WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


На правах рукописи

БЕКЯШЕВ АЛИ ХАСЬЯНОВИЧ

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИНФИЛЬТРАТИВНЫХ МЕНИНГИОМ ОСНОВАНИЯ ЧЕРЕПА С ИНТРА-, ЭКСТРАКРАНИАЛЬНЫМ РАСПРОСТРАНЕНИЕМ

14.00.28 – нейрохирургия 14.00.15 – патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва- 2009

Работа выполнена в ГУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко» РАМН Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор ЧЕРЕКАЕВ Василий Алексеевич доктор медицинских наук, профессор КОРШУНОВ Андрей Геннадьевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор ДРЕВАЛЬ Олег Николаевич доктор медицинских наук, профессор ШУЛЕВ Юрий Алексеевич член-корреспондент РАМН, профессор ФРАНК Георгий Александрович

Ведущая организация:

ФГУ Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им.

проф. А.Л.Поленова Минздравсоцразвития РФ.

Защита диссертации состоится 24 марта 2009г. в 13 час. на заседании диссертационного совета № Д.001.025.01. при ГУ «НИИ нейрохирургии им.

акад. Н. Н. Бурденко» РАМН.

(125047 Москва, ул. 4ая Тверская-Ямская д. 16, тел. 8(495)251-35-42, 250-28-52, http://www.nsi.ru, e-mail: Akonovalov@nsi.ru).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н. Н. Бурденко» РАМН (Москва, ул. 4ая Тверская-Ямская д. 16).

Автореферат разослан “____“___________2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор ЛОШАКОВ В. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы Менингиомы это медленно растущие, в большинстве своём доброкачественные опухоли, возникающие из арахноидэндотелиальных отщеплений твёрдой мозговой оболочки. Менингиомы составляют примерно 20% всех внутричерепных опухолей [Lamszus K., 2004].

На сегодняшний момент следует констатировать, что механизм онкогенеза менингиом остается неясным. Результаты отдельных исследований не позволяют составить более или менее полной картины. В подавляющем большинстве работ не проводится сопоставления между генетической и микроскопической характеристикой менингиом, т.е. менингиомы различных гистологических вариантов рассматриваются в общей группе. Хотя не только клиницисты, но и сами биологи отмечают различия в биологическом поведении менингиом различных гистологических типов, даже степень адгезии клеток к искусственному матриксу зависит от гистологического типа опухоли.

Сложность анатомических взаимоотношений функционально значимых нервных и сосудистых образований этой области и особенности роста менингиом основания черепа нередко ограничивают возможности радикального их удаления в особенности при больших размерах новообразования. Радикальное удаление больших опухолей основания черепа с интра- и экстракраниальным распространением – сложная междисциплинарная проблема [Black P., 1993; AlMefty O, 1998; Балязин В.А., 2000; Коновалов А.Н., 2004; Черекаев В.А., 2005].

Для планирования стратегии оперативных вмешательств необходима достоверная диагностическая информация, включающая величину, исходное место роста и пути распространения опухоли, а также взаимоотношение ее с магистральными сосудами мозга [Винокуров А.Г., 1999; Lefkowitz MA et al., 1997; Ojemann R., 2000].

Прогноз заболевания определятся риском рецидива после хирургического вмешательства [Jskelinen J, 1986; Samii M, 1998]. Наиболее важными факторами, определяющими вероятность рецидива менингиомы, являются гистологическая стадия и степень резекции опухоли. Большинство менингиом является доброкачественными и классифицируется как Grade I по классификации опухолей нервной системы Всемирной Организации Здравоохранения. Тем не менее, локализация доброкачественной менингиомы оказывает решающее влияние на прогноз. В частности, менингиомы крыльев основной кости, основания передней черепной ямки часто инфильтрируют основание черепа и вызывают поражение кавернозного синуса, зрительных каналов с последующим вовлечением костных структур, глазницы, околоносовых пазух и подвисочной ямки [Осолодченко Л.В., 1998]. Инвазия менингиомы в эти структуры является неблагоприятным фактором течения заболевания, указывая на вероятность неполной резекции опухоли. Поэтому, частота возникновения рецидивов этих опухолей составляет до 30% в ранние сроки, в то время как большинство этих опухолей остается доброкачественными в течение многих лет, хотя иногда, при рецидивах, может наблюдаться малигнизация опухоли.

Из обсуждаемых критериев вероятности рецидива менингиомы следует отметить иммуногистохимические методики, в частности, выявление с помощью моноклональных антител MIB-1 антигена пролиферирующих клеток Ki-67 в ткани менингиомы. По данным Nakaguchi, логарифм индекса мечения здесь обратно пропорционален времени удвоения объема опухоли и вероятности ее рецидива.

Несоответствие между доброкачественной гистологией инвазивных менингиом и их агрессивным биологическим поведением предполагает наличие молекулярных механизмов, лежащих в основе этого феномена. В инфильтративных менингиомах были выявлены изменения в регуляции белков внеклеточного матрикса, усиливающие инвазивные свойства клеток, включая гиперэкспрессию матриксных металлопротеиназ 2 и 9, катепсинов B и L, SPARC (secreted protein, acidic, cysteine-rich), тенасцина и стромелизина [Lamszus K, 2004; Louis DN, 2000]. Тем не менее, цитогенетические исследования не позволили выявить аберраций, свойственных менингиомам более высокой степени злокачественности в гистологически доброкачественных опухолях, сопровождающихся инвазией в мозг, костные структуры [Weber RG, 1997; Lamszus K., 2004]. При помощи новой технологии матриксной сравнительной геномной гибридизации (СГГ) (или матриксной СГГ), одновременно может исследоваться статус сотен и даже тысяч геномных мишеней. Метод позволяет выявить нарушение баланса отдельных хромосомных фрагментов.

Понимание характера роста опухоли дает возможность адекватно спланировать операцию. Определение инвазии мозга, оболочки, кости, мышц, нервов и слизистой оболочки опухолью этих структур требует тщательной гистологической оценки.

Открытым остается вопрос об объеме необходимой резекции костей основания черепа в зависимости от распространенности этих новообразований.

Отсутствует единое мнение об оптимальных методах пластики дефектов основания черепа после удаления данных опухолей.

Таким образом, проблема инфильтративных менингиом связывается с изучением молекулярной онкобиологии в сопоставлении с патоморфологическими и клиническими данными, и разработкой на этом основании дополнительных методов лечения.

Подытоживая вышеизложенное, полная клинико-морфологическая характеристика инфильтративных менингиом основания черепа с интра-, экстракраниальным распространением является актуальной для современной нейрохирургии. Особенность исследования заключается в совместной работе нейрохирурга, рентгенолога, невролога, морфолога, радиолога. Благоприятный результат лечения возможен только при совместном обсуждении и выработке единой тактики.

Цель работы Установить клинико-морфологические критерии инфильтративных менингиом основания черепа на основании результатов молекулярной онкобиологии в сопоставлении с патоморфологическими и клиническими данными, что приведет к улучшению результатов хирургического лечения этих опухолей.

Задачи исследования Разработать классификацию инфильтративных менингиом основания черепа, с интра-, экстракраниальным распространением с учетом преимущественного распространения процесса и выбора хирургического доступа.

Провести иммуногистохимическое исследование инфильтративных и не инфильтративных менингиом Оценить и проанализировать результаты генетических, морфологических и клинических методов исследований.

Сформулировать клинико-морфологические критерии инфильтративных менингиом основания черепа.

Изучить возможности современных методов нейровизуализации (МРТ, КТ) и их влияние на результаты хирургии.

Обосновать дифференцированную тактику хирургического и лучевого лечения больных с инфильтративными менингиомами основания черепа, распространяющимися экстракраниально в зависимости от локализации, распространенности процесса и биологических особенностей опухоли.

Усовершенствовать и внедрить хирургические доступы и интраоперационные методики позволяющие достичь максимального положительного эффекта в лечении данных опухолей.

Проанализировать результаты хирургического лечения больных с инфильтративными менингиомами основания черепа, с интра-, экстракраниальным распространением.

Научная новизна Разработана топографо-анатомическая классификация инфильтративных менингиом основания черепа, с интра-, экстракраниальным распространением.

Основным принципом этой классификации является обоснование хирургического доступа в зависимости от локализации и распространенности процесса. Из выделенных трех типов опухоли первый поражает основание передней черепной ямки; второй – среднюю черепную ямку с преимущественным распространением в подвисочную ямку, третий тип включает в себя менингиомы крыльев основной кости с преимущественным распространением в орбиту.

Выделены клинические синдромы поражения структур основания черепа, глазницы, околоносовых пазух, характерные для каждого из типов менингиом, в соответствие с предложенной классификацией. Это имеет важное значение для ранней диагностики и своевременного направления больных на КТ или МРТомографию.

Определено прогностическое значение современных нейровизуализационных методик. Показана роль КТ-перфузии в определении опухолевого кровотока, что влияло на хирургическую тактику. С помощью КТ и МРТ методик до операции определялась степень инфильтрации окружающих опухоль тканей и степень резекции опухоли.

Применение интраоперационной идентификации глазодвигательных нервов и соответствующих им мышц позволяет повысить эффективность хирургического вмешательства при удалении инфильтративных менингиом основания черепа, распространяющихся на верхнюю глазничную щель и кавернозный синус, и, соответственно, качество жизни и социальную адаптацию пациентов.

Впервые, на большом клиническом материале показано, что поражение кости – это опухолевая инвазия, а не реактивный гиперостоз. Инфильтративный рост в костную ткань обнаруживался преимущественно при менинготелиоматозном варианте опухоли. Внутрикостный рост характеризовался распространением менинготелиоматозных структур по сосудам гаверсовых каналов с разрушением или без нарушения целостности костных балок. Выявлено 3 варианта поражения кости менингиомой.

Впервые выполнено полное иммуногистохимическое исследование инфильтративных менингиом. Сравнение значений индекса мечения Ki-67 в инфильтративных и неинфильтративных менингиомах между собой показало, что различия не достигали статистической значимости. Также не обнаружено прямой корреляции между количеством клеток, меченных этими антителами.

Впервые настоящее молекулярно-биологическое исследование позволило выявить значительные цитогенетические различия между инвазивными и неинвазивными менингиомами. Среднее количество генетических аберраций было значительно выше в инвазивных опухолях.

Впервые показано, что в инвазивных доброкачественных менингиомах верифицировались частые делеции на хромосомах 1p, 6q, 9q, 14q и добавки на хромосомах 15q и 20. Эти изменения являются молекулярными паттернами злокачественной трансформации менингиом. Таким образом, гистологически доброкачественные инвазивные менингиомы обладают цитогенетическим сходством с их атипичными и анапластическими вариантами.

Практическая значимость Полученные данные дают наиболее полное представление об анатомотопографических вариантах инфильтративных менингиом основания черепа.

Это позволяет улучшить диагностику и выработать оптимальную тактику лечения этих новообразований.

Разработана и внедрена в практику методика интраоперационной идентификации глазодвигательных нервов при удалении инфильтративных менингиом основания, распространяющихся в кавернозный синус Внедрена в клиническую практику методика послеоперационного ведения больных с инфильтративными менингиомами основания черепа, распространяющимися экстракраниально.

Выявлены характерные нейровизуализационные, интраоперационные, морфологические, молекулярно-биологические критерии инфильтративных менингиом. Эти критерии влияют на хирургическую тактику и рекомендации для дальнейшей радиотерапии.

Основные положения, выносимые на защиту Выявлены клинические синдромы поражения структур основания черепа, глазницы, подвисочной ямки, околоносовых пазух, характерные для инфильтративных менингиом основания черепа, с интра-, экстракраниальным распространением. Это имеет важное значение для ранней диагностики и своевременного направления больных на компьютерную или магнитнорезонансную томографию. Клиническая картина поражения структур основания черепа у пациентов с инфильтративными менингиомами основания черепа не отличается от клиники у пациентов с неинфильтративными менингиомами.

При планировании хирургической тактики лечения больных с инфильтративными менингиомами основания передней и средней черепных ямок с интра-, экстракраниальным распространением целесообразно применение современных нейровизуализационных исследований, позволяющих оценить взаимоотношения опухоли с магистральными сосудами, кавернозным синусом, околоносовыми пазухами, а также определить источники и степень кровоснабжения для решения вопроса о возможной эмболизации сосудов опухоли. Спиральная КТ в режиме перфузии дает возможность определить показатели локального опухолевого кровотока, коррелирующего с данными ангиографии и интраоперационными данными, что имеет прогностическое значение.

Выбор хирургического доступа к инфильтративным менингиомам передней и средней черепных ямок и границы резекции костей основания черепа зависят от распространенности процесса. При интракраниальном варианте роста опухоли целесообразно применять традиционные доступы (субфронтальный (одно-, двусторонний), лобно-височный). Базальные доступы (расширенный субфронтальный, доступ через лобную пазуху, супраорбитальный, варианты орбитозигоматического доступа) эффективны при экстракраниальном распространении процесса. Эти доступы позволяют значительно уменьшить тракцию мозга по сравнению с традиционными доступами, открыть зрительные каналы, верхнюю и нижнюю глазничные щели, круглое отверстие с резекцией, при необходимости, крыловидных отростков, суставного отростка нижней челюсти.

В большинстве наблюдений инфильтративных гиперостотических краниоорбитальных менингиом в гиперостоз включаются верхняя и нижняя глазничные щели и зрительный канал. Применение высокоскоростного бора и формирование орбитального или орбитозигоматического лоскутов позволяет повысить радикальность удаления инфильтративных гиперостотических краниоорбитальных менингиом.

Применение интраоперационной идентификации глазодвигательных нервов при удалении инфильтративных менингиом крыльев основной кости, распространяющихся в кавернозный синус, верхнюю глазничную щель, подвисочную ямку позволяет сохранить глазодвигательные функции, при этом достаточно радикально удалить опухоль, сохраняя при этом качество жизни пациентов.

При инфильтративных менингиомах медиальных отделов крыльев основной кости, распространяющихся в кавернозный синус, верхнюю глазничную щель и орбиту, с целью сохранения качества жизни, целесообразно резецировать костные структуры основания (пораженные или нет) с декомпрессией верхней глазничной щели и латеральной (иногда и нижней) стенки орбиты, заведомо частичным удалением опухоли или биопсией, с последующей стереотаксической радиотерапией.

Оптимальными методами пластики дефектов основания черепа после удаления менингиом являются: герметичное закрытие базального дефекта твердой мозговой оболочки свободным лоскутом жировой клетчатки с фиксацией швами и фибрин-тромбиновым клеем с дополнительной пластикой дефекта основания черепа местными перемещенными тканями на ножке (височным мышечно-фасциально-надкостничным лоскутом, лоскутом надкостницы лобно-теменной области, лоскутом жировой клетчатки Биша).

Во всех инвазивных менингиомах инфильтрация опухолью твердой мозговой оболочки, мышц подвисочной ямки, слизистой, тканей глазницы была подтверждена гистологически. При детальном исследовании выявлено, что во всех случаях гиперостоз - это опухолевая инвазия и его резекция напрямую связана с риском рецидива опухоли.

Средний индекс мечения Ki-67 не различался в инвазивных менингиомах (6,1%) по сравнению с неинвазивными менингиомами (5,9%) (точный критерий Фишера, p = 0.4). Таким образом, пролиферативные маркеры не дают решающей информации для определения биологического поведения доброкачественных менингиом.

Частота 24 повторных ГА (6 потерь и 18 добавок), встречающихся в более чем 50% исследованных опухолей, была относительно сходной в обеих подгруппах менингиом. Необходимо отметить, что все исследованные опухоли имели геномные делеции в области 22q, с наиболее частой делецией клона GSCL, за ним следовали клоны TBX1 и BCR.

Настоящее исследование позволило выявить значительные цитогенетические различия между инвазивными и неинвазивными менингиомами. Среднее количество ГА было значительно выше в инвазивных опухолях - 35 ГА (16 потерь и 19 добавок). Это позволяет предположить, что возникновение большого числа генетических аберраций составляет молекулярную основу для агрессивного роста гистологически доброкачественных менингиом.

Среди инвазивных менингиом обнаружено преобладание геномных добавок, включающих в себя гены, вовлеченные в активацию транскрипции РНК клеточного цикла и митоза (TIF1, E2F5, PAK1, WNT1, TOP1) а также вирусные онкогены (REL, MOS), факторы роста (FGFR1, ERBB2), и компоненты внеклеточного матрикса (ELN, LAMA3).

В инвазивных менингиомах обнаруживались частые делеции на хромосомах 1p, 6q, 9q, 14q и добавки на хромосомах 15q и 20. Таким образом, наличие в доброкачественной менингиоме множественных цитогенетических аберраций, сопровождающихся добавлением онкогенов и делеций локусов генов супрессоров, ассоциируется с их возрастающим инвазивным потенциалом.

Апробация работы состоялась 10 октября 2008 г. на расширенном заседании проблемной комиссии "Хирургия основания черепа" ГУ "НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко".

Материалы диссертации доложены на научных конференциях НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко РАМН (2001-2007), на Всероссийских научно-практических конференциях «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2001, 2005), 3 съезде нейрохирургов России (С-Петербург, 2002), 7-й Московской научно-практической нейроофтальмологической конференции (Москва, 2003), 1-й Научно-практической конференции нейрохирургов и неврологов Северо-Запада России (Калининград-Светлогорск, 2005), заседании общества нейрохирургов Москвы и Московской области (2006), II научно-практической конференции неврологов и нейрохирургов Юга России «АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ НЕВРОЛОГИИ И НЕЙРОХИРУРГИИ» (Ростовна-Дону, 2005), 4 съезде нейрохирургов России (Москва, 2006), ХIV международной конференции и дискуссионном научном клубе «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 2006), Anniversary Symposium (Hannover, Germany, 2002), 12th European Congress of Neurosurgery (Lisbon, Portugal, 2003), 7-th Asian-Oceanian International Congress on Skull Base Surgery (Taipei, Taiwan, 2004), 13-th World Congress of Neurological Surgery (Marrakesh, Morocco, 2005), Joint Meeting of the Franch and Russian Societies of Neurosurgery(Caen, France, 2006), 13th European Congress of Neurosurgery – EANS (Glasgow, United Kingdom, 2007). Основные положения работы были представлены в виде публикаций, из них 7- в "Журнале Вопросы нейрохирургии", 1 – в Архиве патологии, 1 - в Journal of Neuro-Oncology, главы в монографиях (Хирургия опухолей основания черепа под редакцией А.Н.Коновалова, М., 2004;

Клиническая неврология, Т III, Основы нейрохирургии под редакцией А.Н.Коновалова, М., Медицина, 2004), 9 - в научных сборниках по нейрохирургии, остальные - в виде тезизов на отечественных и международных конгрессах и симпозиумах.

Внедрение в практику Основные положения диссертации внедрены в хирургическую практику ГУ «НИИ нейрохирургии им.акад.Н.Н.Бурденко» РАМН и ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический института имени П.А.Герцена;

Росмедтехнологий.

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав исследовательского материала, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и приложений. Она изложена на 3страницах собственно текста, иллюстрирована 40 рисунками, 6 таблицами и 22 диаграммами. Указатель литературы содержит 629 источников, из них отечественных и 591 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования В наше исследование были включены больные, соответствовавшие следующим критериям:

Локализация: менингиомы передней и средней черепных ямок с интра-, экстракраниальным распространением.

Рентгенологически верифицированная инфильтрация оболочки, кости, мышц, слизистых.

Гистологический диагноз «менингиома Grade I» согласно классификации ВОЗ 2000 года.

Характеристика клинического материала В данной работе анализируется 170 больных с опухолями передних и средних отделов основания черепа с интра- и экстракраниальным распространением. Пациенты были разделены на 2 группы. Первую группу составили больные с менингиомами передней черепной ямки, бугорка турецкого седла и площадки основной кости с распространением в решетчатую кость, зрительные каналы, орбиты, полость носа. Вторую группу составили пациенты с менингиомами крыльев основной кости, менингиомами зрительного нерва, краниоорбитальными, краниофациальными менингиомами, менингиомами наклоненного отростка, сфенопетрокливальными менингиомами, менингиомами кавернозного синуса. Во второй группе опухоли распространялись в подвисочную ямку, верхнюю и нижнюю глазничные щели, орбиту, решетчатую пазуху, крылонебную ямку, зрительный канал.

В нашем исследовании в значительной степени преобладали женщины (1женщин и 30 мужчин), что соответствует литературным данным Подавляющее большинство пациентов – люди трудоспособного возраста.

Длительность заболевания – время от момента появления первого симптома до рентгенологической верификации процесса - составила от 2 до 3месяцев.

109 пациентов были оперированы первично, 61 – повторно. Повторные больные были оперированы по месту жительства или в институте от 2 до 6 раз.

План обследования больных включал стандартное клиническое, неврологическое, отоневрологическое, офтальмоневрологическое обследования.

Манифестация заболевая проявлялась головными болями, экзофтальмом, глазодвигательными, зрительными нарушениями, эпилептическими припадками.

Оценка клинических неврологических симптомов заболевания производилась на основе общепринятых методик. Качество жизни больных оценивалось по принятой в Институте и за рубежом шкале Карновского (Karnofsky Performance Scale). Большинство больных перед операцией имели индекс Карновского (ИК) 70 - 80 баллов.

Компьютерную томографию в аксиальной и фронтальной проекциях без и с контрастным усилением выполняли 130 больным. В 72 наблюдениях производили – 3-D КТ реконструкцию, в 63 случаях – КТ ангиографию, в 88 - магнитно-резонансную томографию без и с контрастным усилением. пациентам была выполнена компьютерная и магнитная томографии без и с контрастным усилением. В 46 наблюдениях производилась каротидная ангиография. У 8 больных была проведена предоперационная эмболизация сосудов, питающих опухоль.

При КТ в аксиальной и фронтальной проекциях определяется соотношение гиперостотической и мягкой части опухоли, наличие деструкции основания черепа, взаимоотношение с кавернозным синусом, околоносовыми пазухами, глазницей.По степени контрастного усиления при КТ косвенно можно судить о васкуляризации опухоли.

3-D КТ реконструкция помогает при планировании доступа. Мы можем увидеть объемные взаимоотношения опухоли со структурами основания черепа, поражение костных структур, точные размеры опухоли. При этом становится возможным смоделировать «угол атаки», этапы хирургического доступа.

МРТ исследование дает ценную информацию о степени вовлечения в патологический процесс структур основания, околоносовых пазух, тканей глазницы, кавернозного синуса, носоглотки, а также взаимоотношения опухоли с магистральными сосудами.

Ангиографическое исследование при менингиомах основания черепа, распространяющихся в околоносовые пазухи, подвисочную, крылонебную ямки, орбиту дает информацию о взаимоотношениях опухоли с магистральными сосудами, источниках и степени кровоснабжения, оценивает возможность предоперационной эмболизации сосудов опухоли для уменьшения кровопотери в ходе оперативного вмешательства.

На основании данных диагностики выбирался хирургический доступ.

В зависимости от характера и распространенности процесса были применены следующие варианты доступов:

• Лобно-височный • Орбитозигоматический • Орбитозигоматический 2-хлоскутный • Супраорбитальный Al-Mefty • Односторонний субфронтальный • Бифронтальный • Низкий субфронтальный • Через лобную пазуху • Комбинированный базальный В операциях использовались скоростные боры для резекции костей фирмы Aesculap и Zimmer, ультразвуковой отсос, медицинский лазер фирмы Sharplan для выпаривания и коагуляции ткани опухоли, молекулярнорезонансный аппарат Vesalius NEUROsurgery N1, являющийся инновационным биполярным прибором, специально предназначенным для применения в нейрохирургии.

При удалении менингиом крыльев основной кости с экстракраниальным ростом использовали интраоперационную идентификацию глазодвигательных нервов (ГДН) путем электронейростимуляции коаксильным электродом с последующей интерпретацией электромиографического сигнала от мышц, иннервируемых глазодвигательным, блоковым и отводящим нервами.

После удаления основной массы опухоли, подбирая интенсивность стимула, проводили стимуляцию при силе тока 3-12 мА до получения Мответов. Определяли расположение стволов глазодвигательного, блокового и отводящего нервов на всем этапе удаления опухоли для обеспечения их анатомической сохранности. По окончании этапа удаления опухоли осуществляли контрольную электростимуляцию для оценки сохранности ЧМН.

Регистрацию спонтанной ЭМГ проводили на всем протяжении операции.

Нами была применена методика многослойного закрытия дефектов основания черепа, образовавшихся после удаления инфильтративных менингиом. Пластика дефектов твердой оболочки в основании передней черепной ямки производилась фрагментами свободной жировой клетчатки с передней брюшной стенки с фиксацией швами, фибриновым клеем и тахокомбом. Затем в два слоя укладывается лоскут надкостницы лобно-теменной области на ножке, сформированный в начале операции с фиксацией швами и фибриновым клеем к лоскуту жировой клетчатки. Таким образом отграничивается снизу полость носоглотки.

Для пластики дефектов основания черепа были использованы фрагменты свободной жировой клетчатки из передней брюшной стенки, фрагменты клетчатки Биша на питающей ножке с фиксацией швами, фибрин-тромбиновым клеем и тахокомбом. Также использовался лоскут надкостницы и фасции височной мышцы на питаюшей ножке, свободный лоскут надкостницы. Иногда при повторных операциях использовалась височная мышца.

Все диагнозы подтверждались гистологической оценкой образцов ткани двумя независимыми нейропатологами в соответствии с существующей классификацией Всемирной Организации Здравохранения.

Сразу после операции материал фиксировался в 10% нейтральном формалине на протяжении 12-24 часов. После фиксации производилась заливка материала в парафин (Histowax, Leica). Полученные парафиновые срезы толщиной 5 мкм, окрашивались гематоксилин-эозином и на основании их изучения отбирались фрагменты для последующего иммуногистохимического исследования.

По гистологической структуре инфильтративные менингиомы основания черепа с экстра-, интракраниальным распространением распределялись следующим образом:

• Менинготелиоматозные 1• Фибробластические • Смешанные • Псаммоматозные • Ангиоматозные Иммуногистохимическое исследование выполнялось с использованием непрямого пероксидазно-антипероксидазного метода на серийных парафиновых срезах со средней площадью не менее 1 см. Для этого срезы помещали на адгезивные стекла (Menzel-Glaser), депарафинировали и с целью блокирования активности эндогенной пероксидазы обрабатывали 3% раствором перекиси водорода на протяжении 10 минут. После промывки в фосфатном буфере на срезы наносили блокирующую сыворотку с аппликацией на протяжении минут. После встряхивания сыворотки, срезы инкубировали на протяжении часов при температуре 4°С с антителами Ki-67 (MIB1, "Pharmingen". USA), определяя процент клеток с наличием иммунореактивности в ядрах при подсчете от 300 до 1500 опухолевых клеток. Для количественного изучения препаратов, окрашенных рутинно и иммуногистохимически, был использован компьютерный анализатор цветового изображения Quantimet color 500+ (Leica Cambrige). Изображение анализировалось на мониторе персонального компьютера, имеющего встроенные видеоплаты и оснащенного специальным пакетом программ для цитометрического исследования. Количественные измерения проводились в 20 репрезентативных полях зрения со стандартной измерительной рамкой при увеличении х400.

Индекс мечения (ИМ) Ki-67 рассчитывался как соотношение числа позитивно окрашенных ядер к общему числу ядер. При исследовании препаратов, окрашенных моноклональными антителами, процент иммуногистохимически позитивных клеток рассчитывался как соотношение клеток с окрашенной цитоплазмой к общему числу ядер. Опухоли, содержащие любое число клеток, окрашенных антителами к РЭФР. идентифицировались как иммунопозитивные.

У 170 оперированных больных было проведено 170 гистологических исследований.

Для молекулярно биологического исследования образцы каждой опухоли забирались во время операции, замораживались в жидком азоте и хранились при температуре –80°C до исследования. ДНК экстрагировалась в соответствии с протоколом, использующим набор DNeasy tissue kit (Qiagen, Hilden, Germany). Концентрация и качество ДНК оценивались при помощи абсорбционной спектрофотометрии, а целостность и чистота ДНК оценивалась на 1% агарном геле.

Предварительная обработка и анализ микроматриц проводился следующим образом. Кратко, примерно 100 нг ДНК из образцов опухолей (тестируемая ДНК) и нормальная человеческая ДНК для сравнения метились при помощи реакции случайного праймеринга в соответствии с протоколом, рекомендованным производителем (Vysis, Inc., Abbott Laboratories S.A., Downers Grove, IL). Меченая ДНК смешивались с гибридизационным буфером, затем гибридизационная смесь наносилась на микроматрицы GenoSensor Array 300. Микроматрицы гибридизовались в течение 72 часов при температуре 37С, промывались в формалине/стандартном цитратном физиологическом растворе и закреплялись DAPI. Анализировались микроматрицы GenoSensor Array 300 при помощи GenoSensor Reader System (Vysis, Inc). На основании предшествовавших контрольных исследований с использованием генных чипов микроматриц GenoSensor Array 300, мы определяли наличие хромосомных делеций, добавок и амплификаций используя соотношение ДНК опухоли/ДНК контроль < 0.8, > 1.2 и > 2.0, соответственно.

Степень радикальности оценивалась по данным КТ с контрастом:

тотальное удаление - отсутствие опухоли, субтотальное – наличие признаков плоскостной инфильтрации в кавернозном синусе, частичное – наличие остатков опухоли в кавернозном синусе.

Всем больным после операции проведено контрольное КТ исследование на 5-7 сутки, через 3, 6, 12 месяцев после операции с последующим ежегодным КТ контролем.

Статистический анализ Для анализа полученных данных использованы современные принципы статистической обработки материала. Статистическая обработка проводилась с использованием пакета программ Statistica 5.5 – 6.0. Для оценки категорийных данных использовались тест Wilcoxon-Mann-Whitney и точный критерий Фишера. Значение вероятности (р) < 0.05 считалось статистически значимым в 95% доверительном интервале.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В нашей работе мы сгруппировали пациентов с инфильтративными менингиомами передних и средних отделов основания черепа по принципу анатомического расположения зоны исходного роста опухоли и её распространения. В соответствии с этим все пациенты были разделены на три большие группы. В зависимости от преимущественного направления роста в каждой группе больные разделены на подгруппы. Четко определить локализацию и преимущественное распространение опухоли позволяет компьютерная и магнитная томографии. Приведенная ниже классификация основана на клинико-рентгенологических сопоставлениях. Каждый тип опухоли имеет особенности клиники, диагностики и хирургической тактики.

Классификация инфильтративных менингиом основания черепа I. Менингиомы передней черепной ямки с экстракраниальным распространением.

1. Менингиомы ольфакторной ямки, распространяющиеся в решетчатую пазуху, орбиту(ы), полость носа.

2. Менингиомы ольфакторной ямки, распространяющиеся в решетчатую пазуху, зрительный канал(ы).

3. Менингиомы бугорка с распространением в зрительный канал(ы).

4. Распространенные менингиомы ПЧЯ (ПЧЯ, решетчатая пазуха, зрительный канал, основная пазуха, носоглотка).

II. Менингиомы крыльев основной кости с преимущественным распространением в подвисочную ямку.

1. Менингиомы крыльев основной кости с распространением в подвисочную ямку.

2. Менингиомы крыльев основной кости с распространением в подвисочную, крылонебную ямки.

3. Менингиомы крыльев основной кости с распространением в подвисочную, крылонебную ямки, орбиту, ВГЩ, НГЩ 4. Менингиомы крыльев основной кости с распространением в подвисочную, крылонебную ямки, орбиту, ВГЩ, НГЩ, основную пазуху III. Менингиомы крыльев основной кости с преимущественным распространением в орбиту 1. Менингиомы крыльев основной кости с распространением в орбиту, ВГЩ.

2. Менингиомы крыльев основной кости с распространением в орбиту, ВГЩ, НГЩ.

3. Менингиомы крыльев основной кости с распространением в орбиту, на наклоненный отросток, ВГЩ.

4. Менингиомы крыльев основной кости с распространением в орбиту, на наклоненный отросток, ВГЩ, НГЩ.

5. Менингиомы крыльев основной кости с распространением в зрительный канал, параселлярно.

6. Менингиомы зрительного нерва с распространением в орбиту, зрительный канал, параселлярно.

Клиническая картина инфильтративных менингиом основания черепа с интра-, экстракраниальным ростом.

Клиническая картина менингиом основания черепа зависит от распространенности процесса, взаимоотношения опухоли с сосудами, нервами, околоносовыми пазухами, носоглоткой, суставом нижней челюсти. Как правило, опухоли имели зону исходного роста в области крыльев основной кости или основания передней черепной ямки. Распространение инфильтративных менингиом по топографическим зонам представлено на рисунке 1.

Клиническая сиптоматика у пациентов с инфильтративными менингиомами передних и средних отделов основания черепа полностью соответствовала локализации и распространенности процесса (рисунок 2). При распространении в зрительные каналы возникали зрительные нарушения, при вовлечении решетчатой пазухи, полости носа – обонятельные расстройства и затруднение носового дыхания, ликворея. Поражение глазниц приводило к глазодвигательным нарушениям, экзофтальму. Интракраниальное распространение вызывало общемозговую симптоматику, эмоционально-личностные расстройства, эпи-припадки. Следует отметить различие в клинике у первично и повторно оперированных больных с менингиомами основания черепа, распространяющимися в подвисочную ямку. Длительность анамнеза связана с тем, что пациенты длительное время не обращали внимание на 1111Рисунок 1. Распространение инфильтративных менингиом основания по топографическим зонам 24 63 62 Рисунок 2. Клиническая картина у больных с инфильтративными менингиомами основания Первичные Повторные 33 33 3332 17 9 8 7 7 7 6 6 6 4 45 5 3 2 1 1 1 1 л а т а а с а а о о ь а т к ка е ка с ль ок у х ти л л ла н уха т т е у мк д з ыл с би о ос ам ям но ям я ин щ ры а ка аз ще о к н с се я к п ь я я гл кр р п л й Ор а т а а а н й й о гл е я е г с н т от а ы ы ая х н о ч гм бн ны т ло л н лос орн ь шо о а а Ро ж зн а ов в т к ер не л с р ч о к к е ль о и т Ма В По ф дк ч н а т но Ни На а а е р ф Бо дв е ыл ше ж ь щ Ос в р Ди Зри о По Ре оз К Ол Ка Пл М ь к е а а я и т я я я м т я ы тр ц и е т п це и ль ки ия ь с и и ве от рт с с р н ния д и ния м л м кт м с п а ли е а ен л ицы бо в хо ен с е с а е л ек во та в па си у в а ш я р л ф ы зр ше ш о и ых ф по н у р но у об ик н г С у го е От д о на к де р д о ли р А з ич пр и ч Л ар в Ги с р ту к о н о н от о на ет ст на Бо е ми ние т Э л н е пи ш т и ис м к о ч а н в ра Э р ме у ин и г Г ру ос пр м т т р ниж в и а к а к не нд Пи в н н С За х о е о О д у д лю ч о ы уд К Аф б л з р е т Эн уб фи т ла Вы о Г За Гр Ин Тр головные боли, обонятельные нарушения, ухудшение зрения, изменение поведения. В результате, несмотря на современные КТ и МРТ, долгое лечение у окулистов, ЛОР специалистов, неврологов. Как следствие – достаточно больших размеров опухоли с интра-, экстракраниальным распространением, что приводит к дальнейшим хирургическим сложностям.

КТ и МРТ диагностика КТ с контрастным усилением остается одним из основных методов первичной визуализации менингиом. В большинстве случаев менингиомы хорошо накапливали контрастное вещество, В половине случаев отмечалась перитуморальная зона пониженной плотности, которая обусловлена перифокальным отеком мозга. С помощью КТ довольно легко выявлялись костные изменения, в частности, деструкция кости, гиперостоз. Последние изменения чаще диагностируются при менингиомах крыльев основной кости.

МРТ показала высокую информативность в определении степени васкуляризации, состояния прилежащих артериальных сосудов, инвазии в кавернозные синусы, визуализации контуров опухоли и ее распространенности, и особенно в оценке степени инфильтрации окружающих мозговых структур.

Большинство менингиом на Т1-взвешенных томограммах были изо- или гипоинтенсивными по сравнению с корой головного мозга. При этом изменения сигнала по Т2 достаточно вариабельны. В целом, МР-изображение менингиом отличается относительной гомогенностью структуры сигнала, несмотря даже на крупные размеры. Гиперостоз костей черепа в области прикрепления менингиомы на МРТ определялся хуже, чем на КТ. Широкое основание опухоли, прилежащее к твердой мозговой оболочке является признаком, характерным для инфильтративных менингиом.

Следует отметить, что при инфильтративных менингиомах ликворная щель вокруг опухоли может не определяться. Как правило, это отмечается не по всему контуру опухоли, а на отдельных участках соприкосновения с мозгом.

Именно там перифокальный отек наиболее выражен. Это может свидетельствовать о высокой вероятности инвазивного роста опухоли.

При внутривенном контрастном усилении с помощью парамагнитных веществ при МРТ, как и на фоне использования рентгеноконтрастных препаратов на КТ, практически все менингиомы характеризуются выраженным гомогенным накоплением контрастного вещества. Внутривенное контрастное усиление оказалось весьма информативным для выявления краниофациальных менингиом и опухолей зрительного нерва, которые муфтообразно окружают его в пределах зрительного канала и орбиты.

Развитие новых технологий в КТ и МРТ диагностике, таких как МРспектроскопия, МР-диффузия, КТ-перфузионные исследования позволило по новому увидеть структурные элементы менингиом с точки зрения количественного анализа микроэлементов, характера диффузии и гемодинамических изменений в ткани менингиомы и окружающего ее вещества мозга.

МРТ- и КТ-перфузионные исследования стали в последнее время одним из важных компонентов в предоперационной подготовке и планировании операционного доступа для удаления менингиом, особенно базальной локализации. Использование количественного анализа перфузионных характеристик опухоли на дооперационном этапе дает возможность с высокой степенью достоверности определять выраженность кровоснабжения менингиомы. Казалось бы гомогенно контрастируемые на стандартных КТ томограммах менингиомы, на перфузионных картах в большинстве отличаются по характеру распределения кровотока внутри самой опухолевой структуры. На фоне участков с умеренно повышенной перфузией часто демонстрируются зоны с выраженным повышением показателей мозгового кровотока. Так на нашем материале выявлены два типа кровоснабжения инфильтративных менингиом (рисунок 3). Информация о таких структурных изменениях в опухоли помогает избежать неожидаемых на основе стандартных контрастных методик интраоперационных кровотечений. Кроме того, используя знание характеристик кривых контрастирования на перфузионных картах безошибочно можно идентифицировать артериальные и венозные образования как по периферии менингиомы, так и внутри нее. Так в большинстве наших наблюдений при инфильтрации опухолью прилежащей поверхности мозга наблюдалось большое количество мелких артериальных сосудов на границе опухоль – мозговое вещество. Важной частью планирования операционного доступа к менингиомам основания черепа, явилась возможность при КТ-перфузии визуализировать матрикс опухоли.

Рисунок 3. Варианты КТ-перфузий Ангиографическое исследование продолжает играть немаловажную роль в определении источников кровоснабжения менингиом. При этом к несомненным преимуществам ангиографии можно отнести возможность раздельного контрастирования отдельных сосудов, кровоснабжающих опухоль, например, изолированно ветвей внутренней и наружной сонных артерий.

Наиболее частые источники кровоснабжения менингиом: средняя оболочечная, верхняя челюстная артерии, ветви глазничной артерии. Необходимо отметить, что большие длительно растущие менингиомы с инфильтративным ростом могут дополнительно кровоснабжаться из пиальных ветвей артерий интракраниального бассейна. Именно с этим фактором часто сочетается наличие выраженного перифокального отека. На ангиограммах опухоли характеризуются ранним появлением выраженного капиллярного контрастирования, которое сохраняется даже в течение венозной фазы ангиографии.

Сочетание КТ и МРТ позволяет ответить практически на все интересующие нейрохирургов вопросы, касающиеся локализации, распространенности, внутреннего строения и кровоснабжения опухолей данной гистологической категории.

Гистобиологическая характеристика инфильтративных менингиом Гистологическое исследование Гистологическое исследование образцов опухолей выявило 122 менингиотелиоматозных, 34 смешанных, 8 фибробластических, 5 псаммоматозных и 1 ангиоматозную инфильтративных менингиом Grade I.

Гистологически опухоли характеризовались равномерным расположением клеток и умеренным полиморфизмом ядер, фигуры митозов и очаги некрозов отсутствовали.

Менинготелиоматозные менингиомы были представлены равномерным скоплением клеток с эозинофильной цитоплазмой и круглым ядром, между клетками иногда прослеживались четкие границы (рисунок 4). Опухолевые клетки местами формировали солидные поля, местами группировались в виде микроконцентрических структур (рисунок 5).

Фибробластические менингиомы были представлены вытянутыми клетками с овальными ядрами, клетки формировали переплетающиеся между собой пучки, которые образовали типичные для менингиом «вихревые потоки» (рисунок 6).

Менингиомы смешанного строения гистологически представляли собой комбинацию из двух вышеперечисленных типов (рисунок 7).

Псаммоматозные менингиомы содержали большое количество округлой формы слоистых петрификатов различных размеров (псаммомные тельца).

Следует отметить, что наличие псаммом типично для гистоструктур менингиом вообще. Этот тип менингиомы чаще выявлялся в оболочке зрительного нерва (рисунок 8).

Ангиоматозная менингиома содержала крупные сосудистые полости щелевидной формы («соковые щели») (рисунок 9).

Рисунки 4 – 9. Гистологические типы менингиом Во всех образцах инвазивных менингиом значительная инфильтрация опухолью нервов, мозга, костных структур, глазницы и/или внечерепных мягких тканей были подтверждены гистологически (рисунки 10 – 13).

Рисунки 10 – 13. Гистологическая верификация инвазии Инфильтративный рост в костную ткань обнаруживался преимущественно при менинготелиоматозном варианте опухоли. Внутрикостный рост характеризовался распространением менинготелиоматозных структур по сосудам гаверсовых каналов с разрушением или без нарушения целостности костных балок. Было выявлено 3 варианта поражения кости менингиомой:

1. Еденичные комплексы менингиомы в гаверсовых каналах без деструкции костных балок (рисунок 14).

2. Свободно лежащие комплексы менингиомы в гаверсовых каналах без деструкции костных балок (рисунок 15).

3. Комплексы менингиомы плотно тампонируют гаверсовы каналы с деструкцией костных балок (рисунок 16).

Рисунки 14 – 16. Гистологические типы костной инвазии Во всех 127 исследованных образцах менингиом с поражением кости выявлена опухолевая инвазия.

Иммуногистохимическое исследование Изучение иммуногистохимически окрашенных препаратов выявило, что экспрессия маркеров выявлялась исключительно в ядрах опухолевых клеток.

Интенсивность окрашивания была равномерной в пределах каждого опухолевого среза.

Исследованные наблюдения были представлены двумя группами:

1 группа – 170 пациентов с инфильтративными менингиомами основания передней и средней черепных ямок с интра-, экстракраниальным распространением.

2 группа (контрольная) – 30 пациентов с неинфильтративными доброкачественными менингиомами переднего и среднего основания черепа Значения индекса мечения Ki-67 варьировали в инфильтративных менингиомах от 1.1% до 12.4% (медиана 2.5), в неинфильтративных менингиомах от 1.2% до 6.1% (медиана 2.8). Сравнение групп между собой показало, что различия не достигали статистической значимости. Также не обнаружено прямой корреляции между количеством клеток, меченных этими антителами.

Молекулярно-биологическое исследование В каждой исследованной опухоли отмечалось наличие генетических аберраций ДНК (ГА), среднее число ГА в опухоли составило 54.3 +/- 10.(диапазон от 28 до 83). Амплификации числа копий отсутствовала во всех исследуемых образцах. Среднее число генетических добавок (gains) составляло 29.8 +/- 8.3 (диапазон от 12 до 49), а среднее число генетических потерь (loss) составляло 27.1 +/- 6.7 (диапазон от 10 до 47). Мы обнаружили значительное различие среднего числа генетических аберраций между инвазивными и неинвазивными менингиомами; 67.4 +/- 13.1 и 40.5 +/- 11.8, соответственно (тест Wilcoxon-Mann-Whitney, p < 0.05).

Частота 24 повторных ГА (6 потерь и 18 добавок), встречающихся в более чем 50% исследованных опухолей, была относительно сходной в обеих подгруппах менингиом (Таблица 1). Необходимо отметить, что все исследованных опухолей имели геномные делеции в области 22q, с наиболее частой делецией (10 опухолей) клона GSCL, за ним следовали клоны TBX1 и BCR (6 опухолей каждый). Кроме того, 35 ГА (16 потерь и 19 добавок) обнаруживались преимущественно в инвазивных опухолях (Таблица 2); точный критерий Фишера, p < 0.05. При этом, частые делеции на хромосомах 1p, 6q, 9q, и 14q. а также добавки на хромосомах 7q, 8, 18q, и 20 выявлены преимущественно в инвазивных менингиомах. Пример цитогенетического профиля инвазивной менингиомы представлен на рисунке 17. Мы не обнаружили повторных хромосомных аберраций, характерных только для неинвазивных менингиом.

Таблица 1. Цитогенетические аберрации, характерные для инвазивных и неинвазивных менингиом Название клона Цитогенетическая ИМ НИМ локализация (n =10) (n = 5) Потери (losses) MSH2;KCNK12 2p22.3-p22.1 6 (60%) 3 (60%) KAI1 11p15.5 6 (60%) 3 (60%) MLL 11q23 6 (60%) 3 (60%) 8M16SP6 12p tel 8 (80%) 3 (60%) RUNX (AML1) 21q22.3 8 (80%) 3 (60%) GSCL 22q11.21 7 (70%) 3 (60%) Добавки (gains) BIN1 2q14 8 (80%) 4 (80%) THRB 3p24.3 6 (60%) 3 (60%) PIK3CA 3q26.3 6 (60%) 3 (60%) D5S23 5p15.2 9 (90%) 4 (80%) APC 5q21-q22 9 (90%) 3 (60%) D6S414 6p12.1-p21.1 7 (70%) 3 (60%) HTR1B 6q13 8 (80%) 3 (60%) D6S268 6q16.3-q21 10 3 (60%) (100%) D10S167 10p11-q11 6 (60%) 3 (60%) HRAS 11p15.5 8 (80%) 4 (80%) RDX 11q13-q14 9 (90%) 3 (60%) CCND2 12p13 9 (90%) 4 (80%) DRIM;ARL1 12q23 7 (70%) 3 (70%) FRA16D 16q23.2 9 (90%) 3 (60%) HIC1 17p13.3 8 (80%) 3 (60%) BRCA1 17q21 8 (80%) 3 (60%) RPS6KB1 17q23 9 (90%) 4 (80%) ZNF439 19p13.2 8 (80%) 3 (60%) ИМ – инвазивные менингиомы НИМ – неинвазивные менингиомы Таблица 2. Цитогенетические аберрации, различные для инвазивных и неинвазивных менингиом Название клона Цитогенетическая ИМ НИМ локализация (n =10) (n = 5) Потери (losses) TP73 1p36.33 8 (80%) 1 (20%) FGR(SRC2) 1p36.2-36.1 10 (100%) 1 (20%) PDGFRA 4q11-q13 6 (60%) 1 (20%) 6QTEL 6qter 8 (80%) SERPINE1 7q21.3-q22 8 (80%) MYC 8q24.12 6 (60%) 1 (20%) H18962/D9S325 9qter 8 (80%) 1 (20%) CDKN1C 11p11.2 6 (60%) 1 (20%) MEN1 11q13 7 (70%) 1 (20%) WI-6509/AF2406 11qter 8 (80%) 1 (20%) AKT1 14q32.32 7 (70%) IGH 14q32.33 10 (100%) 1 (20%) PACE4C 15q26 7 (70%) LZ16 16q24.2 6 (60%) THRA 17q11.2 7 (70%) 1 (20%) DYRK1A 21q22 6 (60%) 1 (20%) Добавки (gains) FAF1 1p32.3 8 (80%) 1 (20%) REL 2p13-p12 6 (60%) MFI2 3q28-q29 7 (70%) 1 (20%) ELN 7q11.23 8 (80%) TIF1 7q32-q34 7 (70%) 1 (20%) FGFR1 8p11.2-11.1 8 (80%) 1 (20%) MOS 8q11 8 (80%) 1 (20%) E2F5 8p22-q21.3 7 (70%) 1 (20%) PAK1 11q22.3 6 (60%) 1 (20%) CDKN1B 12p13.1-p12 6 (60%) 1 (20%) WNT1 12q12-q13 6 (60%) SNRPN 15q12 9 (90%) 1 (20%) D17S125 17p12-p11.2 8 (80%) 1 (20%) ERBB2(HER2) 17q11.2-q12 8 (80%) NME1(NME23) 17q21.3 7 (70%) LAMA3 18q11.2 9 (90%) 1 (20%) 20PTEL18 20pter 9 (90%) 1 (20%) MKKS 20p12.1-p11.2 6 (60%) TOP1 20q12-q13.1 6 (60%) Рисунок 17. Патологическая характеристика инфильтративной менингиомы.

Пример цитогенетического профиля инвазивной менингиомы представлен генетическими аберрациями (добавки выделены зеленым цветом, потери – красным цветом) включающими частые делеции на хромосомах 1p, 6q, 9q, и 14q. а также добавки на хромосомах 7q, 8, 18q, и 20.

Обсуждение В настоящее время в онкологии интенсивно изучается прогностическая значимость различных иммуногистохимических маркеров, среди которых важное значение придается исследованию белков, осуществляющих процесс митотического деления клеток. Установлено, что иммуногистохимическое исследование экпрессии ядерного белка Ki-67 (клон MIB-1) достоверно определяет пролиферативную активность опухоли. Индекс мечения (ИМ) Ki-является значимым фактором при верификации клинического прогноза различных опухолей нервной системы, в том числе и менингиом [Kakinuma K, 1998; Korshunov AG, 2002; Ferraraccio F, 2003]. Тем не менее, так называемые критические значения ИМ для МIB-1 варьируют в различных публикациях от 1% до 10% в связи с чем универсальный показатель индекса мечения, пригодный для широкого практического использования, пока не идентифицирован. Помимо этого, некоторые исследования констатировали полное отсутствие значимости индекса мечения MIВ-1 для прогнозирования послеоперационных рецидивов менингиом [Tanaka M, 1999; Kros JM, 2001].

Ни у кого не вызывает сомнений, что иммуногистохимическое окрашивание с антителами к белку Кi-67 является наиболее популярным и легко воспроизводимым лабораторным методом для изучения «фракции роста» опухоли. Тем не менее, вышеупомянутый метод имеет ряд недостатков. Вопервых, истинная природа антигена Кi-67 и его роль в регуляции клеточного цикла до сих пор четко не установлены. В связи с этим не исключена возможность ложнопозитивной экспрессии этого антигена в опухоли. Во-вторых, иммунореактивность Кi-67 во многом зависит от целого ряда методических параметров, таких как сроки фиксации образца, условия его хранения и методы демаскировки антигена.

Данное исследование показало, что пролиферативный маркер Ki-67 не дает решающей информации для определения биологического поведения доброкачественных инфильтративных менингиом основания черепа.

Анализ ДНК с помощью микроматриц GenoSensor 300 позволяет быстро исследовать множественные генетические аберрации в локусах хромосом во всем опухолевом геноме [Korshunov A, 2006; Lee JY, 2004; Wada K, 2005]. В ходе данного анализа 15 менингиом при помощи матриксной СГГ мы обнаружили ГА, сходные в инвазивных и неинвазивных опухолях. Эти результаты согласуются с данными литературы, что ряд первичных хромосомных изменений лежит в основе онкогенеза всех менингиом [Lamszus K, 2004; Louis DN, 2000; Perry A, 2004]. При этих исследованиях обнаружили, что делеции 22q характерны для всех менингиом. Наиболее часто подвергаются делеции области находящиеся в зоне 22q11, включая локус CGSL, как регион с наиболее высокой частотой делеций. Делеции CGSL связаны с аутосомными генетическими нарушениями и их значение в биологии менингиом остается неясным. Необходимо отметить, что делеция, захватывающая локус NFобнаружилась в одной опухоли, таким образом подчеркивая ограничения матриксной-СГГ в идентификации небольших генетических аномалий, таких как точечные мутации.

Среди других частых ГА мы обнаружили потерю нескольких ДНКклонов, содержащих опухолевые гены-супрессоры (KAI1, RUNX1 и MSH2).

Последний является геном, связанным с наследственным раком толстой кишки.

В противоположность нашим результатам, Wada et al. обнаружили добавление локуса MSH2 в половине исследованных менингиом. Это противоречие требует дальнейших исследований, касающихся статуса MSH2 в этих опухолях.

Генетические добавления содержали локусы, включающие в себя как опухолевые супрессоры (BIN1, APC, DRIM, FRA16D, HIC1, BRCA1) так и онкогены (THRB, PIK3CA, HRAS, RPS6KB1). Значимость этих аберраций для биологии менингиомы требует дальнейшего изучения. Добавки и амплификации в области 17q были обнаружены в злокачественных менингиомах, и некоторые из них включали в себе онкоген RPS6KB1 [Buschges R, 2002; Cai DX, 2001]. Тем не менее, мы обнаружили добавки этого геномного клона в 13 из 15 гистологически доброкачественных менингиом. Таким образом, можно предположить, что RPS6KB1 является кандидатом на роль ведущего онкогена в патогенезе этих опухолевых заболеваний; однако, это требует подтверждения в дальнейших исследованиях.

Настоящее исследование позволило выявить значительные цитогенетические различия между инвазивными и неинвазивными менингиомами. Среднее количество ГА было значительно выше в инвазивных опухолях. Это позволяет предположить, что возникновение большого числа генетических аберраций составляет молекулярную основу для агрессивного роста гистологически доброкачественных менингиом. Кроме того, инвазивные менингиомы обнаруживали частые делеции на хромосомах 1p, 6q, 9q, 14q и добавки на хромосомах 15q и 20, что было выявлено ранее в качестве молекулярных паттернов злокачественной трансформации менингиом [Ketter R, 2001; Lamszus K, 2001, 2004; Ozaki S, 1999]. Таким образом, полученные данные позволяют предполагать о том, что гистологически доброкачественные, инвазивные менингиомы, обладают цитогенетическим сходством с их атипичными и анапластическими вариантами.

Частота делеций на хромосомах 1р наиболее велика в атипических и анапластических менингиомах [Weber RG, 1997; Pieper DR, 1999; Cai DX, 2001;

Buckley PG, 2005]. В нашем исследовании во всех инвазивных менингиомах были выявлены многочисленные делеции и добавки в области 1р, что позволяет предположить, что эти аберрации могут быть результатом сложного перераспределения генома. Несколько генов супрессоров, располагающихся на хромосоме 1р, были исследованы, однако мутационный анализ не выявил данных в пользу их инактивации [Bello MJ, 2001; Cai DX, 2001; Piaskowski S, 2005]. Мы обнаружили два локуса на хромосоме 1р в менингиомах, часто подвергающихся делеции. Один из них локализовался в области 1p36.33 и включал в себя ген TP73. Тем не менее, предшествующие исследования не выявили альтерации в супрессорной функции гена TP73 в менингиомах [Lomas J, 2001; Nozaki M, 2001]. Второй регион локализовался в области 1p36.2-p36.1 и включал в себя FGR, являющийся гомологом вирусного онкогена. Таким образом, наиболее вероятно, что инактивация других генов-супрессоров, локализованных вблизи TP73 и FGR, может лежать в основе агрессивного биологического поведения менингиом.

Делеции на плече 14q наиболее часто обнаруживаются в атипических и анапластических менингиомах [Louis DN, 2000; Lamszus K, 2004], и некоторые исследователи показали, что делеция 14q являются прогностическим фактором для рецидива доброкачественных менингиом [Cai DX, 2001, Maillo A, 2003].

Предыдущие исследования определили 14q24.3-q32.33 в качестве критического региона. Мы обнаружили делеции в области 14q во всех инвазивных менингиомах, причем дистальный фрагмент 14q33.33, содержащий локус IGH подвергался делеции чаще, что соответствует литературным данным [Wada K, 2004, 2005].

Среди инвазивных менингиом мы обнаружили преобладание геномных добавок, включающих в себя гены, вовлеченные в активацию транскрипции РНК клеточного цикла и митоза (TIF1, E2F5, PAK1, WNT1, TOP1) а также вирусные онкогены (REL, MOS), факторы роста (FGFR1, ERBB2), и компоненты внеклеточного матрикса (ELN, LAMA3). Среди генетических маркеров ДНК, MEN1, по всей видимости, является перспективным геном супрессором. Lee et al. (2004) обнаружили, что делеция этого гена играет роль в прогрессии доброкачественных менингиом, причем более 50% менингиом, ассоциированных с синдромом MEN1, локализуются именно в области крыльев основной кости [Lusis EA, 2005].

Хирургическое лечение инфильтративных менингиом основания черепа с экстра-, интракраниальным распространением Основными принципами хирургии менингиом основания черепа с экстра-, интракраниальным распространением являются:

• доступ к опухоли с минимальной тракцией головного мозга.

• удаление опухоли с сохранением функционально значимых анатомических структур.

• герметичное закрытие образовавшихся дефектов основания черепа.

Опухоли основания черепа, с экстра- интракраниальным распространением иногда очень сложно удалить традиционно применяемыми в нейрохирургии доступами. В современной нейрохирургии разработаны и активно применяются хирургические подходы ко всем отделам основания черепа. Использование методик низкой трепанации с включением верхненаружных отделов переднего края глазницы и скуловой кости и резекция костей основания черепа позволяет осуществить доступ ко всем отделам передней и средней черепных ямок как интра-, так и экстракраниально. При этом открывается широкий обзор глазницы, подвисочной и крылонебной ямок, околоносовых пазух. Современные базальные доступы позволяют подойти не только к основанию черепа, но и к полости носа, носоглотке.

Инфильтративные менингиомы могут поражать на большом протяжении основание черепа, вовлекать переднюю, среднюю и заднюю черепные ямки, решетчатую и основную пазухи, полость носа, рото- и носоглотку. Как правило, у таких больных удаляют интракраниальную часть новообразования, оставляя экстракраниальную. Оставшаяся часть опухоли в решетчатой пазухе, подвисочной ямке, орбите является причиной продолженного роста менингиом.

В нашей работе были применены как традиционные, так и разные варианты базальных доступов для удаления менингиом основания черепа, распространяющихся интра-, экстракраниально (рисунок 18). Это позволило максимально эффективно удалить как интракраниальную, так и экстракраниальную части опухоли.

Рисунок 18. Хирургические доступы Примененная в работе хирургическая тактика показала возможность резекции обширных участков основания черепа, пораженных опухолью, с пластикой образовавшихся дефектов. Суть этой тактики заключается в выборе адекватного хирургического доступа в зависимости от локализации и распространенности процесса. Каждый из предложенных доступов позволяет подойти к определенным отделам основания черепа, поэтому до операции важно определить планируемый хирургический доступ.

Безусловно, важным моментом для оценки эффективности того или иного доступа, с нашей точки зрения, является возможность осуществления герметичного закрытия раны, особо тщательно - при распространении патологических процессов на околоносовые пазухи.

Следует отметить, что факторами, влияющими на результаты лечения менингиом основания черепа, распространяющихся в околоносовые пазухи, являются предоперационная подготовка и правильная тактика послеоперационного периода. В оценке предоперационного состояния больного, помимо общепринятых критериев, большое значение имеет оценка состояния околоносовых пазух. При инвазии менингиомой полости носа и околоносовых пазух возникают специфические осложнения, связанные с тампонадой пазух опухолью: гнойные синуситы, мукоцеле и пиомукоцеле.

Другими, достаточно редкими осложнениями этих новообразований являются носовые кровотечения, и назальная ликворея вследствие поражения опухолью основания черепа. При наличии гнойных осложнений перед операцией необходим курс антибактериальной терапии до полного исчезновения острых воспалительных явлений. При наличии носовых кровотечений целесообразно провести предоперационную подготовку для компенсации кровопотери и стабилизации состояния больного.

Имеются определенные особенности анестезиологического обеспечения операций по поводу менингиом основания черепа, распространяющихся в глазницу, подвисочную ямку и околоносовые пазухи. У больных с распространением опухоли в подвисочную и крылонебную ямку, под скуловую дугу, к суставу нижней челюсти имеются грубые ограничения объема движений в височно-нижнечелюстном суставе, с чем связана сложность интубации больных. Как правило, доступ и удаление опухоли связаны с обильной кровопотерей, поэтому важно проведение анестезии с использованием современных кровесберегающих методик (интраоперационная гемодилюция, “cell saver”) на наиболее кровоточивых этапах операции. Во время манипуляций на орбите следует учитывать возникновение брадикардии при тракции глазного яблока.

После окончания операции важным является определение оптимальных сроков пробуждения и экстубации больного, так как в большинстве случаев добиться абсолютного гемостаза на околоносовых пазух невозможно и имеется риск обтурации дыхательных путей при преждевременной экстубации.

Менингиомы передней черепной ямки с экстракраниальным распространением (29 наблюдений).

Субфронтальные доступы к основанию черепа широко применяются при патологических процессах передней черепной ямки и хиазмально-селлярной области. Основной принцип субфронтальных доступов – наиболее низкая трепанация и смещение в задне-верхнем направлении лобных долей. При этом существует прямая зависимость между этими двумя параметрами доступа – чем ниже трепанация, тем меньше тракция ткани мозга и соответственно ниже риск тракционных осложнений (отек, нарушение кровообращения). В тоже время ограничивающим фактором низкой трепанации является риск риносинусогенной инфекции, вследствие вскрытия лобной пазухи и лабиринтов решетчатой кости. Правильно выполненный традиционный субфронтальный доступ в большинстве наблюдений позволяет удалить даже больших размеров опухоль передней черепной ямки, хиазмально-селлярной области (бифронтальный 8, лобно-височный 4, субфронтальный 3).

Низкие субфронтальные доступы позволяют одновременно подойти к передней черепной ямке, хиазмально–селлярной области, решетчатой пазухе, основной пазухе, носоглотке, обеим верхнечелюстным пазухам, медиальным отделам обеих глазниц, зрительным каналам, передним наклоненным отросткам (расширенный субфронтальный 10, Al-Mefty 2, через лобную пазуху 2).

Менингиомы крыльев основной кости с преимущественным распространением в подвисочную ямку (55 наблюдений).

Все пациенты с инфильтративными менингиомами крыльев основной кости с преимущественным распространением в подвисочную ямку были оперированы с применением лобно-височного (8) и различных вариантов орбитозигоматического доступов в зависимости от распространенности процесса (орбитозигоматический 42, 2-х лоскутный орбитозигоматический 5).

Менингиомы крыльев основной кости с преимущественным распространением в орбиту (86 наблюдений) Это самая большая группа пациентов. Орбитозигоматический доступ в большинстве наблюдений является “доступом выбора” при опухолях основания черепа латеральной локализации (орбитозигоматический 48, лобно-височный 15, 2-х лосутный орбитозигоматический 14, комбинированный базальный 1).

Пластика дефектов основания черепа после удаления инфильтративных менингиом основания черепа.

Оптимальными методами пластики дефектов основания черепа после удаления инфильтративных менингиом являются: герметичное закрытие базального дефекта твердой мозговой оболочки свободным лоскутом жировой клетчатки с фиксацией швами и фибрин-тромбиновым клеем с дополнительной пластикой дефекта основания черепа местными перемещенными тканями на ножке (височным мышечно-фасциально-надкостничным лоскутом, лоскутом жировой клетчатки Биша) (рисунок 19) 11Рисунок 19.

Пластика дефекта основания передней и средней черепных ямок При срединных дефектах основания черепа мы считаем оптимальным пластику с использованием свободной жировой клетчатки (передней брюшной стенки) и лоскута надкостницы лобно-теменной области на питающей ножке, перемещенного на основание. Жировая клетчатка фиксируется швами к твердой мозговой оболочке так как показано на рисунке 17. Таким образом, она осуществляет функцию «пробки» – при повышении внутричерепного давления препятствует истечению ликвора. При небольших срединных дефектах возможно использование свободного лоскута надкостницы вместо жировой клетчатки. И в том и другом вариантах дополнительно используется фибринтромбиновый клей и тахокомб.

Рисунок Пластика дефекта основания передней черепной ямки фрагментом свободной жировой клетчатки (передней брюшной стенки) и фасциально-надкостничным лоскутом лобно-теменной области на питающей ножке ) а а й ы е ей ц ка мб ш к л т ле иц ш к а к н ко Би ч ож б т н то ст мы а хо е у о а я а ом тк а Т кл на р а дк н ( я ч а тч на о е ц инт ва с т р о кл р ни ви ку т с фиб жи ос ло к д б о на св При боковых дефектах также используется свободная жировая клетчатка из передней брюшной стенки и свободный лоскут надкостницы. Этот пластический материал подшивается к краям твердой мозговой оболочки. Затем осуществляется пластика височной мышцей (подготовленной на ранних этапах операции) путем перемещения ее на основание с фиксацией к костям основания (рисунок 21). Также может использоваться надкостнично-апоневротический лоскут как самостоятельно, так и в комбинации с височной мышцей (при обширных дефектах) (рисунок 22). Как и при срединных дефектах мы считаем оптимальным и целесообразным применение фибрин-тромбинового клея и тахокомба. В некоторых случаях использовался аутологичный фибринтромбиновый клей, изготовлявшийся ex tempore из плазмы и сыворотки крови пациента.

Рисунок 22.

Пластика дефекта основания средней Рисунок 21.

черепной ямки мышечноПластика дефекта основания средней апоневротическим (височная мышца) черепной ямки мышечно-апоневрои надкостничным (лобно-височнотическим (височная мышца) лоскутом теменная область) лоскутами Важным моментом пластики основания является надежное и эффективное отграничение околоносовых пазух как профилактика гнойно-воспалительных осложнений.

При обширных дефектах основания целесообразна установка люмбального дренажа на 3-5 дней, с ежедневным введением диоксидина эндолюмбально.

Мы использовали роцефин в качестве атибиотикопрофилактики. В случаях когда были широко открыты околоносовые пазухи дополнительно применялись инсуфляции биопарокса.

Обсуждение Инфильтративные менингиомы передних отделов основания черепа с экстракраниальным распространением встречаются относительно редко. По частоте встречаемости таких новообразований на первом плане стоят инфильтративные менингиомы крыльев основной кости с распространением в глазницу, на втором месте стоят менингиомы передней черепной ямки, распространяющиеся в решетчатую и основную пазухи. Распространение менингиом в подвисочную ямку по данным литературы встречается крайне редко. В основном акцент ставится на применяемом доступе при резекции менингиом. В тех случаях где рассматривается достаточно большой материал гистологический аспект не анализируется.

В большинстве опубликованных работ опыт лечения таких больных представлен небольшим количеством наблюдений. Наибольший опыт лечения проанализирован в работе D. Pieper, O. Al-Mefty (1999). Это единственная работа, где, помимо клиники, диагностики и хирургической техники, представлены данные гистологического исследования, подтверждающие инфильтрацию менингиомой кости, мышц, слизистой, нервов.

Парадоксальным является то, что гистологически доброкачественные опухоли имеют инфильтративный характер роста, аналогичный ракам или саркомам, вовлекая кость, мыщцы, слизистые, нервы и сосуды. Причем гистологически эта небольшая группа менингиом не отличается от менингиом этой же локализации, не обладающих столь агрессивным ростом. Как и в работе D. Pieper et O. Al-Mefty, на нашем клиническом материале большинство больных с менингиомами основания черепа, распространяющимися в подвисочную ямку оперированы ранее по поводу менингиом крыльев основной кости, менингиом кавернозного синуса. Наибольший интерес представляют первичные больные, у которых был относительно короткий анамнез, и по данным КТ и МРТ они были схожи со злокачественными опухолями.

Понимание характера роста опухоли дает возможность адекватно спланировать операцию. Следовательно, определение инвазии мышц, нервов и слизистой оболочки опухолью требует тщательной гистологической оценки. В нашем материале мышцы, нервы, и слизистая оболочка, как правило, были поражены опухолью.

По данным зарубежных и отечественных авторов степень радикального удаления менингиом напрямую связана с возникновением их продолженного роста [Jskelinen J, 1986; Kozlov AV, 2001]. Существует ряд объективных факторов, которые ограничивают радикальность удаление менингиом крыльев основной кости и медиальных отделов средней черепной ямки. Из них наиболее существенным является инвазия опухолью ВСА и кавернозного синуса [Shaffrey ME, 1999].

Известно, что арахноидальная оболочка является естественным барьером между опухолью и нейроваскулярными структурами, присутствие которой обеспечивает сохранность всех анатомических структур во время нейрохирургических операций. Отсутствие арахноидальной оболочки, анатомические особенности кавернозного синуса и инфильтративный характер роста менингиом являются главными ограничивающими факторами для проведения радикальной операции [Shaffrey ME, 1999]. Инфильтрация черепных нервов опухолью является вторым ограничивающим фактором для проведения радикальных операций [Pieper DR, 1999]. На основе гистологического исследования показано, что нервы, имеющие фасцикулярноволокнистое строение, (V и VI ч.м.н.) из-за склонности менингиом распространяться вдоль соединительной ткани между миелиновыми волокнами, раньше всех подвергаются инфильтрации со стороны опухоли. Кроме того, в верхней глазничной щели все нервы начинают разветвляться, что делает их уязвимыми в отношении инфильтрации опухолью [Pieper DR, 1999].

Доказано, что радикальное хирургическое лечение при первой операции заметно уменьшает риск продолженного роста опухоли [Simpson D, 1957].

Следовательно, радикальное удаление опухоли может быть достигнуто лишь в случае блок-резекции опухоли, что сопряжено с высоким риском нарушения функции ч.м.н. и естественным образом сказывается на качестве жизни пациента [Jskelinen J, 1986].

Наш опыт показывает, что степень радикальности является самым существенным фактором в отношении рецидивирования. У больных с рецидивом менингиомы, местом роста опухоли являлись инфильтрированный край твердой мозговой оболочки, прилежащей к месту ранее удаленной менингиомы, остатки инфильтрированной надкостницы глазницы, инфильтрированных мышц, слизистой, гиперостоза.

Наш опыт применения как базальных так и традиционных доступов показал их эффективность при больших менингиомах передней и средней черепных ямок, распространяющихся в решетчатую пазуху, на площадку основной кости и бугорок турецкого седла, оба зрительных канала, в орбиту, подвисочную ямку. Разумная комбинация традиционных доступов с базальными позволила максимально радикально (насколько это было возможно) удалить опухоль.

Сложным является вопрос о дальнейшей тактике ведения таких больных.

Она зависит от радикальности операции и инвазивности процесса. Вопрос о применении радиотерапии или хирургии после операции остается открытым.

Учитывая проведенное гистобиологическое исследование инфильтративных менингиом, выявившее агрессивное поведение этих опухолей, мы считаем, что эти пациетны должны находиться под пристальным наблюдением специалистов. Обязательным является выполнение МРТ с контрастным усилением через 3, 6, 12 месяцев после операции. При увеличении остатков опухоли целесообразно проведение стереотаксической радиотерапии. В нашей работе 52 пациентам проведен курс лучевой терапии.

Результаты хирургического лечения инфильтративных менингиом основания черепа с интра-, экстракраниальным распространением Срок наблюдений за больными после операций по поводу инфильтративных менингиом основания черепа, с интра-, экстракраниальным распространением составил от 6 месяцев до 5 лет.

Всего, 170 пациентам было произведено 238 операций. 42 больных были оперированы 2 раза, 18 - 3 раза, 8 больных - 4 раза. 5 пациентов с менингиомами гигантских размеров были оперированы в два этапа. Первый этап – удаление основного узла опухоли, второй – через 3 месяца декомпрессия зрительных каналов, удаление экстракраниальной части.

При оценке эффективности хирургического лечения опухолей основания черепа главными критериями являются радикальность и клинический эффект операции.

Радикальность удаления инфильтративных менингиом основания мы оценивали по общепринятым в базальной хирургии критериям:

• Тотальное удаление – полное удаление опухоли, остается лишь инфильтрация кавернозного синуса, наклоненного отростка. При КТ, МРТ после операции остатков опухоли не выявляется.

• Субтотальное удаление – небольшие фрагменты опухоли, инфильтрирующие магистральные сосуды, кавернозный синус, зрительные нервы, глазодвигательные нервы. При контрольных рентгенологических исследованиях эти остатки опухоли визуализируются.

• Частичное удаление опухоли – макроскопические фрагменты опухоли, визуализирующиеся при рентгенконтрастных методах исследований в послеоперационном периоде.

Возможность радикального удаления зависит не только от выраженности инвазивного роста, но и от его направления. Так, если менингиомы поражают кость, височную мыщцу, слизистую полости носа они могут быть радикально удалены. Что касается инвазии кавернозного синуса, оболочки зрительного нерва, - в этих ситуациях опухоль полностью удалить невозможно.

Компьютерная и магнитно-резонансная томографии позволили объективизировать результаты операций. Всем больным после операции проведено контрольное КТ исследование на 1, 5-7 сутки (с контрастом), через 3, 6, месяцев после операции (с контрастом) с последующим ежегодным КТ контролем. 20 больным выполнено МРТ на 1-е сутки после операции. Всем пациентам в первый год после операции выполнено МРТ с контрастным усилением.

Отсутствие остатков опухоли на томограммах было в 83 наблюдениях (49%); наличие остатков опухоли в области верхней глазничной щели, зрительном канале, медиальных отделах средней черепной ямки, в верхнечелюстной пазухе, крылонебной ямке было в 72 наблюдениях(42%);

уменьшение размеров опухоли после частичного удаления было в наблюдениях (9%).

При анализе степени радикальности следует разделить первичные и повторные операции при менингиомах основания черепа с интра-, экстракраниальным распространением. При первичных операциях (1пациентов) в 70% наблюдений на послеоперационных КТ признаков остатков опухоли не выявлено. В 25% случаев при КТ определялись остатки опухоли в области инфильтрированного кавернозного синуса, вершины пирамиды височной кости, зрительных каналах.

У повторных больных (61 пациент) с продолженным ростом менингиомы в 74% наблюдений (45 больных) выявлены остатки опухоли в кавернозном синусе, в сфенопетрокливальной области или в пирамиде височной кости, а в 15% случаев (9 пациентов) определялись значительные остатки опухоли.

Меньшая радикальность у повторных больных с менингиомами связана с большой распространенностью процесса в этой группе больных с вовлечением кавернозного синуса и переходом на противоположную сторону.

В большинстве наблюдений этой группы удалено более 2/3 опухоли, при этом достигнут положительный эффект в виде восстановления объема движений нижней челюсти и исчезновения уродующего экзофтальма.

Признаки продолженного роста опухоли были выявлены в 68 наблюдениях (по данным КТ), – в сроки от 6 месяцев до 4 лет после операции отмечено увеличение размеров оставшейся части опухоли. Эти больные повторно оперированы, у 52 из них проведен послеоперационный курс стереотаксической радиотерапии.

Динамика клинической картины Все пациенты до операции были в удовлетворительном состоянии, средний балл по шкале Карновского составил 80 у первично-, и 73 у повторно оперированных пациентов. После операции индекс Карновского составил 76 и 75 соответственно. Следует отметить, что у повторно оперированных больных индекс Карновского повысился.

Таблица 3. Динамика индекса Карновского Первичные 1группа Карновский ДО (среднее) 80, Карновский ПОСЛЕ (среднее) 75, 2 - 3 Карновский ДО (среднее) 79, группы Карновский ПОСЛЕ (среднее) 77,Повторные 1группа Карновский ДО (среднее) 73, Карновский ПОСЛЕ (среднее) 77, 2 - 3 Карновский ДО (среднее) 73, группы Карновский ПОСЛЕ (среднее) 74,Динамика клинической картины после операции представлены на рисунках 23 – 25.

18 До операции 16 После операции 10 5 5 2 2 2 2 1 1 1 1 Рисунок 23. Динамика клинической картины у пациентов 1 группы 18 До операции 16 После операции 10 5 5 2 2 2 2 1 1 1 1 Рисунок 24. Динамика клинической картины у пациентов 2 группы я я ь я я м к я т р я и и ты е л и п и к к роз р ль ве н ми д м ен е в а бо а ен сми к а и а асст ф во х е р о я ос п с р м к фт з п ы и де о н ч руш на А д е От Ан з д а т Ли и в и пр Ги с е и о Н н Эк и м л м е.

но ест г ж ос ра р и Го Эп и мн к в ат д е Пи З Сн о ю з л бы а л у те Гл Гр н И я ы з я ь я я к я т р я и и т о е ьм л и и к р р л ве н ми д мп ен ек в а сст о бо а ен сми к а а а ф х е р о ш ос я п си р кв фт з у п и де н ч на Ам ды е От Ан зо д ар Ли в и пр Ги с и ти Н Эк и ло м ен.

но ес п смет а г о ж р Г Э и мн ко тр ви н а д е Пи З С о ю ы з л б а л у е т Гл Гр Ин 54 До операции После операции 6 5 5 3 32 2 2 2 1 1 1 1 1 1 Рисунок 25. Динамика клинической картины у пациентов 3 группы Во всех наблюдениях с краниоорбитальными новообразованиями отмечалось исчезновение или уменьшение экзофтальма. Во всех случаях с нарушениями носового дыхания после операции оно восстановилось. Использование методики выкраивания кожно-фасциального лоскута с включением в него лобных ветвей лицевого нерва позволило в 80% случаев сохранить мимическую функцию лобно-орбитальной области.

У одного пациента с распространенной краниофациальной менингиомой (среднее ухо, свод носоглотки) было гнойное осложнение, потребовалась ревизия операционной раны.

При оценке результатов хирургического лечения следует дифференцировать осложнения, связанные с хирургическим доступом и осложнения, обусловленные особенностью патологии и соматическим статусом больного.

Таблица № 4. Послеоперационные осложнения Послеоперационные внутричерепные гематомы Нагноение раны Назальная ликворея Зрительные нарушения Обонятельные нарушения Ишемические нарушения Тромбоэмболия легочной артерии я я я ь и м я ы р ть я и и и оз ь ек л ия с и и ц пт и н ст р л в ст н и н м м дк м е ен а а бо е хо е с с а и л ас у ек о ов о я п с р б мав фт г зр уш а уш о го ч р руш н А е ип ри От Ан зо у ро дн а ч и в ар и п Г к т на о о Н н н Э ст с и л ми е.

ч е н п кт а г ж ви и руш у р и Го Э ти а мн в а в ни н кр нд д ф Пи о С о ю ч ух до А л К и аз н б л ф е Э о т Гл Вы Тр Ин Скрытая или явная назальная ликворея в первые сутки после операции, по нашему мнению, имеется у всех больных после обширной резекции основания черепа со вскрытием твердой мозговой оболочки и околоносовых пазух. Как правило, на фоне люмбального дренажа или ежедневных люмбальных пункций она исчезает через неделю после операции. В пяти наблюдениях на нашем материале имелась стойкая назальная ликворея, потребовавшая дополнительной дренирующей операции – люмбоперитонеального анастомоза. У всех этих больных опухоль удалена частично, поэтому оценка краев дефектов основания черепа была затруднена и пластика оказалась неэффективной. Грубые трофические нарушения глазного яблока были в 3 наблюдениях у больных с инфильтративными менингиомами, у двух из них, в связи с отсутствием эффекта консервативной терапии произведена энуклеация глазного яблока.

Нагноение операционной раны наблюдалось у одного больного, – потребовалось удаление костного лоскута. Нарастание глазодвигательных нарушений и опущение верхнего века в той или иной степени было у больных после операции. Птоз сохраняется у 15 больных через полгода и больше после операции. Во всех наблюдениях отмечалось исчезновение или значительное уменьшение экзофтальма после операции. Во всех наблюдениях с нарушениями носового дыхания после операции оно восстановилось.

Нарастание отека головного мозга по сравнению с дооперационным верифицировано у 37 больных.

У одной больной с сопутствующей патологией после удаления риноольфакторной менингиомы было ишемическое осложнение. Тяжесть послеоперационного периода обусловлена отеком головного мозга с нарушением сознания и псевдобульбарными расстройствами. На КТ выявлены признаки ишемии в лобных, теменных долях. На фоне интенсивной терапии состояние больной постепенно улучшилось, и к моменту выписки регрессировали двигательные расстройства. При контрольной КТ значительно уменьшилась зона ишемии.

У одной больной через 2,5 месяца после операции - черепно-мозговая травма с образованием подкожной гематомы. Через 3.5 месяца – эпидуральная эмпиема. Больная была оперирована (удален костный лоскут).

Погибли двое больных. Первая пациентка с инфильтративной менингиомой площадки основной кости и бугорка турецкого седла - на 8-е сутки после операции при повороте в постели остро развилась клиника тромбоэмболии легочной артерии. Вторая пациентка с распространенной краниофациальной менингиомой, погибла на 105 сутки после операции от ишемических и гнойно-воспалительных осложнений.

Радиохирургия является альтернативным прямому хирургическому вмешательству методом лечения труднодоступных менингиом, при опухолях небольшого размера обеспечивает лучшие функциональные результаты при практически нулевой летальности. В ряде случаев перед радиохирургическим лечением требуется прямое вмешательство с целью уменьшения объема радикально неоперабельной менингиомы и придания ее остаткам более «удобной» для радиохирургии формы. При радикально операбельных менингиомах методом выбора остается прямое хирургическое вмешательство.

Дистанционная гамма-терапия обеспечивает существенное удлинение межрецидивного периода у больных с рецидивирующими и анапластическими менингиомами. Более эффективна при менингиомах основания черепа.

При инфильтративно растущих менингиомах Grade I целесообразно рекомендовать КТ или МРТ-контроль с периодичностью 1 раз в 3 месяца в первый год после операции и назначение лучевой терапии при первых признаках рецидива опухоли (без повторной операции). Во всех случаях неполного удаления инфильтративных менингиом лучевая терапия должна быть начата в течение 1-2 месяцев после операции.

В заключении, хотелось бы отметить, что полная клиникоморфологическая характеристика инфильтративных менингиом основания черепа является актуальной для современной нейрохирургии. Понимание характера роста опухоли дает возможность адекватно спланировать операцию.

Определение инвазии мозга, оболочки, кости, мышц, нервов и слизистой оболочки опухолью этих структур требует тщательной гистобиологической оценки для дальнейшей оптимизации лечения. В нашей работе мы попытались разобраться в молекулярных механизмах онкогенеза менингиом. Дальнейшие исследования расширят понимание биологии этих опухолей и помогут в выработке оптимальной тактики лечения.

Выводы 1. Инфильтративные менингиомы основания черепа – особая группа менингиом, отличающаяся по молекулярно-биологическим критериям. Эти опухоли требуют специального подхода при диагностике и определении тактики лечения 2. Клиническая картина поражения структур основания черепа, глазницы, подвисочной ямки, околоносовых пазух, выявленная у пациентов с инфильтративными менингиомами основания черепа не отличается от клиники у пациентов с неинфильтративными менингиомами.

3. Спиральная КТ в режиме перфузии дает возможность определить показатели локального опухолевого кровотока, коррелирующего с данными ангиографии и интраоперационными данными, что имеет прогностическое значение. КТ перфузия позволяет точно верифицировать матрикс менингиомы, имеющий, как правило, максимальные цифры кровотока.

Увеличение локального кровотока по периферии указывает на вовлечение корковых сосудов и инфильтрацию пиальной оболочки.

4. Выбор хирургического доступа к инфильтративным менингиомам и границы резекции костей основания черепа зависят от распространенности процесса.

При интракраниальном варианте роста опухоли целесообразно применять традиционные доступы. Базальные доступы (низкие субфронтальные и варианты орбитозигоматического доступа) эффективны при распространенных экстракраниальных менингиомах, вовлекающих околоносовые пазухи, подвисочную и крылонебную ямки. Эти доступы позволяют значительно уменьшить тракцию мозга, максимально резецировать пораженные костные структуры, «открыть» зрительные каналы.

5. Применение интраоперационной идентификации глазодвигательных нервов при удалении инфильтративных менингиом крыльев основной кости, распространяющихся в кавернозный синус, верхнюю глазничную щель, подвисочную ямку позволяет сохранить глазодвигательные функции, при этом достаточно радикально удалить опухоль.

6. При инфильтративных менингиомах медиальных отделов крыльев основной кости, распространяющихся в кавернозный синус, верхнюю глазничную щель и орбиту, с целью сохранения качества жизни, целесообразно резецировать костные структуры основания (пораженные или нет) с декомпрессией верхней глазничной щели и латеральной (иногда и нижней) стенки орбиты, заведомо частичным удалением опухоли или биопсией, с последующей стереотаксической радиотерапией.

7. Во всех образцах инвазивных менингиом значительная инфильтрация опухолью твердой мозговой оболочки, мышц подвисочной ямки, слизистой, тканей глазницы были подтверждены гистологически. При детальном исследовании гиперостотически измененной кости выявлено, что во всех случаях гиперостоз – это опухолевая инвазия и удаление его напрямую связано с риском рецидива опухоли.

8. Средний индекс мечения Ki-67 не различался в инвазивных менингиомах (6,1%) по сравнению с неинвазивными менингиомами (5,9%) (точный критерий Фишера, p = 0.4). Таким образом, пролиферативные маркеры не дали решающей информации для определения биологического поведения доброкачественных менингиом.

9. Частота 24 повторных ГА (6 потерь и 18 добавок), встречающихся в более чем 50% исследованных опухолей, была относительно сходной в обеих подгруппах менингиом. Необходимо отметить, что все исследованные опухоли имели геномные делеции в области 22q, с наиболее частой делецией клона GSCL, за ним следовали клоны TBX1 и BCR.

10. Настоящее исследование позволило выявить значительные цитогенетические различия между инвазивными и неинвазивными менингиомами. Среднее количество ГА было значительно выше в инвазивных опухолях – 35 ГА (16 потерь и 19 добавок). Это позволяет предположить, что возникновение большого числа генетических аберраций составляет молекулярную основу для агрессивного роста гистологически доброкачественных менингиом.

11. Среди инвазивных менингиом мы обнаружили преобладание геномных добавок, включающих в себя гены, вовлеченные в активацию транскрипции РНК клеточного цикла и митоза (TIF1, E2F5, PAK1, WNT1, TOP1) а также вирусные онкогены (REL, MOS), факторы роста (FGFR1, ERBB2), и компоненты внеклеточного матрикса (ELN, LAMA3). Среди генетических маркеров ДНК, MEN1, по всей видимости, является перспективным геном супрессором.

12. Инвазивные МКОК обнаруживали частые делеции на хромосомах 1p, 6q, 9q, 14q и добавки на хромосомах 15q и 20. Таким образом, наличие в доброкачественной МКОК множественных цитогенетических аберраций, сопровождающихся добавлением онкогенов и делеций локусов генов супрессоров, ассоциируется с их возрастающим инвазивным потенциалом.

Практические рекомендации 1. Для планирования оперативных вмешательств необходима достоверная диагностическая информация, включающая КТ, МРТ, КТ-перфузию. Эти методы позволяют определить показатели локального опухолевого кровотока, точно верифицировать матрикс менингиомы, костные изменения, взаимоотношения опухоли с окружающими нейроваскулярными структурами.

2. Основным методом лечения инфильтративных менингиом основания черепа является хирургическое лечение. Выбор хирургического доступа и границы резекции костей основания черепа зависят от распространенности процесса.

При интракраниальном варианте роста опухоли целесообразно применять традиционные подходы. Базальные доступы (низкие субфронтальные и варианты орбитозигоматического доступа) эффективны при экстракраниальных менингиомах, вовлекающих околоносовые пазухи, подвисочную и крылонебную ямки.

3. Применение интраоперационной идентификации глазодвигательных нервов рекомендовано в качестве безопасной методики, повышающей эффективность хирургического вмешательства при удалении опухолей основания черепа, распространяющихся на верхнюю глазничную щель и кавернозный синус, и, соответственно, качество жизни и социальную адаптацию пациентов.

4. Оптимальными методами пластики дефектов основания черепа после удаления инфильтративных менингиом являются: герметичное закрытие базального дефекта твердой мозговой оболочки свободным лоскутом жировой клетчатки с фиксацией швами и фибрин-тромбиновым клеем с дополнительной пластикой дефекта основания черепа местными перемещенными тканями на ножке (височным мышечно-фасциальнонадкостничным лоскутом, лоскутом жировой клетчатки Биша).

5. Пролиферативный маркер Ki-67 не дает решающей информации для определения биологического поведения доброкачественных инфильтративных менингиом основания черепа. Необходимо проведение молекулярно-биологического исследования 6. При инфильтративно растущих менингиомах Grade I целесообразно выполнять КТ или МРТ-контроль с периодичностью 1 раз в 3 месяца в первый год после операции и назначение стереотаксической лучевой терапии при первых признаках рецидива опухоли (без повторной операции). Во всех случаях неполного удаления инфильтративных менингиом лучевая терапия должна быть начата в течение 1-2 месяцев после операции.

Список опубликованных работ по теме диссертации 1. Дефекты основания черепа после удаления краниофациальных опухолей (классификация, пластическое закрытие). Белов А.И., Винокуров А.Г., Цикаришвили В.М., Зайцев А.М., Бекяшев А.Х. Актуальные вопросы нейрохирургии. Москва 2001: 43-2. Доступ к основанию черепа через лобную пазуху (клинико-анатомическое исследование). Бекяшев А.Х., Винокуров А.Г., Белов А.И. Актуальные вопросы нейрохирургии. Москва 2001: 41-3. Трансбазальный доступ к опухолям основания черепа. Бекяшев А.Х., Белов А.И., Винокуров А.Г. Поленовские чтения; Санкт-Петербург. 2001:60-62,.

4. Современное хирургическое лечение первичных опухолей зрительного нерва. Винокуров А.Г., Кордаш Р.В., Бекяшев А.Х Актуальные вопросы нейроофтальмологии. Москва, 2001, с. 25-5. Трансорбитальный-трансэтмоидальный доступ к опухолям основания черепа. Бекяшев А.Х., Винокуров А.Г., Белов А.И., Зайцев А.М., Черекаев В.А. Актуальные вопросы нейроофтальмологии. Москва. 2001: 9-10, 6. Пластика дефектов основания черепа после удаления краниофациальных опухолей. Белов А.И., Черекаев В.А., Решетов И.В., Капитанов Д.Н., Винокуров А.Г., Зайцев А.М., Бекяшев А.Х. Журнал вопросы нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко, 2001;4:5-7. Доступ через лобную пазуху к опухолям основания черепа. Черекаев В.А., В.Н.Корниенко, Бекяшев А.Х., А.И.Белов, А.Г.Винокуров, И.Н.Пронин.

Журнал вопросы нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко, 2002;2:25-8. Frontal sinus approach: anatomy, technique and indications. Bekyashev A. In:

Programme of Anniversary Symposium, Hannover, Germany, 2002, p.4.

9. Двухлоскутный субфронтальный доступ к опухолям основания черепа.

Бекяшев А.Х., Черекаев В.А., Белов А.И., Винокуров А.Г., Цикаришвили В.М. Материалы 3 съезда нейрохирургов России. С-Петербург, 2002:82-10. Менингиома зрительного нерва в далеко зашедшей стадии. Актуальные вопросы нейроофтальмологии. Бекяшев А.Х., Черекаев В.А., Кадашева А.Б., Белов А.И., Винокуров А.Г., Смирнов Р.А., Кордаш Р.В.. Материалы 7-й Московской научно-практической нейроофтальмологической конференции.

Москва, 2003:51-11. Двухлоскутный трансбазальный субфронтальный доступ к основанию черепа. Коновалов А.Н., Черекаев В.А., Корниенко В.Н., Бекяшев А.Х., Винокуров А.Г., Белов А.И., Гуляева О.А. Журнал вопросы нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко, 2003;2:10-12. Frontal sinus approach: anatomy, technique and indications. Bekyashev A.

Tcherekaev V., Belov A, Vinokurov A. 12th European Congress of Neurosurgery, Lisbon, Portugal. Abstract book. 2003: 413. The reconstruction of skull base defects following the removal of tumors with craniofacial extension. Belov A, Tcherekaev V., Reshetov I., Vinokurov A., Zaitsev A., Bekyashev A. 12th European Congress of Neurosurgery, Lisbon, Portugal. Abstract book. 2003:114. Комбинированный орбитозигоматический транссинусо-фронтальный доступ к опухолям основания черепа. Черекаев В.А., Бекяшев А.Х., Белов А.И., Винокуров А.Г., Гаспарян Т.Г. Журнал вопросы нейрохирургии им. акад.

Н.Н.Бурденко. 2004;1: 40-42.

15. Treatment of skull base meningiomas involving the infratemporal fossa and paranasal sinuses. Tcherekaev V.A., Belov A.I., Tzikarishvili V.M., Bekyashev A.Kh., Smirnov R.A. In: Program and Abstracts of the 7-th Asian-Oceanian International Congress on Skull Base Surgery, April 15-18, 2004, Taipei, Taiwan, p 66.

16. Менингиомы передней черепной ямки. Черекаев В.А., Белов А.И., Винокуров А.Г., Бекяшев А.Х. В: Клиническая неврология, ТIII, Основы нейрохирургии под редакцией А.Н.Коновалова, Глава 12, стр. 260-263, М., Медицина, 2017. Комбинированные трансбазальные доступы к опухолям основания черепа.

Черекаев В.А., Бекяшев А.Х., Винокуров А.Г.,Белов А.И. В: Хирургия опухолей основания черепа под редакцией А.Н.Коновалова, Глава 8, стр.

235-242, М.,2018. Менингиомы основания черепа, распространяющиеся в подвисочную ямку.

Клиника, диагностика, тактика лечения. В.А. Черекаев, А.Г. Коршунов, В.Н. Корниенко, А.Х. Бекяшев, А.И. Белов, А.Г. Винокуров, В.М. Цикаришвили, А.Б. Кадашева, Р.А.. Смирнов. Журнал вопросы нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко, 2004;4:6-11.

19. Хирургическое лечение инфильтративных менингиом основания черепа, распространяющихся в подвисочную ямку. Бекяшев А.Х., Черекаев В.А.

Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения», 11-13 апреля 2005 года, Санкт-Петербург, стр. 271.

20. Экспрессия Ki – 67 в инфильтративных и неинфильтративных доброкачественных менингиомах основания черепа. Бекяшев А.Х., Коршунов А.Г., Черекаев В.А.. Материалы 1-й Научно-практической конференции нейрохирургов и неврологов Северо-Запада России, 26-28 мая 2005 года, Калининград-Светлогорск, стр. 17-19.

21. Low subfrontal approaches to skull base tumors. Bekyashev A.Kh., Cherekaev V.A., Belov A.I., Vinokurov A.G. 13-th World Congress of Neurological Surgery, Marrakesh, Morocco, 2022. Our experience in intracranial meningioma surgery: analysis of 11900 cases.

Kozlov AV, Cherekaev VA, Korshunov AG, Bekyashev A.Kh., Kalinina EE.

13-th World Congress of Neurological Surgery, Marrakesh, Morocco, 2023. Sphenoid wing meningiomas expanding into infratemporal fossa. Cherekaev V.A., Belov A.I., Bekyashev A.Kh., Smirnov R.A. 13-th World Congress of Neurological Surgery, Marrakesh, Morocco, 2024. Опыт применения молекулярно-резонансного коагулятора в нейроонкологии. Черекаев В. А., Бекяшев А. Х., Филиппов Ю. А., Белов А. И., Гольбин Д. А. Журнал вопросы нейрохирургии им. акад.

Н.Н.Бурденко. 3, 2005, стр 33-35.

25. Низкие субфронтальные доступы к основанию черепа. Бекяшев А.Х.

Материалы II научно-практической конференции неврологов и нейрохирургов Юга России «АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ НЕВРОЛОГИИ И НЕЙРОХИРУРГИИ» 13-15 октября 2005 года. Ростов-на-Дону. Стр. 74.

26. KI – 67 Бекяшев А.Х., Коршунов А.Г., Черекаев В.А.. Материалы II научнопрактической конференции неврологов и нейрохирургов Юга России «АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ НЕВРОЛОГИИ И НЕЙРОХИРУРГИИ» 13-октября 2005 года. Ростов-на-Дону. Стр. 77.

27. Хирургическое лечение менингиом основания черепа, распространяющихся в подвисочную ямку. Бекяшев А.Х., Черекаев В.А. Материалы II научнопрактической конференции неврологов и нейрохирургов Юга России «АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ НЕВРОЛОГИИ И НЕЙРОХИРУРГИИ» 13-октября 2005 года. Ростов-на-Дону. Стр. 73-74.

28. Intraoperative identification of III, IV and VI cranial nerves with the use of electrostimulation in the cases of infiltrative meningiomas involving superior orbital fissure and cavernous sinus. Cherekaev V., Shekutiev G., Bekyashev A., Belov A., Ogurtsova A.. In: Programme and Abstracts of Joint Meeting of the Franch and Russian Societies of Neurosurgery, March 29 – April 1, 2006, Caen, France, p.78.

29. Management of invasive skull base meningiomas. Bekyashev A., Cherekaev V..

In: Programme and Abstracts of Joint Meeting of the Franch and Russian Societies of Neurosurgery, March 29 – April 1, 2006, Caen, France, p.78.

30. Орбитозигоматические доступы к опухолям основания черепа. Черекаев В.А., Бекяшев А.Х., Белов А.И., Арустамян С.Р., Винокуров А.Г., Абрамов Т.А., Гаспарян Т.Г., Имаев А.А., Громова В.В.. 98 заседание Московского общества нейрохирургов 27.04.2031. Идентификация черепно-мозговых нервов в ходе удаления опухолей краниоорбитальной локализации. Щекутьев Г.А., Черекаев В.А., Огурцова А.А., Бекяшев А.Х., Смирнов Р.А. Сборник: ХIV международная конференция и дискуссионный научный клуб «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии», Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, май-июнь 2006, стр. 358-360.

32. Комплексное лечение инфильтративных менингиом основания черепа.

Бекяшев А.Х., Черекаев В.А., Коршунов А.Г., Пронин И.Н., Голанов А.В..

Сборник: «Материалы IV съезда нейрохирургов России», Москва, 18-июня 2006 г., стр. 149.

33. Экспрессия KI – 67 в доброкачественных менингиомах основания черепа.

Бекяшев А.Х., Коршунов А.Г., Черекаев В.А.. Сборник: «Материалы IV съезда нейрохирургов России», Москва, 18-22 июня 2006 г., стр 148.

34. Recurrent cytogenetic aberrations in histologically benign, invasive meningiomas of the sphenoid region. Korshunov A., Cherekaev V., Bekyashev A., Sycheva R.. J Neurooncol. 2006 Jul. 19: 131-137.

35. Патологическая анатомия и молекулярная биология менингиом. (Обзор литературы). Бекяшев А.Х., Коршунов А.Г., Черекаев В.А.. Архив патологии, 2007, 5: 48-51.

36. Цитогенетические аберрации в гистологически доброкачественных инфильтративно растущих менингиомах крыльев основной кости. Коршунов А.Г., Черекаев В.А., Бекяшев А.Х, Сычева Р.В. Журнал вопросы нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко, 2007, 4: 11-16.

37. Complex treatment of intracranial meningiomas. Kozlov A., Cherekaev V., Golanov A., Kobiakov G., Kadasheva A., Bekyashev A., Kalinina E., Golbin D., Bocharov A.. Black sea neurosurgical congress. Olginka, Krasnodar area, Russia.

1-3 october, 2007. Program and materials: p.22.

38. Surgery of skull base tumors involving orbit, paranasal sinuses and infratemporal fossa. Cherekaev V., Reshetov I., Belov A., Bekyashev A., Golbin D.. Black sea neurosurgical congress. Olginka, Krasnodar area, Russia. 1-3 october, 2007.

Program and materials: p.38.

39. Cytogenetic basis of benign invasive sphenoid wing meningiomas. Korshunov A., Cherekaev V., Bekyashev A. 13th European Congress of Neurosurgery – EANS, September 2-7, 2007, Glasgow, United Kingdom. Abstract book.

40. Intraoperative identification of III, IV and VI cranial nerves with the use of electrostimulation in the cases of infiltrative meningiomas involving superior orbital fissure and cavernous sinus. Cherekaev V., Shekutiev G., Bekyashev A., Belov A., Ogurtsova A.. 13th European Congress of Neurosurgery – EANS, September 2-7, 2007, Glasgow, United Kingdom. Abstract book.

41. Surgical treatment of invasive skull base meningiomas. Bekyashev A., Cherekaev V., Korshunov A. 13th European Congress of Neurosurgery – EANS, September 2-7, 2007, Glasgow, United Kingdom. Abstract book.

42. Cytogenetic basis of benign invasive skull base meningiomas. A. Korshunov, V. Cherekaev, A. Bekyashev, R. Sycheva. In: Programme and Abstracts of 8th MEETING OF THE EUROPEAN ASSOCIATION OF NEUROONCOLOGY (EANO), September 12-14, 2008, Barcelona, Spain.

43. Diagnosis and treatment of invasive skull base meningiomas. A. Bekyashev, V. Cherekaev, A. Korshunov, I. Pronin, A. Golanov. In: Programme and Abstracts of 8th MEETING OF THE EUROPEAN ASSOCIATION OF NEUROONCOLOGY (EANO), September 12-14, 2008, Barcelona, Spain.






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.