WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

БОЧАРОВА ИРИНА ИВАНОВНА

Клинико-иммунологические варианты патологических состояний  у новорожденных, родившихся у матерей с урогенитальной инфекцией (диагностика, прогнозирование, технологии ведения).

14.00.09 Педиатрия

14.00.36 Аллергология и иммунология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

       Москва 2008        

Работа выполнена в ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Дементьева Галина Михайловна

доктор биологических наук, профессор Малиновская Валентина Васильевна

Официальные оппоненты:  

доктор медицинских наук, профессор Мазанкова Людмила Николаевна

доктор медицинских наук, профессор Дегтярева Марина Васильевна

доктор медицинских наук, профессор Нестерова Ирина Вадимовна

Ведущая организация:

ГУ  «Научный Центр здоровья детей Российской академии медицинских наук»

Защита диссертации состоится «09 »  июня  в  13 часов на заседании Диссертационного совета  Д. 208.071.01  при ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава»  по адресу: 123995, г. Москва,

ул. Баррикадная, д. 2/1

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ  ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19 

Автореферат разослан «_____» _________________ 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета  Зыков В.П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы.

Внутриутробная инфекция (ВУИ) занимает одно из ведущих мест в структуре неонатальной  смертности, являясь основной причиной смерти или осложняя течение  основного заболевания у 37,5% умерших новорожденных (Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф., 2002). Достоверных данных об истинной распространенности ВУИ нет, однако согласно данным ряда исследований, инфекционные заболевания выявляют у 50-60% госпитализированных доношенных и 70% недоношенных новорожденных (Фризе К., Кахель В., 2003; Володин Н.Н., 2004; Сидорова И.С., Макаров И.О., Матвиенко Н.А., 2006).

       Количество детей с выраженными последствиями ВУИ в виде хронических манифестных форм инфекционно-воспалительных заболеваний, остаточных патологических явлений и стойких структурных врожденных дефектов систем и органов значительно превосходит число диагностированных инфекций в периоде новорожденности, а выхаживание значительной части этих детей и последующая реабилитация выходят за рамки медицины и становятся социальной проблемой (Володин Н.Н. и соавт., 1998; Зелинская Д.И., Кобринский Б.А., 2000; Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф., 2002; Фризе К., Кахель В., 2003; Шабалов Н.П., 2006).

Основной причиной ВУИ являются инфекционные урогенитальные заболевания матери, высокая частота которых  в структуре заболеваемости беременных остается высокой в течение последних 10 лет и составляет 100,8-88,8 на 1000 беременных (Справочно-информационные материалы службы охраны здоровья матери и ребенка в 2006 г.). С 90-х годов прошлого столетия как за рубежом, так и в России наблюдается значительный рост инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) (Веденеева Г.Н. и соавт., 1997; Бурцев Е.М. и соавт., 1998; Kaur R., et al., 1999; Newton E.R., 1999; Imura S., 2000; Khan N.A., Kazzi S.N., 2000). За последние пять лет заболеваемость ИППП в России увеличилась на 37,5% (Буданов П.В., Асланов А.Г., 2006). К сожалению, в наши дни мы не имеем достоверных представлений о вероятности заражения и заболевания плода и новорожденного от инфицированной матери (Шабалов Н.П., 2006). Риск инфицирования плода различными микроорганизмами, выделенными у матери, колеблется от 5 до 70%, а данные о частоте реализации инфекции у новорожденного  недостаточны и крайне противоречивы.

Реализация ВУИ у новорожденного во многом зависит от состояния его иммунитета. Исследованиями многих авторов (Сухих Г.Т. и соавт., 1997; Таболин В.А. и соавт., 1997; Володин Н.Н. и соавт., 1999; Bot A., et al., 1997) показано, что фенотип иммунокомпетентных клеток крови новорожденного отличается от такового у взрослых выраженными супрессорными характеристиками, признаками незрелости лимфоцитов и сниженной активностью цитотоксических реакций, что обусловливает повышенную восприимчивость новорожденных детей к вирусным и бактериальным инфекциям в результате сниженной функции клеток-эффекторов и отсутствия адекватного регуляторного сигнала на антигенный стимул (Дегтярева М.В., 2000). 

Иммунный гомеостаз плода во многом определяется состоянием здоровья беременной женщины (Сухих Г.Т. и соавт., 1997; Вабищевич Н.К., и соавт., 1998; Grazio Revello M., et al., 1999). Наличие инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта у матери во время беременности способствует длительной внутриутробной антигенной стимуляции иммунной системы плода, что приводит к нарушению формирования адекватного иммунного ответа новорожденного (Абаева З.Р., 2001) и является одной из причин манифестации ВУИ. Несмотря на то, что данные по изучению иммунитета у новорожденных достаточно многочисленны, они посвящены, в основном, исследованию иммунитета в норме и при различных патологических состояниях. Работы по уточнению влияния заболеваний матерей на состояние иммунитета новорожденных немногочисленны и носят, в основном, фрагментарный характер. До сих пор остаются актуальными вопросы выделения конкретного дефекта иммунитета, определяющего переход инфицирования в инфекционный процесс,  определения критериев различия  носительства и инфекционного процесса у клинически здоровых новорожденных, уточнения роли инфекции в качестве этиологического фактора неонатальной патологии или маркера иммунодефицита.

Несмотря на внедрение в последние годы новых информативных методов – использование биологических микрочипов, исследование уровней иммуноцитокинов, белков острой фазы воспаления, прокальцитонина, определение экспрессии Toll-рецепторов (Дегтярева М.В., 2000; Макаров О.В., и соавт., 2006; Мызникова А.И. и соавт., 2006; Ганковская Л.В. и соавт., 2006; Солдатова И.Г. и соавт., 2006;  Чурсина Е.С., 2008; Beghetti M., et all., 2003), ВУИ  трудно диагностируется в раннем неонатальном периоде, что приводит к позднему началу терапии и серьезно осложняет прогноз. Поэтому требуют дальнейшей разработки критерии ее ранней диагностики с использованием специальных иммунологических методов, позволяющих уточнить взаимоотношения инфекции и систем защиты новорожденного, оптимизировать тактику ведения новорожденных, в том числе использование иммунокоррекции в раннем неонатальном периоде с учетом  роли иммунной системы в формировании неонатальной патологии и механизмов влияния иммунокорригирующих препаратов на становление иммунитета новорожденного. Все вышеизложенное явилось обоснованием для проведения данного исследования.

Цель исследования:

Совершенствование тактики ведения  новорожденных, родившихся у матерей с урогенитальной инфекцией (УГИ), на основе выявления вариантов реагирования иммунной системы в раннем неонатальном периоде и разработки дифференцированной иммунокоррекции с использованием рекомбинантного интерферона.

  Задачи исследования:

1. Уточнить значение особенностей течения УГИ, беременности и родов у матерей в формировании патологических состояний  в раннем неонатальном периоде у  их новорожденных.

2. Изучить особенности микробной контаминации  у новорожденных в зависимости от состояния их здоровья для установления этиологической значимости возбудителей УГИ матери в развитии патологии раннего неонатального периода.

  1. Выявить клинико-иммунологические варианты патологии в раннем неонатальном периоде у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ,  на основании комплексного исследования  показателей Т- и В- клеточного иммунитета, фагоцитоза,  функционирования системы интерферона и продукции цитокинов.
  2. Оценить влияние препарата виферон, применяемого в комплексной терапии УГИ у беременных, на становление иммунитета их новорожденных.
  3. Провести клинико-иммунологическую оценку эффективности виферона в комплексе профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных в раннем неонатальном периоде.
  4. Создать систему прогнозирования  ВУИ на основании выявления факторов анте- и интранатального риска, характерных клинико-иммунологических симптомов патологии раннего неонатального периода.
  5. Разработать дифференцированную тактику ведения новорожденных, родившихся у матерей с УГИ, с использованием рациональных схем иммунокорригирующей терапии препаратом виферон с учетом клинико-иммунологических вариантов патологии в раннем неонатальном периоде.

Научная новизна.

Впервые на основании комплексного изучения иммунитета в зависимости от характера патологии раннего неонатального периода у новорожденных, родившихся у матерей с инфекционно-воспалительными заболеваниями урогенитального тракта, выявлены варианты клинико-иммунологического реагирования организма ребенка, на основании которых предложены новые иммунологические критерии ранней диагностики ВУИ.

Впервые доказана клинико-иммунологическая эффективность антенатальной иммунокоррекции препаратом виферон в комплексе терапии УГИ у матерей во время беременности и использования виферона в комплексе профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний у их новорожденных.

Разработана система этапного прогнозирования реализации и тяжести ВУИ при наличии УГИ у матерей, позволяющая оптимизировать технологии ведения новорожденных.

Впервые научно обоснован дифференцированный подход к проведению иммунокорригирующей терапии препаратом виферон у новорожденных, родившихся у матерей с инфекционно-воспалительными заболеваниями урогенитального тракта, в зависимости от клинико-иммунологического варианта патологии раннего неонатального периода.

Практическая значимость.

Предложены новые дополнительные критерии антенатального прогноза и ранней диагностики ВУИ у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ.

Обоснована необходимость проведения антенатальной иммунокоррекции у беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями урогенитального тракта  в комплексе профилактики ВУИ у их новорожденных.

Выявленные клинико-иммунологические варианты патологических состояний у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ, позволили разработать дифференцированные схемы иммунокоррекции рекомбинантным интерфероном в раннем неонатальном периоде.

Предложенные схемы иммунокорригирующей терапии рекомбинантным интерфероном позволили улучшить качество лечения и состояние здоровья новорожденных, на что указывают сокращение длительности заболевания и уменьшение продолжительности антибактериальной терапии в среднем на 3,6 дней, снижение частоты постнатальных инфекций в 2,8 раза.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Для развития клинически явных форм ВУИ у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ, статистически значимым является наличие острой или обострения хронической инфекции у матери перед родами, отсутствие этиотропной или иммунокорригирующей терапии во время беременности, осложнения течения родов.

2. Урогенитальная инфекция матери вызывает антигенную стимуляцию иммунной системы плода, приводя к активации клеточного и гуморального иммунитета с недостаточностью эффекторных механизмов иммунного ответа у новорожденного, что является одним из патогенетических механизмов развития инфекционно-воспалительных заболеваний в неонатальном периоде.

3. Особенности становления иммунитета тесно связаны с патологией новорожденного, что позволяет выделить клинико-иммунологические варианты патологических состояний в раннем неонатальном периоде, установить новые критерии прогноза реализации и ранней диагностики ВУИ, обосновать дифференцированные подходы к проведению направленной иммунокоррекции.

4. Использование в комплексе терапии урогенитальных инфекций во время беременности рекомбинантного интерферона (виферона) способствует антенатальной иммунокоррекции, что приводит к снижению в 1,5-2 раза частоты патологических состояний у новорожденных в раннем неонатальном периоде.

5. Применение разработанной системы прогнозирования реализации  ВУИ и коррекции иммунных нарушений у новорожденных обеспечивает сокращение длительности инфекционно-воспалительного заболевания и продолжительности антибактериальной терапии, почти трехкратное снижение частоты постнатальных инфекций.

Внедрение результатов исследования в практическое здравоохранение.

Способы диагностики, прогнозирования и иммунотерапии ВУИ у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ, внедрены в практику отделения неонатологии МОНИИАГ, отделений новорожденных родильных стационаров Московской области в г.г. Коломна, Раменское, Подольск.

Результаты исследования и основные практические рекомендации используются при обучении клинических ординаторов и практических врачей на ФУВ МОНИКИ.

Результаты работы включены в пособие для врачей «Иммунокоррекция в педиатрии» М., 2001; в справочник «Клинико-иммунологические эффекты иммунобиологических препаратов» М., 2004; в методические указания МЗ РФ «Прогностические критерии внутриутробной инфекции при акушерской и экстрагенитальной патологии» М., 1998; в 2 методических рекомендаций МЗ РФ «Защита плодов и новорожденных с высоким риском перинатальной инфекции» М., 1997; «Прогностические критерии и алгоритм интерферонкорригирующей терапии при вирусных и бактериальных инфекциях у беременных и новорожденных» М., 2000; в 2 медицинские технологии «Мониторинг беременных с вирусными инфекциями семейства герпеса» М., 2006; «Профилактика и лечение инфекционных осложнений у новорожденных группы высокого инфекционного риска» М., 2008.

Апробация диссертации.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы перинатологии» (Екатеринбург, 1996); на Всероссийской научно-практической конференции ассоциации акушеров-гинекологов «Актуальные вопросы инфекций в акушерстве и гинекологии» (Санкт-Петербург, 1998); на VI, VII, IX, X, XIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1999; 2000; 2002; 2003; 2006); на II  съезде иммунологов России (Сочи, 1999); на VI Всероссийской конференции «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии» (Санкт-Петербург, 2002); на I Всероссийском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2002); на Всероссийском съезде врачей-инфекционистов (Москва, 2005); на III Конгрессе специалистов перинатальной медицины  (Москва, 2006); на V Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции «Критические состояния в акушерстве и неонатологии» (Балашиха, 2007); на X съезде педиатров России (Москва, 2008); на I Объединенном научно-практическом форуме детских врачей (Орел 2008); на II Всероссийском съезде по детской аллергологии и иммунологии  (Москва 2008).

Апробация диссертации состоялась на Ученом совете МОНИИАГ (27 мая 2008 года).

Структура и объем диссертации.

Диссертация написана на русском языке, изложена на 295 страницах. Состоит из введения, обзора литературы,  7 глав собственных исследований, заключения с обсуждением результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 410 источников, из них 250  отечественных и 160 зарубежных. Работа иллюстрирована 63 таблицами и 22 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Работа выполнена в Московском областном научно-исследовательском институте акушерства и  гинекологии (директор - член-кор.РАМН, проф. Краснопольский В.И.). Обследование и лечение новорожденных, родившихся у матерей с УГИ, проводилось на базе отделения неонатологии Московского областного НИИ акушерства и гинекологии (заведующий отделением – к.м.н. Аксенов А.Н.), на базе Городской Клинической Больницы № 13 (главный врач – засл. врач РФ  Аронов Л.С., заместитель главного врача по детству – Фролова М.И., заведующий отделением реанимации новорожденных – Саакъянц Э.А.), на базе Детской Городской Клинической Больницы №13 им. Н.Ф.Филатова (главный врач - д.м.н. Попов В.В., заведующая неонатальным центром – к.м.н. Эверстова Т.Н., заведующая отделением хирургии новорожденных - Голоденко Н.В.), на базе Городской Инфекционной Больницы № 6 (главный врач – д.м.н., проф., акад. РАЕН Дегтярева Е.А., заведующая отделением патологии новорожденных – Чаусова Н.Г.) в период с 1999 по 2006 гг. В проведении научных исследований принимали участие сотрудники: лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферона НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи (заведующая лабораторией - д.б.н., проф. В.В.Малиновская), сектора иммунокоррекции НИИ трансплантологии и искусственных органов (заведующая сектором - д.м.н. В.С.Сускова), института прикладной математики РАН – д.физ.-мат.н.Ю.Б.Котов, которым автор глубоко признателен. Автор считает своим долгом выразить большую благодарность безвременно ушедшей из жизни д.м.н. Т.Г.Тареевой за совместные исследования по антенатальной профилактике ВУИ и помощь в работе.

Объем наблюдений.

Под наблюдением находились 318 доношенных новорожденных, родившихся у матерей с УГИ, которые были разделены на 6 групп в зависимости от основного клинического диагноза.

I группу составили 58 новорожденных с генерализованными и тяжелыми локализованными формами ВУИ, которые включали пневмонию, сепсис,  гастроэнтероколит, менингоэнцефалит (18,2%); II группа состояла из 39 новорожденных с локальными инфекционными процессами средней степени тяжести, а именно: везикулопустулез, конъюнктивит, ринит, омфалит, вульвовагинит, локальные формы кандидоза (12,3%); III группа объединила 33 новорожденных с выявленными при ультразвуковых исследованиях морфологическими изменениями в ЦНС и внутренних органах, что позволило предположить перенесенную ВУИ (10,3%); IV группу составили 38 новорожденных с гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС разной степени тяжести (11,9%); V группа включала 36 новорожденных со ЗВУР (11,3%); VI группа состояла из 114 клинически здоровых новорожденных (35,8%). Контрольную группу составили 35 здоровых новорожденных, родившихся у неинфицированных, соматически здоровых матерей.

Основные характеристики групп отражены в таблице №1.

Таблица №1. Основные характеристики исследуемых групп детей.

Название группы

Количество наблюдений

Масса тела при рождении, г

Длина, см

Оценка по Апгар на 1 мин.

Оценка по Апгар на 5 мин.

1 группа

  58

3350,0 (3020,0-3765,0)

51,0 (49,5-52,0)

5,4 (4,0-7,5)

7,4 (5,5-8,0)

2 группа

  39

3370,0 (3200,0-3590,0)

51,0 (50,0-52,0)

7,6 (6,0-8,2)

8,5 (8,0-9,5)

3 группа

  33

3525,0 (3115,0-3795,0)

50,5 (49,0-52,0)

6,6 (6,0-8,0)

8,5 (8,0-9,0)

4 группа

  38

3450,0 (3170,0-3680,0)

50,0 (50,0-51,5)

5,8 (5,0-7,0)

7,6 (6,8-8,0)

5 группа

  36

2780,0 (2585,0-2900,0)

49,0 (47,5-49,0)

7,0 (6,0-8,0)

8,2 (7,5-9,0)

6 группа

114

3360,0 (3195,0-3665,0)

50,0 (50,0-51,0)

8,2 (8,0-8,6)

9,3 (8,0-10,0)

Контрольная группа

35

3520,0 (3250,0-3850,0)

50,0 (49,5-52,0)

7,8 (7,0-8,5)

8,5 (8,0-9,5)

В комплексе терапии УГИ у 166 беременных, а также с целью профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний у 226 новорожденных был использован препарат виферон, разработанный в лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферона НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН под руководством д.б.н., профессора Малиновской В.В. Виферонотерапия у беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями урогенитального тракта и их новорожденных проводилась в соответствии с методическими рекомендациями «Прогностические критерии и алгоритм интерферонкорригирующей терапии при вирусных и бактериальных инфекциях у беременных и новорожденных» № 2000/99. МОНИИАГ, М., 2000. Был использован виферон-1, содержащий 150000МЕ рекомбинантного интерферона и виферон-2, содержащий 500000 МЕ рекомбинантного интерферона. На применение препарата виферон было получено информированное согласие матерей новорожденных.

Методы исследования.

Клиническое наблюдение включало  соматический, акушерско- гинекологический анамнез матерей, особенности течения у них УГИ, беременности и родов; тщательное динамическое общеклиническое наблюдение за новорожденными с использованием результатов лабораторных и инструментальных исследований, включающих а) оценку физического развития и степени зрелости с учетом гестационного возраста на основании таблиц перцентилей (Дементьева Г.М., Кузнецов В.В., 1978; Ильин Б.Н., 1978), б) ультразвуковое исследование ЦНС и внутренних органов на аппарате «Aloca-SSD-650» (Япония),  в) определение гемограммы, биохимического анализа и газов крови стандартными методами, рентгенологического обследования, анализа спинномозговой жидкости по показаниям.

Микробиологические исследования проводились в момент рождения ребенка. Микроорганизмы выявляли в содержимом мазков из носоглотки, наружного слухового прохода, ануса. Для выявления аэробной флоры пользовались общепринятыми методами (Бергер М.О. 1982). Видовую идентификацию выделенных штаммов энтеробактерий и грибов рода Candida проводили на иммуноферментном анализаторе «Квантум-П» фирмы Abbot. Степень обсемененности исследуемых локусов оценивали по числу колониеобразующих единиц (КОЕ/мл). Определение хламидий, уреаплазм, микоплазм, цитомегаловируса, вируса простого герпеса 2 типа  проводилось методом точечной гибридизации (дот-гибридизации) с биотипированием ДНК-зондом из соскоба со слизистой зева, носа, конъюнктивы и мочи новорожденного (Львов Н.Д. и соавт., 1990; Сухих Г.Т. и соавт., 1997;  Мызникова А.И. и соавт. 2006) с применением полуколичественной оценки.

Антигены ЦМВ, ВПГ, а также антитела классов М и G к этим вирусам, хламидиям, уреаплазмам и микоплазмам определяли в пуповинной крови методами непрямой иммунофлюоресценции  и ИФА с использованием моноклональных антител фирм «Ниармедик» и «Лабдиагностика» (Таранов А.Г., 1995; Hashindo M., Kavana T., 1997,). Для определения ЦМВ и ВПГ-2 в крови был использован также метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) (Aslanzaden J., et al., 1992; Cone R.W., et al., 1994; Сухих Г.Т. и соавт., 1997).

Иммунологические методы исследования. Объектом иммунологического исследования была пуповинная и периферическая кровь новорожденных детей. Исследование венозной крови проводили на 1-2 , 4-7 сутки жизни.

1.Уровни сывороточных  иммуноглобулинов определяли в реакции радиальной иммунодиффузии по Манчини (1965).

2.Фагоцитарную активность лейкоцитов (нейтрофилов и макрофагов) определяли по их поглотительной способности убитой взвеси  Staph.aureus Lepin (Институт контроля и стандарта им.Тарасевича, Россия) (Петров Р.В. и соавт., 1992), выраженной в числе поглощенных микробных тел (фагоцитарное число) и в проценте клеток, участвующих в фагоцитозе (фагоцитарный индекс).

3.Интерфероновый статус исследовали культуральным методом, предложенным С.С.Григорян и Ф.И.Ершовым (1988), с определением сывороточного ИФН в цельной крови, способности лейкоцитов к продукции альфа-ИФН индукцией вирусом болезни Ньюкасла (НИИ вирусологии им. Ивановского, Россия), способности лимфоцитов к продукции гамма-ИФН индукцией стафилококковым энтеротоксином А  (НИИЭМ  им. Н.Ф. Гамалеи, Россия). Уровни альфа- и гамма-ИФН в сыворотке крови, в спонтанных и стимулированных культурах клеток крови новорожденных определяли методом твердофазного ИФА. Для определения концентраций альфа-ИФН использовали тест-систему производства ООО «Протеиновый контур» (С.-Петербург, Россия) с порогом чувствительности 10 пкг/мл. Для тестирования гамма-ИФН применяли набор реагентов Human IFN-гамма («Cytimmune», США) с порогом чувтвительности 3 пкг/мл.

4.Определение фенотипической характеристики лимфоцитов проводили методом проточной цитофлюорометрии (FACScan  фирмы «Becton Dickinson», США) двойным окрашиванием после их специфического связывания с моноклональными антителами отечественного производства («МедБиоСпектр» и «Сорбент», Россия). 

5.Исследование концентраций цитокинов (пкг/мл) проводилось методом твердофазного ИФА в системе бидетерминантного определения антигена (ELISA) с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента (Котов А.Ю., 1999) в сыворотке крови, спонтанных и стимулированных культурах клеток крови новорожденных.

Для определения концентраций ИЛ-1, ФНО-альфа, ИЛ-8 (пкг/мл)  использовали тест- системы производства ООО «Цитокин» (С.-Петербург) с порогом чувствительности 13 пкг/мл и 10 пкг/мл. Для тестирования ИЛ-4, ИЛ-2 и ИЛ-6 применяли наборы реагентов «Pro Con IL-2, Pro Con IL-4, Pro Con IL-6» (ООО «Протеиновый контур», С.-Петербург) с  порогом 10 пкг/мл и 8 пкг/мл. Оптическую плотность определяли на спектрофотометре «Multiscan» (длина волны 450 нм). По результатам строили калибровочную кривую.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на  персональном IBM-совместимом компьютере при помощи стандартного пакета программ Microsoft Excel 2000. В качестве характеристики изучаемых количественных показателей были использованы медиана (Ме) и квартили (Р25-Р75). Сравнение групп наблюдения друг с другом производили с помощью непараметрических критериев (Вилкоксона-Манна-Уитни, Смирнова, Фишера, Хи-квадрат) и с применением компьютерного пакета программ SPSS Statistica 6.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Значение особенностей течения УГИ, беременности и родов у матерей в реализации различных вариантов клинического состояния новорожденных.

Сравнительный анализ течения УГИ у матерей выделенных 6 групп новорожденных с учетом состояния их здоровья в раннем неонатальном периоде показал, что более высокая частота, таких заболеваний, как урогенитальный хламидиоз, уреаплазмоз и микоплазмоз  диагностировались у матерей 1 и 2 групп новорожденных (таблица 2), т.е. при явных клинических проявлениях ВУИ.

Таблица 2. Этиология УГИ у матерей с учетом выделенных групп новорожденных.

Группы, (n)

Микроорганизмы

ЦМВ

ВПГ-2

Хламидии

уреаплазмы

микоплазмы

1 (58)

48 (82,7%)

43 (74,1%)

42 (72,4%)

35 (60,3%)

21 (36,2%)

2 (39)

34 (87,2%)

29 (74,4%)

26 (66,6%)

13 (33,3%)

3 (7,7%)

3 (33)

27 (81,8%)

30 (90,9%)

7 (21,2%)

6 (18,2%)

2 (6,1%)

4 (38)

30 (79,0%)

28 (73,7%)

6 (15,8%)

8 (21,1%)

0

  5 (36)

28 (77,8%)

24 (66,6%)

19 (52,8%)

9 (25,0%)

7 (17,4%)

  6 (114)

60 (52,6%)

75 (65,8%)

18 (15,7%)

22 (19,2%)

8 (7,0%)

Достоверность

Р1,2-Р3,4,5,6=0,06

Р1,2-Р3,4,5,6=0,58

Р1,2-Р3,4,5,6=0,00001

Р1,2-Р3,4,5,6=0,00001

Р1,2-Р3,4,5,6=0,00001

Выявление УГИ в третьем триместре беременности, стадия острого или обострения хронического урогенитального инфекционного процесса к моменту родов (таблица 3) чаще отмечались у матерей новорожденных с острой ВУИ (1 и 2 группы). Отсутствие этиотропной и (или) иммунокорригирующей терапии УГИ во время беременности статистически значимо приводило к развитию тяжелых форм ВУИ у новорожденного. Интересен тот факт, что при сравнимой характеристике УГИ у матерей 1 и 2 групп, проводимая во время беременности терапия позволяла избежать развития тяжелых форм инфекционных заболеваний у новорожденных.

Таблица 3. Особенности течения УГИ у матерей

Группы (n)

Выявление  в 3 тр.беременности

Стадия УГИ

Терапия УГИ

Обострение хронической

Острая

Этиотропная

Имунокорригирующая

1 (58)

32 (55,5%)

35 (60,3%)

15 (26%)

21 (36,2%)

10 (17,2%)

2 (39)

16 (41,0%)

16 (41,0%)

  7 (18,0%)

29 (74,4%)

24 (61,5%)

3 (33)

3 (9,1%)

7 (21,2%)

1 (3,03%)

21 (63,6%)

16 (48,4%)

4 (38)

6 (15,8%)

11 (29,0%)

1 (2,6%)

30 (79,0%)

28 (73,4%)

5 (36)

7 (19,4%)

4 (11,1%)

1 (2,75%)

28 (77,8%)

27 (75,0%)

6 (114)

13 (11,4%)

20 (17,5%)

0

109 (95,6%)

88 (77,2%)

Достоверность

Р1,2-P3,4,5,6=0,00001

Р1,2-P3,4,5,6=0,00001

Р1,2-P3,4,5,6 =0,00001

р1-P2,3,4,5,6=

0,00001

р1-P2,3,4,5,6=0,00001

Среди осложнений беременности у матерей с УГИ следует выделить угрозу прерывания, которая диагностировалась с частотой 41,2%-60,6%, статистически не различаясь в разных группах.

Возникновение таких осложнений в процессе родов, как дородовое излитие околоплодных вод, развитие хориоамнионита, а также длительность безводного промежутка более 10,5 час было статистически значимым для  рождения детей с генерализованными и тяжелыми локализованными формами ВУИ (таблица 4).

Таблица 4. Осложнения течения родов у матерей с УГИ.

Группы,  (n)

Дородовое излитие вод, n, (%)

Слабость родовой деятельн., n, (%)

Хорио-амнионит, n, (%)

Длительность безводного промежутка, час, Me, (P25-P75)

1 (58)

20 (34,5%)

25 (43,1%)

12 (20,7%)

10,5 (8,5-13,9)

2 (39)

4 (10,25%)

5 (12,8%)

0

7,12 (3,9-8,9)

3 (33)

1 (3,03%)

1 (3,03%)

0

6,58 (1,12-8,4)

4 (38)

6 (15,8%)

12 (31,6%)

0

8,2 (1,7-10,8)

5 (36)

2 (5,5%)

0

0

6,0 (2,5-8,2)

6 (114)

7 (6,1%)

3 (2,6%)

0

6,2 (3,3-9,0)

Достоверность

Р1-P2,3,4,5,6=0,00001

Р1-P2,3,4,5,6=0,00001

P1-P2,3,4,5,6=0,00001

P1-P2,3,4,5,6=0,004

Таким образом, статистически значимыми критериями антенатального прогноза развития острой ВУИ у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ являются: выявление  УГИ в третьем триместре беременности, стадия острого или обострения хронического урогенитального процесса к моменту родов. Развитие тяжелых форм ВУИ у новорожденных можно прогнозировать при отсутствии этиотропной и (или) иммунокорригирующей терапии в комплексе лечения УГИ во время беременности, дородовом излитии околоплодных вод, длительности безводного промежутка более 10,5 часов, развитии хориоамнионита.

Особенности микробной контаминации новорожденных в зависимости от состояния их здоровья.

Частота выделения представителей аэробной микрофлоры в мазках со слизистой носоглотки, с кожи, из ануса у новорожденных выделенных 6 групп в момент рождения не имела статистически значимых различий и составила от 34,3% (4 группа) до 61,8% (1 группа), что подтвердило мнение других исследователей об ограниченной диагностической значимости этих возбудителей при ВУИ. Исследование видового состава аэробов выявило достоверную зависимость между тяжелыми формами ВУИ и выделением Klebsiella pneumonia со слизистой зева и ануса, которая определялась только у новорожденных 1 группы с частотой 9% (P1-P2,3,4,5,6= 0,00001).

Была установлена высокая частота контаминации представителями ИППП при тяжелых ВУИ: ВПГ-2-43,6%, ЦМВ-58,2%, хламидиями-41,8%, уреаплазмами-52,7%, микоплазмами-32,7% по сравнению с локализованными инфекционными процессами средней степени тяжести (частота выделения не превышала 36%) и новорожденными без симптомов острой ВУИ (частота выделения составила от 6,25% в 6 группе до 13,3% - в 3 группе).

Сочетанное выделение антигенов ВПГ-2 и ЦМВ из пуповинной крови новорожденных и одновременно из других локусов в момент рождения были характерным диагностическим и прогностическим критерием (р=0,003 и р=0,04) тяжелых форм ВУИ по сравнению с локальными среднетяжелыми формами. На основании выявляемости хламидий (51%) и уреаплазм (55,3%), а также антител класса М к этим возбудителям была доказана их этиологическая значимость в развитии внутриутробных пневмоний у 9 новорожденных.

Из всех локализованных инфекционных процессов средней степени тяжести лишь конъюнктивит достоверно чаще ассоциировался с наличием хламидий (р=0,007) и ВПГ-2 (р=0,04).

Влияние урогенитальной инфекции матери на становление иммунитета у новорожденного.

Анализ состояния иммунитета у новорожденных, родившихся у  матерей с УГИ, в целом по группе по сравнению с детьми контрольной группы позволил выявить следующие особенности:

- статистически значимое повышение числа ранних предшественников Т- и В-лимфоцитов (CD38+), которые в среднем составили – Ме=57,2%(42,3%-75,1%) по сравнению с Ме=34,5% (23,5%-52,9%) у детей контрольной группы (р<0,05), незрелых Т-лимфоцитов (CD71+) – Ме=21,5% (12,0%-39,6%), и  Ме=8,2% (5,0%-19,4%) соответственно (p<0,05);

- снижение числа Т-хелперов (CD4+) – Ме=0,315х10х9/л (0,15-0,56х10х9/л) по сравнению с контролем – Ме=1,2х10х9/л (0,42-1,9х10х9/л) (p<0,05); клеток-продуцентов ИЛ-2 (CD3+/CD3+IL2+) – Ме=12,0% (8,1%-16,9%), при контроле – Ме=28,6% (19,4%-35,2%) (p<0,05)  при увеличении числа клеток, экспрессирующих рецепторы к ИЛ-2 (CD25+) – Ме=3,85% (1,5%-6,9%), при контроле – Ме=1,5% (0,3%-4,8%) (p<0,05);

- повышение уровней IgA – Ме=0,12 г/л (0-0,65г/л), при контроле - 0,02г/л (0-0,15г/л) (p<0,05), IgM – Ме=0,6г/л (0-0,8г/л), при контроле – Ме=0,12г/л (0-0,2г/л) (p<0,05) и увеличения продукции ИЛ-4 – Ме=41,6пкг/мл (21,2-59,0пкг/мл), при контроле – Ме=20,5пкг/мл (11,9-28,32пкг/мл) (p<0,05);

– уменьшение количества нейтрофилов – Ме=6,7х10х9/л (5,3-10,3х10х9/л), при контроле – Ме=11,4х10х9/л (7,8-14,2х10х9/л) (p<0,05) с увеличением  числа их незрелых форм – Ме=13,5% (8,8%-20,0%), при контроле – Ме=6,6% (3,2%-10,4%) и снижением фагоцитарного числа – Ме= 2,6ч.м.т. (2,05-3,35ч.м.т.), при контроле – Ме=8,3 ч.м.т.(5,8-11,2 ч.м.т.) (p<0,05);

– уменьшение числа цитотоксических лимфоцитов (CD8+) – Ме= 0,17х10х9/л (0,05-0,26х10х9/л), при контроле – Ме=0,64х10х9/л (0,18-1,3х10х9\л) (p<0,05);

– повышение процента естественных киллеров (CD16+) – Ме=11,9% (5,8%-15,0%), при контроле – Ме=5,8% (2,8%-8,2%) (p<0,05);

Таким образом, УГИ матери во время беременности способствовала антигенной стимуляции иммунной системы новорожденного, приводя к активации клеточного и гуморального иммунитета с недостаточностью эффекторных механизмов иммунного ответа, что являлось одним из патогенетических механизмов развития инфекционно-воспалительных заболеваний в неонатальном периоде.

Клинико-иммунологические варианты патологических состояний в раннем неонатальном периоде у новорожденных матерей с УГИ.

На основании комплексной оценки анамнеза матерей, клинических данных и показателей иммунитета с использованием перцентильной шкалы основных иммунологических показателей у обследованных новорожденных были выделены следующие клинико-иммунологические варианты патологии в раннем неонатальном периоде.

У новорожденных 1 группы были выявлены два варианта иммунного реагирования.

1 вариант наблюдался у 30 новорожденных с генерализованными и тяжелыми локализованными формами ВУИ, которые родились у матерей с УГИ преимущественно хламидийной (93,3%), уреаплазменной (90%) и микоплазменной (56,7%) этиологии, которая была выявлена (60%) или обострялась (53,3%) в третьем триместре настоящей беременности, с сохранением к моменту родов симптомов острого воспаления в урогенитальной сфере (76,7%). Характерным ранним диагностическим симптомом ВУИ в этой группе было многоводие, которое выявлялось во время беременности в 43,3% случаев. Отличительной характеристикой особенностей УГИ у матерей при этом клинико-иммунологическом варианте ВУИ явилась низкая частота проведения этиотропной (26,7%) и интерферонкорригирующей (13,3%) терапии во время беременности.

Более половины (63,3%) детей родились в состоянии асфиксии средней степени тяжести, у остальных оценка состояния по шкале Апгар на первой  минуте составила 7-8 баллов. В большинстве наблюдений (93,3%) массо-ростовые показатели новорожденных соответствовали средним значениям для конкретного гестационного возраста. У 26 новорожденных была диагностирована внутриутробная пневмония, с одинаковой частотой (по 1 случаю) – внутриутробный сепсис, менингоэнцефалит, гастроэнтероколит, генерализованная форма неонатального герпеса. Для этого варианта патологии была характерна ранняя манифестации клинических симптомов ВУИ (в первые часы жизни) с развитием инфекционного токсикоза, полиорганной недостаточности, тяжелого поражения ЦНС. В раннем неонатальном периоде умерли 2 ребенка от внутриутробной пневмонии и внутриутробного сепсиса.

Отличительными иммунологическими признаками у новорожденных явились: лейкоцитоз – Ме=22500х109/л (18400 х109/л -25600 х109/л) с лимфопенией – Ме=17% (12,0%-24,0%) и нейтрофилезом – Ме=78,0% (70,0%-85,0%) в 1-ые сутки жизни;  снижение количества зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) – Ме=25,3% (20,0%-37,5%) и Т-хелперов (CD4+) – Ме=18,9% (9,8%-26,2%), в раннем неонатальном периоде; значительное повышение в периферическом кровотоке в первую неделю жизни числа ранних предшественников Т- и В-лимфоцитов (CD38+) – Ме=70,4% (62,7%-80,5%), незрелых Т-лимфоцитов (CD71+) – Ме=19,35% (8,55%-29,85%), числа клеток, экспрессирующих рецепторы к ИЛ-2 (CD25+) – Ме=11,15% (7,2%-13,0%), что в сумме указывало на выраженную активацию клеточного иммунитета;  активация фагоцитоза, выражающаяся в повышении числа нейтрофилов – Ме=78,0%  (70,0%-85,0%) и CD14+кл. – Ме=8,3% (5,65%-10,95%), при нарушении процессов презентации антигена (снижение  экспрессии HLADR антигена – Ме=3,25% (1,7%-5,15%) и снижении способности нейтрофилов к адгезии (CD11b+) – Ме=1,9% (1,05%-3,2%);  активация гуморального звена иммунитета - повышение уровня IgM – Ме=1,2г/л (0,8г/л-1,8г/л) при снижении числа зрелых В-лимфоцитов (CD20+) – Ме=3,8% (2,0%-4,6%) и уровня IgG – Ме=6,6г/л (3,7г/л-8,0 г/л).

ИФС характеризовался  повышением сывороточного ИФН (Ме=16 МЕ/мл) и способности лейкоцитов к продукции альфа-ИФН (Ме=128 МЕ/мл) при отсутствии способности лимфоцитов к выработке гамма-ИФН (Ме=3,9 МЕ/мл). Исследование концентрации цитокинов выявило циркуляцию ИЛ-8 в сыворотке крови в  71,5% случаев в количествах, превышающих 50 пкг/мл, а такие цитокины, как альфа-ИФН, ИЛ-1, ФНО-альфа и ИЛ-4 в сыворотке крови не определялись. Характерными особенностями продукции цитокинов являлись отсутствие способности лимфоцитов к продукции гамма-ИФН (Ме=2,9 пкг/мл) и ИЛ-4 (Ме=9,9 пкг/мл), высокая индуцированная продукция альфа-ИФН (Ме=1250,94 пкг/мл), снижение продукции ИЛ-6 (Ме=1036,09 пкг/мл), ИЛ-1 (Ме=94,9 пкг/мл), ФНО-альфа (Ме=185,6 пкг/мл).

Выявленный тип иммунного реагирования отличался значительной активацией фагоцитоза, клеточного и гуморального звеньев иммунитета на фоне  выраженной незрелости иммунокомпетентных клеток, нарушении процессов презентации антигена, снижении способности к локализации инфекционного процесса, что в сочетании с нарушением продукции цитокинов, а также дефицитом материнских IgG могло приводить к существенному дефекту эффекторных звеньев иммунитета, прогрессированию инфекции и, в конечном счете, к гибели ребенка. Данный клинико-иммунологический вариант патологии новорожденных характеризовал течение наиболее тяжелых, генерализованных форм ВУИ предположительно на фоне позднего антенатального инфицирования. 

2 вариант имел место у 28 новорожденных с тяжелыми локализованными формами ВУИ, матери которых имели, в основном, хронические неспецифические инфекционно-воспалительные заболевания в урогенитальной сфере (60,7%), обострявшиеся во время настоящей беременности (50%), однако к моменту родов симптомы острой УГИ имели место только у 10,7% матерей. Следует отметить, что такие возбудители как хламидии (50%), уреаплазмы (28,6%) и микоплазмы (14,3%) выделялись  у беременных достоверно реже, чем в 1 варианте (р=0,006, р=0,00001, р=0,0012). Частота проведения этиотропной (46,4%) и интерферонкорригирующей (21,4%) терапии УГИ во время беременности была несколько выше, чем в предыдущем варианте, однако эти различия не были достоверными (р=0,14, р=0,42). При этом клинико-иммунологическом варианте ВУИ с высокой частотой отмечались такие осложнения интранатального периода, как: дородовое излитие околоплодных вод (57,1%), слабость родовой деятельности (85,7%), развитие хориоамнионита (42,85%), острая гипоксия плода (53,6%). Показатели физического развития у всех новорожденных соответствовали средним значениям для конкретного гестационного возраста. Подавляющее большинство новорожденных (92,8%) родились в состоянии асфиксии, у 64,3% детей имела место аспирация околоплодных вод, что в сумме с тяжестью асфиксии потребовало проведения реанимационных и лечебных мероприятий уже с момента рождения. Среди нозологических форм ВУИ у новорожденных также как при первом варианте преобладали внутриутробные пневмонии (23 ребенка), в 3 случаях был диагностирован гастроэнтероколит, в 2 – интранатальная ЦМВИ. Сроки клинической манифестации ВУИ  составляли от 15 до  60 часов после рождения ребенка, летальных исходов не отмечалось.

Состояние иммунитета у новорожденных при 2 клинико-иммунологическом варианте ВУИ характеризовалось: лейкопенией – Ме=8200х109/л (4400х109/л -9600х109/л) в первые сутки жизни, снижением числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) – Ме=30,70% (24,0%-37,5%) в раннем неонатальном периоде; тенденцией к повышению уровня IgM – Ме=0,6 г/л (0,3г/л-1,0г/л) при низком процентном содержании зрелых В-лимфоцитов (CD20+) – Ме=2,0% (1,1%-3,85%) и среднепопуляционном уровне IgG в первые сутки жизни;  снижением количества  CD14+кл. – Ме=0,2% (0,1%-1,45%) в первые сутки жизни с нарушением  фагоцитарной функции (уменьшение процента клеток, участвующих в фагоцитозе – Ме=19,5% (12,0%-28,0%) и фагоцитарного числа – Ме=1,9 ч.м.т. (1,35-2,2 ч.м.т.) в раннем неонатальном периоде. В отличие от предыдущего варианта уровень незрелых иммунокомпетентных клеток и маркеров активации иммунитета не превышали 75 центиля. Повышения  ИФН в сыворотке не отмечалось (Ме=4,0 МЕ/мл), способность лейкоцитов к продукции альфа-ИФН не отличалась от нормативных значений (Ме=48 МЕ\мл), а способность лимфоцитов к продукции гамма-ИФН была несколько выше, чем при 1 клинико-иммунологическом варианте (Ме=6 МЕ\мл). В отличие от предыдущего варианта в сыворотке крови определялись циркулирующие ИЛ-1 и ФНО-альфа, а уровень ИЛ-8 не превышал 50 пкг/мл. В целом индуцированная продукция провоспалительных цитокинов была несколько выше, чем при 1 варианте и составляла по гамма-ИФН – Ме=6,9 пкг/мл, по ИЛ-1 – Ме=113,82 пкг/мл, по ИЛ-6 – Ме=1548,4 пкг/мл, по ФНО-альфа  - 326,71 пкг/мл, индуцированная продукция ИЛ-4 была ниже порогового уровня используемых тест-систем (Ме=9,9 пкг/мл), что в целом иллюстрировало преобладание провоспалительного иммунного ответа в этой подгруппе новорожденных.

По нашему мнению, данный тип иммунного реагирования был характерен для таких форм течения заболевания, которые возникали в результате аспирации и заглатывания околоплодных вод на фоне интранатальных осложнений, что приводило в конце первых суток жизни к развитию аспирационных пневмоний, что больше свидетельствует об интранатальном инфицировании и подтверждается высокой частотой осложнений в родах, более поздними сроками манифестации ВУИ в раннем неонатальном периоде, отсутствием генерализованных форм инфекции и летальных исходов. Выявленные изменения в иммунограмме характеризовались отсутствием внутриутробной антигенной стимуляции, повышенным потреблением фагоцитов из кровеносного русла,  преобладанием провоспалительного иммунного ответа, который в связи с дефектами фагоцитоза на фоне высоких доз антигена был неэффективным, что приводило к клинической манифестации  пневмоний на фоне перенесенной асфиксии и аспирации околоплодных вод у новорожденных данной подгруппы.

Во 2 клинической группе этиологическая структура УГИ, сроки ее выявления и выраженность симптомов острого воспаления в урогенитальной сфере к моменту родов у матерей достоверно не отличалась от таковой при 1-ом клинико-иммунологическом варианте патологии. Однако в большинстве случаев беременным проводилась этиотропная (74,4%) и иммунокорририрующая (61,5%) терапия УГИ, которая позволила избежать манифестации ВУИ в тяжелой форме у новорожденного.

У подавляющего большинства новорожденных 2 группы массо-ростовые показатели соответствовали средним для конкретного гестационного возраста, ЗВУР 1 степени имела место у 10,25% детей, с такой же частотой при рождении диагностировалась асфиксия средней степени тяжести. Локализованные внутриутробные инфекционные процессы средней степени тяжести у новорожденных были представлены: врожденным везикулопустулезом  (35,9%), конъюнктивитом (41%), ринитом (10,25%), вульвовагинитом (7,7%), омфалитом (5,1%), кандидозом слизистой полости рта (5,1%), в  2 случаях  имело место сочетание ринита и конъюнктивита.  Частота постнатальной инфекции в возрасте до 1 месяца составила 22,85%.

Иммунный ответ в группе новорожденных с локализованными инфекционно-воспалительными заболеваниями средней степени тяжести характеризовался  увеличением числа моноцитов (CD14+) в среднем - Ме=7,15% (4,8%-9,5%) и  повышением уровня IgM - Ме=1,0 г/л (0,8 г/л-1,2 г/л)  в сыворотке крови. Отличительными чертами ИФС были: наличие ИФН в сыворотке крови – Ме=16 МЕ/мл (8 МЕ\мл - 64 МЕ/мл), высокая способность к продукции альфа-ИФН - Ме=128 МЕ/мл (64 МЕ/мл – 512 МЕ/мл)  и неизмененная способность лимфоцитов к продукции гамма-ИФН - Ме=16 МЕ/мл (8 МЕ/мл - 32 МЕ/мл).  В сыворотке крови не определялись такие цитокины, как ФНО-альфа, ИЛ-8, альфа-ИФН; а циркуляция ИЛ-1, ИЛ-6 и гамма-ИФН выявлялась не более чем у трети новорожденных этой группы и их уровень не превышал нормативных значений. Индуцированная продукция ИЛ-1 (Ме=105,9 пкг/мл), гамма-ИФН (Ме=23,9 пкг/мл), ИЛ-4 (Ме=9,9 пкг/мл), ИЛ-6 (Ме=3714,98 пкг/мл) была достоверно (р<0,05) ниже аналогичных показателей в группе контроля.  Преобладание продукции гамма-ИФН (Ме=23,9 пкг/мл) над продукцией ИЛ-4 (Ме=9,9 пкг/мл) свидетельствовало о преобладании провоспалительного иммунного ответа у новорожденных 2 группы.

Выявленные особенности иммунного реагирования у новорожденных с локализованными формами ВУИ средней степени тяжести свидетельствовали о протективном влиянии материнских IgG, системы  фагоцитов,  гуморального иммунитета и ИФС при отсутствии  изменений показателей клеточного иммунитета,  что в сумме способствовало локализации очага инфекции в месте входных ворот без развития системного воспалительного ответа. 

У матерей новорожденных 3 группы обращало на себя внимание преобладание герпесвирусной этиологии УГИ (ВПГ-2 инфекция была обнаружена в 90,9%, ЦМВИ - в 81,8%), выявленной, в основном, до наступления настоящей беременности (48,4%) или в первые два триместра беременности (42,4%), с низкой частотой (9,1%) воспалительных изменений в области гениталий к моменту родов. Лечение УГИ во время беременности проводилось в 63,6% случаев.

У большинства новорожденных этой группы были выявлены  морфологические изменения в ЦНС (72,7%) в виде: паравентрикулярных кист - у 20 новорожденных, вентрикуломегалии – у 3 новорожденных, участков кальциноза в таламусе – у 1 новорожденного. У 21,2% детей был диагностирован гидронефроз, у 6,1% выявлены участки фиброза в печени. В состоянии асфиксии средней степени тяжести родились 5 новорожденных этой группы, у остальных оценка состояния по шкале Апгар на первой минуте составила 7-9 баллов. В большинстве случаев (87,9%) показатели физического развития детей соответствовали средним значениям для данного гестационного возраста, у 4 новорожденных имела место гипотрофическая форма ЗВУР 1 степени. Течение периода ранней адаптации у большинства новорожденных этой группы было неосложненным (78,8%) или сопровождалось нарушениями адаптации средней степени тяжести в виде симптомов перинатального поражения ЦНС (21,2%). Постнатальная инфекция на первом месяце жизни была диагностирована в 30,3% случаях, отрицательная динамика данных нейросонографии имела место у 15,1% новорожденных.

Иммунный ответ у новорожденных 3 группы характеризовался:  относительным лимфоцитозом – Ме=49,5% (32,0%-56,0%) и нейтропенией –Ме=31,5% (27,0%-44,0%) при среднепопуляционных показателях лейкоцитоза в первые сутки жизни;  повышением числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) – Ме= 67,85% (48,7%-70,0%) и В-лимфоцитов (CD20+) -  Ме=8,45% (6,7%-17,1%), уровня IgG – Ме=10,4 г/л (8,0 г/л-13,5 г/л), цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+) – Ме=18,1% (15,0%-22,6%), отсутствием  IgM в сыворотке крови; повышением числа клеток с маркером апоптоза (CD95+) – Ме=14,3% (8,0%-35,2%); усилением экспрессии молекул адгезии: CD54+ - Ме=18,1% (16,0%-21,4%), CD11b+ - Ме=15,5% (8,0%-22,9%) в раннем неонатальном периоде. Состояние ИФС характеризовалось отсутствием повышения ИФН в сыворотке (Ме=8 МЕ/мл) с неизмененной способностью клеток к продукции альфа-ИФН - Ме=64 МЕ/мл и гамма-ИФН - Ме=8 МЕ/мл. При оценке циркуляции и продукции медиаторов иммунного ответа было выявлено: отсутствие провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, снижение их индуцированной продукции, за исключением продукции альфа-ИФН, которая была высокой (Ме= 1457,75 пкг/мл), циркуляция ИЛ-4 в сыворотке крови в количествах от 25,17 пкг/мл до 298,0 пкг/мл, преобладание индуцированной продукции ИЛ-4 (Ме=31,56 пкг/мл) над продукцией гамма-ИФН – Ме=20,93 пкг/мл.

Таким образом, изменения со стороны ЦНС и внутренних органов, выявленные при рождении, в сочетании с показателями иммунитета и ИФС позволяют предполагать раннее внутриутробное инфицирование, преимущественно вирусной этиологии, с благоприятным исходом для жизнеспособности плода на фоне проводимой этиотропной терапии в антенатальном периоде, но с формированием пороков развития преимущественно ЦНС к моменту рождения. По-видимому,  этот клинико-иммунологический вариант патологии новорожденных матерей с УГИ следует рассматривать как перенесенную внутриутробную вирусную инфекцию.

УГИ у матерей новорожденных с гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС (4 клиническая группа) характеризовалась ранним выявлением (78,9%) с ремиссией хронического инфекционного процесса (44,7%) во время беременности и низкой частотой воспалительных изменений в области гениталий (13,1%), сохраняющихся к моменту родов, что явилось следствием проведения этиотропной (79%) и иммунокорригирующей (73,4%) терапии во время беременности. Особенностями анамнеза у матерей этой группы были: высокая частота осложнений течения родов (44,7%), развития острой гипоксии плода (26,3%) и, связанный с этим, высокий процент (34,2%) оперативного родоразрешения.

Большинство новорожденных этой группы родились в состоянии асфиксии (76,3%), у 15,8% имела место гипотрофическая форма ЗВУР 1 степени. В раннем неонатальном периоде у всех детей отмечались симптомы гипоксически-ишемического поражения ЦНС разной степени тяжести. Среди синдромов поражения ЦНС в раннем неонатальном периоде преобладал синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (21 ребенок), синдром угнетения ЦНС был диагностирован у 15 новорожденных, в 2 наблюдениях было отмечено развитие судорожного синдрома. Патологические изменения при нейросонографии были выявлены в 65,8% случаев в виде: диффузного отека мозга в 2 наблюдениях, перивентрикулярной ишемии – в 15 наблюдениях, ПИВК 1-2 степени – в 12 наблюдениях, мелких кист хориоидальных сплетений – в 5 наблюдениях. Постнатальные инфекционные заболевания на первом месяце жизни были диагностированы у 25,7% новорожденных этой группы. 

Были выделены 2 варианта иммунного реагирования в зависимости от наличия микробной контаминации в момент рождения, которая была выявлена примерно у половины новорожденных этой группы (47,4%).

В подгруппе детей без микробной контаминации имели место: значительное повышение числа естественных киллеров (CD16+) – Ме=21,5% (13,9%-28,9%), усиление адгезии нейтрофилов (CD11b+) – Ме=14,15% (7,7%-17,1%), значительное увеличение доли активированных моноцитов (CD14+DR+) – Ме=5,75% (3,4%-8,2%.). Состояние ИФС характеризовалось низким содержанием ИФН в сыворотке (Ме=4 МЕ/мл) и отсутствием нарушения способности к продукции как альфа- (Ме=32 МЕ/мл), так и гамма-ИФН (Ме=12 МЕ/мл). В сыворотке крови не определялись такие иммуноцитокины, как ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО-альфа, а уровни циркулирующих альфа- и гамма-ИФН, ИЛ-4, ИЛ-6 не превышали нормативных значений. Была снижена индуцированная продукция гамма-ИФН (Ме=26,0 пкг/мл), ИЛ-1 (Ме=81,4 пкг/мл), ИЛ-6 (Ме=2295,08 пкг/мл) в 2-3 раза по сравнению с показателями контрольной группы, однако сохранялся баланс продукции гамма-ИФН (26,0 пкг/мл) и ИЛ-4 (27,0 пкг/мл).

Иммунный ответ в подгруппе детей с внутриутробным инфицированием  характеризовался: моноцитопенией – Ме=0,35% (0,15%-0,6%), низкой экспрессией  HLADR антигена – Ме=3,3% (1,3%-5,4%), повышением уровня IgM в сыворотке крови – Ме=0,7 г/л (0,4 г/л-0,84 г/л). Показатели ИФС отличались от предыдущей подгруппы более высокими значениями сывороточного ИФН (Ме=8 МЕ/мл), высокой способностью лейкоцитов к продукции альфа-ИФН (Ме=256 МЕ/мл) и низкой способностью лимфоцитов к продукции гамма-ИФН (Ме=4 МЕ/мл). В сыворотке крови определялись все исследуемые цитокины, содержание их было несколько выше, чем у детей без внутриутробного инфицирования, но эти различия были не достоверными. Индуцированная продукция ИЛ-1 (Ме=180,4 пкг/мл), ФНО-альфа (Ме=763,21 пкг/мл) в 2-3 раза превышала таковую у детей без микробной контаминации, а индуцированная продукция гамма-ИФН (Ме=19,5 пкг/мл) достоверно не отличалась от продукции ИЛ-4 (Ме=17,9 пкг/мл). 

Таким образом, перенесенная гипоксия у новорожденных инфицированных матерей, приводящая к изменениям резистентности сосудистого русла, активации комплемента и системы свертывания крови, ишемии ЦНС и внутренних органов, являлась дополнительным повреждающим фактором, способствующим увеличению антигенной нагрузки,  в условиях низкого риска внутриутробного инфицирования приводила к активации системы фагоцитов с адекватной фагоцитарной функцией и увеличению числа естественных киллеров. При сочетании гипоксии с микробной контаминацией наряду с иммунологическими критериями внутриутробного инфицирования (повышенное потребление макрофагов из кровеносного русла, повышение уровня IgM, циркуляция в сыворотке крови и увеличение индуцированной продукции ИЛ-1 и ФНО-альфа), отмечались нарушение процесса представления антигена (снижение экспрессии HLADR антигена) и снижение способности лимфоцитов к продукции гамма-ИФН, что являлось фактором высокого риска реализации ВУИ. Новорожденные с гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС в сочетании с внутриутробным инфицированием нуждались в более длительном пребывании в стационаре и продолжении восстановительной терапии (были переведены на II этап выхаживания 15% из группы неинфицированных новорожденных и 38,9% - из группы детей с внутриутробным инфицированием).

Этиологическая характеристика УГИ матерей новорожденных со ЗВУР (5 клиническая группа)  была сравнима с таковой во 2 группе, однако ее раннее выявление (80,6%) и проводимая этиотропная (77,8%) и иммунокорригирующая (75%) терапия способствовали ремиссии хронических форм УГИ (55,5%) и отсутствию острого инфекционного процесса в урогенитальной сфере у матерей к моменту родов. Характерными анамнестическими признаками в этой группе являлись фетоплацентарная недостаточность, выявляемая у половины беременных, и отсутствие таких осложнений течения родов как слабость родовой деятельности и развитие острой гипоксии плода. В состоянии асфиксии средней степени тяжести родились 5,5% новорожденных,  ЗВУР 1 степени имела место в половине случаев,  ЗВУР 2 и 3 степени регистрировались с одинаковой частотой (25%). В периоде ранней адаптации у 41,6% детей этой группы отмечались симптомы перинатального поражения ЦНС гипоксически-ишемического генеза легкой и средней степени тяжести, с изменениями при нейросонографии в 27,6% случаях: у 2 новорожденных в виде перивентрикулярной ишемии, у 5- в виде субэпендимальных кровоизлияний, у 3- в виде мелких кист хориоидальных сплетений. Постнатальная инфекция на первом месяце жизни была диагностирована у 58,3% новорожденных.

Иммунный ответ у новорожденных со ЗВУР характеризовался:  выраженной лейкопенией – Ме=6150х109/л (5100х109/л-8400х109/л) с лимфопенией – Ме=19,0% (15,0%-22,0%) и моноцитопенией – Ме=0,6% (0,35%-0,75%) в первые сутки жизни, снижением количества зрелых В-лимфоцитов (CD20+) – Ме=2,7% (1,7%-4,5%), усилением экспрессии HLADR антигена – Ме=11,7% (9,65%-17,95%). Были установлены два типа ИФС. Отличительными особенностями первого типа ИФС были отсутствие ИФН в сыворотке крови и высокая способность лимфоцитов к продукции гамма-ИФН (Ме=64 МЕ/мл). Второй тип ИФС был сопряжен с наличием ИФН в сыворотке крови  (Ме= 16 Ме/мл) и низкой  способностью  лимфоцитов к продукции гамма-ИФН (Ме=3,9 МЕ/мл). Способность лейкоцитов к продукции альфа-ИФН у всех новорожденных 5 клинической группы была высокой (Ме=192 Ме/мл). У 28,5% новорожденных в сыворотке крови определялся ИЛ-8 в количествах от 16,93 пкг/мл до 230,47 пкг/мл, что в сочетании с особенностями  иммунитета и ИФС  не позволяло исключить течения ВУИ. Способность к продукции гамма-ИФН (Ме=18,4 пкг/мл) и ИЛ-4 (Ме=23,64 пкг/мл) достоверно не отличались, что могло являться одним из сдерживающих механизмов реализации ВУИ в раннем неонатальном периоде у новорожденных со ЗВУР. Индуцированная продукция альфа-ИФН (Ме=634,58 пкг/мл) и ИЛ-6 (Ме=13225,15 пкг/мл) в 2 раза превышала показатели группы контроля, что указывает на роль этих цитокинов в процессах выживания плода в условиях ФПН. Таким образом, недостаточность функции плаценты во время беременности у женщин с инфекционно-воспалительными заболеваниями в урогенитальной сфере приводила к формированию дисфункции иммунитета у новорожденных, способствующей с одной стороны сохранению жизнедеятельности плода во время беременности и препятствующей реализации ВУИ в раннем неонатальном периоде, а с другой стороны являющейся одной из причин повышенной постнатальной инфекционной заболеваемости.

Отличительными особенностями УГИ у матерей клинически здоровых при рождении и в раннем неонатальном периоде новорожденных (6 клиническая группа) являлись: раннее выявление (88,6%), отсутствие острого воспалительного процесса к моменту родов (92,1%), проводимая этиотропная (95,6%) и иммунокорригирующая (77,2%) терапия. Осложнения течения родов не являлись характерным признаком для матерей этой группы и были представлены дородовым излитием околоплодных вод (6,1%) и слабостью родовой деятельности (2,6%). Ранний неонатальный период у новорожденных протекал без осложнений. Постнатальная инфекция на первом месяце жизни была диагностирована у 22% детей.

В зависимости от наличия микробной контаминации в момент рождения, выявленной у  40 % новорожденных 6 группы, были установлены 2 варианта иммунного реагирования. Показатели клеточного и гуморального иммунитета у здоровых неинфицированных новорожденных соответствовали среднепопуляционным значениям. ИФС характеризовался отсутствием повышения ИФН в сыворотке крови (Ме=4 МЕ\мл), неизмененной способностью к продукции как альфа- (Ме=32 МЕ\мл), так и гамма- ИФН (Ме=16 МЕ\мл). В сыворотке крови не определялись такие цитокины, как альфа-ИФН, ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО-альфа, а уровни циркулирующих гамма-ИФН, ИЛ-4, ИЛ-6 не превышали нормативных значений, индуцированная продукция исследуемых цитокинов достоверно не отличалась от показателей контрольной группы, сохранялся баланс продукции гамма-ИФН (Ме=28,55 пкг/мл) и ИЛ-4 (Ме=32,3 пкг/мл).

При установленной лабораторно микробной контаминации у здоровых новорожденных  отмечалось увеличение числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) – Ме=68,0% (48,5%-70,0%) и В-лимфоцитов (CD20+) – Ме=11,0% (7,6%-15,0%), основных субпопуляций Т-лимфоцитов: CD4+ - Ме=50,5% (40,5%-60,0%), CD8+ - Ме=18,0% (13,5%-22,45%), естественных киллеров (CD16+) – Ме=20,3% (16,6%-29,8%), уровня IgG – Ме=12,5 г/л (9,9 г/л-14,5 г/л) в раннем неонатальном периоде; снижение количества нейтрофилов – Ме= 40,0% (32,0%-46,0%) и моноцитов – Ме=0,65% (0,4%-1,0%) в первые сутки жизни. Отличительной особенностью ИФС являлась более высокая способность к продукции альфа-ИФН по сравнению со здоровыми неинфицированными новорожденными (МЕ=128 МЕ\мл), способность к продукции гамма-ИФН (Ме=16 МЕ\мл) и уровень сывороточного ИФН (Ме=8 МЕ/мл) были сопоставимы с таковыми у здоровых неинфицированных новорожденных матерей с УГИ. В сыворотке крови определялись все исследуемые цитокины, за исключением ФНО-альфа, однако их уровни не превышали нормативных значений. Индуцированная продукция ИЛ-1 (Ме=329,6 пкг/мл) и ФНО-альфа (Ме=748,6 пкг/мл) в 2 раза превышала таковую у неинфицированных новорожденных 6 группы. Продукция гамма-ИФН (Ме=22,51 пкг/мл) и ИЛ-4 (Ме=23,46 пкг/мл) достоверно не отличались.

Таким образом, иммунная адаптация здоровых инфицированных новорожденных характеризовалась повышением числа зрелых иммунокомпетентных клеток, способных к выработке про- и противовоспалительных медиаторов воспаления, поддержание баланса которых препятствовало манифестации ВУИ. Отмечалось снижение количества фагоцитов в периферическом кровотоке за счет их повышенного потребления в места микробной  колонизации, способствующее локализации и выведению патогена на этапе доиммунного воспаления. Высокий уровень материнских IgG в сыворотке крови у здоровых инфицированных новорожденных являлся одним из важнейших защитных механизмов от манифестации инфекции.

Иммунологические критерии прогноза развития и ранней диагностики ВУИ.

На основании выявленных клинико-иммунологических вариантов патологии в раннем неонатальном периоде у детей были установлены  достоверные (р<0,05) иммунологические критерии прогноза развития и ранней диагностики  ВУИ:

1. Повышение уровня в сыворотке крови IgM 1,0 г/л и более.

2. Увеличение числа моноцитов в периферической крови более 7%.

3. Повышение сывороточного ИФН 16 МЕ/мл и более.

4. Снижение индуцированной продукции ИЛ-4 менее 10 пкг/мл.

На основании сравнительного анализа показателей иммунитета у новорожденных с явными клиническими симптомами ВУИ были выделены достоверные (р<0,05) иммунологические критерии тяжести ВУИ:

1. Лейкоцитоз более 22500х10 9/л с нейтрофилезом более 78%.

2. Снижение уровня IgG в сыворотке крови менее 6,6 г/л.

3. Повышение в периферическом кровотоке ранних предшественников Т- и В-лимфоцитов более 70,4%, незрелых Т-лимфоцитов более 19,35%.

4. Снижение способности лимфоцитов к продукции гамма-ИФН менее 4 МЕ/мл или менее 3,0 пкг/мл.

5. Увеличение содержания ИЛ-8 в сыворотке крови более 50 пкг/мл.

Клинико-иммунологическая эффективность иммунокорригирующей терапии препаратом виферон в комплексе профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ.

Учитывая высокую значимость виферонотерапии в комплексе лечения УГИ у матерей во время беременности в качестве критерия прогноза развития ВУИ, была проведена оценка ее клинико-иммунологической эффективности у  новорожденных. Было установлено, что лечение вифероном в комплексной терапии дородовой подготовки беременных с УГИ способствовало антенатальной иммунокоррекции у плода, проявлявшейся достоверным (р<0,05) увеличением числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3+) в среднем с 1,2х10х9/л до 3,4х10х9/л, Т-хелперов (CD4+) -  с 0,315х10х9/л до 0,9х10х9/л, клеток-продуцентов ИЛ-2 (CD3+/CD3+IL2+) - с 12,0% до 37,8%, что характеризовало нормализацию иммунорегуляторных механизмов  Th1 иммунного ответа. Кроме того, лечение вифероном беременных снижало антигенную стимуляцию иммунитета у плода, что выражалось в уменьшении количества ЕК (CD16+) в среднем  с 0,4х10х9/л до 0,16х10х9/л,  а также уровней IgA (с 0,12 г/л до 0,06 г/л) и IgM (с 0,6 г/л до 0,34 г/л). При использовании виферонотерапии у матери во время беременности отмечалось усиление в 1,5 раза способности лимфоцитов к продукции гамма-ИФН и снижение в 2 раза способности лейкоцитов к продукции ИФН-альфа. Виферонотерапия матери способствовала увеличению стимулированной продукции гамма-ИФН в среднем с 19,97 пкг/мл до 25,55 пкг/мл и уменьшению индуцированной продукции ИЛ-4 в среднем с 41,6 пкг/мл до 27,5 пкг/мл с восстановлением баланса их продукции к моменту рождения.

Положительный клинический эффект антенатальной иммунокоррекции вифероном характеризовался снижением частоты ВУИ у новорожденных в 1,5 раза, как за счет тяжелых форм (с 20% до 12%), так и за счет локальных инфекционных процессов средней степени тяжести (с 17,5% до 9%), а также патологии неинфекционного характера – асфиксии при рождении с 23,75% до 12,65%, гипоксически-ишемических поражений ЦНС с 47,5% до 21%,  ЗВУР с 22,5% до 13,25%, морфо-функциональной незрелости  18,75% до 12%.

Использование виферона в раннем неонатальном периоде приводило к уменьшению числа ранних предшественников Т- и В-лимфоцитов (CD38+) в среднем с 75,6% до 32,8%, незрелых Т-лимфоцитов (CD71+) в среднем с 15,4% до 5,1%, клеток, экспрессирующих рецепторы к ИЛ-2 (CD25+) в среднем с 5,4% до 3,0%, что свидетельствовало о снижении активации клеточного иммунитета. На фоне лечения наблюдалась нормализация числа Т-хелперов-индукторов (CD4+) и клеток-продуцентов ИЛ-2 (CD3+/CD3+IL2+), происходило снижение в сыворотке крови уровней IgA  почти в 3 раза (с 0,29 г/л до 0,1 г/л) и IgM- в 2 раза (с 0,34 г/л до 0,17 г/л), достоверных различий в уровнях IgG не было установлено. Применение виферона  способствовало нормализации количества нейтрофилов  с достоверным уменьшением процента их незрелых форм (с 18,0% до 8,5%) и усилением фагоцитарной функции, снижению количества моноцитов (с 6,9% до 4,0%).  Отмечалось усиление индуцированной продукции гамма-ИФН в среднем с 8,97 пкг/мл до 26,24 пкг/мл, однако этот показатель не достигал значений контрольной группы - 46,7 пкг/мл (27,85пкг/мл-78,98пкг/мл), стимулированная продукция ИЛ-4 снижалась в среднем с 37,83 пкг/мл до 22,65 пкг/мл и не отличалась от контроля – 20,8 пкг/мл (11,9пкг/мл-29,9пкг/мл). 

Положительный клинический эффект использования виферона в комплексном лечении инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных в раннем неонатальном периоде по сравнению с лечением без виферона характеризовался уменьшением длительности инфекционно-воспалительного заболевания с 14,8 до 11,2 дней, продолжительности использования антибиотиков с 10,4 до 6,8 дней, необходимости проведения ИВЛ (с 18,5% до 5,3%) и переливания препаратов крови (с 26,1% до 12,4%), почти трехкратным снижением частоты постнатальных инфекций (с 53,5% до 19,5%).

ВЫВОДЫ.

1. Инфекционно-воспалительные заболевания урогенитального тракта у матерей во время беременности приводит в 64,2 % случаев к заболеваниям у новорожденных в раннем неонатальном периоде, причем манифестные формы ВУИ встречаются в 40,9% наблюдений и включают в себя как острые инфекционно-воспалительные заболевания разной степени тяжести (30,5%), так и последствия перенесенной ВУИ в виде морфологических изменений в ЦНС и внутренних органах новорожденных (10,4%).

2. Прогностически неблагоприятными для развития тяжелых форм ВУИ у новорожденных являются: стадия острого или обострения хронического инфекционного урогенитального процесса у матерей к моменту родов, отсутствие этиотропной или иммунокорригирующей терапии в комплексе лечения УГИ во время беременности, дородовое излитие околоплодных вод, длительность безводного промежутка более 10,5 часов, развитие хориоамнионита, контаминация нескольких локусов у новорожденных ЦМВ, ВПГ-2, хламидиями и уреаплазмами.

3. Особенностями становления иммунитета  новорожденных инфицированных матерей в раннем неонатальном периоде являются: увеличение количества незрелых Т- и В-лимфоцитов, активация Т-лимфоцитов с недостаточностью  Th1 иммунного ответа,  активация гуморального звена иммунитета, снижение цитотоксического потенциала и  фагоцитирующей способности нейтрофилов,  дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов в сторону увеличения противовоспалительных.

4. У новорожденных, родившихся у матерей с УГИ, выявляются клинико-иммунологические варианты патологических состояний в раннем неонатальном периоде, характеризующиеся различной степенью нарушения становления иммунитета, функционирования интерфероновой системы и продукции медиаторов воспаления, которые находятся в тесной зависимости от характера и тяжести патологии.

5. Иммунологическими критериями прогноза развития и ранней диагностики ВУИ у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ, являются: повышение уровня IgM в сыворотке крови 1,0 г/л и более, увеличение моноцитов в периферической крови более 7%, повышение сывороточного ИФН 16 МЕ/мл и более, низкая индуцированная продукция ИЛ-4 (менее 10 пкг/мл). Иммунологическими критериями тяжести ВУИ у новорожденных являются: лейкоцитоз более 22500х10 9/л с нейтрофилезом более 78%, снижение уровня IgG в сыворотке крови менее 6,6 г/л, повышение в периферическом кровотоке ранних предшественников Т- и В-лимфоцитов более 70,4% и незрелых Т-лимфоцитов более 19,35%, снижение способности лимфоцитов к продукции гамма-ИФН менее 4 МЕ/мл или менее 3,0 пкг/мл, увеличение содержания ИЛ-8 в сыворотке крови более 50 пкг/мл.

6. Клинико-иммунологические варианты патологии  у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ являются базисными для определения дифференцированных схем иммунокоррекции  в раннем неонатальном периоде.

  7. Использование виферона в комплексной терапии УГИ во время беременности способствует антенатальной иммунокоррекции у плода, проявляющейся повышением стимулированной продукции провоспалительных иммуноцитокинов, уменьшением антигенной стимуляции иммунитета у плода, что приводит к снижению  частоты внутриутробной инфекции в 1,5 раза и патологии неинфекционного характера – в 2 раза.

8. Направленная иммунокоррекция вифероном при инфекционной патологии в раннем неонатальном периоде способствует уменьшению активации иммунитета новорожденного,  нормализации эффекторных механизмов Th1 иммунного ответа, усилению  продукции провоспалительных иммуноцитокинов с восстановлением баланса про- и противовоспалительных иммуноцитокинов, что приводит к сокращению длительности инфекционно-воспалительного заболевания и продолжительности антибактериальной терапии на 3,6 дня, почти трехкратному снижению частоты постнатальных инфекций (с 53,5% до 19,5%), а также в 2-3 раза уменьшает необходимость переливания препаратов крови, проведения ИВЛ.

Практические рекомендации.

1. С целью оптимизации лечебно-профилактических мероприятий у новорожденных матерей с УГИ рекомендуется проведение этапного прогнозирования ВУИ, которое должно включать выявление факторов риска развития заболеваний у новорожденных.

А) критериями положительного антенатального прогноза развития ВУИ являются:

- выявление УГИ у матери в третьем триместре беременности;

- стадия острого или обострения хронического инфекционного урогенитального процесса у матери к моменту родов;

- отсутствие этиотропной и (или) иммунокорригирующей терапии в комплексе лечения УГИ во время беременности (для развития тяжелых форм ВУИ).

Б) критериями положительного интранатального прогноза развития тяжелых форм ВУИ являются:

- дородовое излитие околоплодных вод;

- длительность безводного промежутка более 10,5 часов;

- слабость родовой деятельности;

- развитие хориоамнионита.

В) микробиологическими критериями прогноза развития тяжелых форм ВУИ являются:

- контаминация слизистой ротоглотки и кишечника новорожденного Klebsiella pneumonia в количествах 10х4 КОЕ/мл и более в момент рождения;

- выделение у новорожденного ВПГ-2,  ЦМВ, хламидий и уреаплазм из нескольких локусов.

2. Ранняя диагностика ВУИ основывается следующих на иммунологических показателях, полученных до назначения иммунокорригирующей терапии новорожденному:

- повышение уровня в сыворотке крови IgM 1,0 г/л и более;

- увеличение числа моноцитов в периферической крови более 7%;

- повышение сывороточного ИФН 16 МЕ/мл и более;

- снижение индуцированной продукции ИЛ-4 менее 10 пкг/мл.

3. Иммунологическими критериями тяжести ВУИ у новорожденных являются:

- лейкоцитоз более 22500х10 9/л с нейтрофилезом более 78%;

- снижение уровня IgG в сыворотке крови менее 6,6 г/л;

- повышение в периферическом кровотоке ранних предшественников Т- и В-лимфоцитов более 70,4%, незрелых Т-лимфоцитов более 19,35%;

- снижение способности лимфоцитов к продукции гамма-ИФН менее 4 МЕ/мл или менее 3,0 пкг/мл;

- увеличение содержания ИЛ-8 в сыворотке крови более 50 пкг/мл.

  3. В комплексе лечения и профилактики ВУИ у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ, рекомендуется использовать препарат виферон, режим дозирования которого определяется клинико-иммунологическим вариантом патологии и эффективностью проводимой антенатальной иммунокоррекции.

При положительном антенатальном прогнозе на ВУИ, наличии локальных инфекционных процессов без системной воспалительной реакции,  морфологических изменений в ЦНС и внутренних органах, а также при лабораторно подтвержденном внутриутробном инфицировании у здоровых новорожденных и детей с перенесенной гипоксией назначается виферон-1 (150000 МЕ) 2 раза в день в течение 5 дней.

  При тяжелых формах ВУИ на фоне интранатального инфицирования, а также новорожденным со ЗВУР назначается виферон-1 (150000 МЕ) 2 раза в день в течение 10 дней.

  При тяжелых формах ВУИ на фоне позднего антенатального инфицирования назначается  виферон-2 (500000 МЕ) 2 раза в день 5 дней + виферон-1 2 раза в день в течение 5 дней.

Не нуждаются в постнатальной иммунокоррекции здоровые новорожденные и дети с гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС без внутриутробного инфицирования или после проведения эффективной антенатальной иммунокоррекции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Прогнозирование нарушений состояния плода и новорожденного. //Ж. Российский вестник акушера-гинеколога, -1995, №4, С. 14-20. /соавт.: Федорова М.В., Котов Ю.Б., Лукашенко С.Ю., Ларичева И.П., Петрухин В.А.

2. Беременность при урогенитальном хламидиозе.//Ж. Российский вестник акушера-гинеколога,-1996, №4, С. 105-111./соавт.: Тареева Т.Г., Радзинский В.Е., Микаелян А.В., Кузьменко Л.Э., Цветаева Т.Ю., Федотова А.В.

3. Применение виферона у новорожденных при вирусной инфекции у матерей.// Матер. IV Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство», -М.,-1997. /соавт.: Аксенов А.Н., Федорова М.В., Кузьменко Л.Э., Тареева Т.Г., Федотова А.В.

4. Роль виферонотерапии в профилактике тяжелых перинатальных осложнений при генитальном герпесе.// Матер. IV Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство», -М.,-1997.С.236. /соавт.: Малиновская В.В., Тареева Т.Г., Шумина А.В., Федотова А.В., Кузьменко Л.Э.

5. Защита плодов и новорожденных с высоким риском перинатальной инфекции.// Методические рекомендации МЗ РФ.-М.,-1997. 20 с./соавт.: ФедороваМ.В., Тареева Т.Г., Радзинский В.Е., Шугинин И.О., Микаелян А.В., Ткачева И.И., Туманова В.А., Кузьменко Л.Э.

6. Применение виферона при смешанной герпетической инфекции в акушерстве. // Матер. V Росс.нац.конгресса «Человек и лекарство», М., -1998, С. 212. /соавт.: Федорова М.В., Тареева Т.Г., Шумина А.В., Котов Ю.Б.

7. Новые подходы к виферонотерапии у новорожденных с тяжелыми формами внутриутробных инфекций. // Матер. V Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство», М., 1998, С. 251. /соавт.: Кузьменко Л.Э., Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф., Шумина А.В.

8. Особенности течения раннего неонатального периода и прогностические критерии нарушений адаптации у новорожденных группы высокого инфекционного риска. //Матер. Всеросс. научно-практич. конф.  ассоциации акушеров-гинекологов «Актуальные вопросы инфекций в акушерстве и гинекологии», С-Пб., 1998, С. 132-133. /соавт.: Аксенов А.Н., Кузьменко Л.Э., Котов Ю.Б.

9. Особенности виферонотерапии у новорожденных с тяжелыми формами внутриутробных инфекций. //Матер. Всеросс. научно-практич. конф. ассоциации акушеров-гинекологов «Актуальные вопросы инфекций в акушерстве и гинекологии», С-Пб., 1998, С. 133. /соавт.: Кузьменко Л.Э., Малиновская В.В., Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф., Шумина А.В.

10. Объективные критерии ранней диагностики внутриутробных инфекционных заболеваний и оптимизация их терапии у новорожденных детей. //Матер. Всеросс. научно-практич. конф. ассоциации акушеров-гинекологов «Актуальные вопросы инфекций в акушерстве и гинекологии», С-Пб., 1998, С. 136-137. /соавт.: Кузьменко Л.Э., Малиновская В.В., Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф.

11. Прогностическая значимость показателей интерферонового статуса и роль интерферонкорригирующей терапии в профилактике внутриутробного инфицирования при доношенной беременности. //Матер. Всеросс. научно-практич. конф. ассоциации акушеров-гинекологов «Актуальные вопросы инфекций в акушерстве и гинекологии», С-Пб., 1998, С. 145. /соавт.: Федотова А.В., Ткачева И.И., Шугинин И.О., Микаелян А.В.

12. Прогнозирование нарушений адаптации и тактика ведения раннего неонатального периода у новорожденных группы высокого инфекционного риска. //Сб. научных трудов МОНИКИ «Актуальные проблемы педиатрии». –М., -1998. /соавт.: Аксенов А.Н., Кузьменко Л.Э., Тареева Т.Г., Котов Ю.Б.

13. Прогностические критерии внутриутробной инфекции при акушерской и экстрагенитальной патологии. //Методические указания МЗ РФ № 97/142. /соавт.: Федорова М.В., Тареева Т.Г., Шугинин И.О., Микаелян А.В., Ткачева И.И., Туманова В.А., Кузьменко Л.Э., Никольская И.Л., Лукашенко С.Ю., Федотова А.В., Шумина А.В.

14. Опыт применения виферона у новорожденных высокого инфекционного риска. //Матер. пленума Росс. асс. акуш.-гинек. «Инфекции в акушерстве, гинекологии и перинатологии». Сб.науч. тр. Изд. Саратовского Гос.мед.университета-1999, С. 31-32. /соавт.: Тареева Т.Г., Кузьменко Л.Э., Башакин Н.Ф., Абаева З.Р., Яковлева Н.И.

15. Индивидуальные подходы к виферонотерапии у новорожденных высокого инфекционного риска. // Матер. VI Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство», -М.,-1999. –С.272. /соавт.: Малиновская В.В., Тареева Т.Г., Башакин Н.Ф., Абаева З.Р.

16. Применение виферона у новорожденных при герпесвирусной инфекции у матерей. // Матер. VI Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство», –М., -1999. –С. 272. /соавт.: Кузьменко Л.Э., Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф., Шумина А.В. 

17. Роль виферонотерапии в профилактике тяжелых перинатальных осложнений при генитальном герпесе. // Ж. ЗППП-1997. -№4. –С. 50. /соавт.: Малиновская В.В., Тареева Т.Г., Шумина А.В., Федотова А.В., Кузьменко Л.Э.

18. Пятилетний опыт применения препарата виферон в акушерстве. // Матер. VI Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство», –М., -1999. –С. 334. / соавт.: Малиновская В.В., Тареева Т.Г., Федотова А.В., Витушко С.А., Шумина А.В.

19. Профилактика и лечение перинатальных осложнений при высоком риске внутриутробного инфицирования у беременных с аутоиммунными нарушениями. // Матер. VI Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство»,  –М., -1999. –С. 346. /соавт.: Тареева Т.Г., Шумина А.В., Аксенов А.Н., Гришин В.Л., Яковлева Н.И.

20. Значение определения естественных аутоантител у беременных с вирусно-бактериальными инфекциями. // Росс. иммунологический журнал. -1999. –Vol. 4. –Suppl. 1. P. 296. /соавт.: Тареева Т.Г., Полетаев А.Б., Будыкина Т.С., Котов Ю.Б.

21. Рациональные методы профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний матери, плода и новорожденного при акушерской и экстрагенитальной патологии. // Ж. Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов, -1999. -№3. С. 80-84. /соавт.: Тареева Т.Г., Ткачева И.И., Федотова А.В., Шугинин И.О., Микаелян А.В., Никольская И.Г., Туманова В.А.

22. Профилактика и лечение осложнений у новорожденных, инфицированных цитомегаловирусом. // Матер. VI Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство»,  –М., -1999. –С. 306. /соавт.: Кузьменко Л.Э., Башакин Н.Ф., Аксенов А.Н., Троицкая М.В., Гришин В.Л.

23. Течение раннего неонатального периода и прогностические критерии нарушений адаптации у новорожденных высокого инфекционного риска. // Матер. пленума Российской ассоциации акушеров-гинекологов «Инфекции в акушерстве, гинекологии и перинатологии». Сб. научн. тр. Изд. Саратовского Гос. мед. Университета  -1999. –С. 29-31. /соавт.: Аксенов А.Н., Кузьменко Л.Э., Троицкая М.В., Котов Ю.Б.

24. Интерферонкорригирующий и иммуномодулирующий эффект препарата виферон у новорожденных высокого инфекционного риска. // Росс. иммунологический журнал. –Vol. 4. Suppl. 1. –P.294. /соавт. Малиновская В.В.

25.  Features of early adaptation at newborn high infections risk. //J. of obstetrics and womens diseases. -1999. –Vol. XLVIII. –P. 30. /соавт.: Аксенов А.Н., Кузьменко Л.Э., Башакин Н.Ф.

26. New approaches to treatment of mixed virus infection combined with autoimmune reactions in gravidae. //J. of obstetrics and womens diseases. -1999. –Vol. XLVIII. –P. 158. /соавт.: Тареева Т.Г., Федорова М.В., Ткачева И.И., Шумина А.В.

27. Особенности иммунокорригирующей терапии при смешанной урогенитальной инфекции и аутоиммунных процессах у беременных. // Матер. VII Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство». –М., 2000. –С. 320. /соавт.: Тареева Т.Г., Малиновская В.В., Будыкина Т.С.

28. Тактика ведения новорожденных с тяжелыми формами внутриутробной инфекции. // Матер. VII Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство». –М., 2000. –С. 344. /соавт.: Аксенов А.Н., Кузьменко Л.Э.

29. Применение интерферонкорригирующего и иммуномодулирующего препарата виферон у новорожденных высокого инфекционного риска. // Матер. VII Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство». –М., 2000. –С. 344. /соавт.: Тареева Т.Г., Кузьменко Л.Э., Башакин Н.Ф.

30. Интенсивная терапия новорожденных группы высокого инфекционного риска. // Матер. Всеросс. научно-практич. конф. «Внутриутробные инфекции плода и новорожденного», - Саратов, 2000. –С. 19. /соавт.: Аксенов А.Н., Кузьменко Л.Э., Башакин Н.Ф., Тареева Т.Г.

31. Опыт применения генно-инженерного интерферона – виферона у новорожденных из группы высокого инфекционного риска. // Матер. Всеросс. научно-практич. конф. «Внутриутробные инфекции плода и новорожденного», - Саратов, 2000. –С. 96. /соавт.: Кузьменко Л.Э., Малиновская В.В., Башакин Н.Ф., Деленян Н.В.

32. Влияние интерферонкорригирующей терапии беременных женщин с цитомегаловирусной и герпесвирусной инфекциями на состояние иммунного гомеостаза их новорожденных. //Матер. III съезда РАСПМ «Проблемы внутриутробной инфекции плода и новорожденного». –М., 2000. –С. 129-131. /соавт.: Абаева З.Р., Тареева Т.Г., Сускова В.С.

33. Особенности иммунного гомеостаза и интерферонового статуса новорожденных от матерей, инфицированных цитомегаловирусом и вирусом простого герпеса. //Росс. Иммунологический журнал. –Vol. 5. -№2. -2000. – P. 177-184. /соавт.: Малиновская В.В., Сускова В.С., Абаева З.Р., Орлова Н.Г.

34. Состояние иммунного и интерферонового статуса новорожденных при виферонотерапии беременных с цитомегаловирусной и герпетической инфекцией. //Росс. иммунологический журнал. – Vol. 5. -№2. -P. /соавт.: Тареева Т.Г., Малиновская В.В., Сускова В.С., Абаева З.Р., Аксенов А.Н.

35. Disturbances of the interferon system and its correlation in newborn from mothers with cytomegalovirus (CMV) and herpes simplex virus (HSV) infection. //J. of Interferon and Cytokine Research. –Vol. 19. –S. 1. –September, 2000. –P. 110. /соавт.: Малиновская В.В., Абаева З.Р., Аксенов А.Н.

36. Early adaptation at newborns high infectious risk. //Intern. J. of Gyn. & Obst. –Vol. 70. –S. 1. -2000. –P. 128. /соавт.: Аксенов А.Н., Кузьменко Л.Э., Тареева Т.Г., Башакин Н.Ф.

37. Forecasting of the heavy forms intrauterine infection by estimation of features hormonal function feto-placental complex. Intern. J. of Gyn. & Obst. – Vol. 70. –S. 1. -2000. –P. 124. /соавт.: Тареева Т.Г., Кузьменко Л.Э., Будыкина Т.С., Башакин Н.Ф. 

38. Иммунокорригирующая терапия в неонатальном периоде у новорожденных группы высокого инфекционного риска. //В кн. «Иммунокоррекция в педиатрии» /Практическое руководство для врачей/Под ред. Костинова М.П. – М.: Медицина для всех, 2001. – С. 174-182. /соавт.: Кузьменко Л.Э., Аксенов А.Н.. Башакин Н.Ф., Малиновская В.В., Сускова В.С., Абаева З.Р.

39. Особенности иммунного гомеостаза новорожденных при смешанной урогенитальной инфекции. // Матер. I Московского международного симпозиума «Иммунология и иммунопатология системы мать-плацента-новорожденный». –М., 2001. – С. 23-25. /соавт.: Тареева Т.Г., Федорова М.В., Башакин Н.Ф., Малиновская В.В.

40. Влияние виферона на функциональную активность лимфоцитов новорожденных от вирусинфицированных матерей. // Ж. Аллергология и иммунология. -2001. –Т. 2. -№2. –С. 34. /соавт.: Абаева З.Р., Малиновская В.В., Сускова В.С., Тареева Т.Г.

41. Становление иммунитета в раннем неонатальном периоде при смешанной урогенитальной инфекции у матерей. // Ж. Аллергология и иммунология. -2001. –Т. 2. -№2. –С. 52. /соавт.: Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф., Малиновская В.В., Абаева З.Р.

42. Клинико-иммунологические подходы к применению препарата виферон в акушерстве. // Матер. VIII Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство», –М., 2001. –С. 377. /соавт.: Тареева Т.Г., Малиновская В.В., Будыкина Т.С.

43. Эффективность применения препарата виферон с целью профилактики и лечения осложнений у новорожденных. // Матер.VIII  Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство»,  –М., 2001. – С. 407. /соавт.: Малиновская В.В., Тареева Т.Г., Аксенов А.Н., Абаева З.Р.

44. Патогенетическая терапия новорожденных при аутоиммунных нарушениях у матерей со смешанной урогенитальной инфекцией. //Ж. Антибиотики и химиотерапия. -2000. –Т. 45. –С. 25-26. /соавт.: Будыкина Т.С., Тареева Т.Г., Аксенов А.Н.. Башакин Н.Ф.

45. Прогностические критерии и алгоритм интерферонкорригирующей терапии при вирусных и бактериальных инфекциях у беременных и новорожденных. // Методические рекомендации МЗ РФ. –М., -2001. 20 с. /соавт.: Краснопольский В.И., Федорова М.В., Малиновская В.В., Полетаев А.Б., Тареева Т.Г., Ткачева И.И., Шугинин И.О., Микаелян А.В., Федотова А.В., Будыкина Т.С., Аксенов А.Н., Кузьменко Л.Э., Башакин Н.Ф.

46. Формирование иммунного ответа у новорожденных при смешанной урогенитальной инфекции у матерей. // Ж. Медицинская иммунология. -2002. –Т. 4. -№2. –С. 230. /соавт.: Кузьменко Л.Э., Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф., Малиновская В.В.

47. Коррекция уровней естественных аутоантител и интерферонового статуса у новорожденных при смешанной урогенитальной инфекции у матерей. // Матер. IX Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство», –М., -2002. –С. 66. /соавт.: Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф., Кузьменко Л.Э., Павлович И.В., Будыкина Т.С.

48. Клинико-иммунологическое обоснование виферонотерапии у новорожденных при смешанной урогенитальной инфекции у матерей. // Матер. I Всеросс. конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии»,  –М., -2002. –С. 169. /соавт.: Малиновская В.В., Башакин Н.Ф., Аксенов А.Н., Кузьменко Л.Э., Сускова В.С.

49. Клинико-иммунологический эффект иммунокоррекции у новорожденных при смешанной урогенитальной инфекции у матерей. // Матер. IV Росс. форума «Мать и дитя», -2002. –Т. 2. –С. 491. /соавт.: Кузьменко Л.Э., Башакин Н.Ф., Павлович И.В., Малиновская В.В.

50. Relation of alternations in interferon system to immune indiced in newborns with intrauterine infection and of its correction. //J. of Interferon and Cytokine Research. –Vol. 22. –Suppl. 1. -2002. –P. 159. /соавт.: Малиновская В.В., Кузьменко Л.Э., Брагина Г.С.

51. Клинико-иммунологическая адаптация новорожденных, родившихся у матерей с инфекционно-воспалительными заболеваниями урогенитального тракта. // Ж. Российский вестник акушера-гинеколога. -2003. -№3. –С. 19-22. /соавт.: Башакин Н.Ф., Аксенов А.Н., Павлович И.В., Лебедева Е.А., Малиновская В.В.

52. Нарушения баланса цитокинов у новорожденных при урогенитальной инфекции у матерей и способы их коррекции. // Матер. X Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство», – М., -2003. –С.481. /соавт.: Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф., Малиновская В.В., Мешкова Е.Н., Сускова В.С.

53. Виферон – препарат выбора для проведения антенатальной иммунокоррекции при смешанной урогенитальной инфекции во время беременности. // Матер. X Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство», – М., - 2003. –С. 482. /соавт.: Тареева Т.Г., Малиновская В.В., Башакин Н.Ф., Парфенов В.В., Сускова В.С.

54. Система иммунокоррекции при хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях у беременных. // Пособие для врачей. –М., -2003. -28 с. /соавт.: Краснопольский В.И., Тареева Т.Г., Малиновская В.В., Шугинин И.О., Микаелян А.В., Федотова А.В., Ткачева И.И., Ефанов А.А.

55. Результаты научных исследований отделения неонатологии МОНИИАГ за 1998-2002 гг. // Сб. научн. трудов «Актуальные проблемы акушерства и гинекологии и перспективы их решения в Московской области» - М.:МЕДпрессинформ. – 2003. – С. 107-114. /соавт.: Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф., Кузьменко Л.Э., Троицкая М.В., Лебедева Е.А.

56. Цитокины. //В кн. «Клинико-иммунологические эффекты иммунобиологических препаратов», под ред. Костинова М.П., Медуницына Н.В. –М., -2004. –С. 207-234. /соавт.: Малиновская В.В., Тареева Т.Г., Башакин Н.Ф.

57. Определение размеров вилочковой железы у новорожденных с внутриутробной инфекцией различной тяжести. // Матер. IV Всеросс. конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», –М., -2005. –С. 131. /соавт.: Башакин Н.Ф., Аксенов А.Н., Кузьменко Л.Э., Лебедева Е.А.

58. Ультразвуковая тимометрия у новорожденных: корреляция с тяжестью внутриутробной инфекции. // Матер. VIII Всеросс. научн. форума «Мать и дитя», –М., - 2006. – С. 584. /соавт.: Аксенов А.Н., Кузьменко Л.Э., Башакин Н.Ф., Лебедева Е.А.

59. Виферон в комплексе профилактики инфекционных осложнений у новорожденных. // Матер. XIII Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство», –М., -2006. /соавт.: Тареева Т.Г., Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф.

60. Мониторинг беременных с вирусными инфекциями семейства герпеса. //Медицинская технология МЗ РФ. –М., -2006.40 с. // соавт.: Краснопольский В.И., Тареева Т.Г., Малиновская В.В., Шугинин И.О., Микаелян А.В., Федотова А.В., Ефанов А.А.

61. Дифференцированный подход к проведению интерферонкорригирующей терапии у новорожденных группы высокого инфекционного риска. // Матер. IX Всеросс. научн. форума «Мать и дитя», –М., -2007. –С. 595. /соавт.: Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф., Троицкая М.В., Лебедева Е.А., Котов Ю.Б.

62. Интенсивная терапия новорожденных высокого инфекционного риска. //Матер. 5 Всеросс. междисциплинарной научно-практической конференции «Критические состояния в акушерстве и неонатологии». – г. Балашиха. -2007. –С. 742-746.

63. Обсемененность околоплодных вод как фактор риска развития внутриутробной инфекции новорожденных у пациенток со смешанной урогенитальной инфекцией. // Матер. I Международного семинара «Инфекции в акушерстве и перинатологии», – М., -2007. –С.111. /соавт.: Никольская И.Г., Микаелян А.В., Шугинин И.О., Федотова А.В., Ефанов А.А. 

64. Итоги и перспективы научных исследований по проблеме внутриутробной инфекции новорожденных. //Ж. Российский вестник акушера-гинеколога. – М., -2007. –Т. 7, №5. –С.60-63. /соавт.: Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф., Троицкая М.В., Лебедева Е.А., Котов Ю.Б.

65. Обследование новорожденных группы высокого инфекционного риска. // Информационно-методическое письмо. – М., -2008. 9 с. /соавт.: Аксенов А.Н., Будыкина Т.С., Башакин Н.Ф., Лебедева Е.А.

66. Дифференцированный подход к иммунокоррекции на основании определения клинико-иммунологического варианта патологии в раннем неонатальном периоде. // Матер. IV съезда акушеров-гинекологов России, – М., -2008. –С. 537. /соавт.: Малиновская В.В., Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф., Троицкая М.В., Лебедева Е.А., Котов Ю.Б.

67. Использование препаратов рекомбинантного интерферона в комплексе профилактики и лечения инфекционных осложнений у новорожденных. //Ж. Вестник РГМУ, -2008. -№4 (63). –С.12. /соавт.: Малиновская В.В., Сускова В.С., Аксенов А.Н., Котов Ю.Б.

68. Иммунологическое обоснование дифференцированного подхода к проведению иммунокоррекции у новорожденных с внутриутробной инфекцией. //Ж. Аллергология и иммунология в педиатрии. -2008. -№3. –С.40. /соавт.: Гусева Т.С., Паршина О.В.

69. Профилактика и лечение инфекционных осложнений у новорожденных группы высокого инфекционного риска. // Медицинская технология МЗ РФ. –М., -2008. 26 с. /соавт.: Краснопольский В.И., Малиновская В.В., Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф., Троицкая М.В., Лебедева Е.А., Мусорина Л.Н., Павлович И.В., Двойникова Е.Б. 

Список используемых сокращений.

ВЖК - внутрижелудочковое кровоизлияние

ВПГ - вирус простого герпеса

ВУИ - внутриутробная инфекция

ЗВУР - задержка внутриутробного развития

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИЛ-1бета - интерлейкин 1-бета

ИЛ-2 - интерлейкин-2

ИЛ-4 - интерлейкин-4

ИЛ-6 - интерлейкин-6

ИЛ-8 - интерлейкин-8

ИППП - инфекции, передаваемые половым путем

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН - интерферон

ИФС - интерфероновый статус

НСГ - нейросонография

ПИВК - периинтравентрикулярное кровоизлияние

СДР - синдром дыхательных расстройств

УГИ - урогенитальная инфекция

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФЧ – фагоцитарное число

ФНО- альфа - фактор некроза опухоли-альфа

ФПН - фетоплацентарная недостаточность

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦМВИ - цитомегаловирусная инфекция

ЦНС - центральная нервная система

CD - (от англ.cluster definition или cell differentiation antigens) кластер дифференцировки

CD3 - зрелые Т-лимфоциты

CD4 - Т-хелперы-индукторы

CD8 - Т-супрессоры-цитотоксические лимфоциты

CD16 (NK,ЕК) - естественные киллеры

CD20 - зрелые В-лимфоциты

CD25 (IL-2R) –альфа-субъединица рецептора для интерлейкина-2

CD95 - Fas-рецептор (маркер апоптоза)

CD56 - Т-киллеры

CD38 - кортикальные тимоциты, незрелые Т- и В-лимфоциты

CD71 - рецептор трансферрина

CD54 - молекулы межклеточной адгезии лимфоцитов
CD11b - молекулы межклеточной адгезии нейтрофилов

CD14 - моноциты

IgG - иммуноглобулины класса G

IgM - иммуноглобулины класса M

IgA - иммуноглобулины класса A

HLADR - антиген главного комплекса гистосовместимости 2 класса

N - объем выборки (число обследованных больных)

Р - достоверность различий между параметрами двух групп больных






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.