WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

Якимова  Анна  Валентиновна

Клинические и структурные особенности системы «мать-плацента-плод» при туберкулезе лёгких

(Клинико-морфологическое исследование)

14.01.01 акушерство и гинекология

14.03.02 патологическая анатомия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени 

доктора медицинских наук

Омск - 2010

Работа выполнена в Учреждении РАМН «Научный центр клинической и экспериментальной медицины  СО РАМН» и  Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты -

доктор медицинских наук, академик РАМН,

профессор,                        Шкурупий Вячеслав Алексеевич

доктор медицинских наук, профессор Надеев  Александр Петрович

Официальные оппоненты: 

Доктор медицинских наук, профессор  Рудакова Елена Борисовна.

Доктор медицинских наук, профессор  Пасман Наталья Михайловна

Доктор медицинских наук, профессор  Казачков Евгений Леонидович 

Ведущая организация: государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «24 »декабря 2010  г. в  12.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.065.01 при ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Росздрава» по адресу: 644043. Г.Омск, ул.Ленина, 12

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Омская государственная медицинская академия  по адресу: 644043. Г.Омск, ул.Ленина, 12

Автореферат разослан «_____ »_________ 2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор         Федотов В.К.                                

  Общая характеристика работы

Актуальность темы

Демографическая ситуация в России является крайне неблагоприятной как в количественном отношении (уменьшение численности населения в результате высокой смертности при низкой рождаемости), так и в качественном (снижение ожидаемой продолжительности жизни, демографическое старение населения, увеличение заболеваемости всех категорий населения, в том числе детей). За период 1992-2003 гг. суммарная естественная убыль населения России составила 9,6 млн. человек (Архангельский В.Н.,  2005). Суммарный коэффициент рождаемости в 2006 году в Российской федерации составил  1,296 и 1,26 в Новосибирской области, что недостаточно для простого воспроизводства (Демографический ежегодник России, 2007). При таком коэффициенте рождаемости, проблема прерывания беременности в России в настоящее время приобретает качественно новый характер. В Концепции демографического развития России, принятой Правительством России, улучшение репродуктивного здоровья входит в число важнейших национальных приоритетов демографической политики. Успех ее проведения предопределяется степенью научного обоснования путей решения проблем охраны репродуктивного здоровья.

Интегральным показателем неблагополучия в охране здоровья женщин является частота абортов по медицинским показаниям, который количественно отражает невозможность реализации женщиной функции деторождения по комплексу объективных причин - патология женщины и/или плода.  В 2008 году в Российской Федерации родились 1 714 000 детей и было зарегистрировано 1 234 000 абортов. Одним из заболеваний, являющихся показанием к прерыванию беременности, является туберкулез. Туберкулез - острейшая проблема современного мирового сообщества и сегодня он признан Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) заболеванием, требующим разработки и внедрения активных и безотлагательных действий по предупреждению его распространения. Это самое распространенное инфекционное заболевание в мире, от туберкулеза ежегодно умирает около 2 миллионов человек. По данным ВОЗ (2007), Российская Федерация занимает 1 место по заболеваемости туберкулезом в Европейском регионе.  Высокая заболеваемость среди населения репродуктивного возраста определяет необходимость изучения взаимовлияния туберкулеза и беременности. Смертность среди беременных и родильниц от туберкулеза составляет до 3,9% (Прохин В., 2000). Новорожденные, рожденные женщинами, страдавшими туберкулезом во время беременности, чаще бывают маловесными, недоношенными, с задержкой внутриутробного развития, что может свидетельствовать о плацентарной недостаточности (Jakobovits A., 2006). Заболеваемость туберкулезом детей, рожденных от больной туберкулезом матери, по данным литературы составляет около 15- 22 % (Pillay T. et al., 2004). При этом высока и общая неонатальная заболеваемость у детей, рожденных от матерей с туберкулезом:  по сообщению Figueroa-Damian R., Arredondo-Garsia JL (2001),  заболеваемость новорожденных составляет около 23 %, по сравнению с 3,8 % в контрольной группе новорожденных, матери которых не болели туберкулезом. В литературе широко представлены результаты исследовательских работ, посвященных патологическим изменениям структуры и функции плаценты при различных инфекционных заболеваниях у беременных, но изменения плаценты, возникающие при туберкулезе, описаны недостаточно, преимущественно, в работах  отечественных ученых, опубликованные преимущественно более 5 лет назад (Милованов А.П., 1999; Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г., 2002; Милованов А.П., Савельев С.В., 2006). В трудах иностранных авторов описаны лишь отдельные случаи исследования плаценты у больных туберкулезом беременных женщин (Song JY, Park CW, Kee SY, et al., 2006, Pol'ova SP.,2007). Причем, в приведенных работах авторы не ставили цели дифференцировать изменения плаценты в зависимости от времени заражения туберкулезом и развития туберкулезного воспаления – до или во время беременности. В связи со значительным экономическим ущербом, причиняемым туберкулезом, существует необходимость значительных изменений в структуре и деятельности противотуберкулезных учреждений России, разработки новых, экономически обоснованных мероприятий по борьбе с туберкулезом. Одним из главных компонентов улучшения эпидемической ситуации является полноценное лечение пациентов. С учетом демографической ситуации в Российской Федерации, особую важность приобретает лечение женщин репродуктивного возраста, повышение вероятности рождения ими здорового потомства, снижение количества абортов по медицинским показаниям, снижение перинатальной смертности. Для этого необходимо проведение исследований механизмов возникновения и развития плацентарной недостаточности, проявлений морфологических особенностей у плода и в плаценте при беременности, развивающейся на фоне туберкулеза легких, и  на основе полученных знаний - разработка комплексного подхода к лечебной тактике у этого контингента женщин.

Цель исследования – обосновать комплекс мероприятий, направленных на улучшение перинатальных исходов у беременных женщин с туберкулёзом лёгких, путём изучения клинических и структурных особенностей системы «мать плацента-плод» у больных туберкулёзом лёгких беременных женщин и в эксперименте.

Задачи:

  1. Выявить особенности прегравидарного периода, развития беременности, родов и послеродового периода у  женщин, больных туберкулезом органов дыхания.
  2. Дать оценку состояния фетоплацентарного комплекса у беременных с туберкулёзом лёгких.
  3. Изучить динамику изменения иммунологических показателей  беременных женщин, больных туберкулезом легких до и после применения противотуберкулезной терапии.
  4. Изучить перинатальные исходы у беременных женщин, больных туберкулезом легких, леченых противотуберкулёзными препаратами.
  5. Изучить патоморфологические изменения плаценты  во втором и третьем триместре беременности у женщин, больных туберкулезом легких, леченных противотуберкулёзными препаратами.
  6. Изучить методами патоморфологии частоту и механизмы развития  плацентарной  недостаточности  у  беременных женщин  с  туберкулезом легких. 
  7. В эксперименте провести сравнительное морфологическое исследование системы «мать-плацента-плод» при лечении изониазидом мышей, инфицированных вакциной БЦЖ, с учетом зависимости изменений от времени введения препарата.
  8. Обосновать алгоритм ведения беременных женщин с туберкулёзом лёгких.

Научная новизна

В результате проведенного исследования  было показано,  что при туберкулезе легких у большинства беременных женщин в третьем триместре наблюдают нарушения маточно-плацентарно-плодового кровотока. Также было показано, что у беременных женщин c туберкулезом легких, не получавших противотуберкулезной терапии  во время беременности, частота преждевременных родов выше, чем у получавших противотуберкулезную терапию.

Получены новые данные о том, что для больных туберкулезом лёгких беременных женщин, отказавшихся от лечения туберкулеза, характерно увеличение  лейкоцитарного индекса интоксикации,  индекса сдвига лейкоцитов и индекса соотношения нейтрофилов и моноцитов, что является признаком эндогенной интоксикации у беременных женщин, больных туберкулезом и снижение индекса соотношения лимфоцитов и гранулоцитов, что является признаком снижения неспецифической резистентности у беременных с туберкулёзом лёгких, также было показано снижение иммунорегуляторного и фагоцитарного индексов у больных туберкулезом легких беременных.

Полученные результаты исследования свидетельствуют о том, что отсутствие противотуберкулёзной терапии у больных туберкулёзом беременных повышает риск асфиксии новорожденного.

В результате проведенного исследования  было показано,  что условия понижения проницаемости плацентарного барьера и развития недостаточности функции плаценты формируются у больных туберкулезом беременных во втором триместре беременности.

Показано, что трансплацентарный перенос питательных веществ и кислорода у больных туберкулезом беременных ухудшается за счет снижения объемной плотности терминальных ворсин с синцитокапиллярными  мембранами в 2 раза, двукратного увеличения объемной плотности парацентральных капилляров у больных туберкулёзом при отсутствии противотуберкулёзной терапии (в сравнении со здоровыми беременными), морфологическим проявлением хронической плацентарной недостаточности была патологическая незрелость плаценты с нарушением ангиогенеза ворсин и слабо выраженными компенсаторными реакциями.

Впервые было показано, что морфологические изменения в плаценте беременных мышей, инфицированных вакциной БЦЖ во время беременности, сопровождались усилением процесса гликогенолиза при низкой активности репаративной регенерации в плаценте.

Практическая значимость

На основании  полученных  данных  о  патогенезе  плацентарной  недостаточности у беременных женщин, больных туберкулёзом лёгких,  был разработан алгоритм их ведения.

Обоснованы и предложены принципы профилактики хронической плацентарной недостаточности.

Положения, выносимые на защиту

1. Туберкулез легких у беременных женщин отягощает течение беременности, повышая риск досрочного её прерывания, характеризуется сниженными показателями клеточного и гуморального иммунитета, воспалением с аутоиммунным компонентом, развитием хронической плацентарной недостаточности, повышает частоту аномалий родовой деятельности, ухудшает перинатальные исходы, что проявлялось задержкой внутриутробного развития плода, ишемически-гипоксическими осложнениями у новорожденных и обусловлено в большей степени влиянием хронической плацентарной недостаточности, чем прямым воздействием микобактерий туберкулеза или лекарственной терапии.

2. Патоморфологические изменения в плаценте у беременных женщин, больных туберкулезом легких, характеризуются неспецифическими деструктивными и воспалительными изменениями и слабо выраженными структурными проявлениями процессов компенсации и приспособления и отсутствием врожденного туберкулёза у плодов.  Ведущим механизмом развития плацентарной недостаточности при туберкулезе легких у беременных женщин и при экспериментальном генерализованном туберкулезе является нарушение ангиогенеза плаценты, выраженность которого определяется давностью инфицирования.

3. Проведение противотуберкулезной терапии беременным женщинам, больным туберкулезом легких, и в эксперименте – животным позволяет уменьшить проявления последствий хронической плацентарной недостаточности для плодов и новорожденных, уменьшить частоту и выраженность осложнений гестационного процесса, улучшить перинатальные исходы.


Внедрение результатов работы в практику

Результаты  исследования  в части, касающейся профилактики плацентарной недостаточности, внедрены и  используются  в  практической  работе МУЗ Родильного дома № 2 г.Новосибирска при ведении в женской консультации беременных с туберкулёзом легких, в части исследования патоморфоза плацентарной недостаточности в клинике и эксперименте внедрены и используются лабораторией  Общей патологии и физиологии лимфатической системы ГУ НИИКиЭЛ СО РАМН.

Материалы  и  результаты исследования используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии и патологической анатомии ГОУ ВПО НГМУ, кафедре фундаментальной медицины Новосибирского государственного университета при обучении студентов,  клинических  ординаторов  и  аспирантов, при повышении квалификации врачей по темам «Продуктивное воспаление», «Туберкулёз», «Перинатальная патология», «Плацентарная недостаточность».

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертационной работы доложены на заседаниях Новосибирского Областного общества фтизиопульмонологов (2003, 2004), 2-й Всероссийской конференции «Иммунология репродукции: теоретические и клинические аспекты» (2007), III съезде Российского общества патологоанатомов (Самара, 2009), на заседании Новосибирского Областного общества акушеров-гинекологов (2009), совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии стоматологического факультета ГОУ ВПО НГМУ и патологической анатомии (2010).

По материалам диссертации опубликовано 25 печатных работы, из них 14 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для опубликования основных результатов исследовательских работ на соискание степени доктора медицинских наук.

Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 320 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя и приложения. Данные иллюстрированы 46 таблицами и 10 рисунками, 21 фотографией. Библиографический указатель содержит 500 источников, из которых 210 - отечественных и 290 - зарубежных.

Положения, выносимые на защиту

1. Туберкулез легких у беременных женщин отягощает течение беременности, повышая риск досрочного её прерывания, характеризуется сниженными показателями клеточного и гуморального иммунитета, воспалением с аутоиммунным компонентом, развитием хронической плацентарной недостаточности, повышает частоту аномалий родовой деятельности.

2. Патоморфологические изменения в плаценте у беременных женщин, больных туберкулезом легких, характеризуются неспецифическими деструктивными и воспалительными изменениями и слабо выраженными структурными проявлениями процессов компенсации и приспособления.  Ведущим механизмом развития плацентарной недостаточности при туберкулезе легких у беременных женщин и при экспериментальном генерализованном туберкулезе является нарушение ангиогенеза плаценты, выраженность которого определяется давностью инфицирования.

3. Перинатальные исходы у беременных женщин с туберкулезом легких характеризовались задержкой внутриутробного развития плода, ишемически-гипоксическими осложнениями у новорожденных, высокой перинатальной летальностью, отсутствием врожденного туберкулеза, что было обусловлено в большей степени влиянием хронической плацентарной недостаточности, чем прямым воздействием микобактерий туберкулеза или лекарственной терапии.

4. Проведение противотуберкулезной терапии беременным женщинам, больным туберкулезом легких, и в эксперименте – животным позволяет уменьшить проявления последствий хронической плацентарной недостаточности для плодов и новорожденных, уменьшить частоту и выраженность осложнений гестационного процесса, улучшить перинатальные исходы.

Материалы и методы исследования

Клинические исследования

Нами проведен анализ развития и исхода  беременности, морфологических особенностей последа, динамики некоторых иммунологических показателей, а также состояния новорожденных у 254 беременных женщин. Все обследованные были разделены на следующие группы: основную группу (группа 1) составили 174 беременных женщины, страдавших туберкулезом легких в активной форме (инфильтративный и очаговый), относившихся к 1 группе диспансерного учета. (В работе была использована Российская  клиническая классификация туберкулеза органов дыхания утвержденная приказом Минздрава России № 109 от 22 марта 2003 г). С целью сравнения полученных данных, аналогичные показатели были изучены у 30 беременных женщин с доношенной беременностью, беременность которых осложнилась тяжелым гестозом (группа 2); у 20 соматически здоровых беременных, чья беременность закончилась родами (группа 3); и у 30 беременных, также не страдавших туберкулезом, чья беременность была прервана  во втором триместре по медицинским показаниям (психическое заболевание) (группа 4) (таблица 1). Из исследования были исключены беременные с острыми воспалительными заболеваниями (помимо туберкулезного воспаления) любой локализации, и те, кто получал терапию противотуберкулезными препаратами в течение 6 месяцев до наступления настоящей беременности. У всех беременных основной группы туберкулёзное воспаление было в фазе инфильтрации (это был одним из  критериев отбора в

Таблица 1

Описание групп беременных женщин, включенных в исследование, общее количество 254 человека

Исследованные группы

Количество беременных в группе, чел. (% от общего числа обследованных)

1-я группа – больных туберкулезом органов дыхания

- из них беременность прервали по медицинским показаниям во 2 триместре

174 (68,5)

51 (29,3% больных) (и 20% от общего количества обследованных)

-Из них бактериовыделители

90 (51,7 от всех больных туберкулёзом) и 35,4% от общего количества

Количество беременных, у кого впервые туберкулез был выявлен во время беременности, из них:

113 (64,9 от всех больных туберкулёзом) и 44,5% от общего количества обследованных беременных женщин

- до 16 недель

7 (4% от всех больных)

- 17-28 недель

106 (60,9 % от всех больных)

Распределение беременных, ранее лечившихся от туберкулеза, у которых произошел рецидив туберкулеза, по срокам гестации, в которые произошел рецидив:

61 (35% от всех больных, и 24% от всех обследованных беременных

- до 16 недель

12  (6,9% от всех больных туберкулёзом)

- 17-28 недель

49 (28,2 % от всех больных туберкулёзом)

1А подгруппа - из тех беременных женщин, кто от прерывания беременности отказался, получал лечение  противотуберкулезными препаратами

104 (59,7% от больных туберкулёзом и 40,9% от всех беременных женщин)

Исследованные группы

Количество беременных в группе, чел. (% от общего числа обследованных)

1Б из тех беременных женщин, кто от прерывания беременности отказался, лечения противотуберкулезными препаратами не получали

19 (10,9 % от всех больных туберкулёзом и 7,48 % всех беременных, включенных в исследование)

2-группа беременные с тяжелым гестозом

30 (11,8% от всех обследованных)

3-группа здоровые беременные

20 (7,9% от всех обследованных)

4-группа беременность прервана во 2 триместре (соматически здоровые, психическое заболевание)

30 (11,8% от всех обследованных)

основную группу). У больных туберкулёзом было инволютивное течение заболевания, без формирования очагов деструкции лёгочной ткани.

Для анализа развития беременности у женщин при туберкулезе легких, нами разработана клинико-анамнестическая карта, которая  отражала состояние реактивности организма женщины до беременности, наличие профессиональных вредностей до и  во  время беременности у женщины и ее супруга, социальное положение, и состояние репродуктивной функции в течение жизни (в  том  числе  исход предыдущих беременностей и их осложнения), время выявления туберкулеза легких, проведенное лечение, обследование, особенности развития  настоящей беременности и ее исход для  матери и плода.

Клиническое наблюдение за беременными с туберкулезом легких и их родоразрешение осуществлялось на базе Муниципального учреждения здравоохранения «Родильный дом № 3» г. Новосибирска, который являлся специализированным учреждением по оказанию акушерской помощи больным туберкулезом беременным, роженицам  и родильницам. Морфологическое исследование последа было проведено на кафедре патологической анатомии НГМУ (заведующий кафедрой – заслуженный деятель науки, академик РАМН, профессор Шкурупий В.А.), иммунологические тесты - в лаборатории иммунологии репродукции ГУ НЦ КиЭМ СОРАМН (руководитель – профессор Трунов А.Н.).

В ходе  комплексного обследования всем беременным проводился биохимическое исследование крови,  определяли  содержание аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) аминотрансфераз, как наиболее широко используемый маркер поражения паренхимы печени и гепатоцеллюлярного некроза. Подсчитывали коэффициент Де Ритиса (соотношение АСТ/АЛТ, где их активности выражены в сопоставимых величинах): по нему можно судить о тяжести поражения печени. В норме коэффициент Де Ритиса равен 0,91-1,75. Проводили бактериоскопический анализ отделяемого из влагалища, цервикального канала и уретры, при этом использовалась окраска по Граму; биохимическое исследование крови, общий анализ крови с подсчетом содержания лейкоцитов,  лейкоцитарной формулы, скорости оседания эритроцитов (СОЭ). 

Неспецифическую иммунную реактивность исследовали с помощью интегральных индексов,  рассчитывая:  лейкоцитарный индекс интоксикации Кальф-Калифа (ЛИИ) (1941), как показатель процессов тканевой деградации, уровня ЭИ, в модификации  Островского В.К.(1983).  При расчёте ЛИИ норма составляет  1,6±0,5 ед. Возрастание индекса говорит о повышении уровня эндогенной интоксикации и активации процессов распада, но использование только одного этого показателя не дает полной оценки степени эндогенной интоксикации, а отражает, в основном, степень воспалительного ответа организма; поэтому определяли также индекс сдвига лейкоцитов (ИСЛ). Норма у небеременных = 1,98±0,16 у.е. Увеличение значений ИСЛ указывает на интоксикацию; индекс отношения лейкоцитов к СОЭ (ИЛСОЭ), позволяющий судить об ЭИ, связанной с инфекционным или воспалительным процессом;. (норма у небеременных = 1,87±0,76). Уменьшение значений ИЛСОЭ указывает на интоксикацию, повышение – на аутоиммунный компонент воспаления; лимфоцитарно-гранулоцитарный индекс (ИЛГ): позволяет судить об изменениях неспецифической резистентности организма (норма у небеременных = 4,56±0,37) (Ж.Г. Мустафина, Ю.С. Краморенко, В.Ю. Кобцева, 1999);  ИСНМ — индекс соотношения нейтрофилов и моноцитов, (норма у небеременных = 11,83±1,31); ИСЛМ — индекс соотношения лимфоцитов и моноцитов (норма у небеременных = 5,34±0,59) (Мустафина Ж.Г., Краморенко Ю.С., Кобцева В.Ю.,1999); ядерный индекс (ЯИ) (Г. Д. Даштаянц,1978): При ЯИ = 0,05 - 0,08 состояние больного удовлетворительное, при 0,3 - 1,0 - средней тяжести, при превышающем 1,0 - тяжелое. При этом выделяют следующие виды сдвига: влево - гипорегенераторный (на фоне нейтрофильного лейкоцитоза палочкоядерных нейтрофилов 6%, юных 1%), свидетельствующий о слабой стимуляции систем детоксикации, регенераторный (на фоне небольшого увеличения палочкоядерных нейтрофилов, юных до 3%, лейкоцитоз до 18 000 в мкл), свидетельствующий о напряжении компенсаторных процессов, гиперрегенераторный (юных 4% и более, миелоцитов 2% и более, лейкоцитоз до 20 000 в мкл и более), свидетельствующий о перенапряжении компенсаторных процессов, дегенеративный (сдвиг влево на фоне лейкопении), свидетельствующий об истощении компенсаторных процессов.

Ультразвуковое исследование фето-плацентарного комплекса и допплерометрию кровотока проводили в 32-34 недели беременности на  аппарате  «SonoAce 8000»  в  режиме  серой шкалы, снабженного конвексным датчиком C 2-5EL/40/85  с переменной частотой 2-5,0 МГц, для количественной оценки кровотока в сосудах использовали импульсный допплер (Pulsed Wave), характер кровотока в области интереса оценивали методом ЦДК.  Толщину плаценты измеряли в парацентральной части (в месте впадения пуповины). Результаты сравнивали с нормограммами в зависимости от срока беременности, предложенными В.Н. Демидовым (1996). При ультразвуковой фетометрии сопоставляли данные полученных фетометрических  показателей  с  нормативными  значениями  с  учетом  срока беременности. Заключение о задержке внутриутробного развития плода (ЗВУР) ставилось  при  выявлении  размера  плода  менее  10  перцентиля  нормограммы. Заключение  о  форме  и  степени  ЗВУР  осуществлялось  на  основании рекомендаций М.В.Медведева (1998). Степень  зрелости  плаценты  устанавливали по классификации P.Grannum (1979). Количество околоплодных вод оценивали путем  вычисления  амниотического  индекса  и  сопоставления  с  нормативными показателями  J.Phelan  (1987). Функционирование  маточно-плодово-плацентарного  кровотока  оценивалось  по  характеру  кривых  скоростей кровотока  (КСК)  в  правой  и  левой  маточных  артериях  (МА),  в  артериях пуповины  (АП)  и  средней  мозговой  артерии  плода  (СМА).  Для  оценки  КСК  в МА и АП использовались процентильные значения пульсационного  индекса  (PI). Для  классификации  тяжести  нарушений маточно-плацентарно-плодового  кровотока  использовалась  классификация, предложенная  В.В. Митьковым (1998).  Оценка  состояния  плода  (КТГ) проводилась по шкале Фишера, включающей оценку базального ритма, амплитуду  осцилляций,  частоту  осцилляций,  наличие  акцелераций  и децелераций (Сидорова И.С.,Макаров И.О.,2005).

Допплерометрия имеет высокую диагностическую и прогностическую ценность при осложнении беременности, но не все формы плацентарной недостаточности сопровождаются существенными изменениями маточно-плацентарного и плацентарно-плодового кровотока.  Поэтому следует подчеркнуть необходимость комплексного учета данных трех основных взаимодополняющих методов исследования: эхографии, КТГ и допплерометрии (Медведев  М.В.,1991). Диагноз  плацентарной  недостаточности  устанавливали при  выявлении хотя  бы  одного  из  ниже  перечисленных  признаков:  ЗВУР  по  данным  УЗИ; хронической внутриутробной гипоксии плода по данным КТГ; внутриутробной гибели плода;  нарушения  плодового  и плацентарного  кровотока  по  данным  допплерографии;  выявления  выраженного маловодия по данным УЗИ. Также учитывали косвенно свидетельствующие о ПН признаки: выявление  признаков преждевременного «старения» плаценты по  данным  УЗИ,  выявления  патологических  структур  в  составе  плаценты  по данным УЗИ (кальцификатов, кист, инфарктов),  клинические  проявления  в  виде угрозы  прерывания  беременности  на  любом  сроке,  преждевременных  родов. 

Течение раннего неонатального периода было оценено у всех новорожденных детей. Оценивали их оценка по шкале Апгар, рост и вес. Вычисляли массо-ростовой индекс плода:  масса, г/длина, см, нормативное значение – 60 и выше (Цинзерли нг В.А., Мельникова В.Ф., 2002). Оценивали осложнения раннего постнатального периода у новорожденных.

По результатам анализа анкет  были изучены:  массо-ростовые показатели исследуемых групп; время наступления менархе, характер менструальной функции, регуляр­ность и продолжительность менструального цикла; экстрагенитальные заболевания (структура); гинекологические заболевания (структура); осложнения беременности,  осложнения в родах (частота, структура, продолжительность родового акта, кровопотеря в родах); оценка состояния новорожденных (массо-ростовые показатели, оценка по шкале Апгар.

Средний возраст участвовавших в исследовании беременных женщин составлял в основной группе 26,19±3,4 лет . Группы статистически значимо различались по социальному положению: в основной преобладали неработающие женщины, тогда как в группах сравнения неработающих женщин было не более 40 % (p=0,0001, а коэффициент корреляции Пирсона - 0,329). Повторнобеременными в основной группе были 116 женщин (66,7 %).   В группах сравнения повторнобеременными были  29 (36,2 %) женщин.  В 2-4 группах статистически значимо реже встречались многорожавшие женщины – p=0,0001. Также  статистически значимы различия между группами по показателю «прерывание беременности по медицинских показаниям» - p=0,0001 и «самопроизвольный аборт» - p=0,0001 (таблица 2,3). Формы туберкулеза легких, встречавшиеся у пациенток основной группы показаны в таблице 4.

В основной группе более половины больных были бактериовыделителями – 90 (51,7 %) беременных женщин. Лечение противотуберкулезными препаратами во время беременности получали 87 беременных женщин, 36 (29 %) от лечения отказались.

Таблица 2

Исход предыдущих беременностей повторнобеременных женщин основной группы (n=116).

Роды

Аборт медицинский до 12 недель

Прерывание по мед. показаниям

Самопроиз-вольные аборты

Эктопи ческая беремен ность

Кол-во случаев,

n (%)

1

2 и более

9(42,2)

20 (17,2)

74 (63,8)

13 (11,2)

16 (13,8)

1 (0,86)

Таблица 3

Исход предыдущих беременностей повторнобеременных женщин контрольных  групп (n=29).

Роды

Аборт

Прерывание по мед. показаниям

Самопроизвольные аборты

Эктопичес-кая

беремен-ность

1

2 и более

Количество случаев, n (%)

12(41,4)

2(6,9)

18(62)

0

  2 (6,9)

0

Р (основная и контрольная группа)

0,4

0,005

0,4

0,0005

0,1

0,0005

Таблица 4

Формы туберкулеза легких, встречавшиеся у пациенток основной группы

Форма туберкулеза

Количество беременных женщин,

n (%)

Инфильтративный

108 (62,1)

Очаговый

66 (37,9)

Беременность по медицинским показаниям (активный туберкулез) во 2 триместре была прервана 51 женщине основной группы, остальные, не смотря на медицинские показания, от прерывания отказались. Из тех, чья беременность закончилась родами, (123 женщины) противотуберкулезные препараты во время беременности не получали 19 женщин.

Таким образом, основная группа беременных женщин – это страдающие инфильтративным или очаговым туберкулезом легких беременные женщины, постоянно проживающие в климатических условиях Западной Сибири, из них - каждая вторая  представляет эпидемиологическую опасность для окружающих, в возрасте 26,19±3,4 лет, среднего роста и веса, в большинстве - не состоящие в браке, не работающие, не учащиеся, повторнобеременные, имеющие отягощенный гинекологический анамнез, каждая шестая – многорожавшая, каждая третья – отказавшаяся от лечения туберкулеза.

Патоморфологические исследования

Для патоморфологического исследования из последа отбирали 7 кусочков: из плаценты – 3, из оболочки -2, из пуповины 2. Образцы последа фиксировали в 10 % растворе нейтрального формалина, обезвоживали в спиртах возрастающей концентрации, заключали в парафин. На санном микротоме готовили срезы тол­щи­ной 5-6 мкм, окрашивали гематок­силином Майера и эозином, по Ван-Гизону, и заключали в канадский бальзам на пред­метных стеклах (Мер­ку­лов Г.А., 1969; Автандилов Г.Г., 1994; Сар­ки­сов Д.С., Перов Ю.Л., 1996). Морфометрическое исследование включало определение соотношения типов ворсин в плацентах. Подсчитывали объемную плотность (Vv) терминальных ворсин, симпластических узелков, цитотрофобласта, бессосудистых терминальных ворсин, подтрофобластических, аксиальных и парацентральных капилляров, при этом использовали окулярную сетку на 25 точек. Оценивали параметры терминальных ворсин (диаметр в мкм, процент ворсин диаметром менее 40 мкм). Морфофункциональное состояние плаценты (компенсированное состояние, недостаточность хроническая -компенсированная, субкомпенсированная, декомпенсированная) оценивалось по критериям, предложенным Глуховец Б. И., Глуховец Н. Г. (2002).

Исследования некоторых иммунологических показателей

При исследовании иммунологических показателей оценивали уровни ИЛ-1 бета, ИЛ-4 (были использованы стандартные методики, определение концентраций выполняли на тест-системах производства ООО «Протеиновый контур» С-Петербург),  нативной и денатурированной ДНК, ЦИК (Новиков Д.К., Новикова В.И., 1996). Также проводили подсчет CD4+, CD8+, определяли иммуно-регуляторный индекс, Оценку фагоцитозной активности нейтрофильных гранулоцитов проводили в тесте фагоцитоза с зимозаном. При этом определяли процент нейтрофильных лейкоцитов, вступивших в фагоцитоз, от общего их числа (фагоцитарный индекс), поглотительную способность нейтрофилов - фагоцитарное число (ФЧ) - среднее число микробов, поглощенных одним нейтрофильным лейкоцитом (оба показателя учитывали после 40-минутной инкубации лейкоцитарной взвеси). Определение аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК в сыворотке крови проводили на тест-системах “ДНК-ТЕСТ” производства СибНИРкомплект. Определение содержания циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови проводили методом жидкостной преципитации в 4 % полиэтиленгликоле (ПЭГ-6000).

Экспериментальные исследования

Работа выполнена на 100 беременных мышах-самках  двухмесячного возраста линии C57Bl/6. Животные были получены из питомника Института цитологии и генетики СО РАН (г. Новосибирск). Их содержали на стандартной лабораторной диете, они имели свободный доступ к воде и пи­ще. Перед проведением экспе­ри­ментов жи­вотных в течение 2 недель адап­ти­ровали к условиям со­держания. Взятие материала осуществляли  в утрен­ние­ часы (с 09.00  до 10.00). Эксперимент был выполнен на кафедре патологической анатомии ГОУ ВПО НГМУ (г.Новосибирск).

Целью проведенного эксперимента была оценка влияния туберкулезной интоксикации и туберкулостатических антибиотиков, разрешенных к применению у беременных, в зависимости от времени инфицирования, на беременность и исходы. Диссеминированное туберкулезное воспаление моделировали интра­перитоне­аль­ным вве­дением животным живой вакцины БЦЖ  (ГП «Аллерген», г. Ста­врополь). Каж­до­му животному интрапеританеально вводили 0,5 мг вакцины в 0,2 мл 0,9% изотонического раствора NaCl из расчета массы 20-22 г. Выбор данного штамма был обусловлен его высокой резистентностью, что предъявляет повышенные требования к предполагаемому в качестве противотуберкулезной терапии препарату (Шкурупий В.А., 1999).

Учитывая, что в клинической группе были беременные, страдавшие туберкулезом, получавшие и не получавшие изониазид, во время беременности и до нее, была разработана экспериментальная модель туберкулеза у беременных. Эксперимент был проведен в два этапа, в каждом были 4 группы экспериментальных животных.

1этап (50 мышей-самок линии C57Bl/6): инфицирование во время беременности: 1 группа – интактные беременные самки; 2 группа – интактные беременные самки, получавшие изониазид интраперитонеально с 13 дня гестации в дозе 1,6 мг/кг массы в 0,2 мл изотонического раствора раствора хлорида натрия 1 раз в сутки. 3-я группа – беременные самки, инфицированные БЦЖ на 13 сутки беременности  (выбор данного гестационного срока обусловлен тем, что это период становления функций клеток СМФ печени плода) и не получавшие лечения. 4 группа – самки, инфицированные вакциной БЦЖ на 13 сутки беременности; получавшие изониазид интраперитонеально с 13 дня гестации в дозе 1,6 мг/кг массы в 0,2 мл изотонического раствора хлорида натрия 1 раз в сутки до 21 дня гестации. За сутки до родов (21 день гестации) животных умерщвляли методом декапитации под эфирным наркозом. Для морфологического исследования отбирали последы и плодов в каждой группе с их предварительным взвешиванием.

2 этап (выполнен на 50 мышах-самках линии C57Bl/6) инфицирование до беременности: 1 группа – интактные беременные самки; 2 группа – интактные беременные самки, получавшие изониазид интраперитонеально с 1 дня гестации до 21 дня в дозе 1,6 мг/кг массы в 0,2 мл изотонического раствора хлорида натрия 1 раз в сутки. 3 группа – беременные самки, инфицированные БЦЖ до беременности (за 30 дней); не получавшие изониазид; продолжительность БЦЖ-гранулематозного воспаления составила 51 сутки; 4 группа – самки, инфицированные БЦЖ до беременности (за 30 дней); получавшие изониазид получавшие изониазид интраперитонеально с 1 дня гестации до 21 дня в дозе 1,6 мг/кг массы в 0,2 мл изотонического раствора хлорида натрия 1 раз в сутки. Продолжительность БЦЖ-гранулематозного воспаления составила 51 сутки.

Через 30 дней после заражения у мышей развивалось диссеминированное туберкулезное воспаление, подтверждением тому служило обнаружение БЦЖ-гранулем в печени, селезенке, легких и лимфатических узлах животных. Взятие материала проводили на 10 и 21 сутки гестации. Животных умерщвляли методом декапитации под эфирным наркозом. Для морфологического исследования отбирали последы и плодов в каждой группе с их предварительным взвешиванием.

Для морфологического исследования отбирали последы и плодов в каждой группе. Определяли массы плодов (г.) в каждой группе, при исследовании плацент оценивали объемную плотность (Vv) материнских и плодовых сосудов в плаценте, численную плотность (Nai) плодовых и материнских сосудов, объемную плотность (Vv) трофобласта, очагов дистрофии, некрозов; коллагеновых волокон.

Морфометрию структур плаценты мышей линии C57Bl/6 проводили с помощью закрытой тестовой системы из 100 точек площадью 1,16х105 мкмІ (Автандилов Г.Г., 1990). В образцах плаценты подсчитывали численную (Nai) и объемную (Vv) плотность материнских и плодовых сосудов, объемную (Vv) плотность островков гликоген-содержащих клеток и фуксинофильных коллагеновых волокон (Милованов А.П., 1999). Массу плодов опредляли сразу после их изъятия. Гистологические срезы исследовали в световом микроскопе “Axiostar”.

Полученные цифровые данные были подвергнуты математическому анализу. Сравнения параметров распределения выборок при нормальном законе распределения выполняли с использованием t – критерия Стьюдента. Вычисляли средние арифметические величины (М) и ошибку репрезентативности средней арифметической (m), для сравнения относительных величин с целью доказательства наличия действительной разницы между сравниваемыми величинами находили коэффициент достоверности (tp) (Гланц С., 1999). Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета прикладных программ SPSS 11.5 с использованием методов описательной статистики, дисперсионного анализа на персональном компьютере. Различия считали достоверными при вероятности 95%  и выше (p=0,05 и менее); следовательно, нулевая гипотеза о равенстве в сравниваемых группах отклонялась. При количестве сравниваемых значений в одной из групп менее 20, использовали непараметрические статистические методы. Для определения связи между явлениями применяли коэффициент парной корреляции (r) (Рунион Р., 1982).

Обозначения и размерность параметров приведены согласно рекомендациям Международного стереологического общества (Weibel E.R., 1979).

Результаты исследования и обсуждение

Проведенное исследование показало, что у беременных женщин, больных туберкулезом легких, развитие беременности существенно осложняется (таблица 5). Нами выявлено, что у большинства  пациенток, больных туберкулезом легких, беременность была осложнена поздним гестозом. Уже с первого триместра беременности у женщин с туберкулезом чаще, в сравнении со здоровыми беременными, имела место угроза прерывания беременности, анемия беременных. Полученные результаты согласуются с литературными данными: железодефицитная анемия – часто встречающееся осложнение у больных туберкулезом беременных женщин (Колачевская Е.Н., Воротынова Н.А., Тютикова Т.И., 1994). По нашим данным, частота гестоза с увеличением срока беременности нарастала и к третьему триместру в группе больных туберкулезом женщин достигла 96% (118 случаев), однако, среди всех беременных не было ни одного случая гестоза тяжелой степени: у 73 (59,3%) беременных женщин с туберкулезом легких степень тяжести гестоза была легкой, в 45 (40,7%) случаях диагностировали гестоз средней степени. В среднем частота гестоза в России составляет 22,3%. При сопутствующей патологии его частота превышает 40 % (Будник И.В., 2006). 83 % гестозов – сочетанные. Столь высокая частота выявления гестоза у больных туберкулезом беременных женщин, возможно, была обусловлена дополнительным повреждающим действием токсинов микобактерий  туберкулеза на эндотелий сосудов плаценты, что приводило к развитию эндотелиальной дисфункции, а также и изменениями в иммунной системе, которые могли способствовать развитию гестоза. Развитие синдрома системного воспалительного ответа у больных туберкулёзом беременных женщин повышает риск развития у них гестоза. Повреждающие факторы, (вероятно, такими факторами могут быть метаболиты микобактерии - при наступлении беременности на фоне туберкулеза, и метаболиты лекарственных средств, используемых при его лечении, молекулы средней массы) могут нарушать  процесс инвазии трофобласта в материнские спиральные артерии (Баев О.Р.  и соавт., 2007). Это приводит к гипоперфузии и гипоксии трофобласта и постепенному изменению его функциональной и биохимической активности.

Таблица 5

Характер и частота осложнений беременности по группам,(%)

группы

осложнения

1(туберкулез)

2 (тяжелый гестоз)

3 (здоровые)

р (1-3)

I триместр

N=174

N=30

N=20

Угроза прерывания

ранний токсикоз

анемия

30,7

33,2

7,4

20,0

35,0

5

10,0

30,0

0

0,005

0,4

0,0005

II триместр

N=123

N=30

N=20

Угроза прерывания

гестоз

анемия

27,7

62,5

18,0

15,0

65,0

15,0

10,0

0

5

0,005

0,0005

0,1

III триместр

Угроза преждевременных родов

гестоз

анемия

75

96

29,3

40

100

15,0

0

0

10,0

0,005

0,0005

0,005

Проведенное нами исследование показало, что вероятное повреждение эндотелия сосудов ворсин плаценты метаболитами микобактерии туберкулёза, нарушение инвазии трофобласта в спиральные артерии в результате воздействия указанных метаболитов, являются факторами, повышающими риск возникновения гестоза во второй половине беременности у женщин, больных локальными формами туберкулёза легких.

Лечение противотуберкулезными препаратами получали 84,5% беременных женищин, беременность которых закончилась родами. Изониазид и другие противотуберкулезные препараты могут приводить к увеличению содержания АЛТ в сыворотке крови (Kaplan M.M., Keeffe E.B., 2003, Nguyen MH, Garcia RT, Trinh HN, et al., 2009). В связи с деструкцией гепатоцитов (Шкурупий В.А., 2007) как токсинами МБТ, так и химиопрепаратами, в группах беременных, больных туберкулёзом легких, были случаи повышения АЛТ, причем в группе беременных женщин, получавших терапию по поводу туберкулеза, случаев изолированного повышения уровня  АЛТ было 8,4 %, а в группе не получавших ПТЛС – 7,8 %, статистически значимых отличий нет, что указывает на рациональный выбор противотуберкулёзной терапии у беременных женщин. (Индекс де Ритиса у беременных женщин,  больных туберкулезом в третьем триместре беременности показан в таблице 6)

Таблица 6

Индекс де Ритиса у беременных женщин,  больных туберкулезом в третьем триместре беременности

Группа беременных

Группа 1 (больные туберкулезом)

N=123

Группа 3 (здоровые)

N=20

t

p

Значение индекса де Ритиса

1,17±0,22

1,24±0,16

0,26

0,64

Примечание: статистически значимых различий между группами не было.

В III триместре, пo данным допплерометрического исследования, нарушение маточно-плацентарного кровотока, при сохраненном плодово-плацентарном кровотоке отмечено у 35 % обследованных беременных женщин основной группы (I А степень нарушения маточно-плацентарного кровотока), нарушение плодово-плацентарного кровотока при сохраненном маточно-плацентарном – у 25% обследованных беременных основной группы пациенток (I Б степень). Подробно результаты допплерометрии показаны в таблице 7.

Таблица 7

Результаты доплерометрического исследования кровотока маточно-плодово-плацентарного комплекса в третьем триместре в 1 и 3 группах беременных женщин

Степень  нарушения

I A (% от обследованых)

I Б (% от обследованых)

II (% от обследованых)

III (% от обследованых)

Группа

Больные туберкулезом

35

25

10

0

Здоровые

5

5

0

0

p

0,0005

0,0005

0,0005

--

Из приведенных результатов следует, что нарушения маточно-плодово-плацентарного кроообращения достоверно чаще наблюдали у беременных, страдающих туберкулезом легких, которое, вероятно, является следствием более частого повышения тонуса миометрия и спазма сосудов у больных туберкулезом беременных, при повышенном образовании простагландинов на фоне системного воспалительного ответа, с одной стороны, и морфологическими изменениями плаценты, повышающими сопротивление току крови, описанные нами при исследовании морфологии плацент у беременных больных туберкулезом – с другой. Наиболее выраженные гемодинамические изменения наблюдали у пациенток при задержке внутриутробного развития плода (13%). Увеличение уголнезависимых индексов в артериях пуповины и аорте плода связано с увеличением сопротивления терминальной части плаценты и спазмом периферических сосудов плода (компенсаторная централизация кровообращения при снижении плацентарной перфузии) (Агеева  М.И.  2000). Увеличение сопротивления терминальной части плаценты и снижение плацентарной перфузии возникает в связи со структурными изменениями - развитием некроза хориального эпителия и дистрофических изменений плаценты в условиях туберкулезного воспаления, что было подтверждено при моделировании БЦЖ-индуцированного воспаления у мышей: при инфицировании до беременности объемная плотность дистрофических изменений в плаценте нелеченных беременных мышей к концу беременности была в 5,2 раза большей, объемная плотность очагов некроза хориального эпителия в этой же группе была большей в 4,9 раза, в сравнении с аналогичными показателями у мышей контрольной группы (р=0,0005).

Метод кардиотокографии является одним из ведущих в перинатологии. По данным кардиотокографии, самая низкая оценка кардиотокограммы по Фишеру (6,3±0,6) была у беременных с туберкулезом, диагностированным в ранние сроки беременности, тогда как в группе  здоровых беременных она составила 8,7±0,6 баллов, различия достоверны при p=0,05. Наиболее высокое значение оценки  кардиотокограмм у беременных основной группы было при леченом туберкулезе, дебют клинических проявлений которого пришелся на 2 половину беременности (7,8±0,6). Относительно низкие значения оценки КТГ (6-7 баллов) у беременных, больных туберкулезом, диагностированным в ранние сроки гестации, вероятно, были обусловлены недостаточностью дыхательной функции плаценты, снижением ее  компенсаторных возможностей на фоне хронической эндогенной интоксикации, обусловленной туберкулезом легких беременных женщин. Подобное объяснение низкой оценки КТГ (нарушение адаптации плода в патологических условиях) присутствует и в работах исследователей, посвященных другой хронической экстрагенитальной патологии у беременных (Мельниченко Г.А. и соавт., 2003; Трошина Е.А., 2006).

Из 123 беременных основной группы, беременность которых закончилась родами, 104 (84,5%) женщины получали лечение противотуберкулезными препаратами.

Таблица 8

Гестационный срок родоразрешения  по группам, недель M±m

Группа 1 (туберкулез)

Группа 2 (тяжелый гестоз)

Группа 3 (здоровые)

p(1-3)

p(1-2)

p(2-3)

37,0±1,1+

35,2±1,3

39,8±0,9+

0,05

0,3

0,005

Примечание: + - отличие статистически значимо между основной  и 3 группой контроля (р0,05). Между 1 и 2 группами статистически значимых отличий нет.

В группе женщин, получавших лечение, срочными родами закончилось 89 (85,5 %) беременностей, преждевременными – 15 (14,5%). В группе женщин, не получавших противотуберкулезной терапии  во время беременности и отказавшихся от прерывания (подгруппа 1Б - 19 человек), срочными родами закончились лишь 7 (36,4%)  беременностей. По этому показателю различия были достоверными между группой больных туберкулезом и получавших лечение и группой беременных, не получавших лечение по поводу туберкулеза (р=0,0005) и между основной группой и группой здоровых беременных женщин (р=0,05)  В 3-й (здоровые беременные) группе срочными родами закончились 20 беременностей (100 %). В экстремальных условиях (например, при гипоксии), когда быстро исчерпываются основные компенсаторные возможности организма, преждевременную активацию сократительной деятельности матки рассматривают как последнюю меру защиты плода (Макаров О. В.,  Каюкова С. И.,  Стаханов В. А., 2004), между тем, чреватую фатальными последствиями для недоношенного плода. У беременных, страдавших туберкулезом легких в активной фазе, беременность которых была прервана во втором триместре, мы наблюдали ЗВУР плодов, что проявилось в уменьшении массы плодов – на 12 %, длины тела – на 20 %, в сравнении с величиной аналогичного показателя в группе здоровых беременных (таблица 9).

Таблица 9

Длина и масса тела плодов  (M±m)

Группа беременных женщин

Масса плода (г)

Длина плода (см)

Соматически здоровые

625,0 ±20,2

29,5±2,1

Больные туберкулезом

550,1±22,01*

23,14±1,8*

p

0,005

0,025

Примечание: «*» обозначены статистически значимые различия в сравнении с группой контроля.

Данное наблюдение было подтверждено нами на экспериментальной модели, показавшей, что именно инфицирование БЦЖ приводит к задержке развития плодов мышей, причем лечение изониазидом не приводит к нормализации массы плода к родам: дефицит массы плода в группе животных, инфицированных во второй половине беременности и не получавших лечения был 27,7%, по сравнению с плодами группы интактных животных (р=0,025). У получавших лечение изониазидом БЦЖ-инфицированных мышей массы плодов достоверно не отличались от массы плодов БЦЖ-инфицированных нелеченных животных и также были меньше массы плодов неинфицированных (интактных) мышей на 25,6 %. В случае с инфицированием и лечением мышей до беременности, масса плодов также была ниже, чем у здоровых мышей, однако были выявлены достоверные различия между группами в зависимости от наличия/отстутствия терапии. Плоды мышей, получавших терапию изониазидом после инфицирования БЦЖ имели массу на 12 % выше, чем плоды от нелеченных мышей, различия достоверны при р=0,05. Вероятно, при наступлении беременности проводимая противотуберкулезная терапия в ситуации БЦЖ-индуцированного воспаления оказывает протективный эффект в отношении формирующейся плаценты, тогда как при инфицировании во время беременности токсины M.tuberculosis успевают оказать более выраженное повреждающее действие на плаценту, до момента установления диагноза и начала противотуберкулезной терапии.

Приведенные в данном исследовании наблюдения свидетельствуют о том, что у беременных c туберкулезом легких роды происходят раньше, чем у здоровых беременных (р=0,01), независимо от формы туберкулеза легких, а также для больных туберкулезом рожениц характерно сокращение продолжительности родового акта за счет периода раскрытия: аномалии родовой деятельности  в 1-й группе беременных женщин, больных туберкулезом, представленные быстрыми родами, были в 29,1% родов.

Разрывы мягких родовых путей встречались в 1,6 раза чаще в основной группе, чем в группе здоровых беременных женщин (3 группа) (р=0,005), что можно объяснить большим числом быстрых родов у женщин, имеющих туберкулезный процесс в легких.

Причиной повышенной сократительной активности матки и как следствия – сокращения продолжительности родового акта, в основном, за счет периода раскрытия, может быть повышение уровня кортикостероидов у больных туберкулезом беременных. Адаптационные системы активируются в ответ на любое воздействие, в том числе, на развивающийся в организме воспалительный процесс, включая  туберкулез (Баласанянц Г.С. и др., 2000). Развитие стадии тревоги общего адаптационного синдрома (ОАС) (Селье Г., 1982) сопровождается повышением продукции глюкокортикостероидов (Гаркави Л.Х. и др., 1991; Васильева Л.С., Филиппова Т.П., 2006). Известно, что кортикостероиды участвуют в развитии родовой деятельности (Чернуха Е. А., 1999). Для стадии  резистентности  ОАС  характерно  снижение продукции гормонов стресса (Васильева Л.С., Филиппова Т.П., 2006). Следовательно, вероятно, что если больные туберкулезом легких беременные находится в стадии тревоги общего адаптационного синдрома, то повышение уровня глюкокортикоидов у них будет служить фактором, способствующим укорочению родового акта, если же ОАС переходит в следующую стадию, влияние этого фактора исключается. Следовательно, возможно предположить, что у беременных, с ОАС в стадии тревоги риск преждевременных родов, быстрых и стремительных родов выше, чем у беременных, больных туберкулезом, с ОАС в стадии резистентности. Отмеченное нами отставание антропометрических показателей плодов беременных женщин, страдавших туберкулезом легких, свидетельствует о наличии декомпенсированной хронической плацентарной недостаточности у беременных женщин, больных туберкулезом легких, вероятно, обусловленной поражением плаценты иммунными комплексами. Действительно, у больных туберкулезом беременных женщин уровень ЦИК превышает аналогичное значение показателя для физиологической беременности на 60% (р=0.0005), также он отличается и от уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) у беременных с гестозом; на фоне туберкулеза в организме беременной нарастают воспалительно-деструктивные процессы и процесс аутоиммунного реагирования, что проявляется повышением концентрации основного провоспалительного цитокина ИЛ–1β, аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК (величина содержания аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК  в сыворотке крови беременных пациенток с активной формой легочного туберкулеза более чем в 3 раза превышала значение аналогичного показателя при физиологически развивающейся беременности), а также изменениями интегральных гематологических индексов: увеличением в 4,9 раза индекса ИЛСОЭ – как показатель аутоиммунного реагирования (Мокряков И. А., 2006); статистически значимым увеличением ЛИИ в 1,6 раза,  ИСЛ и ИСНМ в 1,78 раз, в сравнении с величиной аналогичного показателя у здоровых беременных женщин, что является признаком эндогенной интоксикации у беременных женщин, характерной для больных туберкулезом (Инсанов А.Б.  с соавт. , 2003); снижением ИЛГ в 1,42 раза  (как критерий снижения неспецифической резистентности) (таблица 10). 

Таблица 10

Интегральные  показатели лейкограммы крови у больных туберкулезом беременных женщин в 3 триместре беременности

Показатель

Здоровые беременные

(3-я группа)

Больные туберкулезом, отказавшиеся от лечения (подгруппа 1Б)

  p

Лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ)

1,45±0,17

2,39±0,85*

0,0005

Индекс сдвига лейкоцитов (ИСЛ)

1,56±0,17

2,97±0,75*

0,05

Индекс отношения лейкоцитов к СОЭ (ИЛСОЭ)

1,99±0,33

9,2±2,0*

0,0005

Лимфоцитарно-гранулоцитарный индекс (ИЛГ)

4,8±0,48

3,36±1,72*

0,0005

Индекс соотношения нейтрофилов и моноцитов, (ИСНМ)

9,62±1,65

17,15±1,8*

0,0005

Индекс соотношения лимфоцитов и моноцитов (ИСЛМ)

5,30±0,89

5,2±2,2

0,4

Ядерный индекс (ЯИ)

0,11±0,02

0,08±0,06

0,3

Появление ДНК-ядерных аутоантигенов в крови в свя¬зывают с деструктивно-воспалительными процессами, сопровождающимися активацией системных аутоиммунных реакций (Аутеншлюс А.И., Иванова О.В., Коновалова Т.Н., 1998). Величина концентрации основного провоспалительного цитокина - ИЛ-1β в сыворотке крови в подгруппе беременных женщин, больных туберкулезом, не получавших лечения по поводу  туберкулеза,  величину изучаемого показателя  у женщин подгруппы А (получавших лечение): в отсутствии соответствующей терапии,  выраженность воспалительного процесса туберкулезной этиологии у беременных была выше (рис.1)

Рис.1. Концентрация ИЛ-1β в сыворотке крови беременных женщин  с туберкулезом легких, получавших и не получавших терапию противотуберкулезными препаратами.

Как указывает C.Dinarello (2002), для ИЛ-1 характерна способность стимулировать продукцию простагландинов, тем самым запускать механизмы преждевременного отторжения плода. Повышенная секреция ИЛ-1 может приводить к инициации так называемого  провоспалительного каскада цитокинов ФНО-, ИФН-, ИЛ-2, ИЛ-12, что, в свою очередь, может осложнить течение беременности, приводя к инициации родов. Поддержание этого цитокина на низком уровне является одним из факторов, способствующих сохранению беременности (Левкович М.А., 2008). Следовательно, повышение уровня провоспалительного цитокина ИЛ - 1, выявленное при обследовании беременных женщин, больных туберкулезом, могло способствовать повышению частоты досрочного прерывания беременности. Из вышеизложенного следует, что необходимо проведение противотуберкулёзной терапии, позволяющей снижать выраженность туберкулезного воспаления и продукцию провоспалительного цитокина ИЛ - 1 с целью пролонгирования беременности.

Концентрация ИЛ-4 в сыворотке крови  беременных, больных туберкулезом,  женщин  как получавших, так и не получавших противотуберкулёзную терапию, была повышена по сравнению со здоровыми беременными.  Статистически значимой разницы по данному показателю между подгруппами 1А и 1Б нет (Рис. 2).

Рис.2. Концентрация ИЛ-4 в сыворотке крови беременных женщин  с туберкулезом легких получавших и не получавших терапию противотуберкулезными препаратами

Повышение концентраций цитокина ИЛ-4 в обеих подгруппах (получавших и не получавших лечение), являющегося, в определенном смысле, антагонистом ИЛ–1β, обладающего противовоспалительными свойствами, участвующего в механизмах реализации программы сохранения беременности, видимо, можно рассматривать как  компенсаторный механизм, направленный на сохранение и пролонгирование беременности.  С другой стороны, высокий уровень ИЛ -4, как фактор активации тромбоцитарного звена гемостаза и сократительной активности матки, может  быть еще одной из составляющих в патогенезе плацентарной недостаточности и досрочного прерывания беременности у больных туберкулезом.

Наличие повреждений плацент больных туберкулёзом беременных женщин метаболитами M.tuberculosis, было подтверждено нами на экспериментальной модели – у мышей, инфицированных БЦЖ во второй половине беременности и не получавших лечения, объемная плотность очагов вакуольной дистрофии хориального эпителия лабиринтного отдела плацент была в 4,2 раза большей, чем величина аналогичного показателя в группе интактных беременных животных (р=0,0005) (Таблица 11). Объемная плотность зон микронекрозов хориального эпителия лабиринтного отдела плацент была большей у вышеуказанной  экспериментальной группы животных в 2,2 раза по сравнению с аналогичным показателем у интактных беременных мышей (р=0,0005), что свидетельствовало о выраженном отрицательном воздействии на эндотелий метаболитов микобактерии, а, следовательно, и о правомерности предположений об определенной роли туберкулеза в возникновении такого осложнения, как гестоз, у беременных женщин. Признаки плацентарной недостаточности наблюдали в группах обследованных с неодинаковой частотой: клинические проявления плацентарной недостаточности в виде задержки внутриутробного развития  плода  (массо-ростовой индекс менее 60), в третьем триместре были выявлены у 41,8% беременных, получавших терапию туберкулеза  и у 75% беременных 1Б группы, не получавших лечения по поводу туберкулеза. Различия между подгруппами 1А и 1Б по данному критерию статистически значимы (p=0,005). Таким образом, из проведенного исследования видно, что противотуберкулёзная терапия у беременных, страдающих туберкулезом органов дыхания, значительно снижает риск декомпенсации  плацентарной недостаточности и возникновения задержки внутриутробного развития плода (ЗВУР), но не ликвидирует его. 

Таблица 11

Результаты исследования очагов дистрофии, зон некрозов и островков гликогенсодержащих клеток в плаценте мышей линии C57Bl/6 (М ± m) (инфицирование во время беременности).

Группы

1 -

Беременные интактные мыши

2 -

Беременные мыши, изониазид

3  - Беременные мыши,

инфицированные вакциной БЦЖ

4 -

Беременные мыши, инфицированные

вакциной БЦЖ +  лечение изониазидом

Количество суток с

момента

инфицирования БЦЖ

8

8

Суток гестации

21

21

21

21

(Vv)

Очагов дистрофических

изменений в плаценте

1,79 ± 0,21

4,65 ± 0,18

7,42±0,16

6,12±0,21

р

(1-2) 0,0005

(2-3) 0,005

(2-4) 0,025

(1-3) 0,0005

(3-4) 0,0005

(1-4) 0,0005

(Vv)

Зон некроза в плаценте

0,82±0,08

0,98±0,16

3,02±0,20

2,84±0,21

р

(1-2) 0,0005

(2-3) 0.005

(1-3) 0,0005

(3-4) 0,4

(2-4) 0,0005

(1-4) 0,0005

(Vv)

Гликоген-содержащих островков

17,43±0,2

13,06±0,24

12,79±0,21

15,05±0,18

р

(1-3) 0,0005

(2-3) 0,4

(2-4) 0,0005

(3-4) 0,0005

(1-4) 0,0005

При анализе заболеваемости новорожденных от матерей с туберкулезом органов дыхания нами было показано, что практически у каждого  ребенка, рожденного от матерей из группы больных туберкулезом органов дыхания,  были осложнения в раннем неонатальном периоде, по данному показателю различия между группой больных туберкулёзом и здоровых статистически значимы (р=0,005) (Таблица 12). Высокий уровень общей перинатальной заболеваемости, характерный для новорожденных от матерей, страдающих туберкулезом легких, на фоне адекватной терапии туберкулеза сохраняется, однако, двухкратно снижается частота асфиксии новорожденного. В структуре перинатальной заболеваемости преобладало гипоксически-ишемическое поражение ЦНС. Такое патологическое состояние новорожденных было обусловлено хронической внутриутробной гипоксией, возникшей на фоне синдрома ЭИ и поражения плаценты ЦИК и продуктами метаболизма микобактерий туберкулеза.

Таблица 12

Осложнения в раннем неонатальном периоде в  группах, %

Признак

Группа 1 (больные туберкулёзом беременные, %)

Группа 2  (беременные с гестозом, %)

Группа 3 (здоровые беременные,%)

р

Перинатальная энцефалопатия 1-2 степени гипоксического генеза

70,2

75

0

0,0005

ЗВУР

50,7

60*

5

0,0005

Морфофункциональная незрелость

21,1

75*

10

0,1

Конъюгационная гипербилирубинемия

9,5

20

10

0,4

Врождённые аномалии развития

1,6

0

0

0.0005

Число осложнений на одного новорожденного

1,81

2,1

0,6

0,4

Проникающие от матери в кровоток плода иммунные комплексы, оседая на сосудистом эндотелии, способствуют появлению нарушений микроциркуляции и гемодинамики. Поэтому, у новорожденных от матерей с туберкулезом легких в раннем неонатальном периоде могут быть симптомы, характерные для постгипоксического состояния (Королева Л.И., 2000), что и было показано в данной работе.

Таким образом, заболевание беременной туберкулезом может быть расценено как фактор риска развития у её плода внутриутробной гипоксии и энцефалопатии гипоксического генеза у новорожденного, причем частота последнего осложнения также высока, как и при тяжелом гестозе. Этот факт, вероятно, можно объяснить нарушением маточно-плодового кровообращения вследствие нерушения ангиогенеза ворсин плаценты на фоне туберкулеза, тогда как при гестозе ведущую роль играет нарушение реологических свойств крови и вазоконстрикция (Радзинский В.Е., Ордиянц И.М.,1999).

Как уже было описано, важным механизмом повреждений плаценты является отложение в плаценте иммунных комплексов (ЦИК). Фиксация ИК на мембранных образованиях плаценты снижает ее компенсаторно-приспособительные реакции (Ковганко П.А., 2004; Пюрбеева Е.Н. и соавт., 2007). При морфометрическом исследовании плаценты у беременных с туберкулезом, в плаценте была  в 3 раза увеличена объемная плотность межворсинчатого фибриноида, в сравнении с величиной аналогичного показателя у беременных женщин без соматической патологии (р=0,0005). Обнаруживали участки афункциональных «замурованных» в фибриноид ворсин в сочетании с нарушением созревания ворсинчатого дерева с преобладанием ворсин по типу промежуточных дифференцированных и недифференцированных (таблица 13).

Образование межворсинчатого фибриноида происходит за счет частичной гибели цитотрофобласта, процесс его повышенного образования характерен для третьего триместра нормальной беременности как проявление старения плаценты (Милованов А.П., 1999). С другой стороны, избыточное образование межворсинчатого фибриноида в плаценте у беременных женщин, больных туберкулезом легких, возможно, вызвано снижением антикоагуляционных свойств хориального эпителия (Кветной И.М., Айламазян Э.К., Лапина Е.А., Колобов А.В., 2005), обусловленное некрозом и десквамацией хориального эпителия вследствие его токсического повреждения.

Таблица 13

Объемная плотность (Vv) межворсинчатого пространства и межворсинчатого фибриноида в плаценте у беременных женщин, больных туберкулезом легких (M±m)

Группы беременных женщин

4-я (соматически здоровые)

1-я (больные туберкулезом)

Коэффициент достоверности (tp)

p

Межворсинчатое

пространство

17,92±0,86

17,12±1,0

0,61

0,25

Межворсинчатый

фибриноид

2,11±1,02

6,88±1,8*

3,22

0,0005

Избыточное диффузное отложение межворсинчатого фибриноида, по мнению O.Parant, J.Capdet, S.Kessler et al. (2009), определяет неблагоприятный прогноз для плода в виде его антенатальной смерти и в 70% наблюдений – задержку его развития. Выключение «замурованных» фибриноидом ворсин из межворсинчатого кровотока приводит к нарушению газообмена, расстройству функции плаценты и развитию ПН (Сидорова И.С., Макаров И.О., 2006). Возникающая тканевая гипоксия с деструктивными изменениями тканей плаценты, является фактором активации пролиферативных процессов, причиной преобладания клеточного типа адаптационных механизмов.

Рациональная этиотропная  химиотерапия беременных женщин, страдающих туберкулезом легких, снижает выраженность системного воспалительного ответа, но при этом сохраняются признаки эндогенной интоксикации. Эксперименальные данные свидетельствуют о повышении адаптационных резервов плаценты у инфицированных вакциной БЦЖ беременных мышей при лечении изониазидом: у мышей, инфицированных во вторую половину беременности и получавших терапию изониазидом, объемная плотность гигантских трофобластических клеток лабиринтного отдела плацент на 8-е сутки БЦЖ-индуцированного воспаления была большей, в сравнении  с величиной аналогичного показателя у инфицированных, но не получавших лечения, на 66,1%  (различия достоверны (р=0,01),  выявленные изменения свидетельствуют о повышении пролиферативной активности трофобластических клеток лабиринтного отдела плацент у инфицированных животных на фоне терапии изониазидом.

Туберкулезное воспаление имеет аутоиммунный компонент у беременных женщин. У страдавших туберкулезом беременных женщин, было снижено количество CD4+ Т-лимфоцитов по сравнению со здоровыми  беременными женщинами.

Таблица 14

Результаты исследования клеточного звена иммунитета у беременных женщин, больных туберкулезом легких (M±m).

Группа

CD4

CD8

ИРИ

Фаго-цитар ное число

Фаго-цитарный индекс

Основная,

N=55

25,6±1,18*

26,4±1,12

1±0,04*

6,15±0,18*

48,6±2,2*

Контрольная

N=20

31,5±1,79*

24,9±1,4

1,27±0,04*

7,37±0,22*

56±1,7*

t

2,75

0,84

4,8

4,35

2,66

p

0,025

0,25

0,0025

0,0025

0,005

Примечание: *- статистически значимые различия между группами

Видимо, снижение содержания Т-хелперов способствовало активизации процесса туберкулезного воспаления в основной группе беременных (больных тубуркулёзом). Иммунорегуляторный индекс в основной группе обследованных был на 27% меньше, чем у здоровых беременных (р=0,0025). Также  у них происходило снижение фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа. Следовательно, при туберкулёзе легких у беременных происходит угнетение фагоцитарной функции зрелых нейтрофилов и  уменьшение количества способных к фагоцитированию нейтрофилов. А также снижается среднее  количество микроорганизмов,  поглощенных  одним  активным  нейтрофилом. Всё это повышает риск развития оппортунистических инфекций с одной стороны и в некоторой мере объясняет факт рецидива туберкулёза на фоне беременности.

  Уменьшение количества CD4+ Т–лимфоцитов, при сохраняющихся нормальных значениях CD 8+ Т–лимфоцитов, у большинства беременных женщин при туберкулезе, видимо, приводило к усилению антимикробного эффекта, к отсутствию генерализации воспалительного процесса и препятствовало проникновению инфекта в плаценту. Вероятно, это также, отчасти, объясняет тот факт, что в экспериментальном исследовании признаков гранулемообразования в плацентах беременных мышей, инфицированных вакциной БЦЖ до беременности, леченных изониазидом, выявлено не было.

При гистологическом исследовании последов в 1-й (основной) группе беременных, ни в одном из них не обнаружили специфических туберкулезных гранулем, хотя  в научной литературе были описаны случаи их обнаружения в плаценте больных туберкулезом (Song J.Y., Park C.W., Kee S.Y. et al., 2006). Очагов творожистого некроза в плаценте и оболочках выявлено не было.  Отсутствие признаков специфического воспаления в плаценте, вероятно, было обусловлено клиническими формами туберкулеза лёгких у женщин, отсутствием туберкулезного сепсиса, а также описанным выше уменьшением CD4+, при сохраняющихся нормальных значениях CD 8+, которое, видимо, приводило к усилению антимикробного эффекта, к отсутствию генерализация воспалительного процесса, что и препятствовало проникновению инфекта в плаценту.  Ведущими факторами повреждения плаценты были гипоксия и туберкулезная интоксикация.

Терминальные ворсины являются основными в обеспечении трофики плода и составляют в норме не менее 40%. Объемная плотность терминальных ворсин плаценты, содержащих сосуды, у беременных женщин при туберкулезе легких составляла всего 20 % и была  в 2,47 раза меньшей по сравнению с величиной аналогичного показателя у здоровых беременных женщин.

Вероятно, выраженное нарушение ангиогенеза в плаценте обусловлено синдромом эндогенной интоксикации и хронической гипоксией на фоне активного туберкулезного воспаления у беременных женщин. Одним из механизмов угнетения ангиогенеза, возможно, является подавление выработки фактора роста плаценты (PLGF), которое было описано при  плацентарной недостаточности (Бурлев В.А., Зайдиева З.С., Тютюнник В.Л. и др.,1999; Athannassiades A., Lala P.K. ,1998;), задержке внутриутробного развития плода (Romero R., Nien J.K., Espinoza J.  и др., 2008).

Одним из механизмов формирования плацентарной недостаточности (Милованов А.П., 1999) является нарушение формирования плацентарного барьера,  который обеспечивает адекватный данному сроку беременности обмен веществ  между кровью матери и плода. В этой связи исследовали структуру сосудов терминальных ворсин (таблица 15).  В плаценте больных туберкулезом женщин была значительно повышена объемная плотность парацентральных капилляров, тогда как объемная плотность подтрофобластических и аксиальных капилляров была примерно одинаковой и уменьшена в сравнении с величиной аналогичных показателей, у здоровых женщин 3-й группы. Из вышеописанного следует, что условия нарушения плацентарного барьера и развития недостаточности функции плаценты формируются у больных туберкулезом беременных во втором триместре беременности.

Таблица 15

Объемная плотность (Vv) подтрофобластических, аксиальных, парацентральных капилляров терминальных ворсин в плацентах у беременных женщин, больных туберкулезом легких (M±m)

Группа беременных женщин

Подтрофобластические капилляры

Аксиальные капилляры

Парацентральные капилляры

Соматически здоровые (4-ая)

34,59±1,02*

40,81±1,03*

24,6±0,86*

Больные туберкулезом (1-ая)

24,44±1,2

29,69±0,82

45,87±1,06

Коэффициент достоверности (tp)

6,46

11,44

15,6

p

0,0005

0,0005

0,0005

Увеличение количества парацентальных капилляров терминальных ворсин в плаценте больных туберкулезом по сравнению со здоровыми беременными,  может быть трактовано, как неполноценность компенсаторно-приспособительных реакций плаценты, функционирующей в условиях синдрома ЭИ при туберкулезе, в результате чего происходит снижение проницаемости плацентaрного барьера для кислорода и питательных веществ, также это приводит к накоплению токсичных продуктов обмена плода.

При гистологическом исследовании плацент при доношенной беременности неспецифические воспалительные изменения последа у пациенток, больных туберкулезом, обнаружены во всех случаях, и были представлены в виде очагового и диффузного продуктивного париетального и базального децидуита, виллузита и интервиллузита. Однако, признаки специфического туберкулезного воспаления в виде эпителиоидноклеточных гранулем  наблюдали в единичных случаях в базальной пластине, а окраска срезов по Цилю-Нильсену была отрицательной. В эпителии промежуточных ворсин выявляли дистрофические изменения. Участки десквамации и истончения эпителия чередовались с участками гиперплазии и образовавшимися синцитиальными узлами, которые представляют собой скопления ядер синцитиотрофобласта. В 3-ей группе (здоровых) беременных женщин также были воспалительные изменения, преимущественно в виде очагового париетального децидуита – 16 (40 %) случаев, базальный децидуит диагностирован у 10 (25 %) пациенток, острый виллузит диагностировали в 14 (35 %) случаев, острый интервиллузит встречался у 10 (25 %) пациенток. Из вышесказанного следует, что воспалительные изменения плаценты – часто встречаемое явление, которое не обязательно является следствием существования специфического гранулематозного воспаления в организме беременной женщины.

  При исследовании объемной плотности сосудистых терминальных ворсин плаценты,  было обнаружено достоверное отличие по этому параметру между группой больных туберкулезом легких (1-ая группа) и группой женщин с тяжелым  гестозом, и между 1А, 1Б подгруппами (получавшие лечение по поводу туберкулеза и отказавшиеся от лечения беременные женщины, больные туберкулезом) и группой здоровых беременных.

Таблица 16

Объемная плотность (Vv) сосудистых и бессосудистых терминальных ворсин плаценты у беременных женщин, во 2 триместре беременности, больных туберкулезом легких (M±m)

Группа беременных женщин

Терминальные ворсины сосудистые

Терминальные ворсины бессосудистые

Группа 4 (соматически здоровые)

50,3±1,6

14,68±0,8

Группа 1 (больные туберкулезом)

20,4±1,8*

35,99±1,2*

Коэффициент достоверности (tp)

14,8

14,79

p

0,0005

0,0005

На основании полученных результатов можно сделать заключение о  более выраженном в сравнении с влиянием гестоза, отрицательном влиянии туберкулезного воспаления на ангиогенез в плаценте беременных, учитывая, что даже при тяжелом гестозе ангиогенез нарушается в меньшей степени.

При исследовании объемной плотности цитотрофобласта и симпластических узелков терминальных ворсин имелись достоверные отличия между показателями  больных туберкулезом беременных женщин и здоровых беременных женщин: объемная плотность цитотрофобласта в первой А (больные туберкулезом, получавшие терапию туберкулеза) и первой Б (больные туберкулезом, отказавшиеся от терапии по поводу туберкулеза подгруппах (была в  1,2-1,3 раза меньше, чем величина аналогичного показателя в группе беременных без гестоза и туберкулеза и статистически значимо не отличалась от показателя в группе с тяжелым гестозом.  При исследовании объемной плотности бессосудистых ворсин было отмечено нарушение ангиогенеза  ворсин плацент беременных женщин, больных туберкулезом. Объемная плотность бессосудистых терминальных ворсин была наибольшей в группе пациенток, страдавших туберкулезом и не получавших соответствующей терапии (подгруппа 1Б): 15±1,2%, в первой А подгруппе  (беременные, больные туберкулезом и получавшие специфическую терапию) этот показатель составил 7,2±1,0 %, а во 2 группе – 9,5±0,5 %. Наименьшая объемная плотность бессосудистых терминальных ворсин была  в плацентах у здоровых беременных женщин  – 4,7±0,6 %. Для нормального процесса ангиогенеза необходима достаточная секреция растворимого ангиогенного фактора, воздействующего на близрасположенный кровеносный сосуд и приводящего к изменениям в капиллярной стенке в виде деградации базальной мембраны, митотическому делению эндотелиоцитов, их последующей миграцией в строму и протеолитической деградацией экстрацеллюлярного матрикса. Возможно, при туберкулезе легких у беременных женщин снижается секреция некоторых ангиогенных факторов роста в плаценте.

При морфологическом исследовании плацент признаки хронической плацентарной недостаточности были выявлены у всех пациенток  с туберкулезом и у беременных женщин с гестозом. Характерной особенностью  для 1-й группы беременных, (больных туберкулезом легких) и 2-й (гестоз) группы было наличие хронической плацентарной недостаточности в варианте патологической незрелости плаценты в виде преобладания промежуточных дифференцированных ворсин, который был диагностирован в 20% ( в 1А подгруппе – больных туберкулезом беременных женщин, получавших лечение  и у беременных с гестозом) и 26 % (1Б подгруппа) исследований. У здоровых беременных женщин (в 3-й группе) такой вариант ХПН не наблюдали.

В большинстве случаев в 1-й группе родильниц, больных туберкулезом легких, (72 % - в 1А подгруппе и 65,2 % - в 1Б-подгруппе (различия статистически незначимы, р=0,4) а также и во 2-й (гестоз) группе  была диагностирована ХПН в варианте диссоциированного развития котиледонов. Во 2 группе (гестоз) в большинстве плацент имелись признаки гипоксического повреждения вследствие гестоза: истинные ишемические инфаркты, очаги дистрофии и некроза синцитиотрофобласта  ворсин, участки отложения фибриноида в межворсинчатом пространстве и вокруг ворсин, некроз мелких ворсин. Базальная децидуальная пластинка, как правило, была истончена, но с отеком и лимфогистиоцитарной инфильтрацией. В 3-й (здоровые беременные женщины) группе ХПН в варианте диссоциированного развития котелидонов наблюдали в 40% случаев Между группами 1 и 3 различия статистически значимы (р=0,05). На основании вышеописанного наблюдения можно предполагать, что диссоциированное развитие котиледонов характерно при туберкулёзе легких у беременных.

Зрелую «компенсированную плаценту» диагностировали в 2 раза реже у пациенток, 1Б подгруппы, (которые не получали при беременности туберкулостатическую терапию), по сравнению с беременными женщина 1А подгруппы (получавшие противотуберкулезную терапию). Во 2-й (тяжелый гестоз) группе родильниц зрелая компенсированная плацента не была диагностирована ни в одном случае.

В 1Б подгруппе (не получавшие специфического лечения туберкулеза) женщин, больных туберкулезом легких, хроническая плацентарная недостаточность почти в половине случаев носила компенсированный характер (47,8 % наблюдений), а в первой А подгруппе компенсированный характер плацентарной недостаточности был диагностирован в 1,53 раза чаще, чем в 1Б. Процессы адаптации были умеренно выражены (очаги пролиферации цитотрофобласта в межворсинчатом пространстве и симпластические узелки терминальных ворсин) и носили очаговый характер. В обеих указанных подгруппах преобладал клеточный механизм адаптации: в первой А подгруппе – в 68 %, в первой Б – в 78,3%. В обеих подгруппах наиболее редко отмечали вариант сосудистого типа адаптации – в плаценте  больных туберкулезом беременных женщин, получавших лечение такой тип выявлен в 12,5 % наблюдений,  а в группе беременных женщин, не получавших лечения туберкулёза – 5,6 %. У беременных женщин, не больных туберкулёзом (3–я группа), также были морфологические признаки плацентарной недостаточности, компенсированный ее характер отмечали у 2/3 беременных.  Для беременных, страдавших туберкулезом органов дыхания, был характерен клеточный тип морфологических проявлений хронической плацентарной недостаточности, который был представлен симпластическими узелками – он был выявлен в 68-78,9 % случаев в первой группе (1А и 1 Б подгруппы соответственно), что в 1,3-1,5 раза чаще, чем в группе беременных с тяжелым гестозом и  в 4,5-5,3 раза чаще, чем в группе здоровых беременных (статистически значимые различия между 1 и 3 группами, р=0,01). Состояние хориального эпителия и функционально активных симпластических узелков является морфологическим эквивалентом интенсивности обмена веществ в плаценте и транспортировки метаболитов через плацентарный барьер. Однако,  при такой высокой интенсивности обменных процессов в плацентах подгруппы отказавшихся от лечения больных туберкулезом беременных, у более, чем половины этих беременных плацентарная недостаточность была суб- или декомпенсированной. Исходя из этого наблюдения, можно предположить, что преимущественно вариант клеточного адаптационного механизма не позволяет достичь компенсации плацентарной недостаточности  в условиях эндогенной интоксикации. По нашим наблюдениям, преобладавшие у здоровых беременных смешанный и сосудистый адаптационные процессы в плаценте представляются более эффективными. Как уже было указано, ЦИК и токсические метаболиты микобактерий туберкулеза отрицательно влияют на развитие и функционирование сосудов ворсин, что и исключает преобладание в плаценте больных туберкулёзом беременных женищин такого эффективного механизма адаптации – сосудистого. В плацентах 3-й (беременные без гестоза и туберкулёза) группы адаптивные процессы были представлены преимущественно гиперплазией терминальных ворсин, дилатацией и полнокровием капилляров терминальных ворсин, формированием синцитиокапиллярных мембран. Статистически значимые отличия в сравнении с группой здоровых беременных женщин получены при изучении объемной плотности аксиальных капилляров терминальных ворсин. Наименьшая их плотность обнаружена у беременных с тяжелём гестозом и беременных 1Б подгруппы (больные туберкулезом, отказавшиеся от лечения туберкулеза). Для оценки морфофункциональных связей в системе мать — плод важны наблюдения, опубликованные Ю.И.Афанасьевой и Н.А.Юриной (2001) о том, что при внутриутробной гибели плода в ворсинах  плаценты преобладают парацентральные капилляры, что ухудшает условия обмена веществ.

Объемная плотность парацентральных капилляров была наиболее высокой в подгруппе нелеченных больных туберкулезом беременных женщин,  в два раза выше, чем в группе здоровых беременных. В сочетании со снижением объемной плотности подтрофобластических каплляров в плацентах больных туберкулезом беременных, это обуславливало более выраженные клинически нарушения функции плаценты, так как такое расположение капилляров затрудняло преодоление плацентарного барьера питательными веществами и кислородом.

Таблица 17

Объемная плотность (Vv) подтрофобластических, аксиальных, парацентральных капилляров терминальных ворсин в плацентах у беременных женщин, больных туберкулезом легких (M±m)

Группа беременных женщин

Подтрофобластические капилляры

Аксиальные капилляры

Парацентральные капилляры

Соматически здоровые (4-ая)

34,59±1,02*

40,81±1,03*

24,6±0,86*

Больные туберкулезом (1-ая)

24,44±1,2

29,69±0,82

45,87±1,06

Коэффициент достоверности (tp)

6,46

11,44

15,6

p

0,0005

0,0005

0,0005

*-различия статистически значимы

Объемная плотность терминальных ворсин с синцитокапиллярными  мембранами была в 2 раза ниже в плацентах больных туберкулезом беременных по сравнению со здоровыми беременными. Это уменьшало общую поверхность диффузии и способствовало снижению трансплацентарного обмена веществ. При этом, в группе больных туберкулезом беременных женщин, отказавшихся от лечения, объемная плотность синцитиокапиллярных мембран была в 1,4 раза ниже, чем у беременных с тяжелым гестозом, что позволяет высказать предположение о более выраженном отрицательном воздействии на морфогенез плаценты туберкулезного процесса в легких беременных, чем гестоза. Известно, что метаболиты M.tuberculosis способны активировать макрофаги, очевидно и плацентарные, увеличивая их фагоцитозную и секреторную способности, а повреждая эпителий сосудов ворсин плаценты, они провоцировали возникновение местной воспалительной реакции и активизации синтеза простогландинов, что в свою очередь, способствовало повышению сократительной активности матки.

Нашим вкладом в изучение морфофункциональных особенностей плаценты при туберкулезе стало обнару­жение вариантов патологической незрелости ворсинчатого дерева в плацентах родильниц, больных туберкулезом, которые представляются значимыми в патогенетическом механизме развития ХПН. Чаще всего морфологически выявляли ва­риант патологической незрелости – преобладание промежуточных дифферен­цированных ворсин, который по структуре ворсинчатого дерева соответствует плаценте 21-32 недели беременности, когда в норме происходит «скачок» в раз­витии промежуточных ветвей, причем, такой вариант наиболее был характерен для беременных с туберкулезом, не получавших противотуберкулезной терапии во время беременности. При другом варианте па­тологиче­ской незрело­сти – преобладании в структуре плаценты хаотичных склерозированных ворсин – анало­гии с нормальным гистогенезом плаценты нет; по данным А.П. Милованова (1999), этот вариант образуется примерно на 25-30 неделях в результате дисхро­ноза в формировании мелких ворсин и отставания развития их капилляр­ного русла. Чаще всего склерозированные ворсины диагностировали у беременных женщин во 2-й (тяжелый гестоз) группе, такие изменения в ворсинах сочетались с варикозным расширением вен в составе плодной поверхности плаценты. Описанные структурные изменения по наблюдению Ермиловой И. В.,  Зайченко С. И., Андреевой М. В. (2009), соответствуют декомпенсированной плацентарной недостаточности. У большин­ства беременных женщин, больных туберкулезом, был диагностирован вариант патологической незре­лости – диссоции­рованного развития котиледонов, в 3-й группе данный ва­риант отмечали реже.

Следовательно, подобное распределение вариантов пато­логической незрелости ворсинчатого дерева свидетельствует о явном неблагопо­лучии течения беременности преимущественно  в III триместре, что хронологически совпадает со временем возникновения большинства осложнений беременности. В этой связи следует отметить еще одну структурную особенность плацент. Морфометрический анализ подтвер­дил уменьшение числа специализированных терминальных ворсин, кото­рые формируются, начиная с 34-35 недели нормальной беременности. У больных туберкулезом легких беременных завер­шающей перестройки терминальных ворсин с резким увеличением их васкуляри­зации, образованием специализированных терминальных ворсин не происходит. Либо она осуществля­ется в не­достаточной степени, что приводит к нарушению трофической функции плаценты. Характерно, что даже при тяжелом гестозе, объемная плотность синцитиокапиллярных мембран выше, чем в плаценте при туберкулезе беременных женщин.  Это может свидетельствовать о более выраженном угнетении адаптационных процессов в плаценте в условиях туберкулезной интоксикации и поражения плаценты иммунными комплексами, чем при гестозе. Подтверждение тому, что наибольшие изменения при туберкулезе происходят именно в поздние сроки, получено в результате проведения экспериментального исследования: репаративная регенерация в тканях плацент мышей, не получавших лечения изониазидом, на 40 сутки БЦЖ-индуцированного воспаления и 10-е сутки гестации проявлялась увеличением объемной плотности гигантских трофобластических клеток лабиринтного отдела плацент на 19,5 % в сравнении с величиной аналогичного показателя у интактных беременных мышей. Это можно расценить, вероятно, как компенсаторно-приспособительную реакцию плаценты, развивающейся и функционирующей в условиях туберкулёзного воспаления. Уменьшение объемной плотности гигантских трофобластических клеток лабиринтного отдела плацент в 2,6 раза происходило от 40 к 51 суткам БЦЖ-индуцированного воспаления (21 сутки гестации); причем, уменьшение описываемого показателя было настолько выраженным, что на 51 сутки после инфицирования величина показателя объемной плотности гигантских трофобластических клеток лабиринтного отдела плацент у беременных мышей, не получавших лечения изониазидом, была на 47,4 % меньшей, чем у неинфицированных беременных мышей. Данное наблюдение свидетельствует о снижении пролиферативной активности трофобласта в поздние сроки гестации на фоне БЦЖ-индуцированного воспаления, вероятно, в связи с длительным существанием гипоксии, эндотелиальной дисфункции и ишемии тканей плаценты.

Формирование описанных изменений, возможно, было обусловлено  поступлением в материнский кровоток и циркуляцию в нем метаболитов M.tuberculosis, иммунных комплексов, и молекул средней массы вызывающих  повреждение плаценты. В  процессе  воспаления  продукты  активации  комплемента  повышали проницаемость  сосудов,  вызывая  их  расширение, индуцируя  экспрессию  на  эндотелии  молекул адгезии  для  лейкоцитов,  привлекая  нейтрофильные гранулоциты и макрофаги (Шубина О.С., 2004).  Возникающая при повреждении эндотелия сосудов эндотелиальная дисфункция приводит к возникновению вазоконстрикции, обусловливает формирование гемодинамических нарушений в сосудах плаценты, ишемии и гипоксии в ткани плаценты, что в свою очередь, является дополнительным фактором деструкции хориального эпителия. Нарушение ангиогенеза в плаценте беременных, больных туберкулезом легких, также может быть обусловлено снижением уровня ангиогенных факторов в условиях эндогенной интоксикации. Наличие ангиогенных факторов в плаценте было показано в исследованиях со стимуляцией хориоаллантоисной мембраны цыплят тканями плаценты (Burgos H., 1983). D.Jackson, O.V.Volpert, N.Bouck et al. в 1994 году обнаружили в плаценте пролиферин и связанный с ним протеин, являющиеся регуляторами ангиогенеза. Снижение уровня ангиогенина характерно для пациенток со сниженными показателями кровотока в плацентарном бассейне (Kolben M., Blaser J., 1997).

Подводя итог проведенному клинико-экспериментальному исследованию, можно сказать, что это исследование позволяет уточнить патогенез плацентарной недостаточности при негенерализованном туберкулезе органов дыхания у беременных женщин. Синдром эндогенной интоксикации при негенерализованном туберкулезе легких у беременных женщин, наличие  которого показано в результате настоящего исследования, приводит к нарушению неспецифической реактивности организма и функциональной активности нейтрофилов периферической крови в условиях гравидарной иммуносупрессии: угнетается фагоцитарная функция зрелых нейтрофилов, а также уменьшается количество нейтрофилов, способных к фагоцитированию. В развитии воспалительного процесса появляются признаки аутоиммунного компонента с образованием и циркуляцией иммунных комплексов в высоких концентрациях. В плаценте больных туберкулезом беременных преобладает малоэффективный клеточный механизм адаптации и соответствующие этому механизму структурные изменения, и плацентарная недостаточность оказывается субкомпенсированной и затем декомпенсированной. При этом, представленные результаты экспериментального исследования свидетельствуют  о том, что выраженность патологических изменений фето-плацентарного комплекса зависит от времени, когда произошло  инфицирование (до или во время беременности), а проведение этиотропной терапии туберкулеза позволяет снижать выраженность отрицательного воздействия продуктов метаболизма микобактерий на фето-плацентарный комплекс. Клинические наблюдения, приведенные в данной работе, указывают на двухкратное снижение риска асфиксии новорожденного при проведении сбалансированной противотуберкулезной терапии у беременных, страдавших туберкулезом легких. Кроме того, в случае возникновения туберкулезного воспаления до беременности и проведения терапии, включающей изониазид, как свидетельствуют экспериментальные данные, полученные в работе, проявления плацентарной недостаточности в виде задержки развития плода менее вероятны, чем в случае, когда и устанавливают диагноз туберкулеза, и лечение проводят во время беременности.

На основании полученных новых данных о механизме развития плацентарной недостаточности при туберкулезе появляется возможность обоснования алгоритма ведения беременных, больных туберкулезом, профилактики и лечения плацентарной недостаточности у этих больных.  Задачами лечения ПН являются: нормализация гомеостаза, поддержание компенсаторно-приспособительных механизмов в системе мать-плацента-плод, обеспечивающих возможность пролонгирования беременности до срока родов, а также подготовка к родоразрешению в оптимальные сроки. Первостепенное значение в лечении хронической плацентарной недостаточности занимает, прежде всего, профилактика нарушений МПК и ФПК, которая возможна, если предотвратить нарушение ангиогенеза и эндотелиопатию сосудов плаценты у таких беременных. Опосредованно это приведет к улучшению микроциркуляции, оптимизация артериального кровообращения в системе мать-плацента-плод, снижению риска преждевременных родов, патологии периода новорожденности.

Выводы

  1. Беременные женщины с туберкулёзом лёгких имели отягощенный общий и акушерско-гинекологический анамнезы, более частые осложнения беременности (угроза прерывания, плацентарная недостаточность, железодефицитная анемия) и родов (аномалии родовой деятельности).
  2. Туберкулез лёгких у беременных женщин характеризуется появлением признаков эндогенной интоксикации, иммунными реациями с признаками аутоиммунного процесса, угнетением фагоцитарной функции зрелых нейтрофилов и  уменьшением количества клеток, способных к фагоцитированию и, как следствие, - повышением риска развития оппортунистической инфекции.
  3. Основным осложнением беременности при туберкулёзе лёгких является хроническая плацентарная недостаточность, формирующаяся в 100% случаев и проявляющаяся клинически в суб- и декомпенсированном вариантах -  в виде задержки развития плода, его хронической внутриутробной гипоксией, а морфологически:

а) патологической незрелостью ворсин с преобладанием промежуточного дифференцированного типа; нарушением ангиогенеза ворсин, увеличением количества бессосудистых ворсин и доли парацентральных капилляров терминальных ворсин; преобладанием деструктивных изменений ворсин (дистрофия и некроз хориального эпителия) и неспецифические воспалительные изменения в плаценте;

б) преобладанием клеточного адаптационного механизма, не позволяющего достичь полной компенсации плацентарной недостаточности  в условиях эндогенной интоксикации;

в) более выраженным угнетением адаптационных процессов, чем при тяжелом гестозе, о чем свидетельствует более высокая плотность синцитиокапиллярных мембран при тяжелом гестозе, чем в плаценте при туберкулезе. 

  1. Хроническая плацентарная недостаточность у больных негенерализованным туберкулёзом беременных женщин формируется во втором триместре беременности.
  2. Микротромбообразование является частью патогенетического механизма развития плацентарной недостаточности при туберкулезе легких, сочетающееся с 3-х кратным увеличением объемной плотности межворсинчатого фибриноида, формированием афункциональных, «замурованных» в фибриноид ворсин обуславливающих деструктивные процессы в плаценте и низкий уровень репаративной регенерации.
  3. Туберкулёз легких повышает риск развития у беременных гестоза  на 96 %, аномалий родовой деятельности - на 21,9%, анемии – на 20,6%. При отсутствии противотуберкулёзной терапии у беременных женщин с туберкулезом легких на 70% возрастает риск задержки внутриутробного развития плода и в 1,9 раза  - риск  преждевременных родов.
  4. При негенерализованном туберкулезе органов дыхания у беременных женщин в структуре перинатальной заболеваемости новорожденных преобладает гипоксически-ишемические поражения ЦНС и синдром задержки развития. Отсутствие противотуберкулёзной терапии у больных туберкулёзом беременных существенно повышает риск асфиксии новорожденного. Локальные формы туберкулеза легких у беременных женщин не сопряжены с развитием врожденного туберкулеза у плодов и новорожденных.
  5. Проведение клинически обоснованного противотуберкулезного медикаментозного лечения беременным женщинам, больным локальными формами туберкулеза, позволяет уменьшить выраженность хронической плацентарной недостаточности, уменьшить частоту и выраженность осложнений гестационного процесса.
  6. Генерализованный туберкулез у беременных мышей линии С57Bl/6, сопровождается нарушением ангиогенеза, проявляющимся уменьшением объема плацентарных сосудов, более выраженной в материнской части плаценты и развитием фибриноидных и склеротических изменений их стенок и как следствие, - развитием процессов вакуольной дистрофии и некроза  хориального эпителия лабиринтного отдела плацент.
  7. Морфологические изменения в плаценте беременных мышей, инфицированных вакциной БЦЖ во время беременности, сопровождались усилением процесса гликогенолиза при низкой активности репаративной регенерации в плаценте.
  8. Степень снижения активности процесса репаративной регенерации в плацентах беременных мышей линии С57Bl/6, с генерализованным туберкулёзом, прямо зависела от времени, прошедшего с момента инфицирования и начала проведения противотуберкулёзной химиотерапии (до или во время беременности).
  9. Проведение противотуберкулёзного лечения приводит к повышению адаптационных резервов плаценты за счёт увеличения пролиферативной активности трофобластических клеток лабиринтного отдела плацент.

Практические рекомендации

  1. Комплексная оценка морфофункционального состояния системы «мать-плацента-плод» при туберкулёзе лёгких у матери,  должна включать иммунологические методы обследования, подсчет интегральных гематологических индексов (ЛИИ, ИСЛ, ИЛСОЭ, ИСНМ), позволяющих оценить состояние неспецифической резистентности, нарастание/регресс синдрома эндогенной интоксикации, допплерометрию кровотока в сосудах фето-плацентарного комплекса, ультразвуковое исследование фето-плацентарного комплекса, что позволяет определить степень повреждения фетоплацентарного комплекса, поражения плода и выработать оптимальную акушерскую тактику введения и лечения беременных женщин, при туберкулезе органов дыхания.
  2. На основании морфологических исследований  было установлено, что микротромбообразование является частью патогенетического механизма развития плацентарной недостаточности при туберкулезе легких, оно сочетается с 3-х кратным увеличением объемной плотности межворсинчатого фибриноида, формированием афункциональных, «замурованных» в фибриноид ворсин, обуславливающих деструктивные процессы в плаценте и низкий уровень репаративной регенерации, микротромбообразование также может служить звеном патогенеза развития гестоза, частота которого при туберкулёзе значительно превышает среднюю частоту этого осложнения в популяции. В связи с этим, необходимо своевременное (при установлении факта сочетания беременности и туберкулёза лёгких) проведение  обследования, направленного на выявление нарушений в системе гемостаза у беременных с туберкулёзом и профилактики плацентарной недостаточности при туберкулёзе у беременных.
  3. Предлагаемый алгоритм профилактики плацентарной недостаточности при туберкулезе:

1. Вариант (при наступлении беременности на фоне лечения туберкулеза и отказе беременной от прерывания): 1) при установлении диагноза беременности -  назначение обследования по схеме, утвержденной Министерством здравоохранения РФ для беременных с инфекционным генезом невынашивания, 2) исследование показателей гемостазиограммы, 3) подсчет интегральных гематологических индексов (ЛИИ, ИСЛ, ИЛСОЭ, ИЛГ, ИСНМ)  4) допплерометрия во 2 и 3 триместрах беременности, ультразвуковое исследование в динамике (кратность обследования – в зависимости от результатов оценки клинической ситуации),  5) проведение противотуберкулезной терапии по рекомендациям фтизиатра, в сочетании с препаратами системной энзимотерапии, применение которых, у пациентов с туберкулёзом лёгких приводит к снижению активности деструктивно-воспалительного процесса, снижению величины содержания ЦИК (Якимова А.В. и соавт., 2010), что послужит профилактикой плацентарной недостаточности. С момента установления диагноза «беременность» показано применение средств, активизирующих метаболические процессы в плаценте (таких, как витамин В6, фолиевая кислота, метионин и глутаминовая кислота), со 2-го триместра - препараты токолитического действия (партусистен, гинипрал) при угрозе прерывания беременности, 7) на основании анализа результатов вышеуказанного обследования – решение вопроса о тактике ведения беременности и родов.

2. Вариант (при установлении диагноза туберкулеза на фоне уже существующей беременности – во 2 или 3 триместре и отказе беременной от прерывания): 1) исследование показателей гемостазиограммы, 2) подсчет интегральных гематологических индексов (ЛИИ, ИСЛ, ИЛСОЭ, ИЛГ, ИСНМ) , 3) допплерометрия во 2 и 3 триместрах беременности 4) ультразвуковое исследование в динамике (кратность обследования – в зависимости от результатов оценки клинической ситуации),  5) назначение средств, способствующих элиминации ЦИК из кровообращения (таких, как препараты системной энзимотерапии, рекомендованные к применению Министерством здравоохранения РФ при подготовке к беременности у пациенток с привычным невынашиванием инфекционного генеза), курсом не менее 60 дней – равным по длительности основному курсу этиотропной терапии туберкулеза, 6) с целью профилактики преждевременного снижения активности пролиферативных процессов в плаценте - применение средств, активизирующих метаболические процессы, что способствует улучшению гемодинамики и газообмена плаценты (таких, как витамин В6, фолиевая кислота, метионин и глутаминовая кислота), со 2-го триместра - препараты токолитического действия (партусистен, гинипрал) - при угрозе прерывания беременности, 7) на основании анализа результатов вышеуказанного обследования – решение вопроса о тактике ведения беременности и родов.

  1. Туберкулёз легких повышает риск развития у беременных аномалий родовой деятельности - на 21,9%, следовательно, в родах необходимо проводить профилактику аномалий родовой деятельности (чрезмерно сильной родовой деятельности, быстрых и стремительных родов).
  2. При негенерализованном туберкулезе органов дыхания у беременных женщин в структуре перинатальной заболеваемости новорожденных преобладает гипоксически-ишемические поражения ЦНС. Следовательно, в родах у больных туберкулёзом следует проводить постоянное кардиотокографическое мониторирование состояния внутриутробного плода и профилактику его гипоксии по стандартной схеме.

Список сокращений

ИЛ-интерлейкин

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации Кальф-Калифа

ИЛСОЭ - индекс отношения лейкоцитов к СОЭ 

ИЛГ- лимфоцитарно-гранулоцитарный индекс 

ИСНМ — индекс соотношения нейтрофилов и моноцитов

ИСЛМ — индекс соотношения лимфоцитов и моноцитов

ИСЛ - индекс сдвига лейкоцитов

ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы

ЦНС - Центральная нервная система

ЯИ - ядерный индекс

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

  1. Якимова А.В. Организация акушерской помощи больным туберкулезом / Якимова А.В., Дунтау А.П.// Актуальные вопросы современной медицины : тез. докл. 13-й науч.-практ. конф. врачей. - Новосибирск, 2003. - С. 36.
  2. Якимова А.В. Интермиттирующая лимфотропная терапия туберкулеза легких у беременных / Якимова А.В., Дунтау А.П.,Шкурупий В.А.// Эффективность противотуберкулезных мероприятий и проблемы пульмонологии в современных эпидемиологических условиях : материалы юбил. науч.-практ. конф., посвящ. 80-летию противотуберкулезной службы Иркутской области. - Иркутск, 2003. - С. 230-232.
  3. Якимова А.В. Перинатальная заболеваемость при туберкулезе легких у матери / Якимова А.В., Надеев А.П..// Сиб. мед. журн. - 2004. - Т. 19, № 5. - С. 99-100.
  4. Якимова А.В. Патоморфологические изменения в последе беременной женщины при туберкулезе / Якимова А.В., Надеев А.П., Дьяков Л.А.// Клинико-морфологические аспекты общепатологических процессов при социально-значимых заболеваниях : материалы всерос. науч.-практ. конф. - Новосибирск, 2004. - С. 135-136.
  5. Якимова А.В. Особенности деструктивно-воспалительных и иммунных процессов и перинатальные  исходы у беременных  с туберкулезом лёгких /Якимова А.В., Трунов А.Н., Шваюк А.П., Горбенко О.М., Шкурупий В.А..// Сиб. консилиум. - 2006. - №6. - С. 94-97.
  6. Якимова А.В. Туберкулез легких у беременных: морфологические особенности плаценты / Якимова А.В., Надеев А.П. Черданцева Л.А.,Шкурупий В.А.// Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера : материалы 3-й Всеросс. науч. конф. - Новосибирск, 2006. - С. 168-169.
  7. Якимова А.В. Особенности иммунно-воспалительных процессов и перинатальные исходы при туберкулезе легких у беременных/Якимова А.В., Трунов А.Н., Шваюк А.П., Горбенко О.М., Шкурупий В.А..// Хирургия. Морфология. Лимфология. - 2006. - Т. 3, № 6. - С. 7-10.
  8. Якимова А.В. Особенности васкуляризации ворсин и компенсаторных процессов в плаценте при туберкулезе легких у беременных женщин/ Якимова А.В., Черданцева Л.А. ,Надеев А.П., Шкурупий В.А..// II Съезд Российского общества патологоанатомов:  тез. докл. - М., 2006. - С. 420-422.
  9. Якимова А.В. Некоторые особенности иммунного реагирования у беременных женщин с туберкулезом легких /Якимова А.В., Трунов А.Н., Шваюк А.П., Горбенко О.М., Шкурупий В.А..// Аллергология и иммунология. - 2006. - № 3. - С. 301-303.
  10. Якимова А.В. Туберкулез легких у беременных: морфологические особенности плаценты/ Якимова А.В., Надеев А.П. Черданцева Л.А.,Шкурупий В.А.// ЦЕРИС : материалы 3-й рос. науч. конф. с междунар. участием. - Новосибирск, 2006. - С. 168-169.
  11. Якимова А.В. The particularis of placental morphogenesis within preg- nant women, suffering from lung tuberculosis/ Хирота С.,Надеев А.П.,Шкурупий А.В./ Nippon Saikindaku Zasshi. - 2007. - № 12. - Р. 131-137.
  12. Якимова А.В. Туберкулез легких у беременных: особенности иммунного реагирования и перинатальные исходы /Якимова А.В., Трунов А.Н.,Шваюк А.П., Горбенко О.М., Шкурупий В.А..// Цитокины и воспаление. - 2007. - Т. 6, № 1. - С. 9-14.
  13. Якимова А.В Изменение концентрации IL-1, IL-4 и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови беременных, и перинатальные исходы при терапии туберкулеза легких/Якимова А.В., Трунов А.Н.,Надеев А.П., Шкурупий В.А..// Цитокины и воспаление. - 2007. - Т. 6, № 4. - С. 29-32.
  14. Якимова А.В Некоторые особенности иммунного реагирования при  туберкулезе легких у беременных/Якимова А.В., Трунов А.Н.,Шваюк А.П. Горбенко О.М.,Анисимова Н.И., Шкурупий В.А..// Аллергология и иммунология. - 2007. - Т. 8, № 2. - С. 110-112.
  15. Якимова А.В.  Выраженность воспалительно-деструктивных и иммунных процессов у беременных женщин с туберкулезом легких /Якимова А.В., Трунов А.Н.,Шваюк А.П. Горбенко О.М.,Анисимова Н.И., Шкурупий В.А..// Иммунология репродукции: теоретические и клинические аспекты : тез. докл. 2-й рос. конф. // Рос.  иммунологич. журн. - 2007. № 9, прил. 4. - С.102.
  16. Якимова А.В. Морфологические изменения в плаценте во втором триместре у беременных женщин с туберкулёзом легких/ Надеев А.П., Черданцева Л.А., Шкурупий В.А.// Бюл. СО РАМН. - 2008. - № 4. - С. 100-103.
  17. Yakimova A.V. Structural changes in the liver of fetuses from female mice infected with BCG vaccine/Cherdanceva L.A, Nadeev A.P., Yakimova A.V., Shkurupiy V.A.// Bull Exp Biol Med. 2008 Dec;146(6):835-7.
  18. Yakimova A.V. Morphological changes in the liver of pregnant C57Bl/6 mice with BCG granulomatosis. /Cherdanceva L.A, Nadeev A.P., Yakimova A.V., Shkurupiy V.A.// Bull Exp Biol Med. 2008 Dec;146(6):832-4.
  19. Yakimova A.V. Morphological chang-es in the placenta of pregnant mice in ex-perimental tuberculosis./Cherdanceva L.A, Nadeev A.P., Yakimova A.V., Shkurupiy V.A.// Bull Exp Biol Med. 2008 Aug;146(2):264-6.
  20. Якимова А.В. Беременность женщин, больных туберкулезом : исход для плода/ Якимова А.В., Надеев А.П. //Актуальные вопросы организации акушерско-гинекологической помощи в военно-медицинских учреждениях: материалы конф. воен. гинекологов Моск. региона. - М., 2008. - С. 80-83.
  21. Якимова А.В. Особенности структурной организации плаценты при туберкулезе легких/ Якимова А.В., Черданцева Л.А., Надеев А.П., Шкурупий В.А.// Архив патологии.-2009.-Т.71.-С.7-9
  22. Якимова А.В. Структурные изменения плаценты во втором триместре гестации у беременных женщин, страдающих туберкулезом легких/ Якимова А.В., Надеев А.П., Шкурупий В.А. // Актуальные вопросы патологической анатомии: материалы III съезда Рос.общ.патолого-анатомов.- Самара, 2009.-С.596-598.
  23. Якимова А.В. Беременность и роды у больных туберкулёзом органов дыхания женщин: особенности развития и исход/ Якимова А.В., Шкурупий В.А. // Журнал акушерства и женских болезней.-Том LVIII.-Выпуск 4.-2009.-С.70-79.
  24. Якимова А.В. Влияние полиферментного препарата «вобэнзим» на активность деструктивно-воспалительного процесса при комплексной терапии туберкулёза лёгких/ Якимова А.В., Иевлев-Дунтау А.П., Липский К.А., Трунов А.Н., Шкурупий В.А.//Туберкулёз и болезни лёгких.-2010.-№ 6.- 47-52.
  25. Якимова А.В. Исследование маточно-плацентарно-плодового кровотока и структурной организации плаценты у беременных женщин, больных локальными формами туберкулеза легких/ Якимова А.В., Надеев А.П., Шкурупий В.А., Черданцева Л.А.//Сибирское медицинское обозрение. – 2010. – Т. 64, № 4. – С. 61-64.

Соискатель  А.В.Якимова




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.