WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

Храмцова Наталья Анатольевна

КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

ПРИ ПАТОЛОГИИ СУСТАВОВ И ОСТЕОПОРОЗЕ

В ПРИБАЙКАЛЬЕ

14.01.04- внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Иркутск, 2010

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант - заслуженный деятель науки РФ,

член-корреспондент РАМН,

  доктор медицинских наук, профессор

Александр Александрович Дзизинский

Официальные оппоненты:  доктор медицинских наук, профессор

  Юрий Аркадьевич Горяев, 

доктор медицинских наук, профессор

Татьяна Ефимовна Курильская

доктор медицинских наук, профессор

Геннадий Васильевич Матюшин

Ведущая организация   Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «___» мая 2010 года в _____часов на заседании диссертационного совета ДМ208.031.01 в ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 664079, г. Иркутск, м-н Юбилейный, 100.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (664079, г.Иркутск, м-н Юбилейный, 100).

Автореферат разослан «__» ______________________2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент  Стародубцев А.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Ревматоидный артрит (РА) – это хроническое воспалительное заболевание суставов, с негативным влиянием не только на качество, но и продолжительность жизни пациентов, и главной причиной преждевременной смертности являются кардиоваскулярные осложнения (Myllykangas- Luosojarvi R.A. et al., 1995; Kitas G. et al., 2001). Риск сердечно-сосудистых событий у больных, страдающих  ревматоидным артритом,  выше в среднем в 3 раза по сравнению с общей популяцией, и это, как утверждают эпидемиологические исследования, приводит к сокращению продолжительности жизни на 5-10 лет (Watson D.J. et al., 2003; Hurlimann, D, et al., 2004). Проспективные наблюдения за больными ревматоидным артритом показали высокую частоту сердечно-сосудистых событий, причем этот показатель существенно не менялся после учета традиционных факторов кардиоваскулярного риска (Chae CU, et al., 2001; del Rincon, I.D. et al., 2001; Grover, S, et. al., 2006). 

В современной концепции атерогенеза хроническое воспаление рассматривается как ключевой патогенетический механизм этого процесса (Ross R., 1999). По мнению большинства исследователей, при  обсуждении причин повышенного кардиоваскулярного риска у больных, страдающих ревматоидным артритом, приоритетное место должно отводиться единым иммунопатологическим механизмам прогрессирования атеросклероза и ревматоидного артрита (Насонов Е.Л., 2003). Эпидемиологические данные подтверждают ассоциацию маркеров воспаления с сердечно-сосудистой заболеваемостью (Libby P., 2002). Наряду с традиционными представлениями, маркеры воспаления отражают хронический аутоиммунный воспалительный процесс при ревматических заболеваниях, и в то же время многие из них рассматриваются, как предикторы кардиоваскулярных осложнений (Мазуров В.И. и соавт., 2006).

Неоднозначны мнения в отношении доминирующего вклада традиционных факторов кардиоваскулярного риска у больных ревматоидным артритом. Почти у половины пациентов, страдающих РА, кардиоваскулярные осложнения развивались при отсутствии «классических» факторов риска атеросклероза (Maradit-Kremers H., 2005). Согласно концепции N.Sattar et al. (2003), традиционные факторы риска имели ключевое значение лишь до формирования развернутого ревматоидного артрита. В последующем более значимыми становились показатели активности заболевания, которые отражали выраженность системного аутоиммунного воспаления. Наряду с традиционными факторами кардиоваскулярного риска у больных РА наиболее специфический вклад, как подтвердили ряд исследователей,  оказывали маркеры активности воспаления и в большей степени высокий уровень СРБ (Мутовина З.Ю., 2007; Мальчевская Е.А., 2008; Бочкова Ю.В., 2008).

Широко обсуждаются в литературе сведения о высокой распространенности артериальной гипертонии у пациентов, страдающих ревматоидным артритом,  в сравнении с группами здоровых людей, сопоставимых по полу и возрасту (Mikuls T.R., 2001; Sattar N., 2003). Наиболее вероятной причиной повышения артериального давления у больных ревматоидным артритом традиционно считается прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в том числе селективных ЦОГ- 2 ингибиторов (Pope J.E., 1993). Так, по результатам мета-анализов на фоне приема НПВП среднее АД увеличивалось в среднем на 5,5 мм рт.ст. (Johnson A.G. et al., 1994). Продолжительный прием НПВП ассоциировался с негативным изменением суточного профиля артериального давления и увеличением числа  нон-дипперов, больных с неадекватно высоким давлением в ночные часы (Аничков Д., Шостак Н., 2003).

  Недостаточно сведений о прямом влиянии воспаления на риск развития артериальной гипертензии, но при этом есть данные о корреляции АД с уровнем ИЛ- 6 у здоровых мужчин (Chae C.U., 2001). Ряд исследователей подтвердили существование неспецифического воспаления при артериальной гипертонии (Ощепкова Е.В. и соавт., 2007). В некоторых крупных проспективных эпидемиологических работах показана прогностическая значимость С-реактивного белка – маркера воспаления – в отношении развития артериальной гипертонии у лиц с нормальным давлением (Chae C.U.,  et al., 2001; Kearney P.M.  et al., 2005). Клинических работ по изучению роли СРБ в течении АГ и поражении органов-мишеней значительно меньше, и их результаты противоречивы. 

  Согласно мнению F.Wolfe et al., основанному на данных эпидемиологического исследования, ревматоидный артрит — независимый предиктор ИБС в общей популяции (Wolfe F., 2003). Почти у половины пациентов, страдающих РА, по результатам суточного мониторирования ЭКГ была обнаружена безболевая ишемия (Wislowska M., 1998). Наличие ревматоидного артрита, особенно в сочетании с гиперлипидемией, статистически значимо повышало риск развития инфаркта миокарда (Fischer L.M. et al., 2004). При этом бессимптомное атипичное течение острого коронарного синдрома было установлено у каждого пятого больного РА, с достоверно частым развитием фатальных исходов по сравнению с группой лиц без артрита, сопоставимой по полу и возрасту (Banks M. et al., 2000; Douglas K. M., 2006).

  Для анкилозирующего спондилита данные о распространенности кардиоваскулярной патологии весьма ограничены, однако имеющиеся результаты исследований подтверждают тенденции, вышеописанные при РА  в отношении сердечно-сосудистого риска. В крупнейшей на сегодняшний день работе, касающейся причин смерти больных анкилозирующим спондилитом, показано, что риск фатальных цереброваскулярных событий при этом заболевании в 2 раза превышает аналогичный популяционный показатель. Для других кардиоваскулярных событий этот риск был выше почти в полтора раза (Radford E.P.et al., 1977).

У больных остеоартрозом  нередко наблюдается повышение СРБ, как предиктора неблагоприятного течения кардиоваскулярной патологии (Джураев И.Э. и соавт., 2009).  Полученные рядом исследователей данные свидетельствуют о высокой (72,7%) частоте сочетания остеоартроза с артериальной гипертонией (Леганова Н.М., и соавт., 2009). У большинства больных ОА выявлены значительные нарушения липидного и углеводного обменов (Пащенко Л.С. и соавт., 2009).

Таким образом, сведения о кардиоваскулярной патологии при заболеваниях суставов неоднозначны. Ряд исследователей утверждают о частоте сердечно-сосудистых событий, сравнимой с общепопуляционными показателями. Мнения оппонентов по этому вопросу сходятся в отношении высокой  кардиоваскулярной заболеваемости при ревматоидном артрите, спондилоартритах и доминирующем вкладе, наряду с традиционными факторами риска, активности воспаления. Продолжается дискуссия о частоте и факторах риска кардиоваскулярной патологии у больных остеоартрозом. Особенности климато-географических, экологических и экономических условий Восточной Сибири предполагают проведение региональных исследований для изучения частоты, факторов риска, исходов и клинико-патогенетических взаимосвязей кардиоваскулярных осложнений при патологии суставов, что и определило цели и задачи настоящего исследования.

  Цель исследования: изучить частоту, структуру и факторы риска сердечно-сосудистой патологии при заболеваниях суставов (ревматоидный артрит, серонегативные спондилоартриты, остеаортроз) в г. Иркутске, Иркутской области и Республике Бурятия и определить клинико-патогенетические взаимосвязи кардиоваскулярной патологии с активностью воспаления.

Основные задачи исследования:

  1. Изучить частоту, структуру и факторы риска артериальной гипертонии у больных ревматоидным артритом.
  2. Изучить поражение органов-мишеней у больных РА в сочетании с артериальной гипертонией.
  3. Изучить особенности течения и факторы риска ишемической болезни сердца у больных ревматоидным артритом.
  4. Оценить общий сердечно-сосудистый риск при РА и разработать на основании выделенных факторов риска математическую модель прогнозирования.
  5. Изучить клинико-патогенетические взаимосвязи сердечно-сосудистой патологии и минеральной плотности костной ткани у больных ревматоидным артритом.
  6. Изучить частоту, структуру и факторы риска кардиоваскулярной патологии при остеоартрозе и спондилоартритах.
  7. Изучить качество оказания кардиологической помощи при патологии суставов в Прибайкалье.

Научная новизна. Впервые на территории Прибайкалья исследованы  частота, структура и факторы риска  кардиоваскулярной патологии у больных, страдающих ревматоидным артритом, серонегативными спондилоартритами и остеоартрозом.

Впервые в условиях одномоментного поперечного исследования проведена комплексная оценка морфо-функционального состояния основных органов-мишеней (сердца, сосудов и почек) у больных с патологией суставов в сочетании с артериальной гипертензией. Впервые изучена частота, структура, факторы риска и особенности течения ишемической болезни сердца.

На основании выделенных факторов впервые разработана математическая модель прогнозирования и оценки общего сердечно-сосудистого риска у больных, страдающих ревматоидным артритом. Установлен впервые ряд закономерностей клинико-патогенетических взаимосвязей активности воспаления, сердечно-сосудистой патологии и состояния минеральной плотности костной ткани, установлены факторы риска и исходы переломов, а также качество жизни у больных ревматоидным артритом в сочетании с кардиоваскулярными осложнениями.

  Впервые проведена оценка качества оказания кардиологической помощи больным с патологией сустава в Прибайкалье. 

Практическая значимость. Полученные в результате исследования  объективные данные о частоте, структуре и факторах риска таких социально значимых заболеваний,  как артериальная гипертония, ИБС, хроническая болезнь почек у пациентов, страдающих ревматоидным артритом, спондилоартритами и остеоартрозом, являются основой для разработки дифференцированных подходов к ранней диагностике и профилактике кардиоваскулярной патологии у данной категории больных. Разработанный на основании выделенных факторов способ прогнозирования сердечно-сосудистого риска у больных ревматоидным артритом позволит оптимизировать диагностические и лечебно-профилактические мероприятия.

Выделение групп повышенного кардиоваскулярного риска среди больных ревматоидным артритом и спондилоартритами создает возможность модифицировать факторы риска для улучшения прогноза. Выявленные в работе данные о качестве оказания кардиологической помощи больным с патологией суставов необходимы для разработки и планирования тактики ведения этих пациентов на амбулаторном этапе.

Внедрение результатов работы. Материалы работы используются в педагогической, научной и клинической деятельности на кафедрах терапии и кардиологии, семейной медицины и геронтологии Иркутского института усовершенствования врачей. Результаты исследования и практические рекомендации  внедрены в работу областного Центра профилактики и лечения ревматических заболеваний и остеопороза, Иркутского городского ревматологического Центра, лечебных учреждений г. Иркутска, Иркутской области и республики Бурятия.

Разработан способ прогнозирования сердечно-сосудистого риска при ревматоидном артрите (заявка на изобретение №2009127983/14 приоритет от 20.07.2009). 

 

 

Положения, выносимые на защиту:

1. Общий сердечно-сосудистый риск при ревматоидном артрите ассоциируется с артериальной гипертонией, сниженной скоростью клубочковой фильтрации, остеопенией и/или остеопорозом, дислипидемией, толщиной комплекса интима-медиа и уровнем СРБ. Наиболее значимыми факторами риска развития кардиоваскулярных заболеваний и их осложнений у больных ревматоидным артритом являются прием высоких суммарных  доз глюкокортикоидов и продолжительность РА свыше 10 лет.

2. При ревматоидном артрите встречается изолированная систолическая артериальная гипертония с высоким уровнем пульсового давления, что ассоциируется с активностью воспаления и выраженным поражением органов-мишеней.

3. Имеется значимая взаимосвязь между тяжестью кардиоваскулярной патологии и выраженностью воспаления у больных ревматоидным артритом и спондилоартритами. 

4. В клинической практике на территории Прибайкалья отмечается объективная недооценка частоты и  тяжести  сердечно-сосудистой патологии у больных ревматоидным артритом и спондилоартритами. 

 

  Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на III Российском Симпозиуме по остеопорозу (Санкт-Петеребург, 2000), III съезде ревматологов России (Рязань, 2001), республиканской научно-практической конференции по остеопорозу (Иркутск, 2001), конференции молодых ревматологов России (Москва- Звенигород, 2002), Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Владивосток, 2005), Областной научно-практической конференции Иркутского отделения Ассоциации ревматологов России (Иркутск, 2007), научно- практической конференции терапевтов (Улан – Удэ, Бурятия, 2008), республиканской конференции по проблемам остеопороза (Улан–Удэ, Бурятия, 2008), научно-практической конференции молодых ученых (Иркутск, 2008, 2009),  Юбилейной научно-практической конференции (Иркутск, 2008), V съезде ревматологов России – 2 доклада (Москва, 2009), городской конференции терапевтов  (Братск, 2009), Национальном конгрессе кардиологов России (Москва, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 47 работ, из них  7 статей в журналах, рекомендованных ВАК России, в том числе 26 публикаций в центральной  и зарубежной печати, монография.

Объем и структура диссертации.  Диссертация изложена на 250 страницах. Текстовая часть (215 страниц) состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и приложения. Работа проиллюстрирована 35 рисунками и 40 таблицами. Указатель литературы содержит 262 источника, из них 82 работы отечественных и 180 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Материалы и методы исследования

Исследование проведено в  3 этапа

1этап. Скрининговое анкетирование и ретроспективный анализ медицинской документации 1050 пациентов РА и серонегативными спондилоартритами (СА) в г. Иркутске, Иркутской области и Республике Бурятии за период с 2003 по 2008 гг. включительно.  Формирование групп проводилось случайным методом в репрезентативной выборке больных ревматоидным артритом и СА. Критериями включения был возраст старше 18 лет и достоверный диагноз РА (АРА, 1987 г.) и СА (1991). Средний возраст больных РА составил 55,4±11,6 лет, спондилоартритами-51,7±13,6 лет, продолжительность РА - 14,7 (2; 20) лет, спондилоартритов - 14,9 (3; 21) лет.

2 этап. Аналитическое одномоментное поперечное исследование с изучением кардиоваскулярной патологии у 257 пациентов РА. Критерии включения: женщины и мужчины с ревматоидным артритом, верифицированным по критериям AРA (1987г.). Средний возраст пациентов составил 53 (22; 69) лет, продолжительность  РА – 14,4 (2; 21) лет. В исследовании преобладали женщины с умеренной степенью активности по DAS 28, серопозитивностью по РФ, со 2-й и 3-й рентгенологической стадиями заболевания. Функциональная недостаточность суставов соответствовала в преобладающем большинстве 2-3 ФК.

3 этап.. Изучение сердечно-сосудистой патологии в группах больных серонегативными спондилоартртами, остеоартрозом,  а также контрольной группе лиц без патологии суставов. Первую группу (n=75) составили пациенты, страдающие серонегативными спондилоартритами, из них  анкилозирующим спондилитом 48 чел. (64%), псориатическим артритом – 27 чел. (36%). Больные стратифицированны по возрасту и полу (по пятилетним стратам) в возрасте 51 (22; 68) лет. Вторая группа (n=30), сформирована из пациентов с остеоартрозом не менее 2-ой рентгенологической стадии поражения крупных суставов, сопоставима по полу и возрасту (по пятилетним стратам). Диагноз ОА верифицирован по критериям R. Altman. Средний возраст больных 56 (39; 70) лет. Контрольная группа (n=30) без патологии суставов, стратифицирована по возрасту (по пятилетним стратам) и по полу, в возрасте 53±7,3 года. Дизайн  всего исследования представлен в табл. 1.

Таблица 1

Дизайн исследования

Всего обследовано 1110 человек

1 этап (1050 пациентов)-РА (n=750), СА (n=300)

г. Иркутск, Иркутская область и Республика Бурятия

(анкетирование, анализ медицинской документации)

2 этап -  больные РА (n=257) –

детальное анкетирование, оценка качества жизни, активности и тяжести РА, изучение МПКТ, кардиоваскулярных осложнений

Оценка факторов риска (n=257), стратификация риска (n=257),

оценка качества жизни (n=257),

Поражение сердца:

ЭКГ(n=257), ЭХОКГ(n=257), ХМ ЭКГ(n=257), 

СМАД (n=257).

Поражение сосудов (330 исследований):

УЗДГ сонных артерий (n=110),

пробы  с ЭЗВД (n=110),

пробы с ЭНВД (n=110), офтальмоскопия и микрофотографирование (n=100 чел., 200 фотографий)

Поражение почек:

креатинин сыворотки крови (n=257),

СКФ (n=257),

МАУ (n=257)

ОДМ (n=150) СРБ (n=257)

липидограмма (n=257)

3 этап  - Группа 1 (n=75) больные спондилоартритами

Оценка факторов риска (n=75), стратификация риска (n=75), оценка качества жизни (n=75),

Поражение сердца:

ЭКГ(n=75),

ЭХОКГ(n=75),

ХМЭКГ(n=75),

СМАД (n=75)

Липидограмма (n=75), СРБ (n=75)

Поражение сосудов (150 исследований):

УЗДГсонных артерий (n=50),

пробы сЭЗВД (n=50),

пробы сЭНВД (n=50)

Поражение почек:

креатинин сыворотки крови (n=75),

СКФ (n=75),

МАУ (n=75)

Группа 2 (n=30) – больные остеоартрозом

Оценка факторов риска (n=30), стратификация риска (n=30),

Поражение сердца:

ЭКГ(n=30), ЭХОКГ(n=30), ХМ ЭКГ(n=30) СРБ (n=30)

липидограмма (n=30)

СМАД (n=30)

Поражение сосудов: (90 исследований)

УЗДГ сонных артерий (n=30),

пробы  с ЭЗВД (n=30),

пробы с ЭНВД (n=30),

Поражение почек:

креатинин сыворотки крови (n=30),

СКФ (n=30)

Контрольная группа  (n=30) – без патологии суставов

Оценка факторов риска (n=30), стратификация риска (n=30),

СРБ (n=30) липидограмма (n=30)

Поражение сердца:ЭКГ(n=30), ЭХОКГ(n=30), ХМ ЭКГ(n=30)

СМАД (n=30)

Поражение сосудов: УЗДГ сонных артерий (n=30),

пробы  с ЭЗВД (n=30),

пробы с ЭНВД (n=30)

Поражение почек:

креатинин сыворотки крови (n=30),

СКФ (n=30),

МАУ (n=30)

ЭЗВД – эндотелийзависимая вазодилатация; ЭНЗВД- эндотелийнезависимая вазодилатация; СМАД – суточное мониторирование АД; ОДМ – остеоденситометрия; ХМ – холтеровское мониторирование; МАУ – микроальбуминурия; СКФ – скорость клубочковой фильтрации; МПКТ – минеральная плотность костной ткани. .

М е т о д ы и с с л е д о в а н и я  представлены в таблице 2.

Таблица 2

Методика оценки суставного синдрома и качества жизни

Методика оценки сердечно-сосудистой патологии

Статистические методы

Ревматоидный артрит:

Активность-индекс DAS 28,

R-стадии по Штейнброкеру;

Cеронегативные спондилоартриты:

Активность - индекс BASDAI;

функциональные нарушения- индекс BASFI; рентгенологические изменения (BASRI); тяжесть поражения кожи при псориатическом артрите-индекс PASI.

Остеоартроз

Рентгенологическая стадия- по  J.H.Kellgrena и J.Lawrence; тяжесть ОА- индексы Lequesne;  WOMAC;

ВАШ боли и общего состояния;

МПКТ-двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия («DPX- IQ» Lunar, США);

СРБ

индекс коморбидности Charlson Шкала Цунга ; опросник  HAQ

Суточное мониторирование АД и ЭКГ- бифункциональные мониторы Cardio Tens – 01 и Meditech card(x)plore (Венгрия);

ЭКГ - Schiller AT – 10 Plus, «Schiller», Швейцария;

ЭХОКГ-  Toshiba Aplio (Япония); 

Гипертрофия миокарда ЛЖ- индекс Соколова – Лайона; ИММЛЖ по Penn – convention;

Морфо-функциональное состояние сосудов- линейный датчик 7,5-8,5 МГц в В – режиме с цветным доплеровским картированием потока (LogiqBookXP «General Electrics», США),  функция эндотелия неинвазивным способом по D. S. Celermajer;

Функциональное состояние почек-

креатинина сыворотки крови по Яффе в модификации Поппера на биохимическом анализаторе «Synchron EL – ISE» («Beckman/Соulter», США);

альбумин в утренней моче нефелометирческим методом анализатором «Array- 360» («Beckman/Coulter», США); соотношение альбумин/креатинин мочи (мг/ммоль); СКФ по формулам MDRD(Modification of Renal Disease Study) и Cocroft – Gault;

Исследование сосудов сетчатки глаза-

прямая офтальмоскопия с ретинофотографией на фундус- камере Canon CF- 60UV («Canon», Япония);

Липидограмма ферментативным методом на автоматическом анализаторе «В/М HITACHI 902» («Roche – B/M», Франция).

Оценка 10-летнего риска кардиоваскулярной смерти в соответствии с Европейскими рекомендациями по шкале SCORE

Нормальность распределения по критериям Колмогорова – Смирнова, Lilliefors;  данные в виде среднего арифметического значения и стандартного отклонения (SD), медиан (Ме) и интерквартилных интервалов (ИИ); количественный анализ дисперсионным методом по Friedman, для парных критериев- Student и Wilcoxon matched pairs test, при сравнении 2 групп- двусторонний тест Student или критерий Mann–Whitney; качественный анализ- двумерные таблицы сопряженности критерия по Пирсону; пошаговый логистический регрессионный анализ с определением величины OR;  связь количественных признаков - корреляционный анализ, в том числе с поправкой Спирмена; дискриминантный анализ c oценкой канонической дискриминации, статистики – Уилксона, расстояния Махалонобиса и % правильности распознавания. (Михалевич И.М.); кластерный анализ методом  итеративной группировки k - средних (k – means clastering); «Epi info ver.6»,  «Biostatistica 4.0 McGraw – Hill» , Statistica 6.0 («Statsoft», США).

2. Результаты работы и их обсуждения

2.1. Артериальная гипертония у больных ревматоидным артритом

На первом этапе нашего исследования по результатам анкетирования и анализа медицинской документации оценивалась частота артериальной гипертонии у 750 больных ревматоидным артритом в г.Иркутске, Иркутской области и Республике Бурятия (рис.1). Частота гипертонии в среднем составила 35,9%, у мужчин гипертония выявлена у 62 чел. (38,5%), у женщин- 207 (35,1%) человек.

Рис.1 Частота артериальной гипертензии по результатам анкетирования и  анализа мед.документации (n=750).

Методом суточного мониторирования АД (СМАД) у 257 больных ревматоидным артритом артериальная гипертензия в соответствии с критериями Российских национальных рекомендаций (2008г.) установлена у 138 (53,7%) пациентов. Показатели гемодинамики представлены в табл. 3. 

Таблица 3

Показатели гемодинамики у больных РА

РА с АГ, n=138

(Ме, ИИ)

РА без АГ,

n=119 (Ме, ИИ)

Контроль n=30

(Ме, ИИ)

Р

1

2

3

Офисное САД

(мм.рт.ст.)

149,6 (132; 167)

122 (105; 135)

125 (110; 137)

1-2(0,03)

1-3(0,009)

2-3(0,80)

Офисное ДАД

(мм.рт.ст)

84,1 (80; 95)

76 (72; 81)

78 (72; 80)

1-2 (0,03)

1-3(0,06)

2-3(0,90)

Офисное ПАД

(мм.рт.ст)

65,5 (50; 79)

46 (42; 55)

42 (40; 58)

1-2(0,008)

1-3(0,006)

2-3(0,60)

САД-24

133,5(123; 141)

120 (113; 124)

123 (113; 124)

1-2 (0,007)

1-3 (0,005)

2-3 (0,80)

ДАД-24

72,2 (65; 79)

70 (66; 78)

75 (68; 77)

1-2(0,60)

1-3 (0,90)

2-3 (0,70)

ПД-24

60,3 (53; 65)

50 (42; 56)

45 (42; 53)

1-2(0,005)

1-3(0,004)

2-3 (0,05)

САД-24, ДАД – 24 и ПД – 24 – среднесуточные значения САД, ДАД и ПД.

В группе больных РА в сочетании с артериальной гипертензией медиана САД при офисном измерении и СМАД была достоверно выше по сравнению с группой больных РА без АГ и контрольной группой (149,6 мм.рт.ст. против 122 и 125 мм.рт.ст. соответственно).  При этом установлены высокие показатели пульсового АД у больных РА в сочетании с АГ, так медиана ПАД при офисном измерении и при СМАД в этой группе составила 65,5 мм.рт.ст. и 60,3 мм.рт.ст. соответственно против 46 мм.рт.ст и 50 мм.рт.ст в группе РА без гипертонии (р<0,01) и 42 мм.рт.ст. и 45 мм.рт.ст. (р<0,01) в контрольной группе. Частота систолодиастолической (СДАГ) гипертонии составила 78,3%, изолированной систолической артериальной гипертензии (ИСАГ) – 21,7%. (рис. 2).

Рис.2. Частота СДАГ и ИСАГ среди больных РА

Суточный профиль колебаний уровней АД, как показатель вариабельности в дневные и ночные часы по результатам СМАД распределился у больных РА следующим образом (рис. 3). Из 257 пациентов число дипперов (пациентов с физиологическим типом суточного индекса и нормальным снижением АД в ночные часы) составило 59,9%.

Рис.3. Характеристика суточного индекса артериального давления у больных РА

У 78 (30,4%) пациентов, страдающих РА выявлен патологический тип суточного профиля нон-диппер (non-dipper), характеризующийся недостаточным снижением АД в ночные часы. У 13 (5,1%) пациентов суточный индекс колебаний АД соответствовал типу night – peaker (найт- пикер), у 12 (4,6%) больных выявлен тип овер-диппер (over- dipper), характеризующиеся повышение АД в ночные часы и неадекватно низким уровнем АД ночью соответственно. Факторами риска, ассоциируемыми с данными патологическими типам вариабельности АД, явились впервые выявленная (нелеченная)  гипертония (OR 4,5; p<0,01), пульсовое АД выше 55 мм.рт.ст. (OR 3,9; p<0,01), высокая активность РА по DAS 28 (OR 3,8; p< 0,01) и снижение СКФ < 60 мл/мин (OR 3,2; p< 0,05).

Таким образом, у больных РА методом СМАД установлена высокая (53,7%) частота артериальной гипертензии. Эти показатели значимо превышали соответствующие значения распространенности гипертонии при РА, выявленные по результатам анализа медицинской документации (35,9%, р<0,05). Не установлено достоверных различий в частоте гипертонии между мужчинами и женщинами. У 35,5% обследуемых больных АГ была выявлена впервые. При РА среди больных, не получавших гипотензивную терапию, частота изолированной систолической артериальной гипертензии достигла почти 40%. Патогенетические предпосылки для формирования этого типа АГ в настоящее время являются предметом дискуссии и будут обсуждены в следующих разделах.

2.1.1.Факторы риска артериальной гипертонии

Частота традиционных кардиоваскулярных факторов риска у больных РА представлена на рис. 4.

Рис. 4. Частота традиционных кардиоваскулярных факторов риска при РА

Из графика видно, что более чем у половины больных артериальная гипертония развивалась при отсутствии классических факторов сердечно-сосудистого риска. Следовательно, при РА значителен вклад предикторов, ассоциирующиеся с хроническим воспалением.

Методом логистической регрессии установлены наиболее значимые факторы риска АГ (рис. 5), при  доминирующем влиянии глюкокортикоидов, НПВП, в том числе и селективных ЦОГ– 2 ингибиторов, высокой активности и продолжительности более 10 лет РА.

Рис.5. Факторы риска АГ при ревматоидном артрите (*р<0,05; **p<0,01).

Таким образом, факторами риска артериальной гипертонии у больных РА явились прием НПВП и глюкокортикоидов, высокая активность и продолжительность РА,  атерогенные дислипидемии, снижение СКФ, гипергликемия, наследственность по ССЗ и гиподинамия.  У более, чем половины больных гипертония развивалась при отсутствии традиционных факторов кардиоваскулярного риска, при доминирующем вкладе предикторов, ассоциирующихся с ревматоидным артритом. 

2.1.2.Поражение органов мишеней у больных ревматоидным артритом

М о р ф о ф у н к ц и о н а л ь н о е состояние с о с у д о в у больных РА проанализировано в сравнении с контрольной группой и в зависимости от сочетания с АГ (табл 4).

Таблица 4

Сравнительная характеристика состояние сосудов при ревматоидном артрите 

Показатели

РА с АГ, n=63

РА без АГ,n=47

Контроль,n=30

Р

1

2

3

4

5

ТИМ общ.сонной артерии, мм

(Ме, Ии)

1,03

(0,11; 0,18)

0,78

(0,09; 0,15)

0,85

(0,09; 0,14)

0,001(2-3)

0,001 (2-4)

0,2 (3-4)

Частота бляшки ОСА (n, %)

29 (46,0)

9 (19,1)

5 (16,7)

0,0001 (2-3)

0,0001 (2-4)

0,5 (3-4)

ЭЗВД на 90 сек.% (Ме, Ии)

1,9

(-3,2; 7,1)

3,2

(-3,0; 7,5)

3,5

(-2,5; 8,1)

0,001 (2-3)

0,001 (2-4)

0,6 (3-4)

Частота эндотел. дисфункции по ЭЗВД (n, %)

54 (85,7)

28 (59,6)

15 (50)

0,001 (2-3)

0,001 (2-4)

0,3 (3-4)

ЭНЗВД, %

(Ме, Ии)

6,9

(2,9; 13,2)

11,3

(5,4; 15,2)

11,5

(4,9; 16,0)

0,001 (2-3)

0,001 (2-4)

0,7 (3-4)

Частота эндотел. дисфункции по ЭНЗВД (n, %)

29 (46,0)

15 (31,9)

10 (33,3)

0,001 (2-3)

0,001 (2-4)

0,8 (3-4)

ЛПИ-лодыжечно-плечевой индекс

1,01

(0,90; 1,13)

1,17

(0,95; 1,17)

1,07

(0,90; 1,23)

0,07 (2-3)

0,07 (2-4)

0,9 (3-4)

Как видно из таблицы, сосудистая дисфункция значительно преобладала у пациентов ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертонией. Не установлено значимых различий в морфофункциональной характеристике сосудов у пациентов, страдающих ревматоидным артритом без АГ по сравнению с контрольной группой. Интересно было отметить, что у 40,4% больных РА состояние сосудистой дисфункции было диагностировано и при отсутствии артериальной гипертензии, что предполагает вклад других негемодинамических факторов, и наиболее вероятно это влияние ассоциировано с хроническим воспалением сосудистой стенки.

Наиболее значимыми факторами риска сосудистой дисфункции у больных, страдающих ревматоидным артритом, явились активность воспаления по DAS 28 (OR 9,45, р<0,01), продолжительность РА более 10 лет (OR 6,69, р<0,01), гипергликемия (OR 4,19, р<0,05), прием глюкокортикоидов в суммарной дозе свыше 3,0 г. в пересчете на преднизолон (OR 3,98 и 3,01, соответственно), артериальная гипертензия (OR 3,53; р<0,01),  уровень холестерина ЛПНП > 3,0 ммоль/л (OR 3,32, р< 0,05) и  снижение скорости клубочковой фильтрации (OR 3,91; p<0,01).

Сравнительная характеристика ремоделирования сосудов глазного дна представлена в зависимости от уровня активности РА и сочетания с АГ (табл.5).

Таблица 5

Сравнительная характеристика параметров ангиопатии при РА

Признак

РА с АГ, n=60

(Ме, ИИ)

РА без АГ,

n=40(Ме, ИИ)

РА(DAS28>5,1), n=30 (Me,ИИ)

Р

1

2

3

4

5

СREA (эквивалент центральной артерии), мкм

165, 1

(153; 184)

162,0

(149; 181)

167,4

(155; 186)

2-3 (0,45)

2-4 (0,50)

3-4 (0,46)

CRVE (эквивалент вен сетчатки), мкм

212,2

(190; 232)

206,1

(188; 230)

209,7

(191; 231)

2-3 (0,08)

2-4 (0,11)

3-4 (0,15)

Отношение СREA/ CRVE, (a/v)

0,76

(0,7; 0,9)

0,83

(0,7; 1,0)

0,79

(0,7; 0,9)

2-3 (0,23)

2-4 (0,56)

3-4 (0,13)

Частота фокального сужения артериол

(n, %)

7 (11,7)

3 (7,5)

3 (10)

2-3 (0,52)

2-4 (0,86)

3-4 (0,71)

Артериоло-венулярные перекресты, (%)

12 (20)

6 (15)

5 (16,7)

2-3 (0,21)

2-4 (0,34)

3-4 (0,87)

Угол бифуркации артериол, (°)

74,8 (72; 81)

71,5 (69; 78)

73,7 (72, 80)

2-3 (0,38)

2-4 (0,89)

3-4 (0,29)

Угол бифуркации венул, (°)

74,5 (73; 80)

72,0 (67; 79)

74,7 (71; 80)

2-3 (0,24)

2-4 (0,90)

3-4 (0,31)

Средняя длина сегмента артериол мкм

2905

(2630; 3342)

3050 (2900; 3402)

3011

(2890; 3300)

2-3 (0,10)

2-4 (0,09)

3-4 (0,44)

Средняя длина сегмента венул, мкм

3290

(2876; 3510)

3250 (2980; 3408)

3215 (2963; 3408)

2-3 (0,88)

2-4 (0,75)

3-4 (0,90)

Относительный диаметр артериол, (у.е)

36,9 (30; 45)

37,8 (30; 46)

37,0 (30; 45)

2-3 (0,89)

2-4 (0,72)

3-4 (0,51)

Относительный диаметр венул, (у.е)

34,5 (27; 38)

33,7 (26; 38)

35,2 (27; 38)

2-3 (0,81)

2-4 (0,92)

3-4 (0,76)

Извитость артериол, (у.е)

0,03

(0,01; 0,04)

0,016

(0,01; 0,04)

0,03

(0,01; 0,04)

2-3 (0,04)

2-4 (0,89)

3-4 (0,04)

Извитость венул, (у.е)

0,03

(0,01; 0,04)

0,02

(0,01; 0,04)

0,02

(0,01; 0,04)

2-3 (0,04)

2-4 (0,04)

3-4 (0,98)

Параметры сосудистого ремоделирования у больных РА в сочетании с артериальной гипертензией соответствовали картине гипертонической ангиопатии с более выраженными изменениями посткапиллярного звена микроциркуляции сетчатки. При этом достоверно более интенсивная извитость артериол у больных с артериальной гипертензией и высокой активностью воспаления при ревматоидном артрите не исключает вероятного васкулита микроциркуляторного русла.

  Корреляционный анализ показателей сосудистой дисфункции представлен в табл. 6.

  Таблица 6

Корреляция параметров показателей сосудистой дисфункции 

Признак 1

Признак 2

РА,  n=110

r

Р

ТИМ ОСА (мм)

СС риск по SCORE (%)

0,25

0,001

ТИМ ОСА (мм)

СКФ (мл/мин)

-0,28

0,0001

ЭЗВД, %

ЭНЗВД, %

ИММЛЖ

(г/м 2 )

-0,23

-0,24

0,0001

0,0001

ТИМ ОСА (мм)

Извитость артериол, (у.е)

СРБ (мг/дл)

0,28

0,18

0,001

0,048

ТИМ ОСА (мм)

DAS28

0,20

0,005

ТИМ ОСА (мм)

ЭЗВД, %

ЭНЗВД, %

Суммарная доза ГК (г)

0,26

-0,22

-0,23

0,0001

0,001

0,001

ТИМ ОСА (мм)

ЭЗВД, %

ЭНЗВД, %

СREA, мкм

СREA/ CRVE,(a/v)

Извитость артериол, (у.е)

ПД – 24 мм.рт.ст.

0,20

-0,28

-0,29

-0,21

-0,27

0,29

0,003

0,001

0,001

0,016

0,009

0,005

ТИМ ОСА (мм)

РФ МЕд\мл.

0,22

0,002

СREA, мкм

ТИМ ОСА (мм)

САД  - 24

-0,21

0,28

0,047

0,001

Наиболее убедительная корреляционная зависимость установлена между показателями сосудистой дисфункции и уровнем пульсового артериального давления, что вполне объяснимо, поскольку сосудистая ригидность и создает условия для формирования последнего. Выявлена также взаимозависимость морфофункциональных маркеров сосудистой дисфункции со скоростью клубочковой фильтрации, индексом массы миокарда, маркерами воспалительной активности РА и  суммарной дозой ГК.

Таким образом, у больных РА в сочетании с АГ в 46% случаев обнаружены атеросклеротические бляшки, частота эндотелиальной дисфункции составила 85,7%. При этом установлена сосудистая дисфункция у 40% больных без гипертонии в  ассоциации с высокой активностью РА, что  предполагает вклад хронического воспаления, в том числе и васкулита.

Ф у н к ц и о н а л ь н о е  состояние п о ч е к у больных РА

На первом этапе исследования по результатам анализа медицинской документации 750 пациентов, страдающих РА, минимальное повышение уровня креатинина было установлено у 119 чел. (15,9%). Недифференцированная протеинурия выявлена у 285 больных РА, что составило 38%. Показатели расчетной скорости клубочковой фильтрации по формуле MDRD составили в среднем 65,2±4,9 мл/мин на 1.73 кв. м., по формуле Cocroft – Gault – 67,5±5,1 мл/мин.  Снижение СКФ ниже 60 мл/мин выявлено у 293 (39,1%) пациентов, при сочетании РА с артериальной гипертонией этот показатель составил 59,9%. Скорость клубочковой фильтрации по клиренсу креатинина в разные возрастные периоды, а также в зависимости от продолжительности  РА представлена на рис. 6.

Рис.6. Скорость клубочковой фильтрации в зависимости от возраста и продолжительности РА (n=750).

На графике видно, что скорость клубочковой фильтрации закономерно снижалась в зависимости от возраста, и наименьшие показатели зарегистрированы в возрастной период после 70 лет. При этом до 59 летнего возраста намечался некоторый подъем СКФ, что объясняется нарастающей гиперфильтрацией с последующим угнетением фильтрационной способности почек. Так в возрасте 20-39 значения СКФ составили в среднем 80,2±7,5мл/мин, в 40-49 лет – 85,3±7,0 мл/мин, в 50-59 лет – 90,0±4,5 мл/мин и после 60 лет -62,7±4,9 мл/мин и  59,0±3,9 соответственно. Подобная тенденция прослеживается и при анализе зависимости СКФ от продолжительности ревматоидного артрита. При давности РА до 4 лет значения СКФ в среднем составили 79,0±6,9 мл/мин, от 5 до 10 лет – 77,2±7,5 мл/мин, от 10 до 14 лет 68,1±6,4 мл/мин и более 15 лет 65,3±6,4 мл/мин и 57,0±5,6 мл/мин соответственно. Снижение скорости клубочковой фильтрации за возрастной период от 20 до 70 лет  произошло в 1,3 раза, во втором анализируемом случае в 1,4 раза.

При детальном изучении патологии почек у больных ревматоидным артритом на втором этапе показатели креатинина составили у женщин 89,2 (85; 127) мкмоль/л, у мужчин- 92,0 (87; 134) мкмоль/л, расчетные показатели СКФ по MDRD 62,2 (55; 85) мл/мин и 63,5 (52; 84) мл/мин, по  Cocroft – Gault  65,3 (56; 86) мл/мин и  64 (52; 85) мл/мин. соответственно. Частота снижения скорости клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин по MDRD составила у женщин–124 чел. (59,3%), у мужчин-22 (45,8%), по Cocroft – Gault 119 чел. 56,9% и 22 чел. 45,8% соответственно. Надо отметить, что частота снижения скорости клубочковой фильтрации была значимо выше показателей гиперкреатининемии: 59,3% (MDRD) и 56,9% (Cocroft – Gault) против 19,1% (р<0,01) у женщин и 45,8% (MDRD, Cocroft – Gault) против 14,6% ( р<0,01) у мужчин соответственно. Частота микроальбуминурии не превышала 15% как у мужчин, так и у женщин.  Сравнительная характеристика больных РА в зависимости от функционального состояния почек показана в таблице 7.

  Таблица 7

Сравнительная характеристика пациентов  с РА в зависимости от СКФ

Признак

СКФ ниже 60 мл/мин, n=146

Нормальная СКФ, n=111

Возраст (годы)

66 (29;69)

54 (30; 64) **

Длительность менопаузы у женщин (лет)

15 (1;40)

7 (1; 36)**

Длительность РА (годы)

14 (5; 20)

8 (8; 15)*

Частота высокой активности  РА 

42 (33,6%)

23 (20,7%)*

Частота приема глюкокортикоидов

55 (37,7%)

48 (43,2%)

Кумулятивная доза ГК (гр.)

5,6 (2,9; 7,1) 

1,9 (0,9; 3,2)**

Частота артериальной гипертензии

96 (65,8%)

42 (37,8%)**

Частота приема гипотензивной терапии#

76 (79,2%)

36 (85,7%)

Частота приема ИАПФ/БРА#

56 (58,3%)

30 (71,4%)

Частота достижения целевого уровня АД #

23 (23,9%)

12 (28,6%)

Частота изолированной систолической АГ

29 (19,9%)

1 (0,9%)**

Величина пульсового АД (ПАД) за 24 час.

58,2 (49,8; 66,3)

42,8 (40,1; 52,3)*

СРБ (мг/дл)

1,07 (0,47; 5,01)

0,68 (0,25; 1,5)*

ВАШ боли (оценивается пациентом, cм)

6,5±2,3

4,6±1,9**

ИМТ (кг/м2 )

24,6±4,4

25,4±4,4

Суммарный риск (по SCORE)

7,5±0,9

3,2±0,4**

Толщина комплекса интима – медиа (мм)

0,98±0,06

0,84±0,07**

Частота эндотелиальной дисфункции

63 (51,6%)

20 (25,6%)**

Общий холестерин (ммоль/л)

5,36±0,9

4,9± 0,6**

ХС ЛПНП (ммоль/л)

3,2± 0,4

2,5±0,3**

  # по отношению к числу больных АГ

  Снижение скорости клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин ассоциировалось с возрастом, длительностью менопаузы у женщин более 10 лет, высокой активностью РА и кардиоваскулярными осложнениями: эндотелиальной дисфункцией, гипертрофией миокарда ЛЖ, артериальной гипертензией с высоким пульсовым АД и атерогенными дислипидемиями. В группе больных с сохранной СКФ при недостоверном преобладании в лечении ИАПФ/БРА, частота достижения целевых уровней АД была практически одинаковой.

  Логистический регрессионный анализ позволил выделить факторы риска почечной дисфункции у больных с ревматоидным артритом, и значимые из них в рейтинговом порядке представлены в табл. 8.

Таблица 8

Факторы риска развития почечной дисфункции при РА

Фактор

РА со СКФ ниже 60 мл/мин, =146

РА СКФ>60, n=111

OR(доверительный интервал)

Р

по

(n, %)

(n, %)

Нон-диппер по СМАД

52 (35,6)

26 (23,4)

1,85(1,0<OR<3,27)

0,048

ХС ЛПНП > 3,0 ммоль/л

60 (41,1)

28 (25,2)

2,07(1,16<OR<3,68)

0,011

Возраст > 50 лет

76 (52,1)

37 (33,3)

2,17 (1,26<OR<3,74)

0,004

Гипергликемия или СД

30 (20,5)        

11 (9,9)

2,35(1,06<OR<5,28)

0,03

Продолжительность РА более 10 лет

112 (76,7)

60 (54,1)

2,80(1,58<OR<4,96)

0,000

ОХС > 5,0 ммоль/л

56 (38,4)

20 (18,0)

2,83 (1,52<OR<5,33)

0,000

Суммарный риск по Score> 5%

58 (39,7)

20 (18,0)

3,00(1,61<OR<5,03)

0,000

Артериальная гипертензия

96 (65,8)

42 (37,8)

3,15 (1,83<OR<5,46)

0,000

Изолированная САГ(ПД > 55 мм.рт.ст.)

29(19,9)

1 (0,9)

4,38 (1,52<OR<13,6)

0,003

Высокая активность РА DAS 28>5,1

55 (37,7)

10 (9,0)

6,10 (2,81<OR<13,6)

0,000

Микроальбуминурия

36 (24,7)

2 (1,8)

17,8(4,05<OR<109,0

0,000

  Для подтверждения влияния НПВП на скорость клубочковой фильтрации мы провели сравнение между больными РА со сниженной СКФ и контрольной группой (при соответствующей рандомизации по уровню СКФ).  Так, длительный прием НПВП в первой группе подтвердили 129 пациентов, что составило 88,4%, во второй – 7 (23,3%) чел. (OR 24,5; р<0,000). В отношении  селективных ЦОГ-2 ингибиторов отмечена та же тенденция: 45 (30,8%) против 3 (10%) соответственно, OR 4,04; p< 0,000. 

Результаты корреляционной зависимости скорости клубочковой фильтрации и некоторых клинических эквивалентных показателей представлены в табл. 9. 

Таблица 9

Корреляция параметров показателей почечной дисфункции

Признак 1

Признак 2

РА, n=257

r

P

СС риск по SCORE (%)

СКФ (мл/мин)

-0,17

0,042

ИММЛЖ (г/м 2 )

СКФ (мл/мин)

-0,20

0,037

СРБ (мг/дл)

СКФ (мл/мин)

-0,31

0,001

DAS28

СКФ (мл/мин)

-0,29

0,002

Возраст (годы)

СКФ (мл/мин)

-0,33

0,000

РА (годы)

СКФ (мл/мин)

-0,29

0,001

ТИМ (мм)

СКФ (мл/мин)

-0,28

0,0001

ПД – 24 (мм.рт.ст)

СКФ (мл/мин)

А/кр, мг/моль

-0,31

0,20

0,000

0,032

САД – 24 (мм.рт.ст.)

СКФ (мл/мин)

-0,19

0,026

А/кр- соотношения альбумин/креатинин мочи; .

Наиболее убедительная корреляция прослеживается между СКФ и возрастом больных, уровнем СРБ и пульсовым давлением.

Обратно пропорциональная зависимость скорости клубочковой фильтрации  и риска сердечно-сосудистых событий по SCORE в разные возрастные периоды подтверждает негативный вклад почечной дисфункции  у больных РА (рис.7). 

Рис. 7. Динамика СКФ и риска по SCORE в разные возрастные периоды.

  По результатам наших наблюдений  снижение СКФ при ревматоидном артрите ассоциировалось с высокой активностью воспаления, и в этом случае поражение почек традиционно рассматривалось как наиболее частое осложнение хронического воспаления. Длительная противовоспалительная терапия НПВП, в том числе и селективными ЦОГ – 2 ингибиторами оказывала стойкое негативное влияние на  формирование почечной дисфункции, в противоположность мнениям о нейтральных эффектах последних в отношении функциональных показателей почек. Убедительно показаны клинико-патогенетические взаимосвязи сниженной СКФ фильтрации с артериальной гипертонией, в том числе с высоким пульсовым АД, атерогенными дислипидемиями и другими сердечно-сосудистыми  осложнениями. Высокая частота артериальной гипертонии (65,8%) у больных РА со СКФ ниже 60 мл/мин подтверждает влияние гемодинамичеких факторов риска на функциональное состояние почек. При этом отсутствие гипертонии у 35% пациентов со сниженной СКФ предполагает не меньший вклад хронического воспаления. 

Г и п е р т р о ф и я  м и о к а р д а ЛЖ

Показатели состояния миокарда у больных РА представлены в табл. 10.

Таблица 10

Характеристика поражения миокарда при РА

Показатель

Женшины, n=209(Mе, ИИ)

Мужчины, n=48

(Mе,ИИ)

p

Индекс Соколова Лайона,мм

26,9 (18; 38)

25,8 (19; 37)

0,52

Частота гипертрофии по ЭКГ (n, %)

70 (33,5)

20 (41,7)

0,36

ИММЛЖ, г\м

105 (94; 114)

115 (102; 123)

0,12

Частота гипертрофии по ИММЛЖ (n, %)

85 (40,7)

20 (41,7)

0,71

Частота концентрической ГЛЖ(n, %)

31 (14,8)

6 (12,5)

0,67

Частота эксцентрической ГЛЖ (n, %)

38 (18,2)

9 (18,8)

0,92

Концентрическое ремоделирование (n, % )

48 (23)

10 (20,8)

0,75

Нормальная геометрия ЛЖ (n, % )

92 (44)

23 (47,9)

0,62

Пошаговый многофакторный логистический регрессионный анализ позволил выделить признаки, влияющие на патологическое ремоделирование миокарда у больных РА (рис. 8).

Рис.8. Факторы риска гипертрофии миокарда ЛЖ при РА (*p<0,05; **p<0,01)

У больных РА с гипертрофией миокарда ЛЖ достоверно чаще встречалось сочетание с артериальной гипертензией, в том числе высоким пульсовым АД, что вполне определяет гемодинамические предпосылки формирования патологического ремоделирования. Выявлена также ассоциация гипертрофии ЛЖ с возрастом старше 50 лет, избыточной массой тела, гиперхолестеринемией, продолжительностью и высокой активностью РА. Длительный прием глюкокортикоидов в высоких дозах, снижение СКФ и  ЧСС-24 свыше 70 уд/мин увеличивали риск ГЛЖ у больных РА в  более чем 2 раза. 

В таблице 11 представлены результаты корреляционных взаимосвязей ИММЛЖ.

Таблица 11

Корреляционный анализ ИММЛЖ у больных РА

Признак 1

Признак 2

Коэффициент корреляции, r

P

Суммарная доза ГК, г.

ИММЛЖ (г/м 2 )

0,21

0,001

СС риск по SCORE (%)

ИММЛЖ(г/м 2 )

0,28

0,000

СКФ (мл/мин)

ИММЛЖ (г/м 2 )

-0,20

0,037

СРБ (мг/дл)

ИММЛЖ (г/м 2 )

0,20

0,009

ИМТ (кг/м)

ИММЛЖ (г/м 2 )

0,36

0,000

ОТ (см)

ИММЛЖ (г/м 2 )

0,33

0,000

ПД – 24

ИММЛЖ (г/м 2 )

0,19

0,044

  ЭЗВД, %

ЭНЗВД, %

ИММЛЖ (г/м 2 )

-0,23

-0,24

0,0001

0,0001

Таким образом, частота гипертрофии миокарда ЛЖ по данным ЭКГ  составила 35%, по ИММЛЖ - 40,9%.  Ключевую роль в формировании гипертрофии миокарда ЛЖ у больных РА, как показали наши расчеты,  играют артериальная гипертензия с высоким ПД, ЧСС - 24 свыше 70 уд/мин, возраст, избыточная масса тела и гиперхолестеринемия.  Убедительная корреляция между ИММЛЖ, суммарной дозой ГК, СРБ и СКФ подтверждают влияние воспаления и РА в формирование негативного профиля ремоделирования миокарда.

2.2. Ишемическая болезнь сердца у больных РА

На первом этапе нашего исследования был проведен анализ частоты и структуры ишемической болезни сердца у 750 больных РА в г.Иркутске, Иркутской области, республики Бурятия по результатам анкетирования и  анализа медицинской документации. ИБС была выявлена у 142 больных, что составило 18,9%. В структуре клинических форм ИБС доминировала стенокардия напряжения второго функционального класса, которая была диагностирована у 122 больных РА, что составило  85,9% от числа всех случаев с ИБС и 16% к числу опрошенных. Кроме этого, постинфарктный кардиосклероз  установлен у 20 (14,1%) пациентов, страдающих РА. Диагностика ИБС на амбулаторном этапе основывалась большей частью на жалобах пациентов без детальной инструментальной верификации. Основным методом при постановке диагноза ИБС была стандартная ЭКГ. Проба с физической нагрузкой не проводилась ни в одном из анализируемых случаев, что вполне объяснимо, учитывая функциональную недостаточность суставов у больных РА. Частота проведения суточного мониторирования ЭКГ по результатам медицинской документации составила не более 10%. 

Детальная верификация ИБС проводилась на втором этапе нашего наблюдения у 257 пациентов РА. Жалобы на боли в области сердца предъявляли 205 (79,8%) обследуемых пациентов РА. Типичные ангинозные боли установлены у трети больных – 62 (24,1%). Наибольший удельный вес составили вертеброгенные кардиалгии – 100  (38,9%) пациентов.

По результатам ЭКГ покоя ишемические изменения были зафиксированы у 13,6% больных РА, БЛНПГ – 7%, ПИКС – 8,9%. У 21% больных отмечена фибрилляция предсердий.

Структура и частота выявленной патологии после ХМ ЭКГ представлена в таблице 12.

Таблица 12

Структура патологии  по результатам ХМ ЭКГ

Показатели

Жен. n=209 (n,%)

Муж.n=48 (n,%)

n=257 (n,%)

Нарушения ритма 

164 (78,5)

40 (83,3)

204 (79,4)

Экстрасистолия

87 (41,6)

10 (20,8)*

97 (37,7)

Фибрилляция предсердий

60 (28,7)

14 (29,1)

74 (28,8)

Синусовая тахикардия

109 (52,1)

30 (62,5)

139 (54,1)

Ишемия

43 (20,6)

18 (37,5)*

61 (23,7)

Нарушения проводимости

64 (30,6)

19 (39,6)

83 (32,3)

БЛНПГ

12 (5,7)

6 (12,5)

18 (7,0)

БПВЛНПГ

27 (12,9)

6 (12,5)

33 (12,8)

АV блокады

25 (11,9)

7 (14,6)

32 (12,5)

ПИКС

16 (7,7)

7 (14,6)

23 (8,9)

Без патологии

74 (35,4)

7 (14,6)

81 (31,5)

*р<0,05 (по )

Сравнительная характеристика патологии, выявленной методом ХМ ЭКГ и ЭКГ покоя,  представлена в таблице 13.

Таблица 13

Сравнительная характеристика частоты выявленной ЭКГ патологии

Патология

ЭКГ n,%

ХМ ЭКГ n,%

р (по )

Без патологии

126 (49)

81 (31,5)

0,0007

Ишемия

35 (13,6)

61 (23,7)

0,004

ПИКС

23 (8,9)

23 (8,9)

1,0

ФП

54 (21)

74 (28,8)

0,04

БЛНПГ

18 (7)

18 (7)

1,0

БПВЛНПГ

33 (12,8)

33 (12,8)

1,0

AV блокады

13 (5)

32 (12,5)

0,004

Экстрасистолия

88 (34)

97 (37,7)

0,4

Метод суточного мониторирования ЭКГ у больных РА позволил достоверно чаще по сравнению с ЭКГ покоя верифицировать ишемические изменения, фибрилляцию предсердий и нарушения AV проводимости. Число нормальных электрокардиограмм без патологии после проведения ХМ значительно уменьшилось и составило 81 (31,5%) против 126 (49%), р<0,01. 

Наиболее значимые факторы риска ИБС у больных РА представлены на рис. 9. Наряду с традиционными, такими как возраст, гипергликемия, дислипидемии, высокая ЧСС, избыточная масса тела, семейный анамнез ССЗ, курение и артериальная гипертензия, установлены предикторы, ассоциирующиеся с хроническим воспалением. Так, высокая активность и продолжительность РА более 10 лет, ВАШ боли > 50 мм, прием глюкокортикоидов свыше 12 мес. в суммарной дозе более 3,0 г.в пересчете на преднизолон, а также сопутствующая анемия, которая является частым осложнением РА увеличивают риск ишемической болезни сердца у данной категории больных.

 

Рис.9.Факторы риска ИБС у больных РА (*р<,05; **p<0,01)

Таким образом, частота ИБС у больных, страдающих ревматоидным артритом, составила 118 чел (45,9%), в том числе больных со стенокардией напряжения- 62 (52,5%) чел., безболевой ишемией – 30 (25,4%) чел. и 26 чел.(22,1%) с нарушением ритма. Особенностью течения ИБС при РА явилась высокая частота безболевых форм, ассоциация с активностью воспаления и приемом глюкокортикоидов.

2.3. Оценка общего сердечно-сосудистого риска у больных РА

Общий сердечно-сосудистый риск у больных ревматоидным артритом мы оценили с учетом степени повышения АД, поражения органов – мишеней и наличия ассоциированных клинических состояний после детального проведения клинической и инструментальной верификации, и динамика соотношений представлена на рис. 10 и 11. 

Рис. 10. Сравнительная характеристика стадий АГ у больных РА (*р<0,01)

Из графика видно, что после детальной оценки  у больных РА достоверно значимо снизился удельный вес пациентов со второй стадией АГ, и  выросла частота больных с ассоциированными клиническими состояниями и высоким риском осложнений. 

Рис. 11. Сравнительная характеристика показателей общего риска у больных РА (*р<0,05; **p<0,01). 

Подход к прогнозированию сердечно-сосудистого риска у больных РА по совокупности признаков привел к группированию объектов для выявления наиболее  сильных неблагоприятных предикторов. Для решения этого вопроса была проведена кластеризация всей выборки (n=207, количество больных после коррекции по значимости оцениваемых признаков) и сформировано 3 кластера. В первый вошло 101 (48,8%) больных, во второй – 74 (35,7%), в третий – 32(15,5%) (рис.12).

Рис. 12. Распределение кластеров по результатам дискриминантного анализа.

Точность и статистическая достоверность распределения групп оценивалась с помощью дискриминантного анализа. Высокие значения канонической корреляции (Canonic.R=0,941) и критерия хи – квадрат (=630,4) при нулевой вероятности не отвергнуть нулевую гипотезу (p=0,000) и совпадении результатов дискриминации и кластерного анализа в 95% случаев позволили предполагать надежность модели, построенной на основе предложенных переменных. Ключевыми факторами распределения на кластеры явились ПАД; прием ГК; активность РА по DAS 28>3,2; эндотелиальная дисфункция; ТИМ > 0,9; ИМТ; состояние МПКТ; ИММЛЖ и стадия РА. Кластерные усреднения и евклидовы метрики позволили оценить расстояние между кластерами и проследить близость и/или удаленность членов кластера друг от друга (табл. 14). 

Таблица 14

Евклидовы расстояния и их квадраты между кластерами

Номер кластера

Эвклидовы расстояния и их квадраты между кластерами (Euclidean Distances between Clusters Distances below diagonal Squared distances above diagonal)

1

2

3

1

0,000000

0,929871

1,198645

2

0,964298

0,000000

0,332783

3

1,094827

0,576874

0,000000

Наиболее приближенными друг к другу оказались кластеры 2 и 3 (рис.13). Пациенты первого кластера по сравнению со вторым и третьим, имели наименьший риск сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Второй и третий кластер составили пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями и высоким риском осложнений по SCORE, при этом третий кластер отличался выраженностью и тяжестью оцениваемых признаков.

Рис. 13. Расстояние между кластерами

Общими показателями для последних двух классов явились артериальная гипертензия, скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин, снижение МПКТ до степени остеопении и/или остеопороза, гиперхолестеринемия, уровень ХС ЛПНП более 3,0 ммоль/л и продолжительность РА свыше 5 лет.  Интересно было проанализировать и обнаружить факторы, которые явились ключевыми  для выделения третьего кластера. Наибольший сердечно-сосудистый риск у больных РА ассоциировался с длительным приемом глюкокортикоидов в суммарной дозе, превышающей 5,0 г. в пересчете на преднизолон и продолжительностью ревматоидного артрита более 10 лет. Второй кластер может быть рассмотрен как группа риска тяжелых кардиоваскулярных осложнений при ревматоидном артрите. Анализируя эту группу можно выделить характеристики, создающие предпосылки для ранней диагностики сердечно-сосудистой патологии.  Факторами, которые наряду с выше перечисленными переменными, позволили объединить пациентов во второй кластер, явились пульсовое давление более 55 мм.рт.ст., системные внесуставные проявления воспаления ревматоидного артрита и ТИМ>0,9 мм. Эти вышеуказанные показатели можно расценивать как серьезные предикторы негативного прогноза в отношении сердечно-сосудистых заболеваний.

Дискриминантный анализ позволил на основании выделенных по результатам наших наблюдений факторов построить математическую модель прогнозирования сердечно-сосудистого риска у больных РА. Коэффициент  канонической корреляции  R составил 0,877. Значения статистики лямбда Уилксона 0,231 свидетельствуют о хорошей дискриминации (при показателях - 291,5, р<0,01). Установленным признакам были присвоены градации (Х1 - 12)  и числовые значения, где:

Х1 – уровень общего холестерина больше 5,0 ммоль/л: нет – 0, есть – 1;

Х2 – скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин: нет – 0, есть – 1;

Х3 – пульсовое артериальное давление более 55 мм.рт.ст.: нет – 0, есть – 1;

Х4– уровень  холестерина ЛПНП больше 3,0 ммоль/л: нет – 0, есть – 1;

Х5 – активность РА по DAS 28 больше 3,2: нет – 0, есть – 1;
Х6 – длительность заболевания РА более 10 лет: нет – 0, есть – 1;

Х7 – среднесуточная ЧСС более 70 уд/мин: нет – 0, есть – 1;

Х8 – суммарная доза ГК более 3,0 в пересчете на преднизолон: нет – 0, есть – 1;

Х9 – интенсивность болевого синдрома по ВАШ, оцениваемая пациентом, более 50 мм: нет – 0, есть – 1;

Х10 –толщина комплекса интима медиа (ТИМ) более 0,9 или наличие атеросклеротической бляшки (по результатам УЗДГ сонных артерий):  нет – 0, есть – 1;

Х11 – продолжительность менопаузы более 5 лет: нет – 0, есть – 1;

Х12 – уровень СРБ более 1,5 мг/дл: нет – 0, есть – 1.

Значения Х1-Х12 – это стандартизованные исходные данные, рассчитанные по формуле: Z = (Х I – Х)/s, где Z – значения исходного распределения, Х I – результаты измерений распределения с исходной размерностью, Х и s – среднее значение и стандартное отклонение. Определены значения констант F1 и F2: F1 = -1,68; F2 = -3,25.

Установлены коэффициенты дискриминантной функции К1j и K2j, результаты полученной дискриминации представлены в табл. 15.

Таблица 15

Факторы риска

Градации

К1j

K2j

  1. Общий холестерин больше 5,0 ммоль/л (Х1)
  2. Скорость клубочковой фильтрации меньше 60 мл/мин (Х2)
  3. Пульсовое АД больше 55 мм.рт.ст. (Х3)
  4. Холестерин ЛПНП больше 3,0 ммоль/л (Х4)
  5. DAS 28 больше 3,2 (Х5)
  6. РА более 10 лет (Х6)
  7. ЧСС (ср.сут) более 70 уд/мин (Х7)
  8. Суммарная доза ГК свыше 3,0 г. (Х8)
  9. ВАШ боли, оцениваемая пациентом, более 50 мм (Х9)
  10. ТИМ более 0,9 или наличие атеросклеротической бляшки (по результатам УЗДГ сонных артерий) (Х10)
  11. Продолжительность менопаузы более 5 лет (Х11)
  12. СРБ более 1,5 мг/дл (Х12)

0 - нет, 1 – есть

0 - нет, 1 – есть

0 - нет, 1 – есть

0 - нет, 1 – есть

0 - нет, 1 – есть

0 - нет, 1 – есть

0 - нет, 1 – есть

0 - нет, 1 – есть

0 - нет, 1 – есть

0 - нет, 1 – есть

0 - нет, 1 – есть

0 - нет, 1 – есть

-0,56

-1,08

-0,34

-0,89

-0,33

-0,41

-0,41

-0,37

-0,29

-0,34

-0,29

0,25

0,79

1,55

0,49

1,28

0,48

-0,58

0,58

0,53

0,43

0,48

0,42

-0,36

Установив градации и числовые значения факторов риска, определяют прогностические коэффициенты F1 и F2 по следующим формулам:

F1= - 1,68 – 0,56*Х1 – 1,08*Х2 – 0,34*Х3 – 0,89*Х4 – 0,33*Х5 – 0,41*Х6 – 0,41*Х7  – 0,37*Х8 – 0,29*Х9 – 0,34*Х10 – 0,29* Х11 + 0,25*Х12

F2= - 3,25 + 0,79*Х1 + 1,55*Х2 + 0,49*Х3 + 1,28*Х4 + 0,48*Х5 – 0,58*Х6 + 0,58*Х7 + 0,53*Х8 + 0,43*Х9 + 0,48* Х10 + 0,42* Х11 – 0,36*Х12

При абсолютной величине F1 большей абсолютной величины F2 прогнозируют высокий риск, а при значении F1 меньше F2 - низкий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений у пациентов, страдающих ревматоидным артритом.

Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что данная математическая модель позволяет осуществить прогноз развития сердечно-сосудистых осложнений у конкретного больного, страдающего РА. Правильное распознавание составило 95%.

2.4. Клинико-патогенетические взаимосвязи сердечно-сосудистой патологии и МПКТ у больных РА

Характеристика больных с переломами представлена в табл. 16.

Таблица 16

Характеристика больных РА с переломами

Показатель

РА с переломами, n=78 (М, SD)

РА без переломов, n=179 (М, SD)

P

Возраст, лет

60,8±10,6

52,2±11,8

0,000

Менопауза, годы

14,1±5,5

4,5±5,8

0,000

ОТ, см

100,5±8,2

104,1±7,0

0,000

РА, годы

14,9±8,5

9,8±8,0

0,000

ОХС, ммоль/л

5,3±1,5

4,5±1,3

0,000

ХС ЛПНП, ммоль/л

3,2±1,2

2,5±0,9

0,000

ХС ЛПВП, ммоль/л

0,85±0,3

1,1±0,4

0,000

ТГ, ммоль/л

2,3±0,7

1,4±0,6

0,000

СРБ, мг/дл

2,7±1,2

1,2±0,9

0,000

Ходьба менее 1 часа /сутки (n,%) 

70 (89,7)

115 (64,2)

0,000*

ВАШ боли, мм

61,4±8,5

41,6±10,9

0,000

Активность по DAS 28

6,9±2,1

3,5±2,5

0,000

Прием ГК (n,%) 

48 (61,5)

55 (30,7)

0,000*

Прием ГК, мес.

22,5±5,3

11,2±4,9

0,000

Суточная доза, мг/сут

7,9±2,5

5,0±0,9

0,000

Суммарная доза ГК, г

5,1±2,2

1,8±0,9

0,000

Число в/суст. инъекций

15,5±4,1

7,8±2,6

0,000

Неэффективность БТ

24 (30,8)

29 (16,2)

0,012*

СКФ < 60 мл/мин

56 (71,8)

90 (50,3)

0,002*

Частота ИБС (n,%) 

49 (62,8)

69 (38,5)

0,000*

* р по

Проблема остеопороза и переломов, традиционно ассоциировалась с возрастом, продолжительной менопаузой, гиподинамией и низким ИМТ, в нашем исследовании эквивалентным показателем объема талии. Хорошо известна проблема вторичного остеопороза у больных, страдающих РА. На риск развития переломов при РА по результатам наших наблюдений влияли продолжительное течение РА, активность по DAS 28, болевой синдром, высокие по сравнению с больными без переломов показатели СРБ. Как видно из результатов сравнительного анализа, прием глюкокортикоидов, в том числе и в виде внутрисуставных инъекций,  убедительно ассоциировался с переломами у больных РА. Неэффективность и/или непереносимость базисной терапии достоверно чаще была установлена у больных с переломами, что является вполне предсказуемым, так как это создает предпосылки для прогрессирования ревматоидного артрита. Наибольший интерес представляет состояние липидного спектра у больных с переломами в виде статистически значимых атерогенных дислипидемий. Более чем у 60% больных РА с переломами наблюдалось сочетание с ИБС. Снижение скорости клубочковой фильтрации у больных РА, как показано по нашим наблюдениям, также формирует условия для прогрессирования остеопатии с развитием переломов. При этом не получено достоверных различий между сравниваемыми группами по частоте артериальной гипертензии.

Остеопороз  в группе больных с переломами по результатам ОДМ выявлен у 29 чел. (64,5%), без переломов – 44 чел. (41,9%), р<0,01.  Частота остеопороза вне зависимости от наличия переломов у больных РА составила в среднем 48,7%. Остеопенический синдром установлен у 11 (24,4%) пациентов с переломами против 28 (26,7%)  - без переломов, р>0,05. Лишь у 5 (11,1%) пациентов с переломами (в группе больных РА без переломов этот показатель составил  33 (31,4%, р<0,01) состояние минеральной плотности костной ткани соответствовали нормальным показателям. Почти у половины больных, страдающих РА, установлен остеопороз, у трети пациентов – остеопения. Следовательно, более чем 70% больных РА имели дефицит костной массы различной степени выраженности. 

  Статистически значимые факторы риска ОП и переломов у больных РА представлены в табл. 17. 

Таблица 17

Факторы риска остеопороза и переломов при РА

Показатель

РА с переломами, n=29 (n,%)

РА без переломов, n=61 (n,%)

OR

Продолжительность РА> 10 лет

27 (93,1)

33 (54,1)

11,3**(4,5<OR<29,7)

ОХС>5,0 ммоль/л

14 (48,3)

12 (19,7)

3,81* (1,31<OR<11,2)

ХС ЛПНП>3,0 ммоль/л

15 (51,7)

15 (24,6)

3,29* (1,17<OR<9,32)

СРБ>1,5 мг/дл

15 (51,7)

10 (16,4)

5,46**(1,8<OR<16,8)

Переломы в анамнезе

13 (44,8)

10 (16,4)

4,14**(1,4<OR<12,7)

ВАШ боли, мм

16 (55,2)

20 (32,8)

2,52* (0,93<OR<6,92)

Акт. по DAS 28 >5,1

13 (44,8)

9 (14,8)

4,69**(1,5<OR<14,8)

Прием ГК 

16 (55,2)

20 (32,8)

2,52* (0,93<OR<6,92)

Суммарная доза ГК>3.0, г

13 (44,8)

10 (16,4)

4,14** (1,37<OR<12,7)

Снижение СКФ < 60 мл/мин

22 (75,9)

32 (52,5)

2,81** (1,47<OR<5,38)

*р<0,05; **<0,01 (по )

Наиболее значимыми факторами, влияющими на развитие остеопороза и переломов при РА, явились продолжительность ревматоидного артрита свыше 10 лет, уровень СРБ более 1,5 мг\дл и высокая активность по DAS 28.  Не менее важную роль в отношении прогнозирования остеопороза и переломов при РА в нашем наблюдении подтвердил факт приема глюкокортикоидов в суммарной дозе свыше 3,0 г. Указания на переломы в анамнезе увеличивали риск последующих переломов при РА в более чем 4 раза. Не установлено статистически значимого влияния сопутствующей кардиоваскулярной патологии на риск развития ОП и переломов при РА, но при этом получила свое подтверждение ассоциация ОП и его осложнений с атерогенными дислипидемиями и снижением скорости клубочковой фильтрации.

Единые факторы риска ОП и кардиоваскулярной патологии у больных РА представлены на рис. 14.

Рис. 14. Единые факторы риска при РА.

Учитывая вышеуказанные единые факторы необходимо формировать группы повышенного риска. Наибольшую прогностическую значимость в этом отношении имеют активность РА и его продолжительность свыше 10 лет, прием глюкокортикоидов, снижение скорости клубочковой фильтрации и ассоциация с атерогенными дилипидемиями.

Ключевым маркером воспаления традиционно признан С-реактивный белок. В таблице 18 представлены результаты корреляции СРБ с МПКТ и некоторыми количественными показателями, отражающими сердечно-сосудистую патологию.

Таблица 18

Корреляционный анализ СРБ при РА

Признак 1

Признак 2

Коэффициент корреляции, r

P

CРБ, мг\дл

ТИМ ОСА (мм)

0,28

0,001

CРБ, мг\дл

Извитость артериол, (у.е)

0,18

0,048

CРБ, мг\дл

СКФ (мл/мин)

-0,31

0,001

CРБ, мг\дл

ПД-24 по СМАД

0,21

0,0031

CРБ, мг\дл

ОХС, ммоль/л

ХС ЛПНП,  ммоль/л

ХС ЛПВП, ммоль/л

0,20

0,19

-0,18

0,009

0,003

0,003

CРБ, мг\дл

ИММЛЖ (г/м 2 )

0,20

0,009

CРБ, мг\дл

Т-критерий (L2-L4)

-0,18

0,002

Из таблицы видно, что взаимосвязи СРБ с некоторыми клиническими эквивалентами при ревматоидном артрите очевидны. Как обсуждалось в предыдущих главах, установлена статистически значимая корреляция СРБ с  ТИМ общей сонной артерии и ангиопатией сетчатки, что подтверждает взаимовлияние воспаления и сосудистой дисфункции у больных, страдающих РА. Установлены связи СРБ со СКФ, показателями липидного спектра и ИММЛЖ. Вполне предсказуемой выглядит обратно пропорциональная корреляция СРБ с Т-критерием поясничного отдела позвоночника по остеоденситометрии у пациентов РА. Интересно, что не получено статистически значимой зависимости СРБ и  показателя Т-критерия области шейки бедра. Эти данные подтверждают клинические наблюдения в отношении доминирующей патологии позвоночника при РА и остеопорозе.

Таким образом, частота переломов у больных РА составила 25,3%. ОП и переломы у больных РА были связаны с возрастом, длительность менопаузы, гиподинамией и ИБС.  Наиболее значимыми предикторами дефицита МПКТ и переломов явились высокая активность по DAS 28 и продолжительность РА свыше 10 лет, атерогенные дислипидемии, уровень СРБ, переломы в анамнезе, прием ГК и снижение скорости клубочковой фильтрации. Единые факторы риска ОП и кардиоваскулярной патологии при РА позволят формировать группы повышенного риска. 

2.5. Кардиоваскулярная патология у больных спондилоартритами и остеоартрозом

2.5.1. Кардиоваскулярная патология у больных спондилоартритами

  Ч а с т о т а  а р т е р и а л ь н о й  г и п е р т о н и и оценивалась у 300 больных серонегативными спондилоартритами в г.Иркутске, Иркутской области, республики Бурятия по результатам анкетирования и анализа медицинской документации . В Иркутске и Братске этот показатель  составил 25%, Ангарске – 20%, Усть – Илимске –20,8%, других регионах Иркутской области и республики Бурятия -23,2%. В среднем частота АГ по результатам медицинской документации составила  24 %, у мужчин - 23,1%, у женщин -26,2%. Частота АГ после проведения СМАД составила 37,3%.  При этом у 26,7% больных, страдающих СА, гипертония была выявлена впервые.

Для установления факторов риска артериальной гипертензии у больных СА, проведен пошаговый многофакторный логистический регрессионный анализ, и статистически значимые результаты представлены в табл. 19. 

Таблица 19

Факторы риска АГ у больных спондилоартритами

Фактор

с АГ (n=28)

Без АГ(n=47)

OR(доверительный интервал)

Р

абс.число(%)

абс.число(%)

СРБ>1,5 мг\дл

19 (67,9)

9 (19,1)

8,91 (2,70<OR<30,6)

0,000

Системные проявления

18 (64,3)

9 (19,1)

7,60 (2,34<OR<25,6)

0,000

Гиперурикемия

11 (39,3)

5 (10,6)

5,44 (1,44<OR<21,5)

0,008

ТГ > 2,0 ммоль/л

14 (25)

8 (17)

4,88 (1,50<OR<16,3)

0,003

Продолжительность СА более 10 лет

20 (71,4)

17 (36,2)

4,41 (1,44<OR<13,9)

0,003

Утренняя скованность более 120 мин

18 (64,3)

14 (29,8)

4,24 (1,41<OR<13,1)

0,004

Снижение СКФ < 60 мл/мин

12 (42,9)

9 (19,1)

3,17 (0,99<OR<10,3)

0,028

Прием ГК

12 (42,9)

10 (21,3)

2,78 (0,89<OR<8,79)

0,048

Таким образом, частота АГ при спондилоартритах по результатам медицинской документации  составила 24%, СМАД – 37,3%, р<0,05.  Факторами риска гипертонии явились высокая активность воспаления, гиперурикемия, гипертриглицеридемия, продолжительность спондилоартрита свыше 10 лет, снижение СКФ и прием ГК.

Поражение сосудов при спондилоартритах

У пациентов, страдающих анкилозирующим (АС) и псориатическим спондилоартритами (ПсА), толщина комплекса интима–медиа составила в среднем 0,84 (0,79;1,5) мм. У трети обследованных больных (9 чел 30%) СА степень утолщения комплекса интима – медиа соответствовала состоянию сосудистой бляшки. Частота ЭЗВД составила 50%, ЭНЗВД – 60%, т.е. более чем у половины больных СА параметры сосудистых реакций соответствовали критериям эндотелиальной дисфункции, т.е. вариабельность диаметра плечевой артерии была менее <10% от исходных показателей. Факторами риска сосудистой дисфункции у больных,  страдающих серонегативными спондилоартритами, явились артериальная гипертензия (OR 4,87; р<0,01), СРБ>2,0 мг\дл (OR 4,05, р<0,01), прием глюкокортикоидов (OR 3,88, р<0,01), снижение скорости клубочковой фильтрации (OR 2,77; p<0,01) и возраст старше 50 лет (OR 2,45, р<0,05).

Показатели корреляционной зависимости маркеров сосудистого ремоделирования у больных СА представлены в табл. 20.

Таблица 20

Корреляция параметров показателей сосудистой дисфункции у больных СА

Признак 1

N

Признак 2

СА,  n=30

r

Р

СС риск по SCORE (%)

50

ТИМ ОСА (мм)

0,24

0,045

СКФ (мл/мин)

50

ТИМ ОСА (мм)

-0,20

0,047

СРБ (мг/дл)

50

ТИМ ОСА (мм)

0,29

0,011

Активность по BASDAI

30

ТИМ ОСА (мм)

0,28

0,025

Суммарная доза ГК (г)

50

ТИМ ОСА (мм)

0,24

0,015

  Наиболее убедительная корреляционная зависимость установлена между толщиной КИМ, скоростью клубочковой фильтрации, уровнем СРБ, активностью АСА по BASDAI, риском сердечно-сосудистых осложнений по SCORE и суммарной дозой ГК. 

Ф у н к ц и о н а л ь н о е  с о с т о я н и е  п о ч е к исследовалось на первом этапе наших наблюдений у 300 пациентов, страдающих СА. Минимальное повышение уровня креатинина установлено у 30 чел. (10%). Частота недифференцированной протеинурии составила 28% и была зафиксирована у 84 больных СА. Показатели расчетной скорости клубочковой фильтрации по формуле MDRD составили в среднем 67,4±5,1мл/мин на 1.73 кв. м., по формуле Cocroft – Gault – 66,5±4,1 мл/мин. Снижение СКФ ниже 60 мл/мин установлено у 78 больных СА, что составило 26 %.

При детальном изучении функционального состояния почек показатели креатинина составили у больных анкилозирующим спондилитом 80,1 (78; 107) мкмоль/л, псориатическим артритом - 91,0 (88; 124) мкмоль/л, р<0,05. Повышение креатинина >133 мкмоль у мужчин и 124 мкмоль у женщин установлено при АС в 16,7% случаев, при ПсА -  25,9%. Частота снижения СКФ < 60 мл/мин по MDRD составила 12 чел. (25%) и 9 чел. (33,3%), по  Cocroft – Gault – 11 чел (22,9%) и 9 чел. (33,3%) соответственно.  Частота снижения скорости клубочковой фильтрации составила в среднем 28% по формуле MDRD и 26,7% по Cocroft – Gault. Микроальбуминурия у больных АС установлена в 12,5% случаев, ПсА – 14,8%.

Наиболее значимыми факторами риска дисфункции почек у пациентов, страдающих серонегативными спондилоартритами, явились высокая активность болезни с системными проявлениями (11,0 (3,0<OR<42,7), p<0,01), продолжительное течение свыше 10 лет СА (3,64 (1,09<OR<12,6), p<0,01), прием НПВП (10,2 (2,39<OR<50,1), p<0,01), гиперурикемия (7,27 (1,89<OR<29,2), p<0,01). Установлено также, что гиперхолестеринемия (7,88 (2,25<OR<29,0), p<0,01), повышение ХС ЛПНП (4,21 (1,28<OR<14,1), p<0,01)  и гипертриглицеридемия (11,5 (3,10<OR<45,3), p<0,01) особая значимость которой в большей степени была замечена у больных псориатическим спондилоартритом, внесли серьезный вклад в формирование риска ХБП. Корреляционный анализ показал обратно пропорциональную зависимость скорости клубочковой фильтрации с СРБ (r=-0.21, p<0.05), суммарной дозой глюкокортикоидов (r=-0.22, p<0.05), возрастом (r=-0.23, p<0.05), продолжительностью СА (r=-0.29, p=0.01), ТИМ общей сонной артерии (r=-0.20,p<0.05) а также концентрацией в сыворотке триглицеридов (r=-0.23, p<0.05) и мочевой кислоты (r=-0.24, p<0.05).

Г и п е р т р о ф и я миокарда ЛЖ по ЭКГ была выявлена  у 21,3% больных, по ЭХОКГ – после расчета индекса массы миокарда ЛЖ- 30,7% (р>0,05). Показатели ИММЛЖ у больных АС составили 111,3±8,3 г/м, псориатическим артритом - 110,4±7,5 г/м, (р=0,607). Прямой сравнительный анализ данных ЭХОКГ с контрольной группой не показал значимых различий, отмечено лишь преобладание у больных СА числа случаев аортальной регургитации, что может быть проявлением аортита, как частого системного проявления СА, но эти различия были статистически недостоверны (при СА-15 чел.(20%), в контроле- 3 чел.(10%), р=0,278) .

Таким образом, поражение органов- мишеней при спондилоартритах в большей степени ассоциируются с активность основного заболевания, корреляционная зависимость показателей почечной и сосудистой дисфункции с активностью воспаления подтверждают это предположение. 

Частота и ш е м и ч е с к о й б о л е з н и  с е р д ц а  у больных СА, установленная на первом этапе исследования при анализе медицинской документации составила 10%. В структуре нозологических форм ИБС доминировала стенокардия напряжения. Детальная верификация ИБС проводилась у 75 пациентов путем анализа жалоб больных, оценки факторов риска, проведения стандартной ЭКГ, ЭХОКГ и суточного мониторирования ЭКГ. При анализе болевого синдрома был установлен высокой процент вертеброгенных кардиалгий (46 пациентов – 61,3%), что объясняется вовлечением позвоночника, практически во всех клинических вариантах СА. Частота стенокардии напряжения составила 14 чел. (18,7%), при этом частота безболевой ишемии – 3 (30% ко всем случаям ишемии по ЭКГ). Структура выявленной патологии после проведения ХМ ЭКГ представлена в табл.21.

Таблица 21

Структура патологии  по результатам ХМ ЭКГ

Показатели

АСА, n=48 (n,%)

ПсА, n=27 (n,%)

Всего, n=75 (n,%)

Нарушения ритма

23 (47,9)

15 (55,6)

38 (50,7)

Экстрасистолия

18 (37,5)

10 (37,0)

28 (37,3)

ФП

5 (10,4)

4 (14,8)

9 (12)

Синусовая тахикардия

20 (41,7)

13 (48,1)

33 (44)

Ишемия

6 (12,5)

4 (14,8)

10 (13,3)

Нарушения проводимости

8 (16,7)

3 (11,1)

11 (14,7)

Без патологии

11 (22,9)

5 (18,5)

16 (21,3)

Таким образом частота ИБС по данным мед. документации составила 10%, после детальной верификации –  24 чел. (32%), р<0,01. Структура ИБС представлена стенокардией напряжения 14 чел (58,3%), безболевой ишемией – 3 (12,5%) и нарушением ритма, ассоциированным с ИБС  7 (29,2%).

Наиболее значимыми факторами, влияющими на развитие ИБС у больных СА, явились артериальная  гипертензия (OR-3,5; р<0,01) и атерогенные ДЛП (OR-2,1; р<0,05).

2.5.2. Кардиоваскулярная патология у больных остеоартрозом

Ч а с т о т а  а р т е р и а л ь н о й  г и п е р т о н и и  у больных ОА  методом СМАД составила 40 %, впервые выявленной - лишь 6,7%.

У обследуемых больных с ОА структура традиционных факторов  риска АГ  представлена на рис. 15.  Наибольшую значимость у данной категории больных приобретают факторы, ассоциирующиеся с избыточной массой тела, абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом, что объясняется ключевой ролью этих признаков в формировании самого остеоартроза. Не установлено статистически значимого влияния показателей тяжести остеоартроза, уровня СРБ на риск артериальной гипертонии.

Показатели м о р ф о ф у н к ц о н а л ь н о г о  с о с т о я н и я  сосудов у пациентов, страдающих остеоартрозом представлены в таблице 22. 

Рис.15. Факторы риска артериальной гипертензии у больных остеоартрозом

Таблица 22

Характеристика поражения сосудов при ОА

Показатель

ОА, n=30 (Ме, Ии)

Толщина интима – медиа, мм

0,89 мм (0,79; 1,7)

Частота установления бляшки (n, %)

11 (36,7)

ЛПИ (лодыжечно-плечевой индекс)

1,12 (0,97; 1,24)

ЭЗВД на 90 сек., %

7,6 (4,0; 11,1)

Частота эндотелиальной дисфункции по ЭЗВД (n, %)

16 (53,3)

ЭНЗВД, %

8,6 (5,7; 13,1)

Частота эндотелиальной дисфункции по ЭНЗВД (n, %)

15 (50)

Сравнительный анализ состояния сосудов при ОА с контрольной группой показал достоверные различия по лишь частоте установления бляшек (11 чел (36,7%) против 5 чел (16,7%), р<0,01, соответственно), при недостоверных различиях по частое эндотелиальной дисфункции (16 чел (53,3%) против 15 чел (50%) , р=0,77). 

При оценке ф у н к ц и о н а л ь н о г о  с о с т о я н и я  п о ч е к минимальная гиперкреатининемия  установлена у 8 чел. (26,7%). Показатели СКФ по MDRD составили 62,0 (53; 83) мл/мин, снижение СКФ<60 мл\мин было установлено у 3 пациентов, что составило 10%. Частота микроальбуминурии составила 6,7%. Сравнительный анализ больных ОА с контрольной группой показал преобладание гиперкреатининемии (8 чел. (26,7%) против 4 чел. (13,3%), р<0,05), по другим параметрам достоверных различий установлено не было.

Таким образом, частота АГ у больных ОА составила 40 %.  Наиболее значимыми для развития АГ явились факторы, ассоциирующиеся с избыточной массой тела, абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом. Поражение органов-мишеней при остеоартрозе не имеет принципиальных особенностей и соответствует,  вероятнее всего,  популяционному состоянию.

2.6. Качество оказания кардиологической помощи при патологии суставов в Иркутской области

  Детальное изучение сердечно-сосудистой патологии у больных, страдающих ревматоидным артритом и серонегативными спондилоартритами,  позволило убедиться в том, что существует реальная проблема в  вопросах диагностики и, следовательно, своевременного лечения кардиоваскулярных заболеваний у пациентов с патологией суставов. Наглядно продемонстрировать это могут показатели впервые выявленной патологии по результатам наших наблюдений (рис. 16). Из графика видно, что частота впервые выявленной кардиоваскулярной патологии в среднем составила 20%. Наибольший удельный вес в структуре занимали  впервые выявленные АГ и ДЛП. Высокие показатели впервые выявленной патологии свидетельствуют о недостаточной настороженности врачей в отношении кардиоваскулярной патологии у больных с патологией суставов.

Рис. 16 Частота впервые выявленной патологии у больных РА и спондилоартритами

Качество оказания кардиологической помощи оценивалось с точки зрения больных по результатам анкетирования. Путем опроса, мы выясняли как часто, и в каком объеме пациентам с патологией суставов назначались дополнительные методы обследования для диагностики кардиоваскулярных заболеваний (рис.17). 

Рис. 17. Частота назначения дополнительных методов обследования пациентам с патологией суставов (**p<0,01)

Из графика видно, что пациенты с хронической патологией суставов, которые наблюдались у врачей – терапевтов, отмечали достоверно более высокий процент назначений дополнительных методов обследования для диагностики кардиоваскулярной патологии. При этом даже рутинное измерение АД врачами – терапевтами проводилось практически во всех анализируемых случаях, в сравнении с этим врачами – ревматологами измерение АД происходило лишь в 22%  случаев.

Нами проанализировано как регулярно больные РА и СА  с установленной гипертонией принимают гипотензивные препараты. На первом этапе исследования частота приема гипотензивной терапии у больных РА составила 50,7%, среди пациентов СА этот показатель составил 41,7%.  Регулярный прием статинов подтвердили в среднем лишь 4% больных, страдающих ревматоидным артритом и СА.

Структура назначаемой кардиологической терапии больным с патологией суставов представлена на рис.18. Из графика видно, что наибольший удельный вес среди назначаемых препаратов занимали мочегонные. Второе место в структуре препаратов разделили антагонисты кальция и бета-блокаторы. Незначительный  процент назначаемых дезагрегантов  можно объяснить высокими показателями приема неселективных НПВП. Особую настороженность вызывает минимальный процент назначения ИАПФ и АРА у больных РА и серонегативными  спондилоартритами.

Рис.18. Структура назначаемой кардиологической терапии

  Таким образом, результаты наших наблюдений показали очевидную недооценку тяжести кардиоваскулярной патологии  больных ревматоидным артритом и серонегативными спондилоартритами. 

Выводы

  1. Частота артериальной гипертонии у больных ревматоидным артритом составила 53,7%. Значимыми факторами риска АГ, наряду с традиционными (наследственность, дислипидемии, гипергликемия, снижение СКФ, гиподинамия), явились прием НПВП и глюкокортикоидов, высокая активность РА и его продолжительность свыше 10 лет.
  2. У больных ревматоидным артритом в сочетании с артериальной гипертонией в 46% случаев обнаружены атеросклеротические бляшки,  в 85,7% - эндотелиальная дисфункция.  Наличие сосудистой дисфункции у 40% больных РА без гипертонии в сочетании с высокой активностью воспаления предполагает вклад  последнего в развитие сосудистого поражения. 
  3. Значимыми факторами риска прогрессирования почечной дисфункции при РА явились прием НПВП (OR-24,5; p<0,01), микроальбуминурия (OR-17,8; p<0,01), активность воспаления (OR-6,1; p<0,01), артериальная гипертония (OR-3,1; p<0,01), дислипидемии (OR-2,8; p<0,01), продолжительность РА свыше 10 лет (OR-2,8; p<0,01), гипергликемия (OR-2,4; p<0,05) и возраст (OR-2,2; p<0,01). Высокая частота АГ (65,8%) у больных РА со СКФ ниже 60 мл/мин подтверждает влияние гипертонии на функциональное состояние почек. Отсутствие гипертонии у 35% пациентов со СКФ ниже 60 мл/мин,  ассоциация с активностью воспаления и высокая частота приема НПВП предполагает значительный вклад хронического воспаления и лекарственного поражения. 
  4. Частота гипертрофии миокарда ЛЖ по данным ЭКГ  составила 35%, по индексу массы миокарда ЛЖ - 40,9%.  Ключевую роль в формировании гипертрофии миокарда ЛЖ у больных РА играют артериальная гипертония, в том числе с высоким пульсовым давлением, ЧСС - 24 свыше 70 уд/мин, возраст, избыточная масса тела и гиперхолестеринемия. Значимая корреляция между ИММЛЖ и суммарной дозой глюкокортикоидов, СРБ, СКФ подтверждает влияние воспаления и РА в формирование негативного профиля ремоделирования миокарда.
  5. Частота ИБС у больных РА составила 45,9%, у каждого четвертого (25,4%) установлена безболевая ишемия.  Наряду с традиционными факторами риска ИБС, такими как возраст, гипергликемия, дислипидемии, высокая ЧСС, избыточная масса тела, семейный анамнез ССЗ, курение и артериальная гипертензия, установлены предикторы, ассоциирующиеся с хроническим воспалением - высокая активность и продолжительность ревматоидного артрита более 10 лет, ВАШ боли > 50 мм, прием глюкокортикоидов свыше 12 мес. в суммарной дозе более 3,0 г в пересчете на преднизолон, а также сопутствующая анемия, как частое осложнение РА. 
  6. Едиными факторами риска кардиоваскулярной патологии и остеопороза с переломами при РА явились высокая активность по DAS 28, дислипидемия, снижение СКФ <60 мл/мин, прием ГК и продолжительность РА более 10 лет
  7. Частота АГ при спондилоартритах составила 37,3%. Факторами риска ее развития явились высокая активность воспаления, гиперурикемия, гипертриглицеридемия, длительность спондилоартрита свыше 10 лет, снижение СКФ и прием ГК.  Поражение органов-мишеней при спондилоартритах в большей степени ассоциируется с активностью основного заболевания. 
  8. Частота ИБС при серонегативных спондилоартритах составила 32%.  Наиболее значимыми факторами риска ИБС у больных СА явились артериальная  гипертензия (OR-3,5; р<0,01) и атерогенные ДЛП (OR-2,1; р<0,05).
  9. Частота АГ у больных ОА составила 40 %.  Наиболее значимыми  факторами риска АГ явились избыточная масса тела, абдоминальное ожирение и метаболический синдром. Поражение органов- мишеней при остеоартрозе не имеет принципиальных особенностей. 
  10. Частота впервые выявленной сердечно-сосудистой патологии у больных РА и спондилоартритами составила  в среднем 20%, что свидетельствует о недостаточной настороженности врачей в отношении кардиоваскулярной патологии у данной категории пациентов. Установлена низкая приверженность к лечению: гипотензивную терапию получали 50,7% больных РА и 41,7% спондилоартритами, прием статинов подтвердили лишь 4 % больных.

Практические рекомендации

1. Больные РА являются группой повышенного риска кардиоваскулярных осложнений, вероятность развития которых возрастает при продолжительном течении РА и приеме глюкокортикоидов, что необходимо учитывать в клинической практике.

2. Разработанная нами математическая модель позволит на основании выделенных факторов сформировать среди больных РА группы повышенного кардиоваскулярного риска для проведения ранних лечебно-профилактических мероприятий, что приведет к улучшению прогноза.

3. На амбулаторном этапе при диспансерном наблюдении за больными РА и спондилоартритами необходима оценка традиционных кардиоваскулярных факторов риска, регулярное измерение АД, в том числе пульсового давления,  контроль липидов, расчет скорости клубочковой фильтрации, проведение ЭКГ, УЗДГ сонных артерий. 

4. Диспансерное наблюдение пациентов РА и спондилоартритами  высокого сердечно-сосудистого риска должны осуществлять совместно ревматологи и кардиологи.

5. Необходимо оптимизировать качество диагностики и лечения сердечно-сосудистой патологии у больных с заболеваниями суставов, для чего следует планировать проведение обучающих семинаров для врачей – ревматологов Прибайкалья по проблемам диагностики и терапии (в соответствии с Национальными рекомендациями ВНОК). 

6. Всем больным, страдающим ревматоидным артритом, необходимо соответствующее обследование для исключения остеопороза и/или остеопенического  синдрома.

7. Низкая минеральная плотность костной ткани при РА является фактором риска сердечно-сосудистой патологии, что предполагает у больных с остеопорозом и/или остеопеническим синдромом проведение диагностических мероприятий, направленных на верификацию кардиоваскулярной патологии. 

Публикации по теме диссертации

  1. Изучение роли климато-географических и экологических  факторов в патогенезе остеопороза/ Л.В.Меньшикова, М.Л.Меньшиков, И.В.Ушаков, Н.А.Храмцова//2 Всероссийский съезд ревматологов: тезисы докладов.- Тула.- 1997.- с.124.
  2. Коррекция психологического статуса у больных тяжелым системным остеопорозом / Л.В.Меньшикова, А.А. Дзизинский, Н.А.Храмцова//VIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: материалы – М., 2001.- С. 283-284.
  3. Храмцова, Н.А. Структурные особенности проксимального отдела бедренной кости как фактор риска переломов бедра в популяции г.Иркутска / Н.А.Храмцова, Л.В,Меньшикова // Научно-практическая ревматология, - М.- 2002. - №3-  С.17-21.
  4. Исходы переломов проксимального отдела бедра у лиц пожилого возраста и их медико-социальные последствия / Л.В.Меньшикова, Н.А,Храмцова, О.Б.Ершова, О.М.Лесняк и соавт. //Научно-практическая ревматология.- 2002.-  №4, - С. 11-14.
  5. Храмцова,Н.А. Медико-социальные проблемы переломов проксимального отдела бедра /  Н.А.Храмцова, Л.В. Меньшикова //Актуальные проблемы современной ревматологии: сборник научных трудов.- Волгоград.- 2002.- С.135-136.
  6. Эпидемиология остеопороза и переломов конечностей среди лиц старше 50 лет в Иркутской области / Л.В.Меньшикова, Н.А.Храмцова, О.В.Грудинина // Актуальные проблемы современной ревматологии: сборник научных работ. - Волгоград, 2002. - С.85.
  7. Mortality after hip fracture: 2-year follow- up study / L. V. Menschikova, N.A. Khramtsova // Fourth  European Symposium on Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis. – Nice, 14-17 november, 2003.- P.127.
  8. Храмцова,Н.А. Плотность костной ткани у лиц с переломами бедра в популяции г.Иркутска/ Н.А. Храмцова, Л.В.Меньшикова // Научно-практическая ревматология.- 2003,- №2 - С.104.
  9. Храмцова,Н.А. Способ прогнозирования переломов проксимального отдела бедра / Н.А. Храмцова, Л.В.Меньшикова // II конференция с международным участием «Проблема остеопороза и переломов в ортопедии и травматологии».- Москва, 2003.- С. 73-74.
  10. Храмцова,Н.А. Отдаленные исходы переломов проксимального отдела бедра в популяции г.Иркутска / Н.А. Храмцова, Л.В.Меньшикова // II конференция с международным участием «Проблема остеопороза и переломов в ортопедии и травматологии».- Москва, 2003.- С. 133-134.
  11. Анализ частоты остеопороза у мужчин / Л.В.Меньшикова, Н.А. Храмцова, О.В.Грудинина // Российский конгресс по остеопорозу: материалы.- М., 2003.- С.66.
  12. Incidence of hip and forearm fractures in the population of East Siberia, Russia / L. V. Menschikova, N.A. Khramtsova //30-th European Symposium on Calcified Tissues.-Rome, Italy.- 8-12 May 2003. P. 322.
  13. Вторичный остеопороз и факторы риска его развития у женщин с ревматоидным артритом /Е.В.Белых, Л.В.Меньшикова, Н.А.Храмцова, И.М.Михалевич//Актуальные проблемы клинической медицины: материалы юбилейной научн.- практич. конф., посвященной 25- летнию Иркутского ГИУВа.- 2004.- с.13-15.
  14. Храмцова,Н.А. Факторы риска переломов проксимального отдела бедренной кости в России (по данным многоцентрового исследования) / Н.А. Храмцова, Л.В.Меньшикова // Актуальные проблемы клинической медицины: материалы юбилейной научн.- практич. конф., посвященной 25- летнию Иркутского ГИУВа.- 2004.- с.30.
  15. Храмцова,Н.А. Клинико-эпидемиологическая характеристика поражений проксимального отдела бедра при остеопорозе в популяции г.Иркутска// Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: материалы межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых Сибири.- Иркутск, 2003. - С.28.
  16. Регистр диспансеризации больных с артериальной гипертонией / Н.В.Шкодина, И.Л.Кабанова, Ю.Ю.Смирнова, Н.А. Храмцова // Актуальные проблемы клинической медицины: материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 25-летию Иркутского ГИУВа.–Иркутск, 2004. - С.55.
  17. Храмцова Н.А.. Влияние избыточной массы тела на состояние миокарда у больных артериальной гипертонией /Н. А. Храмцова, Н.В.Шкодина, А.М.Бедин // Актуальные проблемы клинической медицины: материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 25-летию Иркутского ГИУВа.–Иркутск, 2004. - С.53.
  18. Артериальная гипертония и метаболический синдром / Н.А.Храмцова, Н.В.Шкодина, А.М.Бедин // Актуальные проблемы клинической медицины: материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 25-летию Иркутского ГИУВа.–Иркутск, 2004. - С.54.
  19. Частота болей в суставах у городских и сельских жителей России (предварительные результаты)/ Ш.Эрдес, и соавт. Н.А. Храмцова // Тер.архив.- 2005.- Т 77.- №5.- С. 65-69.
  20. Оценка факторов риска переломов проксимального отдела бедренной кости в России (по данным многоцентрового исследования) / Л.В Меньшикова, Н.А.Храмцова// Современные проблемы ревматологии: материалы межрегиональной научно-практической конференции. - Иркутск, 2005.  - С. 41-44.
  21. Храмцова, Н.А. Состояние липидного спектра у женщин с ревматоидным артритом / Е.В.Белых, С.Н. Рожкова // «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины»: материалы межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых.- Иркутск.- 2006.-С.52-53.
  22. Храмцова, Н.А. Оценка сердечно-сосудистого риска у лиц с ревматоидным артритом / Н.А. Храмцова, Н.В. Шкодина, Е.В. Белых // Вестник Санкт – Петербургской гос.мед академии им. И.И.Мечникова.- 2007.- Т.2, №2 (прил.).- С.187.
  23. Храмцова, Н.А. Дислипидемии у женщин с ревматоидным артритом / Н.А. Храмцова, Л.В. Меньшикова, Е.В. Белых // Вестник Санкт – Петербургской гос.мед академии им. И.И.Мечникова.- 2007.- Т.2, №2 (прил.).- С.186.
  24. Опыт применения карведилола  при хронической сердечной недостаточности / Н.В.Шкодина, И.Л.Кабанова, Ю.Ю.Смирнова, Н.А. Храмцова //Современные направления диагностики, лечения и профилактики заболеваний: материалы сборника Дорожной клинической больницы.- Чита.- 2007.- С.167-168.
  25. Храмцова, Н.А.  Оценка общего состояния по ВАШ при ревматоидном артрите в сочетании с ИБС / Н.А.Храмцова, Л.В.Меньшикова, Е.В.Трухина // III Всероссийская конференция «Социальные аспекты ревматических заболеваний: боль – междисциплинарная проблема»: материалы. - Смоленск-  2007.- С.142.
  26. Храмцова, Н.А.  Факторы риска артериальной гипертонии у женщин с ревматоидным артритом /Н.А.Храмцова,А.А.Дзизинский //  Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2007.- Т.6 №5 (прил.1).- С.331.
  27. Храмцова, Н.А.  Структура психогенных расстройств у пациентов с острым коронарным синдромом / Н.А.Храмцова, Н.В. Шкодина, Ю.Ю.Смирнова, А.М. Бедин // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2007.- Т.6 №5 (прил.1).- С.331-332.
  28. Храмцова, Н.А. Факторы риска кардиоваскулярной патологии при ревматоидном артрите / Н.А.Храмцова, Н.В.Земляничкина, Е.В.Трухина //Сиб. мед.журн. – 2007.- №7, С.42-44.
  29. Храмцова, Н.А. Суставной синдром в практике врача терапевта. Учебное пособие для врачей // Иркутск: РИО ГИУВа.- 2007.- 40 с.
  30. Храмцова, Н.А. Противовоспалительные препараты в практике врача  терапевта: пособие для врачей // Иркутск: РИО ГИУВа.- 2007.- 22 с.
  31. Храмцова, Н.А. Морфофункциональное состояние сосудов при ревматоидном артрите в сочетании с артериальной гипертензией / Н.А.Храмцова, Н.В.Земляничкина // Всероссийская Конференция «Инновационные технологии в ревматологии»: материалы тезисов.-  Научно-практическая ревматология.- 2008.- С.50.
  32. Храмцова, Н.А. Дислипидемии у женщин с ревматоидным артритом / Храмцова Н.А., Белых Е.В.//Всероссийская Конференция «Инновационные технологии в ревматологии»: материалы тезисов.-  Научно-практическая ревматология.- 2008.- С.52.
  33. Храмцова, Н.А. Функциональное состояние почек при ревматоидном артрите / Н.А. Храмцова, А.А. Дзизинский, Н.В. Земляничкина, Е.В.Трухина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2008.- Т.7 №6 (прил.).- С.394.
  34. Храмцова, Н.А. Морфофункциональное состояние сосудов при ревматоидном артрите в сочетании с артериальной гипертонией / Н.А.Храмцова, А.А.Дзизинский, Н.В.Земляничкина//«Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии»: материалы IV Всероссийской научно-практической конф.- М.,- 2008.- С.20.
  35. Храмцова, Н.А. Кардиоваскулярный риск у женщин с ревматоидным артритом / Н.А. Храмцова, Н.В.Земляничкина, Е.В.Трухина // Актуальные проблемы клинической медицины: материалы XIII итоговой научно-практической конференции Иркутского ГИУВа.- Иркутск.- 2008.- С. 64-65. 
  36. Анализ случаев ревматоидного артрита в г.Усть- Илимске / Ф.П. Стрекаловская, Н.А.Храмцова, В.С.Каримова // Актуальные проблемы клинической медицины: материалы XIII итоговой научно-практической конференции Иркутского ГИУВа.- Иркутск.- 2008.- С. 50-52. 
  37. Храмцова, Н.А. Эндотелиальная дисфункция при ревматоидном артрите в сочетании с артериальной гипертонией / Н.А. Храмцова,А.А. Дзизинский, Н.В.Земляничкина, Н.В.Шкодина// Актуальные проблемы клинической медицины: материалы XIII итоговой научно-практической конференции Иркутского ГИУВа.- Иркутск.- 2008.- С. 63-64. 
  38. Храмцова, Н.А. Пульсовое давление и сердечно-сосудистый риск при ревматоидном артрите / Н.А.Храмцова, А.А.  Дзизинский // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2009.- Т. № (прил.).- С.331.
  39. Храмцова, Н.А. Остеопороз и кардиоваскулярный риск при ревматоидном артрите // Н.А. Храмцова, Е.В.Белых, Т.Н. Петрачкова // V съезд ревматологов России: материалы съезда.- М.- 2009.- С. 121.
  40. Храмцова, Н.А. Дисфункция почек - влияние артериальной гипертонии при ревматоидном артрите // Н.А.Храмцова, А.А.Дзизинский // V съезд ревматологов России: материалы съезда.- М.- 2009.- С. 121.
  41. Почечная дисфункция и гипертрофия миокарда при ревматоидном артрите / Е.В.Белых, Н.А.Храмцова, С.Н.Рожкова // V съезд ревматологов России: материалы съезда.- М.- 2009.- С. 19.
  42. Качество оказания кардиологической помощи при ревматоидном артрите/ Н.Э. Самбурова, Н.А.Храмцова, Л.В.Меньшикова, Н.Б. Лагерева // V съезд ревматологов России: материалы съезда.- М.- 2009.- С. 100.
  43. Храмцова, Н.А.  Минеральная плотность костной ткани и кардиоваскулярная патология при ревматоидном артрите / Н.А.Храмцова, Н.В.Земляничкина, Е.В.Трухина // Сиб.мед.журн.- 2009.-  №2.- С.54-56.
  44. Храмцова, Н.А.  Функциональное состояние сосудов при ревматоидном артрите /Н.А.Храмцова, Н.В.Земляничкина, Е.В.Трухина // Сиб.мед.журн.- 2009.- №3.- Т.86,- С. 59-61.
  45. Частота артериальной гипертензии при ревматоидном артрите / А.А.Дзизинский, Н.А.Храмцова, Н.В.Шкодина, Н.Б.Лагерева, Н.В. Земляничкина// Сиб.мед.журн.- 2009.- №7.Т. 90- С.43-46.
  46. Храмцова, Н.А. Частота переломов и сердечно-сосудистый риск при ревматоидном артрите / Н.А.Храмцова, А.А.Дзизинский, Л.В.Меньшикова, Н.В. Земляничкина // Сиб.мед.журн.- 2009.- №7.Т-90- С.110-111.
  47. Кардиоваскулярная патология при ревматоидном артрите. Монография/А.А.Дзизинский, Н.А.Храмцова//Иркутск: РИО ГИУВа - 2010.-с. 150.



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.