WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

Войцеховский Валерий Владимирович

КЛИНИЧЕСКИЕ И МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ

ОСОБЕННОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЙ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ

СИСТЕМЫ  ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ЛИМФОЛЕЙКОЗЕ И

МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЕ

Пульмонология – 14.00.43

Внутренние болезни – 14.00.05

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Благовещенск – 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении

высшего профессионального образования «Амурская государственная

медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению

и социальному развитию»

Научные консультанты:

доктор медицинских наук,

заслуженный деятель науки РФ,

заслуженный врач РФ, профессор Ландышев Юрий Сергеевич

доктор медицинских наук,

заслуженный врач РФ, профессор Григоренко Алексей Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор  Кулаков Юрий Вячеславович

доктор медицинских наук  Михайлова Елена Алексеевна

доктор медицинских наук, профессор Жарский Сергей Леонидович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение

высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский

государственный медицинский университет имени академика

И.П. Павлова» 

Защита диссертации состоится 6 февраля 2009 г. в 10 часов на заседании

специализированного совета Д 208.003.01 при Государственном

образовательном учреждении высшего профессионального образования «Амурская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу:

675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке

Амурской государственной медицинской академии (ул. Горького, 101).

Автореферат разослан ________________ 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета, доктор медицинских наук  Башкатов Василий Антонович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) и множественная миелома (ММ) – наиболее распространенные зрелоклеточные опухоли из В-лимфоцитов (Воробьев А.И и соавт., 2000, 2003). Современная цитостатическая терапия позволяет в значительной степени контролировать опухолевый рост при ХЛЛ и ММ. В то же время успех в лечении этих больных часто определяется возможностями профилактики и лечения инфекционных осложнений. Вследствие развития вторичного иммунодефицита инфекционные осложнения у больных ХЛЛ и ММ очень распространены, часто они являются непосредственной причиной смерти (Волкова М.А., 2001; Рукавицин О.А., Сидорович Г.И., 2006). Болезни органов дыхания (БОД) являются наиболее частыми инфекционными осложнениями ХЛЛ и ММ (Волкова М.А., 2001; Ahmed S. et al., 2003; Catovsky D. 2005).

А.Г. Чучалин (2007) отмечает, что в настоящее время проблемами респираторной медицины занимаются врачи многих специальностей, в том числе онкологи и гематологи. В современной литературе достаточно полно освещены вопросы диагностики и лечения инфекций бронхолегочной системы у больных гемобластозами. Однако мало выполнено работ, посвященных изучению  регионарной вентиляции и перфузии легких у больных ХЛЛ и ММ (Бабушкина Г.Ф., 1987; Костенко, И.М., 2008; Ландышев Ю.С. и соавт. 2004), хотя нарушениями вентиляции и перфузии обусловлены многие особенности возникновения, тяжелого и затяжного течения болезней органов дыхания (Чучалин А.Г., 1998; Леншин А.В., 2004). Хорошо изучены лейкемические поражения дыхательной системы у больных ХЛЛ и ММ. Важную роль в возникновении неспецифических заболеваний легких у больных ХЛЛ играют лимфоидная инфильтрация легких, бронхов и плевры, гиперплазия лимфоидных фолликулов бронхиального дерева (Воробьев А.И. и соавт. 2003). Легочной локализации воспалительных процессов у больных ММ способствуют лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация, легочно-альвеолярный парапротеиноз, амилоидоз, локализация миеломных узлов в ребрах, ткани легких и бронхов (Войно-Ясенецкая О.В., 1975; Бабушкина Г.Ф., 1987). Отмечается, что повышению склонности больных ММ и ХЛЛ к инфекциям способствует цитостатическая терапия (Соколов А.Н. и соавт., 2007; Bjorkstrand B. et al., 2003). До настоящего времени недостаточно изучено влияние специфических лейкемических поражений на показатели регионарной вентиляции и перфузии легких.  Не изучены особенности эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных ХЛЛ и ММ, несмотря на то, что система микрогемоциркуляции, играет основополагающую роль в развитии и прогрессировании воспалительного процесса в бронхах и легких. С применением эхокардиографии исследована функциональная способность левых отделов сердца (Абдулкадыров К.М. Бессмельцев С.С., 1990; Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М., 1991, 2004; Mladosievicova B. et al., 1996), но недостаточно изучена гемодинамика малого круга кровообращения у больных ХЛЛ и ММ. Не исследованы морфологические и функциональные изменения диафрагмы у больных ХЛЛ и ММ, несмотря на то, что вовлечение в патологический процесс основной дыхательной мышцы оказывает значительное влияние на нарушение вентиляционной функции легких. Единичные работы, посвящены особенностям течения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), ассоциированной с ХЛЛ и ММ (Провоторов В.М., Козабцов  А.Ю., 1997; Ландышев Ю.С. и соавт. 2004). А между тем сочетание этих патологий, отягощающих течение друг друга, утяжеляет состояние больного, требует индивидуальной коррекции лечения обоих заболеваний.

Учитывая тот факт, что на фоне современной терапии продолжительность жизни больных ХЛЛ и ММ постоянно увеличивается, проблема патологии бронхолегочной системы является весьма актуальной.

Целью исследования является комплексное изучение морфо-функционального состояния бронхолегочной системы у больных ХЛЛ и ММ на разных стадиях опухолевой прогрессии, особенностей возникновения и течения инфекционных заболеваний органов дыхания, формирования легочно-сердечной недостаточности у этих больных, разработка на основании полученных данных современных методов диагностики и этиопатогенетической терапии выявленных нарушений.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных ХЛЛ и ММ на разных этапах опухолевой прогрессии и влияние на них проводимой цитостатической терапии. 

2. Исследовать особенности регионарной вентиляции и перфузии легких, легочной и внутрисердечной гемодинамики у больных ХЛЛ и ММ на разных этапах опухолевой прогрессии.

2.  Изучить морфологическое и функциональное состояние диафрагмы у больных ХЛЛ и ММ.

3.  Установить взаимосвязь между морфологическими изменениями в легких, бронхах, плевре, средостении, диафрагме и нарушениями регионарной вентиляции, легочной и внутрисердечной гемодинамики у больных ХЛЛ и ММ.

5. Исследовать особенности этиологии, патогенеза, клинического течения  пневмоний и ХОБЛ у пациентов с ХЛЛ и ММ.

6. Изучить особенности развития легочной гипертензии и формирования хронического легочного сердца у больных ХЛЛ и ММ в сочетании с БОД.

7. Разработать комплексную программу по диагностике, профилактике и лечению болезней органов дыхания у больных ХЛЛ и ММ.

Научная новизна исследования.

Впервые исследованы особенности эндобронхиальной микрогемоциркуляции методом лазерной доплеровской флоуметрии (ЛДФ) у больных ХЛЛ и ММ. Установлено, что в процессе опухолевой прогрессии этих гемобластозов значительно снижаются показатели эндобронхиальной микрогемоциркуляции. Определена роль лейкоцитоза в периферической крови, способствующего развитию лейкостазов, в нарушении микрогемоциркуляции при ХЛЛ. Доказана роль синдрома повышенной вязкости крови в развитии нарушений эндобронхиальной микрогемоциркуляции при ММ. Выявленные особенности нарушений микрогемоциркуляции позволяют диагностировать микрогемодинамические расстройства у больных ХЛЛ и ММ на ранних стадиях патологического процесса. Впервые определена роль патогенетической цитостатической терапии в изменении показателей эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных ХЛЛ и ММ. 

Впервые изучены закономерности нарушений регионарной вентиляции и перфузии легких у больных ХЛЛ и ММ.  Установлено снижение  данных показателей и перераспределение вентиляции и кровотока из нижних и средних зон в верхние зоны обоих легких в процессе опухолевой прогрессии.

Впервые диагностировано снижение функциональной способности диафрагмы у больных ХЛЛ на поздних этапах опухолевой прогрессии вследствие ее компрессии значительно увеличенными печенью и селезенкой и специфического лейкемического поражения, что способствует морфологическим изменениям диафрагмы, развитию в ней атрофических и склеротических процессов.

Впервые диагностировано снижение экскурсии диафрагмы при спокойном и форсированном дыхании  у больных ММ на поздних этапах опухолевой прогрессии вследствие ее миеломатозного поражения и остеодеструктивного процесса в грудной клетке. 

Установлена взаимосвязь между специфическим лейкемическим поражением бронхолегочной системы, нарушением функции диафрагмы, тяжелым течением респираторных инфекций и снижением общей, регионарной вентиляции, перфузии легких, гипоксемией и легочной гипертензией у больных ХЛЛ. 

У больных ММ впервые обоснована патогенетическая связь между выраженностью остеодеструктивного процесса грудной клетки, специфическим миеломатозным и уремическим поражением бронхолегочной системы, нарушением экскурсии диафрагмы и снижением общей, регионарной вентиляции и перфузии легких, гипоксемией и легочной гипертензией.

Впервые установлено, что у 48% больных ХЛЛ и 52% больных ММ без сопутствующих бронхообструктивных заболеваний имеет место гипоксемия и легочная гипертензия. Установлены причины, способствующие развитию легочной гипертензии при данных гемобластозах.

Установлено, что в процессе развития зрелоклеточных лимфатических опухолей отмечается нарушение легочной гемодинамики. На поздних этапах опухолевой прогрессии у данных больных выявлено значительное нарушение систолической и диастолической функции правого  желудочка. 

Практическая значимость работы.

Впервые в клиническую практику внедрено изучение эндобронхиальной микрогемоциркуляции методом доплеровской лазерной флоуметрии у больных ХЛЛ и ММ. Предложенный метод оценки микроциркуляторных расстройств в слизистой оболочке бронхов позволяет прогнозировать развитие воспалительного процесса бронхиального дерева. 

Разработаны диагностические алгоритмы, позволяющие с большой степенью достоверности высказать предположение о наличии лейкостазов в сосудах легких и бронхов у больных ХЛЛ и о миеломатозном поражения легких при ММ.

Предложены алгоритмы эмпирической антибиотикотерапии пневмоний у больных ХЛЛ и ММ в период до выявления возбудителя и определения его чувствительности к антибиотикам, а также когда установить этиологический диагноз пневмонии не представляется возможным.

Обоснована необходимость изучения легочной гемодинамики и экскурсии диафрагмы у пациентов ХЛЛ и ММ для своевременного выявления патологических нарушений и назначения адекватной терапии, способной предотвратить развитие гемодинамических нарушений МКК. 

Основные положения, выносимые на защиту.

1.  Возникновению, тяжелому и затяжному течению БОД у пациентов с ХЛЛ способствуют выраженный вторичный иммунодефицит, патоморфологические изменения бронхолегочной системы (гиперплазия бронхопульмональных и медиастинальных лимфоузлов, лимфоидная инфильтрация легких, бронхов и плевры, нарушение микрогемоциркуляции в сосудах легких и бронхов, локализованная эмфизема, пневмосклероз) и нарушение функции диафрагмы; у больных ММ остеодеструктивный процесс грудной клетки, нарушение функциональной способности диафрагмы, парапротеиноз легких, лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация легких, бронхов и плевры, амилоидоз, нарушение микрогемоциркуляции в сосудах легких и бронхов, локализованная эмфизема, пневмосклероз, а при развитии почечной недостаточности – нефрогенный отек легких, уремический пневмонит и кальциноз.

2. При прогрессировании ХЛЛ и ММ значительно снижаются показатели эндобронхиальной микрогемоциркуляции. При ХЛЛ основной причиной нарушения микрогемоциркуляции является высокий лейкоцитоз в периферической крови, способствующий развитию лейкостазов, при ММ синдром повышенной вязкости крови. Параметры микрогемоциркуляции значительно снижаются при развитии  анемического синдрома. Установлена роль патогенетической цитостатической терапии в изменении показателей эндобронхиальной микрогемоциркуляции у этих больных.

3. У больных ХЛЛ и ММ на поздних этапах опухолевой прогрессии в диафрагме развиваются атрофические и склеротические процессы. Установлены причины морфологических изменений и нарушения сократительной способности диафрагмы при данных гемобластозах.

4. При прогрессировании ХЛЛ и ММ развиваются нарушения общей и региональной вентиляции легких, легочной и внутрисердечной гемодинамики, гипоксемия и легочная гипертензия. На поздних этапах развития этих гемобластозов диагностировано нарушение систолической и диастолической функции правого и левого желудочков.

5. Клиническими и морфо-функциональными особенностями течения ХОБЛ и ХЛС у больных ХЛЛ и ММ в сегментарных бронхах, миокарде правого желудочка, сосудах малого круга кровообращения, диафрагме является смена гипертрофических и гиперпластических процессов на атрофические и склеротические, что способствует развитию и прогрессированию нарушений функции внешнего дыхания, гемодинамики малого круга кровообращения и функциональной способности диафрагмы.

Апробация работы.

Материалы, основные положения и выводы диссертации доложены на VIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1998), XII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2002), XV Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005), IV Конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация» (2002), V Конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация» (2003), научно-практической конференции «Проблемы пульмонологии», посвященной 100-летию со дня рождения академика АМН СССР профессора Н.С. Молчанова (Санкт-Петербург, 1998), научно-практической конференции посвященной 50-летию Амурской областной клинической больницы (Благовещенск, 2000), научно-практических конференциях «Новое в гематологии и клинической трансфузиологии» (Москва, 2003, 2004), V Международной научно-практической конференции «Актуальные и нерешенные проблемы гематологии и трансфузиологии» (Киев, 2006), Всеукраинской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний крови» (Ивано-Франковск, 2008), областных научно-практических конференциях терапевтов (Благовещенск 1998, 2004, 2006); XII Российско – Японском медицинском симпозиуме (Красноярск, 2005); II Российско – Китайском Интернациональном фармацевтическом форуме (Благовещенск, 2005); IV Российско – Китайском Интернациональном фармацевтическом форуме (Благовещенск, 2007); V Российско – Китайском Интернациональном фармацевтическом форуме (Харбин, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 57 печатных работ, в том числе 10 в изданиях, рекомендуемых ВАК.

 

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 228 больных ХЛЛ и 123 больных ММ, находившихся на лечении в гематологическом отделении Амурской областной клинической больницы с 1994 по 2006 г.

Распределение больных ХЛЛ. I группа  (48 человек) – больные ХЛЛ в стадии А по классификации J. Binet (1981). Эту группу составили пациенты с доброкачественной формой  заболевания (по классификации А.И. Воробьёва и соавт., 2000г). Средний возраст больных I группы на момент диагностики заболевания – 58,7±2,0 года. 

II группа (112 человек) – пациенты со стадией В ХЛЛ по классификации J. Binet (86 больных с прогрессирующей, 15 селезеночной, 11 опухолевой формами ХЛЛ по классификации А.И. Воробьёва и соавт., 2000г). Средний возраст – 58,5±3,2 года. 

III группа (68 человек) – больные ХЛЛ в стадии С по классификации J. Binet. Среди них 43 больных опухолевой, 6 селезеночной, 8 прогрессирующей и все больные с абдоминальной, костномозговой и пролимфоцитарной (11 чел.) формами ХЛЛ. У всех больных в анализах крови диагностирована анемия (Нв<100 г/л), у 33 –тромбоцитопения (Tr<100 109/л). Средний возраст составил 61,2±5,5 лет.

При распределении больных ММ на группы использовали классификацию B. Durie и S. Salmon  (1975). I группу составили 43  больных с IА и IIА стадиями ММ. Средний возраст – 56±4,6 лет. В эту группу включены 27 больных с миеломой G, 13 с несекретирующей миеломой, 2 с миеломой А и 1 с миеломой Бенс-Джонса. 

II группа (55 человек в IIIA стадии заболевания) – 33 больных с миеломой G, 17 с миеломой А и 5 с миеломой Бенс-Джонса. Средний возраст – 58±6,5 лет.

III группу составили 25 пациентов, у которых на момент диагностики ММ уже имели место миеломная нефропатия и хроническая почечная недостаточность (ХПН) (стадии IB – 3 чел., IIB – 5 чел., IIIB – 17 чел.). Средний возраст – 57±6,6 лет. В III группу включены 12 человек с миеломой  G, 8 с миеломой А и 5 с миеломой Бенс-Джонса.

Контрольную группу составили 30 здоровых людей. Во 2-ю контрольную группу включено 25 больных пневмониями. В 3-ю контрольную группу включено 25 больных ХОБЛ. Контингент всех контрольных групп по возрасту и полу соответствовал обследованным больным ХЛЛ и ММ.

Функцию внешнего дыхания (ФВД) оценивали на спирографе «Fukuda» (Япония). Реопульмонография проводилась по методике Е.А. Фринермана и Л.И. Жуковского на аппарате РЕАН – 131 (Россия). 

Диагностическая фибробронхоскопия проводилась с использованием фибробронхоскопа «Olympus» (Япония). Для определения интенсивности воспалителения слизистой оболочки трахеи и бронхов использовали критерии Lemoine в модификации Г.И. Лукомского и М.Г. Орлова, С.И. Овчаренко и соавт. Эндобронхиальная лазерная доплеровская флоуметрия проводилась на лазерном анализаторе капиллярного кровотока ЛАКК-02 («ЛАЗМА», г. Москва; регистрационное удостоверение Минздрава России № 29/03020703/5555-03 от 11.09.2003). Световодный зонд прибора с длинной волны лазерного излучения 0,63 мкм проводили через биопсийный канал фибробронхоскопа и устанавливали на слизистой оболочке проксимальных отделов бронхов на 1,5 см дистальнее шпоры правого верхнедолевого бронха (Кравец Е.С. и соавт., патент № 2281684 от 20.08.2006). Производили запись допплерограмм в течение 3 минут при помощи прикладной компьютерной программы (LDF версия 2.20.0 507WL). Оценивали показатели: ПМ - параметр микрогемоциркуляции; – среднее квадратичное отклонение ПМ; Кv – коэффициент вариации; А – амплитуды колебаний, Аэ – в эндотелиальном, Ан – в нейрогенном, Ам – в миогенном, Ад – в дыхательном, Ас – в кардиальном диапазонах, рассчитываемых с помощью непрерывного Вейвлет-преобразования. 

Ультразвуковое исследование сердца проводили на аппаратах «Shimadzu» SDU 500 A и «Aloka» 650SSD (Япония) в М-, В- и допплеровском режимах, с использованием датчиков с частотой 3,5 мГц, из парастернального и апикального доступов по стандартной методике, с определением параметров легочной и центральной гемодинамики: конечный диастолический размер правого желудочка (КДРПЖ), толщина миокарда передней стенки правого желудочка (ПЖ) в диастолу (ТМПСПЖ), конечно-диастолический объем ПЖ (КДОПЖ), конечно-систолический объем ПЖ (КСОПЖ), ударный индекс ПЖ (УИПЖ), сердечный индекс ПЖ (СИПЖ), фракция выброса ПЖ (ФВПЖ), конечный систолический размер левого желудочка (ЛЖ) (КСРЛЖ), конечный диастолический размер ЛЖ (КДРЛЖ), толщину миокарда задней стенки ЛЖ в диастолу (ТМЗСЛЖ), конечно-диастолический объем ЛЖ (КДОЛЖ), конечно-систолический объем ЛЖ (КСОЛЖ), минутный объем кровообращения (МОЛЖ), ударный объем ЛЖ (УОЛЖ), ударный индекс ЛЖ (УИЛЖ), сердечный индекс ЛЖ (СИЛЖ), фракция выброса ЛЖ (ФВЛЖ), толщину межжелудочковой перегородки в диастолу (ТМЖПД). Среднее давление в легочной артерии (СрДЛА) рассчитывали по формуле А. Кitabatake et. al. Оценка диастолической функции миокарда правого и левого желудочков проводилась по анализу спектра транстрикуспидального и трансмитрального допплеровского потоков. Рассчитывали максимальную скорость кровотока в фазу раннего (быстрого) диастолического наполнения правого желудочка (ЕТК), максимальную скорость кровотока  во время систолы предсердий в фазу позднего диастолического наполнения правого желудочка (АТК), максимальную скорость кровотока в фазу раннего (быстрого) диастолического наполнения левого желудочка (ЕМК), максимальную скорость кровотока во время систолы предсердий в фазу позднего диастолического наполнения левого желудочка (АМК), отношение Е/А ПЖ и Е/А ЛЖ.

Функциональное состояние диафрагмы определяли с помощью ультразвукового сканирования на аппаратах «Shimadzu» SDU 500A и «Aloka» 650SSD (Япония) по методу О.Н. Сивяковой и О.А. Мажаровой (патент № 2140768 от 1996).

Рентгенологические методы исследования: обзорная рентгенография, полипозиционная широкоформатная флюорография органов грудной клетки, электрорентгенотомография (ЭРТГ), компьютерная томография (КТ). 

Определение КЩС и газового состава крови проводилось при помощи автоматических газовых анализаторов AVL (Австрия) и EasyStat (США).  Оценка иммунного статуса проводилась с использованием моноклональных антител. Сывороточные иммуноглобулины исследовались иммуноферментным методом.

Для морфометрического исследования применялись стереологические методики. Использовали окулярный микрометр МОВ – 1-15х и окулярную сетку для цитогистостереометрических исследований со 100 и 25 точками. При морфометрическом исследовании сегментарных бронхов, определяли диаметр бронхов, толщину слизистой оболочки, соотношение количества бокаловидных клеток и клеток реснитчатого эпителия, степень выраженности десквамации и пролиферации эпителия по отношению к сохранившемуся эпителию, толщину базальной мембраны, степень кровенаполнения сосудов стенки бронхов, клеточный состав инфильтрата стенки бронхов, толщину мышечных волокон и их фрагментацию. В подслизистой оболочке – количество и размеры желез. Определялись периметр и площадь альвеол. При морфометрическом исследовании сердца на макроскопическом уровне определяли массу сердца (г); толщину миокарда правого желудочка (см); чистую массу ПЖ; желудочковый индекс (ЖИ); ширину ПЖ (см); периметр трикуспидального клапана (см). При исследовании миокарда ПЖ на микроскопическом уровне определяли средний диаметр поперечного среза кардиомиоцита (мкм); площадь поперечного сечения кардиомиоцита (мкм2); площадь поперечного сечения ядра кардиомиоцита (мкм2); ядерно-цитоплазматическое отношение. Рассчитывались такие показатели, как абсолютная масса ПЖ; относительная длина кардиомиоцитов. Сосуды МКК изучались в качественном и количественном направлении. Для качественной оценки изменения артерий использовалась классификация D. Heath и G. Edwards. Изменение венул и вен оценивались по классификации Орехова О.О. Для исследования диафрагмы брались кусочки из ее реберного отдела и определяли толщину диафрагмы (мм), процентное соотношение больших, средних, малых миоцитов, площадь поперечного сечения мышечных волокон (мкм2), количество стромы.

Все цифровые данные подвергнуты проверке выборочного распределения на нормальность по критериям Колмогорова–Смирнова и омега-квадрат (2). При нормальном (гауссовом) распределении данных применялись параметрические методы с вычислением выборочного среднего (М), ошибки среднего (m) и стандартного отклонения. Проведен сквозной линейный корреляционный анализ всех полученных показателей с вычислением коэффициента корреляции Пирсона. Статистическую значимость различий сравниваемых величин и коэффициентов корреляции определяли на основании критерия Стьюдента для независимых выборок. Различия между средними величинами считали статистически значимыми при Р<0,05. Для выявления статистически значимых показателей, указывающих на наличие лейкостазов в сосудах бронхолегочной системы при ХЛЛ и миеломатозного поражения легких у больных ММ, проведен дискриминантный анализ. Статистическую компьютерную обработку проводили с использованием программ STATISTICA 6.0 и Microsoft Office Excel.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Морфо-функциональная характеристика бронхолегочной системы у больных хроническим лимфолейкозом.

1.1. Клиническая и функциональная характеристика бронхолегочной системы

у пациентов с ХЛЛ, вне присоединения БОД.

Клиническая характеристика бронхолегочной системы у больных ХЛЛ, вне присоединения БОД, зависела от стадии заболевания. У больных I группы при физикальном исследовании органов дыхания патологии не выявлено.

У 80 пациентов II группы (71%), по данным рентгенологических методов исследования, диагностировали увеличение лимфоузлов в грудной полости, но не было выявлено клинических симптомов сдавления бронхов и легочной ткани. У 82 больных II группы грудная клетка была правильной формы. У 72 пациентов при физикальном исследовании дыхательной системы патологии не выявлено. У 10 больных с наличием сопутствующей недостаточности кровообращения в нижних отделах легких при аускультации выслушивали влажные хрипы, перкуторно определяли притупление легочного звука. 

  У всех пациентов III группы диагностировано увеличение лимфатических узлов, в том числе и в грудной полости. Из них у 14, по данным прижизненной биопсии периферических лимфоузлов, диагностирован синдром Рихтера (трансформация в крупноклеточную лимфому). Однако клинические проявления компрессионного синдрома в грудной полости (одышка, удушье, кашель, болевой синдром) были прижизненно диагностированы только у 5 человек с синдромом Рихтера. У 6 пациентов селезенка занимала большую часть брюшной полости (селезеночная форма ХЛЛ), рентгенологически диагностировали высокое стояние купола диафрагмы. В терминальной стадии ХЛЛ у таких больных отмечалась компрессия грудной клетки, что клинически проявлялось одышкой. У 21 пациента III группы (9,2%) в терминальной стадии ХЛЛ, диагностирован специфический лимфопролиферативный плеврит, как проявление лимфоидной инфильтрации плевры. Клиническими проявлениями лимфопролиферативного плеврита были одышка (19 больных), снижение массы тела (21 пациент), анорексия (21 пациент), лихорадка (10 пациентов). Боль в грудной клетке испытывали только 9 больных, боль они характеризовали как тупую и ноющую. При аускультации легких над зоной поражения плевры определялось  ослабление дыхания, перкуторно – притупление легочного звука. 

У всех больных ХЛЛ диагностировано значительное угнетение клеточного и гуморального иммунитета (таблица 1).

При проведении спирографического исследования нарушения вентиляцонной функции легких (ВФЛ) по обструктивному и смешанному типам были выявлены только у пациентов ХЛЛ с сопутствующей ХОБЛ (50 человек). 

Диагностическая фибробронхоскопия (ФБС) проведена 60 больным ХЛЛ, не злоупотреблявших курением и вне присоединения НЗЛ (20 больных I группы, 20 больных II группы и 20 больных III группы). У всех больных I группы имела место бронхоскопическая картина нормального трахеобронхиального дерева.  У 10 больных II группы при проведении ФБС диагностирован двухсторонний диффузный эндобронхит, интенсивность воспаления (ИВ) I степени. У этих больных  не было клинических проявлений бронхита.  У 14 больных III группы при проведении фибробронхоскопии диагностирован двухсторонний диффузный эндобронхит, ИВ I – II степеней (12 и 2 человека соответственно). Лишь четверо больных отмечали незначительный кашель по утрам. У других пациентов не было клинических симптомов бронхита. Таким образом, при проведении фибробронхоскопического исследования у 60% больных с прогрессирующим течением ХЛЛ (40% от общего количества больных ХЛЛ) диагностировано латентное течение хронического необструктивного бронхита. 

Таблица 1.

Показатели иммунного статуса у больных  ХЛЛ.

Показатель

Контроль

(n=30)

I группа

(n=48)

II группa

(n=112)

III группа

(n=68)

Лейкоциты (109/л)

5,9±0,2

20,5±1,5***

158±29***

176±19***

Лимфоциты,  %

  абс.

31,9±0,4

1,9±0,2

81,25±4,17***

19,37±3,3***

88,57±2,27***

132,7± 2,0***

94,20±0,20***

152,17±2,3***

В–лимфоциты CD20

(%)  CD22

15,1±2,5

11±0,5

56,2±7,8***

22,8±3,5***

63,2±11***

30,5±6,4***

66,1±12***

37,7±5,2***

Иммуноглобулин A

(г/л) M

G

3,0±0,2

1,62±0,24

12,3±0,7

1,5±0,14**

0,9±0,08**

8,4±0,84***

1,0±0,19***

0,8±0,07**

6,5±0,81***

0,81±0,16***

0,6±0,05***

6,0±0,77***

Т–лимфоциты CD3

(%)  CD4

  CD8

64±5,2

39±5

23±4

41,5±3,6***

20,1±2,4***

18,6±2,5

31,1±2,5***

19,5±2,6***

19,4±2,8

27,7±2,6***

17,5±2,5

21,5±2,7

Фагоцитоз, %

56,7±1,7

3,6±0,4***

3,2±0,04***

2,2± 0,03***

Фагоцит. индекс

5,0±0,3

3,6±0,06***

2,5±0,05***

1,2±0,03***

Примечание: В таблицах 1 и 2  - * достоверность различий по сравнению с контролем <0,05; **<0,01; ***<0,001

Эндобронхиальная биопсия выполнена 10 пациентам I группы, 10 больным II группы и у 10 больных III группы. Топика взятия биоптатов – на 1,5 см дистальнее шпоры правого верхнедолевого бронха. У пациентов I группы диагностировали умеренную пролиферацию или дистрофию бронхиального эпителия. У больных II и III групп при гистологическом исследовании биоптатов определяли признаки хронического воспаления, отек, атрофию слизистой оболочки бронхов, часто отмечалась очаговая плоскоклеточная метаплазия эпителия; под базальной мембраной выявляли диффузную лимфоцитарную инфильтрацию разной степени выраженности. В большей степени лимфоидная инфильтрация была выражена у больных III группы. У больных I отмечалась незначительная дилатация капилляров, полнокровие артериол, капилляров и венул. У больных II и III групп отмечена разной степени выраженности дилатация и полнокровие артериол, капилляров и венул. У 6 больных II группы и у всех больных III группы в сосудах микроциркуляторного русла отмечались скопления лимфоцитов с образованием лейкостазов. 

С целью изучения микрогемоциркуляции в проксимальных отделах бронхиального дерева 60 больным ХЛЛ проведена эндобронхиальная лазерная допплеровская флоуметрия (ЛДФ). Результаты сопоставлялись с данными 20 человек из контрольной группы, которым были проведены ФБС и ЛДФ. У больных I группы достоверных, по сравнению с контролем, различий не отмечено. У больных II и III групп в проксимальных отделах бронхов регистрировали различные по характеру и степени выраженности нарушения микроциркуляторного кровообращения. Таблица 2.

Показатель параметра микроциркуляции (ПМ), характеризующий состояние перфузии тканей, достоверно уменьшался по мере прогрессирования ХЛЛ. Метод ЛДФ основан на зондировании ткани лазерным излучением и последующей обработке отраженного от ткани излучения в соответствии с допплеровским эффектом (Крупаткин А.И., Сидоров В.В., 2005). Снижение показателей ПМ может быть обусловлено изменением количества форменных элементов крови и скорости их движения в микрососудах зондируемой области. При ХЛЛ нарушениям микрогемоциркуляции в легких и бронхах способствуют скопления лимфоцитов в сосудах мелкого калибра и анемический синдром. Чтобы максимально снизить влияние анемии на показатели ПМ, у больных III группы (стадия С, по классификации J. Binet) анемический синдром был купирован до проведения исследования. Уровень гемоглобина при проведении ЛДФ был не ниже 100109/л, количество эритоцитов не ниже 3109/л. Таким образом, попытались установить снижение скорости движения эритроцитов в микрососудах, что при ХЛЛ в первую очередь может быть обусловлено наличием сосудистых скоплений лимфоцитов. Установлена достоверная обратная корреляционная связь между уровнем лейкоцитоза и снижением ПМ (r = - 0,75, Р<0,01), между длительностью заболевания ХЛЛ и снижением ПМ (r = - 0,6, Р<0,05). При лейкоцитозе более 50109/л значительно возрастает риск развития лейкостазов в сосудах легких, при лейкоцитозе более 200109/л они развиваются почти всегда (Соколов А.Н. и соавт., 2007). У больных I группы, количество лейкоцитов в периферической крови не превышало 50109/л, поэтому ПМ в целом по группе достоверно не отличался от показателя ПМ у здоровых лиц. У больных II и III групп диагностирован лейкоцитоз от 55 до 850109/л. У таких больных отмечены наименьшие показатели ПМ. Таким образом, лейкостазы у больных ХЛЛ играют важную роль в нарушении микроциркуляторного кровотока.

Значения среднего квадратичного отклонения ПМ (), отражающего сохранность механизмов регуляции кровотока в микроциркуляторном русле, у больных I и II групп не отличались от контроля и в III группе уменьшались. Коэффициент вариации (Кv), характеризующий зависимость перфузии ткани от модуляции кровотока, повышался в процессе опухолевой прогрессии и во II и III группах значительно превышал показатель контроля. Таблица 2.

У больных ХЛЛ в процессе опухолевой прогрессии в большей степени изменялись показатели, характеризующие пассивные факторы ЛДФ-граммы (вызывающие колебания кровотока вне системы микрогемоциркуляции) – амплитуды колебаний в сердечном и дыхательном диапазонах (пульсовая волна со стороны артерий и присасывающее действие «дыхательного насоса» со стороны вен). Эти колебания проникают с кровотоком в зондируемую область. Выявлены достоверные обратные корреляционные связи между уровнем лейкоцитоза в периферической крови и снижением колебаний в Д и С – диапазонах (соответственно r = - 0,64, Р<0,01 и r = - 0,68, Р<0,01), между длительностью заболевания и снижением колебаний в Д и С – диапазонах (соответственно r = - 0,52, Р<0,05 и r = - 0,56, Р<0,05). Таким образом, у больных ХЛЛ на поздних этапах опухолевой прогрессии снижается приток артериальной крови в микроциркуляторное русло и ее отток в венулы вследствие наличия лейкостазов. Показатели активных факторов контроля микроциркуляции непосредственно воздействующих на систему микроциркуляции – амплитуды колебаний в эндотелиальном (обусловленном выработкой оксида азота), нейрогенном (обусловленном симпатическими влияниями на гладкомышечные клетки артериол и артериоловенулярных анастомозов) и миогенном (характеризующем состояние мышечного тонуса прекапилляров) диапазонах, модулирующих поток крови со стороны сосудистой стенки и реализующиеся через ее мышечный компонент, изменялись в гораздо меньшей степени.

Таблица 2

Сравнительная характеристика показателей ЛДФ в проксимальных

отделах бронхов у здоровых лиц и больных ХЛЛ

Показа-

тели

Клинические группы

Контроль (n=20)

I группа (n=20)

II группа(n=20)

III группа (n=20)

ПМ, ПЕ

82,3±5,3

63,85±7,7

30,98±2,5***

14,64±2,5***

, ПЕ

10,7±0,5

12,4±0,7

11,47±0,5

6,95±0,6***

Кv, %

13,8±1,2

20±3

30,2±4,5***

36,26±5***

Аэ, ПЕ

3,9±0,4

2,9±0,3

4,83±0,4

3,31±0,35

Ан, ПЕ

3,2±0,7

2,84±0,22

5,61±0,58**

3,4±0,3

Ам, ПЕ

3,6±0,8

5,7±0,7

4,25±0,3

3,5±0,35

Ад, ПЕ

3,7±0,5

3,73±0,25

3,5±0,12

1,97±0,3**

Ас, ПЕ

3,4±0,4

3,24±0,25

2,46±0,16*

1,9±0,2**

Всем больным, у которых при проведении ФБС был выявлен диффузный эндобронхит, проводилось лечение воспалительного процесса (активная аспирация содержимого бронхов, селективный / полисегментарный лаваж с раствором диоксидина, местное введение антибиотиков и т.д.). Через 3 недели этим больным повторно проводили эндобронхиальную ЛДФ. Изменения микроциркуляторного кровотока в слизистой проксимальных бронхов у больных ХЛЛ после нормализации бронхоскопической картины сохранялись, что объясняется морфологическими изменениями в сосудах микроциркуляторного русла у больных ХЛЛ. 

Нарушение микрогемоциркуляции приводит к развитию гипоксии тканей, нарушению обмена веществ в клетках слизистой оболочки бронхов и, наряду с выраженным вторичным иммунодефицитом, способствуют возникновению воспалительного процесса в бронхах. Нарушение микрогемоциркуляции поддерживает воспалительную реакцию в бронхах, способствует ее рецидивирующему течению, развитию нарушений газообмена и неэффективности антибактериальной терапии. У 60% больных с прогрессирующим течением ХЛЛ (40% от общего количества больных ХЛЛ), при проведении ФБС, диагностирован воспалительный процесс в бронхах не имеющий выраженных клинических проявлений. Тем не менее, наличие хронического очага инфекции может способствовать развитию пневмонии у больных с прогрессирующим течением ХЛЛ. Учитывая сказанное выше, больным с прогрессирующим течением ХЛЛ, при отсутствии противопоказаний, рекомендуется проведение диагностической бронхоскопии и при наличии воспалительного процесса в бронхах назначение лечебных мероприятий. 

Нарушение показателей микрогемоциркуляции регистрируется ранее, чем появляются клинические проявления поражения бронхолегочной системы. Таким образом, изучение эндобронхиальной микрогемоциркуляции может способствовать прогнозированию возникновения воспалительных заболеваний бронхолегочной системы у больных ХЛЛ. 

  Изучалось влияние цитостатической терапии на показатели микрогемоциркуляции у больных ХЛЛ. У больных II и III групп, пролеченных по протоколам, включающим флударабин (FC, FCR, FCM), после достижения полной ремиссии заболевания и нормализации количества лейкоцитов, повторно проводили эндобронхиальную ЛДФ. У всех отмечалось улучшение показателей ПМ, амплитуд колебаний в дыхательном и сердечном диапазонах, но ни в одном случае  они полностью не нормализовались (таблица 3). Сохранение нарушений эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных ХЛЛ после достижения полной ремиссии объясняется полиэтиологичностью факторов влияющих на показатели микрогемоциркуляции. Кроме лейкоцитоза и анемии на снижение параметров микрогемоциркуляции оказывают влияние нарушения тромбоцитарного и плазменного гемостаза, состояние эндотелия сосудов, регуляция тканевого сосудистого тонуса, показатели рН и рО2, гормональный фон и многие другие факторы (Крупаткин А.И. Сидоров В.В., 2005). 

Таблица 3.

ЛДФ-показатели в проксимальных отделах бронхов больных ХЛЛ с исходным высоким

лейкоцитозом, у которых удалось добиться  полной ремиссии заболевания (М±m)

Показатели

Контроль (n=20)

До лечения (n = 10)

После достижения ремиссии  (n = 10)

Пм, ПЕ

82,3±5,3

27,0±1,6;  Р1<0,001

62,1±4,7; Р1<0,01; Р2<0,001

, ПЕ

10,7±0,5

10,9±1,8;  Р1>0,05

8,7±0,7; Р1<0,05; Р2>0,05

Кv, %

13,8±1,2

48±5,8;  Р1<0,001

37±1,5; Р1<0,001; Р2>0,05

Аэ, ПЕ

3,9±0,4

4,28±0,4;  Р1>0,05

4,0±0,35; Р1>0,05; Р2>0,05

Ан, ПЕ

3,2±0,4

4,4±0,54;  Р1>0,05

4,4±0,66; Р1>0,05; Р2>0,05

Ам, ПЕ

3,6±0,8

3,67±0,35;  Р1>0,05

3,3±0,4; Р1>0,05; Р2>0,05

Ад, ПЕ

3,7±0,5

2,2±0,3;  Р1<0,05

2,9±0,4; Р1>0,05; Р2>0,05

Ас, ПЕ

3,4±0,4

1,92±0,2;  Р1<0,01 

2,4±0,2; Р1<0,05; Р2<0,05

Примечание: в таблице  3  Р1 – достоверность различий по сравнению с контролем; Р2 – достоверность различия между показателями ЛДФ, до и после достижения ремиссии.

При исследовании общей и зональной вентиляции легких методом реографии изменений не выявлено у больных I группы. Во II группе отмечено достоверное снижение минутного объёма вентиляции (МОВр) средних и нижних зон обоих лёгких. Суммарное значение МОВр со всех зон лёгких было уменьшено по сравнению с контролем на 25,9% (Р<0,05). У пациентов III группы зарегистрировано значительное снижение МОВр по каждой зоне лёгких, снижение суммарного показателя МОВр со всех зон лёгких по сравнению с контролем на 43,8% (Р<0,001). У больных II и III групп отмечено перераспределение вентиляции из нижних и средних зон в верхние зоны обоих лёгких. Показатели реографического минутного пульсаторного кровотока (МПКр) в I группе не изменялись. У больных II группы отмечено снижение перфузии в средних и нижних зонах обоих легких. Общая интенсивность МПКр со всех зон легких была снижена на 17,4% (Р<0,05). В III группе отмечено значительное уменьшение перфузии в средних и нижних зонах обоих легких. Общая интенсивность МПКр со всех зон лёгких была снижена на 34,3% (Р<0,001). У больных II и III групп отмечено перераспределение легочного кровотока из нижних в верхние зоны обоих лёгких. 

У больных I группы показатель pО2 (86±4,5 мм. рт. ст.; 11438±598 Па) не отличался от аналогичного показателя в контрольной группе (88±4,0 мм. рт. ст., 11704±532 Па; Р>0,05). Снижение показателя рО2 у больных II (78,9±2,0 мм. рт. ст., 10493±266 Па; Р<0,05) и III (71,6±3,5 мм. рт. ст., 9522±465 Па; Р<0,01) групп объясняется прогрессированием нарушений регионарной вентиляции и перфузии по мере развития опухолевого процесса у больных ХЛЛ. С развитием и прогрессированием гипоксемии связано повышение давления в системе легочной артерии (ЛА). В I группе показатель СрДЛА не имел различий, по сравнению с контрольной группой. У больных II и III групп отмечено достоверное повышение СрДЛА. (Таблица 4). 

ЭХОКГ и ИДКГ были проведены 54 больным ХЛЛ в возрасте от 40 до 80 лет, без сопутствующей ХОБЛ. Из исследования исключались пациенты с наличием пороков сердца, мерцательной аритмии, высокими показателями артериального давления и другими заболеваниями, сопровождающимися первичным поражением левых отделов сердца. У 28 человек показатели  СрДЛА были в пределах нормы (52%). У 20 человек выявлена ЛГ I степени (37%), у 6 II степени (11%). Таким образом, у 48% больных ХЛЛ без сопутствующего первичного бронхообструктивного процесса была диагностирована ЛГ. Это пациенты из II и III групп, из них у 5 имела место прогрессирующая, у 11 опухолевая и у 10 селезеночная формы ХЛЛ. Наиболее высокие показатели СрДЛА выявлены у больных с селезеночной и опухолевой формами ХЛЛ, у которых имело место значительное увеличение печени и селезенки.

При исследовании функциональной способности правых отделов сердца у больных I группы отмечается уменьшение соотношения Е/АТК. Во II группе диагностировано дальнейшее уменьшение соотношения Е/АТК. В III группе диагностировано достоверное увеличение КДР, КДО и КСО ПЖ. У больных III группы увеличен сердечный индекс (СИ) ПЖ, что связано с учащением ЧСС на поздних этапах развития гемобластоза, вследствие анемии и интоксикации. Выявлено снижение максимальной скорости кровотока в раннюю диастолу (ЕТК), увеличение максимальной скорости потока крови в фазу позднего наполнения ПЖ (АТК) и уменьшение соотношения Е/А. Увеличение АТК в процессе опухолевой прогрессии при ХЛЛ можно объяснить увеличением ЧСС у данных больных.  ЕТК зависит от разницы градиента давления в полостях правого сердца и не связано с ЧСС, поэтому изменения данного показателя в I и II группах не происходит. Снижение ЕТК диагностировано только у больных III группы, где имеет место дилатация полости ПЖ. Таким образом, у больных ХЛЛ I группы были выявлены ранние признаки диастолической дисфункции ПЖ, во II и III группах нарушение диастолической функции ПЖ прогрессировало. Достоверное снижение фракции выброса ПЖ диагностировано только у больных III группы. Показатель ТМПСПЖд увеличивался у пациентов II и III групп. (Таблица 4).

В I группе больных ХЛЛ отмечено увеличение ТМЗСЛЖд, во II и III группах она продолжает увеличиваться. У больных II и III групп увеличивается толщина межжелудочковой перегородки. Увеличение АМК и снижение отношения Е/А диагностировано уже на начальных этапах опухолевой прогрессии (I группа), что свидетельствует о наличии диастолической дисфункции левого желудочка. В процессе развития опухоли прогрессируют нарушения диастолической функции ЛЖ: увеличивается АМК достигая максимальных значений в III группе и соответственно значительно снижается отношение Е/АМК. За счет увеличения ЧСС происходит увеличение МОЛЖ и СИЛЖ. Только в III группе отмечено достоверное увеличение КДР, КСР, КДО, КСО и снижение ФВ ЛЖ. (Таблица 4).

Таблица 4

Показатели  легочной и внутрисердечной гемодинамики у больных ХЛЛ

Показатели

Контроль (n=30)

I группа (n=13)

II группа (n=26)

III группа (n=15)

ТМПСПЖд, см.

0,38±0,01

0,384±0,02

0,44±0,014***

0,48±0,017***

КДРПЖ, см.

2,29±0,14

2,2±0,03

2,59±0,06

2,7±0,12*

КДОПЖ, мл.

111,7±3,65

111,4±5,6

114,5±3,7

124,5±3,7*

КСОПЖ, мл

44,5±2,66

40,6±1,9

44,1±1,9

52±2,1*

УИПЖ, мл/м2

40,0±1,8

40,5±2,0

42±2,2

46±2,5

СИПЖ, л/мин/м2

3,0±0,06

3,0±0,12

3,2±0,15

3,7±0,25*

ФВПЖ, (%)

59,7±1,68

58±1,9

57±2,0

55,0±1,1*

ЕТК, м/с

0,57±0,02

0,56±0,02

0,53±0,045

0,5±0,02*

АТК, м/с

0,35±0,03

0,4±0,03

0,41±0,01

0,44±0,035*

Е/АТК

1,62±0,05

1,4±0,05**

1,29±0,05***

1,14±0,05***

СрДЛА, мм.рт.ст.

Па

14,99±0,61

1993,6±81

14,7±0,7

1955±93,1

18,2±1,08*

2420±143*

22,16±1,6***

2947±212***

ТМЗСЛЖд, см.

1,1±0,05

1,27±0,05*

1,34±0,05***

1,38±0,03***

КДРЛЖ, см.

4,9±0,09

4,9±0,07

4,9±0,08

5,1±0,03*

КСРЛЖ, см.

2,87±0,05

2,87±0,06

2,9±0,05

3,05±0,05*

КДОЛЖ, мл.

124,5±5,0

125,1±6,0

127±7,0

141,0±5,0*

КСОЛЖ, мл.

45±2,5

45,2±3

49±5,0

53,5±3,0*

УОЛЖ, мл.

80,5±3,1

81±5,0

80±4,0

83,5±3,4

МОЛЖ, л/мин.

4,8±0,5

5,1±0,6

6,2±0,4*

6,4±0,5*

УИЛЖ, мл/м2

40,5±1,34

41,2±1,5

42,5±2,0

46,4±3,0

СИЛЖ, л/мин/м2

3,01±0,08

3,1±0,1

3,3±0,3

3,7±0,3*

ФВЛЖ, (%)

71,1±2,0

71±1,1

69,8±1,0

54,9±1,3*

ЕМК, м/с

0,6±0,04

0,6±0,03

0,6±0,03

0,5±0,02*

АМК, м/с

0,36±0,03

0,48±0,05*

0,6±0,04***

0,57±0,014***

Е/АМК

1,66±0,06

1,25±0,07***

1,0±0,06***

0,9±0,05***

ТМЖПД, см.

0,97±0,04

1,1±0,05

1,14±0,05**

1,2±0,03***

Выявленные изменения можно объяснить опухолевой интоксикацией, кардиотоксическим действием цитостатиков, реологическими нарушениями в коронарных сосудах у больных с высоким лейкоцитозом, анемией, в ряде случаев лимфоидной инфильтрацией миокарда. Дилатация полостей обеих желудочков, увеличение их размеров и соответствующих объемов, снижение фракции выброса диагностированы только у больных ХЛЛ в стадии С (с наличием анемического синдрома). Больные ХЛЛ – люди, в подавляющем большинстве случаев, пожилого возраста, у многих из них имела место ишемическая болезнь сердца, что также способствовало нарушению трофики миокарда ЛЖ и развитию недостаточности кровообращения. 

При ультразвуковом исследовании диафрагмы у больных I группы, ее толщина (ТД, 5,8±0,4 мм) не отличалась от показателя в контрольной группе (5,8±0,6 мм). Положение, форма, эхогенность диафрагмы не изменялись. Экскурсия диафрагмы при спокойном (ЭДс; 19,5±1,5 мм) и форсированном (ЭДф; 70,1±4,9 мм) дыхании не отличалась от контроля (20,6±1,36 и 80,2±4,5 мм; Р>0,05). У больных II группы ТД не изменялась (5,7±0,19 мм). Но эхоструктура диафрагмы стала неоднородной. Отмечено уплощение ее купола. Значительно уменьшились подвижность диафрагмы при спокойном (14,25±1,3 мм; Р<0,001) и форсированном (30,7±1,9 мм; Р<0,001) дыхании. У больных III группы купол диафрагмы был нечетким, эхоструктура неоднородной. Толщина диафрагмы (5,6±0,3 мм) не изменялась. Значительно снизились ЭДс (10,7±1,9 мм; Р < 0,001) и ЭДф (24,75±2,2 мм; Р < 0,001). Нарушению экскурсии диафрагмы и ее морфологической перестройке, при ХЛЛ, способствует выраженная гепато- и спленомегалия, которые имеют место у большинства больных II и III групп. Компрессия диафрагмальной мышцы увеличенными печенью и селезенкой значительно снижает ее подвижность и является одной из причин возникновения, тяжелого и затяжного течения бронхолегочной патологии при ХЛЛ. Другой причиной нарушения функции диафрагмы при ХЛЛ является ее специфическое лейкемическое поражение. 

  Проведен корреляционный анализ между показателями легочной и внутрисердечной гемодинамики, функционального состояния диафрагмы, функции внешнего дыхания и газового состава крови у больных ХЛЛ на разных этапах опухолевой прогрессии. У больных II и III групп выявлена достоверная корреляционная связь между снижением экскурсии диафрагмы при спокойном и форсированном дыхании и уменьшением МОВр нижних и средних зон легких. Во второй группе коэффициент корреляции между снижением показателя ЭДф и уменьшением МОВр нижних зон составил 0,87 (Р<0,001);  между снижением ЭДф и уменьшением МОВр средних зон 0,68 (Р<0,01). Коэффициент корреляции между снижением ЭДс и уменьшением МОВр нижних зон составил 0,72 (Р<0,01); между снижением ЭДс и уменьшением МОВр средних зон 0,64 (Р<0,05). В III группе, также, диагностирована четкая зависимость между снижением ЭДф и уменьшением МОВр нижних (0,66; Р<0,05) и средних (0,65; Р<0,05) зон легких. Коэффициент корреляции между снижением показателя ЭДс и уменьшением МОВр нижних зон составил 0,64 (Р<0,05), средних зон 0,62 (Р<0,05). Не выявлено достоверных корреляционных связей между показателями ЭДф, ЭДс и МОВр верхних зон легких у больных ХЛЛ.  Корреляционный анализ подтверждает предположение о важной роли нарушения экскурсии диафрагмы у больных ХЛЛ в снижении вентиляционных возможностей нижних и средних зон легких и перераспределении вентиляции в верхние зоны.

Установлена достоверная средняя обратная корреляционная связь между снижением экскурсии диафрагмы при форсированном и спокойном дыхании и повышением СрДЛА у больных II (r = - 0,59; Р<0,05 и -0,51; Р<0,05) и III (r = - 0,66; Р<0,01 и - 0,61; Р<0,05) групп. Выявлена сильная положительная корреляционная связь между уменьшением МОВрсум и снижением рО2 крови у больных II (0,86; Р<0,001) и III (0,9; Р<0,001) групп. Диагностирована обратная корреляционная зависимость между снижением рО2 крови и повышением СрДЛА у больных II (r = - 0,65; Р<0,01) и III (r = -0,9; Р<0,001) групп. Меньший коэффициент корреляции и достоверность во II группе объясняется незначительными изменениями у этих больных показателей рО2 и СрДЛА. Можно сделать заключение о том, что нарушение функциональной способности диафрагмы ведет к нарушению вентиляционных возможностей средних и нижних зон легких, вследствие чего развивается гипоксемия и ЛГ. 

  1.2. Морфологическая  характеристика бронхолегочной системы у больных ХЛЛ. 

При проведении прижизненного рентгенологического исследования бронхолегочной системы 228 больных ХЛЛ и морфологического исследования легких, бронхов, плевры, лимфоузлов грудной полости 95 умерших от ХЛЛ, установлено, что патоморфологическими изменениями бронхолегочной системы при этом гемобластозе являются гиперплазия медиастинальных и бронхопульмональных лимфоузлов (66,7% при проведении КТ, 76,8% на аутопсии), лимфоидная инфильтрация легких и бронхов (44,5%), лейкостазы с нарушением микрогемоциркуляции (60%), локальная эмфизема (84,2%), пневмосклероз (73,3%), лимфоидная инфильтрация плевры с развитием специфического лимфопролиферативного плеврита (9,2%).

Морфометрические исследования проведены у 75 больных умерших от ХЛЛ и у 30 здоровых людей, равнозначных по полу и возрасту, погибших от травм и не имевших в анамнезе гемобластоза и легочной патологии (контрольная группа).

При морфологическом исследовании сегментарных бронхов у больных ХЛЛ отмечено снижение количества нейтрофилов, эозинофилов, плазматических и тучных клеток в подслизистом слое. У больных, умерших при прогрессировании ХЛЛ, отмечено увеличение количества лимфоцитов на всех уровнях бронхиального дерева. У большей части больных достоверно снижена толщина слизистой оболочки сегментарных бронхов (25±0,25 мкм), по сравнению с показателем контроля  (25,7 мкм; Р<0,05).

  Толщина межальвеоллярных перегородок у многих умерших была увеличена вследствие их отека (55±5,2 по сравнению с 40±0,08 мкм в контроле; Р<0,01). Вследствие большого количества эмфизематозно трансформированной ткани у больных ХЛЛ отмечается увеличение площади (172±28 мкм) альвеол, но из-за большой статистической погрешности это увеличение, по сравнению с контролем оказалось не достоверным (132±10 мкм; Р>0,05). У больных ХЛЛ можно высказать предположение о компенсаторном характере локализованной эмфиземы легочной ткани. В одних участках, при наличии диффузной лимфоидной инфильтрации легочной ткани и увеличения бронхопульмональных лимфоузлов, альвеолы исключаются из вентиляции вследствие ателектазов. Отмечается уменьшение площади и вентиляционной способности других альвеол, вследствие отека, склероза межальвеолярных септ, лимфоидной инфильтрации межальвеолярных перегородок, десквамации альвеолярного эпителия. В сохранившихся отделах легкого компенсаторно происходит расширение альвеол. Данные изменения в большей степени выражены у больных ХЛЛ на поздних этапах опухолевой прогрессии. 

Исследование диафрагмы 45 пациентов со значительным увеличением печени и селезенки выявило преобладание миоцитов средних размеров (площадь поперечного сечения – 608,2±16,5 мкм2, Р<0,001; 46,9±0,3%, Р<0,001), но имело место увеличение вновь образованных миоцитов большого (1954,5±35 мкм2; 17,8±0,4%) и малого (288±13,5 мкм2; 36,5±0,5%) размеров. У этих  больных отмечено значительное разрастание стромы вокруг сосудов и межмышечном пространстве (27,4±0,5%; Р<0,001). Выявлены большие участки липоматоза. К подобным дистрофическим изменениям приводит нарушение функции диафрагмы вследствие компрессии ее увеличенными печенью и селезенкой. При гистологическом исследовании отмечена лимфоидная инфильтрация диафрагмы и лимфоцитарные стазы в сосудах, что также способствует нарушению сократительной способности диафрагмы и дистрофическим изменениям мышечных волокон. У 30 больных значительного увеличения печени и селезенки не было выявлено. Размеры миоцитов диафрагмы этих пациентов не имели различий с аналогичными в контрольной группе (в 96% встречались средние миоциты с площадью поперечного сечения 503±22 мкм2, процент стромы - 11,1±0,9; Р>0,05). Однако у многих больных без выраженной гепато- и спленомегалии выявляли лимфоидную инфильтрацию диафрагмы и скопления лимфоцитов в просветах сосудов. 

Отмечена дилатация сосудов микроциркуляторного русла легких, бронхов и диафрагмы с заполнением просветов многих сосудов лимфоцитами. 

Лейкостазы в сосудах легких и бронхов у больных ХЛЛ не имели клинических проявлений. Но они способствовали нарушению микрогемоциркуляции, возникновению, тяжелому и затяжному течению воспалительных процессов бронхолегочной системы. С целью выявления статистически значимых показателей которые могли бы указывать на наличие лейкостазов в легочных сосудах, проведен дискриминантный анализ. В исследование включены пациенты без сопутствующего пульмонологического заболевания. Всем этим больным прижизненно было проведено полное инструментальное обследование бронхолегочной системы, после аутопсии изучены морфологические изменения в легких и бронхах. Результаты дискриминантного анализа следующие:

Статистически значимые признаки (Р<0,05): 1) Лейкоцитоз в периферической крови более 100109/л (р = 0,0001); 2) Снижение ПМ при проведении эндобронхиальной ЛДФ менее 50 ПЕ (р = 0,001); 3) Снижение Ас при проведении эндобронхиальной ЛДФ менее 2,5 ПЕ (р = 0,0015); 4) Снижение Ад при проведении эндобронхиальной ЛДФ менее 2,5 ПЕ (р = 0,0025); 5) Снижение суммарного показателя МПКр менее 50 ом/мин (р = 0,032); 6) В – симптомы, р = 0,035.

Статистически не значимые признаки: 1) Снижение гемоглобина менее 100 г/л (р=0,2); 2) Увеличение бронхопульмональных лимфоузлов по данным КТ (р=0,28); 3) Снижение МОВр (сум) менее 60 ом/мин (р=0,9).

Коэффициенты классифицирующих функций для группы 1 (больные ХЛЛ с наличием лейкостазов) и группы 2 (без лейкостазов) приведены в таблице 5.

Таблица 5

Х

Признак

Группа 1

Группа 2

Х1

ПМ<50ПМ

-1,62

41,195

Х2

МПКР<50 ом/мин

0,74

39,23

Х3

МОВр<60 ом/мин

0,63

4,71

Х4

В-симптомы

1,07

-9,74

Х5

Лейкоцитоз>100109/л

-0,57

46,56

Х6

Снижение Ас < 2,5 ПЕ

0,87

32,29

Х7

Снижение Ад < 2,5 ПЕ

1,77

25,51

Х8

Снижение гемоглобина < 100 г/л

1,05

-2,88

Х9

Увеличение бронхопульмональных лимфоузлов

1,469

1,90

Х0

Константа

-1,21

-86,84

Коэффициенты классифицирующих функций.

Классифицирующие функции:

Группа1=-1,21-1,62*Х1+0,74*Х2+0,63*Х3+1,07*Х40,57 *Х5+0,87*Х6+1,77*Х7+1,05*

Х8+1,46*Х9.

Группа 2=-86,8+41,1*Х1+39,2*Х2+4,7*Х3-9,7*Х4+46,5*Х5+32,2*Х6+25,5*Х7-2,8*Х8

+1,9*Х9.

Полученные классифицирующие функции могут быть использованы для отнесения пациента к группе 1 или к группе 2. Для этого значения показателей, полученных от вновь поступившего больного, вводятся в классифицирующие функции для групп 1 и 2. Затем производится расчет классифицирующих функций, и пациент относится к той группе, для которой расчет дал большее значение.

Проанализировав и сопоставив данные изучения регионарной вентиляции и лёгочного кровотока с рентгенологическими и морфологическими исследованиями бронхолёгочной системы у больных ХЛЛ, сделан вывод о прямой зависимости функциональных расстройств дыхательной системы от морфологических изменений в лёгких, бронхах и диафрагме у этих пациентов на разных этапах опухолевой прогрессии. По мере прогрессирования гемобластоза в лёгких и бронхах появляется  лимфоидная инфильтрация, в лёгких отмечается пневмосклероз, локализованная эмфизема. Вследствие этого происходит морфологическое изменение альвеол и нарушение их функциональной способности. Отмечается значительное нарушение эндобронхиальной микрогемоциркуляции, одной из причин которого является высокий лейкоцитоз, способствующий формированию лейкостазов в сосудах бронхолегочной системы. Нарушения микрогемоциркуляции прогрессируют при развитии анемического синдрома. В результате страдает трофика тканей. Нарушается обмен веществ в клетках слизистой оболочки бронхов. Происходит истончение, склерозирование слизистой оболочки. На этом фоне вследствие выраженного иммунодефицита присоединяется воспалительный процесс. У 60% больных с прогрессирующим течением ХЛЛ отмечается  латентное течение хронического необструктивного бронхита. Уменьшается экскурсия диафрагмы вследствие ее компрессии значительно увеличенными печенью и селезенкой и специфического лейкемического поражения. Все вышеперечисленное приводит к нарушениям общей и регионарной вентиляции и  перфузии легких. Прогрессированию нарушений вентиляции легких в терминальной стадии ХЛЛ способствует саркомная трансформация лимфоузлов средостения с развитием компрессионного синдрома, кровоизлияния в легочную ткань и бронхи вследствие развития тромбоцитопении. 

Нарушениями регионарной вентиляции и лёгочного кровотока объясняется уменьшение рО2 в процессе опухолевой прогрессии ХЛЛ. Тяжёлое и затяжное течение обструктивных процессов в бронхах, рестриктивных процессов в лёгких, нарушение функции диафрагмы и гемодинамики МКК, патология микроциркуляторного русла,  способствуют развитию гипоксемии и лёгочной гипертензии. Поэтому в процессе опухолевой прогрессии ХЛЛ повышается давление в системе лёгочной артерии. Таким образом, можно выделить четыре механизма развития ЛГ у больных ХЛЛ, не имеющих сопутствующего бронхообструктивного процесса: 1) торакодиафрагмальный вследствие снижения экскурсии диафрагмы, при ее компрессии увеличенными печенью и селезенкой; 2) бронхолегочный – тяжелое и затяжное течение инфекционных и специфических лейкемических процессов; 3) сосудистый вследствие нарушения реологии крови в сосудах МКК; 4) миокардиодистрофия.

1.3.Особенности течения пневмонии и ХОБЛ у больных  хроническим лимфолейкозом.

Выявленные морфологические и функциональные изменения способствуют развитию инфекционных осложнений бронхолёгочной системы у больных ХЛЛ, наиболее частым из которых являются пневмонии (103 пациента из 228 обследованных – 45%). В процессе развития гемобластоза заболеваемость пневмониями увеличивается. Большая заболеваемость была отмечена у больных III группы (58 больных), реже у больных II и I групп (36 и 9 человек соответственно). Рецидивы пневмонии были зарегистрированы у 16 больных во II и у 45 в III группе. Всего у 103 больных ХЛЛ отмечено 150 случаев возникновения пневмоний. Из 95 умерших у 54 человек (56,4%) непосредственной причиной смерти явилась пневмония.

Отмечена высокая заболеваемость больных ХЛЛ нозокомиальными пневмониями (НП). Из 150 случаев пневмонии в 54 (36%) начинались в стационаре. Это были пациенты из II (13) и III (31) групп, со значительным увеличением лимфатических узлов или/и высоким лейкоцитозом, которым проводились курсы полихимиотерапии.

Выявлено большое количество больных с атипичным (27,6%), тяжелым (60%) и затяжным (53,4%) течением пневмоний. Это также пациенты  из II и III групп.

У пациентов I и II групп ХЛЛ не выявлено существенных различий по времени купирования клинических проявлений пневмонии по сравнению с больными пневмонией без гемобластоза (2-я контрольная группа). У больных III группы значительно дольше сохранялись кашель, повышение температуры, тахикардия,  хрипы, ускорение СОЭ, имела место замедленная рентгенологическая динамика. Таблица 6.

Атипичному, тяжелому и затяжному течению пневмоний у больных ХЛЛ способствовали выраженный вторичный иммунодефицит, проводимые этим больным курсы химиотерапии и гормональной терапии усугубляющие иммунодефицит, нарушение микрогемоциркуляции сопровождающееся нарушением трофики тканей, лимфоидная инфильтрация  легких и бронхов, пожилой возраст большинства больных, наличие сопутствующих заболеваний (ХОБЛ, ИБС, артериальная гипертензия, сахарный диабет и т.д.), компрессионный синдром в грудной полости у больных с синдромом Рихтера.

В соответствии с фактом возникновения пневмонии в стационаре или вне стационара, предполагаемым возбудителем, клинико-патогенетической ситуацией и наличием фоновых заболеваний, составлен алгоритм эмпирического лечения пневмоний у больных ХЛЛ, в период до выявления возбудителя и определения его чувствительности к антибиотикам, а также для тех ситуаций, когда установить этиологический диагноз пневмонии не представляется возможным (таблица 7).

Таблица 6

Динамика основных симптомов пневмонии у больных ХЛЛ

и во 2-й контрольной группе (дни)

Симптомы

I группа

(n=9)

II группа

(n=36)

III группа

(n=58)

2-я контрольная

группа (n=20)

Одышка

6,3±1,6

8,5±1,1

10,6±2,4

5,2±1,5

Кашель

7,3±2,4

12,1±4,3

24,4±3,6***

7,3±2,0

Выделение мокроты

10±1,4

12,3±1,5

12,6±1,7

9,0±1,1

Боли при дыхании

6,4±0,6

8,3±1,2

13,5±4,2

6,2±0,5

Хрипы

7,5±1,5

14,2±4,0

16,6±3,5**

7,3±1,3

Лихорадка

5,0±0,4

12,6±3,5

21,8±4,0***

6±0,5

Миалгии

5,3±1,8

7,0±1,1

10,7±2,5

5,2±1,7

Цианоз

5,0±1,0

9,4±3,1

12±3,2

5,0±0,8

Тахикардия

9,2±1,5

12,5±3,5

21,0±3,8**

9,0±1,0

Ускорение СОЭ

22±4,5

29,6±3,8

36,7±5,0*

23±3,5

Гипотония

3,1±0,5

5,5±1,0

8,0±1,5

3±0,4

Рентгенологическая

динамика

18,5±3,3

25,5±5,0

35,0±6,98*

17,5±3,2

Примечание: * - достоверность различий между показателями больных ХЛЛ и 

  2-й контрольной группы <0,05, ** <0,01, *** <0,001.

ХОБЛ диагнострована у 50 больных ХЛЛ (21,9%). Мужчин – 44, женщин – 6. Средний возраст составил 59,5±3,2 года. У всех в анамнезе отмечалось длительное курение. Диагноз ХОБЛ всем пациентам был выставлен до того, как появились первые симптомы ХЛЛ. Средние показатели ФВД регистрируемые методом спирографии у больных ХОБЛ в сочетании с ХЛЛ (ЖЕЛ –  58,5±3,8%Д, ОФВ1 – 50,9±3,4%Д, ПОСвыд – 34,8±2,5%Д, МОС25 – 32,6±3,0%Д, МОС50 – 31,9±2,0%Д, МОС75 – 39,1±3,2%Д) не имели достоверных различий с аналогичными показателями у больных ХОБЛ без сопутствующего гемобластоза (3-я контрольная группа). 

  При проведении эндобронхиальной ЛДФ у всех больных диагностировали  нарушения микроциркуляторного кровотока. ПМ был значительно снижен (22±1,3 ПЕ; Р1<0,001). Значения были ниже показателей контроля (8,6±0,2 ПЕ; Р1<0,001). Кv оказался значительно выше контроля (43,1±3,3%; Р1<0,001). Выявлены корреляционные связи между интенсивностью воспаления в бронхах и снижением ПМ (r = -0,57; Р<0,05), между снижением ОФВ1 и ПМ (r = 0,46; Р<0,05). Но, необходимо иметь ввиду, что у больных ХЛЛ вне присоединения НЗЛ исходно имеет место снижение ПМ (1.1).

Амплитуды колебаний в Э-диапазоне (2,7±0,3 ПЕ; Р<0,05), у больных ХОБЛ оказались ниже контрольных значений. Это можно объяснить дисфункцией эндотелия свойственной ХОБЛ (Авдеев С.Н., 2007), поскольку у больных ХЛЛ, вне присоединения НЗЛ изменений эндотелиальных колебаний не отмечено (1.1).

Амплитуда колебаний в Н-диапазоне, оказалась повышена (5,6±0,7 ПЕ; Р<0,05), что свидетельствует о артериолярной вазодилатации, которая у больных ХОБЛ ассоциированной с ХЛЛ, может быть объяснена несколькими причинами. У большинства больных ХОБЛ тяжелой и средней степени тяжести, не имеющих сопутствующего гемобластоза, повышена амплитуда нейрогенных колебаний (Федорова Т.А. и соавт., 2005). У больных ХЛЛ II группы так же исходно имеет место увеличение  амплитуды колебаний в Н-диапазоне. Возрастание амплитуд в Н-диапазоне свидетельствует о  дилатации артериол  у больных с наличием лейкостазов, что может представлять собой адаптивную реакцию микроциркуляторного русла, так как способствует оптимальному притоку крови к капиллярам.

Таблица  7.

Эмпирическая антибактериальная терапия пневмонии у больных ХЛЛ

Особенности нозологической формы

Наиболее  актуальные возбудители

Препараты выбора

Альтернативные препараты

1) Внебольничные пневмонии у пациентов с ХЛЛ, без  сопутствующих заболеваний;

S. pneumoniae

Амоксициилин/клавунат, Цефуроксим, Кларитромицин, Азитромицин, Спирамицин, Доксициклин, Клиндамицин

Цефатоксим, Цефтриаксон, Левофлоксацин, Моксифлоксацин

2) Внебольничные пневмонии у пациентов с ХЛЛ, в сочетании с ХОБЛ, у курильщиков;

S. pneumoniae,

S. aureus,

H. influenzae,

M. catarrhalis 

Цефалоспорины III поколения (цефотаксим или цефтриаксон)  в комбинации  с макролидами (азитромицин, кларитромицин, спирамицин, ровамицин)

1) Амоксициллин/клавунат в сочетании с макролидами;

2) Респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин)

3) Внебольничные пневмонии у пациентов с ХЛЛ, на фоне острой вирусной инфекции;

S. pneumoniae,

S. aureus,

H. influenzae, 

M. catarrhalis 

1) Цефалоспорины III поколения (цефотаксим или цефтриаксон) в комбинации с макролидами (азитромицин, кларитромицин, спирамцин, ровамицин); 

2) Респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин);

Противовирусные препараты

При наличии деструкции и абсцедирования – 1) защищенный пенициллин (амоксициллин/ клавунат, тикарциллин/клавунат, пиперациллин/ тазобактам) или респиратрный фторхинолон ± ванкомицин; 2) цефалоспорин III поколения или цефоперазон/ сульбактам ± ванкомицин;  Противовирусные препараты

4) Внебольничные пневмонии у пациентов с ХЛЛ, на фоне  сахарного диабета, хронической алкогольной интоксикации;

S. pneumoniae,

K. pneumoniae,

S. aureus,

Enterococc

1) Амоксицилин/клавунат;

2) Цефалоспорины III поколения (цефотаксим или цефтриаксон);

3) Респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин)

При наличии деструкции и абсцедирования – 1) защищенный пеницицлин  (амоксицилин/клавунат, тикарцилин/клавунат, пиперациллин / тазобактам) в сочетании с амикацином или фторхинолоном ± ванкомицин;  2) Цефоперазон/сульбактам ± ванкомицин

5) Тяжелые внебольничные пневмонии  у больных с

быстропрогрессирующим

течением ХЛЛ и в терминальной стадии заболевания, длительно леченых цитостатиками , и при наличии аутоимунных осложнений леченых преднизолоном;

K. pneumoniae,

S. aureus,

Enterobakter  spp., 

Echerichia coli,

Proteus, 

H. influenzae,

P. aureginosa,

S. pneumoniae,

Streptococcus,

Дрожжеподобные

грибы, 

1) Цефалоспорины (цефотаксим,  цефтриаксон, цефтазидим, цефепим)  в комбинации с макролидами  (кларитромицин, спирамицин; ровамицин; азитромицин); 2) Амоксициллин/ клавунат ± макролиды;

3) Цефалоспорины III-IV поколений (Цефтазидим, Цефоперазон, Цефтриаксон, Цефепим, Цефоперазон /сульбактам) в комбинации с аминогликозидами или респираторными фторхинолонами (левофлоксацин, моксифлоксацин);  При наличии дрожжеподобных грибов – антимикотические препараты (амфотерицин В, флуконазол, вариконазол)

При подозрении на P. aureginosa – антипсевдомонадный -лактам (цефтазидим, цефепим, имипинем, меропенем, дорипенем) в сочетании с ципрофлоксацином или амикацином;

При наличии деструкции и абсцедирования – 1) защищенный пенициллин (амоксициллин/ клавунат, тикарциллин/клавунат, пиперациллин/ тазобактам) или респиратрный фторхинолон ± ванкомицин;

2) цефалоспорин III поколения или цефоперазон/сульбактам ± ванкомицин; 

6) Госпитальные пневмонии

K. pneumoniae,

S. aureus,

Enterobakter  spp., 

Escherichia coli, 

Proteus,

H. influenzae, 

P. aureginosa,

S. pneumoniae,

Streptococcus,

Дрожжеподобные  грибы 

1) Цефалоспорины III-IV поколений (Цефтазидим, Цефоперазон, Цефтриаксон, Цефепим, Цефоперазон /сульбактам) в комбинации с аминогликозидами (амикацин, тобрамицин, нетилмицин);

2) Фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин) ± аминогликозид;

При наличии дрожжеподобных грибов – антимикотические препараты

При  невозможности применения аминогликозидов –  (цефепим, цефтазидим, меропенем, имипинем/ циластатин) ± фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин);  При ухудшении состояния больного и появлении новых очагов на рентгенограммах – дополнительное  назначение ванкомицина, амфотерицина В или флуконазола; При подозрении на P. aureginosa – антипсевдомонадный -лактам (цефтазидим, цефепим, имипинем, меропенем, дорипенем) в сочетании с ципрофлоксацином или амикацином; При наличии деструкции и абсцедирования –защищенный -лактам  ± ванкомицин

Амплитуды колебаний в М- (4,36±0,3 ПЕ; Р>0,05) и Д- (3,4±0,14 ПЕ; Р>0,05) диапазонах, не изменялись.

Амплитуда колебаний в С-диапазоне, была уменьшена (2,25±0,2; Р<0,05), что указывает на снижении притока артериальной крови в микроциркуляторное русло. У больных ХЛЛ, вне присоединения НЗЛ, в процессе опухолевой прогрессии отмечено снижение амплитуд колебаний в С-диапазоне, что во многом объясняется наличием лейкостазов. В то же время у больных ХОБЛ, без сопутствующего гемобластоза, изменений кардиальных колебаний не диагностировано (Федорова Т.А. и соавт., 2005).

Через 4 недели после начала терапии ХОБЛ этим больным повторно проводили эндобронхиальную ЛДФ (таблица 8). Значительные изменения микроциркуляторного кровотока в слизистой проксимальных отделов бронхов у больных ХОБЛ, ассоциированной с ХЛЛ, сохранялись даже в случае улучшения бронхоскопической картины. Это в первую очередь обусловлено наличием лимфолейкоза, при котором изначально имеют место значительные нарушения микрогемоциркуляции. Нарушения микрогемоциркуляции способствуют, рецидивированию, тяжелому и затяжному течению воспалительных процессов в легких и бронхах, следствием чего является повышение давления в малом круге кровообращения. 

Таблица  8.

Динамика клинических проявлений ХОБЛ у больных основной  и 3-й контрольной групп

Симптом

Длительность сохранения симптома (дни)

Р

3-я контрольная группа (n=25)

Больные ХЛЛ (n=60)

Кашель

11,9±1,8

14,9±1,7

>0,05

Одышка

2,7±0,5

4,9±0,8

<0,05

Выделение мокроты

8,5±1,5

12,7±1,3

<0,05

Хрипы

7,0±1,0

7,6±1,0

>0,05

Слабость

6,2±0,9

10,8±1,1

<0,01

Потливость

6,9±1,0

8,4±1,5

>0,05

Повышение температуры

5,2±0,9

7,9±0,8

<0,05

Повышение СОЭ

13,0±1,1

18,5±1,3

<0,01

Течение ХОБЛ на фоне ХЛЛ характеризуется значительным угнетением иммунитета, более тяжелым течением и замедленной клинической динамикой. Динамика клинических проявлений ХОБЛ у больных ХЛЛ в стадию обострения обструктивного процесса в легких сопоставлялась с динамикой этих показателей у больных ХОБЛ без ХЛЛ. У больных ХОБЛ, ассоциированной с ХЛЛ, значительно дольше сохраняется одышка, отделение мокроты, повышение температуры тела, слабость, ускорение СОЭ в анализах крови. Таблица 8. 

У больных ХЛЛ ассоциированного с ХОБЛ, без легочной гипертензии, при проведении ультразвукового исследования, основные показатели легочной гемодинамики не имели отличий от данных больных с ХОБЛ без ЛГ и гемобластоза. Диагностировано различие только трех показателей. У больных ХЛЛ отмечалась увеличение толщины миокарда ПЖ (0,44±0,2, по сравнению с 0,38±0,02 см; Р<0,01), оказалась увеличена АТК (0,55±0,2 по сравнению с 0,34±0,02 м/с; Р<0,001) вследствие учащения ЧСС при интоксикации и анемии, и уменьшено отношение Е/А (0,9±0,03 по сравнению с 1,44±0,05; Р<0,001). 

У больных ХОБЛ осложненной хроническим легочным сердцем (ХЛС) ассоциированной с ХЛЛ и ХОБЛ без сопутствующего гемобластоза диагностированы значительные нарушения систолической и диастолической функции ПЖ. В обоих группах были повышены КДР, КДО, КСО ПЖ и снижены ФВ и Е ПЖ. В стадию декомпенсации ХЛС, кроме вышеуказанных изменений, были снижены УИ и СИ ПЖ. Различия в этих двух группах отмечены только по показателям АТК и Е/А (Р<0,001), что объясняется увеличением ЧСС у больных ХЛЛ вследствие интоксикации и анемии. Показатель рО2 у больных ХОБЛ и ХЛС составил 68±1,7 мм. рт ст (9044±266 Па). СрДЛА у больных в стадию компенсированного ХЛС - 26,4±1,4 мм.рт.ст. (3511±186 Па), при декомпенсации ХЛС – 30,22±4,5 мм. рт. ст (4019±598 Па).

При морфологическом исследовании миокарда правого желудочка у больных ХОБЛ и ХЛС ассоциированных с ХЛЛ и 3-й контрольной группы после аутопсии, не выявлено достоверных различий между  показателями толщины стенки ПЖ, ширины ПЖ, длинны окружности ЛА, желудочкового индекса, массы ПЖ, морфометрических показателей кардиомиоцитов.

У больных с компенсированным ХЛС при проведении микроскопического исследования в миокарде ПЖ выявлены фибро-мускулярная гиперплазия и гипертрофически-гиперпластические процессы, в стадии декомпенсации ХЛС – атрофические и склеротические процессы. В то же время, при гистологическом исследовании миокарда ПЖ у больных ХЛЛ выявлены изменения не характерные для пациентов ХОБЛ без ХЛЛ – умеренно выраженная лимфоидная инфильтрация миокарда и скопления лимфоцитов в просвете коронарных сосудов. 

При ультразвуковом исследовании диафрагмы больных ХОБЛ и ХЛС диагностировано значительное снижение ЭДс и ЭДф (в стадию компенсации ХЛС – 13,9±0,9 и 38±3 мм, в стадию декомпенсации – 11,9±1,2 и 32,5±2,0 мм; Р1<0,001).

Проведено морфологическое исследование диафрагмы у больных ХЛЛ при ассоциации с ХОБЛ и ХЛС, после аутопсии. С увеличением длительности течения ХОБЛ и ХЛС толщина диафрагмы увеличивалась, достигая максимальных значений в стадии компенсированного легочного сердца (4,4±0,25 мм). В стадии декомпенсации ХЛС толщина диафрагмы (3,7±0,1 мм) становится меньше, чем в контроле (4,2±0,2 мм). При микроскопическом исследовании диафрагмы выявлены изменения со стороны миоцитов и стромы. У всех больных преобладали средние миоциты, но отмечено большое количество миоцитов больших и малых размеров. Большее количество больших и малых миоцитов отмечено в стадии декомпенсации ХЛС (18,5±0,4 и 36,3±0,2%). В стадии декомпенсированого ХЛС выявляли участки с некрозом миоцитов, большие участки липоматоза. Увеличен процент стромы (28,4; Р<0,001). Такие же изменения были выявлены и у больных ХОБЛ и ХЛС без сопутствующего гемобластоза. Дистрофические изменения у больных ХОБЛ и ХЛС объясняются компенсаторно-приспособительными процессами, возникающими вследствие бронхолегочной патологии и вызванных ею гипоксии и гиперфункции диафрагмы; эти факторы приводят к развитию гипертрофии, а затем дистрофии и некрозу поперечно-полосатых миоцитов диафрагмы (Дубяга Е.В. 2005). У больных ХЛЛ, в отличие от пациентов 3-й контрольной группы, отмечена лимфоидная инфильтрация диафрагмы и лимфоцитарные стазы в сосудах диафрагмы. Эти изменения, а также компрессия диафрагмы увеличенными печенью и селезенкой способствуют нарушению сократительной способности диафрагмы и прогрессированию выявленных морфологических изменений. 

У больных с ХОБЛ ассоциированной с ХЛЛ и  ХОБЛ без сопутствующего гемобластоза нет существенных различий в морфологии сегментарных бронхов. Исключение составляет наличие у больных ХЛЛ лимфоидной инфильтрации бронхов и скоплений лимфоцитов в сосудах. Кроме того, у больных ХЛЛ вследствие патогенеза заболевания снижено количество нейтрофилов в клеточном инфильтрате бронхов. Этими изменениями можно во многом объяснить затяжную динамику ХОБЛ у больных ХЛЛ. Лимфоидная инфильтрация может нарушать дренажную функцию бронхов. Лейкозные стазы в сосудах бронхов приводят к нарушениям микроциркуляции и нарушению кровоснабжения стенки бронхов. Нарушения микрогемоциркуляции способствуют тяжелому и затяжному  течению ХОБЛ у больных ХЛЛ. Снижение количества нейтрофилов в клеточном инфильтрате ведет к нарушению местного иммунитета и способствует более затяжной динамике основных синдромов ХОБЛ.

  Морфологические изменения в сосудах малого круга кровообращения (МКК) у больных ХЛЛ в сочетании с ХОБЛ и ХЛС зависели от выраженности ЛГ. Степень и частота этих изменений возрастала по мере прогрессирования ХЛС. У больных ХОБЛ и ХЛС на фоне ХЛЛ в артериях и артериолах МКК имели место изменения I - V степеней, в венах –  I - III степеней. Такие же изменения в сосудах МКК характерны и для больных 3-й контрольной группы, на аналогичных этапах формирования ХЛС. Морфологическими особенностями сосудов системы ЛА у больных ХЛЛ являлись следующие изменения, не характерные для больных ХОБЛ без ХЛЛ: заполнение просветов сосудов лимфоцитами с развитием лейкостазов, у части больных отмечены инфильтрация стенок лёгочных сосудов опухолевыми клетками и множественные периваскулярные очаги лимфоидных клеток. 

1.4. Заключение по результатам исследования.

Таким образом, кроме выраженного вторичного иммунодефицита, лимфоидной инфильтрации легочной ткани, гиперплазии лимфатических фолликулов бронхиального дерева в патогенезе заболеваний бронхолегочной системы у больных ХЛЛ важная роль принадлежит гиперлейкоцитозу в периферической крови и нарушению функции диафрагмы.

Высокий лейкоцитоз в периферической крови способствует развитию лейкостазов в сосудах микроциркуляторного русла. При ХЛЛ в большинстве случаев лейкостазы не имеют клинических проявлений. Но они играют важную роль в нарушении микроциркуляции. Так при проведении метода эндобронхиальной ЛДФ установлено, что нарушение микрогемоциркуляции у больных ХЛЛ в большой степени обусловлено снижением притока крови в микроциркуляторное русло и ее оттока в венулы. Патология микрогемоциркуляции приводит к нарушениям трофики тканей и местного обмена веществ, развитию тканевой гипоксии. В результате у таких больных развиваются атрофические изменения в слизистой оболочке бронхов, что в свою очередь способствует нарушению дренажной функции бронхов и развитию воспалительного процесса. У 60% больных с прогрессирующим течением ХЛЛ (40% от общего количества больных ХЛЛ) при проведении ФБС диагностирован латентный хронический необструктивный бронхит. Наличие хронического очага инфекции также способствует высокой заболеваемости пневмониями больных ХЛЛ. Нарушение микрогемоциркуляции поддерживает воспалительную реакцию, способствует ее рецидивирующему течению, развитию  нарушений газового состава крови и неэффективности антибактериальной терапии.

Другой важной причиной высокой заболеваемости пневмониями больных ХЛЛ является нарушение сократительной способности диафрагмы, обусловленное ее лейкемическим поражением и компрессией увеличенными печенью и селезенкой. У таких больных в диафрагме развиваются атрофические и склеротические процессы, делающие нарушение ее основной функции необратимым. Диафрагма является главной дыхательной мышцей, которая в физиологических условиях обеспечивает 2/3 жизненной емкости легких, а при форсированном дыхании – 70-80% вдоха; в результате движения диафрагмы полностью осуществляется вентиляция нижних и 40-50% объема вентиляции верхних долей легких (Рабкин И.Х., Акпербеков А.А.; 1973). Нарушение экскурсии диафрагмы является важным фактором нарушения ФВД на поздних этапах опухолевой прогрессии у больных ХЛЛ, что также способствует возникновению, тяжелому и затяжному течению заболеваний бронхолегочной системы.

Лимфоидная инфильтрация легочной ткани, бронхов и плевры, гиперплазия  бронхопульмональных лимфоузлов, нарушение микрогемоциркуляции и функции диафрагмы, локализованная компенсаторная эмфизема, пневмосклероз способствуют нарушениям регионарной вентиляции и гемодинамики легких, развитию гипоксемии и легочной гипертензии. ЛГ (в большинстве случаев I, реже II степени) диагностирована  у 48% больных ХЛЛ без сопутствующей ХОБЛ.

С выявленными изменениями связаны особенности течения ХОБЛ у больных ХЛЛ. Для таких больных характерна затяжная динамика основных симптомов ХОБЛ. У больных ХОБЛ ассоциированной с ХЛЛ, более выражены диастолическая дисфункция ПЖ и нарушение функциональной способности диафрагмы, гипоксемия и легочная гипертензия. У этих больных отмечается  значительное нарушение микроциркуляторного кровотока, вследствие снижения поступления артериальной крови в микроциркуляторное русло при наличии лейкостазов, что способствует затяжному течению ХОБЛ. 

В тоже время, наличие ХОБЛ отягощает течение ХЛЛ. Для таких больных  характерен выраженный интоксикационный синдром. Поэтому в подобных ситуациях  необходимо выяснить являются потливость, слабость, быстрая утомляемость, повышение температуры тела проявлением ХЛЛ, ХОБЛ или ассоциированными симптомами обоих заболеваний, поскольку от этого зависит проводимая терапия. При наличии ХОБЛ у больных ХЛЛ развивается эндотелиальная дисфункция, что еще в большей степени нарушает эндобронхиальную микрогемоциркуляцию и способствует повышению давления в системе ЛА. Наличие ХОБЛ значительно ограничивает лечебную тактику ХЛЛ, поскольку проведение современных программ химиотерапии (FC, FCR, FCM, терапия алемтузумабом и т.д.) может спровоцировать обострение бронхообструктивного процесса и развитие пневмонии.

2. Морфо-функциональная характеристика бронхолегочной системы у больных множественной миеломой.

2.1. Клиническая и функциональная характеристика бронхолегочной системы

у пациентов с ММ, вне присоединения БОД.

Клиническая характеристика бронхолегочной системы у больных ММ, вне присоединения БОД, зависела от этапа опухолевой прогрессии. У больных I группы не злоупотреблявших курением и не имеющих сопутствующей ХОБЛ при физикальном обследовании органов дыхания не было выявлено патологии.

Для больных II группы характерен выраженный остеодеструктивный синдром, в том числе и в костях, образующих грудную клетку. У 24 пациентов при физикальном обследовании органов дыхания патологии не выявлено. У 10 пациентов со значительной деформацией грудной клетки, при перкуссии и аускультации легких определяли изменения, которые трактовали как проявления недостаточности кровообращения, эмфиземы и пневмосклероза: влажные мелкопузырчатые хрипы или крепитация, притупление легочного звука в нижних отделах легких. У 8 больных ММ с миеломатозным поражением плевры и экссудативным плевритом, в зоне поражения плевры отмечено ослабление дыхания, притупление легочного звука. 

У 17 больных ММ III группы имел место выраженный остеодеструктивный процесс в костях грудной клетки. У 8 человек (IВ и IIВ стадии)  остеодеструктивный синдром отсутствовал. У больных ММ III группы, с начальными проявлениями почечной недостаточности, при перкуссии и аускультации легких значительных нарушений выявлено не было. В терминальной стадии ХПН у всех был выявлен нефрогенный отек легких. Клиническими проявлениями нефрогенного отека легких были одышка, приступы затрудненного дыхания или удушья. При уремическом поражении плевры выслушивали шум трения плевры (5 пациентов). 

По мере прогрессирования ММ отмечалось снижение показателей клеточного и гуморального иммунитета (табл. 9).

ФВД методом спирографии исследована у 70 пациентов ММ, без сопутствующей ХОБЛ. У половины больных (35 человек) нарушений ВФЛ не было выявлено. Это больные из I и II групп, с длительностью заболевания  – 1-2 года, у которых при рентгенологическом исследовании легких изменений не выявлено. У 35 пациентов были диагностированы умеренные нарушения ВФЛ: у 10 больных по рестриктивному, и у 25 по смешанному типам. Это пациенты II группы, диагноз ММ которым был выставлен более двух лет назад, и пациенты из III группы. У всех, при проведении рентгенологического исследования легких, были выявлены изменения по интерстициальному типу (усиление сосудистого рисунка, пневмосклероз и эмфизема). Среди больных с нарушением ВФЛ по данным спирографии оказалось 19 больных с миеломой G, 10 с миеломой А, 1 с несекретирующей миеломой и 5 человек с миеломой Бенс-Джонса, из них у 15 пациентов имела место ХПН. У большинства таких больных диагностирована небольшая редукция легочных объемов. Снижение ЖЕЛ  диагностировано у всех 35 больных (68,4±2,0%Д). У 25 пациентов отмечено умеренное снижение ОФВ1 (72,9±2,1%Д). 

Таблица 9.

Показатели иммунного статуса у больных  ММ (М±m).

Показатель

Контроль

(n=30)

I группа

(n=43)

II группa

(n=55)

III группа

(n=25)

Лейкоциты,  109/л

5,9±0,2

5,9±0,3

4,4±0,6*

3,9±0,3***

Лимфоциты,  %

абс.

31,9±0,4

1,9±0,2

35,1±1,9

2,2±0,2

43,8±1,3***

1,9±0,5

  48,9±2,0***

  1,9±0,4

В-лимфоциты, CD20

%  CD22

  15,1±2,5

11±0,5

15,5±0,5

10,5±0,4

15,9±1,6

11,1±0,5

  16,2±1,5

12,2±0,6

Иммуноглобулины:  IgA

г/л  Миелома G:  IgМ

  I gG 

  3,0±0,2

1,62±0,24

12,2±1,5

1,6±0,06***

1,1±0,04*

35±4,5***

1,2±0,06***

1,1±0,04*

69±5,9***

  1,1±0,03***

0,9±0,02**

50±6,0***

Миелома А: IgA

  IgM

  IgG

3,0±0,2

1,62±0,24

12,2±1,5

23±1,9***

1,1±0,02*

7,5±0,2**

39±2,5***

1,0±0,02*

6,2±0,2***

29±2,0***

0,95±0,01*

3,5±0,01***

М. Бенс-Джонса и IgA

несекретирующая:  IgM

  IgG

3,0±0,2

1,62±0,24

12,2±1,5

1,5±0,03***

1,1±0,02*

4,5±0,08***

1,2±0,03***

1,1±0,02*

4,9±0,07***

1,0±0,01***

0,9±0,01**

  4,0±0,04***

Т-лимфоциты, % CD3

  CD4

  CD8

  64±5,2

39±5

23±4

  58±4,1

29±2,2

21±1,5

52,2±4,0

19,5±1,5***

20,2±1,3

46±3,5**

18,5±2,0***

19±1,0

Фагоцитоз, %

62,7±1,1

57,4 ±1,6*

57,0 ±1,4*

49,3±1,9*

Фагоцитарный  индекс

5,0±0,3

4,5±0,2

3,9±0,2**

3,8±0,1***

Примечание: В таблицах 11 - 14 * достоверность различий по сравнению с контролем <0,05; **<0,01; ***<0,001

Уменьшение ЖЕЛ свидетельствует о потере легкими эластичности и развитии рестриктивного типа дыхательной недостаточности (ДН). Повышенная вязкость плазмы, наличие белковых внутрисосудистых стазов, повышенная инфильтрация белка в альвеолы приводят к лизису эластического каркаса легких. Дистрофии легочного каркаса легких и развитию эмфиземы способствует нарушение кровообращения в легких у данных больных. Заполнение части альвеол парапротеином при ММ приводит к выключению этих альвеол из вентиляции и развитию эмфиземы, которая в данном случае носит еще и компенсаторный характер. (Войно-Ясенецкая О.В., 1975). В пользу этого рассуждения говорит и большое количество пациентов с миеломой А, у которых отмечено нарушение ВФЛ, т.к. при миеломе А имеет место более выраженный гипервискозный синдром (Римашевская Е.В., Андреева Н.Е., 2004). Способствовать развитию рестриктивного типа ДН может специфическая лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация легких. При ХПН важной причиной развития рестриктивного типа ДН является наличие уремических изменений в легких – уремического отека легких, уремического пневмонита и кальциноза. Снижение показателя ОФВ1 сочетанное с уменьшением ЖЕЛ говорит о развитии смешанного типа ДН. При проведении рентгенологических (в том числе КТ) и бронхоскопических исследований ни у одного пациента не отмечено интрабронхиального роста миеломы. Поэтому снижение показателей, говорящих об обструкции бронхов, можно объяснить отеком, специфической миеломной и плазмоклеточной инфильтрацией, склеротическими изменениями слизистой бронхов, при присоединении ХПН уремическими поражениями – нефрогенным отеком и уремическим бронхитом. Вышеперечисленные изменения более выражены на поздних этапах опухолевой прогрессии ММ. Поэтому не выявлено у больных с IА, IIА, а также IIIА стадией миеломы с небольшой длительностью опухоли каких-либо нарушений ВФЛ, регистрируемых методом спирографии. 

Диагностическая фибробронхоскопия проведена 60 больным ММ, не злоупотреблявшим курением и не имевшим сопутствующей ХОБЛ (20 больных I группы, 20 больных II группы и 20 больных III группы). У всех больных I группы имела место бронхоскопическая картина нормального трахеобронхиального дерева.  У 10 больных II группы диагностирован двухсторонний диффузный атрофический эндобронхит. Слизистая бронхов у данных больных была атрофирована, бледная, истонченная. В просвете бронхов слизистый секрет отсутствовал или был очень скудным. У 10 больных диагностирована бронхоскопическая картина нормального трахеобронхиального дерева.  У 12 пациентов III группы диагностирован двухсторонний диффузный атрофический эндобронхит. У 8 больных III группы имела место картина нормального трахеобронхиального дерева. Таким образом, при проведении фибробронхоскопии у 50% больных ММ IIIА стадии и у 60% больных с ХПН имеет место двухсторонний диффузный атрофический эндобронхит (40% от общего числа больных ММ).

Эндобронхиальная биопсия выполнена 10 пациентам I группы, 10 больным II группы и 10 больным III группы. Топика взятия биоптатов была той же, что и у больных ХЛЛ. У пациентов I группы диагностировали умеренную пролиферацию и/или дистрофию бронхиального эпителия. У больных II и III групп при гистологическом исследовании биоптатов определяли отек, атрофию слизистой оболочки бронхов, в ряде случаев отмечалась очаговая плоскоклеточная метаплазия эпителия. У части больных II и III групп под базальной мембраной выявляли  лимфоцитарную и плазмоклеточную инфильтрацию разной степени выраженности. У больных I группы отмечалась незначительная дилатация капилляров, полнокровие артериол, капилляров и венул. У больных II и III групп отмечена разной степени выраженности дилатация и полнокровие артериол, капилляров и венул. Количество артерио-венозных анастомозов было увеличено. В некоторых сосудах микроциркуляторного русла отмечалось скопление белковых масс, выраженое в большей степени у пациентов  III группы. 

При проведении эндобронхиальной ЛДФ у всех больных ММ регистрировали различные по характеру и степени выраженности нарушения микроциркуляторного кровообращения. Показатель параметра микроциркуляции (ПМ) достоверно уменьшался по мере прогрессирования ММ. При ММ нарушение микрогемоциркуляции в легких и бронхах в первую очередь обусловлено гипервискозностью плазмы и анемическим синдромом. Чтобы исключить влияние анемии на показатели ПМ, у больных II и III групп анемический синдром был купирован до проведения исследования, уровень гемоглобина был не ниже 100 г/л, количество эритроцитов не менее 3109/л. Таким образом, попытались установить снижение скорости движения эритроцитов в микрососудах, что при ММ, в первую очередь, обусловлено синдромом повышенной вязкости крови. Установлена достоверная обратная корреляционная связь между повышением уровня сывороточного парапротеина и снижением ПМ (r = - 0,8, Р<0,01), между длительностью заболевания ММ и снижением ПМ (r = - 0,64, Р<0,05), между повышением уровня креатинина крови и снижением ПМ (r = - 0,5, Р<0,05). Значения среднего квадратичного отклонения ПМ () у больных I и II групп не отличались от контроля и уменьшались в III группе. Коэффициент вариации (Кv) повышался в процессе опухолевой прогрессии. (Таблица 10).

Отмечено снижение колебаний в Э-диапазоне у больных II и III групп. У больных I группы амплитуды колебаний в Э-диапазоне не изменялись. Уменьшение амплитуды колебаний в Э-диапазоне говорит об эндотелиальной дисфункции и снижении выработки оксида азота у больных ММ на поздних этапах опухолевой прогрессии. У больных ММ не выявлено достоверных изменений колебаний в Н-, М-, Д- диапазонах. Амплитуды колебаний в С-диапазоне у больных I группы не имели достоверных различий, по сравнению с контролем, во II и III группах показатели кардиальных волн прогрессивно уменьшались. Уменьшение значений кардиальных волн свидетельствует о снижении притока артериальной крови в микроциркуляторное русло вследствие развития синдрома повышенной вязкости крови. У больных III группы белковые стазы в сосудах слизистой бронхов выражены в большей степени, чем у больных II группы, поэтому  при наличии ХПН зарегистрированы наименьшие показатели амплитуд колебаний в С-диапазоне. Выявлены достоверные обратные корреляционные связи между уровнем парапротеина сыворотки крови и снижением колебаний в С-диапазоне (r = - 0,7, Р<0,01), между длительностью заболевания ММ и снижением колебаний в С-диапазоне (r = - 0,58, Р<0,05), между уровнем креатинина крови и снижением колебаний в С-диапазоне (r = - 0,5, Р<0,05). 

Таблица 10.

Показатели ЛДФ в проксимальных отделах бронхов у здоровых лиц и больных ММ

Показа-

тели

Клинические группы

Контроль (n=20)

I группа (n=20)

II группа(n=20)

III группа (n=20)

ПМ, ПЕ

82,3±5,3

69,6±5

42,51±3,1***

17,85±2,2***

, ПЕ

10,7±0,5

10±0,4

12,22±2,0

5,85±0,2***

Кv, %

13,8±1,2

12,6±1,1

26±3,0***

32,75±4,7***

Аэ, ПЕ

3,9±0,4

3,7±0,2

2,5±0,13**

2,3±0,18***

Ан, ПЕ

3,2±0,7

2,9±0,5

2,7±0,26

2,0±0,16

Ам, ПЕ

3,6±0,8

3,4±0,5

5,4±0,8

2,77±0,2

Ад, ПЕ

3,7±0,5

3,7±0,4

4,4±0,5

2,63±0,16

Ас, ПЕ

3,4±0,4

3,2±0,3

2,5±0,13*

1,46±0,13**8

Нарушения микрогемоциркуляции имели место и в легких. У значительного количества больных ММ II и III групп, при проведении рентгенологических методов исследования (в том числе ЭРТГ и КТ), выявлены усиление и деформация легочного рисунка, что обусловлено застоем крови в мелких сосудах с развитием пневмосклероза, так как в связи с гипервискозностью плазмы замедляется кровоток в системе легочных капилляров. 

Нарушение микрогемоциркуляции способствует нарушению трофики тканей, развитию тканевой гипоксии, нарушению обмена веществ в клетках слизистой оболочки бронхов. Следствием этого, являются атрофические изменения слизистой бронхов. У 40% больных ММ диагностирован двусторонний диффузный атрофический эндобронхит. В тоже время у больных ММ, в отличие от пациентов с ХЛЛ, вне присоединения БОД ни в одном случае не выявлен латентно протекающий воспалительный процесс в бронхах. Это можно объяснить более выраженным снижением клеточного и гуморального иммунитета у больных ХЛЛ (таблица 1) по сравнению с больными ММ (таблица 9). У больных ХЛЛ, вследствие глубокого рассогласования всех звеньев клеточного и гуморального иммунитета, на фоне нарушения трофики тканей бронхов быстро развивается воспалительный процесс в дальнейшем приобретающий хроническое течение.

Изучалось влияние патогенетической цитостатической терапии на показатели микрогемоциркуляции у больных ММ (таблица 11). В тех случаях, когда после проведения цитостатического лечения удавалось достичь фазы стабильного «плато», отмечалось снижение парапротеина крови, больным ММ повторно проводили эндобронхиальную ЛДФ. У всех отмечалось увеличение показателя ПМ, но ни в одном он полностью не нормализовался. Отмечалось улучшение амплитуд колебаний в Э- и С- диапазонах. Сохранение нарушений эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных ММ, после достижения фазы «плато», объясняется полиэтиологичностью нарушений функционирования микроциркуляторного русла (Крупаткин А.И., Cидоров В.В., 2005). У большинства больных ММ в фазе «плато» сохраняется минимальная продукция PIg.

По данным зональной реографии легких у пациентов I группы не выявлено нарушений общей, регионарной вентиляции легких и пульсаторного кровотока.  У больных ММ II группы при проведении реопульмонографии диагностировано снижение вентиляции в средних и нижних зонах обоих легких и снижение суммарного показателя МОВр со всех зон легких на 29,4% (Р<0,05). Отмечено перераспределение вентиляции из нижних и средних в верхние зоны обоих легких. Суммарный показатель МПКр не имеел достоверного различия с контролем. У больных ММ III группы диагностировано снижение вентиляции по всем зонам обоих легких и снижение суммарного показателя МОВр со всех зон легких на 48,8% (Р<0,001). Суммарный показатель МПКр снижен по сравнению с контролем на 46,5% (Р<0,001). Отмечено перераспределение легочной вентиляции и кровотока из нижних и средних зон в верхние.

Таблица 11.

ЛДФ–показатели в проксимальных отделах бронхов больных ММ с высоким исходным

Показатели

Контроль (n=20)

До лечения (n = 20)

В фазе плато  (n = 20)

Пм, ПЕ

82,3±5,3

43,2±2,8; Р1<0,001

65,2±5,8; Р1<0,05; Р2<0,001

, ПЕ

10,7±0,5

11,4±1,8; Р1>0,05

8,7±0,7; Р1<0,05; Р2>0,05

Кv, %

13,8±1,2

27,2±3,8;  Р1<0,001

18,7±1,5; Р1<0,05; Р2<0,05

Аэ, ПЕ

3,9±0,4

2,35±0,17;  Р1<0,01

2,9±0,2; Р1<0,05; Р2<0,05

Ан, ПЕ

3,2±0,4

2,7±0,24; Р1>0,05

2,9±0,38; Р1>0,05; Р2>0,05

Ам, ПЕ

3,6±0,8

3,42±0,25;  Р1>0,05

3,4±0,3; Р1>0,05; Р2>0,05

Ад, ПЕ

3,7±0,5

4,4±0,6; Р1>0,05

3,8±0,5; Р1>0,05; Р2>0,05

Ас, ПЕ

3,4±0,4

2,3±0,26; Р1<0,05

3,15±0,2; Р1>0,05; Р2<0,05 

содержанием парапротеина в крови, после достяжения фазы стабильного плато (М±m)

  Примечание: Р1 – достоверность различий по сравнению с контролем; Р2 – достоверность

  различия между показателями ЛДФ, до и после достижения ремиссии.

У больных I группы показатель pО2 (86,5±5,0 мм.рт.ст., 11504±665 Па) не отличался от аналогичного в контрольной группе (88±4,0 мм.рт.ст., 11704±532 Па; Р>0,05). Снижение рО2 у больных II (78,5±2,5  мм.рт.ст., 10363±332 Па; Р<0,05) и III (66±3,2 мм.рт.ст., 8778±425 Па; Р<0,001) групп объясняется прогрессированием нарушений регионарной вентиляции у этих больных.

ЭХОКГ и ИДКГ были проведены 50 больным ММ в возрасте от 33 до 70 лет, без сопутствующей ХОБЛ. Из исследования исключались пациенты с заболеваниями, сопровождающимися первичным поражением левых отделов сердца. Легочная гипертензия была диагностирована у 26 больных – у 23 ЛГ I степени (46%), у 3 II степени (6%). Таким образом, у 52% больных ММ без сопутствующего первичного бронхообструктивного процесса диагностирована ЛГ. Все пациенты с ЛГ принадлежали II и III группам. У больных с  ХПН отмечены наиболее высокие показатели СрДЛА. Таблица 12.

Больные ММ, у которых, по данным эхокардиографических исследований, диагностировано повышение СрДЛА, это пациенты с выраженным деструктивным процессом в костях, в том числе ребер, грудины, грудного отдела позвоночника. У части из них отмечена значительная деформация грудной клетки. Нарушение экскурсии грудной клетки (вследствие остеодеструктивного процесса) является важной причиной, способствующей развитию гипоксемии и повышению давления в системе ЛА. Кроме гипоксемии развитию ЛГ у больных ММ без бронхообструктивного синдрома способствуют эндотелиальная дисфункция и, при наличии ХПН, ацидоз (показатель рН крови у больных III группы в среднем составил 7,24±0,03).

ТМПСПЖд увеличивается у больных II группы и достигает максимальных значений в III группе. КДРПЖ достигает достоверных различий, по сравнению с контролем, только в III группе. Таблица 13. При исследовании функциональной способности правых отделов сердца у больных I группы диагностировано достоверное снижение показателя отношения Е/АТК по сравнению с контролем, т.е. уже на ранних этапах опухоли формируется диастолическая дисфункция ПЖ. У больных II группы диагностировано снижение ЕТК и увеличение АТК, уменьшение соотношения Е/А. В III группе выявлены более значительные нарушения легочной гемодинамики. Отмечена гипертрофия и дилатация всех полостей сердца. Снижена фракция выброса ПЖ. Были увеличены КДО и КСО правого желудочка. Увеличен сердечный индекс ПЖ, что связано с учащением ЧСС в терминальной стадии гемобластоза вследствие уремической интоксикации и анемии. Выявлено достоверное снижение  ЕТК, увеличение  АТК и уменьшение соотношения Е/А.  Таким образом, у больных ММ при наличии ХПН, отмечались наибольшие изменения систолической и диастолической функции ПЖ. (Таблица  12).

Таблица 12.

Показатели легочной и внутрисердечной гемодинамики у больных ММ

Показатели

Контроль

(n=30)

I группа

(n=12)

II  группа

(n=27)

III  группа

(n=11)

ТМПСПЖд

0,38±0,01

0,383±0,012

  0,44±0,01***

0,48±0,02***

КДРПЖ, см.

2,29±0,14

2,3±0,04

2,6±0,07

3,0±0,03***

КДО ПЖ, мл.

111,7±3,65

108±3,9

112±3,7

124,9±4,8*

КСО ПЖ, мл.

44,5±2,66

41,8±2,0

44,8±2,26

54,7±3,0*

УИ ПЖ, мл/м2.

40,0±1,8

41,25±1,4

42,7±2,6

43±1,9

СИ ПЖ, л/мин/м2.

3,0±0,06

2,95±0,056

3,1±0,06

3,4±0,09***

ФВ ПЖ, (%)

59,7±1,68

59,6±0,02

57,9±1,8

53,8±1,5*

Е ТК, м/с.

0,57±0,02

0,56±0,02

0,5±0,02*

0,48±0,03*

А ТК, м/с.

0,35±0,03

0,39±0,02

0,5±0,03**

0,53±0,03***

Е/А ТК

1,62±0,05

1,44±0,03**

1,0±0,05***

0,92±0,05***

СрДЛА, мм рт.ст.

Па

14,99±0,61

1993±83

  14,67±0,5

1951±66

18,7±1,0**

2487±133**

22,8±0,5***

3032±66***

ТМЗСЛЖд, см.

1,1±0,05

1,28±0,05*

1,38±0,035***

1,41±0,035***

КДРЛЖ, см.

4,9±0,09

5,0±0,06

5,3±0,19

6,0±0,13***

КСРЛЖ, см.

2,87±0,05

2,9±0,06

3,0±0,06

3,5±0,15***

КДОЛЖ, мл.

124,5±5,0

125,6±6,0

140,5±7,9

149±8*

КСОЛЖ, мл.

45±2,5

46,1±3,0

56±5,0

65±7,5*

УОЛЖ, мл.

80,5±3,1

79,5±3,0

83±4,0

84±3,5

МОЛЖ, л/мин.

4,8±0,5

5,0±0,5

6,4±0,6*

6,9±0,5**

УИ ЛЖ, мл/м2.

40,5±1,34

41±1,4

42,6±2,0

44±3,0

СИЛЖ, л/мин/м2

3,01±0,08

3,2±0,09

3,5±0,2*

4,1±0,25***

ФВЛЖ, %

71,1±2,0

71±2,5

66,7±1,5

56±2,5***

Е МК, м/с.

0,6±0,04

0,6±0,05

0,55±0,03

0,52±0,02

А МК, м/с.

0,36±0,03

0,47±0,04*

0,53±0,02***

0,58±0,02***

Е/А МК

1,66±0,06

1,28±0,09***

1,04±0,05***

0,9±0,04***

МЖПД, см.

0,97±0,04

1,08±0,04

1,15±0,04**

1,2±0,05***

Примечание: * - достоверность различий по сравнению с контролем <0,05, **<0,01,*** <0,001

ТМЗСЛЖд увеличена уже у больных I группы. В процессе опухолевой прогрессии она продолжает увеличиваться, достигая максимальных значений в  III  группе. Толщина межжелудочковой перегородки увеличена у больных II и III групп. У больных I группы снижалось соотношение Е/АМК, т.е. имела место диастолическая дисфункция ЛЖ. В процессе опухолевой прогрессии, соотношение Е/АМК продолжало снижаться. Выраженная дилатация ЛЖ диагностирована только при наличии ХПН (III  группа). У больных III группы отмечено достоверное, по сравнению с контролем, увеличение размеров ЛЖ и соответствующих объемов. В процессе опухолевой прогрессии (II и III группы), повышаются МОЛЖ, СИЛЖ вследствие увеличения ЧСС. ФВЛЖ была снижена только у больных ММ при наличии почечной недостаточности. Таблица  12.

Выявленные изменения можно объяснить нарушением реологии крови вследствие парапротеинемии, кардиотоксическим действием цитостатиков, опухолевой интоксикацией, анемией, лимфоидной и плазмоклеточной инфильтрацией миокарда. Но дилатация полостей обеих желудочков, увеличение их размеров и соответствующих объемов, снижение фракции выброса диагностированы только у больных ММ с почечной недостаточностью. Многие больные ММ – люди пожилого возраста, у них диагностирована ишемическая болезнь сердца, что также способствовало нарушению трофики миокарда ЛЖ и развитию недостаточности кровообращения. 

При ультразвуковом исследовании диафрагмы у больных I группы ее изменений не диагностировано. Толщина диафрагмы (5,8±0,3 мм) не отличались от показателей в контрольной группе (5,8±0,5 мм; Р > 0,05). Положение, форма, эхогенность ее не изменялись. Экскурсия диафрагмы при спокойном и форсированном дыхании (19,0±1,7 и 70,1±5,0 мм) не отличались от контроля (20,6±1,36 и 80,2±4,5 мм; Р > 0,05). У больных II группы толщина диафрагмы (5,7±0,2 мм) не отличалась от контроля, но ее эхоструктура стала неоднородной, отмечено уплощение купола диафрагмы. Значительно уменьшились ЭДс (10,28±0,7 мм; Р < 0,001) и ЭДф (24±1,4 мм; Р < 0,001). ТД в III группе составила 5,7±0,18 мм (Р > 0,05), но купол был не четким, эхоструктура неоднородной, ЭДс (9,75±0,35 мм; Р < 0,001), ЭДф (22±0,8 мм; Р < 0,001) были значительно снижены. Уменьшению экскурсии диафрагмы и ее морфологической перестройке при ММ способствуют  нарушение движений грудной клетки у больных с выраженным остеодеструктивным процессом, миеломатозное поражение диафрагмы, при ХПН – уремическое поражение диафрагмальной мышцы.

У больных II группы выявлена достоверная корреляционная зависимость между снижением ЭДф и уменьшением МОВр нижних (r = 0,89; Р<0,001) и средних зон легких (r = 0,56; Р<0,05), между снижением ЭДс и уменьшением МОВр нижних (r = 0,62 Р<0,05) и средних зон (r = 0,56; Р<0,05) легких. У больных III группы диагностирована четкая зависимость между снижением ЭДф и уменьшением МОВр нижних зон легких (r = 0,56; Р<0,05), между снижением ЭДс и уменьшением МОВр нижних зон легких (r = 0,52; Р<0,05). В тоже время, не выявлено достоверных корреляционных связей между показателями ЭДф, ЭДс и МОВр верхних и средних зон легких. Меньшие показатели корреляции (по сравнению со II группой) между снижением экскурсии диафрагмы и вентиляционных возможностей нижних зон легких, отсутствие достоверных  связей между показателями экскурсии диафрагмы и вентиляции средних зон объясняется тем, что при наличии ХПН, важную роль в нарушении вентиляции легких играют специфические бронхолегочные проявления ХПН – нефрогенный отек, пневмонит, кальциноз, скопление жидкости в плевральных полостях.

Установлена достоверная обратная корреляционная связь между снижением ЭДф и ЭДс и повышением СрДЛА у больных II (r = - 0,69; Р<0,01 и - 0,61; Р<0,05) и III (r = - 0,52; Р<0,05 и - 0,5; Р<0,05) групп. Выявлена положительная корреляционная связь между уменьшением МОВрсум  и снижением рО2 крови у больных II (r = 0,89; Р<0,001) и III (r = 0,82; Р<0,001) групп. Диагностирована обратная корреляционная зависимость между снижением рО2 крови и повышением СрДЛА у больных II (r = - 0,96; Р<0,001) и III (r = - 0,79; Р<0,001) групп.

Таким образом, у больных ММ, нарушение функциональной способности диафрагмы ведет к нарушению вентиляционных возможностей средних и нижних зон легких, вследствие чего развивается гипоксемия и легочная гипертензия. Однако у больных ММ осложнившейся ХПН, эта связь выражена в меньшей степени, поскольку важную роль в нарушении функции внешнего дыхания играет уремическое поражение бронхолегочной системы, а развитию ЛГ способствуют изменение рН крови и дисфункция эндотелия сосудов.

2.2. Морфологическая  характеристика бронхолегочной системы у больных ММ.

При проведении прижизненного рентгенологического исследования 123 больных ММ и морфологического исследования легких, бронхов, плевры 65 умерших от ММ, установлено, что патоморфологическими проявлениями миеломатозного поражения бронхолегочной системы являются парапротеиноз легких (58%), специфическая плазмоклеточная и лимфоидная инфильтрация легких и бронхов (40%), пневмосклероз (78,5%), эмфизема (78,5%), амилоидоз (13,8%), миеломатозное поражение плевры (6,5%), при развитии почечной недостаточности – нефрогенный отек легких (80%), уремический пневмонит (28%),  кальциноз (25%). 

Морфометрические исследования  проведены у 50 больных, умерших от ММ (из них 40 человек при явлениях ХПН) и 30 абсолютно здоровых людей, равнозначных по возрасту и полу, погибших от травм, несовместимых с жизнью, не имевших в анамнезе гемобластоза и бронхолегочной патологии (контрольная группа). 

        У большей части больных ММ достоверно снижена толщина слизистой оболочки сегментарных бронхов (20,5±0,2 мкм у больных умерших без ХПН и 20,3±0,2 мкм у больных умерших от ХПН), по сравнению с аналогичным показателем в контроле (25,7±0,2 мкм, Р<0,05). Не выявлено достоверных различий других морфометрических показателей сегментарных бронхов у больных ММ.

Вследствие отека, лимфоидной и плазмоклеточной инфильтрации отмечалось увеличение толщины межальвеолярных перегородок у больных ММ, умерших без почечной недостаточности – 59±5,5 мкм (Р<0,001). У больных ММ умерших при наличии почечной недостаточности, к вышеперечисленным патологическим процессам присоединялись кальциноз, явления уремического пневмонита и отек интерстициальной ткани легкого, поэтому толщина межальвеолярных перегородок была еще большей – (80,3±10 мкм; Р<0,001). В контроле этот показатель равен 40±0,08 мкм. 

Уменьшение площади альвеол у больных ММ, умерших без явлений ХПН (95±8 мкм; Р<0,01), связано с утолщением межальвеоллярных перегородок, проявлениями легочно-альвеолярного парапротеиноза, изменениями со стороны бронхов и сосудов. При наличии ХПН присоединяются отек стромы легкого, кальциноз, уремический пневмонит. Поэтому при ХПН изменения в альвеолах выражены в большей степени (площадь – 71,7±5,5 мкм; Р<0,001). 

Морфологическими особенностями у больных ММ с высоким содержанием парапротеина в крови являлось наличие белковых стазов в сосудах мелкого калибра.

У больных ММ в IIIА стадии и при наличии ХПН в диафрагме отмечались изменения, не характерные для контрольной группы: преобладали миоциты средних размеров (площадь поперечного сечения 608,9±20 мкм2, Р1<0,001; 45,5 ±0,5%, Р<0,001), но отмечено увеличение миоцитов большого (1920±34 мкм2; 17,3±0,3%) и малого (287±14 мкм2; 35,5±0,5%) размеров. У этих же больных выявлено значительное разрастание стромы вокруг сосудов, в межмышечном пространстве (27,5±0,85; Р1<0,001) и большие участки липоматоза. Важную роль в развитии дистрофии поперечнополосатой мускулатуры диафрагмы играют ее лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация, белковые стазы в мелких сосудах, приводящие к нарушению микроциркуляции, при почечной недостаточности – уремическое поражение и отек диафрагмы. Дистрофическим изменениям способствует нарушение сократительной способности диафрагмы у больных с выраженным  остеодеструктивным процессом грудной клетки и гепатомегалией. 

Проанализированы и сопоставлены данные регионарной вентиляции и кровотока с морфологическими изменениями в легких у больных ММ.  У пациентов II группы имеют место парапротеиноз легких, лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация лёгких и бронхов, диафрагмы, реже амилоидоз лёгких и миеломатозное поражение плевры с развитием экссудативного плеврита, значительно снижена микрогемоциркуляция вследствие гипервискозности плазмы и наличия белковых стазов в сосудах микроциркуляторного русла. Грудная клетка у пациентов в III стадии деформирована, следовательно, нарушена экскурсия лёгких при дыхании. Развиваются гипотрофические изменения в диафрагме вследствие ее миеломатозного поражения и нарушения сократительной способности. Эта патология оказывает значительное влияние на снижение вентиляционной функции лёгких у пациентов II группы. С развитием ХПН (III группа) присоединяются уремические поражения – уремический пневмонит, кальциноз. Эти морфологические изменения не имеют характерных клинических проявлений, но могут оказать значительное влияние на нарушение вентиляционной функции лёгких. По мере развития почечной недостаточности, вследствие гипергидратации, развивается нефрогенный отёк лёгких. При прогрессировании ММ снижается легочный кровоток, вначале, вследствие синдрома повышенной вязкости крови, а затем уремии. Все вышеперечисленные изменения способствуют развитию гипоксемии и ЛГ у больных ММ. Те же самые факторы и развитие дистрофии миокарда способствуют нарушению гемодинамики МКК при прогрессировании ММ. Таким образом, можно сделать заключение о том, что развитию легочной гипертензии при ММ способствуют: 1) гипоксемия вследствие нарушения экскурсии грудной клетки и диафрагмы, тяжелого течения воспалительных и специфических парапротеинемических и уремических процессов в легких, нарушения реологии крови в сосудах МКК, 2) дисфункция эндотелия, 3) дистрофия миокарда, 4) при наличии почечной недостаточности – ацидоз.

Прямые рентгенологические признаки миеломатозного поражения легких (легочно-альвеолярный парапротеиноз, амилоидоз, плазмоклеточную и лимфоидную инфильтрацию) не удалось выявить ни у одного пациента, поскольку они не достигают таких размеров, когда могут определяться рентгенологически. Однако при проведении предложенного комплекса дополнительных инструментальных исследований с большой долей вероятности можно сделать заключение о наличии миеломатозного поражения легких. С целью выявления статистически значимых показателей, указывающих на миеломатозное поражение бронхолегочной системы, проведен дискриминантный анализ. В исследование включены пациенты не имевшие сопутствующего пульмонологического заболевания. Всем этим больным прижизненно было проведено полное инструментальное обследование бронхолегочной системы, после аутопсии изучены морфологические изменения в легких и бронхах. Результаты дискриминантного анализа следующие:

Результаты дискриминантного анализа следующие. Статистически значимые признаки (Р<0,05): 1) интерстициальные изменения на рентгенограммах (р=0,000001), 2) снижение ПМ, при проведении эндобронхиальной ЛДФ < 50ПЕ (р=0,000058), 3) снижение суммарного показателя МОВр < 60 Ом/мин (р=0,035), 4) снижение суммарного показателя МПКр < 50 Ом/мин (р=0,0001), 5) снижение гемоглобина менее 85 г/л (р=0,00362), 6) уровень креатинина крови >170мкм/л (р=0,0086). Сочетание вышеперечисленных показателей с большой степенью вероятности может указывать на наличие миеломатозного поражения легких. 

Таблица 13.

Коэффициенты классифицирующих функций.

Х

Признак

Группа 1

Группа 2

Х1

Интерстициальные изменения на рентгенограммах

-0,064

42,301

Х2

ПМ<50ПЕ

1,414

20,717

Х3

МОВр<60

-0,156

5,347

Х4

МПКр<50

-0,499

17,146

Х5

ЖЕЛ<80%

0,150

4,752

Х6

ОФВ1<80%

-0,227

-2,941

Х7

Нв<85г/л

0,087

12,810

Х8

Деструкции плоских костей

3,049

2,964

Х9

РIg>30г/л

0,205

1,790

Х10

кр>170

0,011

-8,475

Х11

Затрудненное дыхание

-0,074

-0,191

Х12

Ca>2,5

0,012

4,322

Х13

BJ>4г/сут

-0,086

1,543

Х0

Константа

-1,609

-48,188

Статистически не значимые признаки (р>0,05): 1) множественные костные деструкции на рентгенограммах (р=0,980), 2) снижение ЖЕЛ <80%Д, при проведении спирографии (р=0,207), 3) снижение ОФВ1 <80%Д, при проведении спирографии (р=0,437), 4) уровень в крови РIg > 30г/л (р=0,556), 5) затрудненное дыхание (р=0,968), 6) уровень кальция в сыворотке > 2,6 мкм/л (р=0,159), 7) суточная протеинурия BJ >4 г в сутки (р=0,576). Коэффициенты классифицирующих функций приведены в таблице 13.

Классифицирующие функции: группа 1 – больные без миеломатозного поражения бронхолегочной системы; группа 2 – больные с миеломатозным поражением бронхолегочной системы.

Группа 1 = -1,609 - 0,064*Х1 + 1,414*Х2 - 0,156* Х3 -0,499* Х4 + 0,150*Х5 - 0,227*Х6

+ 0,087*Х7 + 3,049*Х8 + 0,205*Х9 + 0,011*Х10 - 0,074*Х11 + 0,012*Х12 -0,086*Х13.

Группа 2 = -48,188 + 42,301* Х1 + 20,717* Х2 + 5,347*Х3+ 17,146* Х4+ 4,752 *Х5 - 2,941 *Х6 + 12,810*Х7 + 2,964*Х8 + 1,790*Х9 - 8,475* Х10 - 0,191*Х11+ 4,322* Х12+ 1,543* Х13.

Полученные классифицирующие функции могут быть использованы для отнесения нового пациента к группе 1 или к группе 2. Для этого значения показателей, полученных от вновь поступившего пациента, вводятся в классифицирующие функции для групп 1 и 2. Затем производится расчет классифицирующих функций, и пациент относится к той группе, для которой расчет дал большее значение.

2.3. Особенности течения пневмонии и ХОБЛ  у больных множественной миеломой.

С выявленными морфологическими и функциональными нарушениями бронхолегочной системы у больных ММ обусловлено тяжелое и затяжное течение НЗЛ. Пневмонии являются частым инфекционным осложнением ММ (33 пациента из 123 обследованных – 26,8%). В большинстве случаев пневмонии развивались при наличии ХПН и/или агранулоцитоза (после проведения химиотерапии). Отмечена высокая заболеваемость нозокомиальными пневмониями (77,3%), пациентов ММ, находящихся в тяжелом состоянии из-за выраженного остеодеструктивного процесса или почечной недостаточности. В 61% пневмонии носили тяжелое течение. 

У больных ММ отмечались достоверные различия, по сравнению с больными 2-й контрольной группы, в разрешении кашля, повышения температуры, тахикардии,  значительно была замедлена рентгенологическая динамика (таблица 14). Учитывая, что при ММ в анализах крови имеет место ускорение СОЭ, этот показатель для оценки регрессии проявлений пневмонии и ХОБЛ не учитывался.

Таблица 14.

Динамика клинических проявлений пневмонии у больных ММ и во 2-й контрольной группе.

Клинические проявления

Основная группа (n=33)

2-я контрольная

группа (n=25)

1

Кашель

16±3,1*

7,3±2,0

2

Одышка

10,2±2,5

5,2±1,5

3

Выделение мокроты

12,3±2,3

9±1,1

4

Притупление легочного звука

12±1,1

10±1,2

5

Хрипы

15,2±2,8

7,3±1,3

6

Лихорадка

16,5±3,5**

6±0,5

7

Цианоз

10±2,4

5±0,8

8

Тахикардия

17,3±3,5*

9,0±1,0

9

Гипотония

5,9±1,1

3±0,4

10

Рентгенологическая динамика

35*±6,1

17,5±3,2

  Примечание: * - достоверность различий по сравнению с контролем <0,05, **<0,01,  *** <0,001

В соответствии с фактом возникновения пневмонии в стационаре или вне стационара, предполагаемым возбудителем, клинико-патогенетической ситуацией и наличием фоновых заболеваний, составлен алгоритм эмпирического лечения пневмоний у больных ММ в период до выявления возбудителя и определения его чувствительности к антибиотикам, а также для тех ситуаций, когда установить этиологический диагноз пневмонии не представляется возможным (таблица  15).

Таблица  15.

Эмпирическая антибактериальная терапия у больных ММ

Особенности нозологической формы

Наиболее актуальные возбудители

Препараты выбора

Альтернативные препараты

1) Внебольничные пневмонии у больных ММ, без сопутствующих заболеваний

S. pneumoniae,

Амоксициллин/клавунат, Цефуроксим, Кларитромицин, Азитромицин, Спирамицин, Доксициклин,  Клиндамицин

Цефатоксим, Цефтриаксон, Левофлоксацин, Моксифлоксацин

2) Внебольничные пневмонии  в сочетании с ХОБЛ, у курильщиков,

S. pneumoniae,

S. aureus,

H. influenzae, 

M. catarrhalis 

Цефалоспорины III поколения (цефотаксим или цефтриаксон)  в комбинации с макролидами (кларитромицин, спирамицин, азитромицин, ровамицин)

1) Амоксициллин/клавунат в сочетании с макролидами;

2) Респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин)

3) Внебольничные пневмонии у больных ММ, с наличием почечной недостаточности

S. pneumoniae,

K. pneumoniae,

E. coli, 

Enterobakter, 

H. influenzae, 

P. aureginosa, 

Дрожжеподобные грибы,

Цефалоспорины III – IV поколений (лучше цефтриаксон, цефоперазон) при необходимости в сочетании с макролидами (кларитромицин, спирамицин, азитромицин, ровамицин)

При наличии дрожжеподобных грибов – антимикотические

препараты.

Респираторные фторхинолоны (Левофлоксацин, Моксифлоксацин)

При наличии дрожжеподобных грибов  – антимикотические препараты.

4) Госпитальные пневмонии

S. aureus,

K. pneumoniae,

Escherichia coli,

Enterobakter  spp., 

H. influenzae, 

P. aureginosa,

S. pneumoniae,

Дрожжеподобные

грибы, 

1) Цефалоспорины III поколения (цефотаксим или цефтриаксон )  в комбинации с аминогликозидами (амикацин, тобрамицин, нетилмицин);

2) Респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) ± аминогликозиды;

3) Цефалоспорины IV поколения (цефепим, цефоперазон/ сульбактам) или защищенные цефалоспорины в комбинации с аминогликозидами (при отсутствии ХПН) или фторхинолонами (ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин);

4) Амоксициллин / клавунат в сочетании с фторхинолонами (ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин);

При наличии дрожжеподобных грибов – антимикотические препараты (амфотерицин В, флуконазол, вариконазол)

При подозрении на P. aureginosa – антипсевдомонадный -лактам (цефтазидим, цефепим, имипинем, меропенем, дорипенем) в сочетании с ципрофлоксацином или аминогликозидом;

При наличии деструкции и абсцедирования –

1) защищенный пенициллин (амоксициллин /клавунат, тикарцлин /клавунат, пиперациллин / тазобактам) в сочетании фторхинолоном ± ванкомицин;

2) Цефоперазон/ сульбактам ± ванкомицин;

5) Госпитальные пневмонии у больных ММ на фоне агранулоцитоза

S. pneumoniae,S. aureus

K. pneumoniae, E. coli, 

Enterobakter  spp., 

H. influenzae, 

P. aureginosa,

Дрожжеподобные грибы, Часто возбудителя выявить не удается 

1. Монотерапия: карбапенемы или цефоперазон/сульбактам

2. Комбинированная терапия: Цефалоспорины III-IV поколений (цефтазидим, цефоперазон, цефтриаксон, цефепим, цефоперазон/сульбактам) в комбинации с аминогликозидами (амикацин, тобрамицин, нетилмицин) (при отсутствии ХПН) или респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин);

Препараты ГКС и ГМКС факторов;

При наличии дрожжеподобных грибов – антимикотические препараты (амфотерицин В, флуконазол, вариконазол)

При ухудшении состояния больного или появлении новых очагов на рентгенограммах –

дополнительно назначение ванкомицина, амфотерицина В или флуконазола.

 

ХОБЛ диагнострована у 20 больных ММ (16,3%) (18 мужчин, 2 женщины). У всех в анамнезе отмечалось длительное курение. Средний возраст – 59,0±2,5 лет. Диагноз ХОБЛ всем пациентам был выставлен раньше, чем диагностирована ММ. Средние показатели ФВД, регистрируемые методом спирографии, у больных ХОБЛ и ММ (ЖЕЛ – 53,9±3,0; ОФВ1 – 48,9±4,2; ПОСвыд – 34,8±4,0; МОС25 – 32,7±3,6; МОС50 – 30,8±2,6; МОС75 – 38,9±2,8 %Д) не имели достоверных различий с показателями 3-й контрольной группы (больные ХОБЛ без сопутствующего гемобластоза). 

При проведении эндобронхиальной ЛДФ, у всех диагностировали нарушения микроциркуляторного кровотока. ПМ был значительно снижен (30,39±3,2 ПЕ; Р1<0,001). Значения были ниже показателей контроля (8,6±0,4 ПЕ; Р1<0,01). Кv оказался значительно выше контроля (35,37±4,5 ПЕ;  Р1<0,001). Выявлены достоверные корреляционные связи между интенсивностью воспаления в бронхах и снижением ПМ (r = - 0,52; Р<0,05), между снижением ОФВ1 и снижением ПМ (r = 0,48; Р<0,05). Но при этом необходимо иметь ввиду, что при ММ исходно имеет место нарушение микрогемоциркуляции (2.1.).

Амплитуды колебаний в Э-диапазоне, у больных ХОБЛ оказались  снижены (2,4±0,13 ПЕ;  Р1<0,05). Это можно объяснить исходным снижением колебаний в данном диапазоне у больных II и III групп, вне присоединения БОД. Снижение эндотелиальных колебаний отмечается и у больных с тяжелым течением ХОБЛ, без гемобластоза (Т.А. Федорова и соавт., 2005). Амплитуды колебаний в Н-диапазоне в отличие от аналогичных у больных ММ, вне присоединения НЗЛ, были повышены (5,5±0,8 ПЕ; Р1<0,05), что можно объяснить их увеличением при ХОБЛ (Тихонова, И.В. и соавт, 2008). Амплитуда колебаний в М-диапазоне по сравнению с контролем не изменялась (5,4±0,7 ПЕ; Р1>0,001). Отмечено существенное повышение колебаний в Д- диапазоне (6,12±0,6 ПЕ;  Р1<0,01). Поскольку у больных ММ, вне присоединения НЗЛ, не отмечено повышения нейрогенной и дыхательной амплитуд, их увеличение следует объяснить изменениями бронхиального дерева при ХОБЛ. Амплитуда колебаний в С-диапазоне была уменьшена (2,5±0,13 ПЕ;  Р1<0,05). Снижение притока артериальной крови в микроциркуляторное русло может иметь место вследствие гипервискозности плазмы у больных ММ (2.1). У больных ХОБЛ, без сопутствующего гемобластоза амплитуды сердечных колебаний не изменяются (Тихонова, И.В. и соавт, 2008).

Через 4 недели после начала терапии ХОБЛ этим больным повторно проводили эндобронхиальную ЛДФ. Значительные изменения микроциркуляторного кровотока в слизистой проксимальных бронхов, сохранялись даже в случае улучшения бронхоскопической картины. Это может быть обусловлено гипервискозностью плазмы у больных ММ. 

У больных ХОБЛ и ММ, по сравнению с 3-й контрольной группой, значительно дольше сохранялись  слабость, лейкоцитоз и нейтрофиллез (Таблица 16).

Таблица 16.

Динамика клинических проявлений ХОБЛ у больных основной и 3-й контрольной групп

Симптом

Длительность сохранения симптома (дни)

Р

3 контрольная группа

(n= 25)

Больные ММ

(n=20)

Кашель

11,9±1,8

13,8±1,8

>0,05

Одышка

2,7±0,5

2,9±0,8

>0,05

Выделение мокроты

8,5±1,5

8,6±1,0

>0,05

Хрипы

7,0±1,0

7,2±0,9

>0,05

Общая слабость

6,2±0,9

10,8±1,1

<0,01

Потливость

6,9±1,0

7,0±1,1

>0,05

Повышение температуры

5,2±0,9

6,0±1,0

>0,05

Лейкоцитоз

7,9±0,8

10,8±1,2

<0,05

Нейтрофилез

  7,9±0,8

10,8±1,2

<0,05

Факторами, предрасполагающим к тяжёлому, затяжному течению ХОБЛ и пневмоний при ММ являются выраженный вторичный иммунодефицит, в первую очередь синдром «недостаточности антител»; проводимые данным больным курсы химиотерапии и глюкокортикоидной терапии, усугубляющие иммунодефицит; бронхолегочные проявления ММ (парапротеиноз легких, плазмоклеточная и лимфоидная инфильтрация,  пневмосклероз, компенсаторная локализованная эмфизема); нарушение эндобронхиальной микрогемоциркуляции и легочной перфузии; нарушение экскурсии грудной клетки и диафрагмы. 

У больных ММ ассоциированной с ХОБЛ и ХЛС, так же как и у пациентов с ХОБЛ и ХЛС без сопутствующего гемобластоза диагностированы значительные нарушения систолической и диастолической функции правого желудочка, в большей степени выраженные при декомпенсации ХЛС. У больных ММ, по сравнению с 3-й контрольной группой отмечалось увеличение АТК и снижение Е/А (Р<0,001), вследствие увеличения ЧСС при анемии и интоксикации. Достоверных различий других показателей легочной гемодинамики  в этих двух группах не выявлено. Показатель рО2 у больных ХОБЛ и ХЛС составил 68±1,7 мм. рт ст.  СрДЛА у больных в стадию компенсированного ХЛС - 29±1,5, при декомпенсации ХЛС – 30,4±4,2 мм. рт. ст.

При морфометрическом исследовании миокарда ПЖ у больных ХОБЛ и ХЛС ассоциированных с ММ не выявлено достоверных различий основных показателей по сравнению с 3-й контрольной группой. У больных с компенсированным ХЛС в миокарде ПЖ установлены фибро-мускулярная гиперплазия, гипертрофические и гиперпластические процессы. В стадии декомпенсации ХЛС преобладали атрофические и склеротические процессы. В то же время, при гистологическом исследовании миокарда ПЖ  у больных ММ выявлены изменения не характерные для пациентов ХОБЛ без ММ – лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация миокарда и белковые стазы в просвете мелких сосудов, ведущие к нарушению микроциркуляции.

При ультразвуковом исследовании диафрагмы больных ХОБЛ и ХЛС диагностировано значительное снижение ЭДф и ЭДс. При морфологическом исследовании диафрагмы больных ХОБЛ ассоциированной с ХЛС, после аутопсии, отмечено увеличение миоцитов больших (9,3±0,5% при компенсированном и 18,5±0,6% при декомпенсированном ХЛС) и малых (21,7±0,35% при компенсированном и 36,9±0,3% при декомпенсированном ХЛС) размеров, увеличение процента стромы (18,3±0,5% при компенсированном и 29±1,0% при декомпенсированном ХЛС), липоматоз. У многих больных умерших при явлениях ХПН отмечались отек и склероз диафрагмальной мышцы.

Не выявлено достоверных различий морфометрических показателей сегментарных бронхов у больных ХОБЛ, ассоциированной с ММ, и ХОБЛ без сопутствующего гемобластоза.

Морфологические изменения сосудов МКК зависели от степени выраженности легочной гипертензии. Степень и частота этих изменений возрастали по мере прогрессирования ХЛС. У больных ММ с компенсированным ХЛС в артериях преобладали изменения II – IV степеней, в венах I – II; в стадии декомпенсации ХЛС в артериях выявляли изменения II – V степеней в венах I – III.  Морфологическими особенностями  системы ЛА у больных ММ с высоким содержанием парапротеина в крови являлось наличие белковых стазов в сосудах мелкого калибра.

2.4. Заключение по результатам исследования

На основании проведенных комплексных исследований можно сделать заключение о том, что возникновению, тяжелому и затяжному течению БОД у больных ММ способствуют: вторичный иммунодефицит, лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация легких и бронхов, парапротеиноз легких, амилоидоз, выраженное нарушение микрогемоциркуляции, остеодеструктивный процесс грудной клетки и нарушение  функции диафрагмы.

Лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация легочной ткани способствует развитию ателектазов и дистелектазов.  Альвеолы, заполненные белковыми массами,  исключаются из вентиляции. В сохранившихся участках легкого развивается компенсаторная локализованная эмфизема. Гипервискозность плазмы и повышенная экссудация белка в альвеолы способствуют развитию эмфиземы и пневмосклероза. На поздних этапах опухолевой прогрессии вследствие деформации грудной клетки и миеломатозного поражения диафрагмы нарушается их экскурсия при дыхании. При  присоединении ХПН развиваются уремический пневмонит и отек легких. 

Вследствие развития синдрома повышенной вязкости крови значительно нарушается микрогемоциркуляция в сосудах легких и бронхов. У больных ММ с высоким содержанием парапротеина и почечной недостаточностью нарушается приток артериальной крови в капилляры. Но у этих больных имеет место эндотелиальная дисфункция, что также способствует нарушению микрогемоциркуляции. Снижение показателей микрогемоциркуляции приводит к нарушению трофики тканей, развитию тканевой гипоксии, нарушению обмена веществ в клетках слизистой оболочки бронхов. Следствием этого, являются атрофические изменения слизистой оболочки. У 40% больных ММ развивается двусторонний диффузный атрофический эндобронхит. 

Все вышеперечисленные изменения способствуют нарушению вентиляционной функции легких, дренажной функции бронхов и легочного кровотока. Следствием этого является развитие гипоксемии и легочной гипертензии. Кроме гипоксемии развитию ЛГ у больных ММ способствуют эндотелиальная дисфункция, дистрофия миокарда, при присоединении почечной недостаточности – ацидоз. У 52% больных ММ, без сопутствующей ХОБЛ, на поздних этапах опухолевой прогрессии диагностирована легочная гипертензия (в большинстве случаев I реже II степени).

У пациентов с нарушением вентиляции и перфузии на фоне выраженного вторичного иммунодефицита отмечена высокая заболеваемость пневмониями, которые приобретают тяжелое и затяжное течение. Заболеваемость пневмониями значительно увеличивается при наличии гранулоцитопении после проведения цитостатического лечения.

  Течение ХОБЛ у больных ММ характеризуется замедленной динамикой основных симптомов бронхообструктивного процесса, более выраженными нарушениями диастолической функции ПЖ и сократительной способности диафрагмы, гипоксемией и легочной гипертензией, что объясняется выявленными морфологическими и функциональными изменениями бронхолегочной системы. У больных ХОБЛ ассоциированной с ММ развитию ЛГ кроме гипоксемии способствуют нарушение функции эндотелия и ацидоз (при наличии почечной недостаточности). 

Так же как и у больных ХЛЛ наличие ХОБЛ при ММ значительно утяжеляет течение гемобластоза. У этих больных более выражен интоксикационный синдром. Сопутствующая ХОБЛ значительно ограничивает лечебную тактику при ММ, поскольку проведение протоколов обладающих выраженной гематологической токсичностью может способствовать обострению бронхообструктивного процесса и развитию пневмонии.

ВЫВОДЫ

1. Патоморфологическими изменениями бронхолегочной системы у больных ХЛЛ являются гиперплазия бронхопульмональных и медиастинальных лимфоузлов (66,7%), лимфоидная инфильтрация легких и бронхов (44,5%),  лейкостазы с нарушением микрогемоциркуляции (60%), локализованная эмфизема (84,2%), пневмосклероз (73,3%), лимфоидная инфильтрация плевры с развитием специфического лимфопролиферативного плеврита (9,2%).

2. По мере прогрессирования ХЛЛ отмечается снижение функциональной способности диафрагмы вследствие специфического лейкозного поражения и компрессии увеличенными печенью и селезенкой. Это ведет к морфологическим изменениям диафрагмы, в ней развиваются атрофические и склеротические процессы.

3. Выраженность нарушений функции внешнего дыхания зависит от стадии опухолевого процесса. При прогрессирующем течении и в терминальной стадии ХЛЛ вследствие специфического лейкозного поражения  бронхолегочной системы, нарушения функции диафрагмы и тяжелого течения респираторных инфекций отмечаются снижение общей и регионарной вентиляции и перфузии легких, гипоксемия и легочная гипертензия. В процессе опухолевой прогрессии при ХЛЛ происходит компенсаторное перераспределение вентиляции в верхние зоны легких при ее снижении в средних и нижних зонах.

4. У 48% больных ХЛЛ диагностирована гипоксемия и легочная гипертензия. Это – пациенты с прогрессирующим течением гемобластоза и в терминальной стадии заболевания. Повышение давления в ЛА объясняется несколькими причинами: нарушение экскурсии диафрагмы, тяжелое и затяжное течение респираторных инфекций, лейкозное поражение бронхолегочной системы, наличие пневмосклероза и локальной эмфиземы, реологические нарушения в сосудах малого круга кровообращения, дистрофия миокарда.

5. Патоморфологическими проявлениями миеломатозного поражения бронхолегочной системы являются парапротеиноз легких (58%), специфическая плазмоклеточная и лимфоидная инфильтрация легких и бронхов (40%), пневмосклероз (78,5%), локализованная эмфизема (78,5%), амилоидоз (13,8%), миеломатозное поражение плевры (6,5%), при развитии хронической почечной недостаточности – нефрогенный отек легких (80%), уремический пневмонит (28%),  кальциноз (25%). 

6. У больных ММ на поздних этапах опухолевой прогрессии отмечается значительное снижение экскурсии диафрагмы при спокойном и форсированном дыхании вследствие ее миеломатозного поражения и остеодеструктивного процесса в грудной клетке. Это способствует морфологическим изменениям диафрагмы, развитию атрофических и склеротических процессов.

7. Выраженность нарушений функции внешнего дыхания при ММ зависит от стадии опухолевого процесса. На ранних этапах опухолевой прогрессии (IА и IIА стадии) не отмечено нарушений функции внешнего дыхания. У пациентов с IIIА стадией ММ и при присоединении почечной недостаточности вследствие развития остеодеструктивного процесса грудной клетки, специфического миеломатозного и уремического поражения бронхолегочной системы, нарушения экскурсии диафрагмы отмечаются снижение общей и регионарной вентиляции и перфузии легких, гипоксемия, легочная гипертензия. В процессе опухолевой прогрессии происходит компенсаторное перераспределение вентиляции в верхние зоны легких при ее снижении в средних и нижних зонах.

8. У 52% больных ММ на поздних этапах опухолевой прогрессии диагностирована легочная гипертензия. Причинами развития легочной гипертензии у таких больных являются: гипоксемия вследствие нарушения экскурсии грудной клетки и диафрагмы, тяжелого течения миеломатозного и воспалительного процессов в легких и бронхах, наличия пневмосклероза и локальной эмфиземы, реологических нарушения в сосудах МКК; эндотелиальная дисфункция; дистрофия миокарда; при наличии почечной недостаточности - ацидоз.

9. В процессе опухолевой прогрессии у больных ХЛЛ и ММ значительно снижаются показатели эндобронхиальной микрогемоциркуляции. При ХЛЛ важной причиной нарушения микрогемоциркуляции является высокий лейкоцитоз в периферической крови, способствующий развитию лейкостазов, при ММ синдром повышенной вязкости крови. Параметры микрогемоциркуляции значительно снижаются при развитии  анемического синдрома. После проведения цитостатического лечения показатели микрогемоциркуляции улучшаются, но полностью не нормализуются вследствие полиэтиологичности факторов влияющих на показатели микрогемоциркуляции.

10. По мере прогрессирования ХЛЛ и ММ отмечается нарушение легочной и внутрисердечной гемодинамики. На поздних этапах опухолевой прогрессии этих гемобластозов выявлено значительное нарушение систолической и диастолической функции правого и левого желудочков. 

11. Выраженный иммунодефицит, специфическое лейкемическое поражение бронхолегочной системы и диафрагмы, нарушение микрогемоциркуляции – это ведущие причины возникновения, тяжелого и затяжного течения респираторных инфекций у больных ХЛЛ и ММ. По мере развития опухолевого процесса возрастает заболеваемость бронхолегочными инфекциями, среди которых наиболее часто отмечены пневмонии (у 45% больных ХЛЛ и у 26,8% пациентов с ММ).

12.  Морфо-функциональные особенности течения ХОБЛ и ХЛС у больных ХЛЛ и ММ характеризуются патологическими процессами в сегментарных бронхах, миокарде правого желудочка, сосудах малого круга кровообращения, при которых наблюдается закономерная смена гипертрофических и гиперпластических процессов на атрофические и склеротические. Следствием выявленных изменений является развитие клинических синдромов нарушения функции внешнего дыхания, гемодинамики малого круга кровообращения и сократительной способности диафрагмы. 

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработана комплексная программа по диагностике, профилактике и лечению болезней органов дыхания у пациентов с ХЛЛ и ММ, включающая сочетание данных физикального обследования с комплексным этапным рентгенологическим (с использованием ЭРТГ и КТ), ультразвуковым, бронхоскопическим (с проведением эндобронхиальной ЛДФ) исследованием органов грудной полости и диафрагмы, позволяющая значительно улучшить диагностику бронхолегочной патологии при этих заболеваниях.

2. Применение методики изучения эндобронхиальной микрогемоциркуляции по данным ЛДФ, позволяет выявить степень и характер функциональных и морфологических сдвигов в микроциркуляторном русле бронхов у больных ХЛЛ и ММ. Данный метод оценки микроциркуляторных расстройств в слизистой бронхов позволяет прогнозировать развитие воспалительного процесса бронхиального дерева. 

3.  Предложены диагностические алгоритмы, позволяющие с большой степенью достоверности говорить о наличии лейкостазов в сосудах легких и бронхов у больных ХЛЛ и о миеломатозном поражении  бронхолегочной системы у больных ММ.

4. Составлены алгоритмы эмпирической антибиотикотерапии пневмоний для больных ХЛЛ и ММ в период до выявления возбудителя и определения его чувствительности к антибиотикам, а также для тех ситуаций, когда установить этиологический диагноз пневмонии не представляется возможным.

5. Болезни органов дыхания у больных зрелоклеточными опухолями из В-лимфоцитов характеризуется выраженным вторичным иммунодефицитом, замедленной клинической динамикой и развитием легочной гипертензии. Это диктует необходимость более длительной, адекватной противовоспалительной терапии и включения в лечебную программу иммуномодулирующей терапии. При наличии нарушений гемодинамики МКК и легочной гипертензии  необходимо назначение терапии, позволяющей улучшить легочную гемодинамику и снизить давление в системе ЛА.

6. Разработан морфологический алгоритм количественной оценки структурных изменений бронхов, альвеол, диафрагмы, миокарда правого желудочка и сосудов малого круга кровообращения умерших от ХЛЛ и ММ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Войцеховский В.В. Изменение В-клеточного звена иммунитета у больных хроническим лимфолейкозом в процессе патогенетического лечения / В.В. Войцеховский  // Труды 1-го съезда врачей Амурской области. – Благовещенск, 1995. – С. 165 – 167.

2. Войцеховский В.В. Клинико - эпидемиологические особенности гемобластозов в Амурской области / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, В.В. Есенин //Дальневосточный медицинский журнал. – 1997. – № 3. – С. 31 – 35. 

3. Войцеховский В.В. Клинико- эпидемиологические особенности хронического лимфолейкоза в Амурской области / В.В. Войцеховский, В. В. Есенин, Н.С. Скрипкина // Организация медицинской помощи, современные методы диагностики, лечения и профилактики заболеваний внутренних органов. – Благовещенск, 1998. – С. 128 – 129. 

4. Войцеховский В.В. Динамика содержания сывороточных иммуноглобулинов A, M, G у больных хроническим лимфолейкозом в процессе опухолевой прогрессии / В.В. Войцеховский  // Организация медицинской помощи, современные методы диагностики, лечения и профилактики заболеваний внутренних органов. – Благовещенск, 1998. – С. 130 – 132.

5. Войцеховский В.В. Особенности течения острых пневмоний у больных хроническим лимфолейкозом / Ю.С. Ландышев, В.В. Войцеховский  // Тезисы докладов VIII Национального конгресса по болезням органов дыхания.– 1998. – С. 323.

6. Войцеховский В.В. Современные подходы к комплексной диагностике поражений легких у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский,  А.В. Леншин // Материалы научно-практической конференции «Проблемы пульмонологии». – Санкт–Петербург, 1998. – С. 86 – 87. 

7. Войцеховский В.В. Рентгенофункциональная диагностика поражений лёгких у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, А.В. Леншин //  Актуальные вопросы лучевой диагностики и эндоскопии. – Благовещенск, 1998. – С. 22 – 23. 

8. Войцеховский В.В. Эпидемиология гемобластозов в Амурской области / В.В. Войцеховский, В.В. Есенин, Н.С. Скрипкина // Современные методы диагностики, лечения и профилактики в медицине. – Благовещенск, 2000 – С. 63.

9. Войцеховский В.В. Острые пневмонии у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, В.В. Есенин, Н.С. Скрипкина // Современные методы  диагностики, лечения и профилактики в медицине. – Благовещенск,  2000. – С. 64. 

10. Войцеховский В.В. Экссудативный плеврит у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский // Современные методы диагностики, лечения и профилактики в медицине. – Благовещенск, 2000 – С. 64.

11. Войцеховский В.В. Случай множественной миеломы, протекающей с висцеральными проявлениями / В.В. Войцеховский, В.В. Есенин, Н.С. Скрипкина // Клиническая и патоморфологическая диагностика редко встречающихся повреждений и заболеваний. Выпуск 6. – Благовещенск, 2002 – С 28 – 31.

12. Войцеховский В.В. Функциональное состояние бронхолегочной системы у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А.В. Леншин // Современные аспекты диагностики, лечения и профилактики заболеваний человека. – Благовещенск, 2002. – С. 216 – 219. 

13. Войцеховский В.В. Рентгенофункциональная диагностика патологии легких у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А.В. Леншин // Тезисы XII Национального Конгресса по болезням органов дыхания. – Москва, 2002.

14. Войцеховский В.В. Особенности экссудативного плеврита у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев // Тезисы XII Национального Конгресса по болезням органов дыхания. – Москва, 2002.

15. Войцеховский В.В. Анализ течения острых пневмоний у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев // Паллиативная медицина и реабилитация. – 2002. - № 2-3. - Тезисы докладов IV Конгресса с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении». – С. 76 – 77. 

16. Войцеховский В.В. Пневмонии у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский //  Вестник Амурской областной клинической больницы. – Благовещенск, 2003. – С. 37 – 38. 

17. Войцеховский В.В.  Легочная гипертензия у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев // Паллиативная медицина и реабилитация. – 2003. - № 2 - Тезисы докладов V Конгресса с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении». – С. 32 – 33. 

18. Войцеховский В.В.  Рентгенофункциональная диагностика патологии бронхолегочной системы у больных хроническим лимфолейкозом /  В.В. Войцеховский, Н.С. Скрипкина, Ю.С. Ландышев, А.В. Леншин, В.В. Есенин, Т.В. Есенина // Проблемы гематологии и переливания крови.– 2003. – № 2. – С. 35 – 36. 

19. Войцеховский В.В.  Применение компьютерной томографии для диагностики бронхолегочной патологии у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А.В. Леншин, Н.С. Скрипкина, В.В. Есенин, Т.В. Есенина // Проблемы гематологии и переливания крови. – 2004. – №2. – С. 38. 

20. Войцеховский В.В.  Анализ заболеваемости множественной миеломой в Амурской области / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А. А. Григоренко, В.В. Есенин, Н.С. Скрипкина, Т.В. Есенина // Дальневосточный медицинский журнал. – 2004. – №2. – С. 34 – 37. 

21. Войцеховский В.В. Рентгенофункциональное исследование  бронхолегочной системы у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А.В. Леншин, А. А. Григоренко, Т.Н. Чапленко // Дальневосточный медицинский журнал. – 2004. –№3. – С. 27 – 32. 

22. Войцеховский В.В. Морфо-функциональное состояние бронхолегочной системы у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А.В. Леншин, А. А. Григоренко, Н.Н. Гаврилова, Б.А. Рабинович // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. Выпуск 17. – 2004. – С. 96 – 101.

23. Войцеховский В.В. Клинические и морфологические особенности течения пневмоний у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А.В. Леншин, А. А. Григоренко, Б.А. Рабинович // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. Выпуск 18. – 2004. – С. 20 – 25.

24. Войцеховский В.В. Рентгенофункциональная характеристика бронхолегочной системы у больных хроническим  лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А.В. Леншин, Т.Н. Чапленко // Актуальные вопросы диагностики и лечения внутренних болезней. – Благовещенск, 2004. – С. 121 – 134.

25. Войцеховский В.В. Анализ заболеваемости гемобластозами в Амурской области / В.В. Войцеховский // Актуальные вопросы диагностики и лечения внутренних болезней. – Благовещенск, 2004. – С. 138 – 140.

26. Войцеховский В.В. Плевриты у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский // Актуальные вопросы диагностики и лечения внутренних болезней. – Благовещенск, 2004. – С. 140 – 142.

27. Войцеховский В.В. Рентгенофункциональная диагностика легочных осложнений у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А.В. Леншин // Пульмонология. – 2004. – № 6. – С. 34 – 40.

28. Voytsekhovskiy V.V. Тhe differentiated treatment of patients with multiple myeloma / V.V. Voytsekhovskiy // Abstrakts: II Russia and China International Pharmaceutical Forum. – 2005. – P. 199 – 202.

29. Войцеховский В.В. Патоморфология бронхолегочной системы у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А.А. Григоренко // Дальневосточный медицинский журнал. – 2005. – № 4. – С. 50 – 53. 

30. Войцеховский В.В. Клинико-эпидемиологические особенности множественной миеломы в Амурской области / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, В.В. Есенин, Н.С. Скрипкина, Т.В. Есенина // Международный рецензируемый сборник «Новое в гематологии и трансфузиологии». Выпуск 3. – Киев, 2005. – С. 86 – 92. 

31. Voytsekhovskiy V.V. Nervous system affection in patients with muelomatosis multiplex / V.V. Voytsekhovskiy // Abstracts: The XII Symposium of Russia – Japan Medical Exchange. – 2005. P. 113 – 115.

32. Войцеховский В.В. Клинико – эпидемиологические особенности и факторы риска развития нозокомиальных пневмоний в Амурской области / Н.Д. Гоборов, В.В. Войцеховский, А.Ю. Базилевич // Превентивные и информационные технологии, методы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов. – Благовещенск, 2006. – С. 126 – 132.

33. Войцеховский В.В. Клинико-эпидемиологические особенности В-клеточного хронического лимфолейкоза в Амурской области / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, В.В. Есенин, Н.С. Скрипкина, Т.В. Есенина // Международный рецензируемый сборник «Новое в гематологии и трансфузиологии». Выпуск 4. – Киев, 2006. – С. 111 – 116.

34. Войцеховский В.В. Инфекционные осложнения бронхолегочной системы у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский // Превентивные и информационные технологии, методы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов. – Благовещенск, 2006. С. 188 – 199. 

35. Войцеховский В.В. Клинико-функциональные и морфологические параллели при поражении легких у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А. А. Григоренко // Превентивные и информационные технологии, методы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов. – Благовещенск, 2006. – С. 199 – 207.

36.  Войцеховский В.В. Патоморфология бронхолегочной системы у больных множественной миеломой / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А. А. Григоренко // Превентивные и информационные технологии, методы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов. – Благовещенск, 2006. – С. 207 – 213.

37. Войцеховский В.В. Выживаемость больных множественной миеломой при стандартной терапии / В.В. Войцеховский, Н.С. Скрипкина, В.В. Есенин // Превентивные и информационные технологии, методы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов. – Благовещенск, 2006. – С. 214 – 221.

38. Войцеховский В.В. Современные аспекты лучевой диагностики патологии бронхолегочной системы у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А.В. Леншин,  Т.Н. Чапленко // Международный рецензируемый сборник «Новое в гематологии и трансфузиологии». Выпуск 5. – Киев, 2006. – С. 142 – 151. 

39. Войцеховский В.В. Особенности течения неспецифических заболеваний легких у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев,  А.А. Григоренко // Дальневосточный медицинский журнал. – 2006. – № 1. – С. – 77 – 81. 

40. Войцеховский В.В. Эпидемиологические исследования хронического лимфолейкоза в Амурской области / Ю.С. Ландышев, И.С. Филиппова, В.В. Войцеховский // Дальневосточный медицинский журнал. – 2006. – № 4. – С. – 51 – 54.

41. Войцеховский В.В. Современные аспекты диагностики и лечения множественной миеломы / Ю.С. Ландышев, В.В. Войцеховский  // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. – 2006. – №4. – С. 18 – 22.

42. Войцеховский В.В. Клинические и морфологические особенности течения плевритов у больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский // Современные методы диагностики, лечения и профилактики туберкулеза  – Благовещенск, 2006. – С. 33 – 34.

43. Войцеховский В.В. Особенности регионарной вентиляции и перфузии легких у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский // Современные методы диагностики, лечения и профилактики туберкулеза. – Благовещенск, 2006. – С. 34 – 35.

44. Войцеховский В.В. Клинико-функциональное и патоморфологическое исследование бронхолегочной системы у больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, А. А. Григоренко // Вестник Амурской областной больницы. – 2006. – № 33. – С. 26 – 28.

45. Войцеховский В.В. Морфологические особенности заболеваний органов дыхания у больных множественной миеломой / В.В. Войцеховский // Вестник Амурской областной больницы. – 2006. – № 33. – С.31 – 32.

46. Войцеховский В.В. Анализ результатов лечения больных множественной миеломой / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, В.В. Есенин, Н.С. Скрипкина // Дальневосточный медицинский журнал. – 2007. – № 1 – С. 47 – 50.

47. Войцеховский В.В. Ретроспективный анализ диагностики и лечения пациентов с хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. – 2007. - № 3. – С. 60 – 64.

48. Voytsekhovskiy  V.V. Differentiated therapy of chronic lymphocytic leukemia / V.V. Voytsekhovskiy  // Abstrakts: IV Russia and China International Pharmaceutical Forum. – 2007. – P. 93 – 96.

49. Voytsekhovskiy V.V. Experience of usage the Velcade medicament in the hematological department of the Amur regional clinical hospital for treatment of patients suffering from the relapsing and resistant forms of multiple myeloma / Voytsekhovskiy V.V., Esenin V.V., Budarina N.N., Skripkina N.S., Esenina T.V. // Abstrakts: IV Russia and China International Pharmaceutical Forum. – 2007. – P. 110 – 114.

50. Voytsekhovskiy V.V.  The use of fludarabine in treatment of B-cell chronic limphocytic leukemia patients / V.V. Voytsekhovskiy // Book of Abstrakt Commemorating 15 years of Russia-Japan Medical Exchange under the guidance of  Japan-Russia Medical Exchange Foundation (1992 – 2007). – 2007. – P. – 109 – 110.

51. Войцеховский В.В. Морфологическая характеристика бронхолегочной системы у больных множественной миеломой / В.В. Войцеховский, А. А. Григоренко, Б.А. Рабинович // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. Выпуск 26. – 2007. – С. 72 – 76.

52. Войцеховский В.В. Анализ течения пневмоний у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, Т.Н. Чапленко // Международный рецензируемый сборник «Новое в гематологии и трансфузиологии». Выпуск 6. – Киев. – 2007. – С. 93 – 101.

53. Войцеховский В.В. Лечение пациентов с резистентной и рецидивирующей формами множественной миеломы препаратом велкейд (бортезомиб) / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, В.В. Есенин, Н.Н. Бударина // Международный рецензируемый сборник «Новое в гематологии и трансфузиологии». Выпуск 7. – Киев, – 2007. – С. 88 – 94.

54. Войцеховский В.В. Исследование морфологии бронхолегочной системы у больных множественной миеломой / В.В. Войцеховский // Материалы II съезда врачей пульмонологов Сибири и Дальнего Востока. – Благовещенск, - 2007. – С. 31- 33.

55. Войцеховский В.В. Морфологические особенности дыхательной системы у больных хроническим лимфолейкозом / В.В. Войцеховский // Материалы II съезда  пульмонологов Сибири и Дальнего Востока.– Благовещенск, - 2007. – С. 33- 35.

56. Voytsekhovskiy V.V.  Features of clinical current, diagnostics and treatment of  pneumonias at sick of a multiple myeloma / Voytsekhovskiy V.V. // Abstrakts: IV  Russia and China International Pharmaceutical Forum. – 2008. – P. 320 – 325.

57. Войцеховский В.В. Патология легких у больных множественной миеломой  / В.В. Войцеховский, А.А. Григоренко, Ю.С. Ландышев // Международный рецензируемый сборник «Новое в гематологии и трансфузиологии». Выпуск 8. – Киев, – 2008. – С. 16 – 21.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ХЛЛ – хронический лимфолейкоз

ММ – множественная миелома

БОД – болезни органов дыхания

ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких

ХЛС – хроническое легочное сердце

ХПН – хроническая почечная недостаточность

ЛА – легочная артерия

ЛГ – легочная гипертензия

ФВД – функция внешнего дыхания

ЛДФ – лазерная доплеровская флоуметрия

СрДЛА – среднее давление в легочной артерии 

ПЖ – правый желудочек

ЛЖ – левый желудочек

ПМ - параметр микрогемоциркуляции,

– среднее квадратичное отклонение ПМ

Кv – коэффициент вариации,

А э, н, м, д, с – амплитуды колебаний в эндотелиальном, нейрогенном,

миогенном, дыхательном, кардиальном (сердечном) диапазонах

МОВр – Минутный объём вентиляции реографический

МПКр – Минутный пульсаторный кровоток реографический 

КДР – конечно-диастолический размер

КСР – конечно-систолический размер 

КДО – конечно-диастолический объем

КСО – конечно-систолический объем

ТМПСПЖ – толщина миокарда передней стенки ПЖ в диастолу

ТМЗСЛЖ – толщина миокарда задней стенки ЛЖ в диастолу

ТМЖПД – толщина межжелудочковой перегородки в диастолу 

УО – ударный объем

МО – минутный объем кровообращения

УИ – ударный индекс

СИ – сердечный индекс

ФВ – фракция выброса 

ЖЕЛ – жизненная емкость легких

ОФВ1 – объем форсированного выдоха за 1 секунду

МОС 25 -75 – максимальная объемная скорость на уровне крупных, средних

и мелких бронхов

ТД – толщина диафрагмы

ЭДс – экскурсия диафрагмы при спокойном дыхании

ЭДф – экскурсия диафрагмы при форсированном дыхании




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.