WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

Дронова Елена Петровна

КЛИНИКО-ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ИБС, ПОДВЕРГШИХСЯ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ МИОКАРДА

 

14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология

14.01.05 – кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

  доктора медицинских наук

 

Волгоград – 2011

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет»  Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Научные консультанты: 

Заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор,

Петров Владимир Иванович

Доктор медицинских наук, профессор

Лопатин Юрий Михайлович 

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук,

профессор

Доктор медицинских наук,

профессор

Спасов Александр Алексеевич

Решетько Ольга Вилоровна

Лямина Надежда Павловна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ.

Защита состоится 2011 г. в часов  на заседании Диссертационного Совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1

С диссертацией можно ознакомиться в научно-фундаментальной библиотеке  Волгоградского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «____»___________  2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

доктор медицинских наук,

профессор  Бабаева А.Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смерти населения (Оганов Р.Г., 2007; Аронов Д.М., 2008; Симоненко В.Б., 2008; Chen J., Normand S.L., Wang Y., 2010). Современные представления о патогенезе ишемической болезни сердца (ИБС) повлияли на успех лечения. На каждой стадии заболевания показан конкретный метод лечения – медикаментозный, интервенционный, хирургический или их сочетания (Бокерия Л.А., 2000, Чазов Е.И., 2001, Беленков Ю.Н., 2002).

Неуклонный рост числа операций, выполняемых на открытом сердце и интервенционных методов реваскуляризации у больных ИБС, обусловливает необходимость разработки и внедрения стандартных программ послеоперационного лечения. Расширение показаний для кардиохирургических вмешательств и интервенционной кардиологии у больных с осложненными формами ИБС привело к тому, что в структуре оперированных пациентов увеличился процент больных с острым коронарным синдромом,  сопутствующей дисфункцией клапанного аппарата сердца, выраженной недостаточностью кровообращения, а также больных с тяжелой сопутствующей патологией (сахарным диабетом, мультифокальным атеросклерозом, пациентов пожилого возраста) (Акчурин Р.С., 2007, Алекян Б.Г., 2002, Карпов Ю.А., 2009). Оптимальная программа медикаментозного лечения в периоперационном периоде у этой категории больных позволяет улучшить ближайшие и отдаленные результаты хирургического лечения и привести к сокращению затрат (Чазов Е.И., 2009, Бойцов С.А., 2009).

В настоящее время большое внимание уделяется проблемам экономической оценки эффективности лечения, что обусловлено появлением альтернативных методов терапии, дорогостоящих медицинских технологий, лекарственных препаратов, повышением стоимости медицинских услуг (Воробьев П.А., 2004). По мнению В.И.Петрова (2005) необходимость рационального использования финансовых ресурсов в здравоохранении является основной предпосылкой к развитию фармакоэкономики, интерес к которой значительно возрос в последние годы.

Экономическая эффективность в здравоохранении не может являться определяющей при выборе средств и методов лечения, организационных форм оказания медицинской помощи. Однако критерии экономической эффективности наряду с медицинской и социальной эффективностью могут помочь в установлении очередности лечебных мероприятий (Воробьев П.А., 2009, Гиляревский С.P., 2002).

Цель исследования. Оптимизация тактики лечения и фармакологических вмешательств у больных ИБС, подвергшихся реваскуляризации миокарда, с учетом оценки непосредственной и отдаленной клинической эффективности и результатов клинико-фармакоэкономического анализа в раннем и отдаленном послеоперационном периодах.

  Основные задачи исследования

  1. Оценить клиническую эффективность лечения больных ИБС в зависимости от особенностей тактики проведения реваскуляризации миокарда (полной и неполная реваскуляризация миокарда, коронарное шунтирование (КШ) на работающем сердце, КШ с геометрической реконструкцией ЛЖ) в раннем и отдалённом послеоперационных периодах,
  2. Оценить результаты реваскуляризации миокарда  с учетом клинико-экономической эффективности у больных ИБС относящихся к группе высокого риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (в частности, у пациентов с низкой сократительной способностью ЛЖ, при ИБС, ассоциированной с СД типа 2, у больных старшей возрастной группы) в раннем и отдаленном послеоперационном периодах;
  3. Определить структуру назначения медикаментозной терапии при оказании помощи больным ИБС, подвергшихся КШ и транслюминальной баллонной ангиопластике (ТЛБАП) со стентированием в условиях реальной клинической практики с использованием анализа «минимизация затрат» и «затраты-эффективность».
  4. Провести фармакоэкономическую оценку клинических исходов оперативных вмешательств, структуры применения лекарственных препаратов в целом по группе больных ИБС, подвергнутых реваскуляризации миокарда;
  5. Провести фармакоэкономическую оценку применения лекарственных препаратов (антиагреганты, статины, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция) с клинико-экономической оценкой работы препаратов внутри групп у больных ИБС, подвергнутых КШ;
  6. Провести фармакоэкономическую оценку применения лекарственных препаратов (антиагреганты, статины, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция) с клинико-экономической оценкой работы препаратов внутри групп у больных ИБС, подвергнутых ТЛБАП со стентированием;
  7. Осуществить сравнительную клиническую оценку терапевтической эффективности и безопасности схем лечения пациентов после прямой реваскуляризации миокарда и определить выбор препаратов для лечения данной категории пациентов с учетом фармакоэкономической целесообразности применения

Научная новизна работы

На большом количестве клинического материала показана клиническая и фармакоэкономическая эффективность КШ и ТЛБАП со стентированием в течение длительного периода наблюдения и определена зависимость непосредственных и отдаленных клинических и фармакоэкономических результатов КШ и ТЛБАП со стентированием от клинической формы ИБС, тактики выполнения и степени реваскуляризации миокарда.

Определено новое направление оптимизации фармакотерапии больных с ИБС, подвергшихся реваскуляризации миокарда на основе методов фармакоэкономического анализа

Разработан подход к оптимизации терапии, позволяющий улучшить качество лечения больных после КШ и ТЛБАП со стентированием с использованием современных стандартов рациональной фармакотерапии у данной категории больных при снижении затрат на лечение

Впервые проведен фармакоэкономический анализ структуры назначенных медикаментозных препаратов у пациентов, подвергшихся реваскуляризации миокарда

Впервые проведено клинико-экономическое сравнение пациентов, подвергшихся КШ в зависимости от дальнейшего течения послеоперационного периода (осложненного и неосложненного), оценка факторов, влияющих на возникновение осложнений в послеоперационном периоде (как хирургических, так и общих), оценку качества, структуры и общей стоимости медикаментозного лечения в группах

Научно-практическая ценность исследования и внедрение результатов в практику.

Показана возможность и целесообразность использования фармакоэкономического анализа с учетом структура общих затрат, проведение экономический анализ "затраты - эффективность" в комплексной оценке эффективности лечения у больных ИБС в раннем и отдалённом послеоперационных периодах.

Обоснована эффективность использования фармакоэкономического анализа при оценке результатов реваскуляризации миокарда в раннем и отдаленном периодах после операции

Обоснована необходимость ранней комплексной терапии с назначением антиагрегантов, статинов, бета-адреноблокаторов, иАПФ, триметазидина  (и определены более эффективные препараты) для снижения осложнений основного заболевания, риска раннего рестеноза в шунтируемых/стентированных артериях, прогрессирования атеросклеротического процесса

Данные, полученные при исследовании, возможно использовать для оптимизации лечебного процесса, определении тактики ведения и назначения медикаментозных препаратов в периперационном периоде с целью уменьшения количества осложнений, сроков госпитализации, снижение стоимости лечения на госпитальном и амбулаторном этапах.

Результаты исследования внедрены в практику лечения больных ИБС в Волгоградском областном клиническом кардиологическом центре, используются в учебном процессе на кафедре кардиологии и функциональной диагностики ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для практических врачей, включены в методические рекомендации и учебные пособия, используются при проведении образовательных программ для врачей Российской Федерации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Основные различия между выполненными объемами реваскуляризации является более высокая частота клиники стенокардии и меньшая частота повторных  вмешательств.

    1. Операции КШ на работающем сердце высокоэффективны и безопасны у пациентов с высоким риском для операций с ИК как при однососудистом, так и при многососудистом поражении КА.
    2. Коронарное шунтирование с геометрической реконструкцией левого желудочка приводит к улучшению сократительной способности миокарда, более выраженному у больных с дискинетичными аневризмами левого желудочка.
    3. Реваскуляризация миокарда у больных ИБС с высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (у пациентов с низкой сократительной способностью ЛЖ, при ИБС, ассоциированной с СД 2 типа и старшей возрастной группы) при неэффективности медикаментозной терапии обеспечивает безопасность и высокую антиишемическую эффективность в ближайшем и отдаленном периоде наблюдения, однако ТЛБАП со стентированием менее успешно.
    4. Для оптимизации выбора фармакотерапии у больных ИБС, подвергшихся реваскуляризации миокарда, необходимо использовать результаты фармакоэкономического анализа

Апробация диссертации

По теме диссертации опубликованы 29 научных работ, из них 11статей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, в том числе глава в учебном пособии для вузов, методические рекомендации.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на   Всероссийской конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности (г. Москва, 2004), II Конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности (г. Москва, 2007 г.), I съезде кардиологов Приволжского и Уральского ФО РФ (г. Пермь, 2003 г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (г. Москва, 2003, 2007 гг.), II Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения» (г. Москва, 2008 г.), Съезде по актуальным вопросам интервенционной радиологии (рентгенохирургии) (г. Владикавказ 2004 г.), Congress of the European Society of Cardiology (Stockholm, 2010).

Структура и объем диссертации:

Материалы диссертации изложены на 347 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, материалы и методы, три главы (21 подглава) собственных исследований с обсуждением результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы и двух приложений. Список литературы представлен 51 отечественными и 290 зарубежными источниками. Работа включает 150 таблиц и иллюстрирована 124 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Работа выполнена на кафедре кардиологии и функциональной диагностики ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета. Работа выполнена в дизайне  открытого простого рандомизированного исследования в параллельных группах и ретроспективного клинико – фармакоэкономического исследования.

Выполнение работы осуществлялось согласно отраслевому стандарту по клинико-экономическим исследованиям, изложенному в приказе № 163 Минздрава России от 27.05.02. Проведение настоящих клинических исследований одобрено Региональным независимым этическим комитетом. Поправок к исходному протоколу РНЭК не было. Все испытуемые подписывали Форму информированного согласия до момента включения в исследование. Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами согласно Хельсинкской Декларации, Европейским предписаниям по GCP и Правилам проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации.

Общий дизайн исследования. В исследование были включено 2 150 больных с ИБС, подвергшиеся реваскуляризации миокарда (КШ и ТЛБАП со стентированием), на госпитальном и амбулаторном этапах (из них 1077 пациентов – участвовали в проспективной части исследования  и 1074 – ретроспективно, анализ медицинской документации).

В исследовании, проведенном в течение 2000-2007 годов, применялась совокупность методов, направленных на получение объективных данных о  клинико-фармакоэкономической эффективности медикаментозной терапии у пациентов ИБС, подвергшихся КШ и ТЛБАП со стентированием.

Работа выполнялось в два этапа, которые соответствовали проведению клинического и фармакоэкономического исследования.

На первом этапе работы выполнялось проспективное открытое рандомизированное сравнительное клиническое исследование, длительностью 36 месяцев. В него включены 1077 пациентов ИБС в возрасте в возрасте от 33 до 68 лет (средний возраст 55,3±2,1 лет), которым была выполнена реваскуляризация миокарда в условиях ВОККЦ.

Клиническое исследование выполнялось на базе ГУЗ ВОККЦ в течение 2000 – 2007 года.

Критерии включения и исключения из исследования

1. Верифицированный диагноз ИБС (на основании жалоб, анамнестических данных, клинической картины, результатов объективного исследования)

2. Стенокардия напряжения III – IV ФК с сегментарным сужением просвета коронарных артерий >70%,  с неэффективностью адекватной (назначение двух или трех антиангинальных препаратов в максимальных или близких к максимальным дозах, помимо антитромбоцитарных препаратов) медикаментозной терапии на момент включения в исследование;

3. Гемодинамически значимые поражения основного ствола левой коронарной артерии, проксимальных сужений во всех трех основных коронарных сосудах или других изменений с вовлечением проксимального отдела передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии по данным КАГ; в том числе пациенты со снижением сократительной способности ЛЖ при наличии значительной области жизнеспособного гибернированного миокарда, доступного для реваскуляризации.

4. Наличие у пациента ОКС, рефрактерного к медикаментозной терапии с гемодинамически значимыми поражениями коронарных артерий;

5. Аневризма ЛЖ с наличием стенокардии II—IV функционального класса по классификации CCS, сердечной недостаточности II-IV функционального класса по NYHA, тяжелых нарушений ритма сердца, рыхлого тромба в полости ЛЖ, стенозы коронарных артерий > 70%.

Критерии исключения из исследования:

1. Гемодинамически незначимые поражения коронарных артерий

2. Ревматические заболевание клапанов сердца, требующие хирургической коррекции

3.  Врожденные пороки сердца, требующие хирургической коррекции

4.  Тяжелая сопутствующая патология (декомпенсация сахарного диабета,  онкологические заболевания, лихорадка, сопровождавшаяся  воспалительными изменениями в крови; почечная недостаточность (креатинин > 200  мкмоль/л); печеночная недостаточность  и т.д.).

Для проведения клинического исследования больные были разделены на 18 групп. Всем больным была выполнена адекватная реваскуляризация миокарда. Рандомизация пациентов осуществлялась посредством общепризнанной методики последовательно пронумерованных непрозрачных конвертов. Группы по половому и возрастному признаку не имели значимых отличий.

Всем пациентам проводилось обследование с оценкой показателей ЭхоКГ, ВЭМ, мониторирования ЭКГ, показателей липидного обмена, исходно после включения в исследование, через 1, 12 ,24 и 36 месяцев наблюдения.

Электрокардиография проводилась с использованием 12 канального аппарата Cardio smart  фирмы «Hellige» (Германия).

Холтеровское мониторирование ЭКГ - система непрерывной регистрации ЭКГ, с использованием аппарата (Memo Port 4000, «Hellige») (Германия).

Велоэргометрическая проба выполнялась на велоэргометре фирмы Hellige Medical system (Германия). Анализ и регистрация параметров ЭКГ в 12 отведениях осуществлялась с помощью диагностического комплекса Cardio Sys V - 30 фирмы “Мarquette Hellige” (Германия). Использовался метод парных ВЭМ проб со сравнением исходных и повторных тестов на этапах наблюдения. 

ЭхоКГ осуществлялась на аппарате фирмы “Acuson - 128 ХР/10 m” (США) с использованием датчиков с частотами 2,5 и 3,5 и 4 мГц. В М – режиме измеряли размеры сердца. ФВ ЛЖ вычисляли по стандартной методике Тейхгольца. Для оценки состояния диастолической функции ЛЖ определяли линейные скорости кровотока раннего диастолического наполнения (Е) и предсердной систолы (А), индексы Е/А, время замедления раннего диастолического наполнения (DT) и изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT).

Коронароангиография проводилась на установке «BICOR» фирмы "SIEMENS" (Германия). Селективное контрастирование КА с применением контрастного вещества  Омнипак проводилось смоделированными катетерами длиной 100 см  Judkins Left 7F (2,33 мм) и Judkins Right 7F фирмы "СООК" (США)  и "CORDIS" (США). Гемодинамически значимыми считали сужение просвета коронарных артерий или реваскуляризированных участков на 50% и более.

Оценка лабораторных показателей. Для определения общего холестерина, Содержания холестерина ЛПВП, триглицеридов использовался набор реагентов фирмы ООО «Ольвекс Диагностикум» (Россия, Санкт – Петербург). Расчет количества ЛПНП и ЛПОНП производили с использованием формул: ЛПНП = общий холестерин – ЛПВП – ЛПОНП. ЛПОНП = триглицериды/2,2. Количество холестерина ЛПНП и ЛПОНП в исследуемом образце измерялось в ммоль/л. Коэффициент атерогенности вычислялся по формуле: ОХ – ХС ЛПВП/ХС ЛПВП. Кардиоспецифические ферменты (креатинкиназа, МВ - КФК) исследовали с применением диагностических наборов фирмы «Diasys» (Германия). Активность креатинкиназы, МВ  фракции креатинкиназы в исследуемом образце рассчитывали в Ед/л.

Критерии оценки/Клинические исходы: основной – комбинированный показатель частоты развития нефатального ИМ, смертности от ИБС и частоты повторной госпитализации по поводу рецидива ОКС, частота возобновления стенокардии III-IV ФК; дополнительные – комбинированный показатель частоты нефатального ИМ, смертности от ИБС и  частоты ОКС в отдаленном периоде. 

2 этап – ретроспективное клинико-фармакоэкономическое исследование.

В первой части, с целью изучения существующих подходов к структуре врачебных назначений у больных ИБС подвергшихся реваскуляризации миокарда выполнено ретроспективное описательное исследование, в котором проводился анализ первичной медицинской документации пациентов ИБС, перенесших КШ и ТЛБАП со стентированием. Был выполнен анализ 1074 источников первичной медицинской документации больных после перенесенной реваскуляризации миокарда (в течение трех лет после операции) со средним возрастом 55,2±1,6 года, наблюдавшихся в поликлинике ГУЗ ВОККЦ  с января 2000 по июль 2010 гг. Далее регистрировалась информация о фармакотерапии ИБС у больных, подвергшихся КШ и ТЛБАП со стентированием и ее осложнений. Информация о лекарственных назначениях вносилась в специальные регистрационные карты, на основании которых производилось построение базы данных по группам лекарственных средств и статистическая обработка.

Вторая часть была посвящена анализу объема и структуры назначаемой терапии. В этой части исследования была также определена средняя розничная стоимость лекарственных средств, необходимая для расчета затрат на фармакотерапию. При анализе применения лекарственных средств в стационаре:

  • делалась выкопировка из накладных и счетов, учитывая реальные цены, по которым приобретались лекарства.
  • Проводилась выборка цен прайс-листов (ГУП «Волгофарм», ЗАО «Протек-2», ЗАО «АЭРОМЕД», ЗАО «Аптека-Холдинг», ЗАО «СИА Интернейшн Волгоград», ЗАО «Фармацевт» ЗАО «Рифарм», ООО «Аптека-Холдинг-1», ООО «Мелодия здоровья», ООО «Нижне-Волжская мед-компания», ООО «Экстрем-Фарм») и закладывались усредненные цены.

Все цены на лекарства были определены как средневзвешенные цены  на конец окончания исследования (за период январь-декабрь 2009 г). Затраты, связанные с изучаемым препаратом и сопутствующей терапией, были основаны на реальном количестве дней лечения. Для госпитальных затрат использовались оптовые цены, для амбулаторных – розничные.  При отсутствии данных за 2009 г. использовались самые последние цифры, которые были в наличии, и адаптировались к ценам 2009 г. Для оценки затрат использовались рубли.

Для проведения клинического исследования больные были разделены на 30 групп.

Курс лечение препаратами во всех группах составил 36 месяцев. Эффективность проводимой терапии оценивалась на основании оценки клиники рецидива стенокардии III-IV ФК, документированного ОКС в послеоперационном периоде, необходимости в повторных реваскуляризациях,  исходно, на 14-21, 30 сутки, 6 месяцев, 12, 24, 36 месяцев с помощью формализованной оценки выраженности основных клинических симптомов ИБС.

На этом этапе, с целью оценки безопасности применения препаратов, проводились рутинные исследования: измерение артериального давления, общего анализа крови и мочи, биохимические исследования (липидный спектр, креатинин, мочевина, билирубин, АлАТ, АсАТ), ЭКГ, ЭхоКГ, ВЭМ, мониторирование ЭКГ. Исследования проводились по общепринятым методикам без каких-либо особенностей.

Третий этап работы был посвящен проведению фармакоэкономического исследования с использованием метода «затраты-эффективность». Используемые для фармакоэкономического исследования значение затрат, а также показатели эффективности определялись результатами предыдущих этапов работы.

Анализ «затраты-эффективность». При проведении данного вида фармакоэкономического анализа для каждого режима фармакотерапии рассчитывалось соотношение затраты/эффективность по формуле:

СЕА = DC / Ef,  где:

СЕА – соотношение затраты-эффективность;

DC – прямые затраты (direct costs);

Ef – эффективность лечения (effectiveness).

Наименьшее соотношение затраты/эффективность с фармакоэкономической точки зрения оценивалось как наиболее предпочтительное, поскольку выявляло вмешательства, обладающее меньшими затратами на единицу эффективности.

Последующее сравнение полученных фармакоэкономических показателей позволяло выявить наиболее предпочтительные из них, а, следовательно, наиболее целесообразный (по соотношению затраты/ эффективность) метод лечения.

В том случае, когда более эффективный метод являлся более дорогим, выявить доминантный метод лечения не удавалось, проводился инкрементальный анализ, который позволял определить прибавленную стоимость (incremental cost), т.е. стоимость дополнительных преимуществ более дорогого метода.

Расчет в данном случае проводился по формуле:

CEA = (DC1 - DC2) / (Ef1 - Ef2), где:

CEA – соотношение дополнительных затрат и эффективности;

DC1 – прямые затраты первого метода лечения;

DC2 - прямые затраты второго метода лечения;

Ef1 – эффективность первого метода лечения;

Ef2 - эффективность второго метода лечения.

Последующее сравнение полученных результатов позволяло определить наиболее экономически предпочтительный метод.

Прямые медицинские затраты: подсчет затрат на повторные госпитализации больного осуществлялся по формуле: (стоимость койко-дня х число дней госпитализации) + тариф на дополнительные методы исследования и тарифицированные методы лечения; затраты на амбулаторный визит к врачу.

Учет прямых медицинских затрат, отражающих расходы на приобретение необходимого количества препаратов в аптечной сети, выражался в произведении средней стоимости 1 таблетки, среднесуточной дозы препарата  длительности назначения.

Прямые немедицинские затраты: расходы пациента в связи с пребыванием в стационаре, транспортные расходы; транспортные расходы при амбулаторных визитах. Размеры затрат оценивались по опросам пациентов с ИБС, подвергшихся реваскуляризации миокарда, обратившихся за стационарной и амбулаторной помощью в 2009 году.

Непрямые затраты: оплата дней нетрудоспособности пациенту и производственные потери, связанные с временным отсутствием на работе

Стоимостное выражение  для подсчета прямых и непрямых затрат  калькулировалось исходя из данных МЭС РФ, ТФОМС и по данным Госкомстата РФ на 31.12.09. Информация обо всех категориях затрат служила основой для построения базы данных (в формате документа Excel) и дальнейшего статистического анализа результатов исследования.

Статистический анализ производился с помощью программ «STATISTICA 6.0» (StatSoft, USA) и «Microsoft Office Excel 2007». Обработка результатов исследования проводилась методами параметрической и непараметрической статистики (Реброва О.Ю., 2002). Характер распределения данных оценивался критериями Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилкса. В случае если распределение признака принималось приближенно нормальным, результаты представлялись в виде (M±m), где М – среднее арифметическое значение, m – стандартная ошибка среднего значения, для анализа использовался параметрический критерий (Т-критерий Стьюдента). При характере распределения результатов отличном от нормального, анализ проводился с помощью методов непараметрической статистики. С целью проверки гипотезы о различии средних для трех и более изучаемых групп использовался непараметрический метод Фридмана ANOVA или критерий Вилкоксона. Качественные переменные описывались абсолютными и относительными (%) частотами. За уровень статистической значимости различий показателей принималась величина p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Результаты проспективного открытого рандомизированного сравнительного клинико-экономического исследования.

Реваскуляризация миокарда – широкое понятие, включающее как операцию КШ, так и различные виды ТЛБАП с КС на коронарных артериях. Цель реваскуляризации - улучшение прогноза (профилактика ИМ и внезапной смерти, уменьшение или полная ликвидация симптомов).

Нам удалось проследить судьбу 1074 пациентов, подвергшихся КШ и ТЛБАП с КС в период с 2000 по 2007 гг. Срок наблюдения составил 36 месяцев, который учитывал промежуток времени от начала и до конца испытания или до момента наступления неблагоприятного события для каждого конкретного больного в течение периода наблюдения.  Мы оценили в качестве неблагоприятного события все случаи сердечно-сосудистой летальности, нефатальные инфаркты миокарда, инсульты, эпизоды нестабильной стенокардии, повторные оперативные вмешательства на коронарных артериях. Анализ наших данных указывает на лучший прогноз у пациентов с КШ, по сравнению с ТЛБАП с КС. Вероятность благоприятного исхода при КШ составила 91,9%, при ТЛБАП с КС только 77,4%, отличие в 14,5% оказались высоко достоверными (p<0,002) с учётом критерия Уилкоксона. Относительный риск (ОР) в группе ТЛБАП с КС составил 2,79 при 95% доверительном интервале (ДИ) 2,04 - 3,84 (p<0,05), по сравнению с результатами КШ.

Рисунок 1. Вероятность развития неблагоприятных исходов в группах наблюдения

Проведя сравнительный анализ затратной эффективности в исследуемых группах (в качестве положительных результатов рассматривалось отсутствие летальных исходов, ОКС, повторных оперативных вмешательств, возобновление стенокардии), мы установили, что в периоперационном периоде у пациентов группы КШ отмечалось увеличение положительных результатов на 2,7% при снижении общих затрат на 7.789 руб. В периоперационном периоде для получения единицы результата  необходимо затратить 3.939,4 руб., в группе ТЛБАП с КС – 4.198,7 руб. 

  Через 3 года наблюдения в группе КШ отмечалось увеличение количества положительных результатов на 35,3% случаев на фоне снижения общих затрат на 113.877 руб. За весь период наблюдения для получения единицы результата необходимо затратить 5.230,2 руб., в группе ТЛБАП с КС – 14.038 руб.

После проведенного оперативного вмешательства 33,6% пациентов после КШ и 43% после ТЛБАП со стентированием вернулись к трудовой деятельности, 6% больных после КШ и 9% после ТЛБАП со стентированием были первично освидетельствованы во МСЭК и признаны инвалидами II группы. Наиболее сильное влияние на показатель долгосрочной занятости оказал такой фактор, как возраст пациента к моменту начала исследования. Медицинские факторы оказывали меньшее влияние на показатели занятости в долгосрочном плане, чем демографические факторы и характеристики самой работы.

Прогресс, который был достигнут в хирургическом лечении ИБС, диктует необходимость оценки результатов лечебных методик не только по оценке осложнений и смертности, но также и по эффективности результатов при долгосрочном наблюдении.

Коронарное шунтирование, с учетом объема реваскуляризации (полная и неполная)

При проведении КШ полная реваскуляризация (ПР) выполнена у 136 больных, неполная реваскуляризация (НР) – у 92 пациентов.

Операционная летальность при выполнении ПР составила 1 (0,7%), при НР - 3 (3,3%) (р<0,05). Периоперационный инфаркт миокарда (ИМ) имел место в группе ПР у 2,9%, в группе НР – у 3 (3,3%) Возобновление стенокардии III-IV ФК у 3 (3,4%) больных в группе НР  (в группе ПР – не отмечено).

В отдаленном периоде после операции отмечено 1 (0,7%) летальный исход в группе ПР. Различия по рецидивам тяжелой стенокардии (III и IV ФК) чаще отмечалось в группе НР (за весь период наблюдения – у 9% пациентов (в группе ПР – 1,5%)). Необходимость в проведении повторных вмешательств (в группе с ПР - 1 (0,7%), с НР - 5 (5,6%) случаев).

В группе ПР в течение 3 лет отмечалось 69 случаев госпитализации (из них – 14 (10,4%) с ОКС).  В группе НР - 63 случая госпитализаций (7 (7,9%) - с ОКС). Средние затраты за весь период наблюдения за больными ИБС, включенными в исследование представлены на рис.2.

В периоперационном периоде в группе ПР отмечалось увеличение положительных результатов (отсутствие летальных исходов, ОКС, повторных реваскуляризаций, рецидива стенокардии III-IV ФК) в сравнении с группой НР на 19,6% при снижении общих затрат на 11.172,7 руб. Через 3 года в группе ПР - увеличение положительных результатов на 12,6% при снижении общих затрат на 0.345,4 руб.

Рисунок 2. Средние затраты у больных ИБС, подвергшихся коронарному шунтированию с полной и неполной реваскуляризацией за период наблюдения

Анализ полученных данных подтверждает высокую эффективность ПР у больных с ИБС. Уже на госпитальном этапе реабилитации большинство пациентов были адаптированы к нагрузкам на уровне I – II ФК. Таким образом, увеличение объема операции не ухудшает непосредствен­ные результаты, а отдаленные результаты свидетельствуют о преимуществах шунтирования мелких  коронарных артерий.

ТЛБАП со стентированием с учетом объема реваскуляризации (полная и неполная)

При проведении ТЛБАП со стентированием ПР выполнена у 58 пациентах, НР – у 58. В среднем в группе ПР реваскуляризировано 78 сегментов (количество стентов – 1,3±0,05), стенты Сурhег (США) использовался у 6 (10,3%) больных (в группе НР реваскуляризировано 79 сегментов (в среднем – 1,4±0,04) стенты Сайфер – у 4 (6,9%) больных). Частота ангиографического успеха — 96,8%, клинического успеха – 69% (40 пациентов) (в группе НР – 94,8% и 50% (29 пациентов) соответственно).

Периоперационный ИМ отмечен у 1 (1,7%), рецидив стенокардии III-IV ФК у 6 (10,3%) больных в группе ПР и у 2 (3,4%) и 8 (13,8%) соответственно в группе НР.

За период наблюдения стенокардия напряжения III-IV ФК имела место в группе ПР – у 9 (15,5%), в группе НР - у 15 (25,9%) (p < 0,05). Большее количество пациентов группы НР за период наблюдения перенесли повторный ИМ – 5 (8,6%) (в группе ПР - 1 (1,7%)) и повторные реваскуляризации – 12 (20,7%) в группе с ПР – 7 (12,1%).

В группе ПР в течение 3 лет отмечалось 55 случаев госпитализаций (в группе НР – 66), в том числе с ОКС – в 3 (5,2%) и 11 (19%) случаях соответственно.  Стоимость лечения на амбулаторном этапе наблюдения у пациентов в группе ПР в течение 3 лет составила – 87.662,04±2515,2 руб. (в группе НР – 95.856,4±2725,3 руб.).

В периоперационном периоде у пациентов группы ПР отмечалось увеличение положительных результатов в сравнении с группой НР на 8,6% (через 3 года на 36,2%) при увеличении общих затрат на 1.985,3 руб. (через 3 года – на 31.486,4 руб.).

  Осложнения в отдаленном периоде Средние затраты, руб.

Рисунок 3. Осложнения в отдаленном послеоперационном периоде и средние затраты у больных ИБС, подвергшихся ТЛБАП со стентированием с полной и неполной реваскуляризацией.

1-периоперационные затраты, руб.; 2 – прямые медицинские затраты за 3 года, руб.; 3 – непрямые медицинские затраты за 3 года, руб.; 4 – прямые немедицинские затраты за 3 года; 5 – итоговые затраты за 3 года, руб.

После проведения ТЛБАП со стентированием к концу периода наблюдения процент больных с возобновлением стенокардии был больше в группе НР. В этой связи, можно предположить, что при проведении ТЛАП со стентированием у больных с многососудистым поражением на прогноз заболевания влияет не степень реваскуляризации миокарда, а правильный выбор стеноза, ответственного за ишемию миокарда.

Коронарное шунтирование на работающем сердце  и с использованием аппарата искусственного кровообращения

КШ без ИК выполнено у 47 больных, КШ с ИК – у 44 пациентов. Операции без ИК выполнялись с применением системы стабилизации миокарда (использовались Tissue Stabilizer OCTOPUS 4 (Medtronic)). Операция КШ в условиях ИК выполнялась  по стандартной методике с применением венозных и артериальных графтов. В среднем у пациентов в группе КШ без ИК наложено 1,7±0,1 (в т.ч. артериальных – 0,9±0,03) шунтов, в группе КШ с ИК – 2,9±0,2 (в т.ч. артериальных – 0,86±0,03) .

Операционная кровопотеря при применении ИК в среднем в 1,6 раза превышала таковую при КШ без ИК, а необходимость хирургической ревизии раны по поводу кровотечения в группе после КШ с ИК чаще в 2,7 раза (2 (4,2%) в группе КШ без ИК и 5 (11,4%) - в группе КШ с ИК). Госпитальная летальность составила в группе КШ без ИК – 2,1%, в группе КШ с ИК – 11,4%, частота периоперационных ИМ – 2,1% и 6,8% соответственно, гемодинамически значимых НРС – 25,5% и 13,4%, преходящее нарушение мозгового кровообращения - 5 (11,4%) наблюдении в группе КШ с ИК. Риск развития гнойных осложнений также сведен к минимуму: в группе КШ с ИК – 3 (7,7%) случаев наблюдали развитие серозно-гнойного медиастинита; синдром острого повреждения легких (СОПЛ) развился в 1 (2,1%) случае в группе КШ без ИК и у 8 (18,2%) – в группе КШ с ИК. Рецидив стенокардии III-IV ФК в раннем периоде отмечен у 2 (4,3%) пациентов после КШ на работающем сердце (в группе после КШ с ИК – не отмечено).

За период наблюдения стенокардия напряжения III-IV ФК имела место у пациентов в группе после КШ без ИК – у 3 (6,5%), в группе после КШ с ИК у 1 (2,6%) пациента.

В группе после КШ без ИК за время наблюдения отмечалось 23 случая госпитализации, из них – 4 (8,9%) случаев по поводу ОКС; в 1 (2,2%) случае  выполнена повторная реваскуляризация. В группе после КШ с ИК - 15 случаев госпитализаций, из них 3 (7,9%) с ОКС, в 1 (2,6%) случае потребовалась ТЛБАП со стентированием.

Средняя сумма прямых медицинских затрат в периоперационном периоде у пациентов группы после КШ без ИК составила 252.518±3209,3 руб., в группе после КШ с ИК – 254.162,6±4697,7 руб. (p<0,05).

В периоперационном периоде в группе после КШ без ИК отмечалось увеличение положительных результатов в сравнении с группой после КШ с ИК на 20,2% при снижении общих затрат на 1.634,6 руб. Через 3 года наблюдения у пациентов группы после КШ без ИК отмечалось уменьшение положительных результатов на 1,5% при снижении общих затрат на 8.245,5 руб.

Рисунок 4. Средние затраты у больных ИБС, подвергшихся КШ на работающем сердце и в условиях ИК за весь период наблюдения

Основными преимуществами КШ без ИК являются: снижение количества летальных исходов, частоты периоперационных ИМ,  послеоперационной кровопотери и необходимости гемотрансфузий, более короткий срок послеоперационного пребывания в отделении реанимации  (2,9±0,07 и 4±0,3 сут. соответственно) и в клинике (15,1±0,3 сут, и 20,1±0,8 сут. соответственно); потенциальная экономия финансов.

По отдаленным результатам исследования в группе после КШ без ИК частота рецидива стенокардии III-IV ФК, отдаленной смертности и повторных реваскуляризаций отмечена в большем проценте случаев по сравнению с группой после КШ с ИК.

Коронарное шунтирование с  геометрической реконструкцией ЛЖ

КШ с ГРЛЖ выполнено 130 пациентов, у 70 из которых исходно по данным ЭхоКГ (с учетом движения рубцово-измененного участка миокарда), были диагностированы акинетичные аневризмы ЛЖ и у 60 больных – дискинетичные.

В группе с акинетичными аневризмами в 8 (11,4%) случаях дополнительно выполнялась пластика митрального клапана (МК) на опорном кольце и в 1 (1,4%) случае – протезирование МК механическим протезом. В 68 (97,1%) случаях резекция аневризмы была дополнена реваскуляризацией миокарда в необходимом объеме (в среднем - 2,9±0,03 шунтов).

В группе с дискинетичными аневризмами резекция аневризмы ЛЖ в 3 (5%) случае дополнительно выполнена пластика МК. В 57 (95%) случаях резекция аневризмы была дополнена реваскуляризацией миокарда (в среднем – 2,8±0,2 шунтов).

В периоперационном периоде в группе с дискинетичными аневризмами отмечено меньшее количество пациентов с ишемией миокарда – (5% против 8,6%), СМСВ (0% против 7,1%), необходимостью применение ВАБК (0 против 4,3%), СОПЛ (5% против 11,4%). Возобновление стенокардии III-IV ФК в группах не отмечено.

По данным ЭхоКГ в раннем послеоперационном периоде хирургическая редукция аневризмы ЛЖ в группе с акинетичными аневризмами привела к более значимому снижению КДР ЛЖ - к концу первого месяца на 6,2%, к концу 1 года наблюдения на 4,7% от исходного значения, к концу 3 года – на 1,6% от исходного (в группе с дискинетичными аневризмами - 3,6%, 3,6% и на 5,4% соответственно). Также отмечалось уменьшение КДО за период наблюдения – на 17,1%, 14,5%, 8,7% соответственно (в группе с дискинетичными аневризмами - на 11,6%; 13,1% и 8,5%).

В группе с акинетичными аневризмами отмечается уменьшение ММ ЛЖ к концу первого месяца на 12,9%, к концу 1 года наблюдения на 9,5%, к концу 3 года – на 1,6% от исходного (в группе с дискинетичными аневризмами – на 4,6%; 7,7%; и 5% соответственно).

Отмечается уменьшение МС у пациентов к концу первого месяца на 5,6%, к концу 1 года наблюдения – на 3,7%, к концу 3 года – увеличение на 3,5% от исходного (в  группе с дискинетичными аневризмами – уменьшение на 6%; 9,1%; и 5,4% соответственно).

Независимо от вида аневризмы, ГРЛЖ приводила к уменьшению ФК стенокардии, максимально выраженную в раннем послеоперационном периоде. За трехлетний период наблюдения рецидив стенокардии III-IV ФК отмечен у 4 (6,1%) больных в группе с акинетичными аневризмами и у 1 (1,7%) в группе с дискинетичными аневризмами. Значительно реже (у 16,6%) снижаются клинические проявления сердечной недостаточности. У 48,6% больных в группе с акинетичными аневризмами и 50% в группе с дискинетичными аневризмами ХСН IIА стадии сохранялась или прогрессировала в течение года наблюдения. При межгрупповом сравнении также отмечено, что ФК ХСН с акинетичными аневризмами превышал таковые значения в группе с дискинетичными аневризмами.

В периоперационном периоде в группе с акинетичными аневризмами отмечалось уменьшение положительных результатов в сравнении с группой с дискинетичными аневризмами на 12,9% (через 3 года на 6,4%) при увеличении общих затрат на 5.864,4 руб. (через 3 года - при увеличении общих затрат на 13.003,7 руб.).

Средние затраты за весь период наблюдения за больными ИБС, включенными в исследование представлены на рис.5.

Рисунок 5. Средние затраты у пациентов ИБС с акинетичными и дискинетичными аневризмами левого желудочка, подвергшихся КШ с ГРЛЖ за период наблюдения

Акинетичные постинфарктные аневризмы ЛЖ по сравнению с дискинетичными определяют более неблагоприятное течение послеоперационного периода и менее эффективные результаты операции. Наличие дискинетичной аневризмы связано с более значимым послеоперационным повышением ФВ и меньшей операционной летальностью (в группе акинетичных аневризм – 5 (7,1%) летальных исходов, в группе с дискинетичными аневризмами - 2 (3,3%)).

Реваскуляризация миокарда у больных ИБС с острым коронарным синдромом на момент оперативного вмешательства

133 пациента с ИБС, находившиеся на стационарном лечении с диагнозом ОКС, которым была выполнена реваскуляризация миокарда, были рандомизированы в 2 группы в зависимости от тактики реваскуляризации -  57 пациентам выполнено КШ и 76 пациентам ТЛБАП со стентированием. Группы были однородны по демографическим показателям и наличию сопутствующей патологии.

Большая часть больных обеих групп (41 (71,9%) в группе КШ  и 63 (82,9%) в группе ТЛБАП со стентированием (р>0.05)) страдали прогрессирующей стенокардией. Впервые возникшую стенокардию чаще диагностировали среди пациентов группы ТЛБАП со стентированием (2 (2,6%)), ранняя постинфарктная стенокардия имела место у 16 (28,1%) пациентов в группе КШ и 11 (14,5%) в группе ТЛБАП со стентированием.

Основным видом оперативного вмешательства у пациентов группы КШ было КШ в условиях ИК (у 87,7%). В среднем наложено 3,7±0,16 (в т.ч. артериальных – 1±0,01) шунтов. Основным видом эндоваскулярного вмешательства - была ТЛБАП со стентированием. 76 пациентам были имплантированы 107 стентов  (1,3±0,01) для устранения 200 стенозов.

Отсроченное КШ выполнено 54 (94,7%) больным, экстренное КШ - 3 (5,3%) пациентам в группе. Экстренную ТЛБАП со стентированием выполнили 30 (39,5%), отсроченную - 46 (60,5%) пациентам.

Непосредственный клинический эффект КШ и ТЛБАП со стентированием при ОКС составляет, соответственно, 93,8% и 94,7%. Периоперационная летальность (операция + первые сутки после операции) в  группе КШ – 1,7% против 5,3% в группе ТЛБАП со стентированием. Достоверные различия отмечены по частоте развития периоперационного ИМ (1,7% в группе КШ против 10,5% в группе ТЛБАП со стентированием). Острая сердечно-сосудистая недостаточность, не связанная с интраоперационным ИМ, достоверно чаще возникает у оперированных пациентов (24 (42,1%) против 4 (5,3%) (p < 0.05)). Рецидив стенокардии III-IV ФК на момент выписки в группе КШ - 2 (3,6%), в группе ТЛБАП со стентированием - 11 (15,3%).

За 3 года наблюдения в группе КШ у 5 (8,9%) пациентов наблюдалась клиника ОКС, в 1 (1,8%) случае выполнена повторная реваскуляризация (ТЛБАП со стентированием аутовенозного шунта), летальных исходов не было. В группе ТЛБАП со стентированием  - в 26 (36,1%) случаях отмечено развитие ОКС, у 22 (30,5%) пациентов выполнены повторные реваскуляризации (17 (23,6%) - ТЛБАП со стентированием и 5 (6,9%) – КШ), из них у 3 (4,2%) в течение первого года после вмешательства, летальных исходов – 1 (1,4%). Рецидив стенокардии III-IV ФК за период наблюдения отмечен у 2 (3,6%) пациентов, в группе ТЛБАП со стентированием – у 13 (18%).

Основные затраты при лечении больных с ОКС при проведении реваскуляризации миокарда приходятся на стоимость оперативного вмешательства (в группе КШ – 250.023,1±1812,6 руб., в группе ТЛБАП со стентированием – 292.834,2±12034 руб.). Стоимость лечения на амбулаторном этапе наблюдения у пациентов в группе КШ в течение 3 лет составила – 51.966,8±2560,3 руб. (в группе ТЛБАП со стентированием – 106.400,9±4333 руб.) (p < 0,05).

В периоперационном периоде в группе КШ отмечалось увеличение положительных результатов в сравнении с группой ТЛБАП со стентированием на 36% при снижении общих затрат на 42.811,1 руб. Через 3 года наблюдения у пациентов в группе КШ - увеличение положительных результатов на 50% при снижении общих затрат на 176.338,6 руб.

Рисунок 6. Средние затраты у пациентов ИБС с острым коронарным синдромом, подвергшихся реваскуляризации миокарда за период наблюдения

Активное использование эндоваскулярных и хирургических методов лечения больных с ОКС позволяет снизить частоту развития ОИМ и летальных исходов на стационарном этапе и в отдаленные сроки. Однако нужно отметить значительно большую необходимость повторных вмешательств у пациентов, перенесших ТЛБАП со стентированием.

Реваскуляризация миокарда у больных ИБС с низкой ФВ левого желудочка

Реваскуляризация миокарда больным с ИБС с низкой ФВ была выполнена 104 пациентам: 64 пациента перенесли КШ и 40 пациентов – ТЛБАП со стентированием.

По данным ЭХО КГ в группе КШ - величина ФВ колебалась от 19% до 40% (в среднем – 32,9±0,6%). В группе ТЛБАП со стентированием  - от 19% до 40% (в среднем – 32,6±0,9%). У пациентов в обеих группах отмечалась псевдонормализация диастолической дисфункции.

  Основной вид оперативного вмешательства у пациентов группы КШ - КШ в условиях ИК. Количество шунтов в среднем - 3,4±0,2. Интраоперационное решунтирование выполнено у 3 (4,7%) больных. Частота периоперационного ИМ – 12,5%, летальных исходов - 5 (7,8%) случаев.

Основным видом эндоваскулярного вмешательства была ТЛБАП со стентированием. Всего имплантировано 55 стентов (в среднем -1,4±0,01), из них 3 (7,5%) с лекарственным покрытием. Частота периоперационного ИМ – 1 (2,5%), летальных исходов - 1 (2,5%) случаев.

За период наблюдения в группе КШ установлено достоверное увеличение общей ФВ от 32,9±0,06% до 43,8±1,3% (р<0,001). В группе ТЛБАП со стентированием - с 32,6±0,9 до 41,6%±1,9 (р<0,001).

В ближайшем послеоперационном периоде отмечено уменьшение количества больных с III ФК ХСН: в группе КШ – 71,9% исходно и 5,1% к моменту выписки из стационара (в группе ТЛБАП со стентированием – 62,5% и 7,7% соответственно). Рецидив стенокардии III-IV ФК отмечен у 1 (1,7%) больного в группе КШ и у 7 (17,9%) в группе ТЛБАП с КС.

После проведения ТЛБАП со стентированием большее количество пациентов за период наблюдения перенесли повторный ИМ – 2 (5,1%) (в группе КШ – 1 (1,7%)), подверглись повторным реваскуляризациям и отмечено большее количество летальных исходов 3 (7,7%) (в группе КШ - 1 (1,7%)). Возобновление стенокардии III-IV ФК отмечено у 1 (1,7%) пациента в группе КШ и у 7 (19,4%) в группе ТЛБАП со стентированием.

В группе КШ в течение 3 лет наблюдения отмечено 36 случаев госпитализации. Из них – 3 (5,1%) с ОКС. В группе ТЛБАП со стентированием - 59 случаев госпитализации (с ОКС – в 8 (20,5%) случаях). За период наблюдения у 6 (15,4%)  пациентов выполнены повторные реваскуляризации (в течение первого года – 2 (5,1%); в течение второго года – 3 (7,7%), в течение третьего года – 1 (2,6%)).

В периоперационном периоде в группе КШ отмечалось увеличение положительных результатов в сравнении с группой ТЛБАП со стентированием на 8,1% при снижении общих затрат на 18.644,6 руб. Через 3 года наблюдения в группе КШ - увеличение положительных результатов на 43,4% при снижении общих затрат на 124.982,2 руб.

Средние затраты за весь период наблюдения за больными ИБС, включенными в исследование на рис. 7.

Рисунок 7. Средние затраты у больных ИБС, подвергшихся реваскуляризации миокарда с низкой ФВ левого желудочка за весь период наблюдения

При определении показаний к хирургическому лечению больных ИБС с низкой ФВ ЛЖ выбор правильной тактики и создание оптимальных условий для реваскуляризации является важным прогностическим фактором успеха лечения.

Реваскуляризация миокарда у больных с сахарным диабетом 2 типа на момент оперативного вмешательства

134 пациентам ИБС с сахарным диабетом (СД) 2 типа в анамнезе выполнена реваскуляризация миокарда - КШ– 84 пациентов, и 50 пациентам - ТЛБАП со стентированием.

По результатам первичной консультации эндокринолога у значительного числа больных СД в группе КШ течение было оценено как декомпенсированное (7,1%) или субкомпенсированное (35,7%) (в группе ТЛБАП со стентированием – 10% и 40% соответственно).

Операция КШ в условиях ИК выполнялась по стандартной методике у 76 (90,5%) больных, о перации без использования аппарата ИК выполнялись у 8 (9,5%) больных. Летальность в группе КШ составила 5,9%.

Основным видом эндоваскулярного вмешательства была ТЛБАП со стентированием. 50 пациентам был имплантировано 79 стентов для устранения 136 стенозов. Из них 69 (87,3%) голометаллических стентов и 21 (26,6%) - с антипролиферативным покрытием. Летальность в группе ТЛБАП со стентированием – 2% (р<0,05).

Выявлено достоверное различие в частоте возникновения ОНМК, (у 3,6% больных в группе КШ и не отмечено в группе ТЛБАП со стентированием). Возобновление стенокардии III-IV ФК в ранние сроки после реваскуляризации миокарда отмечалось у 12 (24%) пациентов в группе ТЛБАП со стентированием, в группе КШ – не отмечено. В группе КШ к моменту выписки из стационара ФК стенокардии уменьшился на 99% (0,01±0,02 ФК) (p < 0,05), в группе ТЛБАП со стентированием - на 71,4% (0,8±0,09 ФК) (p < 0,05). 

В отдаленном периоде развитие ИМ наблюдалось у 1 (2%) пациента после ТЛБАП со стентированием. Спустя 1 год после вмешательства, без клинических проявлений стенокардии III – IV ФК в группе КШ оставалось 78 больных (98,7%) и 44 (89,8%) в группе ТЛБАП со стентированием. К концу 3 года - 77 (97,5%) и у 42 (85,7%) соответственно.

Средние затраты за период наблюдения представлены на рис.8.

Рисунок 8. Средние затраты у больных ИБС с сахарным диабетом 2 типа, подвергшихся реваскуляризации миокарда

Расчет коэффициента «затраты/эффективность» продемонстрировал, что в группе КШ достижение эффекта (снижение потребности в повторных реваскуляризациях и отсутствие стенокардии III-IV ФК) обходится в наименьшую сумму затрат по сравнению с ТЛБАП со стентированием. Таким образом, с экономической точки зрения, реваскуляризация миокарда методом КШ оказалась наиболее целесообразным среди изученных режимов лечения.

Реваскуляризация миокарда у пациентов старшей возрастной группы

Реваскуляризация миокарда выполнена у  142 пациентов старше 60 лет (КШ – у 76, ТЛБАП со стентированием – у 66 пациентов).

Операция КШ в условиях ИК и без использования аппарата ИК (у 10 (13,1%) больных) выполнялась  по стандартной методике с применением артериальных и венозных графтов. В среднем наложено 3,68±0,07 (в т.ч. артериальных – 1±0,01) шунтов. Интраоперационный тромбоз шунтов отмечен у 6 (7,9%) больных, летальных исходов - 5 (6,6%).

Основным видом эндоваскулярного вмешательства была ТЛБАП со стентированием. 66 пациентам был имплантировано 97 стентов для устранения 175 стенозов. Из них 89 (91,7%) стентов без лекарственного покрытия (у 60 (90,9%) пациентов), а 8 (8,2%) стентов с антипролеферативным покрытием (у 6 (9,1%) пациентов). Летальных исходов – 2 (3%).

В группе КШ к концу госпитального этапа рецидив стенокардии III – IV ФК отмечен у 1 (1,4%) пациента (в группе ТЛБАП со стентированием – у 8 (12,5%)); за период наблюдения – у 2 (2,8%) больных в группе КШ и у 14 (21,9%) в группе ТЛБАП со стентированием. Повторные реваскуляризации потребовались 3(4,2%) больным после КШ и 14 (21,9%) – после ТЛБАП со стентированием. За период наблюдения в группе ТЛБАП со стентированием отмечено два летальных исхода (3,1%) по основному заболеванию.

В группе КШ за период наблюдения отмечалось 33 случая госпитализации (из них 7 (9,8%) по поводу ОКС). В группе ТЛБАП со стентированием - 47 госпитализаций (из них 8 (12,5%) с ОКС). 

Средние затраты за весь период наблюдения за больными ИБС, включенными в исследование представлены на рис.9.

Рисунок 9. Средние затраты за весь период наблюдения у больных ИБС старшей возрастной группы, подвергшихся реваскуляризации миокарда

К концу периода наблюдения в группе КШ отмечалось увеличение положительных результатов в сравнении с группой ТЛБАП со стентированием на 39,5% при снижении общих затрат 148.772,8 руб. Наибольший эффект операции проявляется в расширении физической и психической активности пациентов, устранении болевого синдрома. Факторы, не устраняемые операцией, такие как сопутствующие заболевания или возраст, оказывают отрицательное влияние на качество жизни пациентов после реваскуляризации миокарда, что приводит к снижению экономической эффективности в этих группах больных. Лечение таких пациентов дороже, однако соотношение «затраты/эффективность» более экономически обоснованны при проведении КШ

Результаты ретроспективного сравнительного клинико-фармакоэкономического исследования.

Оценивая результаты наблюдения за 1077 пациентами ИБС (825 мужчин, 252 женщины) в возрасте от 33 до 68 лет (средний возраст 55,3±2,1 лет), которым была выполнена реваскуляризация миокарда в условиях ВОККЦ, отмечено, что в  группе КШ 81,4% принимали комбинированную терапию в составе пяти групп препаратов. Терапию в составе четырех групп препаратов принимали 11,7% пациентов. Терапию в составе трех групп препаратов – 6,9% больных в группе.

В группе ТЛБАП с КС 74,2% принимали препараты пяти групп. Терапия, включающая препараты четырех групп – 25,8%. 

Практически все пациенты  в группе КШ - 717 (98,2%) получали постоянную терапию аспирином.

Особую важность антиагреганты приобретают при проведении эндоваскулярного протезирования (стентирования) КА. В группе ТЛБАП с КС практически все больные - 347 (100%) получали постоянную терапию аспирином, в течение первого года наблюдения совместно с клопидогрелом или тиклопидином. Комбинированную терапию в течение первого года получали 328 (96,2%) пациентов, из них 160 (46,9%) -  плавикс+аспирин, 106 (31,1%) – зилт+аспирин, 62 (18,2%) тиклопидин+аспирин.

В качестве специфической липидснижающей терапии  наиболее назначаемы препараты, относящиеся к группам аторвастатина, симвастатина, ловастатина. Постоянно принимали статины 576 (81,7%) пациента, из них 249 (35,3%) - симвастатин, 154 (21,8%) – аторвастатин, 82 (11,6%) – ловастатин, 427 (58,5%) - у которых неоднократно в течение наблюдения менялись группы препаратов.

В группе ТЛБАП со стентированием:

Постоянно принимали статины 299 (86,2%) пациента, из них из них 75 (21,6%) - симвастатин, 72 (20,7%) – аторвастатин, 28 (8,1%) – ловастатин, 124 (35,7%) - у которых неоднократно в течение наблюдения менялись группы препаратов.

Согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению стабильной стенокардии 2008 года [29]  бета-адреноблокаторы являются единственной группой лекарственных средств, для которых доказана эффективность в плане профилактики внезапной смерти у пациентов, перенесших ОИМ [26, 32].

Бета-адреноблокаторы принимали 681 (93,3%) пациент, из них 130 (17,8%)  - метопролола тартрат, 68 (9,3%) - атенолол, 137 (18,8%) - бисопролол, 26 (3,56%) - карведилол,  25 (3,4%) – небивалол, 73 (10%) – сотагексал, 27 (3,7%) – кораксан, 195 (26,7%) – у которых неоднократно в течение наблюдения менялись группы препаратов.

В группе ТЛБАП с КС бета-адреноблокаторы принимали 320 (92,2%) пациент, из них 60 (17,3%)  - метопролола тартрат, 44 (12,7%) - атенолол, 60 (17,3%) - бисопролол, 10 (2,9%) - карведилол,  25 (3,4%) – небивалол, 25 (7,2%) – сотагексал, 20 (5,8%) – кораксан, 76 (21,9%) – у которых неоднократно в течение наблюдения менялись группы

Постоянный приём иАПФ предотвращает увеличение диастолических размеров и рост массы миокарда ЛЖ в отдалённом периоде наблюдений, значимо улучшает глобальную сократимость и диастолические свойства ЛЖ.

Ингибиторы АПФ регулярно принимали 641 (87,8%) пациент, из них 137 (18,8%) – эналаприл, 74 (10,1%) – фозиноприл, 101 (13,8%) – лизиноприл, 104 (14,2%) - периндоприл, 27 (3,7%) – рамиприл, 42 (5,7%) - хиноприла гидрохлорид, 156 (21,4%) – у которых неоднократно в течение наблюдения менялись группы препаратов.

В группе ТЛБАП с КС ингибиторы АПФ регулярно принимали 310 (89,3%) пациент, из них 67 (19,3%) – эналаприл, 28 (8,1%) – фозиноприл, 67 (19,3%) – лизиноприл, 67 (19,3%) - периндоприл, 18 (5,2%) – рамиприл,  9 (2,6%) - хиноприла гидрохлорид, 54 (15,6%) – у которых неоднократно в течение наблюдения менялись группы препаратов.

Антагонисты кальция принимали 356 (48,8%) больных, из них 52 (7,1%) принимали нифедипин, 130 (17,8%) – амлодипин, 29 (4%) – верапамила гидрохлорид, 40 (5,5%) – дилтиазем, 24 (7,3%) – фелодипин, 81 (11,1%) -  у которых неоднократно в течение наблюдения менялись группы препаратов.

В группе ТЛБАП с КС антагонисты кальция принимали 235 (67,7%) больных, из них 20 (5,8%) принимали нифедипин, 107 (30,8%) – амлодипин, 14 (4%) – верапамила гидрохлорид, 11 (3,2%) – дилтиазем, 9 (2,6%) – фелодипин, 74 (21,3%) -  у которых неоднократно в течение наблюдения менялись группы препаратов.

С целью принятие экономически обоснованного решения об использовании медикаментозных препаратов у больных ИБС, подвергшихся реваскуляризации миокарда, был проведением фармакоэкономический анализ «затраты/эффективность» по тем группам препаратов, которые получают пациенты после реваскуляризации миокарда в условиях реальной клинической практики.

Исследование в группах проводилось у пациентов, принимающих базисную терапию в составе антиагрегантов, статинов, бета-адреноблокаторов, антагонистов кальция, триметазидина МВ. Структура медикаментозной терапии за период наблюдения не изменялась и не различалась между группами.

Клинико-фармакоэкономическое сравнение применения тромбоАССа, кардиомагнила и аспирина у больных ИБС, подвергнутых КШ

При рассмотрении эффективности антитромботической терапии после КШ  пациенты распределились на 3 группы - тромбоАСС (Lannacher, Австрия) принимали 45 больных, кардиомагнил (Nycomed Danmark Asp, Дания)  - 40 пациентов, аспирин (ЗАО «Медисорб», г. Пермь) – 40 пациентов.

Большинству пациентов была проведена ПР миокарда (в группах тромбоАССа и кардиомагнила, соответственно, в 80% и 22,5% случаев). У 12 больных группы тромбоАССа, у 7 - в группе кардиомагнила, у 5 – в группе аспирина, КШ сочеталось с резекцией аневризмы ЛЖ.

В раннем послеоперационном периоде в группе аспирина развитие ИМ отмечено в 1 (2,5%) случае, случаи ранних тромбозов шунтов – 5%, проведенных решунтирований – 7,5% (в группе тромбоАССа – решунтирований – 1 (2,2%)). Рецидива стенокардии III-IV ФК  в группах не отмечено. Желудочно-кишечное кровотечение отмечено в группе аспирина в 2,5% случаев. В отдаленном периоде (три года) случаи обострения язвенной болезни, эрозивного гастрита и госпитализаций с ЖКК отмечалось у 5 (12,5%) больных в группе аспирина.

Возобновление стенокардии III-IV ФК за период наблюдения в группе тромбоАССа отмечено у 2 (4,4%), в группе кардиомагнила у 3 (7,5%) и в группе аспирина у 3 (7,5%) пациентов. В группе тромбоАССа в течение 3 лет - 20 случаев повторных госпитализаций (с ОКС – 6 (13,3%)), повторных реваскуляризаций не было.  В группе кардиомагнила в течение 3 лет - 48 госпитализаций (с ОКС – 6 (15%)). ТЛБАП со стентированием выполнено 1 (2,5%) пациенту (в связи с прогрессированием атеросклеротического процесса). В группе аспирина в течение 3 лет  - 35 случаев госпитализаций (с ОКС – 8 (20%)), в 1 случае (2,5%) выполнена ТЛБАП со стентированием аутовенозного шунта. 

Затраты на антиагрегантную терапию в группе тромбоАССа составили – 2.832,1±156,3 руб., кардиомагнила - 4.715,5±333,1* руб., аспирина – 1.608±169 руб.

В периоперационном периоде в группе тромбоАССа отмечалось увеличение положительных результатов в сравнении с группой кардиомагнила на 6,9% при увеличении общих затрат на 5.413,2 руб.; в сравнении с группой аспирина - увеличение положительных результатов на 11,9% при увеличении общих затрат на 13.042,5 руб.  Через 3 года наблюдения в группе тромбоАССа отмечалось увеличение положительных результатов в сравнении с группой кардиомагнила на 11,7% при снижении общих затрат на 28.678,7 руб.; в сравнении с группой аспирина - увеличение положительных результатов  на 14,2% при увеличении общих затрат на 27.256,8 руб.

Средние затраты за весь период наблюдения за больными ИБС, включенными в исследование, представлены на рис.10.

Рисунок 10. Средние затраты у  больных ИБС, подвергшихся КШ в группах тромбоАССа, кардиомагнила и аспирина за весь период наблюдения

В настоящее время общепризнано, что назначение антиагрегантов при отсутствии противопоказаний является обязательным звеном терапии пациентов с разными клиническими проявлениями атеротромбоза и прежде всего при стенозах коронарных артерий.

Клинико-фармакоэкономическое сравнение применения плавикса и зилта (оригинальной и генерической формы клопидогрела) у больных ИБС, подвергнутых эндоваскулярных вмешательству

После ТЛБАП со стентированием  30 пациентов в составе комбинированной терапии принимали клопидогрел (плавикс, “Sanofi - Aventis»/Франция)+аспирин в течение 12 месяцев после вмешательства, а 30 пациентов - зилт (KPKA, Cловения)+аспирин. Стандартно в обеих группах препараты назначались в нагрузочной дозе 300 мг за 3-24 часа до проведения эндоваскулярного вмешательства и в дальнейшем 75 мг/сут в течение 1 года.

В группе плавикса ПР миокарда выполнена 16 (53,3%) пациентам, в группе зилта – 9 (30%).

В раннем послеоперационном периоде ИМ чаще встречался в группе зилта – 16,7% случаев против 3,3% в группе плавикса (p < 0,05),  случаи ранних тромбозов стентов – 6,7%, в группе плавикса – не отмечено. Возобновление стенокардии III-IV ФК в группе плавикса – не отмечено, в группе зилта – у 4 (13,3%) больных.

В группе плавикса в течение 3 лет наблюдения  повторные вмешательства не потребовались. В группе зилта, в течение наблюдения  13 (43,3%) повторных вмешательств (9 (30%) - ТЛБАП со стентированием и 4 (13,3%) – КШ). Рецидива стенокардии III-IV ФК в группе плавикса за период наблюдения не отмечено, в группе зилта – у 7 (23,3%) пациентов.

В периоперационном периоде средняя сумма прямых медицинских затрат у пациентов группы плавикса составила 303.287,7±5623 руб., в группе зилта – 256.574,4±4313,3 руб. Дополнительные расходы во время проведения ТЛБАП со стентированием в группе зилта – 10.918,3±182,1 руб. (КАГ – у 3 (10%) пациентов, у 2 (6,7%) – рестентирование). В группе плавикса дополнительных расходов не потребовалось.

Стоимость лечения на амбулаторном этапе наблюдения  у пациентов в группе плавикса в течение 1 года составила – 114.035,9±490 руб. (в группе зилта – 77.384,7±915,5 руб.) (p< 0,005).

В периоперационном периоде в группе плавикса отмечалось увеличение положительных результатов (отсутствие летальных исходов, ОКС, повторных оперативных вмешательств) в сравнении с группой зилта на 30% (p< 0,05) при увеличении общих затрат на 52.819,6 руб.  Через 3 года наблюдения в группе плавикса - увеличение положительных результатов на 43,4% случаев на фоне снижения общих затрат на 101.517,9 руб.

Рисунок 11. Средние затраты у  больных ИБС, подвергшихся ТЛБАП со стентированием в группах плавикс+аспирин и зилт+аспирин за весь период наблюдения

Плавикс в сочетании с базовой терапией у пациентов ИБС после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда является фармакоэкономически выгодным препаратом, вследствие эффективного снижения осложнений основного заболевания, снижения повторных оперативных вмешательств и ОКС.

Клинико-фармакоэкономические аспекты применения гиполипидемических препаратов (статинов) у больных ИБС, подвергнутых КШ

  После КШ 46 пациентов в периоперационном периоде и в последующие 3 года принимали аторвастатин (липримар 10 мг, Pfizer), 45 пациентов – симвастатин (симвастол 20 мг, Armedica S.A.A.) и у 40 пациентов в качестве гиполипидемической терапии был назначен ловастатин (холетар 20 мг, KRKA).

ПР выполнена в группе аторвастатина в 80,4%, в группе симвастатина – в 75,5%, в группе ловастатина – в 67,5% случаев. У 4 больных в группе аторвастатина, у 7 - в группе симвастатина, у 6 – в группе  ловастатина, КШ сочеталось с геометрической реконструкцией ЛЖ.

  В раннем послеоперационном периоде признаки ишемии миокарда отмечались у 1 (2,2%) больного в группе аторвастатина (в группе симвастатина – у 5 (11,1%); в группе ловастатина – у 9 (22,5%)), ОНМК - у 1 (2,5%) пациента в группе ловастатина, в группах аторвастатина и симвастатина – не отмечено. Гемодинамически значимые НРС регистрировались в группе аторвастатина – у 10 (21,7%); в группе симвастатина – у 10 (22,2%); в группе ловастатина – у 14 (35%) больных.

  За период наблюдения возобновление стенокардии III-IV ФК имело место у 1 (2,2%) пациентов группы аторвастатина, у 5 (11,1%) в группе симвастатина, у 6 (15%) в группе ловастатина.

В группе аторвастатина в течение 3 лет наблюдения отмечено 4 (8,7%) случаев госпитализаций с ОКС (в группе симвастатина – 13 (28,9%), в группе ловастатина – 12 (30%)). Повторных реваскуляризаций не проводилось (в группе симвастатина выполнено 2 (4,4%) повторных вмешательства, в группе ловастатина -  2 (5%)).

Специфическую липидснижающую эффективность препаратов (аторвастатин, симвастатин, ловастатин) оценивали по степени снижения ОХС, ХС ЛПНП и ТГ, а также изменения ХС ЛПВП после 36 месяцев применения препарата в режиме реальных доз приема препаратов за период наблюдения. К концу периода наблюдения целевой уровень ОХ был достигнут у 35 (76,1%) пациентов, принимающих аторвастатин; у 27 (60%) – в группе симвастатина и у 20 (50%) – в группе ловастатина. Целевые уровни холестерина ЛПНП (менее 3,0 ммоль/л) достигнуты у 35 (76,1%) больных группы аторвастатина, у 26 (57,8%) в группе симвастатина и у 15 (37,5%) в группе ловастатина. 

У пациентов группы аторвастатина отмечалось снижение уровня триглицеридов к концу 3 года – на 13,3% по сравнению с исходными показателями, в группе симвастатина - на 6,7%, в группе ловастатина - на 15,8%. Значимого увеличения ХС ЛПВП не получено. Коэффициент атерогенности уменьшился у пациентов группы аторвастатина к концу периода наблюдения на 8,6% по сравнению с исходными показателями, в группе симвастатина – 2,8%; в группе ловастатина – на 18,4%.

Безопасность терапии контролировали по активности печеночных ферментов ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы в крови, а также определяли КФК, креатинин и концентрацию глюкозы - изменений в лабораторных показателях не было отмечено.

Средние затраты за весь период наблюдения за больными ИБС, включенными в исследование представлены на рис.12.

Рисунок 12. Средние затраты у больных ИБС, подвергшихся КШ в группах аторвастатина, симвастатина и ловастатина за весь период наблюдения

Затраты на медикаментозную терапию аторвастатином составили - 28.864,2±843 руб., симвастатином - 15.457,1±354,9 руб., ловастатином - 14.388,3±125,4 руб.

В периоперационном периоде в группе аторвастатина отмечалось увеличение положительных результатов в сравнении с группой симвастатина на 20,1% при снижении общих затрат на 7.639,4 руб.; в сравнении с группой ловастатина - увеличение положительных результатов на 45,6% при снижении общих затрат на 22.561,1 руб. Через 3 года наблюдения в группе аторвастатина отмечалось увеличение положительных результатов в сравнении с группой симвастатина на 22,8% при снижении общих затрат на 9.033,7 руб.; в сравнении с группой ловастатина - увеличение положительных результатов на 43,6% при снижении общих затрат на 18.574,6 руб.

При проведении клинического анализа принятия решений выявлено, что у пациентов, которым выполнено КШ и которые в послеоперационном периоде принимали аторвастатин по сравнению с группой больных, принимавших симвастатин, относительный риск возникновения ОКС, повторных вмешательств, развития стенокардии за 3 года наблюдения снижается на 67,4%; абсолютный риск – на 49,4% (по сравнению с группой ловастатина – 75,5% и 73,6% соответственно).

Клинико-фармакоэкономические аспекты применения гиполипидемических препаратов (статинов) у больных ИБС, подвергнутых ТЛБАП со стентированием

После ТЛБАП со стентированием в периоперационном периоде аторвастатин (липримар 10 мг, Pfizer), принимали 28 больных, 28 пациентов - симвастатин (симвастол 20 мг, Armedica S.A.A.) и 28 пациентов - ловастатин (холетар 20 мг, KRKA).

Всего реваскуляризировано 45 сегментов в группе аторвастатина (в группе симвастатина – 39, в группе ловастатина – 38). Количество имплантированных стентов в группах не отличалось (в группе аторвастатина - 1,4±0,09, в группе симвастатина - 1,3±0,08, в группе ловастатина - 1,4±0,08). Стенты Сайфер были имплантированы 4 (14,3%) пациентам в группе аторвастатина, 2 (7,1%) в группе симвастатина и 2 (7,1%) в группе ловастатина. Частота периоперационного ИМ – 3,6% а группе аторвастатина, 7,1% - в группе симвастатина  и 3,6% в группе ловастатина.

За три года наблюдения возобновление стенокардии III-IV ФК имело место у 1 (3,6%) пациентов  группы аторвастатина, у 5 (17,8%) в  группе симвастатина, у 6 (21,4%) в группе ловастатина.

К концу периода наблюдения целевой уровень ОХ был достигнут у 19 (67,8%) пациентов, принимающих аторвастатин; у 18 (64,3%) – в группе симвастатина и у 11 (39,3%) – в группе ловастатина. Целевые уровни холестерина ЛПНП (менее 3,0 ммоль/л) к концу к концу периоде наблюдения достигнуты  у 19 (67,8%) пациентов в группе аторвастатина) (в группе симвастатина – у 22 (78,6%); в группе ловастатина – у 17 (60,7%).

В группе аторвастатина в течение 3 лет наблюдения  госпитализация наблюдалась в 20 случаях (с ОКС – 6 (21,4%)), выполнена 1 (3,6%) повторная реваскуляризация. В группе симвастатина - 37 повторных госпитализаций (по поводу ОКС – 4 (14,3%)), повторных реваскуляризаций - 4 (у 2 (7,1%) - ТЛБАП со стентированием и у 2 (7,1%) пациентов КШ). В группе ловастатина - 42 случая госпитализаций (из них 11 (39,3%) с ОКС), повторных реваскуляризаций - 13 (у 7 (25%) пациентов - ТЛБАП со стентированием, у 5 (17,8%) – КШ).

Средние затраты за весь период наблюдения за больными ИБС, включенными в исследование представлены на рис.13.

Рисунок 13. Средние затраты у больных ИБС, подвергшихся ТЛБАП со стентированием в группах аторвастатина, симвастатина и ловастатина за период наблюдения

В периоперационном периоде в группе аторвастатина отмечалось увеличение положительных результатов в сравнении с группой симвастатина на 10,7% при снижении общих затрат на 10.539,9 руб.; в сравнении с группой ловастатина - увеличение положительных результатов на 10,7% при снижении общих затрат на 37.308,1 руб. Через 3 года наблюдения в группе аторвастатина отмечалось увеличение положительных результатов в сравнении с группой симвастатина на 17,8% при увеличении общих затрат на 46.654,6 руб.; в сравнении с группой ловастатина - увеличение положительных результатов на 32,1% при снижении общих затрат на 157.952 руб.

Согласно фармакоэкономическому анализу «затраты–эффективность» наиболее целесообразной для пациентов после ТЛБАП со стентированием является стандартная терапия + аторвастатин, характеризующаяся более высокой стоимостью лечения при низких показателях «стоимость–эффективность».

Клинико-фармакоэкономические аспекты применения бета-адереноблокаторов у больных ишемической болезнью сердца, подвергнутых КШ

  После КШ в периоперационном периоде 53 пациента принимали бисопролол (конкор, “Nycomed”, Австрия), 40 пациентов принимали атенолол (атенолол, «Синтез» (г. Курган),  Россия) и 36 пациентов принимали метопролол (эгилок, “Egis”, Венгрия).

  Основным видом оперативного вмешательства у пациентов всех групп было КШ в условиях ИК. Большинству пациентов была проведена ПР (в группе бисопролола в 83%, в группе атенолола – в 70%, в группе метопролола – в 66,7% случаев).

Рецидив стенокардии III-IV ФК отмечен у 1 (2,5%) больного в группе атенолола (в группах бисопролола и метопролола – не отмечено).

ФВ ЛЖ в группе пациентов, принимавших бисопролол и атенолол, увеличилась за период наблюдения на 5,3% (с 51,7±1,1% к 1 месяцу до 52,1±0,8% и к концу периода наблюдения до 54,6±0,7% и с 49,3±1,07 до 52,2±0,7 к 1 месяцу и до 51±0,8% к концу наблюдения), группе метопролола, носила еще менее значимый характер – всего 1%.

Отчетливое увеличение продолжительности нагрузочной пробы было отмечено только в группе бисопролола (с 6,3±0,1 мин до 10,4±0,1 мин, p<0,05), в группах атенолола и метопролола изменения данного параметра носили недостоверный характер.

За 3 года наблюдения возобновление стенокардии III-IV ФК имело место у 1 (1,9%) пациента группы бисопролола, у 4 (10%) в группе атенолола, у 2 (5,5%) в группе метопролола.

В группе бисопролола в течение 3 лет наблюдения госпитализация наблюдалась в 15 случаях, из них 4 (7,5%) случая с ОКС (в группе атенолола – 31 случай госпитализаций, с ОКС – 4 (10%), выполнено 3 (7,5%) повторных реваскуляризации. В группе метопролола – 32 госпитализации, с ОКС – 2 (5,5%), повторных реваскуляризаций – 1 (2,8%).

Динамика осложнений и средние затраты за весь период наблюдения за больными ИБС, включенными в исследование на рис. 14.

  Динамика осложнений  Средние затраты, руб.

Рисунок 14. Динамика осложнений в послеоперационном периоде и показатели средних затрат в группах больных ИБС, подвергшихся КШ в группах бисопролола, атенолола и метопролола.

1 – периоперационные затраты, руб., 2 – прямые медицинские затраты за 3 года, руб., 3 – непрямые медицинские затраты за 3 года, руб., 4 – прямые немедицинские затраты за 3 года, руб.; 5 – итоговая стоимость, руб.

Затраты на медикаментозную терапию бисопрололом составили 8.138,4±425,8 руб., атенололом - 2.628±101,5 руб., метопрололом – 6.709,2±447,1 руб.

В периоперационном периоде в группе бисопролола отмечалось увеличение положительных результатов в сравнении с группой атенолола на 26,8% при увеличении общих затрат на 2.542,1 руб.; в сравнении с группой метопролола - увеличение положительных результатов на 20,1% при снижении общих затрат на 1.915,8 руб. Через 3 года наблюдения в группе бисопролола - увеличение положительных результатов в сравнении с группой атенолола на 39,8% при снижении общих затрат на 8.162,4 руб.; в сравнении с группой метопролола - увеличение положительных результатов на 21,8% при снижении общих затрат на 18.113,5 руб.

По нашим данным назначение бисопролола позволяет ограничить ишемическо-реперфузионное повреждение в послеоперационном периоде, что проявляется в меньшей частоте проявлений ишемии миокарда, снижении  количества гемодинамически значимых нарушений ритма и проводимости. Дальнейший прием препарата обеспечил не только улучшение систолической функции ЛЖ, повышение толерантности к нагрузке у больных ИБС, но и привел к меньшим материальным затратам при трехлетнем ведении данной категории пациентов.

Клинико-фармакоэкономические аспекты применения бета-адереноблокаторов у больных ИБС, подвергнутых эндоваскулярному вмешательству

После ТЛБАП со стентированием 24 пациента в периоперационном периоде и на протяжении 3 лет наблюдения принимали бисопролол (конкор, “ Nycomed ”, Австрия), 23 пациента - атенолол (атенолол, «Синтез» (г. Курган), Россия) и 23 пациента - метопролол (эгилок, “Egis”, Венгрия).

Основным видом эндоваскулярного вмешательства - была ТЛБАП со стентированием. В среднем в группе бисопролола имплантировано 1,25±0,09 стентов, (в группе атенолола - 0,9±0,04, в группе метопролола - 1,17±0,06). Стенты Сурhег (США) имплантированы 2 (8,3%) пациентам в группе бисопролола, 1 (4,3%) в группе атенолола и 2 (8,7%) в группе метопролола. Частота периоперационного ИМ составила 4,2% в группе бисопролола (в группах атенолола и метопролола – не отмечено).

Рецидив стенокардии III – IV ФК в раннем периоде после ТЛБАП со стентированием чаще отмечен в группе атенолола – у 4 (17,4%) пациентов (p < 0,05), в группе бисопролола – у 1 (4,2%), в группе метопролола у 2 (8,7%). За весь период наблюдения рецидив стенокардии III - IV ФК в группе бисопролола составил 3 (12,5%), в группе атенолола – 6 (26%), в группе метопролола у 3 (13%).

Увеличение продолжительности нагрузочной пробы в группе бисопролола было наиболее показательно (с 7±0,02 мин до 10±0,6 мин, p<0,05), в группах атенолола и метопролола сравнения изменения данного параметра носили недостоверный характер.

Выявлена отчетливая тенденция к уменьшению МС в группе бисопролола - с  219,4±7,3 ед., а через 1 месяц и далее 1, 2 и 3 года терапии, соответственно 189,7±6,2 ед., 202,1±6,7 ед., 199,3±5,5 ед. и 194,7±4,8 ед. В группе атенолола через 1 месяц отмечалось снижение МС ЛЖ с 192,8±3,7 до 183,9±3,3, далее – увеличение показателя до 186,7±4,1; 192,8±3,5 и 194,3±3,7.В группе метопролола – с 216±5 до 192,5±4,6 к моменту выписки, к концу 1 года – до 207,4±6,6, к концу 2 года до 210±5,9 и к концу 3 года до 207,5±6,9. 

Данные представлены на рис. 15.

(а) (б)

Рисунок 15. Динамика показателей миокардиального стресса (а) и осложнений в отдаленном периоде (б) у больных ИБС, подвергшихся ТЛБАП со стентированием в группах бисопролола, атенолола и метопролола.

За 3 года наблюдения было отмечено, что возобновление стенокардии III-IV ФК имело место у 3 (12,5%) пациентов группы бисопролола, у 6 (26,1%) в группе атенолола, у 3 (13%) в группе метопролола. В группе бисопролола в течение 3 лет наблюдения 12 случаев госпитализаций, из них 3 (12,5%) случаев с ОКС (в группе атенолола – 31 случай, с ОКС – 6 (26,1%), в группе метопролола – 23 случая, с ОКС – 7 (30,4%)). За период наблюдения повторных вмешательств в группе бисопролола не проводилось. В группе атенолола – 9 (39,1%) повторных реваскуляризаций (ТЛБАП со стентированием - 8 (34,8%), КШ – 1 (4,3%)). В группе метопролола – 5 (21,7%) повторных реваскуляризаций (ТЛБАП со стентированием -  3 (13%), КШ - 2 (8,7%)).

Средние затраты за весь период наблюдения за больными ИБС, включенными в исследование на рис. 16.

Рисунок 16. Средние затраты за период наблюдения в группах больных ИБС, подвергшихся ТЛБАП со стентированием в группах бисопролола, атенолола и метопролола

В периоперационном периоде в группе бисопролола отмечалось увеличение положительных результатов в сравнении с группой атенолола на 23,2% при увеличении общих затрат на 53.886,5 руб.; в сравнении с группой метопролола - увеличение положительных результатов на 0,7% при увеличении общих затрат на 21.031,2 руб.  Через 3 года наблюдения в группе бисопролола отмечалось увеличение положительных результатов в сравнении с группой атенолола на 40,2% при снижении общих затрат на 31.152,2 руб.; в сравнении с группой метопролола - увеличение положительных результатов на 27,2% при снижении общих затрат на 44.350,8 руб.

Бета-адреноблокаторы (ББ) являются облигатными препаратами у больных ИБС. Снижая потребление миокардом кислорода, эти препараты повышают количество миокардиальной массы, спасенной при реперфузии, что особенно важно во время реваскуляризации при ОКС или после реканализации окклюзированного коронарного сосуда.

Клинико-фармакоэкономические аспекты применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента  у больных ИБС, подвергнутых КШ

После КШ 45 больных получали периндоприл (престариум, “Servier”, Франция), 42 - эналаприл (эднит 10 мг, Gedeon Richter, Венгрия) и 40 пациентов - лизиноприл (диротон 10 мг, Gedeon Richter, Венгрия).

Основным видом оперативного вмешательства у пациентов обеих групп было КШ в условиях ИК. Большинству пациентов была проведена ПР миокарда (в группе периндоприла в 77,8%, в группе эналаприла – в 78,6%, в группе  лизиноприла – в 77,5% случаев). У 11 больных в группе периндоприла, у 6 - в группе эналаприла и у 5 – в группе лизиноприла, КШ сочеталось с ГРЛЖ.

Возобновление стенокардии III-IV ФК в ранние сроки после КШ в группах не отмечено. За три года наблюдения было отмечено, что возобновление стенокардии III-IV ФК имело место у 1 (2,2%) пациента группы периндоприла, у 2 (4,8%) в группе эналаприла, у 3 (7,5%) в группе лизиноприла

Во всех группах пациентов было отмечено достоверное снижение ФК ХСН (NYHA). Так в группе периндоприла ФК ХСН снизился с 2,13±0,04 до 1,7±0,05 (p<0,01) к концу периода наблюдения, в группе эналаприла - с 2,14±0,05 до 1,7±0,05, в группе лизиноприла - с 2,3±0,04 до 1,7±0,05 ФК.

По данным ЭхоКГ в группе периндоприла КДР ЛЖ уменьшилась за период наблюдения на 8,6%, в группе эналаприла динамика на 1,8%, в группе лизиноприла – КДР ЛЖ не изменился. К окончанию исследования в группе периндоприла ММЛЖ уменьшилась на 11,3 %, в группе эналаприла - на 9,3%, в группе лизиноприла на 7,1%.

Отмечено, что ФВ ЛЖ в группе периндоприла увеличилась за период наблюдения на 11,7% (с 48,9%±1,2 до 55,4%±2), в группе эналаприла - на 6,7% (с 48,3%±1,2 до 51,1%±0,9), в группе лизиноприла – на 0,6% (с 52,8%±1 до 53,1%±0,9)  (рис. 16).

Величина МС в группе больных ИБС, находящихся на лечении периндоприлом, исходно составила 213,1±6,2 ед., к концу наблюдения -  203,5±3,9 ед. В группе эналаприла и лизиноприла отмечался достоверный рост (p<0,05) величины МС - с 203,8±5,9 ед. до 222,8±5,4 ед. и с 208,4±4,9 ед. до 214,2±4,8 ед. соответственно.

Рисунок 17. Динамика ФВ левого желудочка и миокардиального стресса за период наблюдения у больных ИБС, подвергшихся КШ в группах периндоприла, эналаприла и лизиноприла.

На фоне применения всех изучаемых препаратов было отмечено достоверное снижение как систолического, так и диастолического АД. Снижение АД в положении сидя ниже 150/90 мм рт. ст. или на 20/10 мм рт. ст. от исходного уровня было достигнуто у 69 % пациентов, принимавших периндоприл, у 55 % пациентов, получавших эналаприл и у 52% пациентов, получавших лизиноприл (Р<0,05)

В группе периндоприла в течение 3 лет наблюдения госпитализация наблюдалась в 18 случаях, (в том числе 6,7% с ОКС), в группе эналаприла - в 25 случаях (с ОКС – 2,4%, ТБАП со стентированием – 2,4%), в группе лизиноприла - в 28 случаях (7,5% с ОКС и 2,5% с ТЛБАП со стентированием).

Средние затраты за весь период наблюдения за больными ИБС, включенными в исследование на рис.17. Затраты на терапию иАПФ составили в группе периндоприла 11.075,3±484 руб., эналаприла – 5.135,6±303,3 руб., лизиноприла – 9.409±406,9 руб.

  В периоперационном периоде в группе периндоприла отмечалось увеличение положительных результатов в сравнении с группой эналаприла на 23% при увеличении затрат на 571,4 руб. (через 3 года -  на 9% при увеличении общих затрат на 27.419,4 руб.); в сравнении с группой лизиноприла - увеличение положительных результатов на 7,8% при увеличении общих затрат на 8.802 руб. (через 3 года - на 8,3% при увеличении общих затрат на 14.966,8 руб.).

Рисунок 18. Средние затраты за период наблюдения у больных ИБС, подвергшихся КШ в группах периндоприла, эналаприла и лизиноприла

По результатам нашего наблюдения периндоприл не только повышает толерантность к нагрузкам и снижает функциональный класс ХСН, но также существенно замедляет прогрессирование ХСН. Причем, терапия периндоприлом ассоциируется с большей эффективностью, безопасностью и наилучшим соотношением стоимость–эффективность, чем применение эналаприла и лизиноприла.

Клинико-фармакоэкономические аспекты применения иАПФ  у больных ИБС, подвергнутых ТЛБАП с КС

24 пациента после выполненной ТЛБАП со стентированием получали периндоприл (престариум , “Servier”, Франция), 23 -  получали эналаприл (эднит 10 мг, Gedeon Richter, Венгрия) и 23 получали лизиноприл  (диротон 10 мг, Gedeon Richter, Венгрия)

Основным видом эндоваскулярного вмешательства - была ТЛБАП со стентированием. Летальных исходов при выполнении вмешательств в группах не отмечено.

В среднем у пациентов группы периндоприла имплантировано 1,25±0,09 стентов (в группе эналаприла - 1±0,03, в группе лизиноприла - 1,5±0,06), Стенты Сурhег (США) были имплантированы 3 (12,5%) пациентам в группе периндоприла, 2 (8,7%) – в группе эналаприла и  (8,7%) – в группе лизиноприла.

В раннем послеоперационном периоде ОИМ отмечался у 2 (8,3%) больных в группе периндоприла (в группе эналаприла и лизиноприла – не отмечено). Гемодинамически значимые НРС интраоперационно отмечены - в группе периндоприла у 3 (12,5%) больных, в группе эналаприла – у 2 (8,7%), в группе лизиноприла - у 3 (13,04%) больных. Возобновление стенокардии III – IV ФК в ранние сроки после эндоваскулярного вмешательства в группе периндоприла – не отмечено, в группе эналаприла - у 2 (8,7%), в группе лизиноприла - у 2 (8,7%) пациентов. За три года наблюдения возобновление стенокардии III-IV ФК имело место у 1 (4,2%) пациентов группы периндоприла, у 4 (17,4%) в группе эналаприла, у 4 (17,4%) в группе лизиноприла.

По данным ЭхоКГ прирост ФВ ЛЖ и уменьшение КДР ЛЖ в группах не носили достоверного характера. Через 3 года лечения периндоприлом ММЛЖ уменьшилась на 5,3 %, в группе эналаприла - на 7,7%, в группе лизиноприла - на 4,2%.

Выявлена тенденция к снижению МС (в группе периндоприла с 213,1±4,4 ед., до 203,5±6,7 ед. к концу наблюдения). В группе эналаприла и лизиноприла - недостоверное снижение МС, (с 208,8±5,5 ед. до 207,7±4,5 ед. и с 208,4±5,6 ед. до 202,1±9,9 ед. соответственно).

На фоне применения всех изучаемых препаратов у большинства пациентов во всех группах удалось достигнуть целевого уровня АД.

В периоперационном периоде в группе периндоприла отмечалось увеличение положительных результатов в сравнении с группой эналаприла на 14,3% при увеличении общих затрат на 38.539,8 руб.; в сравнении с группой лизиноприла - увеличение положительных результатов на 9,9% при снижении общих затрат на 26.817,8 руб. Через 3 года наблюдения в группе периндоприла - увеличение положительных результатов в сравнении с группой эналаприла на 35,5% при снижении общих затрат на 37.908,6руб.; в сравнении с группой лизиноприла - увеличение положительных результатов на 52,9% при снижении общих затрат на 172.057,8 руб.

Средние затраты за весь период наблюдения за больными ИБС, включенными в исследование представлены на рис.19.

Рисунок 19. Средние затраты за период наблюдения у больных ИБС, подвергшихся ТЛБАП со стентированием в группах периндоприла, эналаприла и лизиноприла

Таким образом, несмотря на большую стоимость медикаментозной терапии в послеоперационном периоде, показатели эффективности в группе пациентов, принимавших периндоприл выше, чем в группе эналаприла.

Клинико-фармакоэкономическое сравнение применения антагонистов кальция амлодипина и нифедипина  у больных ИБС, подвергнутых КШ

После КШ 40 больным был назначен амлодипин (нормодипин, Gedeon Richter, Венгрия), 40 - нифедипин (кордипин XL, KRKA, Словения) и 40 пациентам в составе комплексной терапии не назначались аСа за весь период наблюдения.

ПР была выполнена в группе амлодипина у 82,5% пациентов, в группе нифедипина – у 60%, в группе сравнения – у 82,5%. Признаки ишемии миокарда в раннем послеперационном периоде реже встречались в группе амлодипина (в 7,5% случаев против 10% в группе нифедипина, 7,5% в группе сравнения, p < 0,05). Рецидив стенокардии в раннем послеоперационном периоде отмечен в группе нифедипина у 2 (5%), в группе сравнения – у 1 (2,5%) больных (в группе амлодипина – не отмечено).

Было выявлено снижение ММЛЖ в группах амлодипина и нифедипина на 16,9 и 13,8% соответственно, в группе сравнения - на 4,2%.

За 3 года наблюдения возобновление стенокардии III-IV ФК имело место у 4 (10%) в группе нифедипина, у 2 (5%) в группе сравнения (в группе амлодипина – не отмечено).

По нашим результатам за трехлетний период наблюдения в группе амлодипина получено достоверное снижение уровней холестерина и триглицеридов на 10,2% и 13,3% (в группе нифедипина – 7,8% и 11,8%, в группе сравнения – 4% и 0% соответственно). Уровень ХС ЛПНП уменьшился на 15,6% (в группе нифедипина – на 7,1%, в группе сравнения -5,7%), количество ХС ЛПВП возросло на 18,2% (в группе нифедипина – без изменений, в группе сравнения – на 2%), индекс атерогенности снизился на 13,5% (в группе нифедипина – на 5,1%, в группе сравнения – без изменений).

В группе амлодипина в течение 3 лет наблюдения госпитализация наблюдалась в 17 случаях (с ОКС – 2,5%), в группе нифедипина - 43 случая (в т. ч. с ОКС – 17,5%), в группе сравнения - 27 случаев госпитализаций (с ОКС – 5%).

Средние затраты за весь период наблюдения за больными ИБС, включенными в исследование представлены на рис. 20.

Стоимость лечения антагонистов кальция на амбулаторном этапе в группе амлодипина составила – 9.543,7±794,9 руб. (в группе нифедипина– 8.847,6±832,2 руб.).

Рисунок 20. Средние затраты у больных ИБС, подвергшихся КШ в группах амлодипина, нифедипина и не принимающих антагонисты кальция за период наблюдения

В периоперационном периоде в группе амлодипина отмечалось увеличение положительных результатов в сравнении с группой нифедипина на 12,5% при снижении общих затрат на 8.871 руб.; с группой контроля - увеличение положительных результатов на 12,5% при снижении общих затрат на 13.302,9 руб. Через 3 года наблюдения в группе амлодипина отмечалось увеличение положительных результатов в сравнении с группой нифедипина на 30% при снижении общих затрат на 16.457,8 руб.; в сравнении с группой контроля - увеличение положительных результатов на 25% при снижении общих затрат на 53.978,6 руб.

По нашим данным включение в схему лечения амлодипина позволяет в два раза снизить частоту рецидива стенокардии, количество госпитализаций с ОКС. В группе пациентов, принимающих амлодипин более отчетливо наблюдается обратное развитие гипертрофии миокарда и положительное влияние на нормализацию липидного обмена (снижение ХСЛПНП и увеличение ЛПВП) при снижении общих затрат на данную категорию пациентов.

Клинико-фармакоэкономические аспекты применения триметазидина модифицированного высвобождения у больных ИБС, подвергнутых КШ

50 больных после КШ в периоперационном периоде получали триметазидин МВ (предуктал МВ, “Servier”, Франция) и 52 пациента не принимали триметазидин за весь период наблюдения.

Большинству пациентов была проведена ПР (в группах триметазидина МВ и группе сравнения, соответственно, в 80% и 73,1% случаев). У 5 больных группы триметазидина МВ и 9 пациентов в группе сравнения, КШ сочеталось с ГРЛЖ.

В раннем послеоперационном периоде после КШ признаки электрической нестабильности миокарда (ригидный синусовый ритм, АВ диссоциация, миграция водителя ритма, частые желудочковые и предсердные экстрасистолы, внутрижелудочковые, АВ - и СА блокады) реже наблюдались в группе пациентов ИБС, принимавших триметазидин МВ (в 2% случаев против 7,7% в группе сравнения, p < 0,05). Кроме того, в группе триметазидина МВ реже фиксировались пароксизмы фибрилляции предсердий (соответственно, 4% и 13% случаев, p < 0,05), признаки ишемии миокарда (в 4% случаев против 9,2% в группе сравнения, p < 0,05). Интраоперационный ИМ встречался только в группе сравнения в 3,7% случаев, рецидив стенокардии III-IV ФК в раннем послеоперационном периоде отмечен у 1 (1,9%) пациента в группе сравнения (в группе триметазидина – не отмечено).

Уменьшение ФК стенокардии и  ФК ХСН (NYHA) носило высоко достоверный характер (p<0,001): в группе триметазидина МВ ФК стенокардии с 2,96±0,03 до 0,02±0,01 к 1 месяцу наблюдения и до 0,1±0,02 к концу периода наблюдения, За период наблюдения  возобновление стенокардии III-IV ФК имело место в группе триметазидина МВ у 1 (2%) и у 5 (9,6%) больных в группе сравнения (p<0,05).

ФК ХСН (NYHA) с 2,17±0,02 до 1,5±0,03 (p<0,01) к концу периода наблюдения. В группе сравнения – ФК стенокардии уменьшился с 2,8±0,1 до 0,13±0,01 к 1 месяцу и до 0,4±0,02 к концу периода наблюдения, ФК ХСН – с 2,2±0,02 до 1,9±0,01 (р>0,05).

Было отмечено, что ФВ ЛЖ в группе триметазидина МВ, увеличилась за период наблюдения на 15,7% (с 48,7±1,6% к 1 месяцу до 51,7±1,1% и к концу периода наблюдения до 57,8±0,9%), в группе сравнения динамика показателя носила менее значимый характер – всего 2,1% (с 50,1±0,8%, к первому месяцу – до 52,6±0,6% и к концу периода наблюдения – до 51,2±0,5%).

В группе триметазидина МВ в течение 3 лет госпитализация наблюдалась в 14 случаях (с ОКС – 2 (4%)), повторных реваскуляризаций – не потребовалось. В группе сравнения - 28 случаев госпитализаций (с ОКС – 5 (9,6%)), выполнено 3 (5,8%) повторных реваскуляризаций (в течение 1 года после КШ).

В периоперационном периоде в группе триметазидина МВ отмечалось увеличение положительных результатов в сравнении с группой сравнения - на 10,9% при снижении общих затрат на 13.611,6 руб. Через 3 года наблюдения в группе триметазидина МВ - увеличение положительных результатов на 30,6% при снижении общих затрат на 17.976,1 руб.

Средние затраты за весь период наблюдения представлены на рис.21.

Рисунок 21. Средние затраты  у больных ИБС, подвергшихся КШ в группе триметазидина МВ и в группе сравнения за весь период наблюдения

Использование триметазидина МВ способствует уменьшению случаев возвратной стенокардии и безболевой ишемии миокарда и в раннем послеоперационном и в отдаленном периоде. Использование триметазидина МВ способствует наиболее быстрому восстановлению как систолической, так и диастолической функций миокарда, что связано с его кардиопротекторными и противоишемическими свойствами.

Клинические аспекты эффективности применения триметазидина модифицированного высвобождения у больных ИБС, при проведении эндоваскулярных вмешательств

28 пациентов в периоперационном периоде при выполнении ТЛБАП со стентированием получали триметазидин МВ (предуктал МВ , “Servier”, Франция) сравнили с результатами вмешательства у 28 пациентов, которые не принимали триметазидин МВ за весь период наблюдения.

После эндоваскулярного вмешательства уменьшение ФК стенокардии носило достоверный характер (p<0,001): в группе триметазидина МВ с 2,7±0,03 до 0,8±0,03 к 1 месяцу наблюдения и до 1,4±0,03 к концу периода наблюдения; в группе сравнения - с 2,6±0,04 до 0,9±0,04 к 1 месяцу и до 1,5±0,03 к концу периода наблюдения.  Рецидив стенокардии III-IV ФК в группе триметазидина МВ отмечен у 1 (3,6%), в группе сравнения у 4 (14,3%) пациентов.

В группе триметазидина МВ, отмечено достоверное снижение ФК ХСН (NYHA) с 2±0,01 до 1,8±0,05 (p<0,05) к 3 году наблюдения, в группе сравнения - тенденция к уменьшению показателя (с 2±0,01 до 1,9±0,02).

Была обнаружена тенденция к уменьшению МС. В группе триметазидина МВ, исходно величина МС составила 207,6±4,4 ед., к концу периода наблюдения 205,5±2,5 ед. В группе сравнения отмечался рост величины МС к концу периода наблюдения.

За период наблюдения в группе триметазидина рецидив стенокардии III-IV ФК отмечен у 1 (3,6%) пациента, в группе сравнения у 5 (17,8%).

В группе триметазидина МВ к моменту выписки из стационара количество наджелудочковых, в т.ч. суправентрикулярных экстрасистол уменьшилось на 83,5% (в группе сравнения – на 24,8%), к моменту окончания исследования – уменьшение на 93,03%, по сравнению с данными на конец 1 месяца – на 57,6%, по сравнению с первым годом – на 12,6% (в группе сравнения – на 46,4%, 28,7% и к окончанию исследования – увеличение на 3,6%).

В группе триметазидина отмечается уменьшение количества пациентов с пароксизмальной желудочковой тахикардией с 3 (10,7%) до 0, в группе сравнения за период наблюдения увеличилось количество пациентов с ПЖТ на 66,7% (с 1 (3,6%) исходно до 3 (10,7%) к третьему году).

В группе триметазидина МВ в течение 3 лет наблюдения  госпитализация наблюдалась в 9 случаях, проведена 1(3,6%) повторная реваскуляризация. В группе сравнения в течение периода наблюдения - 16 случаев госпитализаций (с ОКС – 1 (3,6%)). Выполнено 6 (21,4%) повторных реваскуляризаций (5 (17,8%) - ТЛБАП со стентированием и 1 (3,6%) – КШ).

Средние затраты за весь период наблюдения представлены на рис.22.

Рисунок 22. Средние за весь период наблюдения у больных ИБС, подвергшихся ТЛБАП со стентированием в группе триметазидина МВ и в группе сравнения

В периоперационном периоде в группе триметазидина МВ отмечалось увеличение положительных результатов в сравнении с группой сравнения - на 7,1% при повышении общих затрат на 12.519,6 руб. (за 3 года - увеличение положительных результатов на 32,1% при снижении общих затрат на 85.069,1 руб.).

Добавление к стандартной терапии триметазидина МВ позволяет уменьшать ишемическое и реперфузионное повреждение миокарда во время проведения реваскуляризации миокарда.

ВЫВОДЫ

1. Выполнение полной реваскуляризации позволяет увеличить частоту выживания без событий (летальные исходы, ИМ, повторные реваскуляризации) в группе КШ при выполнении ПР – на 12,6%, в группе ТЛБАП со стентированием – на 36,2%. При этом ПР является более экономически выгодным вмешательством как при выполнении КШ, так и ТЛБАП со стентированием.

2. Основными преимуществами КШ без ИК у больных с повышенным хирургическим риском и/или тяжелой сопутствующей патологией являются снижение количества летальных исходов на 9,3% и более короткий срок послеоперационного пребывания в клинике при незначимом снижении средних прямых медицинских затрат. В отдаленном периоде в группе без ИК частота рецидива стенокардии, отдаленной смертности и повторных реваскуляризаций отмечена в большем проценте случаев по сравнению с группой КШ с ИК при снижении общих затрат.

3. Операция геометрической реконструкции ЛЖ при дискинетичных аневризмах ЛЖ  сопровождаются меньшей частотой возникновения периоперационной ишемии миокарда – (на 3,6%), синдрома малого сердечного выброса (на 7,1%), синдром острого повреждения легких (на 6,4%), ранней послеоперационной летальности (на 3,8%). Как в периоперационном периоде, так и за все время наблюдения отмечается увеличение  положительных результатов на фоне снижения общих затрат и затрат для получения единицы результата.

4. У пациентов ИБС с ОКС проведение ТЛБАП со стентированием обеспечивает более раннее и полное устранение симптоматики и улучшение функционального статуса в раннем послеоперационном периоде по сравнению с КШ, однако в отдаленном периоде ассоциируется с более высокой частотой возобновления стенокардии III-IV ФК (на14,4%), потребностью в повторных реваскуляризациях (на 28,7%) и более высокой стоимостью медикаментозной терапии.

5. При выполнение реваскуляризации миокарда в группах с высоким риском осложнений (у пациентов с низкой ФВ, сахарным диабетом, старшей возрастной группы) выживание без событий  у больных ИБС с низкой ФВ в группе КШ по сравнению с эндоваскулярными вмешательствами  больше на 43,4%, у больных ИБС с сахарным диабетом – на 29,2%, у больных ИБС старшей возрастной группы – на 39,5%. Лечение таких пациентов дороже, однако соотношение «затраты/эффективность» более экономически обоснованны при проведении КШ

6. Использование тромбоАССа, кардиомагнила, аспирина способствует  увеличению положительных результатов (отсутствие летальных исходов, ОКС, повторных реваскуляризаций, возобновление стенокардии III-IV ФК), как в раннем, так и в отдаленном периодах  после КШ. При длительном приеме назначение тромбоАССа и кардиомагнила обладают более низким риском развития ЖКК и эрозивных поражений ЖКТ.

7. Назначение двойной антитромбоцитарной терапии после ТЛБАП со стентированием (аспирин+плавикс)  в раннем послеоперационном периоде снижает вероятность развития ранних тромбозов стентов по сравнению с  терапией (аспирин+зилт) на 6,7%, необходимость повторных реваскуляризаций на 43,3% при увеличении стоимости  лечения в периоперационном периоде и снижении затрат за весь период наблюдения.

8. После КШ аторвастатин увеличивает выживаемость без событий в сравнении с симвастатином на 22,8%, в сравнении с ловастатином – на 43,6%, в то время как в группе ТЛБАП с КС – на 17,8% и 32,1% соответственно.

При приеме бисопролола – выживаемость без событий после КШ по сравнению с атенололом увеличилась на 39,8%, по сравнению с метопрололом на 21,8%, а в группе ТЛБАП с КС на 40,2% и 27,2% соответственно.

При приеме периндоприла – выживаемость без событий в группе КШ увеличилась в сравнении с эналаприлом на 9%,  с лизиноприлом – на 8,3% (в группе ТЛБАП с КС на 35,5% и 52,9% соответственно).

9.  Назначение в комбинированной терапии антагонистов кальция группы амлодипина позволяет увеличить частоту выживания без событий по сравнению с группой нифедипина а 30%, с группой сравнения – на 25%.

В группе пациентов, принимающих амлодипин более отчетливо наблюдается обратное развитие гипертрофии миокарда и положительное влияние на нормализацию липидного обмена  при снижении общих затрат на данную категорию пациентов.

10. Использование триметазидина МВ у больных ИБС при проведении КШ и ТЛБАП со стентированием позволяет ограничить ишемическо-реперфузионное повреждение в послеоперационном периоде, что проявляется в меньшей частоте проявлений ишемии миокарда, снижении  количества гемодинамически значимых нарушений ритма и проводимости. Дальнейший прием препарата обеспечил не только улучшение систолической функции ЛЖ, повышение толерантности к нагрузке у больных ИБС, но и привел к меньшим материальным затратам при трехлетнем ведении данной категории пациентов.

  1. По результатам комплексного клинико-экономического анализа были определены схемы терапии с наиболее предпочтительными фармакоэкономическими показателями (в порядке убывания):

ТромбоАСС 100 мг > кардиомагнил 75 мг > аспирин 0,5 г

(Плавикс+аспирин) > (зилт+аспирин)

Аторвастатин 20 мг > симвастатин 30мг > ловастатин 20 мг

Бисопролол 10 мг > метопролол 75 мг > атенолол 37,5 мг

Периндоприл 7,5 мг > эналаприл 10 мг > лизиноприл 10 мг

Амлодипин 10 мг > нифедипин 40 мг

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Стратегия лечения пациента с ИБС определяется тяжестью прогноза заболевания, анатомией поражения коронарного русла, с учетом оценки факторов риска течения ИБС и риска осложнений оперативного вмешательства. Определение показаний для КШ без ИК, ТЛБАП со стентированием или сочетанных вмешательств у пациентов с 1 и 2 сосудистым поражением и умеренной стенокардией, позволит снизить риск послеоперационных осложнений и уменьшить затраты на лечение.
  2. При проведение ТЛБАП с КС необходимо стремиться к полной реваскуляризации миокарда. Необходима эффективная антитромботическая терапия, как в ранние, так и в отдаленные сроки после интервенционных технологий. Клопидогрел является важнейшей составной частью лечения больных при проведении ангиопластики и стентирования КА, с целью профилактики тромбоза стентов.

При выборе антиагрегантных препаратов целесообразней отдавать предпочтение специальным формам ацетилсалициловой кислоты, поскольку их назначение сопряжено с меньшим риском развития осложнений со стороны слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

  1. У больных с ОКС без подъема сегмента ST высокого риска следует активнее применять раннюю инвазивную стратегию лечения, предотвращающую летальные исходы, ИМ и улучшающие качество жизни. Ангиопластику со стентированием у больных с низким прогностическим риском развития неблагоприятных событий предпочтительно выполнять в отсроченном порядке после стабилизации их состояния.
  1. При оценке клинической эффективности реваскуляризации миокарда методом ТЛБАП с КС и КШ следует руководствоваться следующими критериями: отсутствие или снижение ФК стенокардии, свобода от повторного ИМ, отсутствие необходимости в повторной реваскуляризации, снижение ФК ХСН. Необходимо использовать в комплексной оценки эффективности реваскуляризации  метод экономической оценки медицинских вмешательств, совмещающий данные о затрачиваемых средствах с данными о клинической эффективности, что позволяет в денежном эквиваленте оценить влияние вмешательства на течение заболевания.
  1. При проведении клинико-экономического анализа медикаментозных препаратов у больных ИБС, подвергшихся реваскуляризации миокарда рекомендуется учитывать не только их клинический эффект (с учетом  действенности, эффективности, безопасности), но и, но расчетом и изучением экономических показателей, выяснением экономической эффективности или убыточности различных программ лечения больных,  что позволяет выявить наиболее экономически выгодные режимы медикаментозной терапии с учетом конкретной клинической ситуации. 
  1. Стоимость лечения больных ИБС при проведении оперативного лечения КШ и ТЛБАП с КС рассчитывалась на основании данных потребления медицинских ресурсов и стоимости каждого из них: затраты на предоперационное обследование; стоимость медикаментозной терапии за период наблюдения;  стоимость повторных госпитализаций и повторных вмешательств;  стоимость амбулаторных визитов.
  2. Необходимо проводить мониторинг лекарственных средств  периоперационном периоде для возможности выявить пути снижения затрат на стационарном и амбулаторном этапе оказания фармацевтической помощи у больных, подвергшихся реваскуляризации миокарда;

Список опубликованных работ по теме диссертации

        1. Дронова, Е.П. Клинико-экономические аспекты эффективности лечения  больных ишемической болезнью сердца, с гемодинамически значимыми поражениями коронарного русла / Е.П.Дронова, А.В. Лушкин, Ю.М. Лопатин // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. Москва. 2006.- №1. - С.33-39.
        2. Дронова, Е.П. Клинико-экономические аспекты эффективности лечения статинами больных ишемической болезнью сердца, подвергшихся коронарному шунтированию / Е.П.Дронова, М.А. Подворчан, В.В. Начинкин, А.Г. Ребиков, Ю.М. Лопатин // Сердце. Журнал для практикующих врачей. Москва. 2006. - №6(30). - С. 311 315.
        3. Дронова, Е.П. Клинико-экономические аспекты эффективности коронарного шунтирования у больных с острым коронарным синдромом. / Е.П.Дронова, В.В. Начинкин, Ю.М. Лопатин //Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2008. - № 2. С. 80-85.
        4. Дронова, Е.П. Клинико-фармакоэкономические аспекты применения триметазидина модифицированного высвобождения  у больных ишемической болезнью сердца, подвергнутых коронарному шунтированию / Е.П.Дронова, Ю.М. Лопатин //Кардиология. 2009.- №2. - С.15-21.
        5. Дронова, Е.П. Клинико-фармакоэкономическая оценка ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента периндоприла и эналаприла у больных ишемической болезнью сердца, подвергнутых коронарному шунтированию. / Е.П.Дронова, Ю.М. Лопатин //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. -  №3. - С. 47-53.
        6. Дронова, Е.П. Клинико-экономический анализ оригинальной и генерической форм клопидогрела при ишемической болезни сердца после эндоваскулярных вмешательств. /Е.П.Дронова, Ю.М. Лопатин //Качественная клиническая практика. 2010. - №1. С. 1-8
        7. Дронова, Е.П. Реваскуляризация миокарда в лечении  больных ишемической болезнью сердца с точки зрения клинико-экономических аспектов эффективности /В.И. Петров, Е.П. Дронова, Ю.М. Лопатин //Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2010. №4 (36). С.27-32.
        8. Дронова, Е.П. Клинико-фармакоэкономические аспекты применения бета-адреноблокаторов у больных ишемической болезнью сердца, подвергнутых коронарному шунтированию / Е.П.Дронова, Ю.М. Лопатин //Кардиология. 2010. - №9. С. 15 22.
        9. Лопатин Ю.М., Яковлев А.Т., Дронова Е.П. Фармакоэкономика лечения ишемической болезни сердца. // Прикладная фармакоэкономика Под редакцией академика РАМН, проф. Петрова В.И. - Москва.-2005. – издательство «Гэотар-Медиа». - С.56-75.
        10. Аверин, Е.Е., Качество жизни и психофизиологические показатели пациентов с хронической сердечной недостаточностью, подвергшихся кардиохирургическим операциям /Е.Е. Аверин, Е.П. Дронова, С.В. Клаучек, Ю.М. Лопатин// От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности: Материалы ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности. – Москва. – 2001. – С.26.
        11. Аверин Е.Е. Динамическая оценка показателей шкал СМИЛ (депрессий, тревоги и толерантности к стрессу) у пациентов с пороками и ишемической болезнью сердца, перенесших кардиохирургическую операцию / Е.Е. Аверин, Е.П. Дронова, В.В. Начинкин, С.В. Клаучек, Ю.М. Лопатин // Кардиология СНГ. Приложение. - 2003. – Т. 1. – С.27
        12. Дронова, Е.П. Оценка клинической эффективности с учетом экономических затрат при проведении стентирования и коронарного шунтирования у больных ишемической болезнью сердца. / Е.П. Дронова Е.П., В.В. Начинкин, Б.М. Шукуров, Ю.М. Лопатин //Материалы съезда по актуальным вопросам интервенционной радиологии (рентгенохирургии). - Владикавказ Иристон.-2004.-С.25
        13. Дронова, Е.П. Оценка эффективности неполной реваскуляризации миокарда у больных ишемической болезнью сердца. / Е.П. Дронова Е.П., В.В. Начинкин, Б.М. Шукуров, Ю.М. Лопатин //Российский национальный конгресс кардиологов. Приложение 2 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - Томск.-2004.- Том 3 № 4. - С.192.
        14. Дронова, Е.П. Хроническая сердечная недостаточность у больных ИБС при проведении коронарного шунтирования с аневризмэктомией левого желудочка. / Е.П. Дронова Е.П., В.В. Начинкин, Б.М. Шукуров, Ю.М. Лопатин //Тезисы доклада I Общероссийского съезда, V ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2004». – Москва. – 2004.- С.86.
        15. Дронова, Е.П. Клинико – фармакоэкономические аспекты лечения хронической сердечной недостаточности у больных ИБС при проведении коронарного шунтирования. / Е.П. Дронова Е.П., В.В. Начинкин, Б.М. Шукуров, Ю.М. Лопатин //Тезисы доклада I Общероссийского съезда, V ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2004». – Москва. – 2004. - С.85.
        16. Дронова, Е.П. Клинико – фармакоэкономические аспекты лечения хронической сердечной недостаточности у больных ИБС с аневризмой левого желудочка при проведении коронарного шунтирования. / Е.П. Дронова Е.П., В.В. Начинкин, Б.М. Шукуров, Ю.М. Лопатин //Тезисы доклада I Общероссийского съезда, V ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2004». – Москва. – 2004. - С.84.
        17. Дронова, Е.П. Клинико - фармакоэкономические аспекты лечения хронической сердечной недостаточности у больных с острым коронарным синдромом  при проведении коронарного шунтирования / Е.П. Дронова Е.П., В.В. Начинкин, Б.М. Шукуров, Ю.М. Лопатин //Тезисы «Сердечная недостаточность 2004». – Москва. - 2004 г.- С. 85-86.
        18. Дронова, Е.П. Целесообразна        ли антибактериальная терапия у больных с верифицированным атеросклерозом  в периоперационном периоде. / Е.П. Дронова, В.В. Начинкин, А.Т. Яковлев, Ю.М. Лопатин //Доклад на I съезда кардиологов Приволжского и Уральского ФО РФ. – Пермь. – 2003. – С. 84.
        19. Начинкин, В.В. Реваскуляризация миокарда на работающем сердце. / В.В. Начинкин, В.А. Каплунов, А.В. Лушкин, А.Г. Ребиков, Е.П. Дронова //Тезисы съезда сердечно - сосудистых хирургов. – Москва. – 2003.  – С. 208.
        20. Начинкин, В.В. Реваскуляризация миокарда при остром коронарном синдроме. / В.В. Начинкин, В.А. Каплунов, А.В. Лушкин, А.Г. Ребиков, Е.П. Дронова // Материалы съезда сердечно-сосудистых  хирургов. – Москва. – 2002.  – С. 72.
        21. Гончаров Ю.В. Первый опыт реваскуляризации миокарда на работающем сердце /Е.П. Дронова, В.В. Начинкин, В.А. Каплунов //Материалы съезда сердечно-сосудистых  хирургов. – Москва – 2003 - С.78
        22. Начинкин В.В. Хирургическое лечение пороков клапанов сердца в сочетании с поражением коронарных артерий/Е.П. Дронова, В.А. Каплунов, В.В. Начинкин//Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН Девятый всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов. – Москва – 2003 г.- стр.198
        23. Шульгина О.А. Клеточные и гуморальные показатели иммунитета у больных артериальной гипертензией и метаболическим синдромом/Е.П.Дронова, А.Т.Яковлев, М.А.Фролова, О.А.Шульгина.// Научно-практический журнал «Кардиология СНГ». – Москва. – 2003.- С. 332
        24. Илюхин О.В.Показатели упругости сосудистой стенки у больных с артериальной гипертензией/Е.П.Дронова, Н.М. Атаманчук, Е.Е. Аверин, О.В. Илюхин//Научно-практический журнал «Кардиология СНГ». – Москва. – 2003.- С. 108
        25. Дронова, Е.П. Клиническая оценка результатов степени реваскуляризации миокарда при рентгенэндоваскулярных вмешательствах /Е.П. Дронова, М.А. Подворчан, Ю.М. Лопатин// Российский национальный конгресс кардиологов. Материалы конгресса 9-11 октября 2007 г. – Москва. - С.90.
        26. Дронова, Е.П. Полная и неполная реваскуляризация миокарда при проведении коронарного шунтирования у больных ИБС. Клинические аспекты эффективности. Е.П. Дронова, М.А. Подворчан, Ю.М. Лопатин //Российский национальный конгресс кардиологов. Материалы конгресса 9-11 октября 2007 г. – Москва. – С.90
        27. Дронова, Е.П. Клиническая оценка вариантов реваскуляризации у больных ишемической болезнью сердца. /Е.П. Дронова, М.А. Подворчан, Ю.М. Лопатин //Российский национальный конгресс кардиологов. Материалы конгресса 9-11 октября 2007 г. – Москва. – С.89-90
        28. Дронова, Е.П. Клинико – фармакоэкономические аспекты лечения хронической сердечной недостаточности у больных ИБС при проведении реваскуляризации миокарда. Е.П. Дронова, М.А. Подворчан, Ю.М. Лопатин //Тезисы доклада II Конгресс общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2007». – Москва. – 2007. - С.65.
        29. Дронова, Е.П. Оценка эффективности реваскуляризации миокарда у больных ИБС с низкой сократительной способностью миокарда. /Е.П. Дронова, В.В. Начинкин, Ю.М. Лопатин //Тезисы доклада II Конгресс общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2007». – Москва. – 2007.- С.66.
        30. Дронова, Е.П. Клинические аспекты эффективности при проведении реваскуляризации миокарда женщин, больных ИБС / Е.П. Дронова, Ю.М. Лопатин//Материалы II Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения» – Москва. – 2008. - С. 14-15.
        31. Дронова, Е.П. Beneficial effects of long-term trimetazidine modified release therapy in patients having undergone coronary artery bypass grafting /Е.П. Дронова, Ю.М. Лопатин// European Heart Journal 2010 – Vol. 31 (Abstract Supplement)-58.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВАБК - внутриаортальная баллонная контрпульсация

ГРЛЖ – геометрическая реконструкция левого желудочка

ЖКК – желудочно-кишечное кровотечение

ИК – искусственное кровообращение

КАГ – коронароангиография

КДО – конечно-диастолический объем

КДР - конечно-диастолический размер

КС – стентирование коронарных артерий

ММ ЛЖ – масса миокарда левого желудочка

МС – миокардиальный стресс

СД – сахарный диабет

СМСВ – синдром малого сердечного выброса

СОПЛ – синдром острого повреждения легких

Дронова Елена Петровна

Клинико – фармакоэкономические аспекты лечения больных ИБС, подвергшихся реваскуляризации миокарда

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Подписано в печать  г. Формат 60х4/16

Бумага офсетная. Гарнитура Таймс. Усл печ.л.2

Тираж 100 экз.

Издательство Волгоградского государственного медицинского университета

400131, Волгоград, площадь Павших борцов, 1






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.