WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

на правах рукописи

Варфоломеева Светлана Рафаэлевна

Клинико-эпидемиологический и терапевтический контроль

злокачественных новообразований у детей и подростков

14.00.09 педиатрия

14.00.14 онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва 2008

Работа выполнена в ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Росздрава

Научные консультанты:

Член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор        Румянцев Александр Григорьевич

Доктор медицинских наук, профессор        Карачунский Александр Исаакович

Официальные оппоненты:

Академик РАМН, заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор       Володин Николай Николаевич

Член - корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Решетов Игорь Владимирович

Доктор медицинских наук, профессор          Белогурова Маргарита Борисовна                

Ведущее учреждение:

Ростовский НИИ онкологии Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Защита диссертации  состоится “____”________________2009 г. в ____часов на заседании диссертационного совета Д.208.050.01  в ФГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ГСП-7, Ленинский проспект д. 117, корп. 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава

Автореферат  разослан  “______”____________2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор                В.М. Чернов

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Эффективный контроль злокачественных новообразований (ЗН) у детей и подростков обеспечивается соместными усилиями врачей - педиатров, детских онкологов, гематологов, детских хирургов, организаторов здравоохранения, специалистов лабораторной диагностики и медицинской статистики. Очевидно, что отдельные составляющие этого процесса не могут быть эффективными без четкого определения зоны функциональной ответственности каждого элемента, образующего систему междисциплинарного взаимодействия. Контроль ЗН у детей и подростков основан на разработке и внедрении популяционного территориального/регионального детского канцер-регистра (КР), который позволяет оценить реальные потребности в различных видах специализированной помощи и может быть проконтролирован инструментами клинического анализа (КА). КА  может быть как вертикальным, что хорошо реализуется в крупных мультицентровых исследованиях (сравнение эффективности внедрения терапевтических подходов в регионе по сравнению со всей группой пациентов исследования) и/или горизонтальный, что подразумевает сравнение эффективности внедрения технологий учета/регистрации и лечения по сравнению с другими регионами РФ. Система организации специализированной онкологической помощи в России претерпела значительные изменения на рубеже 90-х годов ХХ века.  В последние 15 лет дети, страдающие ЗН, были сконцетрированы в специализированных гематологических отделениях многопрофильных детских больниц, где последовательно были отработаны методы лечения и диспансеризации пациентов с  гемобластозами, опухолями центральной нервной системы (ЦНС), солидными экстракраниальными ЗН. Необходимость этих преобразований была обусловлена неудовлетворительными результатами лечения ЗН у детей в Российской Федерации (РФ) по сравнению с развитыми странами (Румянцев А.Г., Владимирская Е.Б., 1995, 1997, Карачунский А.И., 1999). 

Внедрение современных программ терапии ЗН, в первую очередь, острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) (Румянцев А.Г., Самочатова, 1991; Reiter A., 1994) привело к значительным изменениям в исходах заболевания. Выживаемость детей с этой патологией увеличилась с 7% до 75% (Карачунский А.И. и соавт. 1997; Чернов В.М. и соавт., 1997; Румянцев А.Г., 2000). Революционными стали результаты лечения злокачественных лимфом (Самочатова Е.В. и соавт., 2007), опухолей ЦНС (О.Г. Желудкова, 2007) и других солидных злокачественных новообразований (Алиев М.Д., Поляков В.Г., 2008) у детей. Вместе с тем, стало очевидным, что достижение высокачественных результатов лечения в каждой отдельной клинике сопряжено с необходимостью реорганизации оказания специализированной помощи на нескольких взаимосвязанных уровнях: общая педиатрическая сеть – специализированный стационар – специализированный кабинет детской поликлиники – служба реабилитации детей-инвалидов – социальная адаптация выздоравливающих пациентов и членов их семей. Прежде всего, это касается новой организации региональной службы, основанной на междиплинарном и межведомственном взаимодействии специалистов-врачей нескольких специальностей, психологов и социальных работников, и разработки эффективной системы контроля функционирования этой службы, основанной на региональном учете и терапевтическом мониторинге больных. До настоящего времени в РФ отсутствует концепция развития и управления онкологической помощью детям на региональном уровне и лечение больных проводится по различным, не всегда адекватно адаптированным для использования международным протоколам лечения. В связи с этим невозможен системный подход к анализу данных, полученных в процессе оказания помощи из разных клиник, и, следовательно, оценка эффективности функционирования службы лишена объективности.

В целом за последние годы произошла существенная стратификация населения по уровню потребления медицинских услуг. О ее масштабах наглядно свидетельствуют 4-5 кратные различия между расходами регионов на здравоохранение в пересчете на душу населения (Найговзина Н.Б., Ковалевский М А., 2004). В связи с этим организация специализированной помощи на региональном уровне должна решать задачу увеличения доступности качественной специализированной помощи для каждого пациента с онкологическим заболеванием. В нашей стране используются различные модели организации онкологической помощи детям, как в условиях многопрофильной детской больницы – специализированного кабинета детской поликлиники, так и в условиях специализированного регионального онкологического диспансера (центра). Однако, в настоящее время не разработаны единые организационно-методические принципы и стандарты оказания специализированной помощи вне зависимости от типа учреждения, что обусловливает существенную разницу в результатах и объемах проводимого лечения в различных клиниках.

Ключевой составляющей организации специализированной помощи является создание и поддержание функционирования регионального популяционного канцер-регистра (КР). Необходимость контроля качества специализированной помощи, определение потребности в материально-технической базе и объеме такого вида помощи, проведение эпидемиологических исследований для выделения факторов, влияющих на здоровье популяции (Савва Н.Н., 2007) требуют организации территориальных/популяционных КР. Использование госпитальных (больничных) КР неизбежно приводит к тому, что утрачивается часть информации о пациентах, получавших лечение в других стационарах, изменивших место жительства, и/или умерших в других стационарах, в том числе до момента установления диагноза ЗН.

Принципиальным условием повышения эффективности качества лечения больных ЗН являются внедрение в медицинскую практику международных и/или национальных протоколов лечения больных ЗН, основанных на междисциплинарной (детский онколог, гематолог, патолог, хирург, радиолог, педиатр и др.) интеграции и статистике отдаленных результатов. Важной частью комплексного подхода к повышению качества помощи является использование принципов доказательной медицины, что, учитывая редкость данного вида патологии (14-15 на 100 тыс. детского населения), может быть реализовано только при организации мультицентровых клинических исследований (МКИ). При небольшом количестве пациентов могут нивелироваться или оказываться ложно значимыми различные факторы прогноза и риска заболеваний. Объединение клиник в мультицентровые исследовательские группы позволяет региональным специализированным службам улучшить контроль качества онкопедиатрической помощи.

       Решение задач, стоящих перед региональными центрами, диктует необходимость интенсивной интеграции специализированной онкологической/онкогематологической службы в структуру общепедиатрической службы региона.

Таким образом, до настоящего момента на региональном уровне отсутствует единая система, позволяющая эффективно, оперативно и всеобъемлюще решать вопросы оказания специализированной помощи детям, имеющим ЗН. Разработка и внедрение в медицинскую практику современных методов регистрации и мониторинга состояния детей со ЗН, а также включение  региональных отделений/центров в мультицентровые исследования имеют ключевое значение для оптимизации работы региональной онкопедиатрической службы и повышения  эффективности лечения ЗН у детей. Это в свою очередь позволит создать модель единой стратегии управлением качеством  и эффективностью специализированной помощи населению отдельных регионов РФ. Следствием внедрения технологии является снижение летальности и инвалидизации населения, повышение управляемости учреждениями здравоохранения, разработка ресурсосберегающих технологий.

Цель исследования:

Разработать и внедрить в практику региональную систему контроля злокачественных новообразований у детей с использованием системы учета, персонифицированного мониторинга больных детей и подростков (детский популяционный канцер-регистр), внедрения стандартизованных протоколов комбинированного лечения больных и участия региональных отделений (центров) в мультицентровых клинических исследованиях.

Задачи исследования

  1. Разработать, апробировать и внедрить в практику региональный популяционный детский КР с целью изучения медико-частотных характеристик ЗН у детей и подростков и контроля качества лечения и исходов заболевания.
  2. Разработать и внедрить в практику здравоохранения Московской области (МО) форму для регистрации пациентов с впервые выявленными случаями ЗН и персонифицированного мониторинга пациентов, находящихся на диспансерном учете по поводу ЗН.
  3. Оценить заболеваемость и смертность детей и подростков с онкогематологическими заболеваниями и солидными опухолями у детей и подростков МО за период 1990-2006 гг. в зависимости от пола, возраста, гистологического типа опухоли.
  4. Сравнить медико-частотные характеристики (заболеваемость, смертность, их структуру) злокачественных новообразований у детей и подростков МО с данными канцер-регистров других регионов РФ и зарубежных стран.
  5. Провести сравнительный анализ эффективности лечения ЗН у детей и подростков в региональном центре с использованием модифицированных международных протоколов лечения.
  6. Изучить эффективность оказания специализированной помощи детям с различными видами злокачественных новообразований (на примере ОЛЛ) в условиях проведения мультицентровых клинических исследований (МКИ) с использованием методов доказательной медицины.
  7. Обосновать принципы контроля ЗН у детей и подростков на уровне субъекта РФ, значимость стандартизации и научно-обоснованных принципов в оптимизации оказания специализированной помощи детям со злокачественными новообразованиями вне зависимости от типа лечебного учреждения.

Научная новизна

Впервые на основании проспективно собираемых данных территориального популяционного детского КР получены дескриптивные эпидемиологические данные ЗН у детей и подростков и проведена оценка эффективности оказания специализированной помощи детям со ЗН на территории МО. Показано, что при проспективном характере сбора информации удается получить полную информацию о всех случаях ЗН у детей и подростков в регионе, при этом полученные показатели заболеваемости превышают аналогичные показатели других регионов РФ. В работе уточнена структура ЗН у детей, выяснен маршрут пациентов и возможности оказания специализированной помощи на уровне региона (в связи с тем, что ряд терапевтических технологий не проводится на клинических базах МО).  Выживаемость пациентов с рядом злокачественных новообразований ниже, чем в странах Европы за счет поздней диагностики, недостаточной материально-технической базы.

Впервые на основании собственных исследований продемонстрированы особенности медико-частотных характеристик ЗН у детей первого года жизни в МО (преобладание эмбриональных солидных экстракраниальных форм ЗН, отсутствие в структуре заболеваемости ЗН у детей данной возрастной группы ЗН костей и лимфом). Проведен анализ выявляемости различных форм ЗН в различные временные субкогорты, выявлено, что до 2000 года (ретроспективная группа) зарегистрировано значительно меньше случаев заболевания детей агрессивными формами ЗН (лейкозы, гепатобластомы). Получены данные о различиях в качестве оказания помощи детям разных возрастных групп, прежде всего детям раннего возраста и  пациентам  с врожденными опухолями. Показано, что, несмотря на удовлетворительные результаты лечения данной группы детей в целом (общая выживаемость -  63%), результаты лечения детей первого года жизни хуже по сравнению с пациентами группы старшего возраста (общая выживаемость в которой составила 74% (р=0,04). Показано, что стандартизация оказания помощи, использование принципов доказательной медицины позволяют улучшить качество оказываемой помощи, а также выделить сложные в методологическом плане этапы оказания этой помощи.

Показана эффективность внедрения международных протоколов в лечении ЗН в условиях регионального детского центра и  предложены дополнительные методы ранней диагностики инфекционных осложнений у детей со ЗН (определение уровня прокальцитонина), внедрение которых позволяет своевременно начинать адаптированную противомикробную терапию и избегать развития жизнеугрожающих осложнений.

В работе показано, что оценка прогностического значения факторов риска ЗН не подлежит анализу в небольшой группе пациентов (моноцентровых исследованиях) и возможна только в рамках МКИ. Несмотря на улучшение госпитального этапа терапии на примере ОЛЛ показано, что отсутствие улучшения качества медицинской помощи на амбулаторном этапе приводит  к снижению результатов лечения у детей.

Обоснована необходимость создания двухкомпонентной системы контроля качества оказания специализированной помощи детям со ЗН на уровне субъекта РФ.  Данная система включает функционирование популяционного детского канцер-регистра, обеспечивающего контроль качества специализированной онкопедиатрической помощи в регионе (доступность, охват, и изучение основных медико-частотных характеристик ЗН), эффективность работы лечебно-профилактичекого учреждения (ЛПУ) (диагностика, эффективность терапии и качество жизни излеченных больных) с одной стороны, с другой – проведение КА, основанного на оптимизации стандартов лечения больных и участия регионального центра в МКИ (дополнительный критерий эффективности).

Практическая значимость

Практическое значение работы заключается в создании детского популяционного КР, что позволяет оценивать медико-частотные, демографические, медико-экономические характеристики у детей со ЗН на территории МО, а также эффективность диагностики ЗН и применения различных методов лечения. На основании популяционных эпидемиологических исследований представлены дескриптивные эпидемиологические характеристики и оценка результатов лечения ЗН у детей первого года жизни. Разработана специальная/персонифицированная анкета больного со ЗН  (регистрационная форма), которая используется в качестве обязательного документа ежегодной отчетности  муниципальными органами управлении здравоохранения МО. Данные по изучению ОЛЛ были положены в основу создания методических рекомендаций для врачей первичного звена здравоохранения МО, позволили выделить наиболее сложновыполнимые этапы лечения, обосновать необходимость использования дополнительных способов диагностики инфекций. Созданная модель популяционного детского КР может использоваться на территориях с различными условиями проживания и плотности населения.

Проведенное исследование обосновывает необходимость обязательного участия региональных клиник в многоцентровых клинических исследованиях, что позволяет использовать дополнительные возможности контроля качества оказания специализированной помощи детям со ЗН.

Проведенные исследования позволили оценить качество оказания специализированной помощи детям со ЗН в МО, выделить факторы риска неблагоприятных исходов ЗН у детей, разработать и внедрить в практику методы улучшения оказания помощи больным и образовательные программы для врачей общей практики/врачей-педиатров по вопросам детской онкологии.

Положения, выносимые на защиту

  1. Контроль ЗН у детей и подростков на уровне субъекта РФ неэффективен без разработки и внедрения в практику популяционного детского канцер-регистра, персонифицированной карты учета пациентов (анкеты больного со ЗН) и системы амбулаторного мониторинга больных, внедрения специализированных высокотехнологичных протоколов лечения в отделениях/центрах детской онкологии региона, участия региональных центров/отделений в многоцентровых клинических исследованиях.
  1. Детские популяционные канцер-регистры в отличие от госпитальных и научно-исследовательских регистров должны быть построены по территориальному принципу, что позволяет получать информацию о всех детях - жителях региона, страдающих злокачественными новообразованиями (ЗН) вне зависимости от места проведения лечения и/или смерти пациентов. Преимущественным способом сбора информации о больном является распределенный (децентрализованный), что позволяет увеличить охват детского населения региона.
  1. Условием получения достоверной информации о  детях со ЗН в проспективном режиме служит использование стандартизированной анкеты больного со ЗН (регистрационной формы), разработанной для заполнения врачами педиатрами первичной сети, а также применение экспедиционного метода получения информации, как одной из форм функционирования регистра.
  1. Объективизация показателей системы учета и мониторинга пациентов детского возраста со ЗН на уровне субъекта РФ возможна только при сравнении результатов с данными других субъектов РФ (горизонтальный уровень клинического анализа) и в сравнении с данными мультицентровых клинических исследований в рамках изучения эффективности лечения отдельных нозологических форм ЗН (вертикальный уровень клинического анализа). При изучении медико-частотных характеристик и проведении медико-экономического планирования используются данные, полученные в проспективных исследованиях, так как при ретроспективном сборе информации утрачивается большой объем данных.
  1. Анализ дескриптивных эпидемиологических показателей в различных половозрастных группах позволил выделить группы детей, в отношении которых необходимо усовершенствование методов диагностики и лечения. В первую очередь это относится к детям первого года и подросткам, заболеваемость которых ЗН существенно ниже в РФ по сравнению с данными зарубежных канцер-регистров, кроме того, диагностика ЗН в группе детей первого года жизни в РФ проводится в старшем возрасте по сравнению с данными зарубежных стран. Расчет эффективности лечения должен проводиться не только в рамках отдельных нозологических форм, но в рамках отдельных возрастных субкогорт, что позволяет выделять группы пациентов с наименее качественными результатами лечения. Так, изучение детей первого года жизни в отдельную группу, продемонстрировало, что, несмотря на существенные положительные сдвиги в диагностике и результатах лечения, показатели выживаемости в этой группе пациентов ниже, чем в группе детей старшего возраста (общая выживаемость (ОS), включая все нозологические формы ЗН, у детей первого года – 63%, против ОS у детей старшего возраста 74%), и в дальнейшем позволило разработать программы, направленные на улучшение качества медицинского обслуживания в отдельных возрастных субкогортах.
  1. Внедрение высокотехнологичных подходов к лечению больных с ЗН позволяет улучшить результаты лечения в данной группе пациентов, не только за счет улучшения комбинированной/комплексной терапии, но и счет улучшения функционирования отделений в регионах, повышения уровня системного контроля. Так общая выживаемость больных с лимфомой Ходжкина (ЛХ) составляет 92%, неходжкинской лимфомой (НХЛ) -82%, нейробластомой- 84%.
  1. Участие региональных центров детской гематологии/онкологии в мультицентровых клинических исследованиях (МКИ) (использование принципов и методов доказательной медицины) позволяет улучшать качество диагностики и специализированной помощи детям с онкологическими заболеваниями. Так, на примере ОЛЛ в МО показано, что ОS у детей с ОЛЛ до участия регионального отделения в МКИ составляла 49%, после внедрения современных системных подходов в лечении и контроля инфекционных осложнений ОS составила 73%.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава, Московского областного онкологического диспансера (МООД). Основные положения диссертации используются в подготовке специалистов гематологов, онкологов, педиатров на кафедре клинической гематологии, онкологии и иммунопатологии с курсом поликлинической и социальной педиатрии ФУВ РГМУ. Материалы диссертации использованы при подготовке проекта приказа по детской гематологии/онкологии Минздравсоцразвития РФ, при подготовке Коллегий министерства здравоохранения Московской области по вопросам развития детской онкологической службы в 2001 и 2006 гг., при подготовке руководств по детской онкологии/сопроводительной терапии в детской гематологии/онкологии. По теме диссертации опубликована 61 работа. Детский популяционный канцер-регистр МО с 2008г. является ассоциированным членом Международной ассоциации канцер-регистров (МАКР). На основании результатов исследования и практических рекомендаций разработан постоянно действующий выездной семинар для врачей педиатров первичного звена здравоохранения МО (2007, 2008 гг.).

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены на рабочих совещаниях руководителей отделений (центров) детской гематологии и онкологии РФ (Москва, 2004-2007), III съезде онкологов стран СНГ (Беларусь, Минск, 2004), на III съезде детских онкологов России (Москва, 2004), на IV областной научно-практической конференции по детской онкологии (Московская область, 2006), на региональной конференции по детской онкологии (г. Оренбург, 2006), на научно-практической конференции, посвященной открытию ГУЗ “Калужская областная детская больница”, (г. Калуга, 2007), на семинарах "Актуальные вопросы в детской онкологии" (г. Новосибирск, 2007, г. Якутск, 2007), на Х Международной научно-пратической конференции «Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии» (Беларусь, г. Минск, 2007), на конференции "Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии" (г. Пермь, 2007), на VIII рабочем совещании руководителей детских онкогематологических центров и отделений субъектов, (г.  Москва, 2007), на международной конференции «Прогресс в детской гематологии, вопросы международного сотрудничества» (Молдова, г. Кишинев, 2007), на I Международном медицинском форуме «Индустрия здоровья», (г. Москва, 2008), на IV cсъезде детских онкологов РФ с международным участием, (г. Москва, 2008), на Московской областной конференции, посвященной году семьи, (г. Москва, 2008), на XX всемирном противораковом конгрессе, (Швейцария, г.Женева, 2008), съездах МАКР (Словения, г.Любляна, 2007, Австралия, г. Сидней, 2008).

Материалы диссертационной работы апробированы на совместной конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов ФГУ ФНКЦ ДГОИ  Росздрава, врачей онкологических и гематологических отделений Российской детской клинической больницы и Московского областного онкологического диспансера (МООД) 29 апреля 2008 г.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на _____ страницах машинописного текста, содержит ___ таблиц и проиллюстрирована ___ рисунком. Указатель литературы включает ____источника отечественной и ___ зарубежной литературы. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, приложений, библиографического указателя и списка сокращений.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика больных и методы исследования

Работа выполнена на базе ФГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава (директор – член-корреспондент РАМН, доктор мед. наук, профессор А.Г. Румянцев), на базе Московского областного онкологического диспансера (главный врач – заслуженный врач РФ, кандидат мед. наук Р.Ф.Савкова) в сотрудничестве с министерством здравоохранения Правительства Московской области (министр здравоохранения Правительства Московской области доктор мед. наук, профессор В.Ю. Семенов, заместитель министра здравоохранения, кмн. – Г.В. Тамазян).

В детский популяционный КР МО были включено 1884 больных  детей (от 0 до 14 лет 11 мес. 29 дней) и подростков (от 15 до 17 лет  11 мес. 29 дней) со ЗН, проживающих/зарегистрированных на территории Московской области (МО) вне зависимости от лечебных учреждений, в которых проводилось лечение основного заболевания. Проспективная оценка эффективности внедрения в практику международных и национальных протоколов лечения больных со ЗН проведена у 292 больных. В лечении больных применялись различные протоколы лечения, как в рамках мультицентровых исследований, так и внедрялись отдельные протоколы в рамках моноцентрового изучения. С 2000 г. больные с ОЛЛ лечились по протоколам ALL BFM-90/ALL-MB-91 и ALL-MB-2002, в рамках МКИ по изучению эффективности лечения больных с ОЛЛ (руководитель исследования, профессор Карачунский А.И.).  С 2002 г. проводится МКИ совместно с НИИ ДОГ РОНЦ РАМН (руководитель исследования - дмн. Попа А.В.) по лечению ОМЛ, ранее (2000-2002 гг.) в лечении этих больных применялись протоколы IPH-93, AML-2000. С 2000 г. больные острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) получают лечение в рамках терапевтического протокола  AML-APL-98/AML-APL-2002 (руководитель исследования - профессор, доктор мед. наук, заслуженный врач РФ - Самочатова Е.В.). Дети, страдающие лимфомой Ходжкина (ЛХ) получают лечение по программе DAL-90/GROSH-2000, страдающие неходжкинскими лимфомами (НХЛ) –NHL-ВFM-90, M-BFM-90, нейробластомой- NB-98, нефробластомой-SIOP-98, остеосаркомой- OS НИИ ДОГ-98, саркомами мягких тканей - CVS-98, герминогенно-клеточные опухолями (ГКО) - MAKEU-98.

Дана научно-обоснованная оценка эффективности участия регионального центра МО  в МКИ. Анализ результатов лечения в МО проведен в сравнении с пациентами группы сравнения, участвующими в исследовании из других клиник РФ и республики Беларусь. В исследование было включено 124 пациента 39 (31,5%) детей, получавших лечение по протоколу ALL-BFM-90/MB-91 и 85 (68,5%) детей, получавших лечение по протоколу ALL-MB-2002 (группа исследования),  группу сравнения составили 2067 пациента с ОЛЛ, из них: 947 (45,8%) пациентов, получавших лечение по  протоколам ALL-BFM-90/MB-91, и 1120 (54,2%) пациентов, лечившихся по протоколу ALL-MB-2002.

Изучаемые ЗН. Стратификация ЗН проводилась согласно  Международной классификации злокачественных новообразований  (МКЗН) у детей (Kramarova E., Stiller C.A., 1996). В данное исследование были включены ЗН относящиеся к следующим группам:

I - лейкозы: а) острый лейкоз, исключая ОЛЛ/ОЛЛ, б) острый лейкоз исключая ОМЛ/ОМЛ, в) ХМЛ, г) другие уточненные лейкозы, д) неспецифические (неклассифицируемые) лейкозы, II -  лимфомы и ретикулоэндотелиальные опухоли, а) лимфома Ходжкина, б) неходжкинские лимфомы, в) лимфома Беркитта, г). смешено-клеточные лимфоретикулярные опухоли, д). неклассифицируемые лимфомы, III- опухоли ЦНС, IV - опухоли симпатической нервной системы: а) нейробластома и ганглионейробластома, б) другие опухоли симпатической нервной системы, V - ретинобластома, VI - опухоли почек: а) нефробластома, рабдоидная опухоль и светлоклеточная саркома почки, б) карцинома почки, в) другие злокачественные опухоли почки, VII - опухоли печени: а) гепатобластома, б) гепатоцеллюлярный рак, с) другие злокачественные опухоли печени VIII - злокачественные опухоли костей: а) остеосаркома, б) хондросаркома, в) саркома Юинга, с) другие классифицируемы опухоли костей, г) неклассифицируемые опухоли костей, IX - саркомы мягких тканей: а) рабдомиосаркома и эмбриональная саркома, б) фибросаркома, нейрофибросаркома и другие фиброматозные опухоли, в) саркома Капоши, г) другие классифицируемые саркомы мягких тканей, д) неклассифицируемые саркомы мягких тканей, X – герминогенные, трофобластические и другие опухоли гонад (ГКО) Xа - внутричерепные и внутриспинальные герминогенные опухоли б) другие и  неклассифицирумые ГКО экстрагонадной локализации в) ГКО органов половой системы, г) рак органов половой системы д) другие и неклассифицирумые опухоли органов половой системы, XI - карциномы и другие злокачественные эпителиальные опухоли а) адренокортикальный рак, б) рак щитовидной железы в) назофарингеальная карцинома, г) меланома д) рак кожи, е) другие и неклассифицируемые раки, XII - другие и неклассифицируемые злокачественные опухоли.

Период наблюдения. Период 1982-2006 гг. использовался для оценки различных частотных характеристик заболеваний (дескриптивное эпидемиологическое исследование). Период с 2000 по 2005 гг. – для оценки эффективности внедрения протоколов высокотехнологичных методов лечения в практику регионального центра/отделения детской онкологии (анализ событий проводился на 01.01.2008 г.). Период: 2000-2006 гг. - для контроля качества работы с применением методов доказательной медицины (мультицентровые клинические исследования в области изучения ОЛЛ).

Анализ качества проведения противоопухолевой терапии в условиях МООД проведен за период 2000- 2005 гг. В анализ включены все случаи лечения часто встречающихся ЗН у детей, основные виды лечения которых, проводились в условиях детского отделения МООД, это позволяет оценить результаты лечения с длительной медианой наблюдения.

При изучении эффективности оказания специализированной помощи детям с различными видами  ЗН (на примере ОЛЛ) в условиях проведения мультицентровых исследований в анализ включены все пациенты с первичными случаями ОЛЛ, получавших специальное противоопухолевое лечение в МООД с 01 августа 2000 г. по 01 января 2006 г. Группой сравнения являлись все пациенты мультицентровой группы, за исключением пациентов МООД.

Контроль накопления информации. Период наблюдения был разделен на ретроспективную и проспективную части. В проспективной части собрана полная информация о заболевших детях. В то же время накопление данных в ретроспективной группе сопровождалось потерей различного объема информации, в первую очередь, о погибших пациентах. Это затруднило использование полученных данных для корректного сравнения в ходе проведения эпидемиологических исследований. Было отмечено избирательное накопление информации о различных группах заболеваний. С целью оценки качества накопления информации весь временной интервал наблюдения был разделен на следующие периоды: 1982-1986, 1987-1991, 1992-1996, 1997-2000, 2001-2006 гг. Такое разделение соответствовало среднегодовому массиву получаемой информации, за указанный период. Общая численность детей, зарегистрированных в ретроспективной группе 1015 (53,9%) пациентов. В первый период 1982-1986 гг. (5 лет) зарегистрировано 15 пациентов, из них 2 (11,8%) детей умерло. В 1987-1991 гг. зарегистрировано 102, из них 10 (9,8%) умерло, за период 1992-1996 гг. зарегистрировано 405 пациента, из них 43 (10,6%) ребенка умерло, из наблюдения потеряно 38 (9,4%). За 1997-2000 гг. включено в анализ  493 детей, погибло 112 (22,7%) детей, потеряно  из наблюдения 22 (4,5%) ребенка.

Из представленных данных видно, как постепенно увеличивалось количество зарегистрированных детей и случаев смерти у детей со ЗН от 9,3% до 22,7%. 

В проспективной части регистра, включенного в анализ в работе (2001 - 2006 гг.) зарегистрировано 869 детей, из них умерло 105 (12,1%) детей.

В табл. 1 представлено абсолютное и относительное количество пациентов, зарегистрированных с 1982 по 2006 гг. в детском популяционном КР МО.

Таблица 1. Абсолютное и относительное количество пациентов, зарегистрированных с 1982 по 2006 гг.

Временные периоды, г.г.

Абсолютное число пациентов

Относительное число пациентов (%)

1982-1986

15

0,8

1987-1991

102

5,4

1992-1996

405

21,5

1997-2000

493

26,2

2001-2006

869

46,1

Итого

1884

100

       В КР представлены все группы ЗН, встречающиеся в детском возрасте. Статистические данные по возрасту и половому распределению исследовались, исходя из общей популяции зарегистрированных пациентов.

Методика сбора информации. Анализ  первичных случаев заболевания детей и  подростков  МО со ЗН был проведен ретроспективно за период 1990-2000 гг. и проспективно за период 2001-2006 гг. В процессе исследования изучались все доступные материалы о детях и подростках  со  ЗН:  журнал учета больных и отказов в госпитализации (001/у), медицинская карта (003/у), статистическая карта выбывшего из стационара (066/у), медицинская карта амбулаторного больного (025/у), журнал регистрации амбулаторных больных (074/у), протокол патологоанатомического отделения (013/у), медицинская карта стационарного больного (027/у), выписка из медицин­ской карты стационарного больного  (027/-1/у), контрольная карта диспансерного онконаблюдения (030-6/у). Материал также собирался экспедиционным путем на местах.

Для сбора и уточнения информации использовалась разработанная в 2000 г. и модифицированная в дальнейшем персонифицированная карта учета  пациентов с онкологическими заболеваниями (регистрационная форма), состоящих на учете со ЗН в медицинских учреждениях МО. Полученная информация вносилась в  специально созданную исследовательскую базу данных (в программе Excel 2000). Среди учитываемых параметров были следующие. 1. Паспортная часть, 2. Информация, связанная со ЗН, с учетом стадии, локализации процесса, наличия отдаленных метастазов, видов использованной терапии с учетом протоколов лечения и наличии тяжелых сопутствующих заболеваний/пороков развития, 3. Данные по состоянию здоровья пациента на конец (31.12) предшествующего анализу календарного года, с учетом выявленных проявлений поздней токсичности, 4. Информация по формированию потока больных (маршрут пациента) с указанием места диагностики, этапов проведения лечения.

С целью совершенствования сбора информации, анкета (учетная форма) заполнялась не только исходя из госпитальных данных, она предоставлялась ежегодно руководителями муниципальных управлений/департаментов здравоохранения, как обязательная часть годового отчета органа управления здравоохранением муниципального образования. В случае смерти больного на территории муниципального образования учетная форма предоставляется в канцер-регистр незамедлительно, в случае выявления ЗН у ребенка/подростка во время аутопсии информация о нем также предоставляется в канцер-регистр заместителем руководителя управления/департамента муниципального образованию по детству и родовспоможению, или главным педиатром  муниципального образования. Кроме того, информация собиралась экспедиционным путем в клиниках, где пациенты МО могут получать противоопухолевую терапию, непосредственно в муниципальных образованиях, в ЗАГСах (случаи смерти детей), данные ежеквартально сверяются с базами данных МЗ Правительства МО «о направлении больных на высокотехнологичные методы лечения», «инвалидность детей и подростков в МО».

Для анализа контроля качества оказания специализированной помощи детям с онкологическими заболеваниями (на примере ОЛЛ) применена база данных МКИ изучения эффективности лечения больных ОЛЛ по протоколам ALL BFM-90/ALL-MB-1991и ALL-MB-2002, руководитель исследования, профессор Карачунский А.И., статистика - дмн Рогачева Е.Р., инженер- исследователь- Лаврухин Д.Б.

Расчет основных медико-статистических показателей. Показатели заболеваемости и смертности больных рассчитывались на 100 тыс. детей и/или подростков в год, что делает полученные значения сравнимыми с аналогичными показателями, полученными при других исследованиях в РФ и за рубежом.

Расчет показателя заболеваемости  проводился по формуле:

Y=n x 105/ N, где

Y – показатель заболеваемости (на 100 тыс. населения соответствующего возраста) за год; n – число выявленных случаев заболевания за год; N – среднегодовая численность населения исследуемой возрастной группы.

Расчет показателя смертности  проводился по формуле:

Z=n x 105/ N, где

Z – показатель смертности (на 100 тыс. населения соответствующего возраста) за год; n – число выявленных случаев смерти за год; N – среднегодовая численность населения исследуемой возрастной группы.

В работе использовались показатели эпидемиологической статистики, являющиеся главным инструментом менеджмента общественного здравоохранения, основанного на популяционных исследованиях (population-based health management frameworks). Такой менеджмент включает:

  • оценку показателей здоровья и потребностей здравоохранения в целевой популяции;
  • внедрение новых методов лечения, с их последующей оценкой, для улучшения показателей здоровья в данной популяции;
  • эффективное оказание специализированной помощи для всех членов выбранной популяции в соответствии с законодательством и доступными ресурсами.

Для решения перечисленных задач проведена трансформация статистических данных (заболеваемость, встречаемость, смертность и т.д.) в параметры, используемые для менеджмента, что позволяет не только оценивать эффективность работы для удовлетворения текущих потребностей определенной популяции, но и регулировать работу всей системы специализированной помощи в ответ на текущие и потенциальные задачи общественного здравоохранения («стратегическая эпидемиологии»).

Количественные данные эпидемиологического анализа сопоставлены с демографическими, административными и экономическими показателями Московской области с оценкой потенциального воздействия заболевания на популяцию (количество новых случаев, встречаемость, смертность).

Для оценки эффективности лечения с использованием новых технологий общепринятым является анализ выживаемости с помощью метода Каплана-Майера.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программ Excel 2003, Парадокс и программных пакетов Statistica 6.0 и GraphPad Prism 4. Рассчитывали среднюю величину, ошибку средней (М±m), t-критерий Стьюдента. Различия между сравниваемыми параметрами считали статистически значимыми при p0,05. Методом линейного регрессивного анализа строили тренды для выявления тенденции изменения показателей. Для анализа выживаемости использовали метод Каплана – Майера.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ демографических и медицинских показателей ЗН у детей и подростков на основе регионального детского популяционного канцер-регистра.

Лонгитуденальный контроль накопления данных. Эффективная оценка медико-частотных характеристик ЗН с последующим проведением фармако-экономического и других видов анализа возможна только при объективном учете всех случаев заболеваний на изучаемой территории. В ряде исследований показано, что встречаемость и структура ЗН различны у городского и сельского населения. В нашем исследовании жители города составили 75%, сельское население 25%. В ходе работы не было продемонстрировано разницы в частоте и структуре заболеваемости в указанных группах.

На первом этапе проведен анализ встречаемости различных нозологических форм ЗН в указанных временных субкогортах (табл. 2).

Таблица 2. Абсолютное и относительное число пациентов с различными ЗН за учетный период (в скобках указан процент опухоли от общего числа ЗН в данной временной субкогорте)

Временные субкогорты/гг.

1982-1986

1987-1991

1992-1996

1997-2000

2001-2006

Всего

(абсолютное число)

ОЛЛ

5 (33,3%)

25 (24,5%)

101 (24,9%)

100 (20,3%)

203 (23,4%)

434

ЛХ

-

10 (9,8%)

18 (4,4%)

54 (10,9%)

82 (9,4%)

164

НХЛ

-

6 (5,8%)

18 (4,4%)

39 (7,9%)

58 (6,7%)

121

ОМЛ

-

4 (3,9%)

4 (1,0%)

19 (3,8%)

44 (5,1%)

71

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса

2 (13,3%)

8 (7,8%)

3 (0,7%)

7 (1,4%)

12 (1,4%)

32

Хронический миелолейкоз (ХМЛ)

-

1 (0,9%)

-

7 (1,4%)

5 (0,7%)

13

опухоли ЦНС

1 (6,7%)

2 (1,8%)

151 (37,2%)

139 (28,1%)

179 (20,6%)

472

ЗН почек

-

11 (10,7%)

36 (8,8%)

31 (6,3%)

39 (4,5%)

117

Саркомы мягких тканей (СМТ)

2 (13,3%)

9 (8,8%)

22 (5,4%)

25 (5,0%)

42 (4,8%)

100

ЗН костей

-

-

7 (1,7%)

23 (4,6%)

61 (7,0%)

91

Опухоли симпатической нервной системы

4 (26,6%)

7 (6,8%)

9 (2,2%)

19 (3,8%)

40 (4,6 %)

79

другое

-

5 (4,9%)

8 (2,0%)

13 (2,6%)

45 (5,2%)

71

ГКО

-

7 (6,8%)

8 (2,0%)

6 (1,2%)

28 (3,2%)

49

ретинобластома

1 (6,7%)

7 (6,8%)

15 (3,7%)

11 (2,2%)

15 (1,7%)

49

ЗН печени

-

-

5 (1,2%)

-

16 (1,8%)

21

Итого

15 (100%)

102 (100%)

405 (100%)

493 (100%)

869 (100%)

1884

Как видно из представленных данных, с 1982 по 1996 гг. зарегистрировано непропорционально мало случаев ЗН костей, гепатобластомы, ОМЛ, зарегистрирован лишь один случай хронического миелолейкоза (ХМЛ). Эти данные свидетельствуют о том, что информация о большинстве погибших детей утрачивалась, что привело к тому, что количество  заболеваний с плохим прогнозом в регистре снижено.

Как видно из табл. 2 накопление данных происходило неравномерно, ряд трудно диагностируемых заболеваний в ретроспективной группе выявлялся значительно реже по сравнению с проспективной группой и данными международных КР. Это подтверждается результатами исследования Качанова Д.Ю. (2007), в котором было показано, что чем более технологически сложным является диагностический процесс при установлении диагноза заболевания, тем больше количество не полностью верифицированных случаев ЗН. Так, при ЗН почек, доля неуточненных диагнозов составила 1,1%, а при более сложных в диагностическом плане СМТ и опухолей симпатической нервной системы –  4,4% и 5,5% случаев, соответственно. Ряд ЗН, характеризующихся агрессивным течением, сложностью установления диагноза и плохим прогнозом, были зарегистрированы практически исключительно в последние 10 лет наблюдения (ЗН печени, костей). В тоже время онкогематологические заболевания регистрировались с одинаковой встречаемостью в различные временные субкогорты. На ниже приведенных рисунках (1А-Б, 2А-Б) накопления массива данных в абсолютных и относительных цифрах для различных опухолевых заболеваний показано, что увеличение абсолютной частоты встречаемости определенной нозологической формы заболевания не свидетельствует о росте заболеваемости при сохранении абсолютной численности населения в регионе. При оценке относительных показателей видно, что встречаемость распространенных опухолей в течение наблюдаемого периода увеличивалась менее значимо.

Рисунок 1.  Абсолютное (А) и  относительное (Б) количество зарегистрированных онкогематологических заболеваний у детей и подростков в МО.

Рисунок 2.  Абсолютное (А) и относительное (Б) количество зарегистрированных солидных ЗН у детей и подростков МО.

Как видно из вышеприведенных рисунков 1 и 2 при анализе относительной встречаемости ряд наиболее распространенных ЗН у детей регистрируется с одинаковой относительной частотой не зависимо от периода наблюдения. Это в первую очередь относится к ОЛЛ и ЗН почек. Однако при улучшении регистрации пациентов происходит понижение рангового места ряда ЗН, что объясняется улучшением диагностики и правильной верификацией диагноза других ЗН.

Таким образом, контроль накопления информации позволяет оценивать эффективность учета первичных случаев ЗН в исследуемом регионе, а также эффективность диагностических мероприятий.

Анализ распределения потоков пациентов. Лечение ЗН характеризуется этапностью, и при этом этапы могут быть проведены в различных лечебных учреждениях. В связи с чем, в работе проведен анализ распределения потоков пациентов и его динамика в различных временных субкогортах. Распределение пациентов детского возраста со ЗН в МО по основному месту проведения лечения представлено в табл. 3.

Таблица 3. Распределение пациентов по основному месту* проведения лечения (1982-2005 гг)**

Лечебное учреждение

Общее количество пациентов

1982-2000 гг.

2001-2005 гг.

МООД

752

427 (38,9%)

325 (52,5%)

Институт нейрохирургии им. Бурденко РАМН

262

180 (16,4%)

82 (13,2%)

НИИ ДОиГ РОНЦ РАМН

222

164 (14,9%)

58 (9,4%)

РДКБ

132

99 (9,0%)

33 (5,3%)

МДГКБ

45

23 (2,1%)

22 (3,6%)

другое***

303

204 (18,7%)

99 (16%)

всего

1884

1097 (100%)

619 (100%)

* основное место проведения лечения – стационар, в котором пациенту проводится больший объем противоопухолевого лечения.

** cut off- использован 2005 год, как год диагноза, т.к. для абсолютного большинства пациентов этой группы событие: «завершение лечения» состоялось.

*** другие клиники, оказывающие специализированную помощь детям со злокачественными опухолями (НПЦ, МОНИКИ, ГНЦ РАМН, ведомственные клиники, клиники зарубежных стран и др.)

В целом, количество пациентов, которым оказывается помощь в условиях регионального отделения детской онкологии (МООД), возросло на 13,6%. И пропорционально уменьшилось в других стационарах: на 5,5% НИИ ДОиГ РОНЦ РАМН, на 3,7% в РДКБ.

Как видно табл. 3 при развитии региональной службы отмечается перераспределение пациентов по основному месту проведения лечения, что связано, с улучшением качества оказания медицинской помощи на региональном уровне, организационно-методической работой на местах, т.е. возрастает приближенность медицинской услуги к ее потребителю.

Проведенный погодовой анализ распределения потоков пациентов показал, что за период с 2001 по 2005 гг., количество детей, получивших лечение как в основном/единственном лечебном учреждении, в МООД, возросло до 68% от всех случаев впервые выявленных заболеваний. Таким образом, знание показанных тенденций позволяет управлять потоками пациентов и прогнозировать потребность в различных видах лечения для всех пациентов.

Анализ медико-частотных характеристик ЗН по отдельным половозрастным группам. В детском популяционном КР МО зарегистрировано 1884 пациента, медиана возраста 8 лет (разброс от 0 до 18 лет). При анализе пациентов по полу, выявлено, что мальчики составляют большую часть пациентов (1010 человек, 53,6%) от всей группы. Медиана возраста мальчиков 7 лет. Пациенток женского пола зарегистрировано 874 (46,4%), медиана возраста 8 лет.

В данной главе проведен анализ медико-частотных характеристик всех случаев ЗН у детей и подростков МО, вне зависимости от временной субкогорты. Структура заболеваемости лиц обоего пола представлена в табл. 4.

Таблица 4. Структура заболеваемости ЗН лиц обоего пола (1982-2006 гг.)

ЗН

Мальчики, абсолютное и относительное число заболевших, (%)

Девочки, абсолютное и относительное число заболевших, (%)

Все онкогематологические заболевания

464 (45,8%)

372 (42,7%)

острые лейкозы,

в том числе

267 (26,3)

239 (27,4)

ОЛЛ

229 (22,5)

206 (23,7)

ОМЛ

38 (3,8)

33 (3,8)

Злокачественные лимфомы, в том числе:

165 (16,3)

120 (13,8)

ЛХ

88 (8,7)

76 (8,7)

НХЛ

77 (7,6)

44 (5,1)

Гистиоцитоз  из клеток Лангерганса

22 (2,2)

10 (1,2)

ХМЛ

10 (1,0)

3 (0,3)

Все солидные опухоли

548 (54,2%)

502 (57,3%)

опухоли ЦНС

254 (25,1)

218 (24,9)

ЗН костей

50 (4,9)

41 (4,7)

СМТ

51 (5,0)

49 (5,6)

ГКО

12(1,1)

37 (4,0)

Опухоли симпатической нервной системы

43 (4,3)

36 (4,1)

ЗН почки

60 (5,9)

57 (6,6)

ретинобластома

22 (2,2)

27 (3,1)

ЗН печени

17 (1,6)

4 (0,5)

Другое

39 (4,1)

32 (3,8)

ИТОГО

1011 (100%)

873 (100%)

При анализе данных табл. 4 было отмечено некоторое незначительное преобладание солидных ЗН над онкогематологическими заболеваниями: 55,7% и 44,3%, соответственно.  Частота встречаемости ЗН была оценена отдельно среди пациентов различного пола. Структура заболеваемости оказалась различна среди лиц мужского и женского пола. При онкогематологических заболеваниях соотношение девочки:мальчики составляет 1:1,2, при солидных опухолях – 1:1,1.

Нами  также определена частота встречаемости ЗН у лиц различного пола в процентном отношении от всех случаев данного вида опухоли (табл. 5).

Таблица 5. Относительная частота встречаемости отдельных ЗН у детей и подростков в МО (%)

ЗН

всего

мальчики

девочки

% мальчики/

% девочки

Соотношение по полу, м:ж

Острые лейкозы,

в том числе

505

267

239

52,8/47,2

1.1

ОЛЛ

434

228

206

52,5/47,5

1.1

ОМЛ

71

38

33

53,5/46,5

1.1

Злокачественные лимфомы

285

165

120

57,9/42,1

1.4

ЛХ

164

88

76

53,7/46,3

1.2

НХЛ

121

77

44

63,6/36,4

1.8

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса

32

22

10

68,8/31,2

2.2

ХМЛ

13

10

3

76,9/23,1

3.3

опухоли ЦНС

472

254

218

53,9/46,1

1.2

ЗН костей

91

50

41

55/45

1.2

СМТ

100

51

49

51/49

1.0

ГКО

49

12

37

23,9/76,1

0.3

опухоли СНС

79

43

36

54,4/45,6

1.2

ЗН почки

117

60

57

51,3/48,7

1.1

ретинобластома

49

22

27

44,9/55,1

0.8

ЗН печени

21

17

4

81/19

4.3

другое

71

39

32

55,4/44,6

1.2

ИТОГО

1884

1011

873

-

-

Данная таблица наглядно иллюстрирует значительное преобладание случаев ГКО в женской популяции (76,3% от всех случаев ГКО), несмотря на более высокий уровень встречаемости всех видов ЗН у лиц мужского пола.

В рамках изучения частотных характеристик опухолевых заболеваний у детей проведен анализ встречаемости различных онкологических заболеваний в декретированных возрастных группах (табл. 6, рис.3).

Таблица 6. Абсолютное и относительное количество больных с ЗН в декретированных возрастных группах

ЗН

Всего

младше 1 года

1-4 года

5-9 лет

10-14 лет

старше 14 лет

ОЛЛ

434

13

175

152

66

28

ОМЛ

71

6

16

14

24

11

ЛХ

164

0

17

32

68

47

НХЛ

121

1

13

44

39

24

ХМЛ

13

0

0

5

5

3

Гистиоцитоз  из клеток Лангерганса

32

3

16

8

5

0

СМТ

100

12

29

16

31

12

ЗН почек

117

15

69

27

4

2

ЗН СНС

79

13

39

21

3

3

ЗН печени

21

11

4

1

4

1

ЗН костей

91

0

3

17

48

23

ретинобластома

49

12

29

6

1

1

ГКО

49

9

10

7

16

7

Опухоли ЦНС

472

14

70

144

181

63

другие

72

0

6

13

31

22

1884

109

496

507

526

246

Рисунок 3.  Распределение больных онкогематологическими и солидными ЗН по возрастным субкогортам.

Большинство случаев ЗН зарегистрировано в возрастной группе от 10 до 14 лет – 526 (27,9%) детей, в группе от 5 до 9 лет – 507 (26,9%). В группе от 1 до 4 лет зарегистрировано 496 (26,3%) пациентов, подростки старше 14 лет – 246 (13,1%) пациентов, и дети первого года жизни составили 109 (5,8%) от всех впервые зарегистрированных случаев ЗН. При сравнении с данными зарубежных КР, отмечается перераспределение пациентов с группу более старшего возраста (возрастная когорта 0-14 лет) (Juarez-Ocana, 2004).

На рис. 4 представлена относительная частота встречаемости ЗН в различных возрастных субкогортах.

Рисунок 4. Относительная частота встречаемости некоторых видов ЗН в различных возрастных субкогортах у детей МО (классификация по МКЗН, 1996). А. Эмбриональные опухоли (нейробластома – IVa, нефробластома – VIa, ретинобластома – V, гепатобластома - VIIа). Б. Другие виды солидных ЗН у детей (опухоли костей – VIII, СМТ – IX, ГКО – Х, карциномы – ХI). В. онкогематологические заболевания (ОЛЛ – Iа, ОМЛ – Iб, ЛХ – IIа, НХЛ – IIб, в, д).

Результаты исследования демонстрируют, что частота встречаемости в различных возрастных субкогортах зависит от вида ЗН. Так, эмбриональные опухоли встречаются преимущественно в первые годы жизни. Например, относительная встречаемость гепатобластомы в возрасте от 0 до 4 лет составляет 73,4%. Среди старших подростков чаще встречаются ЗН костей, ЛХ и увеличивается количество карцином. В этой группе не встречаются эмбриональные опухоли, за исключением редких случаев (4,2%) нейробластомы.

ЗН у детей первого года жизни. В анализ были включены все случаи ЗН у детей в  возрасте младше одного года, родившихся в период с 1982 по 2006 гг., что составило 109 детей в возрасте до 1 года (5,8% от общего числа детей в регистре - 1884 ребенка в возрасте до 18 лет). Распределение по полу: мальчики – 53  (48,6%), девочки –  56 (51,4%). Жители города – 80 (74,5%) детей, села – 29 (25,5%) человек. Соотношение 1:1,3. На первом месяце жизни ЗН было диагностировано у 8 пациентов (7,4%). Всего в первом полугодии жизни диагноз установлен у 38 (34,9%) детей. Это расходится с данными зарубежных исследований, в которых выявлены более ранние сроки диагностики опухолей у детей первого года жизни, и показано, что пик заболеваемости ЗН на первом году жизни приходится на первые 60 дней жизни (Gurney JG, 1997).

У наблюдаемых пациентов были выявлены 11 различных нозологических форм ЗН, в соответствии с Международной классификацией ЗН у детей (МКЗН) (1996). Среди пациентов лишь в 3 случаях зарегистрирована тяжелая сопутствующая патология (синдром Дауна, ДЦП, множественные пороки развития, дистопия внутренних органов). Проведен анализ частоты встречаемости ЗН различного типа в группе детей до 1 года по сравнению со всей группой пациентов (табл. 6).  У детей первого года жизни не было зарегистрировано ни одного случая лимфомы Ходжкина (ЛХ), эпителиальных ЗН, ЗН костей, хронических лейкозов, что соответствует международным данным (Yang CP, 2005).

Таблица 7. Структура ЗН у детей первого года жизни в МО

ЗН

Количество пациентов до года (n=109)

Доля пациентов первого  года жизни с данной патологией ко всем пациентам до года, %

Гемобластозы

ОЛЛ

13

11,9

ОМЛ

6

5,5

гистиоцитоз

3

2,8

НХЛ

1

0,9

Итого

23

21,1

Солидные экстракраниальные ЗН

Нефробластома*

15

13,8

Опухоли симпатической нервной системы

13

11,9

Ретинобластома

12

11,0

Саркомы мягких тканей (СМТ)

12

11,0

Гепатобластома**

11

10,1

ГКО

9

8,3

Итого

72

66,1

Опухоли ЦНС

14

12,8

Всего

109

100

* среди ЗН почек зарегистрирована только нефробластома

**  среди ЗН печени зарегистрирована только гепатобластома.

Полученные данные в целом соответствуют международным данным, так, на острые лейкозы – как лимфобластные (ОЛЛ), так и нелимфобластные (ОМЛ) – приходится от 16,6% до 25,5% (Gurney JG, 1997, Yang C.P., 2005). Затем следуют опухоли ЦНС: от 11,0% до 15,1% (Gurney JG, 1997, Yang C.P., 2005).  Доля НХЛ в этой группе пациентов в различных регистрах разнится от 0% до 3,9% (Desantes E. 2004, Yang C.P., 2005). В исследовании была установлена частота встречаемости по отношению ко всей группе опухолей данной нозологии (табл. 8).

Таблица 8. Относительная частота встречаемости опухолей у детей младше года по отношению ко всем возрастным группам по отдельным нозологическим формам

ЗН

Количество пациентов (младше года/все зарегистрированные)

% ко всем пациентам с данным заболеванием

ОЛЛ

13/434

3,0

ОМЛ

6/71

8,5

НХЛ

1/121

0,8

Гистиоцитоз

3/32

9,4

Опухоли симпатической нервной системы

13/79

16,5

Нефробластома*

15/117

12,8

Ретинобластома

12/49

24,5

СМТ

12/100

12,0

Гепатобластома**

11/21

52,4

ГКО

9/49

18,4

Опухоли ЦНС

14/472

3,00

Всего

109/1544***

7,1

*единственный вид ЗН почек у детей 1 года жизни/все виды ЗН почек

**- единственный вид ЗН печени у детей 1 года жизни/ все виды ЗН печени

*** -сравнение проведено с группой пациентов, у которых были установлены ЗН, встречающиеся у детей первого года жизни (т.о. исключены из анализа ЗН костей, ЛХ, ХМЛ, карциномы)

Это позволило выделить группы ЗН, встречающиеся преимущественно на первом году жизни, к ним в первую очередь относится гепатобластома. 52,4% от всех зарегистрированных в КР случаев заболевания приходится на детей первого года жизни. С относительно высокой частотой диагностированы ретинобластома – 24,5% от всех зарегистрированных случаев, ГКО -18,4% случаев, опухоли симпатической нервной системы- 16,5% случаев от всех зарегистрированных случаев данных ЗН выявлено у детей первого года жизни. В связи со значительными различиями в объеме собранной информации группа  пациентов первого года жизни была разделена на два временных периода в зависимости от даты постановки диагноза: до 2000 года (с 1982 по 2000) и с 2001 по 2006 годы. Была выяснена структура заболеваемости в рамках этих групп (рис. 5).

Рисунок 5. Структура заболеваемости детей до 1 года в периоды до и после 2000г. в МО.

Как можно видеть из вышеприведенного рисунка существует явная диспропорция накопления массива данных, подлежащих анализу. В исследуемой группе пациентов до 2000 г. зарегистрировано значительно меньше случаев острых лейкозов и гепатобластом, которые являются наиболее тяжело и агрессивно протекающими заболеваниями, сложными для диагностики. Кроме того, не зарегистрировано ни одного случая ОМЛ.

При проведении анализа выживаемости были использованы данные, полученные в ходе сбора проспективной части регистра, т.к. данные более раннего периода не являются репрезентативными.  Было выявлено, что общая выживаемость (ОS) пациентов младше 1 года достоверно хуже (63%) (р < 0,05), чем у детей более старшего возраста (74%) , медиана наблюдения 32 мес. (рис. 6).

Рисунок 6. Общая выживаемость (OS) всех детей и детей младше 1 года с онкологическими заболеваниями, зарегистрированных после 2000 года.

Медико-частотный анализ вторых злокачественных новообразований у детей и подростков в МО. Технология организации КР в РФ не позволяет регистрировать развитие вторых/вторичных опухолей у пациента. Отсутствие в отчетных формах пункта вторые/вторичные опухоли подтверждает это наблюдение. Исследование по развитию данного вида опухолей проводится только в рамках клинических исследований. В предложенном варианте регистра возможно указание на развитие вторичной/второй  опухоли и исход заболеваний. Всего зарегистрировано 5 (0,3%)  детей, страдающих вторыми ЗН, что ниже, чем по данным зарубежных исследовательских групп (A. Broniscer, 2004, R. Goldsly, 2007) (табл. 9).

Таблица 9. Пациенты, зарегистрированные в популяционном детском КР со вторыми ЗН.

Пациент

Год рождения

Диагноз первичной опухоли

Временной интервал между опухолевыми заболеваниями

Диагноз второй/вторичной опухоли

Исход заболевания на 01.2006

И, д

1990

ОЛЛ

7 лет

Высокодифференцированный папиллярный рак щитовидной железы

жива

Ж, д

1985

ОНЛЛ

5 лет

Гранулезоклеточный рак яичника IVс (Т3Nх М1)

Смерть/ прогрессия заболевания

Р, м

1993

ОНЛЛ

4 года

опухоль ЦНС

жив

А, д

1989

опухоль ЦНС (глиобластома)

8 лет

аденокарцинома толстого кишечника

жива

Л, м

1999

ретинобластома

1 год

РМС височной области*

жив

* - применение лучевой терапии в анамнезе в комплексном лечении ретинобластомы.

Регистрация пациентов со вторыми/вторичными опухолями позволяет оценивать частоту встречаемости таких опухолей у пациентов, в том числе в рамках редких в популяции синдромов (синдром Тюрко у пациентки, страдающей аденокарциномой толстого кишечника).

Популяционный анализ отдельных групп злокачественных опухолей в МО. В данной части работы выполнен анализ основных эпидемиологических характеристик отдельных видов ЗН. Проанализирован интегративный показатель – накопление количества пациентов с определенной патологией (индекс накопления). Как видно из приведенного ниже рисунка (рис.7) до 2000 года индекс накопления пациентов оставался неудовлетворительно низким, что было связано с недоучетом пациентов и неудовлетворительным качеством лечения.

Рисунок  7. Индекс накопления ЗН за период наблюдения 1996-2006 гг.

Показатели заболеваемости не отражали реально существующей картины, и на протяжении длительного времени не превышали 3-7: 100 000 детского населения, в 2000 г. заболеваемость превысила 10:100000, лишь к 2002 г. заболеваемость достигла показателей, соответствующих данным международных регистров 13,5:100000 детского населения. Подобная практика так называемого «запаздывания» накопления информации даже в проспективной части регистра характерна и для других детских популяционных КР (Л.А.Гулак, 2001).

Медико-частотный анализ отдельных нозологических форм ЗН у детей. Онкогематологические заболевания. За анализируемый период с 1990 по 2006 гг. на территории МО было выявлено 788 случаев онкогематологических заболеваний среди детей и подростков. Соотношение по полу (м:д) составило 1,23:1.

Показатель заболеваемости гемобластозами для детского населения колебался от 0,7 до 8,1 на 100 тыс.детского населения. Показатели заболеваемости за период с 1990 по 1995 гг. были значительно ниже по сравнению с официальными статистическихми данными  МЗ РФ, так и в сравнении со среднеевропейскими данными. Показатель заболеваемости гемобластозами, начиная с 2000 г., в целом соответствует данным по РФ - 4,8-8,1, (для МО в среднем он равен 5,8 на 100 тыс. детского населения, для РФ – 5,02, для г. Москвы этот показатель составляет в среднем 5,78). Стандартизованный по возрасту показатель составил 6,1 на 100 тыс. детского населения. Для подростков этот показатель рассчитывался за период с 1998 по 2006 год. Он колебался от 0,4 на 100 тыс. в 1998 году, до 3,9 на 100 тыс. в 2003 году. Динамика показателей заболеваемости детей  гемобластозами отражена на рис. 8.

Рисунок 8. Динамика показателей заболеваемости гемобластозами детей МО за период 1990-2006 гг.

Распределение детей с гемобластозами по полу и возрасту представлено в табл. 10.

Таблица 10. Абсолютное и относительное число пациентов с гемобластозами за период 1990-2006 гг., распределение по полу и возрастным группам

Возрастные группы

Мужской пол (абсолютное число и %)

Женский пол (абсолютное число и %)

0-4

132 (30,4)

97 (27,5)

5-9

143 (32,8)

101 (28,6)

10-14

103 (23,6)

98 (27,7)

>15

57 (13,2)

56 (16,2)

Всего

435 (100)

353 (100)

В структуре заболеваемости онкогематологическими заболеваниями первое место занимают ОЛЛ (всего 420 случаев), на втором месте находится ЛХ (158 ребенка), затем следует НХЛ (120 детей) и ОМЛ (71 ребенок). Распределение в целом соответствует статистическим данным РФ. Отмечен более высокий показатель заболеваемости  ЛХ, и некоторое снижение доли ОМЛ. Необходимо отметить, что преобладание в структуре заболеваемости ЛХ над НХЛ является характерным для  стран Восточной Европы. Структура заболеваемости гемобластозами среди детей и подростков МО представлена в табл. 11.

Таблица 11. Структура заболеваемости гемобластозами  детей и подростков за период 1990-2006 гг.

ЗН

Число случаев

%

Ранговое место

ОЛЛ

420

53,4

1

ЛГМ

158

20,0

2

НХЛ

120

15,2

3

ОМЛ

71

9,0

4

ХМЛ

13

1,7

5

Другие

6

0,7

6

Всего

788

100

За период с 1990 г. по 2006 г. в МО зарегистрировано 135 случаев смерти детей и подростков с онкогематологическими заболеваниями. При распределении по полу превалировали мальчики  - 69 (51,1%) от всех погибших пациентов.

       В структуре смертности от гемобластозов детей и подростков МО на 1-м месте, составляя почти половину случаев, находится ОЛЛ 63 (46,6%) ребенка, 2-е место занимает ОМЛ  38 (28,1%) ребенка и на 3-м месте – НХЛ 21 (15,5%) детей.

Острый лимфобластный лейкоз у детей и подростков (ОЛЛ). На территории МО за период  1990-2006 гг. зарегистрировано 420 детей и подростков с диагнозом ОЛЛ. Из них мальчиков 223, а девочек 197. Соотношение м:д = 1,1:1. Средней показатель заболеваемости за период 1990-2006 гг. составил 2,3 ± 1,2 на 100 тысяч детского населения. За период до 2000 г. отмечался низкий показатель заболеваемости ОЛЛ (1,5 на 100 тыс. детского населения), что связано с недоучетом больных за этот временной период. Максимальный показатель заболеваемости выявлен в 2006 г. – 4,54 на 100 тыс. детского населения. За период 2000-2006 гг. показатель заболеваемости составил 3,39 на 100 тыс. детского населения. Стандартизованный по возрасту показатель заболеваемости за указанный период времени был равен 3,9 на 100 тыс. детского населения.

Динамика показателей заболеваемости ОЛЛ на 100 тыс. детского населения представлена на рис. 9.

Рисунок 9. Динамика показателей заболеваемости ОЛЛ детей МО за период 1990-2006 гг.

Для подростков показатель заболеваемости рассчитывался за период 1998-2006 гг. Данный показатель колебался от 0,22 в 1998 г. до 0,96 в 2006 г. 

Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ). За период 1990-2006 гг. в МО было выявлен 71 случай ОМЛ среди детей и подростков. Из них мальчиков 38, девочек 33. Соотношение  мальчиков и девочек 1,1:1. В возрасте от 0 до 4 лет заболело 22 (30,9%) детей, в возрастной субкогорте 5 до 9 лет – 14 (19,7%) детей, от 10 до 14 лет – 24 (33,9%) ребенок и старше 15 лет - 11 (15,5%) больных. Среднее число случаев за период наблюдения составило 3,50,58 в год. Показатель заболеваемости ОМЛ среди детей и подростков колебался от 0,08 в 1993 г., 1995 г. году, до 0,96 в 2006 г. Для РФ этот показатель составляет от 0,55 до 0,7 на 100 000 детского населения. Динамика показателей заболеваемости ОМЛ представлена на рис. 10.

Рисунок 10. Динамика показателей заболеваемости ОМЛ детей МО за период 1990-2006 гг.

Среднее значение показателя заболеваемости за период 2000-2006 гг. составило 0,65 на 100 тыс. детского населения. Стандартизованный по возрасту показатель заболеваемости был равен 0,7 на 100 тыс. детского населения.

За период 1990-2006 гг. умерло 38 пациентов. Из них 33 больных в возрасте от 0-14 лет и 5 подростков.  Показатель смертности детского населения в данной группе составил 0,18 на 100 тыс. детского населения.

Лимфома Ходжкина (ЛХ). За период с 1990-2006 гг. в МО выявлено 122 случая  ЛХ среди детей и подростков МО. Среди них мальчиков 83, девочек 75.Соотношение мальчиков и девочек 1,1:1. Среднее количество случаев в год составило 6,40,95.

Показатель заболеваемости ЛХ детей и подростков был значительно ниже в ретроспективной группе по сравнению с общероссийскими показателями (0,4 против 0,88 на 100 тыс. детского населения). В проспективной группе этот показатель достиг стандартных общероссийских показателей. Так за период 2000-2006 гг. показатель заболеваемости детского населения составил 0,65 на 100 тыс. детского населения. Стандартизованный по возрасту показатель заболеваемости был равен 0,7 на 100 тыс. детского населения. Динамика показателей заболеваемости ЛХ представлена на рис. 11.

Рисунок 11. Динамика показателей заболеваемости ЛХ детей МО за период 1990-2006 гг.

Из 158 больных детей и подростков с ЛХ умерло 8 (5,1%) детей. 7 пациентов находились в возрастной группе 10-14 лет.  Причиной смерти являлось прогрессия, рефрактерное к терапии течение основного заболевания и в 1 случае - инфекционные осложнения. Показатель смертности составил 0,04 на 100 тыс. детского населения.

Неходжкинские лимфомы (НХЛ). Всего за период с 1990 по 2006 гг. на территории МО выявлено 120 больных детей и подростков с диагнозом НХЛ. Из них мальчиков - 77 человек, девочек  - 43.  Соотношение м: ж – 1,8:1. Наибольшая заболеваемость отмечена в возрастных группах от 5 до 9 лет – 44 человека и от 10 до 14 лет – 39 человек.

Показатель заболеваемости НХЛ детей и подростков был значительно ниже в ретроспективной группе по сравнению с общероссийскими показателями (0,47 на 100 тыс. детского населения). В проспективной группе этот показатель достиг стандартных общероссийских показателей. Так за период 2000-2006 гг. показатель заболеваемости детского населения составил 0,69 на 100 тыс. детского населения. Стандартизованный по возрасту показатель заболеваемости был равен 0,59 на 100 тыс. детского населения. Динамика показателей заболеваемости НХЛ представлена на рис. 12.

Рисунок 12. Динамика показателей заболеваемости НХЛ детей МО за период 1990-2006 гг.

Опухоли ЦНС

Известно, что опухоли ЦНС занимают II место в структуре онкологической заболеваемости детей, уступая первенство острым лейкозам. В 2000 г., при создании детского популяционного КР МО, количество выявленных пациентов с данным заболеванием составляло менее 5% об общего числа пациентов. Проведенный ретропективный сбор информации позволил выявить более 80% ранее не учтенных пациентов. Всего зарегистрировано 496 пациентов. Анализ медико-частотных характеристик проведен в группе больных (472 пациента, 95,1%) с известной датой диагноза. Расчет показателя заболеваемости проводили за период 1992-2006 гг. при их относительно равномерном монотонном ежегодном распределении.

В структуре заболеваемости детей опухолями ЦНС в МО за исследуемый период преобладают дети в возрасте 10-14 лет – 180 (38,1%), наименьшее количество детей заболевает в возрасте 0-4 года – 84 (17,8%), в группе 5-9 лет заболело 144(30,5%)  ребенка, в группе 15-18 лет – 64 (13,6%) человека.  Показатель заболеваемости за наблюдаемый период в среднем составил 2,66 на 100 тысяч детского населения (рис. 13). Эти данные приближаются к зарубежным (Bunin G., 2000).

Рисунок 13. Динамика показателей заболеваемости опухолями ЦНС детей МО за период 1990-2006 гг.

Показатель заболеваемости детей опухолями ЦНС в МО за период 1992-2006 гг. колебался от 1,47 до 4,30 в 2006 г.  За период с 2000-2006 гг. показатель заболеваемости составил 2,8 на 100 тыс. детского населения. Стандартизованный по возрасту показатель заболеваемости составил 2,75 на 100 тыс. детского населения.

Медико-частотный анализ солидных злокачественных новообразований у детей и подростков в Московской области

За анализируемый период времени  (1990-2006 гг.) на территории МО было зарегистрировано 546 случаев заболевания детей и подростков  злокачественными экстракраниальными ЗН. При распределении по полу выявлено 275 мальчиков, что составило 50,4%, и 271 девочек (49,6%). Соотношение м:ж - 1:1.

Наибольшее число случаев заболевания экстракраниальными солидными новообразованиями выявлено в возрастной группе от 1-4 лет – 166 человек (30,4%). Наименьшую группу составили дети в возрасте до 1 года – 66 случаев (12,1%).

При анализе данной группы пациентов использован принцип разделения периода наблюдения на ретроспективный (1990-1999 гг.) и проспективный (2000-2006 гг.). Полученные сведения о средних показателях заболеваемости детей МО  сравнивали с официальными статистическими данными МЗ РФ (Чиссов В.И., Старинский В.В., Ременник Л.В., 2005) и статистическими данными детского канцер-регистра Германии (Kaattsch P., Kaletsch U., Spix C.,  2004)  (табл. 12).

Таблица 12. Сравнительные показатели заболеваемости детей Московской области экстракраниальными солидными опухолями: собственные данные (периоды 1990-1999гг. и 2000-2006гг.), официальные статистические данные МЗ РФ  и данные детского канцер-регистра Германии (на 100 тыс. детского населения)

ЗН

Московская область

РФ

Германия

1990-1999

Грубый 2000-

2006

ASR

2000-

2006

2003

1994-2003

Экстракраниальные солидные опухоли

1,88

4,01

4,34

4,1

4,9

Опухоли симпатической нервной системы

0,22

0,7

0,88

-

1,3

Ретинобластома

0,24

0,28

0,37

-

0,3

ЗН почек

0,52

0,68

0,88

0,87

0,9

ЗН печени

0,04

0,23

0,29

-

0,2

ЗН костей

0,19

0,72

0,57

0,65

0,6

СМТ

0,36

0,63

0,66

-

0,9

ГКО

0,14

0,33

0,31

-

0,5

Карциномы

0,17

0,38

0,31

-

0,2

За период 1990-1999 гг. среднее значение показателя заболеваемости экстракраниальными солидными опухолями детского населения МО составило 1,88 на 100 тыс. детского населения и было значительно ниже, чем в РФ и Германии. За период 2000-2006 гг. среднее значение показателя заболеваемости экстракраниальными солидными ЗН детского населения МО составило 4,01 на 100 тыс. детского населения, соответствуя официальным данным по РФ, но оставаясь ниже, чем в Германии. При сравнении среднего значения показателя заболеваемости за два периода разница была статистически значимой (p<0,05), и обусловлена улучшением качества регистрации пациентов с данным видом новообразований (рис. 14). Стандартизованный по возрасту показатель заболеваемости солидными опухолями за период 2000-2006 гг. составил 4,34 на 100 тыс. детского населения.

Рисунок 14. Показатель заболеваемости детского и подросткового населения МО экстракраниальными солидными ЗН за период 2000-2004 гг. (на 100 тыс. детского или подросткового населения, соответственно) и линия тренда.

При сравнении показателей заболеваемости различными нозологическими формами экстракраниальных солидных ЗН за два временных периода, показано, что среднегодовой показатель заболеваемости на 100 тыс. детского населения опухолями симпатической нервной системы возрос с 0,22 за период 1990-1999 гг. до 0,7 за период 2000-2006 гг., ЗН печени - с 0,04 до 0,23, ЗН костей - с 0,19 до 0,72, СМТ - с 0,36 до 0,63, ГКО - с 0,14 до 0,33. Различия в показателе заболеваемости за два периода времени были статистически достоверными (p<0,05).

Среднее значение показателя заболеваемости ЗН костей, карциномами и другими эпителиальными ЗН превышало аналогичные показатели в РФ и Германии. Среднее значение показателя заболеваемости ЗН печени, СМТ соответствовало данным РФ и Германии.  Среднее значение показателя заболеваемости детей МО опухолями симпатической нервной системы, ЗН почек, ретинобластомой, ГКО за период 2000-2004 гг.  был ниже, чем в РФ и Германии (табл. 12).

За период 2000-2006 гг. отмечено некоторое повышение показателей заболеваемости детского населения МО ЗН почек, ГКО, ЗН костей, карциномами (рис. 15).

Рисунок 15. Показатели заболеваемости детского населения МО ЗН почек, ГКО (А), костей и карциномами (Б) за период 2000-2006 гг. (на 100 тыс. детского населения) и линии тренда.

За период 2000-20006 гг. показатели заболеваемости опухолями симпатической нервной системы, ретинобластомой и СМТ не повышались (рис. 16).

Рисунок 16. Показатели заболеваемости детского населения МО опухолями симпатической нервной системы, ретинобластомой и СМТ за период 2000-2006 гг. (на 100 тыс. детского населения) и линии тренда.

Экстракраниальные солидные ЗН. В структуре заболеваемости детей МО экстракраниальными солидными ЗН первое место занимают опухоли почек, на них приходится 106 (22,5%) случаев. На втором месте находятся СМТ – 83 (17,5%) случаев. Третье место в структуре заболеваемости занимают опухоли симпатической нервной системы– 70 (14,8%) случаев. На долю ЗН костей приходится 68 (14,3%) случаев, на долю ретинобластомы – 46 (9,7%),  карцином и других злокачественных эпителиальных ЗН - 44 (9,2%) случая, ГКО – 37 (7,8%)  пациентов. Наименьшее количество случаев заболевания приходится на опухоли печени -20 (4,2%) человек (табл. 12). По данным КР зарубежных стран самой частой группой экстракраниальных ЗН являются опухоли симпатической нервной системы.

       В структуре заболеваемости подростков МО экстракраниальными солидными ЗН первое место занимают злокачественные опухоли костей, на них приходится 23 (32,4%) случая, На втором месте расположены карциномы и другие злокачественных эпителиальные опухоли – 21 (29,6%) случай. Третье место в структуре заболеваемости подростков занимают СМТ – 12 (16,9%) случаев (табл. 14)

Таблица 13. Структура заболеваемости детей МО экстракраниальными солидными ЗН за период 1990-2006 гг.

Диагностические группы по МКРД

Дети

абс. число

%

Ранговое место

ЗН почек

106

22,5

1

СМТ

83

17,5

2

Опухоли симпатической нервной системы

70

14,8

3

ЗН костей

68

14,3

4

Ретинобластома

46

9,7

5

Карциномы

44

9,2

6

ГКО

37

7,8

7

ЗН печени

20

4,2

8

Всего

474

100

Таблица 14. Структура заболеваемости подростков МО экстракраниальными солидными ЗН за период 1990-2006 гг.

Диагностические группы по МКРД

Подростки

абс. число

%

Ранговое место

ЗН костей

23

32,4

1

Карциномы

21

29,6

2

СМТ

12

16,9

3

ГКО

8

11,3

4

Опухоли симпатической нервной системы

3

4,2

5

ЗН почек

3

4,2

6

ЗН печени

1

1,4

7

Всего

71

100

Среднее значение показателя смертности детей от экстракраниальных солидных ЗН за период 1990-1999 гг. было равно 0,27 на 100 тыс. детского  населения, а за период 2000-2006 гг. – 0,95 на 100 тыс. детского населения, что ниже, чем в РФ и Германии. При сравнении показателей смертности до 2000 г. и после 2000 г. различия были статистически значимыми (p<0,05).

В структуре смертности от экстракраниальных солидных ЗН на первом месте находятся СМТ, составляя 26 (27,9%) человек от общего числа умерших больных, на втором месте - опухоли симпатической нервной системы –19 (20,4%) человек, на третьем месте - ЗН костей – 16 (17,2%) человек. Это соответствует официальным статистическим и литературным данным.

Таким образом, приведенные данные показывают, что для оценки и планирования противоопухолевых мероприятий в регионе, а также проведения научных эпидемиологических и клинических исследований необходимо создание популяционного КР. К сожалению, данные РФ в области детских ЗН до настоящего времени не представлены в международных канцер-регистрах, но при анализе данных, представляемых регионами РФ, заболеваемость ЗН у детей колеблется от 4 -до 14: 100 тыс. детского населения соответствующего возраста. Причинами такого различия при отсутствии внешних и наследственных факторов, влияющих на изменения в уровне заболеваемости в изолированной популяции и/или на отдельно взятой территории, является значительный недоучет пациентов. Это связано с использованием госпитальных КР вместо популяционных, отсутствием анализа случаев смерти на догоспитальном этапе детского населения, в целом – отсутствием контроля качества данных.

Необходимость разработки процедуры контроля качества данных в соответствии с международными стандартами требует автоматизации процесса получения данных, использования специально разработанных регистрационных и аналитических форм. В результате проведенных исследований показано, что создание и функционирование популяционных КР обеспечивают полноценный сбор информации. Они являются методом контроля качества диагностики и качества оказываемой специализированной помощи на региональном уровне.

Как показано выше, при проведении ретроспективного анализа утрачивается большой объем информации, получаемые результаты не являются достоверным, в связи с нерепрезентативной выборкой пациентов. В работе было показано, что для отдельных групп населения, в первую очередь детей раннего возраста проспективный достоверный сбор информации является критичным. Вместе с этим оценено распределение потоков пациентов, что в свою очередь, помогает оценивать доступность специализированной онкопедиатрической  помощи в регионе, и позволяет оценивать потребность и обоснованность развития материально-технической базы службы.

Результаты внедрения высокотехнологичных программ лечения ЗН в практику регионального стационара

Онкогематологические заболевания. Общее количество детей и подростков, получивших лечение по поводу различных нозологических форм онкогематологических заболеваний в МО за период с 2000 по 2005 гг. представлено в табл. 15.

Таблица 15. Общее количество детей и подростков с наиболее часто встречающимися онкогематологическими заболеваниями, получивших противоопухолевую терапию в МООД

ЗН (код по МКБ-10)

абсолютное количество больных

Относительное  (%) количество больных

ОЛЛ (С-91.0)

129

59,4

ОМЛ (С-92.0, С-92.4, С-92.5, С-93.0, С-94.2)

26

12,0

ЛХ (С-81, С-81.0, С-81.1, С-81.2, С-81.3, С-81.7, С-81.9)

39

18,0

НХЛ (С-82-С-84)

23

10,6

итого

217

100

С-91.0- острый лимфобластный лейкоз, С-92.0-острый миелоидный лейкоз, С-92.4- острый промиелоцитарный лейкоз, С-92.5-острый миеломоноцитарный лейкоз, С-93.0-острый монобластный лейкоз, С-94.2-острый мегакариоцитарный лейкоз, С-81-лимфома Ходжкина, С-81.0- ЛХ с лимфоидным преобладанием, С-81.1- ЛХ нодуллярный склероз, С-81.2- ЛХ, смешено-клеточный вариант, С-81.3- ЛХ с лимфоидным истощением, С-81.7-другие формы ЛХ, С-81.9- неуточненный вариант ЛХ., С-82-С84 лимфомы

ОЛЛ.  За период с 2000 по 2005 гг. в условиях МООД проведено лечение у 129 детей с ОЛЛ. Из них рандомизировано и в дальнейшем включено в анализ 96,1% от всех поступивших пациентов, что значительно превышает минимальный необходимый для участия в исследовании уровень рандомизации больных (75%). На рис. 17 представлены кривые Каплан-Майера ОS у больных с ОЛЛ в разные временные периоды внедрения программного лечения в МООД. Разделение на временные субкогорты связано с изменениями программы/протокола лечения с 01.05.2002 года с протоколов дизайна АLL-BFM-90/MB-91 на протокол лечения ALL-MB-2002. Подробно причины данного изменения и тенденции в лечении ОЛЛ представлены в следующей части работы, посвященной МКИ. За указанный период значительно повышена эффективность лечения пациентов с ОЛЛ (рис. 17) OS возрасла с 49,9% до 2000 г. (ретроспективная группа) до 80% в 2005 г.

Рисунок 17. ОS у больных с ОЛЛ (А) и ОМЛ (Б) в МООД (2000-2005 гг.)

ОМЛ. В данной группе пациентов зарегистрировано 11 (42,3%) мальчиков и 15 (57,7%) девочек в возрасте от 6 месяцев до 17 лет. Средний возраст на момент постановки диагноза составил 11 ± 4,9 лет, медиана 13 лет, (11,3 ± 5,1 для девочек, 10,7 ± 4,9 для мальчиков, медиана возраста для девочек- 14 лет, для мальчиков- 12 лет).

У пациентов с заболеваниями из группы ОМЛ были диагностированы следующие формы заболевания: М1 – 5 (19,2%) детей, М2 – 7 (27,0%) детей, М3 – 3 (11,6%) ребенка, М4 – 5 (19,2%) детей, М5 - 4  (15,4%) ребенка, М6 - 1 (3,8%) ребенок, М7 - 1 (3,8%) ребенок. Неслучайные транслокации выявлены у 12 (46%) пациентов. Из них t(8,21)  - у 7 (58,3%) детей, t(15,17) - у 3 (25%) ребенка, inv 16  обнаружена у 2 (16,7%) детей. В лечении детей были использованы различные протоколы лечения, так по программе НИИ ДОГ-ОМЛ-2002 пролечено 11 (42,3%) детей, программа IPH-93 6 (23,1%) детей, AML-2000 6 (23,1%) детей, все дети с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) (3 (11,5%) ребенка) лечились по программе для ОПЛ, для них EFS составила 74%.

Лимфома Ходжкина (ЛХ). Всего зарегистрировано 39 детей с ЛХ, 18 девочек, 21 мальчик. Медиана возраста на момент постановки диагноза составила 12 лет (13,6 лет - для девочек, 10,2 года - для мальчиков). Распределение по стадиям: 1А – 2 ребенка, 2А – 5, 2В – 13, 3А – 1, 3В – 9, 3ЕВ – 1, 4В – 8. В лечении использовались различные подходы, большая часть пациентов лечилась по протоколу LH-DAL-90. Несмотря на различие в подходах к терапии, во всех случаях использована программная терапия с соблюдением сроков и доз препаратов, а также режимов лучевой терапии. Дистанционная гамма-терапия (ДГТ) пациентов проводилось в МООД. Как видно из представленных данных результаты лечения в целом соответствуют международным результатам.

Рисунок 18. Общая (ОS), бессобытийная (EFS) и безрецидивная (RFS) у больных с ЛХ (А) и НХЛ (Б) в МООД.

Нехожкинские  лимфомы (НХЛ). В МООД проводилось лечение 23 пациентам в возрасте от 5 до 16 лет включительно с диагнозом НХЛ.  Мальчики - 14 (61,7%) человек, девочки - 9 (38,3%) человек. Средний возраст в группе 12,6 ± 3,7 лет (медиана 14 лет), среди лиц мужского пола – средний возраст 12,4 года ± 3,9 лет (медиана 13,5 лет), среди лиц женского пола: средний возраст 13 ±3,7 лет (медиана 14 лет). Большинство пациентов поступало с запущенными стадиями заболевания: I стадия -3 ребенка, II стадия - 4 ребенка, III стадия - 11 детей, IV стадия - 5 детей. Итого 69,9% от всей группы пациентов поступали в отделение со стадиями III `и IV. Учитывая малое количество пациентов, анализ эффективности терапии проводился для всей группы в целом. Необходимо отметить, что для каждого гистологического варианта НХЛ использовалась терапия в соответствии с гистологическим вариантом и стадией заболевания. Результаты лечения данной группы пациентов представлены на рис.18. и в целом соответствуют современным зарубежным данным, так для всей группы пациентов ОS составила 82%, EFS и RFS совпадают и составляют 78%.

Солидные ЗН. В данной части работы приведены результаты лечения пациентов с различными видами ЗН, получавших лечение в МООД. Всего в анализ включено 75 детей, из них с СМТ – 22 (29,3%) ребенка, ГКО - 18 (24%) детей, ЗН почек 14 (18,7%) детей, ЗН симпатической нервной системы – 11 (14,7%) детей, ЗН костей - 10 (13,3%) пациентов.

При распределении по полу выявлено преобладание лиц женского пола: 45 (60%), против 30 (40%) лиц мужского пола, что не соответствует популяционному распределению пациентов. Возрастной диапазон пациентов от 1 мес. до 17 лет.

Саркомы мягких тканей (СМТ). С 2000 по 2005 гг. в МООД проведено лечение 22 пациентам с различными гистологическими вариантами СМТ, из них 59% с РМС, и 41% больные с не-РМС вариантами СМТ. Общая характеристика больных с СМТ представлена в табл. 16.

Таблица 16. Общая характеристика больных с саркомами мягких тканей, получивших лечение в детском отделении МООД

характеристика

РМС

Не-РМС

Общее число пациентов

13

9

Распределение по полу (м:ж)

5:8 (0,6:1)

6:3 (2:1)

Возраст (разрос)

1 мес.-15 лет

8 мес-14 лет

Средний возраст, годы

10

9,3

Локализация:

Голова/шея

6 (46,2%)

1 (11,1%)

туловище

1 (7,7%)

2 (22,2%)

конечности

1 (7,7%)

6 (66,7%)

Мочеполовой тракт

5 (38,4%)

0

Стадии процесса

I

2 (15,3%)

3 (33,3%)

II

1 (7,7%)

0

III

4 (30,8%)

4 (44,4%)

IV

6 (46,2%)

2 (22,3%)

Гистологический вариант

Альвеолярный- 4

Синовиальная саркома- 1

Эмбриональный- 8

Лейомиосаркома- 1

Не установлен -1

Крупноклеточная - 1

Монофазная синовиальная-3

Гемангиоперицитома-1

Нейрофибросаркома-1

Альвеолярная-1

Т.о. с начальными стадиями заболевания поступает не более 23% детей с РМС и 33% больных с другим гистологическими вариантами СМТ.

При изучении эффективности лечения различных СМТ показано, что общая (ОS) и бессобытийная выживаемость (EFS) больных с различными видами СМТ (рабдомиосаркомы (РМС)/иные СМТ (не РМС)) не различались (рис.19).

Рисунок 19. Общая (ОS) (А) и бессобытийная (EFS) (Б) выживаемость больных с СМТ.

Однако продемонстрирована статистически достоверная разница в эффективности терапии у больных с начальными и далеко зашедшими стадиями заболевания. ОS при I-II стадиях заболевания составила 83% против ОS при III-IV стадиях 0,37% (р=0,07). При сравнении бессобытийной выживаемости (EFS) получено достоверное различие: при I-II стадиях заболевания она составила 80% против ОS при III-IV стадиях 28% (р.=0,04) (рис. 20).

Рисунок 20. Общая (ОS) (а) и бессобытийная (EFS) выживаемость больных с СМТ в зависимости от стадии заболевания.

ГЕРМИНОГЕННО-КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ (ГКО). Лечение проводилось 18 пациентам с ГКО. Из них мальчиков-1 (5,5%), девочек 17 (94,5%), м:ж =0,06:1. Возрастной диапазон от 1 мес. до 17 лет. Средний возраст пациентов- 11 лет. В табл.17 представлены гистологические варианты ГКО, установленные у пациентов МООД. Гистологические варианты и стадии заболевания у больных с ГКО представлены в табл. 17.

Таблица 17. Гистологические варианты и стадии заболевания у пациентов с ГКО

стадия

Общее количество больных

%

I

2

11,0

II

6

33,3

III

7

38,9

IV

3

16,8

Всего:

18

100

Гистологический тип

Общее количество больных

%

опухоли одного гистологического типа

Герминома (дисгерминома, семинома)

9

50,0

Опухоль желточного мешка

5

27,8

Тератома

2

11,0

Хориокарцинома

1

5,6

Опухоли, более чем одного гистологического типа

1

5,6

итого

18

100

Общая (ОS) выживаемость и бессобытийная (EFS) выживаемость соответствовали международным данным и составили 0,94±0,05.

НЕФРОБЛАСТОМА (опухоль Вильмса). Проанализированы результаты лечения 11 пациентов с нефробластомой. Из них мальчики - 4 (36,4%) человека, девочки - 7 (63,6%) человек, м: ж= 0,6:1. Возраст заболевших детей 3 мес. - 6 лет, медиана возраста в группе 2,9 лет. Пациенты в большинстве случаев поступали с далеко зашедшими стадиями заболевания (III и IV) – 7 (63,6%) детей. В 10 (90,9%) случаях диагностирована монолатеральная опухоль, в 1 (9,1%) случае – билатеральная опухоль почек (табл. 18).

Таблица 18. Стадии заболевания у пациентов с нефробластомой

стадия

Общее количество пациентов

%

I

1

9,1

II

2

18,2

III

4

36,4

IV

3

27,2

V

1

9,1

Всего:

11

100

Большее количество пациентов поступало с далеко зашедшими стадиями заболевания (III и IV  стадия заболевания – 63,7% пациентов).

Показатели ОS и EFS для пациентов с I-II и III-IV стадиями составили 50% и 46% соответственно (рис 21). Отсутствие статистически значимых различий может быть связано с малым числом пациентов в группах.

Рисунок 21. Общая (ОS) (А) и бессобытийная (EFS) выживаемость (Б) пациентов с нефробластомой в зависимости от стадии заболевания

НЕЙРОБЛАСТОМА. Среди общего числа пациентов с солидными опухолями, получавших противоопухолевое лечение в МООД в 14 случаев был установлен диагноз нейробластомы. Мальчики/девочки = 6/8, соотношение по полу 0,75:1. возраст пациентов: 1 мес.-16 лет, средний возраст: 5,3±2,4 года. При гистологическом исследовании опухоли в 11 (78,6%) случаях установлен диагноз нейробластомы, в 3 (21,4%) случаях - диагноз ганглионейробластомы. Стадии заболевания и локализация процесса представлены в табл. 19.

Таблица 19. Стадии заболевания и локализация процесса у пациентов с нейробластомой.

стадия

Общее количество пациентов

%

I

2

14,2

II

4

28,6

III

4

28,6

IV

4

28,6

IVs

0

0

Всего:

14

100

Локализация опухоли у пациентов с нейробластомой.

локализация

Общее количество пациентов

%

забрюшинное пространство

5

  35,7

надпочечник

6

42,9

средостение

2

14,3

шея

1

7,1

Всего:

14

100

В работе приведены результаты лечения больных со ЗН симпатической нервной системы, показано, что ОS в данной группе составила 84%, EFS- 68%. Однако, в ходе исследования продемонстрировано, что результаты лечения значимо различаются в группах с ранними (I, II стадии) и далеко зашедшими (III, IV стадии) заболевания (рис.22).

Рисунок 22. Общая (ОS) и бессобытийная (EFS) выживаемость у больных с нейробластомой в зависимости от стадии заболевания.

ОСТЕОСАРКОМА. Общее количество пациентов – 10 человек. Возраст от 6 до 16 лет. Средний возраст 12,3 ±2,0 года. Соотношение по полу м:ж - 4:1 (8 мальчиков, 2 девочки).

В большинстве случаев 90% опухоль локализовалась в длинных трубчатых костях нижних конечностей. В 60% случаев поражалась бедренная кость, в 30% кости голени (20%- большеберцовая кость, 10%- малоберцовая кость), в 1(10%) случаев отмечено поражение подвздошной кости. 7 (70%) детей поступали с локализованной стадией заболевания, у 3 (30%) детей диагностирована генерализованная стадия опухолевого процесса. Локализация опухоли у пациентов с остеосаркомой показана в табл.20.

Таблица 20. Локализация опухоли у пациентов с остеосаркомой.

Локализация, кость

Общее количество пациентов

%

подвздошная

1

10

Нижняя конечность 9 (90%) детей

бедренная

6

60

кости голени

большеберцовая

2

20

малоберцовая

1

10

Всего:

10

100

ОS в данной группе составила 80%, EFS- 38%, при анализе эффективности лечения показано, что наиболее значимым фактором прогноза ЗН костей (остеосаркомы) у детей является запущенность ЗН (рис 23).

Рисунок 23. Общая (ОS) (а) и бессобытийная (EFS) (б) выживаемость больных остеосаркомой в зависимости от формы заболевания

Оценка эффективности участия регионального центра в  мультицентровых клинических исследованиях в повышении качества оказания специализированной онкологической помощи детям.

В исследовании проанализированы сравнительные результаты лечения пациентов с ОЛЛ  в МО до и после начала участия в МКИ по изучению эффективности лечения ОЛЛ, включающего 39 клиник, и охватывающего около 50% всех впервые заболевших ОЛЛ пациентов в РФ и всех детей Республики Беларусь.

В ретроспективной части эпидемиологической части исследования изучена эффективность терапии ОЛЛ до внедрения программного лечения в МО. В дальнейшем проведен сравнительный анализ эффективности лечения по протоколам лечения ОЛЛ различных дизайнов. Показано, что до начала программной терапии 5 летняя EFS пациентов (n=39) в моноцентровой группе составляла 49,9%. С 2000 по 2002 гг. проводился сравнительный анализ эффективности и безопасности применения программной терапии групп BFM (ALL-BFM-90) и МВ (ALL-MB-91). За указанный период в исследование было включено 39 пациентов МО, в возрасте  от 0 до 18 лет.

Проведен сравнительный анализ между когортой пациентов, получавших терапию в МООД и всей остальной группой МВ, включавшей 14 клиник за аналогичный временной интервал (группа сравнения). Инициальные данные пациентов МООД не имели статистически значимых различий по сравнению с пациентами группы сравнения (табл. 21).

Таблица 21. Данные пациентов с ОЛЛ, лечившихся по протоколам дизайна ALL-BFM-90/MB-91 (2000-2002 гг.)

МООД

Остальные центры МКИ

р

р

n

%

n

%

Всего

44

1058

Не протокольные

5

11,4

150

14,2

- смерть до начала

5

0,47

- ошибка диагноза

8

0,76

В анализе

39

908

мальчики

16

41

504

55,5

0,106

девочки

23

59

404

44,5

<1 года

2

5,1

21

2,3

0,075

0,56

1-10 лет

25

64,1

718

79,1

0,042

>10 лет

12

30,8

169

18,6

0,091

WBC<10

21

53,9

459

50,6

0,82

0,81

WBC 10-100

13

33,3

347

38,2

0,654

WBC>100

5

12,8

102

11,2

0,959

Пре-пре-В

1

2,6

127

18,3

0,00

0,024

Common

16

42,1

357

51,4

0,342

Пре-В

16

42,1

114

16,4

0,00

Ранний Т

0

0

35

5,1

0,299

Промежут Т

3

7,9

14

2,0

0,071

Зрелый Т

2

5,3

47

6,8

0,973

Все В-кл

33

86,8

598

86,2

0,901

Все Т-кл

5

13,2

96

13,8

Пораж ЦНС

1

2,7

75

8,5

0,342

Пораж средостен

7

18,4

113

12,5

0,412

Селез <4 см

28

71,8

645

71,7

0,87

Селез >4 см

11

28,2

255

28,3

t(4;11)

0

0

2

1,0

t(9;22)

0

0

3

1,5

t(12;21)

1

5

22

11,3

0,626

t(1;19)

0

0

1

0,5

8 день <1000

37

97,4

748

89,3

0,183

8 день 1000

1

2,6

90

10,7

15 день <10

28

73,7

622

73,9

0,871

15 день 10

10

26,3

220

26,1

36 день 5

34

97,1

780

94,0

0,68

36 день >5

1

2,9

50

6,0

К/м рецидив

6

60

128

70,7

0,261

0,715

ЦНС рецидив

1

10

23

12,7

0,811

К/м + ЦНС

3

30

17

9,4

0,124

К/м + testis

0

0

12

6,6

МБ-91

19

48,7

451

49,7

0,962

BFM-90

20

51,3

457

50,3

Пациенты были рандомизированы на два рукава исследования: протокол ALL-МВ-91 и ALL-BFM-90. Полученные результаты продемонстрировали повышение показателя выживаемости в целом относительно ретроспективной группы. При сравнении с результатами других клиник-участников мультицентровой группы, результаты оставались неудовлетворительными.

EFS в исследуемой группе составил 52% при показателе 68% в группе сравнения (р=0,017), OS –64% и 73% (р=0,031) и RFS – 66% и 76% (р=0,12), соответственно (рис. 24). Кроме этого, сравнивалась эффективность и безопасность применения программной терапии в исследуемой группе.

Рисунок 24. EFS (А), OS (Б) и RFS (В) выживаемость пациентов в ОЛЛ  в МООД и других клиниках мультицентровой группы.

Проведенный анализ лечения ОЛЛ в МООД по протоколам дизайна ALL-BFM-90 и ALL-MB-91 показал, что худшие результаты лечения отмечены при использовании программного лечения по протоколу ALL-MB-91: EFS  40% по сравнению с 64% в группе ALL-BFM-90, ОS 58% и 70% и RFS 52% и 79%, соответственно (рис. 25). Смерть в ремиссии в обоих рукавах рандомизации лечения достигала 11,8% среди пациентов исследуемой группы по сравнению с 4,4% в группе сравнения.

Рисунок 25. EFS (А), OS (Б) и RFS (В) выживаемость пациентов на протоколах ALL-BFM-90 и ALL-MB-90.

В дальнейшем проведен сравнительный анализ эффективности применения программного лечения ОЛЛ по протоколу ALL-MB-2002. Полученные результаты соответствовали показателям в группе сравнения. При этом эффективность терапии в группе сравнения во временные периоды 2000-2002 гг. и 2002-2005 гг. статистически значимо не изменилась.

       Проведенный анализ эффективности лечения в зависимости от группы риска не показал достоверных различий между пациентами исследуемой группы и группы сравнения (рис. 26).

Также не было отмечено статистически значимой разницы при сравнении эффективности лечения в обеих группах в зависимости от возраста, пола пациентов, иммунологического варианта ОЛЛ и инициального лейкоцитоза.

Рисунок 26. EFS (А), OS (Б) и RFS (В) выживаемость пациентов на протоколах ALL-BFM-90 и ALL-MB-90.

Таким образом, в результате участия МО в МКИ было достигнуто статистически значимое повышение эффективности лечения без введения новых терапевтических опций, т.е. только за счет оптимизации терапии и контроля качества лечения (рис.27).

Рисунок 27. EFS пациентов с ОЛЛ, лечившихся с 2000 по 2005 гг. по различным протоколам лечения ОЛЛ в МО.

В ходе работы был проведен прямой сравнительный анализ эффективности лечения ОЛЛ в разные временные периоды в условиях моноцентрового исследования. Наибольшие статистически значимые различия был достигнуты у больных с благоприятными факторами прогноза (В-клеточный иммунологический вариант, возраст 1-9 лет) (рис.28 А,Б). Оценены исходы заболевания в обеих группах.

Известно, что повышение эффективности в этих группах не требует применения высокотехнологичных методов лечения, и связано в основном с улучшением качества проведения стандартной ПХТ, качественного проведения сопроводительной терапии и контроля инфекционных осложнений. Учитывая, что основной набор химиотерапевтических препаратов и методы ЛТ, остались неизменными, данные изменения связаны с оптимизацией терапии, выработки стратегии сопроводительной терапии и курации инфекционных и токсических осложнений. 

Рисунок 28. EFS пациентов с ОЛЛ с благоприятными прогностическими факторами. А. Пациенты с В-линейными формами ОЛЛ. Б. Пациенты возрастной группы от 1 года до 9 лет.

В то же время, выживаемость у больных старшей возрастной группы и детей с Т-клеточной формой ОЛЛ статистически не различалась (рисунок 29 А,Б) в различные временные периоды.

Рисунок 29. EFS у больных с неблагоприятными прогностическими факторами. А. Пациенты с Т-клеточными формами ОЛЛ. Б. Пациенты в возрасте старше 10 лет.

Оценена возможность выделения факторов прогноза заболевания при исследовании малых групп пациентов. Известно, что количество бластных клеток в костном мозге на 15 день терапии является фактором прогноза ОЛЛ (Алейникова О.В., 1999 г.). Показано, что малое количество пациентов не позволяет выявить значимость отдельных факторов в прогнозе заболевания. В группе, включавшей 39 пациентов (2000-2002 гг.) значимой разницы в EFS у пациентов, имеющих более или менее бластных клеток в КМ на 15 день лечения не выявлено.

При увеличении количества пациентов до 85 человек получены статистически значимые различия в выживаемости пациентов имевших на 15 день терапии более или менее 10% бластных клеток в костном мозге (рис. 30 А, Б).

Рисунок 30. EFS у больных с ОЛЛ в зависимости от количества бластных клеток в костном мозге на 15 день терапии. А. Протокол ALL-BFM-90/MB-91. Б. Протокол ALL-MB-2002 в МО.

Контроль инфекционных осложнений у детей со злокачественными опухолями в условиях стационара с использованием показателя концентрации прокальцитонина

Проведенный анализ неблагоприятных исходов лечения ОЛЛ показал, что основной причиной худших результатов лечения у больных благоприятной группы риска является смерть в ремиссии основного заболевания на фоне инфекционных осложнений. С целью улучшения ранней диагностики инфекционных осложнений у больных с ОЛЛ в исследовании изучена значимость прокальцитонина (ПКТ) как раннего маркера инфекционного процесса у пациентов со ЗН.

ПКТ является высокоспецифичным маркером при тяжелых бактериальных, грибковых и протозойных инфекциях. Вирусные, нетяжёлые бактериальные инфекции, аутоиммунные заболевания и ЗН не вызывают повышениея ПКТ. Ранняя диагностика инфекционного процесса позволяет своевременно начать адаптированную терапию и избежать летальных исходов (Fleischhack G., 2000).  До настоящего времени опубликовано лишь несколько работ по исследованию ПКТ у пациентов в состоянии иммуносупрессии, развивающейся на фоне проведения химиотерапии или после трансплантации (органной и костного мозга).

В работе проанализированы результаты изучения ПКТ как раннего маркера инфекций у детей со ЗН. В исследование было включено 39 пациентов – 21 (53,8%) мальчик, 18 (46,2%) девочек – в возрасте от 10 месяцев до 19 лет (медиана - 6 лет). Было зарегистрировано 53 инфекционных эпизода. Определение концентрации ПКТ проводили 58 раз  (от 1 до 3 измерений у одного пациента). Был проведен анализ зависимости концентрации ПКТ от количества лейкоцитов в дебюте инфекционного эпизода (табл. 22). Статистически значимых различий в концентрации ПКТ в зависимости от наличия или отсутствия лейкопении в дебюте инфекционного эпизода не отмечено (p = 0,096).

Таблица 22. Концентрация ПКТ в зависимости от количества лейкоцитов (р=0,096).

Количество лейкоцитов 109 х л

концентрация ПКТ, нг/мл

< 0,5

> 0,5

> 2

> 10

< 1,5

8

5

3

2

> 1,5

25

8

1

1

всего

33

13

4

3

Среднее количество нейтрофилов у пациентов в исследовании составило 3,09 ± 0,60 х109/л (M±m). При анализе концентрации ПКТ в зависимости от количества нейтрофилов (менее или более 0,5 х 109 /л) также не было выявлено статистически значимых различий (р = 0,86) (табл. 23).

Таблица 23. Зависимость концентрации ПКТ от количества нейтрофилов (р=0,86)

Количество нейтрофилов

109х л

Количество эпизодов

концентрация ПКТ, нг/мл

< 0,5

> 0,5

> 2

> 10

< 0,5

8

5

2

-

1

> 0,5

27

20

6

1

-

всего

35

25

8

1

1

Определены пороговое значение (cut-off) уровня ПКТ у детей с онкологическими заболеваниями, оно составило  0,5 нг/мл (табл. 24).

Таблица 24. Диагностическое значение ПКТ как маркера тяжелой инфекции, в зависимости от его концентрации

Уровень ПКТ, нг/мл

Чувствительность, %

Специфичность, %

>0,5

69

75

>2,0

30

93

>10

15

98

Показано, что существует статистически значимая разница исходов инфекционного эпизода в зависимости от уровня ПКТ в дебюте инфекционного эпизода (рис.31).

Рисунок 31. Выживаемость пациентов в зависимости от концентрации ПКТ

Учитывая полученные данные, уровень ПКТ в дебюте инфекционного эпизода является дополнительным маркером тяжести инфекционного процесс у детей со ЗН вне зависимости от количества лейкоцитов и нейтрофилов у пациентов.

Таким образом, проведенные исследования продемонстировали, что создание системного противоопухолевого контроля в субъекте РФ предполагает вовлечение в данную работу специалистов различных специальностей и может быть обеспечено только при улучшении качества внегоспитального контроля ЗН у пациентов. Запущенность ЗН и плохой контроль инфекций являются наиболее значимыми факторами неудач в лечении пациентов со ЗН. Использование методов доказательной медицины, современных подходов к лечению ЗН в рамках МКИ приводит не только к улучшению результатов лечения изучаемой нозологической формы ЗН, но и положительно влияет на качество специализированной помощи детям со ЗН в целом.

ВЫВОДЫ

  1. Разработанный популяционный детский региональный канцер-регистр, позволил объективно оценивать медико-частотные характеристики ЗН у детей на популяционном уровне/субъект РФ. КР продемонстрировал, что объективная оценка основных эпидемиологических показателей возможна только при проспективной регистрации пациентов. Средние ежегодные показатели заболеваемости в ходе проспективного исследования превышали соответствующие показатели в ретроспективной группе более чем в 1,5 раза. Использование ретроспективно собираемой клинической информации приводит к потере объема и достоверности получаемой информации. Учитывая структуру детской онкологической службы в РФ, обширную территорию, небольшое количество ежегодно регистрируемых впервые выявленных случаев ЗН, доказано, что наиболее целесообразным является распределенный (децентрализованный) тип сбора информации. Функционирование регистра должно основываться на применении информационных технологий сбора, хранения и обработки данных о больных со злокачественными новообразованиями детского возраста.
  2. В практику здравоохранения МО внедрена разработанная форма учета и мониторинга (регистрационная форма) больных со ЗН. Персонифицированный анализ данных позволяет не только регистрировать случаи ЗН у детей, но и проводить мониторинг. В частности, регистрировать и изучать вторые/вторичные ЗН у больных, проводить изучение катамнеза пациентов, находящихся в длительной ремиссии. Кроме того, внедрение регистрационной формы в рамках общепедиатрического контроля (регистрация и мониторирование состояния пациента совместно врачом детским онкологом и педиатром общей сети/врачом общей практики) позволяет улучшить контроль состояния пациентов и расширить охват больных в регионе, что является одним из факторов повышения качества медицинской помощи.
  3. Показатели заболеваемости ЗН в ретроспективной части КР не превышали 3-7 случаев на 100000 детского населения, что не соответствовало реальной эпидемиологической ситуации. В 2000 г. показатель заболеваемости впервые превысил 10 на 100000, а к 2002 г. достиг показателей, соответствующих данным международных КР – 13,5 случаев на 100000 детского населения. Данные по детской заболеваемости ЗН не являются репрезентативными в текущем году наблюдения из-за отсроченного накопления информации. Рекомендуемый срок комплектации клинической информации составляет 2 года.
  4. ЗН на территории МО встречаются чаще у детей мужского пола (54%). При онкогематологических заболеваниях соотношение лиц женского и мужского пола составляет 1:1,2, при солидных опухолях – 1:1,1. В возрастной субкогорте детей первого года жизни злокачественные опухоли чаще встречались у девочек – соотношение м:д составило 1:1,3. Данная особенность соответствует данным международных регистров и впервые показана для РФ. Отмечено незначительное преобладание солидных опухолей над онкогематологическими заболеваниями: 54,8% против 45,2%  у детей на территории МО. 
  5. Среднее значение показателя заболеваемости онкогематологическими заболеваниями за период 1990-1999 гг. составляло 3,8 случаев на 100 000 детского населения, что значительно ниже как официальных статистических данных  МЗ РФ, так и среднеевропейских данных. За период 2000-2006 гг. этот показатель повысился до 5,4:100 тыс. детей (достигнув в 2006 г. уровня - 8,1: 100 тыс. человек), (РФ 5,02:100 тыс., г. Москва - 5,78:100 тыс.). В структуре заболеваемости гемобластозами ведущее место занимает ОЛЛ (53,4%), далее - ЛХ (20,0%) и НХЛ (15,2%). Показатель смертности для детского населения  МО от гемобластозов за период 1990-1999 гг. был ниже, чем в РФ и составил 0,37 на 100000. С 2000 г. этот показатель приближается к общероссийским данным (1,9 на 100 000 детского населения). В структуре смертности превалировали ОЛЛ (49%), ОМЛ (22%) и НХЛ (16%). В целом, основные медико-частотные показатели приближаются к данным зарубежных КР. Особого внимания заслуживают результаты исследования медико-частотных характеристик ЗН у детей первого года жизни. Впервые показано, что в проспективной группе дети первого года составляют более 5% от всей популяции пациентов, при этом показано, что выживаемость в данной группе хуже, чем у больных старшего возраста (OS - 63%). Показано, что большой недоучет в ретроспективной группе пациентов, как в отношении всей популяции больных, так и детей первого года жизни в частности имеется в отношении высоко агрессивных заболеваний (например: ОЛ и гепатобластома у детей 1 года жизни).
  6. Заболеваемость экстракраниальными солидным опухолями за период 1990-1999 гг. составила 1,96 случаев на 100 000 детского населения, что ниже аналогичного показателя в РФ и европейских странах. За период 2000-2006 гг. этот показатель составил 3,91 на 100 000 детского населения, что соответствует данным по РФ. В структуре заболеваемости детского населения МО экстракраниальными солидными опухолями лидирующее место занимают ЗН почек (21,7%), саркомы мягких тканей (19,7%) и ЗН костей (14,3%). Заболеваемость опухолями ЦНС в проспективной группе исследования в среднем составила 2,19 на 100 000 детского населения, при этом значительных колебаний показателя не отмечалось. Показатель смертности детского населения МО от экстракраниальных солидных опухолей (1990-1999 гг. - 0,28, 2000-2004 гг. – 0,85 на 100 000 детского населения) был ниже, чем в РФ и зарубежных странах. В структуре смертности от экстракраниальных солидных ЗН ведущее место занимали саркомы мягких тканей (29,8%), злокачественные опухоли костей (18,0%) и опухоли симпатической нервной системы (17,0%).
  7. Внедрение современных высокотехнологичных методов лечения привело к улучшению выживаемости детей с онкологическими заболеваниями, что достоверно продемонстрировано на примере ОЛЛ, наиболее часто встречающегося ЗН у детей. ОS повысилась с 49% до 75% (p<0,05).  Современные подходы к терапии привели к улучшению результатов лечения и при других видах ЗН у детей: до 92% улучшена ОS при ЛХ, до 82% - при  НХЛ. ОS при нейробластоме составила 89%, при этом EFS - 68%, улучшились результаты лечения практически всех видов ЗН у детей и подростков в МО.
  8. Участие регионального центра в МКИ способствует развитию региональной онкопедиатрической службы и позволяет улучшить результаты лечения детей с различными видами ЗН. При анализе эффективности оказания специализированной помощи детям с ОЛЛ в условиях проведения мультицентровых (оптимизирующих лечение) исследований с использованием методов доказательной медицины показано, что участие регионального центра (клиники) в данном виде исследования значительно улучшает результаты лечения (повышение EFS с 49,9 % до 80,0%).  Это связано с проведением клинического анализа и экпертизы качества лечения в рамках МКИ.
  9. Контроль ЗН у детей на региональном уровне включает два основных компонента: развитие и внедрение в практику популяционных детских канцер регистров, функционирующих в проспективном режиме и клинический анализ, основанный на внедрении в практику отделений/центров детской онкологии принципов высокотехнологичных способов лечения на основе международных протоколов лечения, качественный контроль инфекционных осложнений с использованием показателя ПКТ и участие региональных отделений/центров в МКИ. Это позволяет обеспечить эффективный территориальный противоопухолевый контроль на территории субъекта РФ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Контроль ЗН у детей и подростков в регионе рекомендуется осуществлять на основе целевого междисциплинарного (медицинского) и межведомственного (социального) планирования и представлено целевой программой. Органам управления системой здравоохранения и социальной защиты субъекта Федерации при разработке региональных программ «Детская онкология», а также при планировании мероприятий по оказанию специализированной помощи и внедрении технологии сбора и учета информации (канцер-регистр) детям и подросткам со ЗН использовать методические подходы, апробированные в результате данного исследования. Для повышения качества оценки эффективности функционирования территориальной системы оказания помощи детям и подросткам со ЗН, в КР необходимо использовать одинаковые единицы классификационного учета.
  2. В программу по внедрению контроля ЗН в регионе РФ рекомендуется включать создание (разработку информационной платформы, технологии сбора данных) и функционирование регионального детского популяционного КР, оптимизацию программых подходов к лечению ЗН у детей и подростков в регионе на основе международных разработок, имеющих доказательную статистическую базу и участие региональных центров/отделений детской онкологии в МКИ.
  3. Рекомендуется создание популяционных детских канцер-регистров на основании проспективно получаемой информации о пациентах, совместной работе с другими педиатрическими регистрами региона, с использованием современных информационных технологий и программного обеспечения. Основанием для регистрации пациента в регистре является информация, получаемая из медицинского учреждения, где проводится лечение по поводу ЗН, педиатра/
    детского онколога муниципального образования по месту регистрации пациента о постановке его на диспансерный учет по поводу выявленного ЗН. Информация о пациентах, умерших в догоспитальный период КР должен получать из учреждений государственно регистрации граждан РФ. До начала проведения аналитической части работы КР проводит внутренний анализ собранных данных, который включает следующие критерии оценки: распередление пациентов в половозрастных группах, распределение пациентов по основным нозологическим формам, возраст пациентов в группах с различными нозологическими формами, характера накопления информации при переходе от ретроспективной к проспективной части КР. При значительном недоучете пациентов в отдельных половозрастных группах (дети первого года менее 4,5%, значительный недоучет пациентов отдельными нозологическими формами) аналитическая работа проводиться не может и должен проводиться повторный/дополнительный сбор информации о больных со ЗН. Для обеспечения работы КР рекомендуется использование стандартизованных регистрационных форм, утвержденных в каждом регионе. После получения информации на региональном уровне целесообразно объединение данных отдельных регионов в национальный детский КР. Проводить аналитическую работу по обработке данных регистра рекомендуется через два года по завершению учетного года, что позволяет получить полную информацию о пациентах.
  4. Для улучшения качества сбора и учета информации о пациентах детского возраста со ЗН, а также консолидации работы со взрослыми популяционными КР рекомендуется создание национальной ассоциации детских КР и затем вступление детских КР РФ в Международную Ассоциацию КР (МАКР).
  5. Для всеобъемлющего анализа необходимо использовать все возможные источники информации о детях, страдающих злокачественными новообразованиями, включая ЗАГСы, бюро медико-социальной экспертизы и т.д. Рассматривая детскую онкологию как педиатрическую специализированную службу, врач–педиатр, наблюдающий ребенка с онкологическим заболеванием должен ежегодно оформлять и предоставлять в КР информацию обо всех состоящих на учете пациентах. Ответственность за достоверность и полноту предоставляемой информации несет заместитель руководителя по проблемам детства и родовспоможения медицинской службы муниципального образования.  Представляется необходимым использование единой регистрационной (учетной) формы случаев злокачественных новообразований у детей, подобной форме, разработанной в ходе исследования.  Работа в указанном направлении может проводиться на основании приказов управлений здравоохранения на региональном уровне.
  6. Необходимо пересмотреть отношение к участию региональных клиник в МКИ от желаемого к обязательному. Участие в МКИ по лечению определенных форм злокачественных новообразований у детей является одной из основных задач региональной онкопедиатрической службы. Это связано с тем, что как показано в работе, участие в МКИ значительно повышает эффективность внедрения терапевтических подходов в лечении ЗН у детей. Развитие мультицентровых клинических исследований в РФ способствует улучшению оказания специализированной помощи детям с ЗН в регионах.
  7. При проведении проспективной части исследования необходимо выяснить относительную частоту встречаемости ЗН, и при несовпадении собственных данных с данными других популяционных КР, оценить причины этих различий и планировать работу по улучшению выявляемости и диагностики ЗН.
  8. Изучение результатов, полученных в ходе функционирования детского популяционного КР необходимо проводить в два этапа. На первом из них (текущий- на момент окончания календарного отчетного периода) оцениваются данные, необходимые для актуального медико-экономического планирования. На втором (заключительном) оцениваются основные медико-частотные характеристики массива данных с учетом периода комплектации.
  9. Качество сопроводительной терапии и контроль инфекций являются важными факторами повышения эффективности лечения ЗН у детей и подростков. С целью улучшения подходов к контролю инфекционных осложнений у больных рекомендовано использовать маркеры инфекционных процессов, в частности качестве раннего маркера инфекционного процесса у детей с ЗН рекомендовано дополнительно использовать полуколичественный тест определения показателя ПКТ, который является надежным и технологически простым в использовании.
  10. Изучение маршрута пациентов в регионе позволит оценить потребность в специализированной помощи и ее видах в регионе РФ. Это влечет за собой расчет потребности квот на высокотехнологичную медицинскую помощь, который в каждом регионе должен проводиться с учетом популяционных и госпитальных информационных систем, которые позволяют оценить распределение потоков пациентов в ходе отдельных этапов лечения, выявить, а в дальнейшем разработать маршрут каждого пациента. Это позволит рассчитать как клиническую, так и экономическую эффективность.
  11. Внедрение современных подходов к лечению больных в рамках МКИ приводит не только к улучшению курации данной нозологической формы ЗН в отделении/центре детской онкологии региона РФ, но и оказывает положительное влияние на контроль противоопухолевой терапии в регионе в целом, за счет повышения качества инфекционного контроля, внедрения образовательных программ для врачей-педиатров по основным вопросам детской онкологии. Основным критерием эффективности внедрения контроля ЗН в данном аспекте является уменьшение частоты запущенных случаев ЗН у детей и подростков, улучшение инфекционного контроля на госпитальном/внегоспитальном этапах.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Варфоломеева С.Р., Добреньков К.В, Савкова Р.Ф., Селезнева Р.И., Инюшкина Е.В., Фурсова Л.А. Место цефепима в терапии внутрибольничных инфекций у онкологических и онкогематологических больных с фебрильной нейтропенией. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2002, том 1, №2, стр. 72-74.
  1. Карачунский А.И., Бурштейн Е.С., Варфоломеева С.Р., Дудкин С.А., Злобина В.Д., Лаврухин Д.В., Лебедев В.В., Литвинов Д.В., Махортых Т.Ж., Мякова Н.В., Новичкова Г.А., Павлова Г.П., Самочатова Е.В., Стренева О.В., Рогачева Е.Р., Тимаков А.М.,  Тимофеева В.Н. Промежуточный анализ мультицентрового исследования ALL-MB-91 и ALL-BFM-90: результаты терапии подростков с острым лимфобластным лейкозом. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2002, том 1, №2, стр. 29-29.
  1. Мякова Н.В., Хартманн Р., Руднева А.Е, Трубина Н.М., Фечина Л.Г., Тимаков А.М.,  Шамардина А.В., Лебедев В.В., Варфоломеева С.Р., Дудкин С.А., Дышлевая З.М., Тимофеева В.Н., Румянцев А.Г., Хенце Х., Карачунский А.И. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколу Берлин-Москва-91 в 1991-2000 гг. Вопросы онкологии. 2002, 48 (3), стр. 340-346.
  1. Мякова Н.В., Алейникова О.В., Хартманн Р., Руднева А.Е, Трубина Н.М., Фечина Л.Г., Тимаков А.М.,  Шамардина А.В., Лебедев В.В., Варфоломеева С.Р., Дудкин С.А., Дышлевая З.М., Тимофеева В.Н., Румянцев А.Г., Хенце Х., Карачунский А.И. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколу ALL-BFM-90m в Российской федерации и республике Беларусь. Вопросы онкологии. 2002, 48 (3), стр. 347-51.
  1. Тертычный А.С., Добреньков К.В., Варфоломеева С.Р., Коновалов Д.М., Талалаев А.Г. Аденокарцинома кишечника у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003, том 2, №4, стр. 51-53.
  1. Добреньков К.В, Варфоломеева С.Р., Савкова Р.Ф., Инюшкина Е.В., Фурсова Л.А., Шаманская Т.В. Гикамптин при рецидивах солидных опухолей у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2003, том 2, №3, стр. 37-40.
  1. Ашуров З.М., Синебогов С.В., Денисова Л.Б., Варфоломеева С.Р., Инюшкина Е.В. Неходжкинская лимфома глоточного кольца Вальдейра-Пирогова. Вестник оториноларингологии.2004,№4,стр.54-5.

  2. Шаманская Т.В., Савкова Р.Ф., Добреньков К.В, Варфоломеева С.Р., Румянцев А.Г. Смертность от злокачественных новообразований у детей и подростков Московской области. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2004, том 2, №4, стр. 51-53.
  1. Варфоломеева С.Р., Добреньков К.В. Классификация онкологических заболеваний у детей. В книге «Гематология/онкология детского возраста». Под редакцией Румянцева А.Г., Самочатовой Е.В. Медпрактика-М, Москва, 2004, стр. 465-469.
  1. Варфоломеева С.Р., Добреньков К.В. Саркомы мягких тканей. В книге «Гематология/онкология детского возраста». Под редакцией Румянцева А.Г., Самочатовой Е.В. Медпрактика-М, Москва, 2004, стр. 635-652.
  1. Варфоломеева С.Р. Нейробластома. В книге «Гематология/онкология детского возраста». Под редакцией Румянцева А.Г., Самочатовой Е.В. Медпрактика-М, Москва, 2004, стр. 667-678.

       

  1. Варфоломеева С.Р., Добреньков К.В. Опухоли костей. В книге «Гематология/онкология детского возраста». Под редакцией Румянцева А.Г., Самочатовой Е.В. Медпрактика-М, Москва, 2004, стр. 685-696.

       

  1. Варфоломеева С.Р., Добреньков К.В. Редкие виды опухолей. В книге «Гематология/онкология детского возраста». Под общей редакцией  Румянцева А.Г. , Самочатовой Е.В., Москва, 2004. Медпрактика-М., стр. 697-711        
  1. Качанов Д.Ю., Шаманская Т.В., Коновалов Д.М., Инюшкина Е.В., Варфоломеева С.Р. Почечно-клеточный рак у детей: описание собственного наблюдения и обзор литературы. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2005. Том 4, №3-4, стр. 101-108.
  1. Шаманская Т.В., Варфоломеева С.Р., Качанов Д.Ю., Савкова Р.Ф., Румянцев А.Г. Роль детского регионального канцер-регистра  в совершенствовании специализированной помощи детям Московской области. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2005. Том 4, №1, стр. 54-57.
  1. Попа А.В., Флейшман Е.В., Сокова О.И., Маякова С.А., Горохова Е.В., Варфоломеева С.Р., Инюшкина Е.В., Серебрякова И.Н., Андреева Л.Ю., Гаврилова И.Е., Божьева М.Г., Курдюков Б.В., Юдина Н.Б., Менткевич Г.Л. Предварительные результаты лечения детей с острым миелоидным лейкозом по протоколу НИИ ДОГ-ОМЛ-2002. Детская онкология, 2005, № 4, стр.57-65
  1. Талалаев А.Г., Тертычный А.С., Коновалов Д.М.,. Маренич Н.С., Варфоломеева С.Р., Добреньков К.В. Синдром Тюрко (обзор литературы и описание случая). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2006, том 5, №1, стр.44-47.
  1. Качанов Д.Ю., Шаманская Т.В., Варфоломеева С.Р., Добреньков К.В. Меланома кожи у детей и подростков (обзор литературы). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2006. Том 5, №2, стр. 19-26.
  1. Ахматова Н.К., Добреньков К.В., Варфоломева С.Р., Киселевский М.В. Дендритные клетки как источник вакцин в эксперименте и клинической практике. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2006, том 5, №2, стр.35-41.
  1. Качанов Д.Ю., Шаманская Т.В., Варфоломеева С.Р., Инюшкина Е.В., Добреньков К.В.. Меланома кожи у детей и подростков Московской области. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2006, том 5, 3, стр. 37-40.
  1. Варфоломеева С.Р., Добреньков К.В, Румянцев А.Г. Высокодозная  химиотерапия солидных опухолей у детей. В книге «Сопроводительная терапия у детей с онкогематологическими заболеваниями» Под редакцией Румянцева А.Г., Самочатовой Е.В., Масчана А.А.. Медпрактика-М, Москва, 2006, стр. 51-74.
  1. Варфоломеева С.Р., Добреньков К.В, Румянцев А.Г. Опухоли и иммунная система. В книге «Иммунология детского возраста». Под редакцией  Щербины А.Ю., Пашанова Е.Д. Москва, 2006. Медпрактика-М, стр. 240-275.
  1. Варфоломеева С.Р., Добреньков К.В., Качанов Д.Ю., Шаманская Т.В., Инюшкина Е.В., Савкова Р.Ф. Прогностическое значение прокальцитонина как раннего маркера инфекций. Тезисы V Международного симпозиума «Биологические основы терапии онкологических заболеваний», Москва 9-10 февраля 2007. Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2007, №5 (4), стр.7.
  1. Горошкова М.Ю., Алейникова О.В., Асланян К.С., Афанасьев В.А., Банщикова Е.С., Башарова Е.В., Борисова М.В., Варфоломеева С.Р., Дудкин С.А., Ерега  Е.П., Загоскина Т.П., Инюшкина Е.В., Козлова О.Б., Кондакова Е.В., Кондратчик К.Л., Лаврухин Д.Б., Мансурова Е.Г., Минкина Л.М., Мякова Н.В., Павлова Г.П., Петина О.В., Плаксина О.В., Пономарева Н.И., Рогачева Е.Р., Стренева О.В., Тимофеева В. Н., Утробина О.А., Фечина Л.Г., Фукс О.Ю., Чипсанова Н.Ф., Шамардина А.В., Юдина Н.Б., Карачунский А.И., Румянцев А.Г. Эффективность двух режимов применения L-аспарагиназы у детей с ОЛЛ младше 10 лет в исследовании ALL-MB-2002. Тезисы V Международного симпозиума «Биологические основы терапии онкологических заболеваний», Москва 9-10 февраля 2007. Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2007, №5(4).
  1. Горошкова М.Ю., Алейникова О.В., Асланян К.С., Афанасьев В.А., Банщикова Е.С., Варфоломеева С.Р. Эффективность двух режимов применения L-аспарагиназы у подростков с ОЛЛ в исследовании ALL-MB-2002. Тезисы V Международного симпозиума «Биологические основы терапии онкологических заболеваний», Москва 9-10 февраля 2007, Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2007, №5(4).
  1. Румянцева Ю.В., Тимофеева В.Н., Мансурова Е. Г.,  Варфоломеева С.Р., Карачунский А.И., Румянцев А.Г. Микробиологическая идентификация возбудителей у детей, получающих полихимиотерапию. Тезисы V Международного симпозиума «Биологические основы терапии онкологических заболеваний», Москва 9-10 февраля 2007. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2007, №5 (4), стр. 21.
  1. Фукс О.Ю., Кондратчик К.Л., Пономарева Н.И., Литвинов Д.В., Мякова Н.В., Инюшкина Е.В., Мансурова Е.Г., Махортых Т.Ж., Горошкова М.Ю., Рогачева Е.Р., Лаврухин Д.Б., Варфоломеева С.Р., Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Румянцев А.Г. Ответ на терапию при использовании ПЭГ-аспарагиназы в циторедуктивной фазе лечения ОЛЛ у детей. Тезисы V Международного симпозиума «Биологические основы терапии онкологических заболеваний», Москва 9-10 февраля 2007. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2007, №5(4), стр. 24-25.
  1. Фукс О.Ю., Кондратчик К.Л., Пономарева Н.И., Литвинов Д.В., Мякова Н.В., Инюшкина Е.В., Мансурова Е.Г., Махортых Т.Ж., Горошкова М.Ю., Рогачева Е.Р., Лаврухин Д.Б., Варфоломеева С.Р., Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Румянцев А.Г. Оценка токсичности терапии с использованием ПЭГ-аспарагиназы в циторедуктивной фазе лечения ОЛЛ у детей. Тезисы V Международного симпозиума «Биологические основы терапии онкологических заболеваний», Москва 9-10 февраля 2007. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2007, №5(4), стр. 24.
  1. Рогачева Е.Р., Лаврухин Д.Б., Фечина Л.Г., Алейникова О.В., Горошкова М.Ю., Варфоломеева С.Р., Инюшкина Е.В., Козлова О.Б., Кондратчик К.Л., Литвинов Д.В., Мякова Н.В. и др. Инициальная нейролейкемия как фактор риска острого

лимфобластного лейкоза у детей при терапии по различным протоколам. "Гематология и трансфузиология, 2007, №52(6), стр.17-22.

  1. Качанов Д.Ю., Шаманская Т.В., Варфоломеева С.Р., Добреньков К.В. Медико-частотные характеристики солидных экстракраниальных опухолей у детей Московской области. Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 16-20 апреля 2007 г., Москва, стр 164.
  1. Качанов Д.Ю., Шаманская Т.В., Добреньков К.В, Варфоломеева С.Р. Солидные опухоли у детей Московской области: частотные характеристики. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2007. Том 6, №1, стр. 31-35.
  1. Варфоломеева С.Р., Добреньков К.В., Мансурова Е.Г., Румянцева Ю.В., Качанов Д.Ю., Шаманская Т.В., Инюшкина Е.В., Савкова Р.Ф.  “Прогностическая значимость прокальцитонина как раннего маркера инфекционного процесса у пациентов с онкологическими и гематологическими заболеваниями”. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2007, 6 (3) стр. 42-47
  1. Самочатова Е.В., Шелихова Л.Н., Мякова Н.В., Фечина Л.Г., Хлебникова О.П., Белогурова М.Б., Варфоломеева С.Р., Инюшкина Е.В., Литвинов Д.В., Шамардина А.В., Абдуллаев Р. Т., Байдун Л.В., Плясунова С.А., Коновалов Д.М., Талалаев А.Г., Масчан А.А.. Ритуксимаб (мабтера) в лечении диффузных В-крупноклеточных лимфом у детей и подростков. Детская онкология №3-4, 2007, стр. 52-61.
  1. Карачунский А.И., Мякова Н.В., Румянцева Ю.В., Тимаков А.М., Махортых Т.Ж., Л.Г. Фечина, А.В. Шамардина, С.А. Дудкин, В.В. Лебедев, С.Р. Варфоломеева, В.Н. Тимофеева, Р. Хероль, А. Штакельберг, Г. Хенце, А.Г. Румянцев. "Результаты мультицентрового исследования лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по программам ALL-MB-91\ALL-BFM 90m: анализ эффективности и токсичности". Терапевтический архив, 2007, том 79, 7, стр. 19-26
  1. Румянцева Ю.В., Мансурова Е.Г., Варфоломеева С.Р., Тимофеева В.Н., Фечина Л.Г., Юдина Н.Б., Сычева Г.М., Литвинов Д.В., Мякова Н.В., Шаманская Т.В., Инюшкина Е.В., Ясковец В.А., Дудкин С.А., Горошкова М.Ю., Быкова Г.В., Карачунский А.И. «Значимость микробиологической идентификации возбудителей и спектр высеваемых микроорганизмов у детей, получающих полихимиотерапию», Педиатрия, том 86, №2, стр.66-74.
  1. Варфоломеева С.Р., Добреньков К.В., Качанов Д.Ю., Инюшкина Е.В., Шаманская Т.В., Цейтлин Г.Я. «Анализ причин отказов от лечения в детской онкологии», Педиатрия, 2008, том 86, №2, стр. 127-130.
  1. Качанов Д.Ю., Шаманская Т.В., Добреньков К.В., Варфоломеева С.Р. Медико-частотные характеристики опухолей почек у детей Московской области, Педиатрия, 2008, том 86, №2, стр. 148-151.
  1. Варфоломеева С.Р., Качанов Д.Ю., Шаманская Т.В., Абдуллаев Р.Т., Добреньков К.В. Заболеваемость гемобластозами детей в Московской области. Материалы 4-го Съезда Детских Онкологов России с международным участием «Настоящее и будущее детской онкологии». Москва 3-5 июня 2008, с. 66.
  1. Варфоломеева С.Р., Качанов Д.Ю., Шаманская Т.В., Абдуллаев Р.Т., Добреньков К.В. Вторичные злокачественные опухоли у детей и подростков Московской области. Материалы 4-го Съезда Детских Онкологов России с международным участием «Настоящее и будущее детской онкологии». Москва 3-5 июня 2008, с. 65.
  1. Горошкова М.Ю., Дудкин С.А., Фечина Л.Г., Кондратчик К.Л., Алейникова О.В., Утробина О.А., Козлова О.Б., Тимофеева В. Н., Юдина Н.Б., Плаксина О.В., Пономарева Н.И., Мякова Н.В., Мансурова Е.Г., Рогачева Е.Р., Фукс О.Ю., Варфоломеева С.Р., Карачунский А.И., Румянцев А.Г. Сравнительная эффективность двух режимов применения L-аспарагиназы на этапе консолидации у детей с острым лимфобластным лейкозом. Материалы 4-го Съезда Детских Онкологов России с международным участием «Настоящее и будущее детской онкологии». Москва 3-5 июня 2008, с. 71.
  1. Качанов Д.Ю., Варфоломеева С.Р., Абдуллаев Р.Т., Шаманская Т.В., Инюшкина Е.В., Добреньков К.В., Савкова Р.Ф. Злокачественные новообразования у подростков: данные популяционного детского канцер-регистра Московской области. Материалы 4-го Съезда Детских Онкологов России с международным участием «Настоящее и будущее детской онкологии». Москва 3-5 июня 2008, с. 97.
  1. Румянцева Ю.В., Пономарева Н.И., Фечина Л.Г., Алейникова О.В., Шамардина А.В., Горошкова М.Ю., Дудкин С.А., Кондратчик К.Л., Мякова Н.В., Литвинов Д.В., Мансурова Е.Г., Варфоломеева С.Р., Утробина О.А., Козлова О.Б., Тимофеева В.Н., Юдина Н.Б., Плаксина О.В., Абугова Ю.Г., Фукс О.Ю., Карачунский А.И. Значение эндолюмбальных введений в профилактике нейролейкемии у детей с острым лимфобластным лейкозом. Злокачественные новообразования у подростков: данные популяционного детского канцер-регистра Московской области. Материалы 4-го Съезда Детских Онкологов России с международным участием «Настоящее и будущее детской онкологии». Москва 3-5 июня 2008, с. 143.
  1. Шнейдер М.М., Масчан А.А., Варфоломеева С.Р., Жарикова Л.И., Дышлевая З.М., Байдильдина Д.Д., Сунцова Е.В., Хачатрян Л.А., Шелихова Л.Н., Абугова Ю.Г., Литвинов Д.В., Масчан М.А., Мякова Н.В., Скоробогатова Е.В., Новичкова Г.А., Румянцев А.Г. «Цитарабиновое легкое»: осложнение химиотерапии у детей с острым миелолейкозом. Детская онкология, 2008, №2, стр.73-82.
  1. Варфоломеева С.Р., Качанов Д.Ю., Шнейдер М.М., Добреньков К.В., Шаманская Т.В., Самочатова Е.В., Румянцев А.Г. Диспансерное наблюдение детей и подростков с онкологическими заболеваниями педиатром общей практики. Онкогематология, 2008, №1-2, стр. 63-70
  1. Аношина С.В., Желудкова О.Г., Варфоломеева С.Р., Румянцев А.Г. Медико-частотные характеристики опухолей ЦНС у детей и подростков Московской области 1992-2002 гг. Детская онкология, 2008, №3, стр.73-82.
  1. Качанов Д.Ю., Шаманская Т.В., Добреньков К.В., Варфоломеева С.Р. Восполительная миофибробластическая опухоль у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2008, том 7, № 3, стр. 16-21.
  1. Румянцев А.Г., Варфоломеева С.Р., Осипов С.Г., Тарасова И.С., Чернов В.М. основные инструменты доказательной медицины в детской гематологии/онкологии. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2008, том 7, № 4, стр. 3-11.
  1. Samochatova E., Myakova N., Shelekhova L., Belogurova М., Fechina L., Khlebnikova О., Tyukalova N., Shamardina A., Varfolomeeva S., Zhukovskaya E., Basharova E., Maschan A. Preliminary results of treatment of pediatric advance staged mature B-cell non-Hodgkin lymphomas/B-ALL with intensive chemotherapy + Rituximab: effectivity and toxicity. Abstract. Second International Symposium on Childhood, Adolescent and Young Adult Non-Hodgkin’s Lymphoma. New York, May 18-20, 2005, p. 14.
  1. Kachanov DY, Shamanskaya T.V, Varfolomeeva SR, Dobrenkov KV, Rumyantsev AG. Malignant tumors in children in Moscow Region, Russian Federation. 29 annual meeting of the International Association of Cancer Registries. Program and book of abstracts, p. 126. Любляна, 17-20 сентября 2007.
  1. Kachanov DY, Shamanskaya T.V, Varfolomeeva SR, Dobrenkov KV. Solid tumors in young children in Moscow Region of Russian federation 29 annual meeting of the International Association of Cancer Registries Program and book of abstracts, p.170. Любляна, 17-20 сентября 2007.
  1. Varfolomeeva SR, Dobrenkov KV Shamanskaya T.V, Kachanov DY, Rumyantsev AG. Malignant tumors in infants in Moscow Region, Russian Federation. 29 annual meeting of the International Association of Cancer Registries Program and book of abstracts, p.167, Любляна, Словения, 17-20 сентября 2007. 127.
  1. Fechina L, Shorikov E, Khlebnikova O, Streneva O, Vyatkin I, Tsaur G, Saveliev L, Verzhbitskaya T, Popov A, Miakova N, Litvinov D, Kondratchik K, Varfolomeeva S, Basharova E, Rogacheva E, Aleinikova O, Karachunsky A, Henze G, Roumyantsev A. First experience in clinical application of new all-trans retinoid acid based MLL-baby protocol for infants with acute lymphoblastic leukemia. Pediatric Blood & Cancer.  2007, Volume: 49 (4), p. 463.
  1. Karachunskiy A., Herold R., von Stackelberg A, Miakova N., Timakov A., Bajdun L., Maschan A., Fechina L., Shamardina A., Dudkin S., Lebedev V., Varfolomeeva S., Timofeeva V., Roumiatseva J., Chipsanova N., Rumjanzev A. and Henze G. Results of the first randomized multicentre trial on childhood acute lymphoblastic leukemia in Russia.  Leukemia 22(6), 2008, p. 1144-53.
  1. Kachanov D.Y., Dobrenkov K.V., Shamanskaya T.V., Abdullaev R.T., Inushkina E.V., Savkova R.F., Varfolomeeva S.R., Rumyantsev A.G. Solid tumors in young children in Moscow Region of Russian Federation. Radiology Oncology 42 (1), 2008, p.39-44.
  1. Fechina L, Shorikov E, Tsaur G, Saveliev L, Popov A, Vakhonina L, Streneva O, Khlebnikova O, Myakova N, Litvinov D, Shamardina A, Kondratchik K, Varfolomeeva S, Aleinikova O, Karachunsky A. Efficacy of MLL-baby protocol in infants with MILL-rearranged B-lineage phenotype leukemia. ANNALS OF HEMATOLOGY  Volume: 87, Suppl. 1, feb 2008, S5. 
  1. Varfolomeeva S.R., Dobrenkov K.V., Kachanov D.Y., Shamanskaya T.V., Rumyantsev A.G.. The first population-based cancer registry in Moscow Region,
    Russian Federation, тезис UICC, Женева, Швейцария, 27-31 августа, 2008, CD abstracts
  1. Varfolomeeva S.R., Kachanov D.Y., Shamanskaya T.V., Abdullaev R.T.,
    Savkova R.F., Dobrenkov K.V., Rumyantsev A.G.. Incidence of childhood hematological malignancies in  Moscow Region, Russian Federation, тезис UICC, Женева, Швейцария, 27-31 августа, 2008. CD abstracts
  1. Karachunskiy A., Fuchs O., Stackelberg A.,  Roumiatseva J., Miakova N., Litvinov D., Kondratchik K., Injushkina E., Varfolomeeva S.,  Rumjanzev A., Herold R., Henze G. High response and low induction death rates with early PEG asparaginase in childhood ALL-Results of a pilot study MB 2005P. тезис SIOP, Берлин, Германия, 2-7 сентябрря, 2008, p. 107.
  1. Karachunskiy A., Herold R.,  Stackelberg A.,  Aleinikova O., Roumiatseva J., Fechina L., Basharova E., Zhukovskaya E., Riskal O., Miakova N., Litvinov D., Shamardina A., Pavlova G., Fuchs O., Varfolomeeva S.,  Rumjanzev A., Henze G. Is tumor burden a more powerful predictor of outcome than response to therapy in standart risk patients of ALL-MB protocols?  тезис SIOP, Берлин, Германия, 2-7 сентября, 2008, p. 108
  1. Fechina L., Shorikov E., Khlebnikova O., Tsaur G., Vakhonina L., Saveliev L., Popov A., Miakova N., Litvinov D., Kondratchik K., Varfolomeeva S., Boichenko E., Aleinikova O., Stackelberg A., Karachunskiy A., Henze G. Rumjanzev A.. Two Consecutive multicenter studies in infants acute limfoblastic leukemia: from dismal outcome to better survival/ тезис SIOP, Берлин, Германия, 2-7 сентября, 2008, p. 112
  1. Karachunskiy A., Aleinikova O., Herold R.,  Stackelberg A.,  Roumiatseva J., Fechina L., Miakova N., Shamardina A., Goroshkova M., Litvinov D., Varfolomeeva S.,  Pavlova G., Aslanyan K., Minkina L., Tataurova I., Basharova E., Kondratchik K., Banshikova E., Riskal O., Rumjanzew A., Henze G. Preliminary results of the multicenter randomized trial ALL-MB (Moscow-Berlin) 2002 for childhood acute limfoblastic leukemia in Russia and Belarus  тезис SIOP, Берлин, Германия, 2-7 сентября, 2008, p. 31

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БРВ – безрецидивная выживаемость

БСВ – бессобытийная выживаемость

ГКО – герминогенно-клеточные опухоли

ДГТ- дистанционная гамма-терапия

ДЦП- детский церебральный паралич

ЗН – злокачественное новообразование

КА-клинический аудит

КР – канцер-регистр

ЛПУ-лечебно-профилактическое учреждение

ЛХ – лимфома Ходжкина

МАКР- международная ассоциация канцер-регистров

МДГКБ – Морозовская детская городская клиническая больница

МКЗН – международная классификация злокачественных новообразований

МКИ – мультицентровые клинические исследования

МО – Московская область

МООД – Московский областной онкологический диспансер

НИИ ДОиГ – НИИ детской онкологии и гематологии

НХЛ – неходжкинская лимфома

ОВ – общая выживаемость

ОЛЛ – острый лимфобластнй лейкоз

ОМЛ – острый миелобластный лейкоз

ОПЛ- острый промиелоцитарный лейкоз

ПКТ- прокальцитонин

ПХТ – полихимиотерапия

РАМН- Российская Академия медицинских наук

РМС- рабдомиосаркома

РДКБ – Российская детская клиническая больница

РОНЦ РАМН– Российский онкологический научный центр РАМН

РФ – Российская федерация

СМТ – саркомы мягких тканей

СНС- симпатическая нервная система

ФГУ ФНКЦ ДГОИ- федеральное государственное учреждение «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии»

ФУВ- факультет усовершенствования врачей

РГМУ- Российский Государственный Медицинский Университет

ХМЛ – хронический миелолейкоз

ЦНС – центральная нервная система

EFS – event free survival

Cut-off- пороговое значение показателя

OS – overall survival

RFS – relapse free survival

t-транслокация

WBC (white blood cells)- лейкоциты




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.