WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

ЛОБАЧЕВА

Ольга Анатольевна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ АДАПТАЦИИ БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ

Специальности:  14.01.06–«Психиатрия»

14.03.03–«Патологическая физиология»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Томск 2011

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском  институте  психического  здоровья Сибирского отделения РАМН

Научные консультанты:

доктор медицинских наук,

профессор Семке Аркадий Валентинович

доктор биологических наук,

профессор,

Заслуженный деятель науки РФ Ветлугина Тамара Парфеновна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор  Сумароков Андрей Алексеевич

ГОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития России (г. Красноярск)

доктор медицинских наук  Елисеев Александр Викторович

ГОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России (г. Томск)

доктор медицинских наук,

профессор  Шерстобоев Евгений Юрьевич

Учреждение Российской академии медицинских наук

НИИ фармакологии СО РАМН (г. Томск)

Ведущее учреждениеФГУ «Московский научно-исследовательский институт психиатрии» Минздравсоцразвития России, г. Москва

Защита состоится ___ июня 2011 г. на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 001.030.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском  институте  психического  здоровья Сибирского отделения РАМН по адресу: 634014, г. Томск, ул. Алеутская, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке НИИПЗ СО РАМН

Автореферат разослан «__» мая 2011 г.

Ученый секретарь совета по защите

Докторских и кандидатских

диссертаций Д 001.030.01

кандидат медицинских наук Перчаткина  О.Э.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Шизофрения является тяжелым психическим заболеванием неясной этиологии, отличается полиморфизмом клинических и биологических проявлений, в большей части случаев хроническим, или с частыми обострениями, течением, высоким уровнем инвалидизации; больные шизофренией нуждаются в многолетнем лечении, постоянной психиатрической помощи (Авруцкий Г.Я., Недува А.А., 1988; Дресвянников В.Л., 1998, 2007; Артемьев И.А., 2000; Букреева Н.Д., 2000; Чуркин А.А., Анашкина Л.М., 2000; Рахмазова Л.Д., 2001; 2004; Смулевич А.Б., 2002; Гильбурд О.А., 2007; Краснов В.Н. с соавт., 2007; Minkof L.R., 1978; Davies L.M., Drummond N.F., 1994; Katschnig H. et al., 1998; Ritsner M., 2003; Carpenter W.T., 2007). Изучение приспособляемости больных шизофренией к хроническому патологическому процессу, к условиям жизни в семье и обществе является одной из актуальных проблем психиатрии. Компенсаторно-приспособительные возможности больных шизофренией зависят от клинических форм заболевания, преобладания негативной или позитивной симптоматики, оптимального соотношение фармакотерапии, психотерапии,  активной психосоциальной реабилитации (Семке В.Я., 2000; Гурович И.Я., 2001; 2007; Кабанов М.М., 2001; Сумароков А.А., 2002; Цыганков Б. Д., Вильянов В. Б. 2005; Baronet А.М., Gerber G. J., 1998; Pilling S. et al., 2002; Lenroot R. et al., 2003; Picardi A. et al., 2009).

В результате многолетних  исследований клинических и психосоциальных аспектов шизофрении (Красик Е.Д., Логвинович Г.В., 1983, 1991; Логвинович с соавт. 1992, 1999; Семке А.В., 1995, 2003) авторами обосновано понятие адаптациогенеза, как динамической характеристики, отражающей изменение приспособительных возможностей пациентов в процессе развития заболевания и применения дифференцированных реабилитационных программ. Установлены взаимообусловленность и сочетание внутренних (патодинамических) и внешних (социально-средовых) влияний на формирование различных вариантов адаптации. На базе этой методологии изучались особенности адаптации при различных клинических формах заболевания, динамика преморбидной адаптации и типология компенсаторно-приспособительного поведения больных с различными негативными расстройствами в ремиссиях, у больных в семьях с наследственной отягощенностью, с сопутствующими соматическими заболеваниями и алкоголизмом (Белокрылова М.Ф., 1990; Горбацевич Л.А., 1990; Перевезнюк А.Г., 1993; Елисеев А.В., 1989; Корнетова Е.Г., 2001; Кулешова Н.А., 2002; Мальцева Ю.Л., 2003; Юровская Е.М., 2004 и др.).

Известно, что общие приспособительные реакции организма включают в себя все системы и уровни, и закономерности развития патологических состояний  во многом определяются реактивностью организма (Давыдовский И.В., 1969;  Гаркави Л.Х. и др.., 1979; Черешнев В.А., 2002 и др.). Вместе с тем, клинико-биологические, в частности клинико-иммунологические аспекты адаптации при шизофрении требуют дальнейшего  изучения и обобщения.

При проведении наших исследований в рамках концепции адаптациогенеза при шизофрении мы рассматривали клинико-социальную адаптацию, как процесс приспособления пациентов к болезни, понимая под этим реакцию функциональных систем организма на проводимый комплекс терапевтических мероприятий, что сопровождается смягчением психотической симптоматики, упорядочиванием поведения больного, достижением определенного уровня ремиссии и психосоциального функционирования. Этот процесс можно также определить как компенсаторно-приспособительные возможности пациентов.

Важнейшая роль в поддержании гомеостаза в норме и при психической патологии принадлежит нейроэндокринной и иммунной системам. (Васильева О.А., Семке В.Я., 1994; Крыжановский Г.Н. и др., 2003; 2010; Абрамов В.В. и др., 2004; Александровский Ю.А., Чехонин В.П., 2005; Альперина Е.Л., Геворгян М. М., 2007; Девойно Л.В., Идова Г.В. и др., 2009; Давыдова  Т.В. и др., 2003; Магаева С.В., Морозов С.Г., 2005; Cazzullo C.L. et al., 2003; Miller A.H., Raison C.L., 2008). Связь системы иммунитета с шизофренией, особенностями клинической симптоматики, терапевтической динамикой шизофренического процесса отражена в многочисленных исследованиях (Коляскина Г.И. и др., 2003, 2008; Ветлугина Т.П. 1993, 2000; Ветлугина Т.П. и др., 2009; Невидимова Т.И., 1997; Щербакова И.В., 2005; Бутома Б.Г., 2008; Клюшник и др., 2008, 2009; Kaminska T. et al., 2001; Maino K.R. et al., 2007; Strous R.D. et al., 2006; Muller N. et al., 2007; 2009).

К настоящему времени накоплены данные по влиянию психонейроиммуных нарушений в патогенезе шизофренического процесса. Эти нарушения могут быть связаны как  с изменением регулирующего влияния ЦНС на систему иммунитета (Tanaka KF et al., 2000; Theodoropoulou S. et al., 2001; Muller N. et al. 2000, 2006), так и с дисфункцией иммунокомпетентных клеток, нарушением ими продукции цитокинов, выполняющих ключевую роль в передаче сигнала между нервной и иммунной системами (Найденова Н.Н. и др., 2001; Андросова Л.В. и др., 2004; Мельников А.П., 2008; Чехонин В.П., 2010; Schwartz M., Silver H., 2000;  Muller N. et al., 2000, 2004; Arolt V. et al., 2000; Kronfol Z., Remick D.G.,  2000; Urakubo A . et al., 2001; Yang J. et al., 2003; Kim Y.K. et al., 2004; Na K. S., Kim Y. K., 2007; Kawashiae S. et al., 2009). Дальнейшее изучение модуляции иммунных реакций в зависимости от клинических проявлений заболевания внесет вклад в разработку психонейроиммунной модели шизофрении и проблему адаптациогенеза.

Одним из показателей, характеризующих компенсаторно-приспособительные возможности больных шизофренией,  является их откликаемость на психотропные препараты. Нейролептики оказывают дезадаптирующее влияние на организм, которое связано с их токсичностью и сопровождается экстрапирамидными расстройствами, соматовегетативными проявлениями, токсическими, токсико-аллергическими и другими побочными эффектами и явлениями, формированием резистентности  (Авруцкий Г.Я., Недува А.А., 1988; Смулевич А.Б., 2002; Иванов М.В. и др., 2004; 2009; Говорин Н.В. и др., 2005, 2007;  Узбеков М.Г., 2008; Узбеков М.Г. и др., 2009; Иванова С.А. и др., 2010, King D.J., 1990; Lader M. et al., 1993; Zhang, X.Y. et al., 2005; Amsterdam J. D., 2007; Correll C.U., Schenk E.M., 2007; Levy D.L. et al., 2010; Aia P.G. et al., 2011). Формирование резистентности к нейролептикам обусловлено различными биологическими факторами, важную роль в этих процессах  играют изменения активности нейромедиаторных систем мозга, гормональные и иммунные механизмы. Изучение устойчивости к лекарственной терапии является особенно актуальным как в плане разработки общей концепции адаптации к патологическому процессу, так и необходимости выявления комплекса клинико-биологических критериев прогноза формирования резистентности к психофармакотерапии с целью повышения качества оказания психиатрической помощи.

В последние годы в психиатрической практике все более широкое применение находят атипичные нейролептики. Несмотря на клинические преимущества атипичных антипсихотиков перед классическими (типичными) в лечении широкого спектра психопатологической симптоматики, лучшую переносимость, уменьшение числа повторных рецидивов длительный их прием может привести  к различным метаболическим нарушениям (Мосолов С.Н. и др., 2004; 2008; Горобец Л. Н., 2008, 2010; Горобец Л. Н., Узбеков М. Г. 2008; Незнанов Н.Г., 2008; Цыганков Б.Д., Агасарян Э.Г., 2006, 2010; Heiskanen T., 2003; De Hert M., 2006; Staller, J., 2006). Влияние этих препаратов на иммунитет изучено недостаточно, и данные литературы весьма противоречивы. Кроме того, эффективность лечения тем или иным антипсихотиком оценивается по динамике клинического состояния через 4-6 недель после начала терапии (Краснов В.Н. соавт., 2007; Beaumont G., 2000). Широкое применение атипичных антипсихотиков требует изучения их клинико-биологических эффектов с выявлением комплекса критериев для уточнения назначения конкретного препарата в более ранние сроки пребывания пациента в стационаре.

Явление резистентности, побочные эффекты и осложнения в результате длительного приема антипсихотиков, изменяющие картину основного психопатологического синдрома, требующие смены терапии и назначения дополнительного лечения, ставят задачу разработки эффективных комплексных программ лечения больных шизофренией, направленных на оптимизацию нарушенного нейроиммунного взаимодействия, повышение чувствительности к психофармакологическим препаратам, и способствующих повышению компенсаторно-приспособительных возможностей пациентов, их психосоциального функционирования.

В целом изучение особенностей психонейроиммуномодуляции в зависимости от клинических проявлений заболевания и проводимой терапии, представляются важными в понимании роли системы иммунитета в формировании адаптации больных шизофренией.

Цель исследования: изучить клинико-иммунологические закономерности формирования вариантов адаптации больных шизофренией с разработкой комплексных терапевтических программ, включающих методы иммунокоррекции.

Задачи исследования:

  1. Изучить особенности психонейроиммуномодуляции при шизофрении в зависимости от клинических характеристик заболевания (форма, темп прогредиентности, длительность течения, ведущая (преобладающая) психопатологичекая симптоматика).
  2. Выявить роль иммунорегуляторных систем организма в механизмах формирования резистентности больных шизофренией к психофармакологическим препаратам.
  3. Изучить особенности психонейроиммуномодулирующего действия атипичных нейролептиков.
  4. Оценить вклад совокупности клинико-иммунобиологических параметров в формирование вариантов клинико-социальной адаптации больных шизофренией.
  5. Разработать прогностическую  модель оценки эффективности терапии больных шизофренией на основе интегральных характеристик клеточного и гуморального иммунитета, системы цитокинов, показателей гормонального обмена и клинико-динамических  особенностей заболевания.
  6. Разработать комплексные терапевтические программы с включением методов иммунокоррекции, направленные на повышение адаптационных возможностей больных шизофренией и эффективности терапии.

Положения, выносимые на защиту:

  1. Основные закономерности психонейроиммуномодуляции при шизофрении проявляются дисбалансом иммунной и гормональной систем организма и сопряжены с клиническим полиморфизмом, клинико-динамическими характеристиками заболевания и компенсаторно-приспособительными возможностями пациентов.
  2. Иммунобиологические факторы вносят существенный вклад в механизмы формирования неблагоприятного варианта клинической адаптации  больных шизофренией, обусловленного резистентностью к психофармакотерапии.
  3. Иммунотропные эффекты атипичных нейролептиков реализуется как через центральные механизмы регуляции, так и в результате непосредственного действия на иммунокомпетентные клетки.
  4. Установленная сопряженность параметров иммунитета с вариантами клинико-социальной адаптации больных шизофренией позволяет заключить, что иммунная реактивность является важным фактором, оказывающем влияние на приспособительные возможности пациентов и уровень их социального функционирования.
  5. Иммуноактивные препараты, включенные в терапевтические программы труднокурабельных больных шизофренией, через интраиммунные/экстраиммунные механизмы регуляции способствуют оптимизации нейроиммунного взаимодействия, благоприятной динамике психопатологических симптомов, повышают эффективность терапии и адаптационные возможности пациентов.

Научная новизна исследования. Проведено комплексное  исследование интегральных характеристик клеточного, гуморального иммунитета, цитокиновой сети, уровня кортизола с учетом клинико-динамических особенностей шизофрении и проводимой терапии; получены новые данные, которые вносят вклад в узучение психонейроиммунного взаимодействия  гипотезу шизофрении.

Впервые на основе  анализа взаимосвязей параметров гомеостатических систем организма с вариантами социально-клинических приспособительных возможностей пациентов получены новые фундаментальные данные по проблеме адаптации человека к хроническому патологическому процессу, установлен вклад системы иммунитета в механизмы формирования клинико-социальной адаптации при шизофрении.

Впервые дана сравнительная характеристика влияния ряда атипичных нейролептиков на показатели крови и иммунитет; выявлены особенности и сопряженность их иммуномодулирующего и терапевтического  эффекта и участия в механизмах психонейроиммуномодуляции.

На основе комплекса иммунобиологических и клинических показателей разработана модель, позволяющая прогнозировать эффективность терапии больных шизофренией и применять обоснованную индивидуальную терапевтическую тактику.

Выявленные клинико-иммунологические закономерности позволили предложить технологию иммунокоррекции при шизофрении, разработать патогенетически обоснованные комплексные терапевтические программы, направленные на оптимизацию нарушенного нейроиммунного взаимодействия и повышение адаптационных возможностей пациентов.

Практическая значимость. Полученные новые данные о клинико-патогенетических и клинико-динамических особенностях шизофрении могут быть использованы в практическом здравоохранении для повышения эффективности терапии больных шизофренией.

Выявлен комплекс иммунологических, гормональных, параметров в качестве дополнительных параклинических методов обследования, который может быть использован для прогноза эффективности терапии при поступления больного в стационар, что позволяет с первых дней  целенаправленно проводить дифференцированные реабилитационные фармакологические мероприятия (изменять нейролептическую терапию,  использовать комплексные терапевтические программы с включением методов иммунокоррекции).

Разработаны комплексные терапевтические программы с включением методов иммунотерапии и экстраиммунотерапии, которые позволяют повысить чувствительность к психотропным препаратам, снизить побочные нейролептические осложнения, повысить эффективность лечения.

Внедрение результатов в практику. Результаты исследования представлены в методических рекомендациях («Характеристика популяций иммунокомпетентных клеток, выявляемых с помощью моноклональных антител, у здоровых людей Западной Сибири», Томск, 2000; «Применение энтеросорбента СУМС-1 в лечении больных шизофренией», Томск-Новосибирск, 2001), пособии для врачей «Иммунотерапия и экстраиммунотерапия при шизофрении» (Томск, 2008).

Основные положения диссертационного исследования используются в научных работах сотрудников, в программе обучения врачей-интернов и ординаторов по специальности «психиатрия» НИИ психического здоровья СО РАМН, включены в учебный процесс на кафедрах психиатрии ГОУ ВПО Сибирского государственного медицинского университета, Кемеровской Государственной медицинской академии, Читинской Государственной медицинской академии.

Результаты работы внедрены в клиническую практику и используются в клиниках НИИПЗ СО РАМН, ОГУЗ Томской клинической психиатрической больнице, ГУЗ Кемеровской областной клинической психиатрической больнице, ГУЗ Читинской краевой психиатрической больницы №2.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на 4-м съезде физиологов Сибири (Новосибирск, 2002), I и II Всероссийских конференциях с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии» (Томск, 2003, 2008), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Метаболические механизмы иммунореактивности» (Красноярск, 2004), научно-практической конференции «Эфферентная медицина на современном этапе: достижения, проблемы, перспективы решения» (Новосибирск, 2004), межрегиональной конференции «Клиника, адаптация и реабилитация больных шизофренией» (Томск, 2004), XIII Всемирном конгрессе по психиатрии (Egypt, Cairo, 2005), Всероссийском научном симпозиуме с международным участием «Цитокины. Стволовая клетка. Иммунитет» (Новосибирск, 2005), семинаре «Технология психиатрического сервиса в Западной Сибири» в рамках XVI Международной специализированной выставки «МЕДСИБ» (Новосибирск, 2005 г.), 8-м региональном совещании European College of Neuropsychopharmacology (Россия, Москва, 2005), IV Российской конференции «Нейроиммунопатология» (Москва, 2006), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), 3-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2007), XIY конгрессе Всемирной психиатрической ассоциации WPA (Czech republic, Prague, 2008), 21-м, 22-м конгрессах Европейской коллегии по нейропсихофармакологии ECNP (European College of Neuropsychopharmacology)  (Spain, Barcelona, 2008; Turkey, Istanbul, 2009), 9-м Всемирном конгрессе по биологической психиатрии (France, Paris, 2009), 6-й российской конференции «Нейроиммунопатология» (Москва, 1–2 июня 2010).

Публикации. Основные материалы и положения диссертации изложены в 59 научных работах, в том числе 4 патентах РФ на изобретения и 23 статьях в реферируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертационных исследований на соискание ученой степени доктора медицинских наук.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, пяти глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы, приложений. Основной текст изложен на 395 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 87 таблицами и 44 рисунками. Библиографический указатель включает 295 отечественных и 230 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с поставленными задачами в группу обследования были включены 592 больных шизофренией, проживающих в регионе Западной Сибири. Больные проходили лечение на базе отделения эндогенных расстройств клиники НИИПЗ СО РАМН (руководитель отделения – д-р мед. наук, профессор, А.В. Семке) и ОГУЗ «Томская клиническая психиатрическая больница (главный врач – д-р мед. наук, профессор А.П. Агарков). Иммунобиологические исследования выполнены на базе лаборатории клинической психонейроиммунологии НИИПЗ СО РАМН (руководитель лаборатории – д-р биол. наук, профессор Т.П. Ветлугина)

Из исследования исключались лица с выраженными коморбидными неврологическими и соматическими заболеваниями, затрудняющими объективную оценку клинического состояния; с заболеваниями, передающихся половым путем (ВИЧ-инфекции, сифилис); пациенты, отказавшиеся от участия в исследовании. При обследовании пациентов были соблюдены принципы информированного согласия (наличие подписанной формы информированного согласия пациента или родственника) Хельсинской Декларации Всемирной Медицинской ассоциации.

Диагностическая оценка и клиническая квалификация шизофрении проводилась в соответствии с Международной статистической классификацией болезней, травм и причин смерти 10-го пересмотра (МКБ-10). Клинико-нозологическая структура обследованной группы больных шизофренией представлена в таблице 1. Основную группу составили больные в возрасте 18-50 лет (90,54%).

Таблица 1

Клинико нозологическая структура шизофрении

Шифр

МКБ-10

Нозологическая форма

абс.

%

F20

F20.0 Параноидная шизофрения (20.00, 20.01, 20.02)

365

61,7

20.1 Гебефреническая шизофрения

13

2,1

20.2 Кататоническая шизофрения

28

4,7

20.5 Резидуальная шизофрения

29

4, 9

20.6 Простая шизофрения

75

12,7

F 21

Шизотипическое расстройство

55

9,3

F 25

Шизоаффективные  расстройства

27

4,6

ВСЕГО

592

100,0

Основные методы исследования: клинико-психопатологический (оценка симптомов и синдромов); клинико-иммунологический (клиническая долабораторная диагностика синдромов иммунной недостаточности у обследуемых лиц); параклинический (лабораторно-инструменталь-ный; включал комплексную оценку иммунного статуса, определение показателей гормонального обмена, проведение экспериментальных нагрузочных проб); статистический (статистическая обработка материала различными методами в зависимости от поставленных задач).

Основными инструментами исследования являлись «Карта обследования пациента» и «Карта оценки эффективности терапии», адаптированные к задачам настоящего исследования и включающие анамнестические данные больного, синдромологическую и нозологическую характеристику; анкета клинической долабораторной диагностики признаков иммунной недостаточности. В зависимости от задач исследования проводилась оценка выраженности симптоматики и ее динамики с использованием клинических шкал: «Шкалы регистрации продуктивной, негативной симптоматики и общепсихопатологических симптомов» (PANSS, Kay S. R. et al., 1987); «Шкалы общего клинического впечатления» (CGI); «Шкалы патологических, непреднамеренных движений» (AIMS).

Адаптационные возможности больных шизофренией оценивались на основании разработанных в НИИ ПЗ СО РАМН методик (Красик Е.Д., Логвинович Г.В., 1991; Логвинович Г.В., 1987; Логвинович Г.В., Семке А.В., Бессараб С.П., 1992; Логвинович Г.В., Семке А.В., 1995). Выделялись 4 типа адаптации: интегративный, сочетающий высокие клинические и социальные показатели; интравертный, при котором отмечалось снижение социального функционирования при высоких клинических показателях; экстравертный, для которого было характерно сохранение высокого уровня социального функционирования, несмотря на низкие клинические показатели; деструктивный, сочетающий низкие клинические и социальные показатели. Социальная адаптация пациентов оценивалась дополнительно с использованием «Шкалы социальной адаптации» (SASS, Bosc M. et al., 1997).

В работе использовали комплекс иммунологических тестов (Петров Р.В., 1992; Новиков Д.К, Новикова В.И., 1996; Ветлугина Т.П. и др., 2000; Хаитов Р.М. Пинегин Б.В., 2001; Сизякина А.П., Андреева И.И., 2005) для характеристики клеточного (фенотипирование иммунокомпетентных клеток по кластерам дифференцировки CD2, CD3, CD4, CD8, CD16, HLADR, CD20 , CD95), гуморального иммунитета (определение концентрации сывороточных иммуноглобулинов M, G, A; уровня ЦИК), факторов неспецифической резистентности (изучение основных этапов фагоцитарного процесса, определение активности оксидантных систем нейтрофилов) и цитокинового профиля (IL-1, IL-2, IL-4, TNF-, INF-γ). Определение спонтанной, митогениндуцировнной продукции, сывороточного уровня цитокинов и концентрации кортизола в сыворотке крови  проводили методами иммуноферментного анализа (ИФА). Лейкоциты (L), лимфоциты (Lf), формулу крови, концентрацию аминотрансфераз АСТ, АЛТ определяли с использованием общепринятых в клинической практике лабораторных методов.

Контрольную группу при лабораторных исследованиях составили 200 практически здоровых лиц, проживающих в регионе Западной Сибири, соответствующих по полу и возрасту обследуемым больным, не имеющих хронических заболеваний и не состоящих на диспансерном учете, без признаков перенесенных острых инфекционных заболеваний на момент обследования.

Статистическую обработку полученного материала проводили с использованием пакетов STATISTICA версия 7.0 и SPSS 17.0 для Windows. Для выяснения наличия или отсутствия достоверной связи между качественными признаками путем установления степени соответствия многих выборочных совокупностей использовали критерий 2 Пирсона с поправкой Йетса. Производили расчет среднего (Ме), нижнего (LQ) и верхнего (UQ) квартелей. Достоверность различий определяли по непараметрическим критериям Манна-Уитни и Вилкоксона для парных признаков. Для проверки статистических гипотез при сравнении независимых выборок применяли непараметрический дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса и медианный тест. В зависимости от поставленных задач в работе применяли корреляционный, дискриминантный анализ.  Для построения модели прогноза эффективности лечения пациентов использовали пошаговую логистическую регрессию.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При обследовании 592 больных шизофренией установлена сопряженность иммунной реактивности с клиническими формами, длительностью заболевания, психофармакотерапией. Основной психонейроиммунный паттерн при всех формах шизофрении характеризуется по отношению к контролю (табл. 2) количественным дефицитом, Т-лимфоцитов CD2+, зрелых Т-лимфоцитов CD3+, хелперов/индукторов CD4+, цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+, натуральных киллеров CD16+, снижением митогениндуцированной продукции мононуклеарами IFN- и IL-2; повышением лимфоцитов с маркерами поздней активации HLADR, лимфоцитов, экспрессирующих Fas-рецепторы готовности к апоптозу CD95, уровня ЦИК, концентрации IgM и IgA, уровня митогениндуцированной продукции мононуклеарами IL-4, TNF-, концентрации кортизола, аспартатной и аланиновой аминотрансфераз; активацией фагоцитарной и кислородзависимой бактерицидной активности нейтрофилов. Снижение продукции IFN-, повышение продукции IL-4, снижение популяции Т-клеток в общем пуле циркулирующих лимфоцитов, активация факторов гуморального иммунитета свидетельствует о нарушении Th1/Th2 иммунного ответа с усилением Th2.

Таблица 2

Основной психонейроиммунный паттерн шизофрении

Показатели

Meдиана  (LQ–UQ)

р

Здоровые лица

(n=200)

Больные шизофренией

(n=592)

CD2+, %

73,18 (71,00-73,18)

66,61 (66,60-67,00)

0,0001

CD2+, абс.

1,32 (1,10-1,56)

1,33 (1,20-1,34)

0,0860

CD3+, %

66,84 (62,00-71,00)

59,05 (58,46-59,05)

0,0001

CD3+, абс.

1,20 (0,98-1,45)

1,19 (1,05-1,19)

0,0189

CD4+, %

36,50 (36,00-36,50)

33,81 (31,60-33,81)

0,0001

CD4+, абс.

0,66 (0,54-0,78)

0,68 (0,60-0,69)

0,1810

CD8+, %

25,32 (25,00-26,00)

20,75 (20,70-24,04)

0,0001

CD8+, абс.

0,46 (0,36-0,56)

0,42 (0,42-0,46)

0,0034

HLADR+, %

18,41 (15,50-21,00)

21,16 (21,15-21,83)

0,0001

HLADR+, абс.

0,33 (0,26-0,41)

0,42 (0,41-0,44)

0,0001

CD16+, %

9,30 (7,00-10,50)

8,88 (7,56-8,88)

0,0001

CD16+, абс.

0,16 (0,12-0,21)

0,18 (0,12-0,21)

0,9717

CD95+, %

11,65 (11,65-12,00)

15,40 (15,40-17,44)

0,0001

CD95+, абс.

0,21 (0,16-0,26)

0,31 (0,30-0,32)

0,0001

Ig M, г/л

1,24 (1,00-1,50)

1,42 (1,06-1,83)

0,0001

Ig A, г/л

2,08 (1,47-2,74)

2,47 (1,80-3,16)

0,0001

ЦИК, ус.ед.

87,00 (60,00-110,00)

106,60 (85,00-130,00)

0,0001

Фагоцит. инд., %

71,44 (71,44-74,00)

73,98 (64,00-80,00)

0,0003

Фагоцит. число

6,64 (6,00-7,25)

6,61 (4,60-6,79)

0,0001

НСТ сп., %

11,93 (10,00-12,00)

17,21 (12,94-17,21)

0,0001

НСТ стим., %

22,98 (22,00-24,00)

26,68 (21,78-26,68)

0,0005

Кортизол, нмоль/л

460,48 (359,80-538,10)

528,73 (499,89-528,73)

0,0001

АСТ, Е/Л

20,60 (20,00-22,80)

40,30 (35,20-40,56)

0,0001

АЛТ, Е/Л

16,30 (12,30-19,00)

30,53 (24,72-30,53)

0,0001

IL-2 инд., пкг/мл/106 МНК

24,00 (13,22-117,50)

11,14 (6,85-17,01)

0,0293

IL-4 инд., пкг/мл/106 МНК

17,54 (3,31-35,76)

40,00 (40,00-40,10)

0,0001

IFN- инд., пкг/мл/106 МНК

2304,38 (1887,87-3248,56)

1453,85 (1453,10-1453,90)

0,0001

TNF инд., пкг/мл/106 МНК

358,57 (231,96-458,97)

507,76 (406,39-508,00)

0,0455

Примечание. рк – достоверность уровня различий по U-критерию Манна-Уитни

Иммунные нарушения при параноидной шизофрении характеризовались умеренно выраженной супрессией клеточного иммунитета (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+), которая развивалась на фоне активации ряда параметров гуморального иммунитета и неизменного по сравнению к контролем количестве В-лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы CD20.

Для больных с простой и резидуальной шизофренией характерна инертность иммунных нарушений (наименее выраженные отклонения от контрольных значений параметров клеточного иммунитета). В группе пациентов с простой шизофренией отмечена тенденция к повышению показателей гуморального иммунитета (IgM, IgA, ЦИК), самые низкие значения Т-лимфоцитов CD2+-фенотипа, фагоцитарной активности нейтрофилов, а также самые высокие значения количества клеток, экспрессирующих Fas-рецепторы готовности к апоптозу CD95. При резидуальной шизофрении установлены наиболее низкие  значения лимфоцитов CD3+-, CD4+-фенотипа и самый высокий уровень лимфоцитов с маркерами поздней активации HLADR и циркулирующих иммунных комплексов.

Максимальные отклонения от нормы иммунных параметров были установлены у пациентов с гебефренической и кататонической  шизофренией: самые высокие значения лейкоцитов, IgA, фагоцитарной активности полиморфно-ядерных нейтрофилов, АЛТ и самые низкие показатели общего количества лимфоцитов и зрелых Т-лимфоцитов (CD3+).

Изменения нейроиммунных взаимодействий при шизоаффективном расстройстве с преобладанием депрессивной симптоматики были схожи с таковыми при простой шизофрении; по сравнению с другими формами шизофрении отмечены самые высокие значения общего количества лимфоцитов, наиболее близкие к норме показатели зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) и самые низкие В-лимфоциты (CD20+).

Особенности иммунологической реактивности при шизотипическом расстройстве характеризуются ареактивностью как клеточного, так гуморального иммунитета (наиболее близкие к контрольным были значения цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+, лимфоцитов с маркерами поздней активации HLADR, клеток, экспрессирующих Fas-рецепторы готовности к апоптозу CD95, уровней IgA, ЦИК и фагоцитарной активности нейтрофилов. В этой группе отмечены низкие значения общего количества лимфоцитов, как в группе гебефренической и кататонической шизофренией и низкие В-лимфоциты (CD20+), как в группе с шизоаффективным расстройством.

Преобладание в клинической картине пациентов негативной симптоматики по сравнению с ведущей продуктивной симптоматики сопровождается более выраженной супрессией  параметров Т-клеточного иммунитета (CD3+, CD4+, CD8+), более низкими значениями натуральных киллеров CD16+ и фагоцитарной активности нейтрофилов, а так же более высокими показателями лимфоцитов с маркерами поздней активации HLADR и клеток, экспрессирующих Fas-рецепторы готовности к апоптозу CD95. Для больных шизофренией с ведущей продуктивной симптоматикой характерна умеренная супрессия клеточного иммунитета.

Изучение иммунобиологических параметров на разных этапах динамики шизофренического процесса (до 1 года,1-5 лет, 6-10, 11-15, 16-20 и более 20 лет) позволило установить определенные особенности и закономерности. Во все исследуемые временные периоды течения заболевания установлен количественный дефицит Т-лимфоцитов CD2+, зрелых Т-лимфоцитов CD3+, хелперов/индукторов CD4+, цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+, натуральных киллеров  CD16+, пула В-лимфоцитов CD20+, митогениндуцированной продукции и сывороточной концентрации IFN-; повышение  лимфоцитов с маркерами поздней активации HLADR+, лимфоцитов, экспрессирующих Fas-рецепторы готовности к апоптозу CD95+, концентрации IgM и IgA, уровня митогениндуцированной продукции мононуклеарами IL-4 и TNF-, активности внутриклеточных антибактериальных систем фагоцитов, концентрации кортизола, аспартатной и аланиновой аминотрансфераз. Выявлен колебательный характер параметров гомеостаза на разных этапах заболевания: наиболее выраженные иммунные нарушения отмечаются на начальных этапах патологического процесса (до 1 года и 1-5 лет),  через 6-10 и 11-15 лет значения ряда  показателей клеточного иммунитета (лимфоциты, CD3+-, CD4+-лимфоциты) приближаются к уровню нормы при активации факторов гуморального иммунного ответа (ЦИК, IgM); дальнейшее течение заболевания (16-20 и более лет) сопровождается выраженным Т-клеточным иммунодефицитом, снижением митогениндуцированной продукции  IFN- и фагоцитарной активности нейтрофилов. В качестве демонстрации этих изменений на рис.1 приведены данные по динамике Т-лимфоцитов CD3+, CD4+-фенотипов, ЦИК, IgA.

Одной из причин, ухудшающих клинические предпосылки адаптации больных шизофренией,  является снижение чувствительности к проводимой биологической терапии (Семке А.В., 1995, 2009). В наших исследованиях установлен вклад иммунобиологических факторов в формирование неблагоприятного варианта клинической адаптации больных шизофренией, обусловленного  резистентностью к психофармакотерапии. Больные были разделен на две группы - резистентные (424 человек) и чувствительные к терапии (129 пациентов). Труднокурабельные больные по сравнению с группой пациентов, чувствительных к проводимой психотропной терапии (рис. 2), характеризуются достоверно высокими значениями лимфоцитов (2,14x109/л, 1,87 x109/л, p=0,021), палочкоядерных нейтрофилов (2,00%, 1,00%, p=0,0001), лимфоцитов с  Fas-рецептороми готовности к апоптозу CD95 (20,30%, 17,40%, p=0,048), IgG (17,24 г/л, 15,06 г/л, p=0,037), ЦИК (115,00 ус.ед.,103,07 ус.ед. , p=0,020),  кислородзависимой бактерицидной активности нейтрофилов (НСТсп.- 20,00%, 14,29%;  НСТст.- 34,0%, 22,36%;  p=0,0001  в  обоих  случаях),

//

Рисунок 1. Иммунобиологические параметры больных

шизофренией на разных этапах динамики процесса

Примечание.  * - p<0,05, ** - p<0,01, *** - p<0,001; 

контроль,  больные шизофренией

Рисунок 2. Динамика параметров иммунитета в группах

резистентных (A) и чувствительных к психотропной терапии  больных шизофренией

* - достоверность по отношению к контролю

митогениндуцированной продукции мононуклеарами TNF (662,13 пкг/мл/106  МНК, 336,16 пкг/мл/106 МНК, p=0,002), аспартатной и аланиновой аминотрансфераз (83,55 Е/Л и 31,74 Е/Л, p=0,005; 61,92 Е/Л, 26,05 Е/Л, p=0,017, соответственно),  общего билирубина (19,42 мкмоль/л, 11,83  мкмоль/л, p=0,045),  а также  достоверно низкими значениями сег-

ментоядерных нейтрофилов (56,00,58,00, p=0,004), хелперов/индукторов  CD4+  (30,00%, 32,00%, p=0,0002), цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+ (20,00%, 24,00%, p=0,0001), лимфоцитов с маркерами поздней активации HLADR (19,00%, 22,00%, p=0,0007) и митогениндуцированной продукции мононуклеарами IL-4 (16,52 пкг/мл/106МНК, 38,03 пкг/мл/106 МНК, p=0,0001).

Изучение структуры ассоциативных связей между иммунобиологическими параметрами (рис. 3) выявило в группе терапевтически резистентных больных многочисленные корреляционные хаотичные взаимосвязи как между параметрами разных звеньев иммунитета, так и межсистемные ассоциации, что свидетельствует о большей напряженности регуляторных систем организма при неблагоприятном варианте клинической адаптации.

A

 

  B

Рисунок 3. Структура корреляционных взаимосвязей иммунобиологических параметров в группах чувствительных к терапии (А) и терапевтически резистентных пациентов (B)

Дискриминантный анализ клинических, иммунобиологических данных позволил определить комплекс переменных – длительность заболевания (F–2,32297, p=0,013), частота поступлений в стационар (F–15,35096, p=0,0001), ведущая симптоматика (негативная или позитивная, F–17,48628, p=0,00004), тип течения заболевания (F–11,41237, p=0,0008), вид базовой терапии (F – 8,76187, p=0,0033), сопутствующая соматическая патология в анамнезе (F–7,00035, p=0,0086); общее количество лимфоцитов (F–2,40819, p=0,0122), CD8+-(F–26,23185, p=0,0001), HLADR+-(F–9,13194, p=0,0027), CD16+-(F–3,90225, p=0,0491) лимфоцитов, иммунорегуляторный индекс CD4+/CD8+( F–2,72254, p=0,0999), фагоцитарная (F–51,13075, p=0,00001) и кислородзависимая бактерицидная активность нейтрофилов (НСТ стимулированный, F–13,11076, p= p=0,0003), митогениндуцированная продукция IL-4 (F–52,79366, p=0,00001)  и TNF- (F–28,76253, p=0,00001), концентрация IgM (F–2,34323, p=0,0127), АСТ и АЛТ (F–3,47208, p=0,0633 и F–4,28325, p=0,0393, соответственно), позволяющий с высокой точностью (87,16 %) и с высокой степенью достоверности (p<0,001) прогнозировать вероятность формирования резистентности к психофармокологическим препаратам у пациента при его поступлении в стационар и своевременно вносить коррективы в терапевтическую тактику.

На следующем этапе исследования изучен психонейроимммуномодулирующий эффект атипичных антипсихотиков (АА) кветиапина (сероквеля, 27 больных), амисульприда (солиана, 14 пациентов), оланзапина (зипрексы, 21 лиц), рисперидона (рисполепта, 21 человек) в течение шестинедельной монотерапии (F 20.00, F 20.01, F 20.02, F20.5). Препараты назначались в среднетерапевтических дозах, преимущественно в дополнение к применяемым пациентами нейролептическим средствам, дозы последних уменьшались до минимума перед назначением АА.

Анализ динамики психопатологической симптоматики по шкале PANSS (рис. 4) показал наибольшую клиническую эффективность рисполепта (рисперидона) в отношении позитивной и негативной симптоматики, оланзапина – в отношении позитивной, общепсихопатологической симптоматики и суммарной оценки общего балла; кветиапин оказывал наименее выраженное влияние на психопатологическую симптоматику по всем  подшкалам  PANSS  по сравнению с рисполептом,  оланзапином и

амисульпридом. В процессе терапии амисульприд оказывал наибольшее влияние на позивную и общепихопатологическую симптоматику, сравнимую с рисперидоном и оланзапином и менее выраженное действие на негативную симптоматику и общий балл, сравнимое с кветиапином.

Анализ симптоматики патологических непреднамеренных движений, регистрируемых в процессе лечения по шкале AIMS в группах больных шизофренией показал, что в динамике монотерапии атипичными антипсихотиками  кветиапином и оланзапином снижается количество больных

  -  кветиапин  - амисульприд -  рисполепт - оланзапин

Рис. 4. Процент снижения баллов психопатологической

симптоматики по шкале PANSS в процессе лечения

атипичными нейролептиками

Примечание.  * - p<0,05, ** - p<0,01  – достоверность по отношению к группе

пациентов, пролеченных кветиапином

с данными  характеристиками клинической симптоматики и увеличивается число пациентов, у которых симптоматика патологических непреднамеренных движений по шкале AIMS не регистрируется. В динамике лечения рисперидоном и амисульпридом признаки дискинезии усугубляются - отмечено увеличение числа пациентов с суммарным значением симптомов патологических непреднамеренных движений более 3 баллов по шкале AIMS в процессе терапии рисперидоном и увеличение максимальных значений баллов по шкале AIMS в динамике терапии амисульпридом.

Клинико-иммунологический анализ показал, что в динамике лечения сохранялся дефицит практически всех популяций Т-лимфоцитов с характерными особенностями для каждого антипсихотика.

Кветиапин при наименее выраженном влиянии на психопатологическую симптоматику по всем подшкалам PANSS по сравнению с другими АА, оказывал позитивное влияние на концентрацию кортизола в сыворотке крови, снижая его уровень достоверно по отношению к 1-й точке (544,10 нмоль/л, 507,11 нмоль/л, p=0,37; в контроле 460,48 нмоль/л, pк1=0,001, pk2=0,034), а также на сниженную до начала лечения фагоцитарную активность нейтрофилов (64,00%, 68,00%, p=0,143; в контроле 71,44%, pк1=0,001, pk2=0,048), не достигая уровня достоверности; при этом достоверно по отношению к контролю, но не к 1-й точке исследования, повышалась концентрация IgM (1,28 г/л, 1,56 г/л, p=0,167; в контроле 1,24 г/л, pк1=0,157, pk2=0,001).

В процессе терапии амисульприд оказывал выраженное влияние  на позитивную и общепихопатологическю симптоматику, сравнимую с рисперидоном и оланзапином, и менее выраженное влияние на негативную симптоматику и общий балл, сравнимое с кветиапином. При этом амисульприд нормализовал субпопуляцию натуральных киллеров CD16+ (15,71%, 7,64%, p=0,001; в контроле 9,30%, pк1=0,001, pk2=0,004) и концентрацию IgG (17,23 г/л, 14,89 г/л, p=0,030; в контроле 15,91 г/л, pк1=0,289, pk2=0,541), снижал число лимфоцитов HLADR+ (26,29%, 20,89%, p=0,013; в контроле 18,41%, pк=0,001 в обоих случаях) и уровень кортизола практически до контрольных значений достоверно по отношению к 1-й точке (567,00 нмоль/л, 499,03 нмоль/л, p=0,050; в контроле 460,48 нмоль/л, pк=0,050 в обоих случаях). Параллельно с этим, терапия амисульпридом сопровождалась негативным действием на содержание Т-лимфоцитов CD2+ (70,33%, 55,75%, p=0,001; в контроле 73,18%, pк1=0,022, pk2=0,001) и В-лимфоцитов CD20+ (10,86%, 7,55%, p=0,013; в контроле 9,00%, pк=0,001 в обоих случаях), снижая их значения достоверно по отношению к 1-й точке и к уровню контроля и значительно повышал изначально высокую концентрацию АЛТ (19,39 Е/Л, 42,63 Е/Л, p=0,039; в контроле 16,30 Е/Л, pк1=0,009, pk2=0,001).

В динамике лечения оланзапином на фоне выраженной клинической эффективности в отношении позитивной, общепсихопатологической симптоматики и суммарной оценки общего балла отмечена позитивная динамика сниженного до лечения  уровня TNF- (348,93 пкг/мл/106МНК, 422,00 пкг/мл/106МНК, p=0,051; в контроле 410,49 пкг/мл/106МНК, pк1=0,045, pk2=0,487) и повышение иммунорегуляторного индекса CD4/CD8 (1,31; 1,4; p=0,059; в контроле 1,44, pк1=0,001, pk2=0,521) достоверно по отношению к контролю.

Рисперидон на фоне наибольшей клинической эффективности по шкале PANSS в отношении позитивной и в меньшей степени негативной симптоматики оказывал нормализующее действие на концентрацию IgG (13,76 г/л, 15,12 г/л, p=0,052; в контроле 15,91 г/л, pк1=0,005, pk2=0,598), кортизола (591,15 нмоль/л, 491,63 нмоль/л, p=0,049; в контроле 460,48 нмоль/л, pк1=0,003, pk2=0,706) и фагоцитарную активность нейтрофилов (64,00%, 72,00%, p=0,122; в контроле 71,44%, pк1=0,001, pk2=0,403) на фоне повышения исходно высоких значений лейкоцитов (6,03x109/л,  6,9x109/л, p=0,179; в контроле 5,6x109/л, pк1=0,017, pk2=0,001),  митогениндуцированной продукции IL-4 (38,03 пкг/мл/106МНК, 52,10 пкг/мл/106МНК, p=0,021; в контроле 15,86 пкг/мл/106МНК, pк=0,001 в обоих случаях), снижения концентрации сывороточного IL-4 (481,60 пкг/мл/106, 66,85 пкг/мл/106, p=0,005) и тенденции к повышению митогениндуцированной продукции IFN-.

В целом, АА оказывали позитивное влияние на интерфероновый статус больных: снижение сывороточного IL-4, и митогениндуцированной продукции TNF-, особенно в процессе терапии кветиапином и рисперидоном, а также нормализуют уровень IgG, снижая высокие концентрации и повышая низкие. Во всех обследованных группах  в динамике терапии отмечено снижение повышенной в 1 точке концентрации кортизола, которое достигало статистической значимости при лечении кветиапином, амисульпридом и рисперидоном. При этом необходимо с осторожностью назначать амисульприд и рисперидон больным с признаками дискинезии и проводить мониторинг уровня лейкоцитов при терапии терапии рисперидоном и уровня аминотрансфераз при терапии амисульпридоом.

На основе анализа клинических (рис. 5) и иммунологических данных установлены наиболее значимые критерии, которые могут быть использованы в качестве дополнительных к клиническим показаниям для уточнения  к назначению атипичных антипсихотиков: для кветиапина - общий балл по шкале PANSS менее 70, сумма баллов по подшкале позитивных расстройств менее 12, сумма баллов по подшкале общепсихопатологической  симптоматики  менее 36,  количество СD16+ - лимфоцитов менее

Общий балл

Позитивная

Негативная

Общепсихопато-логическая

110

100

90

80

70

60

30

20

10

30

25

20

60

50

40

30

кветиапин; амисульприд оланзапин; рисперидон

Рисунок 5. Баллы по подшкалам PANSS в группах пациентов до начала лечения атипичными нейролептиками

0,12x109/Л, концентрация IgA более 2,3 г/л; для амисульприда - сумма баллов по подшкале негативных расстройств более 31, общий балл по шкале PANSS менее 70, количество HLADR+-лимфоцитов ниже 0,34 x109/Л, СD16+-лимфоцитов  более 0,18x109/Л; для оланзапина - общий балл по шкале PANSS более 110, количество HLADR+- лимфоцитов ниже 0,34x109/Л, концентрация IgA ниже 1,52 г/л, фагоцитарная активность нейтрофилов выше 70%; для рисполепта - сумма баллов по подшкале позитивных расстройств более 24, количество лимфоцитов СD95+  менее 0,21x109/Л, ЦИК менее 80 ус ед.

Проведена серия опытов по изучению дозозависимых эффектов атипичного нейролептика кветиапина и типичного нейролептика  галоперидола на ИКК периферической крови больных шизофренией в нагрузочных тестах in vitro, которые позволяют приблизиться к более глубокому пониманию механизмов психонейроиммуномодуляции при эндогенных расстройствах. Установлено дозонезависимое однонаправленное действие кветиапина и галоперидола: иммуностимулирующий эффект – на экспрессию рецепторов CD3 (61,65% и 61,85%, в контроле 52,00%, pк<0,05 в обоих случаях), CD4 (36,10% и 35,65%, в контроле 30,44%, pк<0,01 и pк<0,05 соответственно) и CD16-лимфоцитов (11,30% и 12,10%, в контроле 6,77%, pк<0,001 в обоих случаях) и иммуносупрессирующий – на экспрессию HLADR-рецепторов (22,65% и 22,75%, в контроле 30,33%, pк<0,001 в обоих случаях). Однонаправленное действие препаратов на экспрессию рецепторов ИКК, вероятно, связано с тем, что эффекты препаратов in vivo опосредуются как через центральное нейроиммунное взаимодействие, так и в результате действия на рецепторы иммунокомпетентных клеток.

Изучение in vitro эффектов препаратов на модели фагоцитарной активности нейтрофилов показало зависимость их действия от используемых концентраций веществ: установлен угнетающий эффект галоперидола на фагоцитарную активность нейтрофилов больных шизофренией, который нарастал с повышением концентрации и был наиболее выражен при концентрации препарата 500 мкг/мл. В последнем случае число фагоцитирующих клеток снижалось в 1,5 раза по сравнению с соответствующим контролем (55,25% и 75,14% в контроле, p=0,003).

На следующем этапе исследованы особенности психонейроиммуномодуляции при разных вариантах (интегративный, интравертный, экстравертный, декструктивный по Логвинович Г.В., Семке А.В., 1995) компенсаторно-приспособительных возможностей пациентов.

Статистически значимые благоприятные изменения в выраженности суммарной оценки психопатологической симптоматики, позитивной, негативной и общепатологической симптоматики отмечались к 6-й неделе терапии у всех обследованных (рис. 6). Пациенты с эктравертным и деструктивным типами адаптации характеризуются более высокими баллами по шкале PANSS как в первой, так и во второй точках обследования.

Рисунок 6. Динамика психопатологической симптоматики по шкале PANSS в группах пациентов с разными типами клинической адаптации (в баллах)

Примечание.  1 точка – до начала лечения; 2 точка через 6 недель терапии;

различия между 1-й и 2-й точками достоверны во всех случаях

В группах больных с интегративным и экстравертным типами адаптации, характеризующихся высокими уровнями социального функционирования, отмечена благоприятная динамика показателей по шкале AIMS как маркера экстрапирамидных нарушений, отражающей патологические непреднамеренные движения. В группах пациентов с интравертным и деструктивным типами адаптации, характеризующихся низкими уровнями социального функционирования, не выявлено динамики патологических непреднамеренных движений, регистрируемых в процессе лечения по шкале AIMS.

На фоне сохранения общего профиля иммунопатологии при шизофрении выявлены достоверные различия между группами (рис. 7):для интегративного варианта адаптации характерно повышение концентрации IgA и снижение IgG; для интравертного - повышение общего количества лимфоцитов,  концентрации IgM, снижение концентрации IgG

Рис. 7. Динамика параметров иммунитета больных шизофренией с разными типами адаптации

Примечание. А - интегративный; В - интравертный; С - экстравертный; D - деструктвный. * - достоверность значений в 1-й точке по отношению к контролю;

# - достоверность между 1-й и 2-й точками

и фагоцитарной активности нейтрофилов; экстравертный вариант отличается повышением общего количества лимфоцитов, снижением Т-хелперов/индукторов (CD4+), повышением концентрации IgM, снижением IgG и IgА фагоцитарной активности нейтрофилов; деструктивный тип адаптации характеризуется самыми низкими значениями параметров клеточного иммунитета, повышением концентрации IgM, снижением концентрации IgА, фагоцитарной активности нейтрофилов, в этой группе отмечен и самый высокий уровень кортизола. В процессе биологической терапии наибольшая позитивная динамика параметров иммунитета отмечена при интегративном и интравертном типах адаптации, при декструктивном - Т-иммунодефицит еще более усугубляется.

Таким образом, показано, что разные варианты адаптации имеют свои особенности иммунного ответа на терапию и зависят от уровня их социального функционирования. Полученные данные послужили основанием для изучения особенностей иммунологической реактивности в динамике терапии больных шизофренией с разными уровнями социальной адаптации, определяемыми по «Шкале социальной адаптации» (Bosc M. et al., 1997), которая позволяет оценить степень снижения и особенности субъективной оценки качества жизни; социальную адаптацию больных оценивали как очень высокую при наборе свыше 55 баллов, нормальную – 35-55 баллов, затрудненную 23-34, дезадаптация – (социальное разочарование) – до 22 баллов. В группе пациентов с улучшением показателей социальной адаптации в процессе терапии выявлена позитивная динамика к уровню контроля ряда параметров клеточного иммунитета  (общей популяции Т-лимфоцитов CD2+, цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+, натуральных киллеров CD16+, лимфоцитов HLADR+, В-лимфоцитов CD20+) и фагоцитарной активности лейкоцитов. Группа больных, у которых уровень социальной адаптации оставался низким (затрудненная социальная адаптация и дезадаптация) характеризуется инертностью иммунного реагирования на проводимую терапию, отмечена лишь незначительная тенденции к уровню контроля лимфоцитов CD16+-фенотипа и CD20+-фенотипа.

Таким образом, выявлена взаимосвязь иммунологической реактивности с особенностями клинических проявлений заболевания и их динамикой в процессе терапии: относительно компенсированными как в клиническом, так и в иммунологическом отношении являются интегративный и интравертный варианты, при которых на фоне благоприятного (компенсированного) варианта клинической адаптации и с улучшением показателей социального функционирования (при интегративном типе адаптации) отмечается наибольшая позитивная динамика параметров иммунитета. Пациенты с деструктивным вариантом (с декомпенсированными уровнями клинической и социальной адаптации) и с низким уровнем социальной адаптации (затрудненная социальная адаптация и дезадаптация) характеризуются клинико-иммунологической устойчивостью к терапии с углублением Т-клеточного иммунодефицита. Выявленные особенности и закономерности психонейроиммуномодуляции позволяют заключить, что иммунная реактивность в значительной мере определяет индивидуально-типологические особенности общей реактивности организма, на фоне которых формируются разные варианты клинической и социальной адаптации при шизофрении.

Прогноз эффективности терапии больных шизофренией с использованием клинических и иммунобиологических параметров. Динамику психопатологической симптоматики регистрировали с использованием «Шкалы общего клинического впечатления» и «Карты оценки эффективности терапии» CGI в двух точках – до начала лечения и через 4-6 недель адекватного психическому состоянию лечения у 388 больных шизофренией. По результатам клинической динамики больные были разделены на 3 группы: 1-я группа (54 пациента, 13,9%) - со значительным улучшением психического состояния; 2-я группа (143 пациента, 36,9%) - с существенным улучшением; 3-я группа (191 человек, 49,2%) – с относительно неблагоприятной динамикой психического состояния); в эту группу вошли пациенты с незначительным улучшением психического состояния, без перемен и с незначительным ухудшением психического состояния. Пациенты со значительным и существенным улучшением составили половину обследованных (50,8%).

Основу 1-й группы составили пациенты со слабо и умеренно выраженными психическими нарушениями (по 44,4%; p=0,0001), 2-й группы (75,6 %) - с умеренно и значительно выраженными психическими нарушениями (по 37,8%, p=0,0001). В 3-й группе обследованных с относительно неблагоприятной динамикой психического состояния оказалось примерно одинаковое количество пациентов с умеренно выраженными психическими нарушениями, значительно выраженными и с тяжелым психическим состоянием (30,9%, 25,6% и 30,9% соответственно, 2=0,46, p=0,4957). В группах со значительным и существенным улучшением психического состояния не выявлено достоверных различий по формам заболевания. В группе пациентов с относительно неблагоприятной динамикой психического состояния преобладали лица с параноидной формой и непрерывным течением (p=0,0001), а так же с простой формой шизофрении (p=0,0001). Группы с разной эффективностью лечения не различались по возрасту (2=0,26, p=0,88), длительности (2=0,13, p=0,94) и возрасту манифестации заболевания (2=0,20, p=0,90).

Анализ ассоциативных связей между эффективностью лечения и клиническими показателями больных эндогенными психическими расстройствами с использованием рангового критерия Спирмена выявил 5 слабых, но высоко значимых корреляционных взаимосвязи: между эффективностью терапии и полом (rs=-0,102, p=0,00023), означающая, что более высокая эффективность терапии характерна для женщин, а более низкая – для мужчин. Наличие обратной корреляционной связи между уровнем эффективности терапии и резистентностью (rs=-0,156, p=0,006) подтверждает более низкую эффективность лечения пациентов с терапевтической резистентностью. Высоко значимая обратная связь средней силы между эффективностью терапии и процентом изменения общего балла PANSS (rs=-0,64338, p=0,000001) представляется вполне закономерной - чем больше процент снижения общего балла по шкале PANSS, тем выше эффективность терапии.

Выявлены функциональные ассоциативные связи между клиническими признаками в группах с разной эффективностью лечения. Для всех трех групп  характерна сильная обратная ассоциативная связь между преобладанием позитивной/негативной симптоматики и диагнозом (rs=-0,413, rs=-0,464, rs=0,603, p=0,0001), подтверждающая наличие ведущей позитивной симптоматики у больных параноидной шизофренией и негативной симптоматики – у пациентов с простой и резидуальной шизофренией.

В группе больных шизофренией со значительным улучшением психического состояния выявлена вполне закономерная значимая  корреляционная взаимосвязь между преобладанием позитивной симптоматики и выраженностью психопатологической симптоматики по подшкале позитивных расстройств шкалы PANSS (rs=0,295, p=0,014). В группе пациентов с существенным улучшением психического состояния выявлено 5 взаимосвязей, наиболее сильная – прямая между преобладанием позитивной/негативной симптоматики и общим баллом по шкале PANSS (rs=0,316, p=0,005), указывающая на то, что пациенты с ведущей позитивной симптоматикой имеют более высокий общий балл по шкале PANSS. Характерно наличие ассоциации между преобладанием позитивной симптоматики и резистентностью к психофармакотерапии (rs=-0,278, p=0,010). Группа с относительно неблагоприятной динамикой психического состояния характеризуется наличием трех очень слабых ассоциаций между преобладанием позитивной/негативной симптоматики и полом (rs=-0,139, p=0,030), длительностью (rs=0,128, p=0,044),  наличием резистентности (rs=0,205, p=0,012). Таким образом, наименьшее число функциональных ассоциативных связей между клиническими характеристиками пациентов выявлено в группе с наиболее благоприятной динамикой психического состояния – со значительным улучшением. В клиническом плане у этих больных отмечалась выраженная редукция основных психопатологических проявлений до становления ремиссии, они становились более контактными, активнее включались в трудовые процессы, не нуждались в постоянном наблюдении и в большинстве случаев пользовались домашним отпуском, то есть можно говорить о значительном повышении их клинико-социальной адаптации.

Изучение психонейроиммуномодуляции до начала лечения в группах больных с различной эффективностью лечения выявило в первых двух группах обследованных по сравнению с 3-й группой достоверно более высокие значения Т-хелперов-индукторов CD4+ (33,53%, 33,79%, 31,98%, соответственно; p=0,0001), цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+ (24,31, 23,53, 21,22; p=0,0001), митогениндуцированной продукции IFN- (1345,10, 1538,44,  1292,58; p=0,0001) и достоверно низкие значения митогениндуцированной продукции TNF- (348,45, 364,18, 408,69; p=0,0001).

В динамике терапии в первых двух группах высокая клиническая эффективность сопровождалась нормализацией или тенденцией к нормализации большинства параметров гомеостаза (Т-лимфоцитов CD3+ и их хелперной субпопуляции (CD4+), лимфоцитов с рецепторами готовности к апоптозу (CD95+), уровня ЦИК, кортизола, аминотрансфераз, митогениндуцированной продукции IFN- и TNF-). В группе с отсутствием эффекта на терапию позитивная динамика иммунобиологических показателей не выявлена,  за исключением концентрации IgM и кортизола.

Разработана модель прогноза эффективности лечения больных шизофренией с применением метода пошаговой логистической регрессии, в которую из 50 проанализированных до начала лечения клинических и иммунобиологических параметров вошли наиболее значимые критерии (сведения о терапевтической резистентности в предшествующие госпитализации и наличии сопутствующей соматической патологии в анамнезе; количество лимфоцитов HLADR+-фенотипа, лимфоцитов с Fas-рецепторами готовности к апоптозу CD95+-фенотипа, концентрация Ig A и кортизола). Расчет вероятности pk эффективности лечения проводят по формулам, в которые подставляют соответствующие весовые коэффициенты для клинических признаков, а также весовые коэффициенты и конкретные значения иммунобиологических параметров. При значениях вероятностей pk<0,05 или pk>0,05 можно отнести пациента к одной из трех групп по эффективности лечения, то есть прогнозировать значительное или существенное улучшение психического состояния или отсутствие улучшения (относительно неблагоприятную динамику психического состояния).

С помощью модели верный эффективности лечения был сделан в 94,0% случаев (в 739 случаях из 786), средняя чувствительность модели (Se) составила 71,03%, средняя специфичность(Sp) – 65,5%. Проверка прогностической модели с помощью экзаменационной выборки (78 больных шизофренией в возрасте 25-55 лет, диагноз по  МКБ-10 F20.00,  F20.01, F20.02, F20.06, F21) показала, что доля правильного прогноза значительного улучшения психического состояния составила 88,6%, существенного – 90,0%%, неблагоприятной динамики психического состояния – 87,0%. Средняя точность модели составила 73,1% (верный прогноз был сделан в 114 случаях из 156), что свидетельствует о высокой прогностической значимости представленной модели и высокой степени адекватности созданной модели реальным клиническим данным.

Разработанная модель позволяет на основании небольшого перечня клинических и иммунобиологических показателей повысить точность прогнозирования эффективности стандартной психофармакотерапии для конкретного больного шизофренией при его поступлении в стационар, выбрать дифференцированную терапевтическую тактику и назначить дополнительные схемы лечения, позволяющие избежать возможные побочные явления терапии. Это, в свою очередь, будет способствовать повышению адаптационных возможностей и психосоциального функционирования больных.

Методы иммунокоррекции  в комплексе лечения терапевтически

резистентных больных шизофренией

Полученные данные по вкладу нарушения психонейроиммунного взаимодействий в патогенез шизофрении, в формирование неблагоприятных вариантов адаптации, в том числе, связанных с побочными эффектами и явлениями психотропных препаратов и формированием резистентности к ним явились основанием для разработки технологии иммунокоррекции при шизофрении. При исследовании разработанных реабилитационных программ оценивали динамику психопатологической симптоматики и иммунологической реактивности.

Для преодоления терапевтической резистентности разработаны реабилитационные программы с включением в комплекс лечения больных шизофренией иммуномодулирующего препарата тимогена по различным схемам. Тимоген представляет собой синтетический дипептид тимуса L-глутамил-L-триптофан, который обладает иммуномодулирующим и психотропными эффектами (Вальдман А.В. с соавт., 1985; Чипенс Г.И. с соавт., 1987; Невидимова Т.И. 1997; Lenfant M. et al., 1988; Ader R. et al., 1995). Способ лечения терапевтически резистентных больных шизофренией с включением тимогена в комплекс лечения на фоне одномоментной отмены психофармакотерапии запатентован (патент (ru) № 2177326 С2).

Поскольку в патогенезе шизофрении важную роль играет фактор острой и хронической экзогенной интоксикации, связанный с длительным приемом нейролептиков, включение метода энтеросорбции в комплекс лечения больных шизофренией патогенетически обосновано и направлено на выведение из организма токсических факторов. Для лечения больных шизофренией с побочными эффектами и осложнениями нейролептической терапии (соматоневрологическими, экстрапирамидными, токсико-аллергическими) разработан способ с включением в комплекс базовой терапии энтеросорбента СУМС-1 (патент (ru) № 2164799 С1).

Эффективность применения разработанных методов иммунокоррекции в комплексе терапии больных шизофренией представлена в табл.3.

Таблица 3

Эффективность схем лечения больных шизофренией с

включением методов иммунокоррекции (в %)

Схемы лечения

Основная группа

Группа сравнения

Тимоген на фоне одномоментной отмены психотропных средств (n=35)

внутримышечно (n=12)

интраназально (n=24)

(группа сравнения – одномоментная отмена

психотропных средств, n=12)

72,7

66,7

33,3

Тимоген на фоне психофармакотерапии

внутримышечно (n=35)

(группа сравнения – психофармакотерапия, n=28)

интраназально (n=104)

(группа сравнения – плацебо, n=90)

68,6

60,6

32,1

40,0

Энтеросорбент СУМС-1 на фоне психофармакотерапии (n=30)

(группа сравнения – психофармакотерапия, n=18)

80,0

33,3

Сочетанное включение тимогена и энтеросорбента СУМС-1 в психофармакотерапию (n=14)

(группа сравнения – психофармакотерапия, n=14)

64,3

21,4

Анаферон на фоне психофармакотерапии (n=20)

(группа сравнения – плацебо, n=19)

85,0

63,0

Показано, что применение тимогена в комплексе лечения трудокурабельных больных шизофренией  позволяет повысить чувствительность к психофармакологическим препаратам, оптимизировать нейроиммунное взаимодействие, ускорить купирование обострений заболевания и снять резистентность к психофармакотерапии, повысить адаптационные возможности пациентов. Комплексные программы реабилитации больных шизофренией с резистентностью к психофармакотерапии, включающие иммунокоррекцию, позволяют значительно повысить эффективность лечения за счет увеличения числа пациентов с положительным клиническим эффектом в 1,5 - 2 раза по отношению к группам сравнения. Улучшение психического состояния обследованных проявлялось в  дезактуализации, частичной или полной редукции бредово-галлюцинаторной симптоматики, смягчении измененного аффекта, уменьшении напряженности, подозрительности, страхов, фиксации на состоянии здоровья, общей активизации, улучшения настроения, упорядочении поведения и мышления.

Параллельно с улучшением психического состояния отмечено и улучшение переносимости психофармакотерапии, что проявлялось в исчезновении или  значительном уменьшении побочных проявлений нейролептической терапии - полностью редуцировались или значительно уменьшались  сомато-вегетативные, токсико-аллергические побочные проявления, экстрапирамидные исчезали у  80% обследованных (в группе сравнения – у 33,3 %). Исчезновение побочных проявлений у всех обследованных пациентов наблюдалось без подключения симптоматического лечения соматических проявлений и увеличения дозы корректоров побочных действий нейролептиков. Кроме того, устранение побочных осложнений с помощью СУМС-1 позволило дифференцировать экстрапирамидные психотические обострения с обострением психоза, связанным с прогредиентным течением болезни. Это свойство энтеросорбента СУМС-1 является очень важным в психиатрической практике, т.к. обострение психоза требует усиления психофармакологического воздействия, которое в случае экстрапирамидных психотических обострений может способствовать их усугублению.

В целом включение в комплекс лечения больных шизофренией методов иммунокоррекции (иммунотерапии с применением тимогена и экстраиммунотерапии с использованием энтеросорбента СУМС-1) сопровождается позитивной динамикой показателей иммунитета, концентрации аминотрансфераз АСТ и АЛТ, кортизола, повышением эффективности терапии и адаптационных возможностей пациентов.

В группах сравнения в динамике терапии (плацебо, традиционная терапия, одномоментная отмена психотропных средств) отмечается незначительная дезактуализация продуктивной симптоматики либо психическое состояние не изменяется, а также не выявляется значимых изменений иммунологических  параметров в процессе лечения, сохраняется супрессия клеточного и активация гуморального звеньев иммунитета.

Применение сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам в терапии больных шизофренией. В связи с тем, что при шизофрении нарушена продукция интерлейкинов иммунокомпетентыми клетками, в частности IFN-гамма, для лечения пациентов определенный интерес представляют препараты интерферона. Применение известных коммерческих препаратов интерферона может привести к различным нежелательным эффектам, в частности, неконтролируемому процессу продукции цитокинов, требует осторожности и постоянного контроля за соматическим и психическим состоянием больного. В этой ситуации перспективным и безопасным может быть использование  препаратов нового поколения, содержащих сверхмалые дозы антител к эндогенным регуляторам, обладающих способностью не подавлять  активность молекул, к которым они созданы, а модулировать их функцию (Эпштейн О.И., 2000; 2008; Сергеева С.А. и др., Качанова М.В., Шерстобоев Е.Ю., Бабаева А.Р. и др., 2008). Нами в комплексе лечения больных шизофренией впервые применен препарат анаферон, содержащий сверхмалые доза антител к ИФН-гамма человека. (положительное решение о выдаче патента от 01 июля 2010 по (заявке № 2009143445/14(061835).

Проведено двойное слепое плацебоконтролируемое рандомизированное параллельное клиническое исследование 40 больных шизофренией в динамике лечения (20 человек принимали анаферон и 20 человек - плацебо в комплексе адекватной психофармакотерапии).

В ходе терапии не выявлено негативного влияния на основные клинико-биологические и клинические характеристики больных шизофренией при включении анаферона  в комплекс адекватной психофармакотерапии. В группе анаферона отмечена позитивная динамика параметров иммунитета (повышение количество натуральных киллеров CD16+, В-лимфоцитов CD20+- фенотипа, концентрация IgG). В этой группе установлены корреляционные взаимосвязи между уровнем продукции ИФН-гамма (спонтанной и митоген-индуцированной) и эффективностью психофармакотерапии. Комплексная психофармакотерапия больных шизофренией с включением исследуемых препаратов приводила к существенному улучшению клинических показателей (позитивных, негативных, общих симптомов) по шкале PANSS. В группе пациентов, получающих анаферон, выявлен более выраженный терапевтический эффект: отмечена более благоприятная динамика показателей по шкале AIMS как маркера экстрапирамидных нарушений, отражающей патологические непреднамеренные движения, значительное и существенное улучшение психического состояния по шкале CGI отмечалось в 1,3 раза чаще, чем в группе больных, принимавших плацебо (у 85,0% и 63,0% пациентов соответственно).

Таким образом, включение в комплексные программы реабилитации больных шизофренией технологии иммунокоррекции патогенетически обосновано. Иммуноактивные препараты через интраиммунные/экстраиммунные механизмы регуляции оптимизируют нарушенное нейроиммунное взаимодействие, что позволяет улучшить переносимость психофармакотерапии, ускорить  редукцию психопатологической симптоматики, снизить побочные проявления нейролептической терапии, в целом существенно повысить эффективность лечения и адаптационные возможности пациентов.

Результаты собственных исследований и данные литературы по клинико-иммунологическим закономерностям адаптации больных шизофренией схематично отражены на рис. 8.

ВЫВОДЫ

    1. Комплексное клинико-иммунологическое исследование 592 больных шизофренией выявило нарушения функционирования системы иммунитета, характеризующиеся дисбалансом иммунорегуляторных Th1/Th2 цитокинов с усилением Th2–иммунного ответа, сопряженность иммунной реактивности с клиническими формами, длительностью заболевания, психофармакотерапией. Регистрируемые изменения параметров иммунитета у больных в зависимости от клинических особенностей патологического процесса отражают модуляцию психонейроиммунного взаимодействия и общие приспособительные реакции организма при эндогенных психозах.

1.1. Основной психонейроиммунный паттерн при всех формах шизофрении характеризуется количественным дефицитом Т-лимфоцитов CD2+, зрелых Т-лимфоцитов CD3+, хелперов/индукторов CD4+, цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+, натуральных киллеров CD16+, снижением митогениндуцированной продукции мононуклеарами IFN- и IL-2; повышением  количества лимфоцитов с маркерами поздней активации HLADR, лимфоцитов, экспрессирующих Fas-рецепторы готовности к апоптозу CD95, уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), концентрации IgM и IgA, уровня митогениндуцированной продукции мононуклеарами IL-4, TNF-, концентрации кортизола, аспартатной и аланиновой аминотрансфераз. Преобладание в клинической картине негативной симптоматики сопровождается более выраженной супрессией  параметров Т-клеточного иммунитета. Для больных простой и резидуальной формами шизофрении, шизотипическим и шизоаффективным расстройствами с преобладанием депрессивной симптоматики характерна инертность иммунных реакций; иммунологические нарушения максимально выражены у пациентов с гебефренической и кататонической шизофренией и умеренно выражены при параноидной шизофрении.

1.2. При сохранении основного психонейроиммунного паттерна шизофрении на разных этапах динамики шизофренического процесса (до 1 года,1-5, 6-10, 11-15, 16-20 и более 20 лет) выявлены особенности и закономерности изменений исследуемых параметров: наиболее выраженные иммунные нарушения отмечаются на начальных этапах патологического процесса (до 1 года и 1-5 лет),  через 6-10 и 11-15 лет значения ряда  показателей клеточного иммунитета (лимфоциты, CD3+-, CD4+-лимфоциты) имеют тенденцию к уровню нормы при активации факторов гуморального иммунного ответа (ЦИК, IgM); дальнейшее течение заболевания (16-20 и более лет) сопровождается выраженным Т-клеточным иммунодефицитом, снижением митогениндуцированной продукции IFN- и фагоцитарной активности нейтрофилов.

2. Установлена роль иммунобиологических факторов в механизмах формирования неблагоприятного варианта клинической адаптации больных шизофренией, обусловленного резистентностью к психофармакотерапии.

2.1. Труднокурабельные больные по сравнению с группой чувствительных к терапии пациентов характеризуются достоверно высокими значениями лимфоцитов CD2+, CD3+, CD95+ - фенотипов, IgG, ЦИК, факторов неспецифической резистенности, уровня аминотрансфераз (АСТ, АЛТ) и митогениндуцированной продукции мононуклеарами ФНО-, а также достоверно низкими значениями количества лимфоцитов CD4+, CD8+, HLADR+ и митогениндуцированной продукции IL-4. При терапевтической резистентности усиливается напряженность функциональных систем организма, что проявляется многочисленными взаимосвязями как между компонентами системы иммунитета, так и межсистемными ассоциациями.

2.2. С использованием дискриминантного анализа клинических, иммунобиологических данных определен комплекс переменных (длительность заболевания, частота поступлений в стационар, преобладание негативной или позитивной симптоматики, тип течения заболевания, вид базовой терапии, сопутствующая соматическая патология в анамнезе; общее количество лимфоцитов, CD8+. HLADR+, CD16+  - лимфоцитов, иммунорегуляторный индекс CD4+/CD8+,  фагоцитарная активность нейтрофилов, митогениндуцированная продукция IL-4 и TNF-, концентрация IgM, АСТ, АЛТ), позволяющий с высокой точностью (87,16 %) и с высокой степенью достоверности (p<0,001) прогнозировать вероятность формирования резистентности к психофармокологическим препаратам у пациента при его поступлении в стационар.

3. Выявлены особенности психонейроиммуномодулирующего действия атипичных антипсихотиков (АА) кветиапина (сероквеля), амисульприда (солиана), оланзапина (зипрексы), рисперидона (рисполепта) в динамике шестинедельной терапии на фоне сохранения Т-клеточного иммунодефицита.

3.1. Кветиапин при наименее выраженном влиянии на психопатологическую симптоматику по всем подшкалам PANSS по сравнению с другими АА, оказывал позитивное влияние на фагоцитарную активность нейтрофилов, при этом достоверно по отношению к контролю повышалась концентрация IgM. В процессе терапии амисульприд оказывал выраженное влияние  на позитивную и общепихопатологическю симптоматику и менее выраженное - на негативную симптоматику и общий балл. При этом амисульприд нормализовал количестство натуральных киллеров (CD16+) и HLADR+- лимфоцитов. Параллельно с этим, терапия амисульпридом сопровождалась еще большим снижением Т-лимфоцитов (CD2+) и В-лимфоцитов (CD20+) и значительным повышением АЛТ. При лечения оланзапином на фоне выраженной клинической эффективности в отношении позитивной, общепсихопатологической и суммарной оценки психопатологической симптоматики выявлена нормализация митогениндуцированной продукции TNF-  и значения иммунорегуляторного индекса CD4/CD8. Рисперидон на фоне наибольшей клинической эффективности по шкале PANSS в отношении позитивной и в меньшей степени негативной симптоматики проявлял нормализующее действие на фагоцитарную активность нейтрофилов, на фоне тенденции к уровню контроля митогениндуцированной продукции IFN-, концентрации сывороточного IL-4. В целом, все АА оказывали позитивное влияние на интерфероновый статус больных, концентрацию IgG и кортизола. В процессе терапии рисполептом необходим мониторинг уровня лейкоцитов, амисульпридом - аминотрансфераз.

3.2. На основе анализа клинических и иммунологических данных установлены наиболее значимые критерии, которые могут быть использованы в качестве дополнительных к клиническим показаниям для уточнения назначения атипичных антипсихотиков.

3.3. Изучение фармакологической модуляции экспрессии поверхностных рецепторов иммунокомпетентных клеток в нагрузочных тестах in vitro показало, что психонейроиммуномодулирующий эффект антипсихотиков реализуется как через центральные механизмы регуляции, так и в результате действия на иммунокомпетентные клетки.

4. Показано, что иммунная реактивность оказывает существенное влияние на приспособительные возможности пациентов и уровень их социального функционирования.

4.1. Выявлены достоверные иммунологические различия между группами с интегративным, интравертным, экстравертным и деструктивным вариантами клинико-социальной адаптации. Показано, что относительно компенсированными как в клиническом, так и в иммунологическом отношении являются интегративный и интравертный варианты адаптации, при которых на фоне компенсированного (благоприятного) варианта клинической адаптации отмечается наибольшая позитивная  динамика параметров иммунитета в процессе терапии; деструктивный вариант с декомпенсированными уровнями клинической и социальной адаптации характеризуется клинико-иммунологической устойчивостью к терапии с углублением Т-клеточного иммунодефицита.

4.2. Установлена взаимосвязь иммунологической реактивности с вариантами социальной адаптации больных шизофренией, определяемых с использованием «Шкалы социальной адаптации». Улучшение показателей социальной адаптации в процессе терапии сопровождалось позитивной динамикой параметров клеточного иммунитета и фагоцитарной активности лейкоцитов. Группа больных с низким уровнем социальной адаптации характеризуется инертностью иммунного реагирования на проводимую терапию.

5. На основе анализа особенностей психонейроиммуномодуляции в группах пациентов с различной эффективностью лечения, определяемой по шкале CGI, разработаны клинико-иммунобиологические критерии индивидуального прогноза эффективности психофармакотерапии при поступлении пациента в стационар.

5.1. Группы обследованных со значительным и существенным улучшением психопатологической симптоматики в процессе лечения по сравнению с группой с отсутствием эффекта до начала терапии характеризовались достоверно высокими значениями Т-хелперов-индукторов (CD4+), цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+), митогениндуцированной продукции IFN- и достоверно низкими значениями митогениндуцированной продукции TNF-.

5.2. Разработана модель прогноза эффективности лечения больных шизофренией, включающая сведения о наличии сопутствующей соматической патологии в анамнезе и терапевтической резистентности в предшествующие госпитализации, количество лимфоцитов HLADR+, CD95+ - фенотипов, концентрация IgA и кортизола. Применение модели позволяет с первых дней поступления больного в стационар с высокой степенью достоверности прогнозировать эффективность терапии; общая точность модели составила 73,1%.

6. На основе проведенного клинико-иммунологического и клинико-патодинамического исследования разработаны комплексные патогенетически обоснованные терапевтические программы с включением методов иммунокоррекции, направленные на оптимизацию психонейроиммунного взаимодействия, повышение адаптационных возможностей больных шизофренией и эффективности лечения. При включении в комплекс терапии больных шизофренией иммуномодулятора тимогена по различным схемам достигнуто преодоление терапевтической резистентности у 61-73 % труднокурабельных больных (в группах сравнения и плацебо без включения тимогена – 32-40 %); исчезновение или  значительное уменьшение побочных проявлений нейролептической терапии (соматоневрологических, токсико-аллергических) отмечено у 80% пациентов, получавших в комплексе психофармакотерапии энтеросорбент СУМС-1 (в группе сравнения – у 33,3 %). Подключение к стандартной терапии больных шизофренией препарата анаферона в 1,3 раза повышало количество пациентов со значительным и существенным улучшением по шкале общего клинического впечатления CGI по сравнению с группой «плацебо» (85,0 % и 63,0% соответственно).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Ветлугина, Т.П. Состояние системы иммунитета при шизофрении / Т. П. Ветлугина, О. А. Никифорова, В. Б. Черенько, С. А. Иванова // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 1996. – № 1. – С. 51-59.
  2. Логвинович,  Г. В. Адаптационные возможности больных шизофренией (клинические, биологические и реабилитационные аспекты / Г. В. Логвинович, А. В. Семке, А. И. Жанков, А. Е. Перевезнюк, О. А. Никифорова, И. А. Артемьев // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – №. 1-2. – 1998. – С. 16-20.
  3. Nikiforova, O. A. Immunoactive drug by mental desadaptation /  O. A. Nikiforova, A. G. Pereveznyuk, G. V. Logvinovich // J."Pathophysiology". – Vol. 5. – June, 1998. – P.158.
  4. Иванова, С. А. СУМС-энтеросорбция как метод экстраиммунотерапии в клинике психических расстройств / С. А. Иванова, С. Ю. Бурылин, И. И. Фролова, Т. П. Ветлугина, Ю. М. Лапшина, О. А. Никифорова, Я. Ю. Киселева // Russian J. of Immunology. – 1999. – Vol. 4. – Supl. 1. – P.259.
  5. Никифорова, О.А. Иммуномодулирующая терапия в лечении труднокурабельных больных шизофренией / О. А. Никифорова, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке, А. Г. Перевезнюк, Л. А. Горбацевич // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. –2000. – № 3. – С.92-94. *
  6. Nikiforova, O. A. Therapeutic resistance and  immunocorrection / O. A. Nikiforova, T. P. Vetlugina, A. G. Pereveznyuk, A. V. Semke // Abstracts of the 5th ECNP Regional Meeting. – St Petersburg, Russia, 2000, Vol.10, Sup.2. – P. S97.
  7. Никифорова, О.А. Влияние тимогена на иммунокомпетентные клетки больных шизофренией в клинике и эксперименте / О. А. Никифорова, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке, Е. М. Волкова, Л. А. Горбацевич // Бюлл. экспериментальной биологии и медицины – 2001. – П.1. – С. 54-57.
  8. Семке, А. В. Социально-демографические и клинико-биологические предпосылки формирования  адаптации  при  шизофрении / А. В. Семке, Т. П. Ветлугина, И. А. Артемьев, М. В. Кусков, Л. Д. Рахмазова, О. А. Никифорова, Н. А. Кулешова // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2001. – № 3 (21). – С.18-23.

* здесь и далее курсивом выделены публикации в журналах, рекомендуемых ВАК РФ для докторских диссертаций

  1. Ветлугина, Т. П. Патент (ru) № 2164799 С1. Способ лечения больных шизофренией / Т. П. Ветлугина, О. А. Никифорова, А. В. Семке, Л. П. Якутенок, Ю. Л. Мальцева. Опубл. 10.04.2001. Бюл. № 10.
  2. Никифорова, О. А. Патент (ru) № 2177326 С2. Способ лечения терапевтически резистентных  больных  шизофренией / О. А. Никифорова, Т. П. Ветлугина, А. Г. Перевезнюк, А. В. Семке, Г. В. Логвинович Опубл. 27.12.2001. Бюл. № 36.
  3. Никифорова,  О. А. Применение энтеросорбента СУМС-1 в лечении больных шизофренией / О. А. Никифорова, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке, Ю. Л. Мальцева Л. П. Якутенок, Л. А. Горбацевич, Е. М. Волкова, М. Ю. Саглаева, М. П. Феденкова, Л. И. Мартыненко, Т. Г. Бурдовицына, С. Ю. Бурылин, И. И. Фролова // Методические рекомендации. Утверждены Управлением здравоохранения Томской области 1.02.2001. – Томск – Новосибирск, 2001. –  9 С.
  4. Nikiforova, O. A. New approaches to the therapy  of  endogenous disorders / O. A. Nikiforova, T. P. Vetlugina, S. A. Ivanova, A. V. Semke // Abstracts of the “XIth Biennial winter workshop on schizophrenia”, Switzerland, February 24 – Marth 1. – 2002. –V. 53(3). – P. 204-205.
  5. Лобачева, О.А. Включение энтеросорбции в терапию и реабилитацию больных шизофренией / О. А. Лобачева, Ю. Л. Мальцева, А. В. Семке, Т. П. Ветлугина, Т. Г. Бурдовицина // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – Томск, 2003. – № 1 (27). – С. 145 -147.
  6. Семке, А. В. Терапия пациентов с резидуальной шизофренией атипичным нейролептиком сероквелем / А. В. Семке, Т. П. Ветлугина, С. А. Иванова, С. В. Евсеев, С. О. Кабанов, О. А. Лобачева  //  Психиатрия  и психофармакотерапия. – 2004. – Т. 6, № 4. – С. 168-172.
  7. Семке, А. В. Биопсихосоциальные подходы к реабилитации при шизофрении – научные основы / А. В. Семке, Е. М. Юровская, Е. В. Гуткевич, М. Н. Каткова, С. А. Иванова, О. А. Лобачева, С. В. Соболевский, Т. П. Ветлугина // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2004. – № 4 (34). – С. 14-21.
  8. Семке, А. В.  Лечение пациентов с резидуальной шизофренией атипичным нейролептиком сероквелем / А. В. Семке, Т. П. Ветлугина, С. А. Иванова, Е. Г. Корнетова, О. А. Лобачева, С. О. Кабанов, С. В. Евсеев // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2004. – № 4. (34). – С. 126-134.
  9. Ветлугина, Т. П. Динамика показателей крови и иммунитета у больных шизофренией в процессе лечения сероквелем (кветиапином) / Т. П. Ветлугина, О. А. Лобачева, А. В. Семке, С. В. Евсеев, Л. П.  Пытина // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2004. – № 4 (34). – С. 112-114.
  10. Лобачева, О. А. Иммунные механизмы в системе адаптациогенеза при шизофрении / О. А. Лобачева, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке, Л. А. Горбацевич // Бюллетень сибирской медицины. – 2005. –  Т.4. – Прил. 1. – С. 98.
  11. Лобачева, О.А.  Иммунотерапия и экстраиммунотерапия в лечении больных шизофренией  / О. А. Лобачева, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке, Л. А. Горбацевич // Мат. XIV съезда психиатров России. – Москва, 15-18 ноября 2005 г. – С. 490-491.
  12. Ivanova, S. A. Influence of atypical neuroleptic on cells’ apoptosis in patients with schicophrenia in the course of the therapy / S. A. Ivanova, A. V. Semke, N. M. Rakitina, O. A. Lobacheva // J. of the European College of Neuropsychopharmacology. – 2005. – Vol. 15. – Suppl. 2 (abstracts of the 8th ECNP Region Meeting, April 14-16, 2005, Moskow, Russia).  – P. 136-137.
  13. Lobacheva, O. A. Influence of seroquel on blood indices and immunity of schizophrenics / O. A. Lobacheva, T. P. Vetlugina, A. V. Semke, S. V. Evseyev, L. I. Martinenko // Abstracts of XIII World Congress of Psychiatry, Egypt, Cairo, September 10-15, 2005. Abstr. P03.P248: P697-698.
  14. Лобачева, О. А. Иммунотропные эффекты атипичных антипсихотиков /О. А. Лобачева, Т. П. Ветлугина, Е. Г. Корнетова, Л. А. Горбацевич // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – «Психическое здоровье населения Сибири и Дальнего востока»: Тезисы докл. конф. с международ. участием. – 2006. – Прил. – С.145-146.
  15. Ветлугина, Т. П. 25 лет пути от иммунологии к клинической психонейроиммунологии / Т. П. Ветлугина, В. Я. Семке, Т. И. Невидимова, С. А. Иванова, Н. А. Бохан, О. А. Лобачева, В. Б. Никитина, Н. Н. Найденова // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2006. – № 3. – С. 33-36.
  16. Семке, А. В. Клинические и биологические факторы формирования адаптации больных шизофренией / А. В. Семке, Л. Д. Рахмазова, О. А. Лобачева, С. А. Иванова, Е. В. Гуткевич // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2006. – № 3. – С. 17-21.
  17. Ветлугина, Т. П. Психонейроиммуномодуляция при шизофрении / Т. П. Ветлугина, О. А. Лобачева, Н. Н. Найденова, Т. И. Невидимова, А. В. Семке // Патогенез. – 2006. – Том.4. №1. – С.42.
  18. Лобачева, О. А. Цитокины при шизофрении  / О. А. Лобачева, Н. Н. Найденова, Т. П. Ветлугина // Патогенез. – 2006. – Том.4, №1. – С.59-60.
  19. Лобачева, О. А. Патент (ru) № 2 289 137 С1.  Способ прогнозирования эффективности лечения больных шизофренией атипичным нейролептиком кветиапином (сероквелем) / О. А. Лобачева, Т. П.  Ветлугина, А. В. Семке, С. В. Евсеев Опубл. 10.12.2006. Бюл. № 10.
  20. Ветлугина, Т. П. Клинико-динамические аспекты психонейроиммунологии (на модели шизофрении) / Т. П. Ветлугина, О. А. Лобачева, Н. Н. Найденова, В. Я. Семке  // в кн.: Патофизиология психических расстройств. – Томск: Изд-во ГУ НИИ ПЗ ТНЦ СО РАМН, 2006. – С. 143-154.
  21. Лобачева, О. А. Изучение влияния атипичных антипсихотиков на показатели иммунитета больных шизофренией / О. А. Лобачева, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке, Л. А. Горбачевич, Е. Г. Корнетова // Материалы XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2006. – С.196.
  22. Ветлугина, Т. П. Атипичные нейролептики и иммунитет / Т. П. Ветлугина, О. А. Лобачева, А. В. Семке // Мат. Российской конференции «Современные принципы терапии и реабилитации психически больных». Пленум Правления Российского общества психиатров с участием главных психиатров и наркологов, руководителей психиатрических и наркологических учреждений. – Москва 11-13 октября, 2006г. – С. 33-34.
  23. Лобачева, О. А. Иммунокоррекция в реализации компенсаторно-приспособительных процессов при шизофрении / О. А. Лобачева, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке // Сибирский консилиум. – №7(62). – 2007. – С. 210-211.
  24. Лобачева, О. А. Нейроиимунные взаимодействия при шизофрении / О. А. Лобачева, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке // Нейроиммунология. – 2007. – Т. V. – № 2. (материалы  XVI Всероссийской конференции «Нейроиммунология», «Нейроимидж»  и  научно-практической конференции неврологов, Санкт-Петербург, 23-26 мая 2007). – С. 74
  25. Лобачева, О.А. Методы иммуно- и экстраиммунотерапии в лечении больных шизофренией / О. А. Лобачева, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке // Состояние психического здоровья населения Восточной Сибири: мат. межрегион. научно-практ. конф. / под ред. акад. В.Я.Семке, проф. Н.В.Говорина. – Томск-Чита, 2007. – С.130-133.
  26. Лобачева, О. А.  Иммунная  реактивность и адаптационные реакции больных резидуальной шизофренией в процессе терапии сероквелем / О. А. Лобачева, А. В.  Семке // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2008. – № 1 (84). – С.119-122.
  27. Лобачева, О. А. Вклад иммунных механизмов в формирование терапевтической резистентности больных шизофренией / О. А. Лобачева, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке // Аллергология и иммунология. – 2008. – Т. 9, № 3(9). – С. 343.
  28. Лобачева, О. А. Иммунотерапия и экстраиммунотерапия при шизофрении / О. А. Лобачева, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке, Ю. Л.  Мальцева // Пособие для врачей.  – Томск. – 2008. – 39 с.
  29. Лобачева, О. А. Иммунная реактивность и уровень сывороточных аминотрансфераз в процессе лечения больных шизофренией оланзапином и рисполептом / О. А. Лобачева, Ю. Л. Мальцева, Т. А. Попова, Л. И. Мартыненко // Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии: Мат. Второй Всероссийской конференции с международным участием (Томск, 4-6 марта 2008г.) / под ред. акад. РАМН В.Я. Семке. – Томск, 2008. – С. 142-143
  30. Lobacheva, O. A. Immunotropic effects of atypical neuroleptics olanzapine and amisulpride / O. A. Lobacheva, T. P. Vetlugina, A. V. Semke, E. G. Kornetova // J. of the European College of Neuropsychopharmacology. – 2008. – Suppl.4. – Vol. 18. – P. S454.
  31. Lobacheva, O. A. Atypical neuroleptics treatment of schizophrenic patients / O. A. Lobacheva, T. P. Vetlugina, A. V. Semke, T. G. Burdovitsina // J. of Czech and Slovak psychiatry. Abstracts XIV World Congress of Psychiatry 20-25 September 2008, Prague, Czech Republic. – 2008. – Suppl.2. – Vol. 104. – P. S617.
  32. Ветлугина, Т. П. К вопросу об иммунологической реактивности у больных шизофренией (напряженность  антитоксического  иммунитета к дифтерии) / Т. П. Ветлугина, Т. А. Турьянов, А. В. Семке, А. Х. Турьянов, О. А. Лобачева, В. Л. Юлдашев, И. Г. Илларионова // Ж. неврологии и психиатрии. –  2009. – № 2. – С. 63-65.
  33. Семке, А. В. Биопсихосоциальные основы и адаптационно-компенсаторные механизмы шизофрении в регионе Сибири / А. В. Семке, Т. П. Ветлугина, С. А. Иванова, Л. Д. Рахмазова, Е. В. Гуткевич, О. А. Лобачева, Е. Г. Корнетова // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2009. – № 5 (56). – С. 15-20.
  34. Лобачева, О. А. Иммунные механизмы в системе адаптациогенеза при шизофрении / О. А. Лобачева // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2009. – № 5 (56). – С. 35-39.
  35. Ветлугина, Т. П. Способы иммунокоррекции в комплексной терапии психических расстройств / Т. П. Ветлугина, О. А. Лобачева, В. Б. Никитина, В. Ф. Лебедева // Материалы общероссийской конференции «Взаимодействие специалистов в оказании помощи при психических расстройствах» и пленума Правления Российского общества психиатров с участием главных психиатров и наркологов, руководителей психиатрических и наркологических учреждений субъектов Российской Федерации. – Москва 27-30 октября, 2009 г. – С. 371.
  36. Лобачева, О. А. Иммунные механизмы в реализации компенсаторно-приспособительных процессов при шизофрении / О. А. Лобачева, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке // Четвертая всероссийская научно-практическая конференция «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» – Новосибирск 27-29 октября, 2009 г. – С. 128-129.
  37. Лобачева, О. А. Параметры системы иммунитета и типы социальной адаптации в процессе лечения больных шизофренией / О. А. Лобачева, Е. Г. Корнетова, В. Н. Фролов // Актуальные вопросы психиатрии и наркологии: Мат. XIII научн. отчетн. сессии НИИПЗ СО РАМН (Томск, 7 октября 2009 г.) / под ред. акад. РАМН В.Я.Семке. – Томск: Изд. НИИПЗ СО РАМН, 2009. – Вып. 14. – С. 105-106.
  38. Lobacheva, O. A. The immunomodulatory effects of atypical neuroleptics quetiapine and amisulpride  in the dynamics of 6-week treatment  /  O. A. Lobacheva, T. P. Vetlugina, A. V. Semke // J. of the Europian College of Neuropsychopharmacology. – 2009. – Suppl. 3. – P. S560.
  39. Lobacheva, О. A. Gamma-interferon and interleukin-4 levels in the process of treatment of schizophrenic patients / O. A. Lobacheva, T. P. Vetlugina // Abstracts 9th World Congress of Biological Psychiatry, 28 June – 2 July 2009, Paris, France. – P.286.
  40. Vetlugina, T. P. Psychoneuroimmunomodulating effect of atypical neuroleptics / T. P. Vetlugina, O. A. Lobacheva, A. V. Semke, V. N. Frolov // Abstracts 9th World Congress of Biological Psychiatry 28 June – 2 July 2009 Paris, France. – P. 376.
  41. Lobacheva, О. A. The immunomodulatory effects of atypical neuroleptics quetiapine and amisulpride in the dunamics of 6-week treatment /  О. A. Lobacheva, T. P. Vetlugina, A. V. Semke // 22nd ECNP Congress 12-16 September 2009, Istanbul, Turkey. – P.3.d.011.
  42. Ветлугина, Т. П. Сверхмалые дозы антител к эндогенным регуляторам в терапии психонейроиммунопатологических состояний / Т. П. Ветлугина, О. А. Лобачева, С. А. Сергеева, О. И. Эпштейн, М. В. Качанова, А. В. Семке // Патогенез. – 2010. – Том.8, №1. – С.34-35.
  43. Лобачева, О. А. Способы иммунокоррекции в комплексной терапии больных шизофренией / О. А. Лобачева // Вестн. Уральской академической науки. Темат. выпуск по аллергологии и иммунологии. – 2010. – № 2/1 (29). – С. 256-257.
  44. Ветлугина,  Т. П. Технология иммунокоррекции при психических расстройствах / Т. П. Ветлугина, Т. И. Невидимова, О. А. Лобачева, В. Б. Никитина. – Томск, Изд-во Том. ун-та. – 2010. – 170 с.
  45. Ветлугина,  Т.  П. Способ лечения больных шизофренией / Т. П. Ветлугина, О. А. Лобачева, А. В. Семке, С. А. Сергеева, О. И. Эпштейн, Ю. А. Мальцева (заявка № 2009143445/14(061835) положительное решение о выдаче патента от 01 июля 2010).
  46. Ветлугина, Т. П. Применение анаферона в комплексной терапии больных шизофренией / Т. П. Ветлугина, А. В. Семке, О. А. Лобачева, И. Р. Пан, Ю. Л. Дугина, Ю. А. Заболотнева, С. А. Сергеева, Е. Г. Корнетова, Ю. Л. Мальцева // Материалы XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 12-16 апреля Москва, 2010. – С. 63-64.
  47. Лобачева, О. А. Показатели крови, гуморального иммунитета и масса тела больных шизофренией в процессе лечения сероквелем / О. А. Лобачева, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке // Материалы XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 12-16 апреля Москва, 2010. – С. 170-171.
  48. Лобачева, О. А. Технология иммунокоррекции при шизофрении / О. А. Лобачева, Т. П. Ветлугина, А. В. Семке, Ю. Л. Мальцева, А. Г. Перевезнюк, Л. П. Якутенок // Психиатрия. – 2010. – № 3. – С. 52.
  49. Лобачева, О. А. Дисбаланс Th1/Th2 иммунного ответа при шизофрении / О. А. Лобачева, Т. А. Менявцева, А. В. Семке // Сборник материалов XV съезда психиатров России. – Москва, 2010. – С. 385.
  50. Lobacheva, O. A. Immune reactivity and variants of clinical-social adaptation in schizophrenia / O. A. Lobacheva, T. P. Vetlugina, A. V. Semke // J. European Psychiatry. – 2010. – Vol. 25. – Suppl. 1. – P. 1206.
  51. Лобачева О.А. Сравнительная оценка иммуномодулирующих эффектов атипичных нейролептиков / О. А. Лобачева // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2011. – № 1. – С.95-99.





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.