WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

ТАРАСОВ

Александр Владимирович

КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА

ЭФФЕКТИВНОСТИ СОВРЕМЕННЫХ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.00.25 Фармакология, клиническая фармакология

14.00.46 Клиническая лабораторная диагностика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва

2008

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский Государственный Медицинский Университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

член-корреспондент РАМН                       Белоусов Юрий Борисович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

академик РАМН                                        

ГОУ ВПО «Московский государственный

медико-стоматологический университет

Росздрава»                                                 Мартынов Анатолий Иванович

доктор медицинских наук,

профессор                                                        

ГОУ ВПО «Московская медицинская

академия им. И.М. Сеченова Росздрава» Морозова Татьяна Евгеньевна

заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук,

профессор                                                

Российский научный центр

хирургии РАМН                                         Винницкий Леонид Ильич



Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. Академика И.П. Павлова Росздрава»

Защита диссертации состоится «____» _____________ 2008 года в ___ часов на заседании диссертационного совета Д. 208.072.01 при ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава» по адресу: Москва, ул. Островитянова, д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава» по адресу: Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «_____» _____________ 2008 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор                                П.Х. Джанашия

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Артериальная гипертензия (АГ) – одно из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, которое, по заключению экспертов ВОЗ, является основной причиной преждевременной сердечно-сосудистой смерти [Ezzatti M., 2002]. Это заболевание приводит не только к возникновению специфических осложнений (поражение органов-мишеней), но и представляет собой важнейший фактор риска прогрессирования атеросклеротического поражения артерий. Доказано, что неблагоприятных последствий можно избежать, если поддерживать на достаточно низком уровне артериальное давление (АД) с помощью антигипертензивного лечения [2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension, 2007]. Однако, чрезмерное снижение АД и нежелательное метаболическое воздействие отдельных лекарственных средств или их сочетаний могут неблагоприятно сказываться на результатах антигипертензивного лечения.

В настоящее время для снижения повышенного АД рекомендуют использовать тиазидные мочегонные препараты, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), β-адреноблокаторы и антагонисты кальция, причем в большинстве случаев для надлежащего контроля АД требуется использование комбинации как минимум двух лекарственных средств [Российские рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ, 2004]. Вместе с тем, лекарственные средства, входящие в состав современных схем антигипертензивной терапии, способны оказать разнонаправленное влияние на метаболические показатели, в результате чего итоговое влияние лечения не всегда очевидно.

β-адреноблокаторы и тиазидные мочегонные (в частности, гидрохлоротиазид - ГХТ) широко применяются для снижения АД у больных АГ. Вместе с тем известно их нежелательное (потенциально неблагоприятное) воздействие на углеводный и липидный обмены, которое при совместном использовании способно усиливаться [Elliott W.J., 2007]. Кроме того, не исключено, что лечение, основанное на β-адреноблокаторах, уступает лечению, основанному на антигипертензивных средствах других классов, по выраженности гипотензивного эффекта и/или степени положительного воздействия на риск серьезных сосудистых осложнений [Poulter N.R., 2005, Lindholm L.H., 2005]. Поэтому в настоящее время усиливаются сомнения в целесообразности широкого применения сочетания β-адреноблокаторов и мочегонных препаратов в лечении АГ (в особенности, у лиц молодого возраста, пациентов с метаболическим синдромом) [Beevers D.G., 2005, British Hypertension Society Guidelines, 2006]. Однако, клинические исследования β-адреноблокаторов, ставшие основой для таких сомнений, проводились в основном с использованием атенолола. Можно ли сделать подобный вывод о других препаратах данной группы, не ясно.

Ряд антигипертензивных лекарственных средств представляется как, по меньшей мере, метаболически нейтральный (например, антагонисты кальция). Другие группы препаратов, по-видимому, способны оказать положительное влияние на углеводный обмен и функцию почек (ИАПФ, БРА) [Opie L.H., 2004, Mancia G., 2006]. Тем не менее, не исключено, что эти эффекты могут уменьшиться при одновременном применении ГХТ.

Таким образом, представляется интересным сопоставить влияние трех подходов к антигипертензивной терапии. Во-первых, стоит упомянуть о сочетании ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и ГХТ, которое кажется привлекательным не только из-за большего гипотензивного действия сочетания препаратов, но и способности уменьшить нежелательное метаболическое воздействие мочегонного препарата. Помимо этого, часто используется комбинация современных кардиоселективных β-адреноблокаторов и ГХТ, при которой, однако, не исключено усиление нежелательного метаболического влияния каждого из этих лекарственных средств [Lindholm L.H., 2003]. Наконец, необходимо рассмотреть комбинацию длительно действующего антагониста кальция группы дигидропиридина и БРА – сочетание, которое, несмотря на ожидаемое положительное метаболическое воздействие, может создавать проблемы из-за наложения эффекта двух вазодилататоров.

Кроме того, несмотря на многолетнее изучение, продолжает оставаться актуальным выявление особенностей антигипертензивного действия лекарственных средств у различных категорий больных. Накопление такой информации дает возможность совершенствовать подходы к более дифференцированному (индивидуализированному) применению лечения. В недостаточно полной мере охарактеризовано и гуморальное влияние различных групп антигипертензивных препаратов. Так, обычно изучаются функция почек, липидный и углеводный обмен, в то время как другие показатели, характеризующие метаболическую безопасность, остаются за пределами рассмотрения. Появление новой информации об этом аспекте воздействия лекарственных средств может способствовать лучшему пониманию механизмов их эффективности и дать важные сведения о безопасности лечения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Комплексная оценка эффективности и безопасности современных схем антигипертензивного лечения с учетом влияния на уровень артериального давления, частоту сердечных сокращений, состояние углеводного, липидного, минерального и пуринового обменов, функцию почек, гормональный статус и гуморальный иммунитет.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

  1. Изучить особенности антигипертензивного эффекта и метаболическую безопасность длительно действующих ингибиторов РААС, которые при необходимости сочетаются с ГХТ.
  2. Изучить особенности антигипертензивного действия и метаболическую безопасность кардиоселективного β-адреноблокатора метопролола, который при необходимости сочетается с ГХТ.
  3. Изучить особенности антигипертензивного эффекта и метаболическую безопасность длительно действующего антагониста кальция группы дигидропиридина лацидипина с возможным добавлением БРА телмисартана.
  4. Изучить влияние ингибиторов РААС, которые при необходимости сочетаются с ГХТ, на функцию эндотелия.
  5. Изучить факторы, связанные с влиянием антигипертензивного лечения на состояние углеводного, липидного, минерального и пуринового обменов, функцию почек, гормональный статус и гуморальный иммунитет.
  6. Разработать алгоритм выбора комбинированного антигипертензивного лечения с учетом особенностей гипотензивного эффекта и комплексной оценки безопасности различных сочетаний лекарственных средств.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено комплексное изучение клинико-лабораторной эффективности и безопасности современных схем использования антигипертензивных средств (длительно действующие ингибиторы РААС с возможным добавлением ГХТ, кардиоселективный  β-адреноблокатор метопролол с возможным добавлением ГХТ, длительно действующий антагонист кальция группы дигидропиридина с возможным добавлением БРА) с учетом их влияния не только на уровень АД, углеводный,  липидный обмены и функцию почек, но и на минеральный и пуриновый обмены, гормональный статус и гуморальный иммунитет.

Показано, что изученные подходы к антигипертензивному лечению различаются по особенностям воздействия на величину АД, его суточные изменения, липидный, углеводный обмены и функцию почек.

Антигипертензивная терапия на основе препаратов, блокирующих РААС (ингибиторы АПФ, БРА), оказывает наиболее выраженный гипотензивный и нефропротективный эффект и благоприятно влияет на метаболический профиль. Добавление ГХТ к ингибиторам РААС в случае недостаточной эффективности лечения не устраняет нефропротективного и положительного метаболического влияния ингибиторов РААС. Показано, что при этом снижается расчетный риск сердечно-сосудистых осложнений, уменьшается число больных с метаболическим синдромом, снижается уровень лептина в крови у женщин, и улучшается функция эндотелия. Продемонстрировано, что, у больных с метаболическим синдромом, по сравнению с пациентами без него, данный подход к антигипертензивному лечению способствует более выраженному снижению систолического АД, уровня глюкозы, микропротеинурии и расчетного риска сердечно-сосудистой смерти. Отмечено, что сочетание длительно действующего антагониста кальция группы дигидропиридина и БРА обладает нефропротективным действием и благоприятно воздействует на углеводный обмен. Показано, что по выраженности положительного влияния на АД и метаболические нарушения данный подход одинаково эффективен у больных с метаболическим синдромом и без него.

Показано, что неблагоприятные метаболические последствия антигипертензивного лечения метопрололом и возможным добавлением ГХТ проявляются уже в ближайшие 1,5-2 месяца терапии.

Показано, что изученные схемы антигипертензивного лечения не приводят к существенному изменению показателей минерального и пуринового обменов, гормонального статуса и гуморального иммунитета у больных с АГ, способных повлиять на безопасность.

Выявлено, что лабораторные показатели, характеризующие функцию почек, состояние обмена веществ, гормональный статус и гуморальный иммунитет, сопряжены с величиной ЧСС и АД. Отмечено, что динамика лабораторных показателей на фоне лечения связана как с исходным уровнем ЧСС и АД, так и с особенностями их изменения в процессе лечения. Показано, что эта взаимосвязь имеет самостоятельное значение и не зависит от пола, возраста, массы тела и схемы антигипертензивного лечения.

Продемонстрировано, что применение схемы антигипертензивного лечения “метопролол ± ГХТ” по сравнению с лечением, основанным на ингибиторах РААС или антагонисте кальция с БРА, сопряжено с неблагоприятным воздействием на углеводный, липидный обмены и функцию почек. Причем эта связь имеет самостоятельное значение и не зависит от пола, возраста, массы тела и влияния на уровень АД и ЧСС.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Проведенная комплексная оценка клинико-лабораторной эффективности и безопасности современных схем комбинированной антигипертензивной терапии дает новые сведения об их влиянии на различные виды обмена веществ, гормональный статус и гуморальный иммунитет.

Показано, что изученные способы антигипертензивного лечения различаются по влиянию на уровень АД, его суточные изменения, липидный, углеводный, пуриновый обмены и функцию почек, но не оказывают заметного воздействия на другие виды обмена веществ, гормональный статус и гуморальный иммунитет.

Полученные результаты могут использоваться для более дифференцированного подхода к подбору антигипертензивной терапии у конкретного больного и способствовать повышению эффективности и безопасности лечения.

Выявлена взаимосвязь лабораторных показателей и их динамики на фоне антигипертензивного лечения с ЧСС и величиной АД, которая не зависела от пола, возраста, массы тела и схемы антигипертензивного лечения. Это может свидетельствовать в пользу самостоятельного значения индивидуальных особенностей изменения ЧСС и АД в реализации метаболических эффектов антигипертензивного лечения и служить основой для дальнейшего изучения механизмов, лежащих в основе отмеченных закономерностей.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Результаты работы внедрены в практику ГУ Главного клинического военного госпиталя ФСБ России, ФГУ Государственного научного центра лазерной медицины Росздрава и городской клинической больницы № 6 Департамента здравоохранения г. Москвы.  Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и фармакокинетики ФУВ при проведении образовательных программ и преподавания клинической фармакологии в рамках цикла повышение квалификации врачей.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Антигипертензивное лечение больных с АГ I и II степени длительно действующими ингибиторами РААС или кардиоселективным β-адреноблокатором метопрололом с возможным добавлением ГХТ, а также длительно действующим антагонистом кальция группы дигидропиридина с возможным добавлением БРА обладает различным воздействием на величину АД и его изменения на протяжении суток, состояние липидного, углеводного, пуринового обменов и функцию почек.

Изученные схемы антигипертензивной терапии не приводят к существенному изменению показателей минерального обмена, гуморального иммунитета и гормонального статуса больных с АГ и с этой точки зрения безопасны.

Подход, при котором в случае недостаточной эффективности лечения к ингибиторам РААС добавляется ГХТ, не устраняет нефропротективного и положительного метаболического влияния ингибиторов РААС. При этом снижается ожидаемый риск сердечно-сосудистых осложнений, уменьшается число больных с метаболическим синдромом, улучшается функция эндотелия. Данная схема лечения уменьшает выраженность подъема АД в утренние часы, но может способствовать чрезмерному снижению систолического АД в ночное время.

Антигипертензивное лечение, основанное на длительно действующем антагонисте кальция группы дигидропиридина с БРА, не вызывает тахикардии, не оказывает влияния на суточный профиль АД, способствует улучшению углеводного обмена и уменьшению микроальбуминурии.

Антигипертензивное лечение с использованием кардиоселективного β-адреноблокатора метопролола, к которому при необходимости добавляется ГХТ, обладает отрицательным воздействием на липидный и углеводный обмены, в результате чего увеличивается число больных с метаболическим синдромом. С другой стороны, применение данной комбинации лекарственных средств способствует существенному уменьшению ЧСС и предотвращает ночное повышение АД.

Лабораторные показатели, характеризующие функцию почек, состояние обмена веществ, гормональный статус и гуморальный иммунитет, а также их изменение на фоне антигипертензивного лечения, ассоциируются с особенностями изменений АД и ЧСС, причем эта связь имеет самостоятельное значение и не зависит от пола, возраста, массы тела и выбранной схемы антигипертензивного лечения.

Апробация диссертации состоялась 27 ноября 2007 г. на совместном заседании сотрудников кафедры клинической фармакологии ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава» и сотрудников лаборатории клинической кардиологии ФГУ НИИ физико-химической медицины Росздрава. Материалы  диссертации доложены и представлены на конференциях «Человек и лекарство», Москва, 2002, 2003, 2004, 2005 гг.; конференциях «Клинические исследования лекарственных средств», Москва, 2003, 2007 гг; II Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога», Москва, 2006 г; I Сибирском съезде клинических фармакологов «Клиническая фармакология и рациональная фармакотерапия», Барнаул, 2006; VI национальном научно-медицинском конгресса «Здоровье человека», Ереван, 2007; на 15 и 17 European Meeting on Hypertension, Milan, 2005, 2007.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 32 печатных работ, в том числе 8 статей в рецензируемых научных журналах.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, глав “Обзор литературы”, “Материалы и методы”, “Результаты исследований”, “Обсуждение”, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Материалы диссертации изложены на 255 машинописных страницах, представлены в 36 таблицах, иллюстрированы 9 рисунками. Список литературы содержит 111 отечественных и 154 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование являлось проспективным открытым несравнительным и проводилось на кафедре клинической фармакологии с курсом клинической фармакологии и фармакокинетики ФУВ ГОУ ВПО «Российский Государственный Медицинский Университет Росздрава» на базе Московской городской клинической больницы № 6 с 2002 по 2007 годы. Проведение исследования одобрено Этическим комитетом ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава».

Лабораторные исследования проводились в отделении клинической лабораторной диагностики Главного клинического военного госпиталя ФСБ России.

Критерии включения: САД 150-180 мм рт. ст. и/или ДАД 95-110 мм рт. ст., возраст 30-75 лет, подписанное информированное согласие.

Критерии исключения: симптоматическая АГ, инсульт или инфаркт миокарда в ближайшие 6 месяцев, нестабильная стенокардия, тяжелая коронарная недостаточность, гипертоническая энцефалопатия 3 или 4 степени, застойная сердечная недостаточность, синдром слабости синусового узла, сино-атриальная и атрио-вентрикулярная блокада II и III степени, ЧСС ниже 58 ударов в  минуту, разница в значениях АД более 10 мм рт. ст. на правой и левой руках, известная аллергия или гиперчувствительность к применяемым препаратам, сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, требующий медикаментозной коррекции, наличие в анамнезе злокачественных новообразований в последние 5 лет, превышение уровней трансаминаз более чем в два раза, или уровня билирубина более чем в полтора раза, клиренс креатинина менее 30 мл/мин, язвенная болезнь желудка или 12-перстной кишки с обострением за 12 месяцев до начала исследования, сохраняющийся гипер- или гипотиреоз, болезнь Паркинсона, физическая и умственная неспособность больных к участию в исследовании, алкогольная или лекарственная зависимость в течение последних 5 лет, наличие любых известных состояний, способствующих увеличению риска осложнений или снижающих шанс получения адекватных данных в исследовании.

После подписания информированного согласия начинался “отмывочный” период продолжительностью 2 недели, во время которого отменялась предшествующая гипотензивная терапия и, при необходимости, допускалось использование только антигипертензивных препаратов короткого действия. В дальнейшем, в открытом проспективном клиническом исследовании проводилось изучение различных схем гипотензивной терапии, основанной на препаратах, влияющих на РААС (115 больных), кардиоселективном β-адреноблокаторе метопрололе (40 больных), антагонисте кальция группы дигидропиридина лацидипине и БРА телмисартане (59 больных) [таблица 1]. Всего в исследовании принимал участие 231 больной с АГ I и II степени.

Таблица 1. Группы больных в исследовании.

Препарат

Количество пациентов

Сроки обследования

Исходно

Недели

7

16

24

Моэксиприл ±ГХТ

28

Спираприл ±ГХТ

25

Эналаприл ±ГХТ

15

Лизиноприл ±ГХТ

16

Квинаприл ±ГХТ

16

Лозартан ±ГХТ

15

Лацидипин

29

Лацидипин и телмисартан

30

Метопролол ±ГХТ

57

Подбор доз препаратов осуществлялся следующим образом.

  1. Моэксиприла гидрохлорид: первоначально 7,5 мг 1 раз в сутки, при недостаточной эффективности через 4 недели дозу увеличивали до 15 мг 1 раз в сутки, а ещё через 4 недели добавляли ГХТ в дозе 12,5-25 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составила 16 недель.
  2. Спираприл: первоначально 3 мг 1 раз в сутки, при недостаточной эффективности через 4 недели дозу увеличивали до 6 мг 1 раз в сутки, а ещё через 4 недели добавляли ГХТ в дозе 12,5-25 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составила 16 недель.
  3. Лизиноприл: первоначально доза 10 мг 1 раз в сутки, при недостаточной эффективности через 12 недель к терапии добавляли  ГХТ в дозе 12,5-25 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составила 24 недели.
  4. Квинаприл: первоначально 20 мг 1 раз в сутки, при недостаточной эффективности через 12 недель к терапии добавляли  ГХТ в дозе 12,5-25 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составила 24 недели.
  5. Эналаприл: первоначально 20 мг/сут, при недостаточной эффективности через 4 недели дозу увеличивали до 40 мг/сут, а ещё через 4 недели добавляли ГХТ в дозе 12,5-25 мг/сут. Продолжительность лечения составила 16 недель.
  6. Лозартан: первоначально 50 мг/сут, при недостаточной эффективности через 4 недели дозу увеличивали до 100 мг/сут, а ещё через 4 недели добавляли ГХТ в дозе 12,5-25 мг/сут. Продолжительность лечения составила 16 недель.
  7. Лацидипин: первоначально 2 мг, при недостаточной эффективности через 4 недели дозу увеличивали до 4 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составила 24 недели.
  8. Сочетание лацидипина и телмисартана: в начале лечения лацидипином его исходная доза составляла 2 мг 1 раз в сутки,  при недостаточной эффективности через 4 недели к терапии добавляли телмисартан в дозе 40 мг 1 раз в сутки, а ещё через 4 недели удваивали дозу лацидипина.  В начале лечения телмисартаном его начальная доза составляла 40 мг 1 раз в сутки,  при недостаточной эффективности через 4 недели к терапии добавляли лацидипин в дозе 2 мг 1 раз в сутки, а ещё через 4 недели удваивали дозу телмисартана. Продолжительность лечения составила 16 недель.
  9. Метопролол: меторолола сукцинат XL применялся в дозе 100 мг 1 раз в сутки (20 больных), метопролола тартрат - в дозе 50 мг 2 раза в сутки (37 больных). При недостаточном гипотензивном эффекте через 2 недели добавляли ГХТ в дозе 25 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составила 7 недель.

Офисное измерение АД осуществлялось в состоянии покоя, после предварительного отдыха в течение 10 минут, при помощи ртутного манометра, прошедшего метрологический контроль. Все измерения проводились в аналогичных условиях у больных в положении сидя. Выполнялось три измерения на одной и той же руке, ожидая 2 минуты после полного удаления воздуха из манжеты. Вычислялось среднее значение.

Суточное мониторирование АД проводилось на аппаратах Spacelabs и Meditex 02 ABPM. Интервалы между измерениями составляли: в дневное время с 700  до 2300  – каждые 15 минут, с 2300  до 700  – каждые 30 минут. Время постановки монитора: в 10 часов утра ±1 час, время снятия монитора: через 24 часа ±10 минут. Определяли среднее суточное, среднее дневное, среднее ночное САД и ДАД, суточный индекс (СИ) САД и ДАД, степень ночного снижения и утреннего подъема САД и ДАД. В зависимости от величины СИ выделяли следующие группы больных: дипперы – больные с нормальным ночным снижением АД (СИ 10-20%), нон-дипперы – больные с недостаточным снижением АД (СИ <10%); овер-дипперы – больные с чрезмерным снижением АД ночью (СИ >20%); найт-пикеры – больные, у которых АД в ночные часы превышает дневное (СИ <0).

В качестве критериев нормализации АД при офисном определении рассматривали значения САД <140 мм рт.ст. и ДАД <90 мм рт.ст., при мониторировании – за сутки средние значения САД <130 мм рт.ст. и ДАД <80 мм рт.ст., в дневные часы средние значения САД <140 мм рт.ст. и ДАД <90 мм рт.ст., ночью средние значения САД <120 мм рт.ст. и ДАД <70 мм рт.ст..

Изучение функции эндотелия проводили, используя пробы с реактивной гиперемией и нитроглицерином. Измерения диаметра плечевой артерии осуществлялось на аппаратах “ Diasonics SPA 1000“, “B & K”, оборудованных датчиками 3,5 МГц и 7,5 МГц. Исследования проводили в положении больного на спине после 10-15 минутного отдыха. В исходном состоянии измеряли диаметр артерии и скорость артериального кровотока. Датчик устанавливали в продольном направлении на фиксированном участке руки (на 2-15 см выше локтевой ямки). Затем вокруг плеча накладывали манжету сфигмоманометра (выше места визуализации плечевой артерии). Затем измеряли диаметр артерии (расстояние между противоположными стенками артерии). Больному по методу Короткова измеряли артериальное давление, после чего в манжету нагнетали давление, превышающее САД на 50 мм рт. ст. и сохраняли таковым в течение 5 минут. Через 5 минут воздух из манжеты выпускали. Сразу же проводили измерение диаметра артерии. Затем диаметр артерии измеряли через каждую минуту в течение 5 минут, оценивая эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД). После возвращения диаметра артерии к исходной величине (приблизительно через 10 минут) повторно определяли диаметр сосуда. После этого пациенту давали сублингвально 500 мкг нитроглицерина. Диаметр сосуда оценивали в одном и том же месте каждую минуту в течение 5 минут, оценивая эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНЗВД). Оценивали индекс вазодилатации (ИВД), который является отношением степени прироста ЭНЗВД к степени прироста ЭЗВД и в норме составляет 1,5-1,9.

Значения таких показателей, как общий белок, альбумин, креатинин, мочевину, мочевую кислоту, калий, магний, натрий, холестерин (ХС), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП), триглицериды, глюкозу, трансаминазы, определяли на биохимическом анализаторе «ULTRA» фирмы «KONE» (Финляндия), используя биохимические наборы фирмы «Herbos Dijagnostika» (Хорватия). Для исследования уровня фруктозамина применялись наборы фирмы «Pointe Scientific.INC (США). Гликозилированный гемоглобин (НВА1С) определяли наборами фирмы «Roche» (США). На иммуноферментном микроплашечном спектрофотометре «Spectra MAX» (США) наборами фирмы «DRG Instruments GmbH» (Германия) в сыворотке крови был определен уровень инсулина, С-пептида и лептина, а наборами ООО «Хема-Медика», (Россия) – уровень С реактивного белка, иммуноглобулинов А, М, G, а также уровень таких гормонов, как: тиреотропный, гормон роста человека, кортизол, прогестерон, дегидроэпиандростерон-сульфат (ДЭАС), 17-ОН-прогестерон, эстрадиол, тестостерон общий, пролактин, лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ).

Для количественной оценки чувствительности к инсулину в анализах крови, взятой натощак, рассчитывались индексы НОМА (Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance) и QUICKI (quantitative insulin sensitivity check index) [Matthews D.R., 1985, Katz A., 2000]. Уровень инсулина >12,0 мкЕД/мл, значения индекса НОМА >2,77, индекса  QUICKI <0,357 считали свидетельством инсулинорезистентности.

Уровень микальбуминурии (МАУ) в утренней порции мочи определяли турбиметрическим методом наборами фирмы »KONE» на биохимическом анализаторе «ULTRA» фирмы «KONE» (Финляндия).  Экскрецию с мочой низкомолекулярного белка β2-микроглобулина определяли радиоиммунологическими наборами фирмы «Immunotech». Нормальными показателями МАУ считали значения до 20 мг/л, β2-микроглобулина - до 0,37 мг/л.

Оценка 10-летнего риска сердечно-сосудистой смерти проводилась по Европейской модели SCORE для стран с высокой смертностью [Conroy R.M., 2003]. Оценка 10-летнего риска сердечной смерти или инфаркта миокарда осуществлялась по модели Американской образовательной программы по холестерину (NCEP III), разработанной на основании результатов Фремингемского исследования [Smith S.C., 2001]. Метаболический синдром диагностировали по критериям  ВОЗ [Grundy S.M., 2005].

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакетов программ Microsoft Excel и Statistica 6.0. В рамках описательной статистики оценивали среднее арифметическое значение, стандартное отклонение и среднюю квадратичную ошибку для количественных показателей с нормальным распределением, а также доли и проценты для качественных признаков. Достоверность различий количественных признаков между группами оценивали с использованием методов параметрической и непараметрической статистики (критерии t Стьюдента, Манна-Уитни, Вилкоксона). Достоверность различий качественных признаков оценивали с использованием критерия χ2 Пирсона с поправкой на непрерывность. Связь изменений лабораторных показателей с клиническими, демографическими факторами, проводимым лечением и характером изменения АД оценивалась при однофакторном и многофакторном анализе в модели линейной регрессии. Достоверными считали различия при значениях двустороннего р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В исследование был включен 231 больной с АГ I и II степени в возрасте от 38 до 70 лет (средний возраст 55,5±0,6 лет), из них 144 (62,3%) женщины и 77 (37,7%) мужчины.

Характеристика больных, включенных в исследование, представлена в таблице 2. Обращают на себя внимание высокие средние значения индекса массы тела (ИМТ 29,8±0,31 кг/м2). ИМТ >25 кг/м2 отмечен у 83,5% больных, ИМТ >30 кг/м2 – у 43,3% больных.

Таблица 2. Характеристика больных, включенных в исследование.

Показатель

Значение

Возраст, лет

55,5±0,6

Мужчин/женщин (число больных)

77/144

Длительность артериальной гипертензии, лет

11,7±0,62

Масса тела, кг

83,6±0,95

Рост, см

167,4±0,54

ИМТ, кг/м2

29,8±0,31

Доля пациентов с ИМТ >25, число больных (%)

193 (83,5%)

Доля пациентов с ИМТ >30, число больных (%)

100 (43,3%)

Окружность талии, см

94,1±1,29

Окружность бедер, см

111,4±1,42

Примечание: здесь и далее непрерывные величины представлены как M±m.

Средний уровень глюкозы в крови натощак в изученных группах больных повышен не был. В то же время в группе  больных, получавших β-адреноблокаторы, отмечалось высокое содержание инсулина натощак (34,6±3,77 мкМЕ/мл), низкое значение гликемического индекса (0,3±0,06), а также высокие значения индексов HOMA (10,1±1,22) и низкие показатели индекса QUICKI (0,2±0,01), свидетельствующие о наличии инсулинорезистентности. Средние уровни ХС, ХС ЛНП и триглицеридов заметно превышали верхнюю границу нормы (6,3±0,16 ммоль/л, 3,7±0,14 ммоль/л и 3,1±0,35 ммоль/л, соответственно). Средний уровень лептина оказался в 4 раза выше уровня нормы, как у мужчин, так и у женщин (9,7±2,2 нг/мл и 20,6±2,3 нг/мл, соответственно). Эти изменения были достоверно более выражены, чем у больных в других группах с антигипертенизивным лечением, и соответствовали наиболее высокому среднему ИМТ в группе больных, получавших β-адреноблокаторы (31,2±0,7 кг/м2).





Похожие, но менее выраженные изменения отмечались и в группе больных, получавших ингибиторы РААС с возможным добавлением ГХТ. Средний уровень инсулина натощак (11,8±2,05 мкМЕ/мл) был близок к границе инсулинорезистентности, что сочеталось с патологическими значениями индексов HOMA (3±0,57) и QUICKI (0,3±0,01). Уровни ХС, ХС ЛНП и триглицеридов также были заметно повышены (5,7±0,12 ммоль/л, 3,7±0,15 ммоль/л и 2,1±0,13 ммоль/л, соответственно). Средний уровень лептина был по меньшей мере в 2 раза выше уровня нормы, как у мужчин, так и у женщин (10,4±2,6 нг/мл и 26,4±3,9 нг/мл, соответственно).

Исходные метаболические нарушения были наименьшими в группе больных, получавших антагонист кальция и БРА. Но и здесь значения индекса QUICKI (0,3±0,01) свидетельствовали о наличии инсулинорезистентности, а уровни ХС, ХС ЛПН и триглицеридов были заметно повышены (6,0±0,22 ммоль/л, 3,7±0,27 ммоль/л и 2,0±0,19 ммоль/л, соответственно). Средний уровень лептина у мужчин оказался нормальным, в то время как у женщин превышал верхнюю границу нормы в 2 раза (3,0±0,7 нг/мл и 22±3,6 нг/мл, соответственно).

Средние значения МАУ составляли 26,5±13,75 мг/л, 27,2±5,33 мг/л и 30,7±4,14 мг/л среди больных, получавших метопролол с возможным добавлением ГХТ, ингибиторы РААС с возможным добавлением ГХТ, антагонист кальция и БРА, соответственно. В группах ингибиторов РААС (±ГХТ) и метопролола (±ГХТ)  были повышены уровни 2-микроглобулина (в среднем 0,4±0,1 мг/л и 0,9±0,41 мг/л, соответственно).

Большинство больных, включенных в исследование, имели повышенную массу тела. Данному обстоятельству соответствовали высокие средние значения лептина, а также выявленные нарушения углеводного и липидного обмена [Чазова И.Е., 2004]. Наиболее высоким ИМТ оказался в группе больных, получавших β-адреноблокатор с возможным добавлением ГХТ. Соответственно, и все другие описанные выше изменения оказались наиболее выраженными именно в этой группе больных. Кроме того, у больных, получавших β-адреноблокатор, наблюдалась тенденция к преобладанию более высокого АД. У них же отмечались более высокие значения средней ЧСС в дневные часы и максимальной ЧСС ночью. Все это может свидетельствовать в пользу более высокого тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы, что отмечается у больных с ожирением и нарушением обменов, связанных с ним [Сидельникова В.И., 2005]. Отбор больных с повышенной массой тела не являлся задачей исследования. Очевидно, это произошло из-за высокой распространенности данной патологии у больных с АГ в популяции [Гинзбург М.М., 2002], а наличие наиболее выраженных нарушений липидного и углеводного обменов у больных, принимавших β-адреноблокатора с ГХТ, является случайным.

Влияние антигипертензивного лечения на уровень АД.

Динамика АД и ЧСС в группе больных, получавших ингибиторы РААС  с возможным добавлением ГХТ, представлена в таблице 3.

К концу лечения отмечено высокодостоверное снижение офисных показателей САД и ДАД (в среднем на 30 и 18 мм рт.ст. соответственно). Произошло также снижение среднего САД в дневные и ночные часы (на 16 и 20 мм рт.ст. соответственно). При этом уменьшилась величина максимального и минимального САД, и возросла степень ночного снижения САД. Минимальное САД в ночные часы в среднем по группе составило 103 мм рт.ст.

Снижение ДАД при суточном мониторировании АД составило около 8 мм рт.ст. как в дневные, так и в ночные часы. Величина минимального ДАД понизилась в среднем с 71,8±0,94 мм рт.ст. до 60,3±1,06 мм рт.ст. в дневные часы и с 66,2±0,91 мм рт.ст.  до 57,5±0,9 мм рт.ст. в ночные. Степень ночного снижения ДАД достоверно не увеличилась.

Величина утреннего подъема САД и ДАД достоверно уменьшалась. 

При офисном обследовании и суточном мониторировании АД отмечено небольшое, но высокодостоверное уменьшение ЧСС (в среднем на 3 удара в минуту). При этом в наибольшей степени уменьшилась максимальная ЧСС в дневное время (в среднем на 11 ударов в минуту). C учетом более выраженного воздействия на САД не исключено, что таким образом проявились антиадренергические эффекты блокады РААС [Bonaduce D., 1994].

Таблица 3. Динамика АД и ЧСС у больных, получавших ингибиторы РААС  с возможным добавлением ГХТ.

Показатели

Исходно

Окончание терапии

Р от исх

Δ от исх, %

Офисное измерение АД/ЧСС

САД

161,1±0,96

131,2±1,21

P<0,001

-18,5

ДАД

98,2±0,78

80,7±0,74

P<0,001

-17,8

ЧСС

76,8±0,66

73,9±0,62

P<0,001

-3,9

Суточное мониторирование АД/ЧСС

Среднесуточные показатели

САД

148,3±1,28

130,7±1,14

P<0,001

-11,9

ДАД

87,8±0,97

79,1±0,89

P<0,001

-9,9

ЧСС

74,4±0,83

72,1±0,93

P<0,05

-3,2

САДmin

115,9±1,47

95,7±1,55

P<0,001

-17,5

ДАДmin

65,3±0,9

54±0,84

P<0,001

-17,4

ЧССmin

57,0±1,0

54±0,97

P<0,01

-5,2

САДmax

193,6±2,1

176,2±1,68

P<0,001

-9,0

ДАДmax

122,5±1,22

111,9±1,43

P<0,001

-8,7

ЧССmax

99,8±1,94

98,9±1,92

нд

Дневные показатели

САД

151,9±1,28

135,5±1,11

P<0,001

-10,8

ДАД

90,9±1,03

82,8±0,83

P<0,001

-8,8

ЧСС

77,8±0,9

76,6±0,85

нд

САДmin

125,5±1,45

106,4±1,36

P<0,001

-15,3

ДАДmin

71,8±0,94

60,3±1,06

P<0,001

-16,1

ЧССmin

59,7±0,86

57,9±1,03

нд

САДmax

195,3±2,13

157,1±3,18

P<0,001

-19,6

ДАДmax

122,4±1,21

98,4±2,56

P<0,001

-19,6

ЧССmax

104,3±2

93,3±2,66

P<0,001

-10,5

Ночные показатели

САД

141,0±1,55

121,3±1,68

P<0,001

-14,0

ДАД

79,8±1,14

72,7±0,94

P<0,001

-8,9

ЧСС

68,0±0,81

67,7±0,87

нд

САДmin

119,7±1,55

103,3±1,37

P<0,001

-13,7

ДАДmin

66,2±0,91

57,5±0,9

P<0,001

-13,1

ЧССmin

56,4±0,79

55,8±0,72

нд

САДmax

167,3±2,09

151,2±1,87

P<0,001

-9,6

ДАДmax

100,3±1,26

93,7±1,35

P<0,001

-6,6

ЧССmax

77,8±1,43

79,5±1,51

нд

Суточные индексы

Степень ночного снижения САД

7,1±0,70

11,9±1,32

P<0,001

67,6

Степень ночного снижения ДАД

12,1±0,86

12,0±0,94

нд

Величина утреннего подъема САД

76,6±2,51

53,8±3,22

P<0,001

-28,9

Величина утреннего подъема ДАД

56,2±1,41

40,9±2,68

P<0,001

-27,2

Доля больных с нормализацией уровня АД на момент окончания лечения представлена на рисунке 1. При офисном определении уровня АД САД нормализовалось у 75% больных, ДАД - у 83%, оба показателя – у 70%. По результатам суточного мониторирования уровня АД доля больных с нормальным АД составила 55%, оба показателя нормализовались у 37% больных. Наиболее часто отмечалась нормализация уровня АД в дневное время.

Рисунок 1. Доля больных с нормализацией уровня АД к окончанию лечения ингибиторами РААС с возможным добавлением ГХТ.

Доли больных с различными значениями СИ представлены на рисунке 2. Единственным достоверным влиянием антигипертензивного лечения явилось существенное (в 4 раза) увеличение числа больных с выраженным снижением САД в ночное время (овер-дипперов). При учете ДАД подобной закономерности  выявлено не было.

Рисунок 2. Распределение больных в зависимости от степени ночного изменения САД и ДАД.

Таким образом, антигипертензивная терапия с помощью индивидуально подобранной дозы ингибиторов РААС с возможным добавлением ГХТ приводила к достаточно выраженному снижению как САД, так и ДАД. При этом важное дополнительное положительное воздействие заключалось в уменьшении выраженности подъема САД и ДАД в утренние часы. Лечение в большей степени влияло на САД и сопровождалось увеличением степени ночного снижения САД. По всей вероятности последнее обстоятельство было обусловлено наложением сохраняющегося эффекта длительно действующих лекарственных препаратов и естественного ночного снижения САД. В результате заметно увеличилось число овер-дипперов преимущественно за счет больных, исходно являвшихся нон-дипперами или дипперами. Величина минимального САД в ночное время составляла около 100 мм рт.ст. Все это заставляет с большей степенью осторожности подходить к применению данного сочетания препаратов, так как в отдельных случаях (выраженный стенозирующий атеросклероз мозговых или коронарных артерий) чрезмерное снижение САД в ночное время может быть нежелательным и даже опасным [Кобалава Ж.Д., 2004]. Средние минимальные значения ДАД при суточном мониторировании превышали 60 мм рт.ст., следовательно с этой точки зрения лечение можно считать безопасным [Rosendorff C., 2007].

Воздействие на САД и ДАД в дневные и ночные часы в сочетании с уменьшением утреннего подъема САД и ДАД свидетельствует в пользу достаточно продолжительного антигипертензивного эффекта проведенного лечения, которое, очевидно, прослеживалось вплоть до приема очередной утренней дозы препаратов. По-видимому, не последнюю роль здесь сыграло применение длительно действующих ингибиторов РААС.

Существенных особенностей в характере воздействия моэксиприла, спираприла, лозартана, эналаприла, лизиноприла или квинаприла с возможным добавлением ГХТ на АД и ЧСС не отмечено. Поэтому есть основания говорить о класс-эффекте влияния ингибиторов РААС.

Динамика АД и ЧСС в группе больных, получавших метопролол с возможным добавлением ГХТ, представлена в таблице 4. К концу лечения отмечено высокодостоверное снижение офисных показателей САД и ДАД (в среднем на 22 и 13 мм рт.ст. соответственно).

При суточном мониторировании АД отмечено снижение САД как в дневные, так и в ночные часы (примерно на 10 мм рт.ст. днем и 13 мм рт.ст. ночью). Уровень максимального и минимального САД уменьшился только ночью. Минимальное САД в ночные часы составило в среднем 108,8±4,26 мм рт.ст. При этом степень ночного снижения САД достоверно не изменилась.

Снижение ДАД при суточном мониторировании АД составило около 8 мм рт.ст. как в дневные, так и в ночные часы. Величина минимального ДАД понизилась только в ночные часы, с 68,2±1,92 мм рт.ст. до 60,1±2,5 мм рт.ст. Возросла также степень ночного снижения ДАД.

Величина утреннего подъема САД и ДАД достоверно не изменилась. 

При офисном обследовании и суточном мониторировании АД отмечено высокодостоверное уменьшение ЧСС (в среднем на 10 ударов в минуту). ЧСС на фоне лечения при офисном определении составляла 70,0±0,88 ударов в минуту. При этом максимальная ЧСС наиболее ощутимо уменьшилась в дневные часы (с 112,9±6,91 ударов в минуту до 94,9±5,12 ударов в минуту). Минимальная ЧСС ночью достигала в среднем 55,0±1,55 ударов в минуту.

Таблица 4. Динамика АД и ЧСС у больных, получавших метопролол с возможным добавлением ГХТ.

Показатели

Исходно

Окончание терапии

Р от исх

Δ от исх, %

Офисное измерение АД/ЧСС

САД

160,4±1,68

138,7±1,95

P<0,001

-13,5

ДАД

99,9±0,71

86,2±1,2

P<0,001

-13,7

ЧСС

81,9±0,94

70±0,88

P<0,001

-14,5

Суточное мониторирование АД/ЧСС

Среднесуточные показатели

САД

150±1,81

136,7±2,21

P<0,001

-8,8

ДАД

89,9±1,18

80,7±1,47

P<0,001

-10,3

ЧСС

77,8±1,12

68,6±1,18

P<0,001

-11,8

САДmin

120,0±4,0

106,1±3,65

P<0,001

-11,6

ДАДmin

67,3±1,7

58,8±1,93

P<0,001

-12,7

ЧССmin

59,8±1,59

54,2±1,63

P<0,001

-9,3

САДmax

188,7±5,49

175,2±5,91

нд

ДАДmax

121,1±2,34

112,6±3,35

P<0,051

-7,0

ЧССmax

112,9±6,91

91,6±4,32

P<0,01

-18,9

Дневные показатели

САД

155,3±1,7

144,2±2,26

P<0,001

-7,1

ДАД

95,1±1,27

87,9±1,59

P<0,001

-7,5

ЧСС

83,4±1,17

73,3±1,36

P<0,001

-12,1

САДmin

123,2±7,88

116,3±4,18

нд

ДАДmin

71,6±4,69

67,2±3,02

нд

ЧССmin

67,0±2,33

57,2±1,92

P<0,01

-14,6

САДmax

176,5±10,43

175,1±5,94

нд

ДАДmax

121,1±2,36

112,6±3,35

P<0,05

-6,9

ЧССmax

112,9±6,91

94,9±5,12

P<0,05

-15,9

Ночные показатели

САД

141,6±2,45

128,8±2,3

P<0,001

-9,0

ДАД

82,1±1,38

72,7±1,4

P<0,001

-11,5

ЧСС

69,9±1,18

63,1±1,1

P<0,001

-9,8

САДmin

122,0±4,57

108,8±4,26

P<0,01

-10,8

ДАДmin

68,2±1,92

60,1±2,5

P<0,01

-11,9

ЧССmin

60,4±1,84

55±1,55

P<0,01

-8,9

САДmax

164,9±6,35

148,8±4,48

P<0,01

-9,8

ДАДmax

107,6±3,21

91,4±2,75

P<0,01

-15,1

ЧССmax

85,4±3,82

77,1±4,18

нд

Суточные индексы

Степень ночного снижения САД

8,8±1,16

12,1±1,84

нд

Степень ночного снижения ДАД

13,3±1,32

18,3±1,88

P<0,05

37,5

Величина утреннего подъема САД

54,5±9,13

66,2±4,94

нд

Величина утреннего подъема ДАД

52,9±2,60

52,6±3,41

нд

Доля больных с нормализацией уровня АД на момент окончания лечения представлена на рисунке 3. Число таких больных оказалось небольшим и не достигало 50% от общего количества. Чаще отмечалась нормализация ДАД.

Рисунок 3. Доля больных с нормализацией уровня АД на фоне лечения метопрололом с возможным добавлением ГХТ.

Доли больных с различными значениями СИ представлены на рисунке 4. При учете САД единственным достоверным эффектом лечения являлось отсутствие больных с заметным повышением ночного САД (найт-пикеров). При учете ДАД достоверно уменьшилось число нон-дипперов и отмечалась тенденция к увеличению числа дипперов. Кроме того, к концу исследования найт-пикеры также отсутствовали.

Рисунок 4. Распределение больных в зависимости от степени ночного изменения САД и ДАД.

Таким образом лечение, основанное на  β-адреноблокаторе, обладало ожидаемым воздействием на ЧСС и способствовало снижению как САД, так и ДАД. Произошли также благоприятные изменения суточного профиля АД. Однако терапия не влияла на величину утреннего подъема АД. К возможным причинам этого можно отнести недостаточно высокую степень β-блокирующего действия препаратов. Так, доза метопролола сукцината замедленного высвобождения ограничивалась величиной в 100 мг, а при применении метопролола тартрата использовался двукратный режим приема препарата, что могло способствовать снижению эффекта к утру следующего дня. В пользу этой гипотезы свидетельствует достаточно высокая средняя ЧСС в конце лечения (около 70 ударов в минуту при офисных определениях в покое, максимальная ЧСС в дневные часы - до 95 ударов в минуту).

Применение метопролола было сравнительно безопасно, так как отсутствовали свидетельства чрезмерной брадикардии, в ночное время не отмечено выраженного снижения средних групповых значений САД и ДАД.

Динамика АД и ЧСС в группе больных, получавших антагонист кальция и БРА, представлена в таблице 5. К концу лечения отмечено высокодостоверное снижение офисных показателей САД и ДАД (в среднем на 24 и 19 мм рт.ст.).

При суточном мониторировании АД отмечено снижение САД как в дневные, так и в ночные часы (примерно на 11 мм рт.ст.). Уменьшился также уровень максимального и минимального САД. Возросла степень ночного снижения САД. Величина минимального САД в ночные часы уменьшилась в среднем с 124,6±2,41 мм рт.ст. до 110,6±2,21 мм рт.ст.

Снижение ДАД при суточном мониторировании АД составило около 6 мм рт.ст. как в дневные, так и в ночные часы. Возросла степень ночного снижения ДАД. Величина минимального ДАД понизилась в среднем с 70,8±1,15 мм рт.ст. до 65,3±1,75 мм рт.ст. в дневные часы и с 69,8±1,47 мм рт.ст. до 61,5±1,38 мм рт.ст. в ночные.

Величина утреннего подъема САД достоверно уменьшалась, а величина ДАД заметно не изменилась. 

Используемые препараты не влияли на ЧСС в дневное время (включая офисное определение) и способствовали небольшому снижению средних значений ЧСС в ночные часы (примерно на 4 удара в минуту). Существенного влияния на  максимальные и минимальные значения данного показателя не отмечено.  Это свидетельствует против предположения, что одновременное применение двух вазодилататоров будет способствовать рефлекторному повышению симпатической активности. Возможно, это было обусловлено, с одной стороны, малым воздействием выбранного антагониста кальция (лацидипин), а с другой  стороны, антиадренергическим влиянием сопутствующей блокады РААС.

Все это свидетельствует в пользу достаточной безопасности применяемого подхода к снижению АД.

Таблица 5. Динамика АД и ЧСС у больных, получавших антагонист кальция и БРА.

Показатели

Исходно

Окончание терапии

Р от исх

Δ от исх, %

Офисное измерение АД/ЧСС

САД

160,1±1,84

136,7±1,5

P<0,001

-14,6

ДАД

101,4±1,15

82,2±0,88

P<0,001

-18,9

ЧСС

75,5±1,7

73,8±1,62

нд

Суточное мониторирование АД/ЧСС

Среднесуточные показатели

САД

146,3±1,92

135,8±1,79

P<0,001

-7,2

ДАД

90,6±1,2

82,8±1,36

P<0,001

-8,6

ЧСС

75,6±1,31

72,1±1,03

P<0,05

-4,7

САДmin

122,5±2,26

107,8±2,06

P<0,001

-11,9

ДАДmin

68,9±1,25

58,8±1,33

P<0,001

-14,7

ЧССmin

59,8±0,87

56,5±1,01

P<0,01

-5,5

САДmax

186,4±3,22

166,9±3,34

P<0,001

-10,5

ДАДmax

114,4±1,55

107,6±1,89

P<0,001

-6,0

ЧССmax

102,5±2,14

106,7±2,88

нд

Дневные показатели

САД

149,1±2,43

140,6±2,45

P<0,001

-5,7

ДАД

93,8±1,93

87,5±2,12

P<0,001

-6,7

ЧСС

79,6±1,92

77,2±1,74

нд

САДmin

125,4±1,85

113,9±2,21

P<0,001

-9,2

ДАДmin

70,8±1,15

65,3±1,75

P<0,01

-7,8

ЧССmin

60,4±0,77

59,4±1,09

нд

САДmax

186,2±3,21

166,6±3,36

P<0,001

-10,5

ДАДmax

117,9±1,49

107,7±1,9

P<0,001

-8,6

ЧССmax

102,3±2,14

106,7±2,88

нд

Ночные показатели

САД

143,5±3,03

131,7±2,74

P<0,001

-8,2

ДАД

86,6±1,84

77,7±1,66

P<0,001

-10,2

ЧСС

71,1±1,98

67,5±1,46

P<0,05

-5,1

САДmin

124,6±2,41

110,6±2,21

P<0,001

-11,2

ДАДmin

69,8±1,47

61,5±1,38

P<0,001

-11,8

ЧССmin

59,5±1,02

57,5±0,92

нд

САДmax

163,6±3,34

145,8±2,96

P<0,001

-10,9

ДАДmax

102,0±1,91

92,1±2,03

P<0,001

-9,8

ЧССmax

80,6±1,54

79,4±1,59

-1,5

Суточные индексы

Степень ночного снижения САД

1,9±3,25

4,9±2,79

P<0,05

163,2

Степень ночного снижения ДАД

4,4±3,93

8,4±3,28

P<0,05

88,7

Величина утреннего подъема САД

61,5±2,92

54,1±2,84

P<0,05

-12,1

Величина утреннего подъема ДАД

48,1±1,82

44,6±1,92

нд

Доля больных с нормализацией уровня АД на момент окончания лечения представлена на рисунке 5. При офисном определении уровня АД САД нормализовалось у 45% больных, ДАД - у 82%, оба показателя – у 44%. По результатам суточного мониторирования АД доля больных с нормальным САД составила 28%, ДАД - 35%, оба показателя нормализовались у 25%. Наиболее часто нормализация уровня АД отмечалась в дневное время и заметно реже - в ночное.

Рисунок 5. Доля больных с нормализацией уровня АД на фоне лечения антагонистом кальция и БРА.

Доли больных с различными значениями СИ представлены на рисунке 6. Распределение больных с разными типами суточного колебания АД после лечения существенно не изменилось.

Рисунок 6. Распределение больных в зависимости от степени ночного изменения САД и ДАД.

Влияние антигипертензивного лечения на лабораторные показатели. 

Динамика лабораторных показателей в группе больных, получавших ингибиторы РААС  с возможным добавлением ГХТ, представлена в таблицах 6 и 7.

На момент окончания лечения отмечено небольшое, но статистически значимое уменьшение уровня глюкозы в крови (в среднем с 5,3 ммоль/л до 5,1 ммоль/л). Хотя показатели липидного обмена существенно не изменились, коэффициент атерогенности достоверно уменьшился в среднем с 4,3 до 3,8. Заметно уменьшилась выраженность МАУ (в среднем с  27,2±5,33 мг/л до 16,2±3,22 мг/л; р<0,001), что привело к нормализации этого показателя. В 2 раза уменьшилось содержание 2-микроглобулина в моче, его значения также нормализовались. Этот результат подтверждает ожидаемое положительное воздействие ингибиторов РААС на углеводный обмен и функцию почек [Opie L.H., 2005, Elliott W.J., 2007]. Отмечено также небольшое, но достоверное уменьшение содержания альбумина, однако эти колебания происходили в рамках нормальных значений. Среди показателей, характеризующих гормональный статус, на момент окончания лечения отмечено уменьшение уровня лептина в крови у женщин с 26,4±3,9 нг/мл до 20,6±2,3 нг/мл (р<0,05), однако его значения продолжали значительно превышать верхнюю границу нормы [Tritos N.A., 1997]. Статистически значимого изменения других лабораторных показателей не произошло.

Существенных особенностей в характере антигипертензивного действия моэксипрала, спираприла, лозартана, эналаприла или квинаприла с возможным добавление ГХТ на показатели углеводного, липидного,  минерального, пуринового обмена, функцию почек, иммунный и гормональный статус, а также гуморальный иммунитет не отмечено.

Таким образом, схема лечения “ингибиторы РААС с возможным добавлением ГХТ” с точки зрения влияния на обмен веществ, функцию почек, гормональный статус и гуморальный иммунитет представляется безопасной. Однако, в проведенном исследовании ГХТ использовался не во всех случаях. Соответственно, вопрос о клинико-лабораторной эффективности и безопасности “повсеместного” применения сочетания этих лекарственных средств (например, в составе фиксированных комбинаций или у больных с более выраженной АГ) нуждается в специальном изучении.

Таблица 6. Лабораторные показатели у больных, получавших ингибиторы РАСС с возможным добавлением ГХТ.

Показатели

Исходно

Окончание терапии

P от исх

Δ от исх, %

Углеводный обмен

Глюкоза (ммоль/л)

5,3±0,09

5,1±0,11

P<0,01

-3,8

Глюкоза/инсулин

1,0±0,06

0,9±0,06

нд

QUICKI

0,3±0,01

0,3±0,007

нд

HOMA

3±0,57

2,1±0,27

нд

HBA1C (%)

5,6±0,07

5,5±0,08

нд

Фруктозамин (ммоль/л)

2,3±0,04

2,3±0,04

нд

Инсулин (мкМЕ/мл)

11,8±2,05

8,6±0,97

нд

Липидный обмен

ХC (ммоль/л)

5,7±0,12

5,6±0,13

нд

Триглицериды (ммоль/л)

2,1±0,13

1,9±0,11

нд

ХС ЛВП (ммоль/л)

1,3±0,06

1,3±0,06

нд

ХС ЛОНП (ммоль/л)

0,9±0,06

1±0,17

нд

ХС ЛНП (ммоль/л)

3,7±0,15

3,4±0,12

нд

Коэффициент атерогенности

4,3±0,25

3,8±0,2

P<0,05

-11,6

Функция почек

Креатинин (мкмоль/л)

82,1±1,41

86,6±1,7

нд

Мочевина (ммоль/л)

6,5±0,19

6,3±0,18

нд

МАУ (мг/л)

27,2±5,33

16,2±3,22

P<0,001

-40,4

2 -микроглобулин  (мг/л)

0,4±0,1

0,2±0,05

P<0,01

-50,0

Гормон жировой ткани

Лептин (нг/мл), мужчины

10,4±2,6

9,7±2,2

нд

Лептин (нг/мл), женщины

26,4±3,9

20,6±2,3

<0,05

-21,9

Минеральный обмен

Калий (ммоль/л)

4,9±0,06

5±0,05

нд

Натрий (ммоль/л)

144,3±1,3

144,9±0,97

нд

Калий в моче (ммоль/л)

55,2±4,49

56,3±3,98

нд

Магний (ммоль/л)

0,9±0,05

1±0,04

нд

Пуриновый обмен

Мочевая кислота (мкмоль/л)

369,9±11,94

355±11,01

нд

Гуморальный иммунитет

IgG (г/л)

10,2±0,88

9,3±0,6

нд

IgA (г/л)

1,6±0,15

1,6±0,12

нд

IgM (г/л)

2,4±0,23

2,7±0,26

нд

Другое

С-реактивный белок (мг/л)

4,7±0,39

4,1±0,34

нд

Белок (г/л)

76,2±0,96

77,1±0,9

нд

Альбумин (г/л)

44,2±0,65

42,9±0,53

P<0,05

-2,9

Таблица 7. Гормональный статус больных, получавших ингибиторы РАСС с возможным добавлением ГХТ.

Показатели

Пол

Исходно

Окончание терапии

P от исх

ЛГ (Мед/л)

женщины

24,5±1,6

21,7±1,2

нд

мужчины

12,5±3,1

20,2±6,6

нд

ФСГ (Мед/л)

женщины

78,3±5,5

67,6±4,7

нд

мужчины

15,8±2,8

22,1±4,4

нд

Пролактин (мМЕ/л)

женщины

167±9,6

181,4±12,1

нд

мужчины

166,5±15,2

158±12,4

нд

Прогестерон (нмоль/л)

женщины

5,8±0,7

5,5±0,8

нд

мужчины

5,8±1,3

4,7±0,8

нд

Эстрадиол (пг/мл)

женщины

39,5±2,8

40,2±3

нд

мужчины

63,1±14,6

52,7±10,9

нд

ДЭАС (мкг/мл)

женщины

3±0,3

3,3±0,2

нд

мужчины

3,2±0,3

3,9±0,5

нд

Тестотерон (нмоль/л)

женщины

0,4±0,1

0,3±0,1

нд

мужчины

9,2±2

7,8±1,5

нд

17-ОН прогестерон (нмоль/л)

женщины

1,7±0,2

1,6±0,2

нд

мужчины

3±0,6

3,1±0,5

нд

ТТГ (мМЕд/л)

женщины

1±0,1

0,9±0,1

нд

мужчины

0,8±0,1

0,9±0,1

нд

Гормон роста (мМЕ/л)

женщины

2,1±0,3

2,9±0,9

нд

мужчины

1,3±0,3

2,1±0,7

нд

Кортизол (нмоль/л)

женщины

355,1±19

361,8±19,8

нд

мужчины

408,7±37,5

384,6±25

нд

Динамика лабораторных показателей в группе больных, получавших метопролол с возможным добавлением ГХТ, представлена в таблицах 8 и 9.

Отмечено достоверное увеличение содержания глюкозы в крови на 28% (в среднем с 5,8±0,22 ммоль/л до 7,4±0,47 ммоль/л), что соответствует уровню, достаточному для  диагностики сахарного диабета. Одновременно увеличилась концентрация фруктозамина, но его значения не выходили за верхнюю границу нормы. Существенных изменений показателей, характеризующих выраженность резистентности к инсулину, не произошло. Достоверно увеличилась концентрация ХС (в среднем с 6,3±0,16 ммоль/л до 7,2±0,25 ммоль/л), ХС ЛНП (с 3,7±0,14 ммоль/л до 4,1±0,14 ммоль/л), повысились значения коэффициента атерогенности (в среднем с 3,4±0,5 до 3,6±0,6). При этом в отличие от общепринятой точки зрения, что проявление отрицательного метаболического влияния β-адреноблокаторов ожидается через достаточно продолжительное время [Чазова И.Е., 2004], в данном исследовании они произошли быстро – уже через 7 недель. Отмечалось достоверное увеличение содержания креатинина, мочевины, мочевой кислоты, общего белка и альбумина, однако эти колебания не выходили за границу нормы. У женщин отмечалось достоверное увеличение уровня пролактина (с 163,2±11,6 мМЕ/л до 262,8±51,7 мМЕ/л), ТТГ (с 1,1±0,1 мМЕ/л до 1,4±0,1 мМЕд/л) и гормона роста (с 2,3±0,8 мМЕ/л до 3,6±0,5 мМЕ/л), однако значения этих показателей не выходили за границу нормы. Заметных изменений гормонального статуса у мужчин не произошло.

В итоге получено очередное свидетельство нежелательности использования некоторых β-адреноблокаторов, особенно в сочетании с ГХТ, в качестве средства первого ряда для лечения неосложненной АГ у больных без особых показаний к препаратам этой группы (перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность при наличии низкой фракции выброса левого желудочка). Проведенное исследование дает основания полагать, что данные о неблагоприятном метаболическом влиянии такого лечения, первоначально полученные с атенололом, касаются также метопролола.

Таблица 8. Лабораторные показатели у больных, получавших метопролол с возможным добавлением ГХТ.

Показатели

Исходно

Окончание терапии

P от исх

Δ от исх %

Углеводный обмен

Глюкоза (ммоль/л)

5,8±0,22

7,4±0,47

P<0,01

27,6

Глюкоза/инсулин

0,3±0,06

0,4±0,06

нд

QUICKI

0,2±0,01

0,202±0,007

нд

HOMA

10,1±1,22

10,6±1,54

нд

Фруктозамин (ммоль/л)

1,8±0,03

2,3±0,06

P<0,001

27,8

Инсулин (мкМЕ/мл)

34,6±3,77

30±2,87

нд

Липидный обмен

ХC (ммоль/л)

6,3±0,16

7,2±0,25

P<0,01

14,3

Триглицериды (ммоль/л)

3,1±0,35

3,5±0,29

нд

ХС ЛВП (ммоль/л)

1,4±0,02

1,5±0,03

нд

ХС ЛОНП (ммоль/л)

1,4±0,16

1,6±0,13

нд

ХС ЛНП (ммоль/л)

3,7±0,14

4,1±0,14

P<0,05

10,8

Коэффициент атерогенности

3,4±0,05

3,6±0,06

P<0,01

5,9

Функция почек

Креатинин (мкмоль/л)

81,6±1,59

90,3±2,02

P<0,001

10,7

Мочевина (ммоль/л)

5,7±0,28

6,6±0,24

P<0,05

15,8

МАУ (мг/л)

26,5±13,75

17±1,53

нд

2-микроглобулин  (мг/л)

0,9±0,41

0,5±0,25

нд

Гормон жировой ткани

Лептин (нг/мл), мужчины

20,6±7

22,7±5,8

нд

Лептин (нг/мл), женщины

40±3,4

40,1±3,5

нд

Минеральный обмен

Магний (ммоль/л)

0,8±0,04

0,9±0,02

нд

Пуриновый обмен

Мочевая кислота (мкмоль/л)

354,5±12,84

393,5±15,35

P<0,05

11,0

Гуморальный иммунитет

IgG (г/л)

12,2±1,02

14,9±1,36

нд

IgA (г/л)

1,8±0,21

1,6±0,16

нд

IgM (г/л)

2,3±0,22

2,3±0,19

нд

Другое

С-реактивный белок (мг/л)

3,9±0,42

4±0,42

нд

Белок (г/л)

78,8±1,03

88,9±1,03

P<0,001

12,8

Альбумин (г/л)

44,1±0,38

49,2±0,76

P<0,001

11,6

Таблица 9. Гормональный статус больных, получавших метопролол с возможным добавлением ГХТ.

Показатели

Пол

Исходно

Окончание терапии

P от исх

ЛГ (Мед/л)

женщины

19,5±1,4

24,5±3,5

нд

мужчины

10,3±3,3

5,4±1,3

нд

ФСГ (Мед/л)

женщины

75±6,9

76,2±8,2

нд

мужчины

21,3±6,9

15,4±3,8

нд

Пролактин (мМЕ/л)

женщины

163,2±11,6

262,8±51,7

Р<0,05

мужчины

242,6±54,8

242,2±33,6

нд

Прогестерон (нмоль/л)

женщины

1,2±0,1

1,5±0,1

нд

мужчины

1,6±0,4

1,4±0,4

нд

Эстрадиол (пг/мл)

женщины

64,6±8,5

86,2±9,5

нд

мужчины

-

-

нд

ДЭАС (мкг/мл)

женщины

2,1±0,2

2±0,3

нд

мужчины

3,3±0,2

3,3±0,2

нд

Тестотерон (нмоль/л)

женщины

1,3±0,6

0,7±0,2

нд

мужчины

5,0±1,5

6,4±2,3

нд

17-ОН прогестерон (нмоль/л)

женщины

0,5±0,1

0,7±0,1

нд

мужчины

1,5±0,5

1,5±0,6

нд

ТТГ (мМЕд/л)

женщины

1,1±0,1

1,4±0,1

Р<0,001

мужчины

0,7±0,1

0,8±0,1

нд

Гормон роста (мМЕ/л)

женщины

2,3±0,8

3,6±0,5

Р<0,01

мужчины

4,8±2,3

7,5±2,4

нд

Кортизол (нмоль/л)

женщины

395,8±32,4

379,9±22,1

нд

мужчины

564±51

471,7±120,2

нд

Динамика лабораторных показателей у больных, получавших антагонист кальция и БРА, представлена в таблицах 10 и 11.

На момент окончания лечения отмечено достоверное  снижение содержания глюкозы в крови на 12% (в среднем с 5,6±0,22 ммоль/л до 4,9±0,17 ммоль/л). При этом уровень инсулина существенно не изменился, что привело к уменьшению отношения глюкоза/инсулин. Значения индексов QUICKI и HOMA достоверно не изменились. Хотя показатели липидного обмена существенно не изменились, коэффициент атерогенности достоверно уменьшился в среднем с 4,3 до 3,1. Заметно уменьшилась выраженность МАУ (с  30,7±4,14 мг/л до 12,1±1,63 мг/л; р<0,05). Такой результат соответствует современным представлениям о нефропротективном и положительном метаболическом воздействии БРА. Существенного изменения других лабораторных показателей не произошло.

Таблица 10. Лабораторные показатели у больных, получавших антагонист кальция и БРА.

Показатели

Исходно

Окончание терапии

P от исх

Δ от исх %

Углеводный обмен

Глюкоза (ммоль/л)

5,6±0,22

4,9±0,17

P<0,001

-12,5

Глюкоза/инсулин

1,2±0,08

1±0,07

P<0,05

-16,7

QUICKI

0,3±0,01

0,317±0,009

нд

HOMA

1,3±0,12

1,8±0,49

нд

HBA1C (%)

5,6±0,13

5,4±0,14

нд

Фруктозамин (ммоль/л)

2,4±0,08

2,3±0,07

нд

Инсулин (мкМЕ/мл)

5,3±0,43

6,0±0,75

нд

Липидный обмен

ХC (ммоль/л)

6,0±0,22

5,7±0,22

нд

Триглицериды (ммоль/л)

2,0±0,19

1,7±0,18

нд

ХС ЛВП (ммоль/л)

1,7±0,17

1,6±0,08

нд

ХС ЛОНП (ммоль/л)

0,9±0,09

0,8±0,09

нд

ХС ЛНП (ммоль/л)

3,7±0,27

3,5±0,18

нд

Коэффициент атерогенности

4,3±0,63

3,1±0,28

P<0,05

-27,9

Функция почек

Креатинин (мкмоль/л)

94,3±5,45

92,4±3,72

нд

Мочевина (ммоль/л)

7,3±0,41

6,9±0,29

нд

МАУ (мг/л)

30,7±4,14

12,1±1,63

P<0,01

-60,6

2 -микроглобулин  (мг/л)

0,2±0,03

0,2±0,02

нд

Гормон жировой ткани

Лептин (нг/мл), мужчины

3,8±0,7

4,4±1,1

нд

Лептин (нг/мл). женщины

22±3,6

20,7±2,7

нд

Минеральный обмен

Калий (ммоль/л)

4,8±0,1

4,7±0,09

нд

Натрий (ммоль/л)

145,7±0,98

144,2±1,45

нд

Калий в моче (ммоль/л)

39,4±2,86

34,5±2,99

нд

Магний (ммоль/л)

1,3±0,13

1±0,09

нд

Пуриновый обмен

Мочевая кислота (мкмоль/л)

378,8±15,9

390,5±21,62

нд

Гуморальный иммунитет

IgG (г/л)

6,9±0,95

6,3±0,61

нд

IgA (г/л)

1,8±0,23

2±0,35

нд

Другое

С-реактивный белок (мг/л)

3,3±0,49

3,6±0,6

нд

Белок (г/л)

81,0±1,85

79,6±1,65

нд

Альбумин (г/л)

45,7±1,08

45,6±0,92

нд

Таблица 11. Гормональный статус больных, получавших  антагонист кальция и БРА.

Показатели

Пол

Исходно

Окончание терапии

P от исх

ЛГ (Мед/л)

женщины

27±3,8

23,2±2,9

нд

мужчины

15,2±4,3

9,4±2,8

нд

ФСГ (Мед/л)

женщины

60,4±7,5

61,9±6,6

нд

мужчины

20,3±4,3

20,8±5,1

нд

Пролактин (мМЕ/л)

женщины

179,8±22,4

220,7±33,6

нд

мужчины

178,9±25,2

173,8±13,8

нд

Прогестерон (нмоль/л)

женщины

6,5±0,8

8,8±1,2

нд

мужчины

8,8±0,7

9,4±1,3

нд

Эстрадиол (пг/мл)

женщины

39,6±8,7

38,7±5,9

нд

мужчины

39,8±8,5

36,1±9,0

нд

ДЭАС (мкг/мл)

женщины

3,1±0,5

2,9±0,4

нд

мужчины

3,2±0,5

3,0±0,5

нд

Тестотерон (нмоль/л)

женщины

0,5±0,3

0,9±0,4

нд

мужчины

5,3±0,7

5,2±1,0

нд

17-ОН прогестерон (нмоль/л)

женщины

2,7±0,4

3,1±0,5

нд

мужчины

4,5±0,7

4,5±0,7

нд

ТТГ (мМЕд/л)

женщины

1,2±0,2

1,3±0,2

нд

мужчины

1,4±0,3

1,3±0,3

нд

Гормон роста (мМЕ/л)

женщины

1,6±0,4

2,9±1,1

нд

мужчины

1,1±0,4

1,0±0,2

нд

Кортизол (нмоль/л)

женщины

398,3±34,6

447,8±37,8

нд

мужчины

516,6±44

438,7±48,7

нд

Антигипертензивное лечение и метаболический синдром. 

До начала лечения и после его завершения был проведен анализ частоты встречаемости метаболического синдрома у 83 больных, получавших  ингибиторы РААС с возможным добавлением ГХТ,  40 больных, получавших метопролол с возможным добавлением ГХТ, и 29 больных, получавших антагонист кальция и БРА.

В группе ингибиторов РААС с возможным добавлением ГХТ  число больных с метаболическим синдромом до и после лечения составляло 19 (22,9%) и 7 (8,4%) соответственно (р=0,01). При этом число больных с исходно установленным метаболическим синдромом на момент окончания лечения уменьшилось с 19 (22,9%) до 4 (4,8%, р<0,001). Появление метаболического синдрома к концу исследования было выявлено только у 3 из 64 пациентов [рисунок 7].

В группе метопролола с возможным добавлением ГХТ число больных с метаболическим синдромом до и после лечения составляло 16 (40,0%) и 18 (45,0%), соответственно (различие недостоверно). При этом число больных с исходно установленным метаболическим синдромом к концу лечения уменьшилось с 16 (40%) до 10 (25%, p<0,01 Появление метаболического синдрома на момент окончания исследования было выявлено у 8 из 24 пациентов (р<0,01)[рисунок 8].

Рисунок 7. Число больных с метаболическим синдромом и без него при применении ингибиторов РААС с возможным добавлением ГХТ.

Рисунок 8. Число больных с метаболическим синдромом и без него при применении метопролола с возможным добавлением гидрохлоротиазида.

В группе антагониста кальция и БРА число больных с метаболическим синдромом до и после лечения составило 12 (41,1%) и 4 (13,8%), соответственно (р=0,02). Это различие возникло за счет исчезновения метаболического синдрома у больных, имевших его до начала лечения. Среди больных, не имевших метаболического синдрома до начала терапии, на фоне последующего лечения появление совокупности признаков метаболического синдрома ни в одном случае не отмечено [рисунок 9].

Рисунок 9. Число больных с метаболическим синдромом и без него при применении антагониста кальция и БРА.

В целом доля больных с метаболическим синдромом в группе ингибиторов РААС уменьшилась на 63,0% (р<0,001), в группе антагониста кальция и БРА - на 67,7% (p=0,02), в то время как  в группе метопролола имелась тенденция к увеличению доли таких больных на 12,5% (р<0,05). Среди больных без метаболического синдрома в начале лечения  к окончанию исследования в группе ингибиторов РААС его появление отмечено у 4,7% человек, в группе метопролола - у 33,3%, в то время как в группе антагониста кальция и БРА подобных случаев  выявлено не было (р<0,05 для различия между больными, получавшими метопролол ±ГХТ и альтернативное лечение).

В группе ингибиторов РААС с возможным добавлением ГХТ у больных с метаболическим синдромом исходно отмечались более высокие значения САД, ИМТ, глюкозы и холестерина в крови (таблица 12). Лечение сопровождалось достоверным снижением средних значений САД и ДАД за сутки, уровней глюкозы, триглицеридов и МАУ, как у больных с метаболическим синдромом, так и без него. При этом влияние лечения на САД, уровень глюкозы в крови и МАУ оказалось более выраженным у больных с метаболическим синдромом. ИМТ к окончанию терапии достоверно не изменился.

Таблица 12. Антигипертензивное лечение ингибиторами РААС с возможным добавлением ГХТ в группах больных с метаболическим синдромом (n=19) и без него (n=64).

Показатели

Группа

Исходно

Окончание терапии

P от исх

Δ от исх, %

САДср за сутки

(мм рт. ст.)

МС +

155,7±2,6 ***

129,5±2,7

p<0,001

-16,8**

МС -

143,5±1,6

126,6±1,2

p<0,01

-11,8

ДАДср за сутки

(мм рт. ст.)

МС +

87,9±2,5

77,7±2,5

p<0,01

-11,6

МС -

83,8±1,1

77,1±1,1

p<0,05

-8,0

ИМТ (кг/м2)

МС +

31,4±0,9 **

30,2±0,7 *

нд

МС -

27,6±0,5

28,4±0,9

нд

Глюкоза

(ммоль/л)

МС +

6,2±0,2 ***

5,5±0,2 **

p<0,01

-10,2*

МС -

5,1±0,1

4,9±0,1

p<0,01

-3,9

Холестерин

(ммоль/л)

МС +

6,1±0,3

5,9±0,3

нд

МС -

5,7±0,2

5,6±0,2

нд

Триглицериды (ммоль/л)

МС +

2,8±0,3 **

2,6±0,3 ***

p<0,05

-7,2

МС -

1,9±0,1

1,7±0,1

p<0,05

-7,6

МАУ (мг/л)

МС +

18,2±3,2

12,1±2,2

p<0,01

-33,4*

МС -

19,0±3,7

14,9±2,6

p<0,05

-21,3

Примечания: в данной таблице и в таблицах 10, 11 - МС – метаболический синдром; * p<0,05,  ** p<0,01, *** p<0,001 в сравнении с больными без МС.

В группе метопролола с возможным добавлением ГХТ  у больных с метаболическим синдромом исходно отмечались более высокие значения САД, глюкозы и триглицеридов в крови (таблица 13). Лечение сопровождалось достоверным снижением средних значений САД и ДАД за сутки, однако при этом отмечалось повышение уровня глюкозы как у больных с метаболическим синдромом, так и без него. Имелась тенденция к повышению ХС в крови, однако это различие не достигало статистической значимости. Выраженность снижения ДАД на фоне лечения была выше у больных без метаболического синдрома. Изменение уровня триглицеридов на фоне лечения носило разнонаправленный характер: у больных с метаболическим синдромом достоверные изменения отсутствовали, в то время как у больных, исходно не имевших метаболического синдрома, уровень триглицеридов увеличился в среднем на 39% (p<0,001). ИМТ к окончанию терапии достоверно не изменился. 

Таблица 13.  Антигипертензивное лечение метопрололом с возможным добавлением ГХТ в группах больных с метаболическим синдромом (n=16) и без него (n=24).

Показатели

Группа

Исходно

Окончание терапии

P от исх

Δ от исх, %

САДср за сутки

(мм. рт. ст.)

МС +

155,7±2,8 *

145,6±2,9 **

p<0,01

-6,5

МС -

146,5±2,4

129,8±3,2

p<0,001

-11,4

ДАДср за сутки

(мм. рт. ст.)

МС +

87,3±2,3

82,7±2,1

p<0,05

-5,3

МС -

89,2±1,8

75,8±2,4

p<0,001

-15,0**

ИМТ

(кг/м2)

МС +

33,9±1,2

34,5±1,4

нд

МС -

31,6±0,9

33,0±1,2

нд

Глюкоза

(ммоль/л)

МС +

7,0±0,6 *

8,6±1,0

p=0,06

22,6

МС -

5,7±0,2

6,7±0,4

p<0,05

16,6

Холестерин

(ммоль/л)

МС +

6,9±0,3

7,2±0,3

нд

МС -

6,4±0,2

7,2±0,4

нд

Триглицериды (ммоль/л)

МС +

4,5±0,6 **

4,7±0,6

нд

-7,7

МС -

2,2±0,3

3,1±0,3

p<0,001

39,1**

В группе антагониста кальция и БРА у больных с метаболическим синдромом также исходно отмечались более высокие значения САД, ИМТ и триглицеридов в крови (таблица 14). Лечение сопровождалось достоверным снижением средних значений САД и ДАД за сутки, уровней глюкозы, триглицеридов и МАУ как у больных с метаболическим синдромом, так и без него. При этом выраженность влияния лечения на эти показатели у больных с метаболическим синдромом и без него существенно не различалась. ИМТ к окончанию терапии достоверно не изменился. 

Таблица 14. Антигипертензивное лечение антагонистом кальция и БРА в группах больных с метаболическим синдромом (n=12) и без него (n=17).

Показатели

Группа

Исходно

Окончание терапии

P от исх

Δ от исх, %

САДср за сутки

(мм. рт. ст.)

МС +

157,2±3,8 *

141,1±4,2

p<0,01

-10,2

МС -

144,2±4,7

134,2±3,1

p<0,01

-6,9

ДАДср за сутки

(мм. рт. ст.)

МС +

91,4±2,2

82,1±2,5

p<0,01

-10,2

МС -

86,6±2,9

79,3±2,3

p<0,01

-8,4

ИМТ  (кг/м2)

МС +

33,8±1,2 **

31,9±1,6 *

нд

МС -

28,2±1,0

28,0±1,4

нд

Глюкоза  (ммоль/л)

МС +

5,9±0,5

5,1±0,3

p<0,01

-14,2

МС -

5,3±0,2

4,7±0,2

p<0,01

-12,5

ХC (ммоль/л)

МС +

6,3±0,3

5,9±0,3

нд

МС -

5,8±0,4

5,7±0,3

нд

Триглицериды (ммоль/л)

МС +

2,7±0,2 ***

2,2±0,3 *

p<0,05

-16,1

МС -

1,6±0,3

1,2±0,1

p<0,05

-23,1

МАУ  (мг/л)

МС +

19,1±6,4

11,0±2,7

p<0,01

-42,3

МС -

10,4±1,3

7,3±0,6

p<0,05

-29,6

Антигипертензивное лечение и риск сердечно-сосудистых осложнений. 

Лечение ингибиторами РААС с возможным добавлением ГХТ больных с АГ I и II степени сопровождалось достоверным снижением риска сердечно-сосудистых осложнений, оцененного как по системе стратификации риска, основанной на данных Фремингемского исследования, так и по Европейской системе SCORE. Достоверное положительное влияние лечения отмечалось как у больных с метаболическим синдромом, так и без него. При этом снижение 10-летнего риска сердечно-сосудистой смерти у больных с метаболическим синдромом оказалось достоверно большим, чем у больных без него (на 43,1 и 31,8% соответственно).

Применение антагониста кальция и БРА достоверно снижало риск сердечно-сосудистых осложнений на 21,6% (р<0,001), однако величина этого влияния не различалась у лиц с метаболическим синдромом и без него.

Антигипертензивное лечение метопрололом с возможным добавлением ГХТ существенно не влияло на риск сердечно-сосудистых осложнений, оцененный по системе стратификации риска, основанной на данных Фремингемского исследования, и на 12% уменьшало риск сердечно-сосудистой смерти, оцененный по системе SCORE (р<0,01). Выраженность этого положительного влияния была в 2 раза меньше, чем при использовании двух других подходов к комбинированной антигипертензивной терапии.

Таким образом, анализ числа больных с метаболическим синдромом полностью соответствует данным, полученным в лабораторной части исследования. Так, на фоне лечения ингибиторами РААС с возможным добавлением ГХТ и метаболически нейтральным антагонистом кальция и БРА число больных с метаболическим синдромом к концу исследования достоверно уменьшилось. Это произошло в основном за счет исчезновения данной совокупности признаков у лиц, исходно имевших метаболический синдром. Благоприятное воздействие на факторы риска прогрессирования атеросклероза закономерно привело к уменьшению расчетной вероятности неблагоприятного исхода в ближайшие 10 лет. Результат оказался хуже при лечении метопрололом с возможным добавлением ГХТ (исчезновение метаболического синдрома отмечалось намного реже, возникновение – гораздо чаще). И хотя это не привело к устранению положительного влияния антигипертензивного лечения на 10-летний риск осложнений, выраженность эффекта оказалась заметно меньше, чем при лечении с применением  ингибиторов РААС.

Антигипертензивное лечение и функция эндотелия. 

Результаты определения ЗЭВД и ЭНВД на фоне лечения ингибиторами РААС или сочетанием длительно действующего производного дигидропиридина и ингибитора РААС представлены в таблице 15. Вне зависимости от используемого препарата на момент окончания лечения отмечено достоверное увеличение прироста степени вазодилатации при реактивной гиперемии и в ответ на нитроглицерин, а также уменьшение значения индекса вазодилатации.

Таблица 15. Результаты определения эндотелийзависимой и эндотелийнезавизимой вазодилатации на фоне лечения ингибиторами РААС.

Терапия

ЭЗВД (% прироста)

ЭНЗВД (% прироста)

ИВД

исходно

Окончание терапии

исходно

Окончание терапии

исходно

Окончание терапии

моэксиприл

4,0±0,05

10,1±0,17 *

10,2±0,16

18,0±0,22 *

2,6±0,04

1,8±0,03 *

спираприл

4,0±0,07

10,5±0,16 *

10,6±0,15

18,0±0,19 *

2,6±0,05

1,7±0,03 *

лозартан

4,2±0,11

10,1±0,24 *

10,7±0,22

18,3±0,15 *

2,6±0,08

1,8±0,05 *

эналаприл

4,4±0,17

10,0±0,23 *

11,8±0,62

17,2±0,33 *

2,7±0,09

1,7±0,05 *

лацидипин+

телмисартан

4,5±0,19

10,4±0,17 *

11,0±0,17

17,9±0,2 *

2,5±0,08

1,7±0,04 *

среднее по всем препаратам

4,1±0,05

10,2±0,1 *

10,7±0,15

17,9±0,12 *

2,6±0,03

1,8±0,02 *

Примечания: ЭЗВД – эндотелийзависимая вазодилатации; ЭНВД – эндотелийнезавизимая вазодилатация; ИВД – индекс вазодилатации; * р<0,05.

Факторы, связанные с состоянием обмена веществ, функцией почек, гормональным статусом и гуморальным иммунитетом.

При однофакторном и многофакторном регрессионном анализе оценивалась связь каждого из изученных лабораторных показателей с 40 показателями, характеризующими демографические особенности, анамнез, массу тела, а также величину ЧСС и АД при офисном определении и суточном мониторировании до начала антигипертензивного лечения. 

Практически все изученные лабораторные параметры (за исключением индекса HOMA и уровня мочевой кислоты) оказались независимо от других показателей связаны с ЧСС и величиной АД. При этом для каждого отдельного лабораторного показателя наиболее существенную роль играли различные характеристики ЧСС и АД. Так, выявление более выраженной МАУ было сопряжено с более высокой средней ЧСС в ночное время (регрессионный коэффициент 2,0; р=0,001), средним САД в дневное время (регрессионный коэффициент 2,5; р=0,002), средним ДАД за сутки (регрессионный коэффициент 4,17; р<0,001), а также более высокими значениями СИ ДАД (регрессионный коэффициент 1,6; р=0,006). Однако, одновременно имелась обратная связь этого показателя со средним САД за сутки (регрессионный коэффициент -2,9; р=0,003) и средним ДАД в дневное время (регрессионный коэффициент -4,2; р<0,001).

Более высокий уровень креатинина, фруктозамина, ХС ЛВП, тестостерона, ДЭАС, кортизола, АЛТ, АСТ и IgM независимо от других показателей ассоциировался с мужским полом. Более высокий уровень  лептина, ЛГ, ФСГ, эстрадиола и гормона роста независимо ассоциировался с женским полом.

Имелась прямая связь между возрастом и уровнем фруктозамина (регрессионный коэффициент 0,01; р=0,04), и обратная – с уровнем ХС ЛОНП (регрессионный коэффициент -0,02; р=0,03), АСТ (регрессионный коэффициент -0,48; р=0,04), пролактина (регрессионный коэффициент -2,6; р=0,01), IgM (регрессионный коэффициент -0,2; р<0,001).

Более высокая масса тела или ИМТ были связаны с более высокими значениями глюкозы (регрессионный коэффициент 0,06; р<0,001), индекса HOMA (регрессионный коэффициент 0,2; р=0,03), лептина (регрессионный коэффициент 1,57; р=0,002), триглицеридов (регрессионный коэффициент 0,02; р=0,04), белка (регрессионный коэффициент 0,43; р=0,02), АСТ (регрессионный коэффициент 19,6; р=0,02), и более низкими – 2-микроглобулина (регрессионный коэффициент -0,01; р=0,02), калия в моче (регрессионный коэффициент -1,85; р=0,01), С реактивного белка (регрессионный коэффициент -0,3; р=0,03), ЛГ (регрессионный коэффициент -0,57; р=0,04), ФСГ (регрессионный коэффициент -2,32; р=0,003), ТТГ (регрессионный коэффициент -0,53; р<0,001), IgM (регрессионный коэффициент -0,26; р<0,001). 

Большинство закономерностей, выявленных при анализе связи исходного значения лабораторных показателей, ожидаемы. Связанный с уровнем лептина помимо ИМТ оказался пол больных (его значения были выше у женщин). Последнее могло быть следствием более высокого ИМТ у женщин, включенных в данное исследование, однако поскольку оба этих фактора были отобраны при многофакторном регрессионном анализе, очевидно, что половая принадлежность имеет здесь самостоятельное значение. Полученные результаты свидетельствуют, что характеристики ЧСС и АД независимо от пола, возраста и массы тела связаны с особенностями обмена веществ, функцией почек, гормональным статусом и гуморальным иммунитетом, однако многообразие взаимосвязей не дало возможности установить дальнейшие закономерности, а также судить о механизмах, через которые они реализуются. В частности, не исключено, что особенности колебаний ЧСС и АД на протяжении суток связаны с изменением тонуса вегетативной нервной системы, модулирующей функцию различных органов и систем.

При однофакторном и многофакторном регрессионных анализах оценивалась также связь изменений каждого из изученных лабораторных показателей с 75 показателями, характеризующими демографические особенности, анамнез, массу тела, а также с исходными значениями и выраженностью изменений ЧСС и АД при офисном определении и суточном мониторировании. Учитывали также характер проводимого лечения (при этом группы ингибиторов РААС ±ГХТ и антагониста кальция и БРА сопоставлялись с группой больных, получавших метопролол ±ГХТ).

Схема лечения “метопролол ±ГХТ” по сравнению с лечением, основанном на ингибиторах РААС или антагонисте кальция с БРА, была сопряжена с более выраженными изменениями уровня глюкозы (регрессионный коэффициент 20,4; р<0,001), отношения глюкоза/инсулин (регрессионный коэффициент 120,9; р=0,002), индекса HOMA (регрессионный коэффициент 38,6; р=0,009), мочевины (регрессионный коэффициент 13,3; р=0,002), фруктозамина (регрессионный коэффициент 18,7; р<0,001), ХС (регрессионный коэффициент 5,6; р=0,03), триглицеридов (регрессионный коэффициент 19,5; р=0,01), коэффициента атерогенности (регрессионный коэффициент 8,9; р=0,03), мочевой кислоты (регрессионный коэффициент 7,4; р=0,049), белка (регрессионный коэффициент 8,4; р<0,001), альбумина (регрессионный коэффициент 7,4; р<0,001), прогестерона (регрессионный коэффициент 58,9; р=0,02), эстрадиола (регрессионный коэффициент 37,2; р=0,003), IgG (регрессионный коэффициент 16,6; р<0,02) и менее выраженные изменения С-пептида (регрессионный коэффициент -99,3; р=0,03), АЛТ (регрессионный коэффициент -76,5; р<0,001), ДЭАС (регрессионный коэффициент -16,2; р=0,01).

Изменение уровня глюкозы и гормона роста оказались более выраженными у женщин (регрессионный коэффициент 7,1; р=0,02 и 360,5; р=0,005 соответственно), а ФСГ – у мужчин.

Масса тела или ИМТ в начале исследования оказались независимо от других переменных сопряжены с изменением индекса QUICKI (регрессионный коэффициент 0,57; р=0,006), креатинина (регрессионный коэффициент 0,55; р=0,009), мочевины (регрессионный коэффициент 1,09; р=0,004), калия в моче (регрессионный коэффициент 1,61; р=0,02), ХС ЛНП (регрессионный коэффициент 2,29; р=0,003), альбумина (регрессионный коэффициент 0,34; р=0,02), пролактина (регрессионный коэффициент 5,24; р<0,001), ТТГ (регрессионный коэффициент 18,1; р=0,02), гормона роста (регрессионный коэффициент 15,86; р<0,001), а также натрия в крови (регрессионный коэффициент -0,05; р=0,03), лептина (регрессионный коэффициент -3,3; р=0,02), триглицеридов (регрессионный коэффициент -0,47; р=0,04), прогестерона (регрессионный коэффициент -1,41; р=0,01) и 17-ОН прогестерона (регрессионный коэффициент -5,83; р=0,01).

Степень изменения практически всех изученных лабораторных параметров (за исключением индекса HOMA) была независимо от других показателей связана с величиной ЧСС и АД до начала исследования и/или их изменениями в процессе антигипертензивного лечения. Выраженность изменения индекса HOMA ассоциировались только с характером антигипертензивного лечения.

Таким образом, при анализе связи величин ЧСС и АД с изменениями лабораторных показателей на фоне антигипертензивного лечения были подтверждены закономерности, выявленные при анализе воздействия отдельных схем терапии. Так, изменение отдельных лабораторных показателей ассоциировалось с выбором схемы сочетания препаратов, массой тела и полом больных. Вместе с тем независимым значением обладали и величины ЧСС и АД, полученные при офисном определении и/или суточном мониторировании АД. Причем были важны как исходные значения показателей, так и их изменения на фоне антигипертензивного лечения. Очевидно, последнее свидетельствует в пользу самостоятельного вклада снижения АД в реализацию нефропротективного и метаболического воздействия лечения. Однако, многообразие выявленных взаимосвязей не позволило установить дальнейшие закономерности, а характер проведенного изучения (выявление зависимостей с помощью регрессионного анализа) не позволяет судить о наличии причинно-следственных связей.

ВЫВОДЫ

  1. Антигипертензивное лечение ингибиторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы или кардиоселективным β-адреноблокатором метопрололом с добавлением гидрохлоротиазида, а также антагонистом кальция группы дигидропиридина лацидипином с добавлением блокатора рецепторов ангиотензина II телмисартана различается по выраженности влияния на величину АД, липидный, углеводный, пуриновый обмен и функцию почек.
  2. Антигипертензивное лечение ингибиторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с добавлением гидрохлоротиазида обладает нефропротективным и положительным метаболическим воздействием, которое наиболее выражено у больных с метаболическим синдромом.
  3. Антигипертензивное лечение метопрололом с добавлением гидрохлоротиазида способствует повышению уровня холестерина и глюкозы в крови, что приводит к увеличению числа больных с метаболическим синдромом.
  4. Применение длительно действующего антагониста кальция лацидипина с добавлением телмисартана не приводит к увеличению ЧСС, не оказывает влияния на суточный профиль АД и способствует улучшению углеводного обмена и уменьшению микроальбуминурии.
  5. Монотерапия ингибиторами РААС, их сочетание с гидрохлоротиазидом, а также применение длительно действующего антагониста кальция группы дигидропиридина с добавлением телмисартана способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и улучшает функцию эндотелия.
  6. Изученные схемы сочетания антигипертензивных препаратов не приводят к существенному изменению показателей минерального и пуринового обмена, гуморального иммунитета и гормонального статуса больных, способному повлиять на безопасность.
  7. По данным регрессионного анализа существует взаимосвязь между характеристиками АД, ЧСС и лабораторными показателями. 
  8. По данным регрессионного анализа изменение лабораторных показателей при лечении артериальной гипертензии сопряжено как со схемой антигипертензивной терапии, так и с характером изменений АД и ЧСС в ответ на лечение.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При выборе антигипертензивных препаратов помимо САД и ДАД, полученных при офисном измерении, следует учитывать индивидуальные особенности суточного профиля АД, выраженность метаболических нарушений (прежде всего состояние углеводного, липидного обмена и функцию почек), а также риск развития метаболических нарушений на фоне лечения.

Антигипертензивное лечение, основанное на длительно действующих ингибиторах РААС (с возможным добавлением ГХТ) предпочтительно у больных с заметными подъемами АД в утренние часы, а также при наличии метаболического синдрома. При этом следует учитывать возможность чрезмерного снижения САД в ночное время, что может быть нежелательно у больных АГ и ИБС или каротидным атеросклерозом. Ингибиторы РААС оказывают благоприятное воздействие на метаболические расстройства и функцию почек.

Антигипертензивное лечение длительно действующими антагонистом кальция группы дигидропиридина (лацидипин) и БРА (телмисартан) предпочтительно, когда есть потребность в уменьшении утреннего подъема САД и приоритетом является метаболическая безопасность терапии.

Антигипертензивное лечение, основанное на кардиоселективном β-адреноблокаторе метопрололе (с возможным добавлением ГХТ), предпочтительно, когда необходимо добиться выраженного уменьшения ЧСС и устранить повышение АД в ночное время. Терапия метопрололом не устраняет имеющиеся метаболические расстройства и способствует их возникновению.

У больных с нарушением углеводного или пуринового обмена и особенно при наличии метаболического синдрома антигипертензивное лечение метопрололом с возможным добавлением ГХТ применять не следует. У данной категории больных предпочтительно лечение, основанное на ингибиторах РААС.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Тхостова Э.Б., Галеев Р.Г., Белоусов Ю.Б., Тарасов А.В., Моисейкина Л.А. Органопротективное действие антагониста кальция III поколения лацидипина у больных артериальной гипертонией // Артериальная гипертензия. – 2002. - №2. – С.1-12.
  2. Галеев Р.Г., Тхостова Э.Б., Белоусов Ю.Б., Тарасов А.В., Моисейкина Л.А. Нефропротективное действие антагониста кальция III поколения лацидипина у больных артериальной гипертонией // Тезисы докладов. «Человек и лекарство». – 2002. – Москва. – С.95-96.
  3. Ерёмина Ю.Н., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Тарасов А.В., Моисейкина Л.А. Влияние современных антигипертензивных препаратов на микропротеинурию // Фарматека. – 2003. - №12(75). – С.101-108.
  4. Тарасов А.В., Галеев Р.Г., Тхостова Э.Б., Моисейкина Л.А., Белоусов Ю.Б. Исследование эффективности действия антагониста кальция – лацидипина у больных артериальной гипертонией // Материалы конференции «Клинические исследования лекарственных средств». – 15-17 октября 2003. – Москва. – С. 444-446.
  5. Ерёмина Ю.Н., Тхостова Э.Б., Белоусов Ю.Б., Тарасов А.В. Сравнительная оценка гипотензивной и нефропротективной эффективности современных гипотензивных препаратов при длительном применении у больных с эссенциальной артериальной гипертензией // Тезисы докладов. «Человек и лекарство». – 2003. – Москва. – С.494.
  6. Ерёмина Ю.Н., Тхостова Э.Б., Белоусов Ю.Б., Тарасов А.В. Сравнительная оценка  нефропротективной эффективности современных гипотензивных препаратов у больных с эссенциальной артериальной гипертензией // Тезисы докладов. «Человек и лекарство». – 2003. – Москва. – С.494.
  7. Тхостова Э.Б., Ерёмина Ю.Н., Белоусов Ю.Б., Тарасов А.В. Оценка эффективности гипотензивной терапии современных гипотензивных препаратов при длительном применении у больных с эссенциальной артериальной гипертонией // Тезисы докладов. «Человек и лекарство». – 2003. – Москва. – С.552.
  8. Ерёмина Ю.Н., Тхостова Э.Б., Белоусов Ю.Б., Тарасов А.В. Сравнительная оценка  гипотензивной и нефропротективной эффективности современных гипотензивных препаратов при длительном применении у больных с эссенциальной артериальной гипертензией // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2003. - №2;3 (приложение). – С.116
  9. Ерёмина Ю.Н., Тарасов А.В., Леонова М.В. Влияние факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений на микроальбуминурию у больных артериальной гипертензией // Тезисы докладов. «Человек и лекарство». – 2004. – Москва. – С.519.
  10. Ерёмина Ю.Н., Тарасов А.В., Леонова М.В. Влияние факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений на β2-микроглобуминурию у больных артериальной гипертензией // Тезисы докладов. «Человек и лекарство». – 2004. – Москва. – С.519.
  11. Ерёмина Ю.Н., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Тарасов А.В. Селективная микропротеинурия как маркер начального поражения почек у больных с артериальной гипертензией // Кардиология. – 2004. - №10. – С.71-77.
  12. Леонова М.В., Бетехтина В.А., Ерёмина Ю.Н., Галлеев Р.Г., Тарасов А.В. Изучение нефропротективного действия различных классов гипотензивных препаратов у больных с артериальной гипертонией // Сборник научных трудов кафедры клинической фармакологии РГМУ «Актуальные вопросы клинической фармакологии». – 2004. – Москва. – С.16-29.
  13. Demidova M.A., Leonova M.V., Belousov Yu.B., Tarasov A.V. Nephroprotective and organoprotective efficacy of moexipril in patients with mild to moderate hypertension (abstr. P1.33) // J.of Hypertension. – 2005. - v. 23 (suppl. 2). -  p. S34.
  14. Demidova M.A., Leonova M.V., Belousov Yu.B., Tarasov A.V. Nephroprotective and organoprotective efficacy of spirapril in patients with mild to moderate hypertension  //  J.of Hypertension. – 2005. - v. 23 (suppl. 2). - p. S393.
  15. Леонова М.В., Демидова М.А., Тарасов А.В., Белоусов Ю.Б. Гипотензивная, органопротективная и метаболическая эффективность спираприла у больных артериальной гипертензией // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2005. - №2. – С.4-8.
  16. Демидова М.А., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Тарасов А.В. Органопротективная активность моэксиприла  у женщин в постменопаузе // Тезисы докладов. «Человек и лекарство». – 2005. – Москва. – С.102.
  17. Демидова М.А., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Тарасов А.В.. Изучение влияния моэксиприла на метаболическую активность и гормональный статус у женщин в постменопаузе // Тезисы докладов. «Человек и лекарство». – 2005. – Москва. – С.362.
  18. Ерёмина Ю.Н., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Тарасов А.В., Моисейкина Л.А. Влияние современных антигипертензивных препаратов на микропротеинурию // Медицина. – 2005. - №2(49). – С.95-98.
  19. Леонова М.В., Демидова М.А., Тарасов А.В., Белоусов Ю.Б. Опыт применения спираприла и его эффекты у больных с артериальной гипертензией // Российский кардиологический журнал. – 2006. - №1 (57). – С.40-43.
  20. Леонова М.В., Демидова М.А., Тарасов А.В., Белоусов Ю.Б. Гипотензивные, органопротективные и метаболические эффекты ингибиторов АПФ у женщин с постменопаузальным синдромом и АГ  // Тезисы II Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога». – 2006. – Москва. – С.17.
  21. Леонова М.В., Демидова М.А., Белоусов Ю.Б., Тарасов А.В. Сравнительная эффективность и безопасность современных ингибиторов агиотензин-превращающего фермента моэксиприла и спираприла у женщин с постменопаузальным метаболическим синдромом // Кардиология. – 2006. - №1. – С.43-49.
  22. Леонова М.В., Демидова М.А., Тарасов А.В., Белоусов Ю.Б. Гипотензивные, органопротективные и метаболические эффекты ингибитора ангиотензинпревращающего фермента моэксиприла у женщин с постменопаузальным синдромом // Кардиология. – 2006. - №5. – С.40-43.
  23. Леонова М.В., Ерёмина Ю.Н., Намсараев Ж.Н., Тарасов А.В. Дисфункция эндотелия и небиволол // Трудный пациент. – 2006. - №3. – Том 4. – С.14-18.
  24. Ерёмина Ю.Н., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Тарасов А.В. Сравнительная оценка гипотензивной и нефропротективной эффективности при лечении лизиноприлом, квинаприлом и небивололом у больных АГ и СМП // Материалы Первого Сибирского съезда клинических фармакологов «Клиническая фармакология и рациональная фармакотерапия». – 2006. – Барнаул. – С.243-246.
  25. Тарасов А.В., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Ерёмина Ю.Н. Влияние разных групп гипотензивных препаратов на величину артериального давления и частоту встречаемости метаболического синдрома у больных с артериальной гипертензией // Тезисы докладов. «Человек и лекарство». – 2007. – Москва. – С.222-223.
  26. Леонова М.В., Демидова М.А., Тарасов А.В., Белоусов Ю.Б. Влияние ингибиторов АПФ на уровень лептина у женщин с постменопаузальным метаболическим синдромом // Тезисы докладов. «Человек и лекарство». – 2007. – Москва. – С.397.
  27. Maneshina O., Tarasov A., Demidova M., Belousov Yu. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blocker or beta-blocker on metabolic syndrome in patiens with mild to moderate arterial hypertension (abstr. P40.310) // J. of Hypertension. – 2006. – v. 25 (suppl 2). – p. S378.
  28. Leonova M., Belousov Yu., Tarasov A., Eremina Yu. Effects of antihypertensive agents on renal and vascular protection in patiens with mild to moderate arterial hypertension (abstr. P40.311) // J. of Hypertension. – 2006. – v. 25 (suppl 2). – p. S378-S379.
  29. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Тарасов А.В., Демидова М.А., Бетехтина В.А., Намсараев Ж.Н., Галеев Р.Г. Оценка органопротективных эффекторов современных антигипертензивных препаратов // Вестник Российского Государственного Медицинского Университета. - 2006. -  №4 /51/. - С. 22-27.
  30. Тарасов А.В., Демидова М.А., Ерёмина Ю.Н., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б.  Оценка эффективности и безопасности применения современных ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных артериальной гипертензией // Материалы конференции “Клинические исследования лекарственных средств”. – 12 октября 2007. – Москва. – С.110-111.
  31. Тарасов А.В., Демидова М.А., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б.  Гипотензивные и метаболические эффекты моэксиприла у женщин в постменопаузе // Сборник материалов VI национального научно-медицинского конгресса «Здоровье человека». – 2007. – Ереван. – С.283-284.
  32. Тарасов А.В., Манешина О.А. Эффективность применения ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и бета-блокаторов у больных артериальной гипертензией и их влияние на метаболический синдром // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. – 2008. - №1 (25). – С.75-76.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД

АГ

АПФ

БРА

ДАД

ДЭАС

ГХТ

ИАПФ

ИВД

ИМТ

ЛГ

МАУ

НД

РААС

САД

СИ

ТТГ

ФСГ

ХС

ХС ЛВП

ХС ЛНП

ХС ЛОНП

ЧСС

ЭЗВД

ЭНЗВД

НВА1С

НОМА

QUICKI

артериальное давление

артериальная гипертензия

ангиотензин-превращающий фермент

блокатор рецептора ангиотензина II

диастолическое АД

дегидроэпиандростерон-сульфат

гидрохлоротиазид

ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

индекс вазодилатации

индекс массы тела

лютеинизирующий гормон

микроальбуминурия

различия не достоверны (p>0,05)

ренин-ангиотензин-альдостероновая система

систолическое артериальное давление

суточный индекс

тиреотропный гормон

фолликулостимулирующий гормон

холестерин

холестерин липопротенинов высокой плотности

холестерин липопротенинов низкой плотности

холестерин липопротенинов очень низкой плотности

частота сердечных сокращений

эндотелий зависимая вазодилатация

эндотелий независимая вазодилатация

гликозилированный гемоглобин

Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance

quantitative insulin sensitivity check index






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.