов, опосредуемый через активацию индуцибельной NO-синтазы посредством активизации транскрипции фактора NFkappaB (A.G.Lam et al., 2001) и  стресс-активированных киназ p38 и JNK. (G. Esposito et al., 2005), вызывая увеличение интенсивности и числа клеток, подвергающихся апоптозу (J.Hu, L.J.Van Eldik, 1996).  Повышение уровня S-100B в крови у больных СД можно рассматривать как результат развития реактивного глиоза и повышенной проницаемости ГЭБ, вызванных гипергликемией и церебральной гипоксией.

Выявленная определенная динамика интенсивности данного процесса на различных этапах эволюции сахарного диабета может объясняться выраженной реакцией глиальных структур в дебюте СД, прежде всего в определенных зонах лимбико-ретикулярного комплекса, на метаболический аффект, вызванный манифестацией заболевания, последующей адаптацией к нему со снижением этой интенсивности этой реакции, и усилением активации астроцитоза при длительном течении болезни в связи с развитием микроциркуляторных осложнений СД.

Рис.8. Содержание белка S-100В в сыворотке крови пациентов с СД с учетом наличия и выраженности церебральных нарушений при различной длительности заболевания

Клиническое проспективное наблюдение за детьми с отсутствием клинических и нейропсихологических признаков церебральных расстройств показало, что манифестация церебральных дисфункций у пациентов с исходным уровнем S-100В более 140 нг/л происходила в 3 раза чаще, чем у больных с уровнем S-100В менее 140 нг/л (р=0,018). Эти результаты позволили предложить уровень S-100В 140 нг/л в крови в качестве критерия группы риска по формированию церебральных нарушений при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков.

Определялась достоверная отрицательная корреляция уровня S-100В со средней скоростью кровотока в задней мозговой артерии (R=-0,4279, р=0,0395). Проведение корреляционного анализа концентрации данного нейропептида в крови с основными характеристиками КСВП позволило выявить наличие достоверной прямой корреляционной зависимости между уровнем белка S-100В в крови и длительностью латентного периода ответа  V и VI пика при контралатеральной стимуляции, а также длительностью интервала I-V КСВП (R=0,3310, р=0,0498; R=0,4262, р=0,0133; R=0,4959, р=0,0033, соответственно). Это свидетельствовало о роли процессов реактивного астроцитоза в формировании нейрофизиологических нарушений в срединных структурах мозга.

Таким образом, повышение уровня белка S-100В связано, преимущественно, с дисциркуляторными нарушениями в зоне структур ЛРК, что подтверждает с высокой степенью вероятности преимущественную активацию реактивного глиоза при сахарном диабете именно в этой области мозга.

Выявленная достоверная отрицательная корреляция уровня S-100В в сыворотке крови с показателями средних уровней сатурации в фазах медленного и быстрого сна, а также с  минимальным уровнем сатурации (R=-0,6767, р=0,0398, R=-0,6377, р=0,0430, R=-0,8986, р=0,0143) указывала на взаимосвязь между нарастанием гипоксии в период сна и увеличением содержания данного нейропептида в крови. Объяснений этому факту может быть предложено несколько: во-первых, оба данных процесса являются следствием хронической тканевой гипоксии, присущей сахарному диабету, приводящей как к реактивному глиозу и повышению уровня S-100В в крови, так и к снижению падения уровня кислорода в крови при оксиметрии; во-вторых, повышение гипоксических событий периода сна вследствие нарушения центральной регуляции акта дыхания является одним из симптомов дисциркуляторной энцефалопатии, поэтому их выраженность и частота, так же как и уровень S-100В в крови увеличивается по мере нарастания ее тяжести; в-третьих, возрастание экспрессии S-100В  может быть не только следствием, но и причиной патогенного воздействия на структуры мозга (F.Malchiodi-Albedi, et al., 2001), что, не исключено, оказывает нейротоксическое воздействие, в том числе, на центры регуляции дыхания.

Наличие отрицательной корреляции между уровнем S-100В и возрастом при манифестации СД (R=-0,4067, р=0,0042) указывало на более значительное повреждение глиальных структур мозга у лиц, заболевших СД в раннем возрасте. Гипоксические факторы (гипер-, гипогликемии), воздействующие на мозг ребенка, при прочих равных условиях нарушают его созревание тем больше, чем более незрелы его структуры. И поскольку важную роль в процессах дифференцировки нервных клеток и становлении когнитивных функций играет инсулин (W.Kern et al., 2001), то при его дефиците будут страдать более интенсивно развивающиеся участки ЦНС (т.е. чем меньше возраст ребенка).

Повышение уровня НСЕ у пациентов 3-й группы (рис.9), как и белка S-100В было достоверно выше по сравнению с контролем на всех этапах (длительность СД менее 3 лет, от 3 до 6 лет и более 6 лет) заболевания (р=0,0002, р=0,0004, р=0,0001, соответственно) и по сравнению с пациентами без церебральных нарушений при длительности СД до 3 лет (р=0,0323). У больных 2-й группы повышение уровня НСЕ также носило достоверный характер по сравнению с контролем при всех сроках длительности диабета (р=0,0058, р=0,0063, р=0,0036, соответственно) и по сравнению с пациентами с СД 1-й группы при небольшом стаже болезни (р=0,0452). У пациентов 1-й группы уровень НСЕ был также повышен по сравнению с контролем на всех этапах СД (р=0,0321, р=0,0058, р=0,0033).

Рис.9. Содержание нейроспецифической енолазы в сыворотке крови пациентов с СД с учетом наличия и выраженности церебральных нарушений при различной длительности заболевания

Высокий уровень НСЕ у пациентов с клинико-неврологическими проявлениями церебральных дисфункций свидетельствует о более выраженном гипоксическом повреждении ЦНС у них по сравнению с лицами без ЦН, поскольку более тяжелое поражение ЦНС сопряжено с повышением уровня НСЕ  в крови (P. Marangos, D. Schmechel, 1987; T. Wallimann et al., 1992).

Выявленные положительные корреляции уровня НСЕ в сыворотке с длительностью латенции VI пика (R=0,6500, р=0,0420), интервала III–V (R=0,6142, р=0,0468) и I-V КСВП (R=0,6857, р=0,0284) позволили констатировать, что изменения параметров КСВП крови у пациентов с СД, свидетельствующие о нарушениях в мезэнцефальной области, пропорциональны степени нейрональной гипоксии, оцениваемой по концентрации НСЕ. Подобная связь между центральными нейрофизиологическими нарушениями и повышенным уровнем НСЕ показана при билирубиновой энцефалопатии (I.Akman,  et al., 2004).

В общей группе больных СД наблюдалось реактивное повышение экспрессии мозгового нейротрофического фактора (рис.10) по сравнению со здоровыми лицами, вызванное, очевидно, активизацией процессов нейротрофической защиты в условиях нарушения энергетического обеспечения вследствие хронической гипергликемии и колебания уровня глюкозы в крови. Данный процесс можно рассматривать как защитно-приспособительный, так как повышение МНТФ улучшает ГАМК-ергическую и глицинергическую передачу  в нейронах (M.A. Carrasco et al., 2007), приводит к активизации перестройки цитоскелета и длительной потен

циации, лежащей в основе формирования памяти. (G.Lynch et al., 2008).

Рис.10. Содержание мозгового нейротрофического фактора в сыворотке крови пациентов с СД с учетом выраженности церебральных нарушений при различной длительности заболевания

В то же время у больных 3-й группы определялось снижение уровня данного нейропептида по сравнению с детьми без церебральных нарушений как при длительности СД менее 3 лет (р=0,0323), так и болеющих от 3 до 6 лет (р=0,0434), а также более 6 лет (р=0,0443). У длительно болеющих пациентов с клиническими проявлениями ЦН определялось достоверное снижение уровня МНТФ по сравнению с детьми с субклиническими церебральными нарушениями (р=0,0445). У детей 2-й группы реактивное повышение уровня МНТФ по сравнению с контролем было значимым на всех стадиях болезни (р=0,0337, р=0,0175 и р=0,0036, соответственно), но при этом ниже, чем у пациентов 1-й группы на ранних стадиях СД (р=0,0490). Наиболее значительным было реактивное усиление продукции МНТФ на всех стадиях болезни у пациентов с СД, не имеющих церебральных нарушений (р=0,0145, р=0,0074, р=0,0002, соответственно)

Полученные данные, вероятно, отражают декомпенсацию процессов нейротрофического обеспечения у лиц с формирующейся энцефалопатией. Действительно, в литературе приводится множество подтверждений о неблагоприятном значении сниженной продукции МНТФ в отношении церебральных структур при различных патологических процессах (A.Nitta et al., 2002, J.M.Gatt, 2007, T.L.Huang et al.,  2007, S.R.Joca et al., 2007). Установленная в нашем исследовании достоверная отрицательная корреляция уровня МНТФ с длительностью интервалов III-V КСВП (R=-0,4273, р=0,0175), позволяет предположить определенное нейрофизиологическое значение сниженной экспрессии данного фактора в проведении импульса между нижним мостом и средним мозгом.

В исследовании установлена отрицательная корреляция уровня МНТФ с латентным периодом 2-й стадии фазы медленного сна, (R=-0,7500, р=0,0321) и фазы быстрого сна (R=-0,6785, р=0,0437), общим количеством и продолжительностью апноэ/гипопноэ в период сна (R=-0,7785, р=0,0437, R=-0,7071, р=0,0482), а также индексом апноэ/гипопноэ (R=-0,8857, р=0,0188). Последний факт может объясняться несколькими причинами: во-первых, повышение гипоксических событий периода сна вследствие нарушения центральной регуляции акта дыхания является одним из симптомов дисциркуляторной энцефалопатии, прогрессирующих по мере нарастания ее тяжести, также как и снижение реактивной активации нейротрофической защиты коррелирует со степенью выраженности церебральной патологии, обусловленной СД; во-вторых, снижение экспрессии МНТФ может усиливать нейротоксичное действие доноров NO и астроцитарную активацию, в том числе, на центры регуляции дыхания; в-третьих, ухудшение центральной регуляции акта дыхания при прогрессировании поражения ЦНС усугубляет гипоксическое повреждение глиальных структур, что может нарушать протективную роль последних в отношении нейронов, снижая уровень активации нейротрофических факторов (C.Reali et al., 2005).

Выявленная достоверная отрицательная корреляция между уровнем белка S-100В и уровнем МНТФ (R=-0,2672, р=0,0245) может, с одной стороны указывать на возможную патогенетическую роль сниженного уровня нейропротекции, обеспечиваемую нейротрофическим фактором, в отношении повреждении астроцитарных структур, а с другой стороны, на возможное патогенное значение гипоксического повреждения глиальных структур в отношении снижения нейротрофического обеспечения нейронов.

У пациентов с неблагоприятным анте- и перинатальным анамнезом было отмечено достоверное повышение уровня белка S-100В и нейроспецифической енолазы в крови по сравнению с детьми без перинатального неблагополучия при длительности СД до 3 лет [S-100 – 221,2 (154,2;278,5) нг/л и 173,4 (132,5;247,3)нг/л, соответственно] [НСЕ – 20,3 (16,7; 27,0) мкг/мл и 11,5 (10,2;12,9) мкг/мл, соответственно], а также более выраженное  снижение уровня МНТФ при длительности СД более 6 лет [5362 (5149;5717) пг/мл и 5707 (5543;6180) пг/мл, соответственно],  что подтверждало повышенную уязвимость нейрональных и глиальных структур ЦНС в дебюте сахарного диабета и более выраженную декомпенсацию нейротрофического обеспечения мозга при длительном стаже болезни у данного контингента детей. Следовательно, тяжесть поражения ЦНС при данном заболевании в определенной мере обусловлена особенностями реакции структур мозга на гипоксию и метаболический стресс, делающих определенные участки ЦНС (прежде всего мезэнцефальные) наиболее уязвимыми при прочих равных условиях.  К таким особенностям следует отнести не только сохраняющуюся длительно субклиническую альтерацию клеточных мембран ЦНС у пациентов, перенесших перинатальную гипоксию (Э.Ф.Яворская, 1990, Г.Н.Федоров и соавт., 2006), но и, по нашему мнению, избыточную продукцию белка S-100В, оказывающую нейротоксическое действие, а также более выраженную недостаточность активации нейротрофического обеспечения.

Кроме того, воздействие сильного и/или продолжительного стресса на развивающийся мозг в антенатальном периоде способно привести к программированию гиперактивации системы ответа на стресс, что приводит к повышению реактивности структур лимбико-ретикулярного комплекса, нарушению механизма отрицательной обратной глюкокортикостероидной связи (хронической относительной гиперкортизолемии в последующем периоде онтогенеза (E.Charmandari et al., 2003). Следовательно, у больных диабетом, подвергшихся неблагоприятным антенатальным воздействиям, наличие преморбидно обусловленной гиперергической реактивности ЛРК на стресс (как метаболический, так и психоэмоциональный) способно приводить к более выраженному выбросу контринсулярных гормонов, усилению продукции вазоконстрикторных субстанций в ответ на гипогликемию и текущие стрессовые жизненные события, создавая патофизиологическую основу для лабильного течения болезни и для более выраженного повреждения в этих условиях соответствующих структур мозга.

Новым и относительно малоизученным нейропептидом, принимающим значимое участие в регуляции пищевого поведения, цикла сон-бодрствование, нейроэндокринной и автономной нервной системы является орексин (D.Burdakov et al, 2005, H.Davidowa, A.Plagemann, 2005, A.E.Kelley et al, 2005). У пациентов 3-й группы (рис.11) повышение орексина А в крови по сравнению с контролем носило статистически достоверный характер на всех стадиях заболевания (р=0,0042, р=0,0005, р=0,0002, соответственно), а по сравнению с детьми без церебральных нарушений – при длительном течении болезни (р=0,0403). У детей, имеющих субклинические проявления ЦН, повышение содержания орексина А по сравнению с контролем также отмечалось на всех стадиях болезни (р=0,0052, р=0,0031, р=0,0022), а у пациентов без церебральных изменений повышение содержания орексина А по сравнению с контролем достигало достоверности различий при длительном течении болезни (р=0,0051).

Рис.11. Содержание орексина А в сыворотке крови пациентов с СД с учетом выраженности церебральных нарушений при различной длительности заболевания

У пациентов с оптимальным метаболическим контролем СД часто определяется тенденция к нестабильному уровню гликемии в течение дня, поскольку у таких больных повышена вероятность легких гипогликемий, и соответственно, контррегуляторных эффектов. В то же время, орексин является частью глюкосенсорной сети и играет определенную роль в поддержании стабильного уровня глюкозы, повышаясь при гипогликемии, стимулируя синтез глюкокортикостероидов и катехоламинов (R.Ouedraogo, et al., 2003, O.Johren et al., 2004), что может объяснять выявленное в работе повышение его уровня у больных диабетом.

Полученные нами данные, выявившие повышение уровня орексина у больных 2-й и 3-й группы, особенно, у длительно болеющих лиц, подтверждают вероятную роль изменения активности орексиновой системы мозга в формировании церебральных нарушений при сахарном диабете. Известны данные о модулирующем влиянии эндогенного орексина на когнитивные функции (L.B.Jaeger et al., 2002, S.A.Deadwyler et al., 2007), эмоциональную сферу (L.Brundin et al., 2007), мотивационное поведение (G.C.Harris et al., 2005), развитие нейроэндокринных нарушений (S.A.Farr, et al., 2005, Zwirska-Korczala K et al., 2007), формирование аддиктивного поведения (B.Boutrel, de L.Lecea, 2008).

Выявленная достоверная отрицательная корреляция уровня орексина А со средней скоростью кровотока в ПМА (R=-0,4354, р=0,0308), ЗМА (R=-0,4810, р=0,0432) и БА (R=-0,4767, р=0,0223) подтверждала связь ухудшения гемодинамического обеспечения определенных структур мозга с активацией орексиновой системы. Отмечено также повышение уровня орексина А у пациентов с пролонгированной длительностью интервала I-V КСВП (более 4,2 мс) по сравнению с больными, имеющими нормальную длительность данного интервала [889 (693;1869) и 1019 (902,5;2088,5), р=0,0967, соответственно], что указывало на связь изменения активности орексиновой системы с замедлением проведения импульса по проводящим путям среднего и промежуточного мозга, чему имеются экспериментальные подтверждения (T.L. Horvath et al., 1999, M.Wu et al., 2002), так как область передней и задней части паравентрикулярного ядра таламуса обильно снабжается волокнами орексиновых нейронов (G.J.Kirouac, et al., 2005).

Усиление выработки орексина может служить причиной нарушения структуры сна, его повышенной фрагментации. Выявленная у больных СД достоверная отрицательная корреляция уровня орексина А с латентным периодом 4-й стадии медленного сна (R=-0,8571, р=0,0136), продолжительностью ФБС (R=-0,7207, р=0,0376)  подтверждает участие орексиновой системы в регуляции длительности и чередования стадий и фаз сна. Тесной взаимосвязью орексиновых нейронов с допаминергической системой в мезолимбической зоне (M.Narita et al., 2007) можно объяснить наблюдавшуюся в нашем исследовании редукцию стадии «сонных веретен», характерную для больных с недостаточностью дофамина (R.Manni, et al., 2007).

Установленная отрицательная корреляция уровня орексина А с уровнем сатурации как в фазе медленного (R=-0,6296, р=0,0498), так и в фазе быстрого сна (R=-0,7377, р=0,0343), предполагает наличие связи между усугублением гипоксии и активацией орексиновой системы у больных диабетом. Возможно, лабильность уровня гликемии, а также скрытые ночные гипогликемические состояния, столь часто отмечающиеся у детей и подростков с СД при оптимальном контроле заболевания, стимулируя выработку орексина, вызывают также дисфункцию нейронов ЦНС, регулирующих процессы дыхания. Также нельзя исключить, что нейроны орексиновой системы при их избыточной активации могут воздействовать на близлежащие нейроны других структур регуляции (G.J.Kirouac, et al., 2005), в том числе, акта дыхания.

Одним из серьезных патофизиологических последствий сахарного диабета является формирование дисбаланса регуляторов эндотелиально-вазальной системы, в частности, изменения синтеза и рилизинга оксида азота, обладающего вазодилатирующими свойствами (S.Moncada еt al., 1991, H.Li, U.Forstermann, 2000), что является составной частью патогенеза формирования диабетической микроангиопатии (М.В.Комкова, 2006, C. Dacou-Voutetakis et al., 1998, H.C.Lam et al., 2003).

У пациентов 2-й и, особенно, 3-й группы (рис.12) отмечалась тенденция к возрастанию уровня эндотелина в сыворотке крови на всех стадиях диабета, хотя статистическая достоверность его повышения по сравнению с группой пациентов без церебральных изменений была зафиксирована  только у пациентов 3-й группы с длительностью диабета более 6 лет (р=0,0408). Это свидетельствовало об усилении вазоконстрикторных влияний при более выраженных проявлениях поражения мозга.

Рис.12. Содержание эндотелина-1 в сыворотке крови в анализируемых группах пациентов с СД при различной длительности заболевания

У больных 3-й группы повышение уровня общих нитритов (рис.13) по сравнению с 1-й группой было достоверным на всех стадиях СД (до 3 лет, от 3 до 6 лет и более 6 лет) (р=0,0354, р=0,0008, р=0,0204, соответственно), а также  по сравнению с 2-й группой у пациентов со стажем болезни от 3 до 6 лет (р=0,0451). Повышение уровня общих нитритов у больных с церебральными изменениями отражало компенсаторный характер усиления продукции оксида азота в стремлении поддержать равновесие между вазоконстрикторными и вазодилататорными влияниями с постепенной декомпенсацией последних на более поздних стадиях диабета.

Тенденция к повышению уровня общих нитритов у пациентов 2-й группы по сравнению с лицами без церебральных дисфункций была достоверной у длительно (свыше 6 лет) болеющих пациентов (р=0,0309). Следовательно, дисбаланс продукции вазоактивных субстанций у детей с субклиническими проявлениями ЦН был выражен меньше, чем в 3 группе, но степень напряженности системы эндотелиальной регуляции у них была, несомненно, выше по сравнению с лицами без церебральных нарушений.

Рис.13. Содержание общих нитритов в сыворотке крови в анализируемых группах пациентов с СД при различной длительности заболевания

Анализ содержания сосудисто-эндотелиального фактора роста в сыворотке крови (рис. 14) у пациентов с различной выраженностью мозговых дисфункций при различной длительности сахарного диабета показал, что у пациентов 3-й группы уровень СЭФР в крови на всех стадиях СД (до 3 лет, от 3 до 6 лет и более 6 лет) был достоверно выше, чем в у лиц без церебральных нарушений (р=0,0354, р=0,0008, р=0,0204, соответственно).

Отмечалось также повышение уровня СЭФР у пациентов данной группы по сравнению с пациентами, имеющих субклинические церебральные изменения, при длительности заболевания от 3 до 6 лет и более 6 лет (р=0,0452, р=0,0493, соответственно). У пациентов с субклиническими проявлениями церебральных нарушений (2-я группа) отмечалось достоверное повышение уровня СЭФР по сравнению с пациентами без церебральных нарушений при длительности заболевания менее 3 лет и более 6 лет (р=0,0195, р=0,0480, соответственно).

Рис.14. Содержание сосудисто-эндотелиального фактора роста в сыворотке крови в анализируемых группах пациентов при различной длительности СД

Установлена также определенная связь содержания изучаемых эндотелиальных медиаторов у лиц с показателями средней скорости кровотока, полученными по данным ТКДГ, в передней и задней мозговых артериях. Так при снижении скорости кровотока в ПМА менее 60 см/сек медиана содержания общих нитритов составила 292,1 мкмоль/л (145,4;349,6), а при большей скорости кровотока – 187,4 (139,8;230,0) мкмоль/л (р=0,0456), уровня СЭФР, соответственно, – 412,4 (290,4;544,0) пкг/мл и 107,4 (79,2; 184,2) пкг/мл (р=0,0273). При снижении скорости кровотока в ЗМА менее 50 см/сек медиана содержания СЭФР составила 433,4 (187,9;566,2) пкг/мл, а при большей скорости кровотока – 152,8 (105,2;395,6) пкг/мл (р=0,0450). Различия в уровне эндотелина у пациентов со сниженной и нормальной скоростью церебрального кровотока в исследуемых артериях были статистически  недостоверными.

Кроме того, проведение корреляционного анализа содержания эндотелиальных факторов в крови с характеристиками церебрального кровотока позволило выявить достоверную отрицательную корреляцию уровня СЭФР со средней скоростью кровотока в ПМА (R=-0,4447, р=0,0443), в ЗМА (R=-0,6694, р=0,0023), в БА (R=-0,4104, р=0,0496) и положительную связь с индексом резистентности в СМА (R=0,4924, р=0,0378) и в ЗМА (R=0,5109, р=0,0302). Эти данные свидетельствовали о тесной связи нарастания дисбаланса эндотелиальных регуляторов и ангиогенеза с ухудшением показателей кровотока в магистральных артериях мозга, осуществляющих кровоснабжение срединных структур ЦНС.

Был проведен анализ корреляционных взаимосвязей содержания эндотелиальных медиаторов в сыворотке крови у обследуемых пациентов с данными их полисомнографического обследования. Выявлена умеренная положительная корреляция уровня эндотелина со средней продолжительностью гипопноэ периода сна (R=0,6666, р=0,1019) и отрицательная – со средней сатурацией периода быстрого сна (R=-0,7537, р=0,0835). Установлена прямая умеренная корреляционная связь уровня общих нитритов с продолжительностью и представленностью 3-й стадии ФМС (R=0,7387, р=0,0578) и достоверная прямая связь с показателями средней сатурации периода бодрствования внутри сна (R=0,8827, р=0,0198). В то же время отмечалась достоверная обратная связь содержания общих нитритов с длительностью (р=0,0407) и процентной представленностью (р=0,0084)  периода бодрствования внутри сна, а также сильная отрицательная связь с общей продолжительностью периода апноэ/гипоноэ (R=-0,6914, р=0,0823).

Уровень сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) у больных диабетом положительно коррелировал со средним уровнем сатурации периода бодрствования внутри сна (R=0,7944, р=0,0405), а также длительностью и представленностью 3-й стадии медленного сна (R=0,7748, р=0,0415), при этом отмечена достоверная отрицательная связь с длительностью и процентной представленностью периода бодрствования внутри сна (р=0,0407, р=0,0008, соответственно). Это свидетельствовало о возможной положительной роли увеличения продукции нитритов и активации ангиогенеза в противодействии гипоксии и сегментации структуры ночного сна у больных диабетом.

Активация сосудистых ростовых факторов может быть причиной повышенной проницаемости микрососудов, избыточного их новообразования при диабете, например, в области сетчатки глаза (Cukiernik M, et al., 2004), становится причиной развития пролиферативной ретинопатии, приводящей в дальнейшем к слепоте. В то же время процесс ангиогенеза имеет и большое приспособительное значение в условиях хронической гипоксии, к которой приводят обменные и сосудистые диабетические нарушения, предотвращающее ишемическое повреждение важных жизненных органов. Эта протективная роль СЭФР может осуществляться благодаря стимуляции пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников нейронов (T.D.Palmer, et al., 2000), его пермиссивному воздействию на стимуляцию продукции мозгового нейротрофического фактора (A.Louissaint, et al., 2002), а также в качестве агента, обеспечивающего быстрое прохождение глюкозы через ГЭБ в условиях острой гипогликемии, и предотвращающего, таким образом, неблагоприятные последствия нейрогликопении (D.Dantz et al., 2002).

Установленная в работе прямая связь концентрации СЭФР с уровнем МНТФ (R=0,3123, p=0,0031) и обратная связь с уровнем НСЕ (R=-0,3454, p=0,0412) подтверждала определенное протективное значение повышения продукции СЭФР при церебральных нарушениях вследствие его потенцирующего воздействия на нейротрофическое обеспечение мозга.

Наличие положительной корреляции уровня орексина с концентрацией эндотелина (R=0,2752, p=0,0081), а также отрицательной связи уровня орексина с концентрацией оксидов азота (R=-0,2558, p=0,0174) позволило связать изменения уровня данного нейропептида со степенью выраженности эндотелиальной дисфункции, хотя, скорее всего, эта связь носит опосредованный характер. В частности, повышение уровня орексина в ответ на метаболический стресс запускает механизм активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (M.Kuru et al., 2000), который может являться одним из ключевых патогенетических звеньев формирования микроангиопатии при диабете (А.С.Ефимов, 1989), индуцируя соответствующие изменения уровней эндотелиальных регуляторов. Однако известны данные о непосредственном участии орексина в регуляции тонуса сосудов через взаимодействие с нитрергической системой (C.D.Shih, Y.C.Chuang, 2007), поэтому выявленные корреляционные связи орексина с содержанием вазоактивных субстанций в крови могут являться отражением части механизма поддержания стабильного сосудистого тонуса при сахарном диабете.

Полученные результаты, свидетельствовавшие о существовании прямой зависимости тяжести клинических и нейрофизиологических изменений у детей с СД с уровнем белка S-100В и СЭФР в крови, и обратной зависимости – с уровнем МНТФ, а также уровня S-100В в крови с уровнем МНТФ, послужили поводом для анализа частоты и характера церебральных дисфункций с учетом коэффициента соотношений данных пептидов в крови (S-100В + СЭФР) / МНТФ=К. Анализ частоты встречаемости различных значений К в анализируемых группах пациентов показал, что среди пациентов 1-й группы, куда вошли больные, не имеющие субклинических и клинических признаков церебральных дисфункций, частота случаев с К менее 0,06 достигала 77,8%, что было в 3 раза выше, чем среди больных 2-й группы с субклиническими ЦН (р=0,0002). Случаи со значениями К свыше 0,11 в этой группе вообще не встречались. Во 2-й группе большинство пациентов (72,7%) составили больные с уровнем К=0,06–0,11, что было в 3 раза больше, чем в 1-й группе (р=0,0002). В 3-й группе большинство пациентов имели К>0,11 (85,7%) при отсутствии случаев с К<0,06.

При этом тяжесть установленных клинико-неврологических диагнозов в этой группе нарастала при увеличении значений К. Так, если у больных с К= 0,06 – 0,11 эти диагнозы были представлены преимущественно непостоянными проявлениями астенического синдрома и/или нейроциркуляторной дистонией, то  у пациентов с К>0,11, эти проявления носили более стойкий характер, и кроме того, отмечались неврозоподобные, цефалгические, дисфорические и когнитивные нарушения. На основании приведенных данных, впервые было установлено, что показатель соотношения К=(S-100В + СЭФР)/МНТФ, может служить объективным биохимическим высокоинформативным критерием тяжести церебральных нарушений у детей и подростков с СД, позволяя классифицировать легкие (К=0,06 – 0,11) и среднетяжелые их клинические формы (К > 0,11) («Способ диагностики степени тяжести диабетической энцефалопатии у детей и подростков» (№2008128337 от 11.07.2008).

Рис.15. Патогенез формирования диабетической энцефалопатии

у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа

Таким образом, сформированная по результатам проведенного исследования концепция патогенеза формирования диабетической энцефалопатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа (рис.15) описывает роль ранее мало изученных в клинических работах патофизиологических последствий нарушений углеводного обмена в центральной нервной системе, таких как развитие реактивного глиоза,  усиление анаэробного гликолиза, нейрональное повреждение, активацию орексиновой системы, недостаточность нейротрофического обеспечения, дисбаланс эндотелиальных регуляторов и активацию ангиогенеза, ведущих к преимущественному повреждению неспецифических структур мозга, входящих в состав лимбико-ретикулярного комплекса. Нарушение функционирования этой системы проявляется на нейрофизиологическом уровне замедлением проведения импульса в срединных структурах мозга, изменением структуры ночного сна, нарастанием гипоксических процессов во сне, дисфункцией надсегментарных вегетативных структур, что ведет к формированию вторичных патогенных влияний на мозг. На уровне высшей нервной деятельности дисфункция систем неспецифической регуляции приводит к развитию вышеописанных неврологических синдромов и нейропсихологических нарушений. Полученные данные позволили выделить как клинически выраженную, так и субклиническую форму диабетической энцефалопатии у детей и подростков, оптимизировать существующие подходы к диагностике и лечению (рис.16,17).

Рис. 16. Алгоритм диагностики и лечения субклинической формы диабетической энцефалопатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа

Рис. 17. Алгоритм диагностики и лечения клинической формы диабетической энцефалопатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа

ВЫВОДЫ

1. У детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа при оптимальном и субоптимальном контроле заболевания церебральные нарушения, характерные для дисфункции неспецифических систем мозга, выявляются в 78,2 % случаев: из них у 66,9% пациентов они проявляются клинически в форме астенического, вегетативного, диссомнического, цефалгического, неврозоподобного, нейроэндокринного синдромов и сочетаются с выраженными мнестическими дисфункциями, а у 33,1% пациентов имеют место субклинические нарушения в виде мнестических дисфункций легкой степени, которые сопровождаются нарушением функции внимания, цикла сон-бодрствование, эмоциональной сферы. Факторами, способствующими формированию нарушений ЦНС у детей и подростков, являются начальный период заболевания и длительное течение СД, нестабильный уровень гликемии, наличие микроциркуляторных осложнений на глазном дне, возраст при манифестации диабета до 7 лет, а также перенесенные неблагоприятные события анте-, перинатального периода.

2. Структура ночного сна у пациентов с СД, по данным полисомнографического исследования, характеризуется изменением нормальной представленности циклов сна, правильного чередования и продолжительности фаз и стадий сна, повышением количества эпизодов десатурации, храпа, микроактиваций и движений внутри сна, что свидетельствует о дисфункции механизмов регуляции ночного сна и дизрегуляции акта дыхания во сне при сахарном диабете. Эти изменения выражены у большинства пациентов с клиническими проявлениями нарушений ЦНС, но определяются также у половины больных с субклиническими проявлениями мозговых дисфункций.

3. Изменения показателей коротколатентных слуховых вызванных потенциалов, характеризующиеся удлинением времени ответа IV, V, VI пика и уменьшением относительной амплитуды V пика, свидетельствуют о нарушении проведения слухового импульса в ЦНС преимущественно в области срединных структур мозга. Данные изменения наиболее выражены у больных с наличием клинических синдромов поражения ЦНС, однако отмечаются также у пациентов с субклиническими мозговыми дисфункциями, что позволяет констатировать ухудшение нейрофизиологических процессов в ЦНС уже на доклинической стадии диабетической энцефалопатии.

4. Изменения церебральной гемодинамики у детей и подростков с СД характеризуются снижением скорости кровотока и повышением индекса резистентности, преимущественно, в передней мозговой, задней мозговой и основной артериях, а также различной степенью венозной дисциркуляции и наиболее выражены у пациентов с клинико-неврологическими синдромами поражения ЦНС. Замедление проведения слухового импульса в срединных структурах мозга коррелирует со снижением скорости кровотока и повышением индекса резистентности в передней мозговой, задней мозговой и основной артериях мозга.

5. Выявленное высокое содержание белка S-100В в сыворотке крови у детей и подростков с СД находится в прямой зависимости от степени выраженности церебральных нарушений и уровня десатурации в период ночного сна, а также временем проведения слухового импульса в срединных структурах мозга и в обратной зависимости от скорости кровотока в передней и задней мозговых артериях, что свидетельствует о патогенетической связи усиленного реактивного астроцитоза при сахарном диабете с гипоксическими, дисциркуляторными процессами и ухудшением нейрофизиологических параметров в ЦНС.

При отсутствии клинических и нейропсихологических церебральных дисфункций у детей уровень S-100В в крови более 140 нг/л может служить объективным критерием ранней диагностики поражения ЦНС.

6. Установленное повышение уровня нейроспецифической енолазы (НСЕ) в сыворотке крови у детей и подростков с СД, прямо коррелирующее с выраженностью мозговых дисфункций, а также наличие достоверной обратной связи между повышением уровня данного нейропептида в крови и скоростью проведения слухового импульса в срединных структурах мозга, свидетельствует о патогенетическом значении активизации анаэробного гликолиза в ЦНС и нарушении проницаемости нейрональных мембран в формировании церебральной патологии  при сахарном диабете.

7. Выявлено снижение реактивной экспрессии мозгового нейротрофического фактора (МНТФ) при возрастании тяжести церебральных дисфункций, прямо коррелирующее с длительностью интервала III-V КСВП и с индексом апноэ/гипопноэ в период ночного сна, что свидетельствует о патогенетической связи ослабления нейротрофического обеспечения с дизрегуляцией акта дыхания во сне и ухудшением нейрофизиологических параметров в срединных структурах при формировании патологии ЦНС у больных диабетом. Наличие достоверной обратной корреляции между концентрацией S-100В и МНТФ в крови подтверждает патогенетическую взаимосвязь активации реактивного глиоза и снижения нейротрофической защиты в ЦНС при сахарном диабете.

8. Повышение содержания уровня орексина А в сыворотке крови у пациентов с субклиническими и, особенно, с клиническими церебральными дисфункциями, наличие обратной корреляционной связи уровня данного нейропептида с уровнем сатурации в периоде ночного сна и изменением нормальной структуры последнего, а также со скоростью кровотока в ПМА, свидетельствует о патогенетической связи активации орексиновой системы с ухудшением регуляции акта дыхания во сне и дисциркуляторными процессами при формировании церебральных осложнений сахарного диабета.

9. Повышение уровня общих нитритов и СЭФР в крови у пациентов с СД, возрастающее у пациентов с субклиническими и, особенно, клиническими проявлениями церебральных нарушений, находящееся в обратной корреляционной связи со скоростью кровотока в передней и задней мозговых артериях, временем проведения слухового импульса, свидетельствует о патогенетической связи дисбаланса эндотелиальных регуляторов и активации ангиогенеза с дисциркуляторными процессами и ухудшением нейрофизиологических показателей при формировании церебральных осложнений сахарного диабета.

10. Установленные тесные корреляционные связи между содержанием нейропептидов в крови и концентрацией эндотелиальных факторов при формировании церебральных нарушений отрицательной между НСЕ и СЭФР, орексином и общими нитритами, и положительной между S-100 и СЭФР, МНТФ и СЭФР, орексином А и содержанием эндотелина подтверждают комбинированный генез поражения мозга при СД. Показатель соотношения К=(S-100В + СЭФР)/МНТФ, отражая сложный дисциркуляторно-дисметаболический генез поражения ЦНС при сахарном диабете, может служить критерием тяжести церебральных нарушений у детей и подростков с СД, позволяя классифицировать их легкие (К = 0,06 – 0,11) и среднетяжелые клинические формы (К > 0,11) и формировать на этой основе дифференцированные терапевтические подходы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью диагностики церебральных нарушений у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа уже на начальных этапах развития болезни необходимо проведение комплексного обследования, включающего, помимо традиционного неврологического осмотра, проведение исследования когнитивных функций, в частности, слухоречевой памяти (проба на запоминание 10 слов) и функции внимания (тест Тулуз-Пьерона), допплерометрического исследования мозгового кровотока, изучения акустических стволовых вызванных потенциалов, определения уровня нейропептидов в крови, прежде всего, белка  S-100В.

2. Если у детей и подростков, страдающих сахарным диабетом, при проведении традиционного неврологического осмотра не выявлено каких-либо клинических синдромов церебральных нарушений, необходимо проведение анализа наличия факторов риска по развитию осложнений со стороны ЦНС.

При наличии у пациента с отсутствием неврологической симптоматики нестабильных показателей углеводного обмена, возраста при манифестации СД до 7 лет, перенесенных неблагоприятных факторов перинатального периода, отягощенного семейного анамнеза по церебральной патологии, он может быть отнесен в группу высокого риска по развитию церебральных осложнений СД.

3. У пациента из группы высокого риска показано проведение дополнительного исследования для исключения субклинического поражения ЦНС, включающего  пробу на запоминание 10 слов,  тест Тулуз-Пьерона, а также исследование мозгового кровотока методом транскраниальной допплерометрии, коротколатентных слуховых вызванных потенциалов мозга (КСВП) и определение уровня белка S-100В в крови.

При наличии у пациента признаков мнестической дисфункции и/или низких значений точности внимания, нарушений показателей церебрального кровотока и/или параметров КСВП, повышения уровня  S-100В в крови более 140 нг/л пациенту выставляется диагноз субклинической формы диабетической энцефалопатии и проводится коррекция согласно приведенному алгоритму, включающая проведение курсов препаратов антигипоксического действия, ноотропов, ангиопротекторов, витаминов группы В не реже 2 раз в год.

Пациенту из группы высокого риска с отсутствием каких-либо церебральных изменений, определяемых вышеперечисленными методами, проводится ежегодное профилактическое лечение препаратами антигипоксического действия, витаминами группы В.

4. Если у детей и подростков с СД при проведении неврологического осмотра выявлены клинические проявления церебральных дисфункций, то устанавливается диагноз клинической формы диабетической энцефалопатии. Нейропсихологическое исследование в этих случаях проводится при необходимости уточнения степени когнитивного дефицита. Для уточнения степени тяжести церебральных нарушений может быть проведено дополнительное обследование, включающее определение уровня S-100В в крови, СЭФР и МНТФ в крови и расчет соотношения К = (S-100В + СЭФР) / МНТФ. При определении уровня К от 0,06 до 0,11 может быть установлена клиническая диабетическая энцефалопатия легкой степени. При повышении уровня К свыше 0,11 может быть определена среднетяжелая форма клинической диабетической энцефалопатии.

Проводится комплексная коррекция выявленных нарушений, включающая посиндромную терапию, психологическую коррекцию, назначение антигипоксантов, препаратов, улучшающих энергетический метаболизм нейронов и проведение синаптической передачи, ангиопротекторов. Кратность проведения последующих коррекционных курсов определяется с учетом результатов мониторинга клинических проявлений и значений показателя К = (S-100В + СЭФР)/ МНТФ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

  1. Афонин А.А., Пузикова О.З., Князев И.А., Галкина Г.А., Берлизева А.Д. Особенности реагирования на стресс у детей, больных сахарным диабетом, перенесших перинатальную гипоксию // Актуальные проблемы современной эндокринологии: материалы IV Всерос. конгресса эндокринологов. - СПб., 2001. – С.577.
  2. Пузикова О.З., Афонин А.А. Некоторые аспекты патогенеза СД у детей, перенесших перинатальную гипоксию ЦНС // Сахарный диабет. – 2002. – №1. – С. 2-5.
  3. Пузикова О.З., Бережанская С.Б., Каушанская Е.Я. Нарушения углеводного обмена гипогликемического характера у детей перенесших перинатальную гипоксию // Материалы 4-го съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. – М., 2002. – С.193-196.
  4. Афонин А.А., Пузикова О.З., Галкина Г.А. Ошибки и опасности при лечении диабетического кетоацидоза у детей и подростков. // Актуальные проблемы педиатрической анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии: материалы науч.-практ. конф. – Ростов н/Д, 2002. – С.108-110.
  5. Пузикова О.З., Голота А.Н., Афонин А.А., Ткач О.А., Берлизева А.Д. Влияние стиля родительского воспитания на особенности течения сахарного диабета у детей // Сб. материалов науч.-практ. конф. педиатров Юга России. – Ростов н/Д, 2003. – С.18-19.
  6. Пузикова О.З., Голота А.Н., Ткач О.А., Крыночкина М.Ю., Рулик С.П. Особенности формирования эмоциональной сферы у детей младшего возраста, больных сахарным диабетом // Сб. материалов науч.-практ. конф. педиатров Юга России. – Ростов н/Д, 2003. - С. 19-20.
  7. Пузикова О.З., Афонин А.А., Голота А.Н., Ткач О.А. Оценка состояния  тревожности детей и подростков с сахарным диабетом // Сб. материалов науч.-практ. конф. педиатров Юга России. – Ростов н/Д, 2003. - С.69-70.
  8. Пузикова О.З. Осложненный неврологический анамнез как фактор риска нестабильного течения сахарного диабета в детском возрасте // Детская гастроэнтерология и проблемы педиатрии, вчера, сегодня, завтра. – Н.Новгород, 1999. – С.180.
  9. Пузикова О.З., Голота А.Н., Ткач О.А., Ширинг В.А., Рулик С.П. Состояние когнитивных функций у детей с сахарным диабетом //        Актуальные проблемы педиатрии: материалы IX Конгресса педиатров России. – М., 2004. – С.109.
  10. Пузикова О.З., Ткач О.А., Голота А.Н., Афонин А.А., Строгулин В.В. Оценка функции внимания у детей и подростков с сахарным диабетом // Актуальные проблемы педиатрии: материалы IX Конгресса педиатров России. – М., 2004. – С.345.
  11. Пузикова О.З., Афонин А.А., Берлизева А.Д. Минимальные неврологические дисфункции как начальные проявления диабетической энцефалопатии в детском возрасте // Клиническая  эндокринология, достижения и перспективы: материалы Всерос. науч.-практ. конф. – СПб., 2003. – С.85.
  12. Галкина Г.А., Пузикова О.З., Морозова Н.В., Афонин А.А., Елисеева Т.А. Клинико-генетическая гетерогенность сахарного диабета у детей и подростков // Современные достижения генетических исследований / под ред. В.Н. Чернышова,  С.И. Куцева.  – Ростов н/Д, 2004. – Вып. 2. – С. 97-100.
  13. Пузикова О.З., Ткач О.А., Голота А.Н., Афонин А.А., Князев Ю.А. Формирование акцентуаций характера у подростков, больных СД // 3 Всероссийский диабетологический конгресс: тез. докл. – М., 2004. – С.572.
  14. Пузикова О.З., Ткач О.А., Голота А.Н., Князев Ю.А, Попова В.А. Характеристика слухоречевой памяти у подростков, больных СД // 3 Всероссийский диабетологический конгресс: тез. докл. – М., 2004. – С.572.
  15. Пузикова О.З., Афонин А.А., Ткач О.А., Арзуманова М.А.. Взаимосвязь психоэмоционального статуса с некоторыми характеристиками сахарного диабета у детей и подростков // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: матер. 3-го  конгресса. – М., 2002. – С. 350.
  16. Пузикова О.З., Афонин А.А. Ткач О.А., Голота А.Н.. Кратковременная слухоречевая память у детей с СД и отягощенным перинатальным анамнезом // Актуальные проблемы педиатрии: сб. материалов X Конгресса педиатров России. – М., 2005. – с.431.
  17. Пузикова О.З., Афонин А.А., Ткач О.А., Берлизева А.Д. Показатели нейроспецифической енолазы у детей с СД и когнитивными дисфункциями // Достижения науки – в практику детского эндокринолога: материалы III Всерос. конф. детских эндокринологов с международным участием. – М., 2005. – С.54.
  18. Пузикова О.З.. Исследование процессов произвольной памяти у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естеств. науки. Спец. вып.: Актуальные проблемы акушерства и педиатрии. – Ростов н/Д, 2005. – С.91-96.
  19. Галкина Г.А., Елисеева Т.А., Пузикова О.З., Афонин А.А., Ткач О.А., Морозова Н.В., Комкова М.В. Патохарактерологические особенности детей и подростков с сахарным диабетом I-го типа, намеренно индуцирующих гипогликемические состояния // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естеств. науки. Спец. вып.: Актуальные проблемы акушерства и педиатрии. – Ростов н/Д, 2005. – С. 96-100.
  20. Пузикова О.З., А.А.Афонин,  В.А.Попова, О.А.Постельная, Е.В.Никитенко. Коррекция когнитивных нарушений у подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа // Материалы ХIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 2006. - С. 578.
  21. Пузикова О.З., Берлизева А.Д. Поляк М.Ш., Рулик С.П., Зинатуллина М.Ш. Роль тиреоидных дисфункций в формировании церебральных нарушений при сахарном диабете 1-го типа у детей и подростков // Материалы ХIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». –  М., 2006. – С.579.
  22. Пузикова О.З., А.А.Афонин, Е.В.Вербицкий. Особенности психоэмоциональной сферы детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа // Педиатрия. Журнал им. Г.Н.Сперанского. – 2006. – № 4. – С.18-22.
  23. Пузикова О.З., А.А.Афонин. Клинико-диагностическое значение исследования функции внимания при сахарном диабете у детей и подростков // Сахарный диабет. – 2005. – №4. – С.46-50.
  24. Попова В.А., Вербицкий Е.В.,  Пузикова О.З., Постельная О.А., Сысоева Ю.С., Никитенко Е.Е. Особенности формирования ночного сна у детей с гипоталамическим синдромом // Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов. – М., 2006. –  С.529.
  25. Пузикова О.З., А.А.Афонин, Бабиянц А.Я., Михайличенко Л.С Клиническое значение транскраниальной допплерографии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа // Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов. - Москва, 2006. – С.532.
  26. Пузикова О.З., А.А.Афонин, Бабиянц А.Я., Михайличенко Л.С. Факторы, способствующие формированию цереброваскулярных нарушений, при сахарном диабете 1-го типа у детей и подростков // Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов. – М., 2006. – С.533
  27. Пузикова О.З. Клинико-патогенетическое значение аутоантител к  глутаматдекарбоксилазе  при  церебральных  нарушениях у детей  и  подростков с сахарным диабетом 1 типа // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. – 2007. – № 3. – С.22-26.
  28. Пузикова О.З. Цереброваскулярные нарушения у подростков, больных сахарным диабетом 1 типа // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естеств. науки. Спец. вып.: Актуальные проблемы акушерства и педиатрии. – Ростов н/Д, 2006. – С.100 -105.
  29. Пузикова О.З., А.А.Афонин, А.Я.Бабиянц, Л.С.Михайличенко. Нейрофизиологические аспекты формирования церебральных нарушений у подростков при сахарном диабете 1 типа // Педиатрия. Журнал им. Г.Н.Сперанского. – 2007. –  № 3. – С.27-31.
  30. Пузикова О.З., А.А.Афонин, Л.С.Михайличенко, В.В.Крайнева. Начальные нарушения микроциркуляции на глазном дне у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа // Актуальные проблемы педиатрии: сб. материалов ХI конгресса педиатров России. – М., 2007. – С.557.
  31. Пузикова О.З., А.А.Афонин, В.А.Попова, Л.С.Михайличенко. Динамика церебральных нарушений у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа, на фоне лечения инсулином Детемир // Сб. материалов ХIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 2007. – С.510.
  32. Вербицкий Е.В., Афонин А.А., Пузикова О.З., Кривохлябова И.П., Сысоева Ю.Ю. Результаты полисомнографического контроля детей и подростков, страдающих диабетом и проживающих в городах Таганроге и Азове // Экосистемные исследования Азовского, Черного, Каспийского морей и их побережий. – Апатиты: Изд-во КНЦ РАН, 2007. – Т. IX. – С.260-269.
  33. Пузикова О.З., Афонин А.А., Бабиянц А.Я., Михайличенко Л.С., Хлиян И.В., Рулик С.П. Мембраноповреждающие процессы у детей и подростков с начальными проявлениями диабетической энцефалопатии // Обмен веществ при адаптации и повреждении: труды VI-й межвузовской конференции с международным участием. – Ростов н/Д, 2007. – С.169-173.
  34. Пузикова О.З., Афонин А.А., Елисеева Т.А. Психопатологические тенденции у подростков с сахарным диабетом 1 типа // Сб. материалов IV  Всероссийского диабетологического конгресса. – М., 2008. –  С.256
  35. Пузикова О.З., Вербицкий Е.В., Афонин А.А., Попова В.А. Особенности ночного сна у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа // Сборник материалов IV  Всероссийского диабетологического конгресса. – М., 2008. –  С.257.
  36. Пузикова О.З., Афонин А.А. Способ диагностики степени тяжести диабетической энцефалопатии у детей и подростков: уведомление о поступлении и регистрации заявки от 11.07.2008. – Рег.№2008128337.
  37. Пузикова О.З., Афонин А.А., Афонина Т.А., Михайличенко Л.С. Способ ранней диагностики диабетической энцефалопатии у детей: уведомление о поступлении и регистрации заявки от 8.07.2008. – Рег.№2008128340.
  38. Пузикова О.З., Михайличенко Л.С., Бочарова Р.И., Хлиян И.В., Рулик С.П. Клинико-диагностическое значение вызванных зрительных потенциалов мозга у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа // Актуальные проблемы педиатрии: сб. материалов ХVI съезда педиатров России. – М., 2009. – С.323-324.

CПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

БА

базилярная артерия

ВП

вызванные потенциалы

ВСД

синдром вегетативной дистонии

ГЭБ 

гематоэнцефалический барьер

ДЭ

диабетическая энцефалопатия

ДЭП

дисциркуляторная энцефалопатия

ЗМА

задняя мозговая артерия

ИФА

иммуноферментный анализ

КСВП

коротколатентные слуховые вызванные потенциалы

ЛРК

лимбико-ретикулярный комплекс

МНТФ

мозговой нейротрофический фактор

НВ

непосредственное воспроизведение

НСЕ 

нейроспецифическая енолаза

ОВ

отсроченное воспроизведение

ПМА

передняя мозговая артерия

ПСИ

полисомнографическое исследование

СД 

сахарный диабет 1 типа

СМА

средняя мозговая артерия

СЭФР

сосудисто-эндотелиальный фактор роста

ТДГ

транскраниальная допплерография

ФБС

фаза быстрого сна

ФМС

фаза медленного сна

ЦН

церебральные нарушения

ЦНС

центральная нервная система

ET-1

эндотелин-1

HbA1C

гликозилированный гемоглобин

MAGE

амплитуда наибольших колебаний уровня глюкозы (maximal amplitude of glycemic excursion)

NO

оксид азота

NOx

общие нитриты






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.