WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

КУТИШЕНКО

Наталья Петровна

Изучение взаимозаменяемости лекарственных препаратов в кардиологии: клиническая эффективность, безопасность, экономическая целесообразность

14.00.06 – Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени 

доктора медицинских наук

Москва - 2009

Работа выполнена в ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии» (Москва)

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор

Марцевич Сергей Юрьевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Александров Андрей Алексеевич

Доктор медицинских наук,

профессор

Бунин Юрий Андреевич

Доктор медицинских наук, профессор

Сидоренко Борис Алексеевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет»

Защита диссертации состоится «___»________2009 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.016.01 при ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии» по адресу: 101990, г. Москва, Петроверигский пер., 10

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ФГУ ГНИЦПМ Росмедтехнологии (101990, Москва, Петроверигский пер., 10)

Автореферат разослан «___» ____________2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Н.В.Киселева

  Список сокращений и условных обозначений

АГ – артериальная гипертония

АД – артериальное давление

АК – антагонисты кальция

АЛТ –  аланинаминотрансфераз

АСТ – аспартатаминотрансфераза

ВНОК – Всероссийское научное общество кардиологов

ВПЛН – верхний предел лабораторной нормы

ГМГ-КоА – 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А

ГХТ - гидрохлоротиазид

ДАД – диастолическое артериальное давление

ДЖ – дженерик

ИАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИМТ – индекс массы тела

КА – коэффициент атерогенности

КАГ – коронароангиография

КИ – клиническое исследование

КФК – креатинфосфокиназа

ЛП – лекарственные препараты

ЛФ – лекарственная форма

НТГ – нитроглицерин

НФ – нифедипин

НЯ – нежелательные явления

ОИМ – острый инфаркт миокарда

ОРЗ – острое респираторное заболевание

ОХС – холестерин

ПДФН – проба с дозированной физической нагрузкой

РКИ – рандомизированное клиническое исследование

РКНПК – Российский кардиологический научно-производственный комплекс

РФ – Российская Федерация

САД – систолическое артериальное давление

СД1 – сахарный диабет 1 типа

СД2 – сахарный диабет 2 типа

СМАД – суточное мониторирование артериального давления

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

ССН – стабильная стенокардия напряжения

ст. – степень

ТГ – триглицериды

тД – тиазидоподобный диуретик

ФДИ – фармакодинамические исследования

ФК – функциональный класс

ХС ЛВП – холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЭКГ – электрокардиограмма

SD – стандартное отклонение

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. ССЗ считаются основной причиной смертности практически во всех экономически развитых странах. Значительным достижением современной клинической фармакологии явилось создание лекарств, способных не просто влиять на симптомы заболевания, но и улучшать прогноз жизни больных, т.е. снижать показатели смертности за счет уменьшения вероятности сердечно-сосудистых осложнений. Это положение доказано в многочисленных, контролируемых, клинических исследованиях с самыми разнообразными ЛП (Volpe M. et al, 2004).

Остается не ясным, насколько результаты крупных РКИ реально получить в обычной клинической практике. Чтобы добиться аналогичного результата, необходимо как минимум назначать те же лекарства, в тех же дозах и обеспечить такую же приверженность терапии, как и в выполненных исследованиях. Однако реально назначать те же ЛП, что и в РКИ, удается далеко не всегда (Оганов Р.Г. с соавт., 2003). Врач часто вынужден заменять оригинальный препарат (а только оригинальные препараты использовались в крупных клинических трайлах) его копией – ДЖ, другой ЛФ или другим ЛП из этого же класса.

Однако полная уверенность в том, что такие замены не отразятся на клинической эффективности и безопасности терапии отсутствует. Принято считать, что поскольку ДЖ содержит действующее вещество, что и оригинальный препарат, то он, при условии хорошей биодоступности, по клиническому действию не отличается от оригинального препарата (Герасимов В.Б., 2003, Мешковский А.П., 2003). С другой стороны, ряд проведенных научных исследований свидетельствует о том, что даже при доказанной фармакокинетической эквивалентности оригинального препарата и ДЖ в их клиническом действии могут наблюдаться существенные различия (Colaizi J.L. et al, 1986, Carter B.L. et al, 1993). Мнения исследователей относительно регистрируемых отличий в эффективности и безопасности некоторых ДЖ, широко применяемых в кардиологии, таких как эналаприл, идапамид и бисопролол, принципиально различаются (Недогода  С.В. и соавт., 2000, Поздняков Ю.М., 2004, Толпыгина С.Н. и соавт., 2007, Шостак Н.А. и соавт., 2008).

Проблема взаимозаменяемости оригинальных ЛП и ДЖ актуальна во всем мире. В 2008 г в журнале JAMA были опубликованы результаты мета-анализа, оценившего эквивалентность ряда оригинальных ЛП и их ДЖ, использующихся в кардиологии (Kesselheim AS et al. 2008).  В нашей стране эта проблема особенно актуальна, т.к. на российском рынке появилось огромное количество самых разнообразных ДЖ, качество большинства которых, как считают некоторые авторы, оставляет желать лучшего (Белоусов Ю.Б., 2003). Не менее актуальна проблема взаимозаменяемости различных ДЖ одного и того же ЛП, поскольку количество ДЖ может достигать нескольких десятков: примерно сто ДЖ для эналаприла, 20 – для индапамида, 30 – для амлодипина и т.д. Отсутствие стандартного подхода к оценке терапевтической эквивалентности ДЖ и оригинального ЛП, во-первых, не позволяет сравнивать между собой результаты немногочисленных КИ (Марцевич С.Ю., 2003), во-вторых, не позволяет правильно рассчитать экономическую целесообразность назначения того или иного ДЖ (Duh M.S. et al, 2007), в-третьих, является причиной отсутствия столь необходимой для практического здравоохранения базы данных по эффективности и безопасности различных ДЖ (Якусевич В.В., 2005).

Цель исследования - разработать подходы к сравнительному, клиническому изучению близких по действию ЛП: оригинальных препаратов и их ДЖ,  разных ЛФ одного и того же препарата и оценке их взаимозаменяемости.

Задачи исследования:

  1. Оптимизировать и применить протокол КИ, позволяющий на относительно небольших группах больных в течение ограниченного срока исследования сравнивать эффективность и переносимость близких по действию ЛП: оригинальных препаратов и их ДЖ, а также разных ЛФ одного и того же препарата.
  2. Выполнить с использованием данного протокола сравнительные РКИ оригинального ЛП и его ДЖ, различных ЛФ одного и того же ЛП, оценив их терапевтическую эквивалентность и безопасность.
  3. Сопоставить полученные данные по терапевтической эквивалентности с данными фармакокинетики изучаемых ЛП.
  4. Оценить возможности взаимозаменяемости оригинальных ЛП и их ДЖ, а также разных ЛФ одного и того же препарата на основании полученных результатов и соответствующих литературных  данных.
  5. Разработать методы, позволяющие на основании объективных данных о терапевтической эквивалентности ДЖ рассчитать экономическую целесообразность применения дженерической замены.
  6. Разработать и внедрить на основании результатов РКИ рекомендаций по рациональной замене близких по действию ЛП в кардиологии.

Научная новизна. Разработан стандартный протокол клинического исследования, позволяющий на небольших группах больных в относительно короткие сроки оценить терапевтическую эквивалентность и переносимость близких по действию ЛП.

Показано, что фармакокинетическая эквивалентность не гарантирует терапевтической эквивалентности оригинального ЛП и ДЖ; в ряде случаев могут наблюдаться существенные различия в эффективности и безопасности оригинального ЛП и его ДЖ, несмотря на доказанную фармакокинетическую эквивалентность.

Впервые предложен метод поиска эффективных доз ДЖ, оказывающих равнозначный по отношению к оригинальному препарату клинический эффект на основании зависимости «доза-эффективность».

Впервые предложен метод оценки реальной экономической целесообразности использования ДЖ, основанный на результатах РКИ по оценке их эффективности и безопасности.

Практическая значимость. Апробирован и внедрен для практического применения протокол РКИ, который полностью отвечает конкретным клиническим потребностям и может использоваться для выполнения дальнейших исследований по изучению взаимозаменяемости близких по действию ЛП. Максимальная стандартизация таких исследований позволяет приступить к созданию единой базы данных по терапевтической эквивалентности оригинальных ЛП и их ДЖ, а также близких по действию ЛП, что в дальнейшем даст возможность косвенно сравнивать их по показателям эффективности и переносимости.

На конкретных примерах продемонстрированы различные варианты терапевтической эквивалентности оригинального ЛП и его ДЖ, а также возможность возникновения серьезных НЯ при приеме ДЖ, не указанных при применении оригинального препарата.

Различия в терапевтической эквивалентности изучаемых оригинальных ЛП и их ДЖ являются основанием для обязательного проведения РКИ с наиболее широко используемыми ДЖ для определения их реальной эффективности и переносимости, несмотря на наличие данных по биоэквивалентности, отвечающих современным требованиям регистрации препарата.

Полученные в результате РКИ сведения дают возможность оценить реальную, а не формальную экономическую выгоду или отсутствие таковой при  использовании ДЖ.

Сформулированы основные правила, с помощью которых практический врач может оценить качество ДЖ или близких по действию ЛП и осуществлять замену на основании знаний об их конкретных клинических характеристиках.

Внедрение результатов в практику. Результаты исследования внедрены в работу отдела профилактической фармакотерапии ГНИЦ ПМ, кафедры клинической фармакологии Ярославской ГМА.

Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого совета ФГУ ГНИЦ ПМ Росмедтехнологии 30 июня 2009 года. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 36 печатных работ, из них – 26 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Полученные в ходе исследования материалы были использованы при подготовке проекта «Рекомендаций по рациональной фармакотерапии больных с ССЗ» (секция рациональной фармакотерапии ВНОК, 2008), подготовке учебного пособия для системы послевузовского и дополнительного профессионального обучения врачей «Рациональная фармакотерапия больных ССЗ» (2009), создания программы ВНОК для обучения врачей поликлиник г. Москвы (лекции в 70 поликлиниках г.Москвы), а также ряда городов РФ.

Основные материалы диссертации были представлены на V Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Томск, октябрь 2004), Интернет-конференции (Москва, декабрь 2004), на VIII Национальном Всероссийском Национальном Конгрессе кардиологов (Москва, октябрь 2007), на IX Национальном Всероссийском Национальном Конгрессе кардиологов (Москва, октябрь 2008), XI Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2009» (Москва, январь 2009), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2009), Круглом столе в Совете Федерации  (Москва, апрель 2009),  Круглом столе в Росздравнадзоре (Москва, апрель 2009), в материалах образовательной программы для преподавателей-лекторов ВНОК, объединенном съезде кардиологов и кардиохирургов Сибирского федерального округа с международным участием (Томск, май 2009).

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на  215 страницах, иллюстрирована 30  таблицами, 25 рисунками. Состоит из: введения, 4 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования, обсуждение, выводы и практические рекомендации, библиографического указателя, содержащего  270  источников: 140 отечественных и 130 иностранных.

Материал и методы

Характеристика материала. Настоящее исследование выполнено в два этапа: первый этап - разработка унифицированного протокола, наиболее полно отвечающего прикладным задачам сравнительных КИ. На втором этапе исследования с использованием этого стандартного протокола были проведены сравнительные РКИ по изучению эффективности и переносимости близких по действию ЛП для оценки их взаимозаменяемости в отношении терапевтической эквивалентности и с экономической целесообразности.

       Первый этап исследования. Отобраны и тщательно проанализированы результаты >50 опубликованных в доступной медицинской литературе исследований, посвященных изучению клинической эффективности и переносимости ДЖ антигипертензивных, антиангинальных и гиполипидемических препаратов, используемых в кардиологии, а также были проанализированы исследования, выполненные в отделе профилактической фармакологии ГНИЦ ПМ за период 1998 – 2008 гг. При выборе исследований особое внимание обращали на следующие характеристики:

  • публикация материалов исследований в центральных медицинских журналах;
  • четкое описание протокола исследования;
  • дизайн исследования (сравнительный/несравнительный);
  • наличие данных о рандомизации (наличие/отсутствие);
  • проверка качества рандомизации (если проводилась);
  • количество исследовательских центров, задействованных в исследовании;
  • применение адекватных методов статистического анализа;
  • наличие информации о НЯ изучаемых препаратов;
  • данные о соблюдении пациентами режима приема изучаемого препарата;
  • соблюдение этических норм при проведении исследования.

Далее были отобраны работы, удовлетворяющие следующим критериям: исследование должно быть сравнительным, рандомизированным, с подробным описанием протокола. Данным  критериям соответствовали 10 исследований.

       Анализ литературы по биомедицинской статистике, методические особенности отобранных и собственных исследований легли в основу разработки стандартного протокола сравнительного КИ, позволяющего на небольших группах больных и в относительно короткие сроки получить данные по терапевтической эквивалентности и переносимости близких по действию ЛП: оригинального препарата и ДЖ, двух ЛФ одного и того же препарата. Разработанный протокол был применен на втором этапе исследования и служил базовым методом проведения РКИ.

       Второй этап исследования. Второй этап исследования состоял из 4-х частей. Первая часть – сравнительное изучение терапевтической эквивалентности ДЖ ЛП, принадлежащих основным классам антигипертензивных средств, используемых для лечения АГ: эналаприла, фозиноприла, амлодипина и индапамида; в случае индапамида оригинальный препарат был представлен в обычной и ретардированной форме. Вторая часть – исследование терапевтической эквивалентности ДЖ гиполипидемического препарата симвастатина. Третья часть – сравнительное изучение различных ЛФ одного и того же ЛП: новых ЛФ НТГ и НФ в сравнении с обычными ЛФ. Четвертая часть – анализ экономической целесообразности применения дженерической замены.

Изучались только зарегистрированные в РФ и используемые в клинической практике ДЖ с представленными данными по биоэквивалентности. Все пациенты подписывали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

       Для первой части работы по изучению ДЖ антигипертензивных препаратов были отобраны 176 пациентов с неосложненной АГ. В исследовании участвовали мужчины и женщины >18 лет с подтвержденным или впервые установленным диагнозом АГ I-II ст. (с уровнем 140АД< 180 мм рт.ст. и/или 90ДАД<110 мм рт.ст.), подписавшие письменное информированное согласие на участие в исследовании.  Классификация АГ и стратификация риска у больных АГ проводилась в соответствии с Российскими рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению АГ (второй пересмотр, 2004).

       В исследование не включались пациенты с тяжелой АГ, САД 180 мм рт.ст. и/или ДАД 110 мм рт.ст.; вторичной АГ; ОИМ, нестабильной стенокардией (< 6 мес от начала заболевания); с нарушениями ритма сердца, требующими приема антиаритмических препаратов; с ХСН III-IV ф.кл. по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца; с известной повышенной чувствительностью или противопоказаниями к назначению  ИАПФ/дигидропиридиновых АК/индапамида в зависимости от изучаемого препарата; с отсутствием эффективной контрацепции у женщин детородного возраста; с выраженными нарушениями периферического кровообращения; известными поражениями печени и почек; наличием серьезных сопутствующих заболеваний; вероятностью несоблюдения расписания визитов по любой причине; вероятностью угрозы здоровью – невозможность проведения периодов «отмывания», известной неэффективностью изучаемых препаратов и т.д.

       Исходно были определены следующие параметры эффективности антигипертензивной терапии - изменение АД от базового уровня по окончании исследования: снижение АД <140/90 мм рт.ст., т.е. достижение «целевого» АД и/или снижение ДАД 10 мм и/или САД 20 мм, а также определены параметры безопасности – число и вид зарегистрированных НЯ. Все НЯ, тяжелые и нетяжелые, наблюдаемые в течение проводимого исследования и сообщенные больным, были документированы в соответствие с протоколом.

Для второй части исследования – изучение ДЖ гиполипидемических препаратов были отобраны 127 человек, мужчин и женщин, в возрасте от 18 – 75 лет с гиперлипидемией, которым показана терапия гиполипидемическими препаратами в связи с высоким риском смертности от ССЗ или суммарным риском развития ИБС> 20 %, оцениваемым по таблице, составленной по результатам Фремингемского исследования. К моменту включения пациенты должны были соблюдать гиполипидемическую диету и не принимать гиполипидемические препараты как минимум 6 нед. В исследовании  участвовали пациенты с показателем ХС ЛНП 115 мг/дл (3,0 ммоль/л). В одной из более ранних работ по изучению ДЖ симвастатина пороговый уровень ХС ЛНП 130 мг/дл (3,4 ммоль/л). Критериями не включения были: ОИМ, нестабильная стенокардия, инсульт (<6 мес до начала исследования); ХСН III-IV ф.кл.; тяжелые нарушения ритма и проводимости; известная повышенная чувствительность к ингибиторам ГМГ-КоА редуктазы; отсутствие эффективной контрацепции у женщин детородного возраста; выраженные нарушения периферического кровообращения; известные поражения печени, почек: повышение сывороточной активности АЛТ и АСТ >2 раз ВПЛН, повышение уровня сывороточного  креатинина >2,0 мг/дл; повышение активности КФК > 5 раз ВПЛН; повышение содержания ТГ >400 мг/дл (4,5 ммоль/л); вторичная гиперлипидемия при гипотиреозе, нефротическом синдроме и т.д.; ожирение – ИМТ 32 кг/м2; СД-1, некомпенсированный СД-2; сопутствующая иммуносупрессивная терапия; назначение фибратов или липид-снижающих доз никотиновой кислоты, эритромицина, дигоксина; заболевания скелетных мышц; наличие серьезных сопутствующих заболеваний; вероятность несоблюдения расписания визитов по любой причине; невозможность соблюдения ранее установленного диетического режима без какой-либо его коррекции; невозможность оставаться на стандартной терапии основного заболевания, не изменяя ее в течение всего исследования.

       В третью часть исследования для изучения новой ЛФ  НФ Нифекарда ХЛ были отобраны 147 пациентов с неосложненной АГ. Критерии включения/невключения были аналогичны тем, которые представлены для первой части исследования. В исследование по изучению новой ЛФ НТГ Нитроспрея-ICN было включено 30 мужчин с ИБС и стабильной стенокардией напряжения II-III ф.к. Диагностика стенокардии и определение функционального класса стенокардии проводилось в соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению стабильной стенокардии (2004). Наличие ИБС было подтверждено перенесенным ранее ОИМ или результатами КАГ, выявившей гемодинамически значимые стенозы по крайней мере в одной из основных коронарных артерий. У всех пациентов были отмечены положительные результаты ПДФН на тредмиле: развитие типичного приступа стенокардии, сопровождавшегося появлением горизонтальной или косонисходящей депрессии сегмента ST глубиной > 1,0 мм на расстоянии 0,08 с от точки j, и хорошая воспроизводимость ПДФН.

       Большинство исследований были выполнены в отделе профилактической фармакологии ГНИЦ ПМ. Исследования, являющиеся частью кооперативных программ, проводились на клинической базе Ярославской ГМА, Санкт-Петербургской ГМА, Московской медицинской академии, РКНПК.

Методы исследования. АД измеряли в положении сидя после 5-минутного отдыха ртутным сфигмоманометром. При включении пациента в исследование АД измеряли на обеих руках. При наличии клинически значимых различий между результатами измерений на обеих руках >10 мм рт.ст. для САД и >5 мм рт.ст. для ДАД в дальнейшем для измерения использовали руку с более высоким значением АД. При отсутствии значимых различий между обеими руками для дальнейшего измерения выбирали недоминирующую руку. На каждом визите пациента АД измерялось трехкратно с интервалом в 2-3 мин; результаты регистрировались с точностью до 2 мм рт.ст. В том случае, когда ртутный столбик находился между двумя отметками, фиксировали ближайшее верхнее четное число. В анализ включали среднее значение из 3 измерений.

ЧСС измерялась за 30 с и умножалась на 2.

Взвешивание больных производилось без верхней одежды и обуви.

ЭКГ покоя регистрировали в положении лежа в 12-ти стандартных отведениях с задержкой дыхания на вдохе. Исследование проводили на аппарате («Сикард 460», Сименс АГ, Германия).

СМАД проводили на аппарате фирмы SCHILLER, модель BR-102.

ПДФН выполняли на аппарате CARDIOVIT CS200 (SCHILLER, Швейцария) по протоколу, разработанному в отделе профилактической фармакологии и используемому в ГНИЦ ПМ для научной и практической деятельности:  1 стадия -3 км/ч - 0% - 3 мин; 2 стадия - 4 км/ч - 4% - 3 мин; 3 стадия - 4 км/ч - 8% - 3 мин; 4 стадия - 4 км/ч - 12% - 3 мин; 5 стадия - 4 км/ч - 16% - 3 мин; 6 стадия - 5 км/ч - 16% - 3 мин; 7 стадия - 5 км/ч - 20% - 3 мин. Противопоказаниями к проведению ПДФН критерии, описанные в Российских рекомендациях по диагностике и лечению стабильной стенокардии (2004).

Забор крови для биохимических исследований осуществляли натощак, через 12 часов и более после последнего приема пищи, из локтевой вены. Содержание ОХС и ТГ определяли с помощью ферментативных наборов фирмы «Human» (Германия) на автоанализаторе «Airone-200»  (США), уровень ЛВП – тем же методом после осаждения ЛНП  и ЛОНП фосфовольфраматом Na c MgCl2. Уровень ХС ЛНП вычисли по формуле Friedwald W.:

ХС ЛНП (мг/дл) = ХС – (ТГ/5 + ХС ЛВП).

КА определяли по формуле:

КА = (ХС- ЛВП)/ЛВП

Стандартизацию и контроль качества определения уровней липидов проводили в соответствии с требованиями Федеральной системы внешней оценки качества клинических лабораторных исследований. Исследования были выполнены в лаборатории дислипопротеидемий отдела метаболических нарушений (руководитель – проф. Н.В.Перова).

Активность АЛТ, АСТ и КФК измеряли энзиматическим методом  с использованием наборов фирмы «Boehringer Mannheim» (Австрия).

Статистическая обработка. Оценку результатов проводили с помощью системы статистического анализа и доставки информации – SAS (Statistical Analysis System) (руководитель лаборатории биостатистики – к.ф.-м.н. А.Д.Деев), а также с использованием программного обеспечения Statistica for Windows, версия 6.0. Применялись стандартные методы вариационной статистики. Для каждого показателя, измеряемого по количественной шкале, определяли среднее значение (М), стандартную ошибку (m) и отклонение (), интервал вариации (минимум и максимум). Для качественных показателей, измеряемых по номинальной шкале «наличие/отсутствие», определяли частоту выявления показателя (%). Результаты первоначально обрабатывали с помощью одномерного дисперсионного анализа.  При анализе межгрупповых различий показателей, измеренных по количественной шкале, рассчитывали значение парного t-критерия Стьюдента. В случае показателей, измеренных по номинальной шкале, достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента с помощью преобразования Фишера. При оценке эффективности терапии для парного сравнения групп использовали непараметрические критерии Вилкоксона и Манна-Уитни. Достоверными считали различия при p<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Первый этап. Поиск оптимального протокола исследования.

       На первом этапе работы были проанализированы методические особенности ряда РКИ, в которых изучались ДЖ различных антигипертензивных и гиполипидемических ЛП (Таблица 1). Анализ показал, что из 10 отобранных в соответствии с заданными критериями РКИ лишь в 2 (Аронов Д.М. и соавт. 2003 и Толпыгина С.Н. и соавт. 2007) все ранее оговоренные требования надлежащей клинической практики были выполнены, в остальных имели место те или иные отклонения от правил проведения РКИ и принципов надлежащей клинической практики. По-видимому, именно этим объясняются столь неординарные выводы, сделанные в этих исследованиях в отношении эквивалентности изученных ДЖ оригинальных препаратов.

Таблица 1

Анализ методических особенностей проведения сравнительных исследований с ДЖ

исследование

Изученный

ДЖ

Заявленная рандомизация

Проверка качества

рандомизации

Оценка

привержен-

ности терапии

Адекват-

ность стат.

анализа

Недогода С.В. и соавт., 2000

Препараты эналаприла

Да

Нет

Нет

Нет

Аронов Д.М.

и соавт., 2003

(Симло) симвастатин

Да

Да

Да

Да

Поздняков Ю.М.

и др., 2004

Препараты индапамида

Да

Нет

Нет

Нет

Толпыгина С.Н.

и соавт., 2007

(Бисогамма) бисопролол

Да

Да

Да

Да

Шостак Н.А.

и соавт., 2008

(Бисогамма) бисопролол

Да

Нет

Нет

Нет

Остроумова О.Д.

и соавт. 2008

Препараты эналаприла

Да

Нет

Нет

Нет

Петров В.И.

и соавт., 2002

Препараты индапамида

Да

Нет

Да

Нет

Недогода С.В.

и соавт., 2005

Препараты индапамида

Да

Нет

Нет

Нет

Белолипецкий

Н.А. и соавт, 2007

(Амлорус)

амлодипин

Да

Нет

Нет

Да

Оганов Р.Г.

и соавт., 2006

(Липтонорм)

аторвастатин

Да

Да

Нет

Да

На основании методов биомедицинской статистики, анализа научной литературы и результатов собственных исследований были разработаны основные требования к дизайну проведения сравнительных исследований близких по действию кардиологических ЛП:

  • Подбор наиболее типичной по нозологии и однородной группы больных;
  • Использование сравнительных  исследований – контролируемый метод;
  • Рандомизация с оценкой ее качества – проверка формирования сопоставимых по основным клиническим характеристикам групп;
  • Использование перекрестного протокола с обязательными периодами отмены препаратов перед началом исследования и между двумя курсами терапии;
  • Определение сроков лечения в соответствии со временем наступления  стабильного терапевтического эффекта;
  • Применение стандартных унифицированных методов оценки эффекта по суррогатным (фармакодинамическим) точкам;
  • Обязательная оценка приверженности терапии;
  • Анализ показателей безопасности терапии: регистрация всех НЯ и оценка их связи с изучаемым ЛП (шкала Наранжо).

С учетом разработанных требований был предложен стандартный протокол КИ с рандомизированным перекрестным дизайном (Рисунок 1). Данный протокол был применен для изучения  ДЖ эналаприла, кардилопина, фозиноприла и новых ЛФ НТГ и НФ.

Рис.1 Схема сравнительного исследования с перекрестным дизайном.

В дальнейшем было продемонстрировано, что предложенный протокол исследования позволяет на небольших группах больных в относительно короткие сроки оценивать терапевтическую эквивалентность и переносимость близких по действию кардиологических ЛП: двух ЛФ одного и того же препарата, оригинального ЛП и его ДЖ.

С целью сравнения более 2 ЛФ препаратов или оригинального препарата и 2 ДЖ на основе уже существующего протокола был разработан более сложный протокол перекрестного исследования (Рисунок 2), который апробировали при изучении терапевтической эквивалентности обычной и ретардированной ЛФ оригинального препарата индапамида (Арифона и Арифона ретарда) и его ДЖ Индапа.

Рис.2 Схема сравнительного исследования с комбинированным дизайном.

Протокол сравнительного исследования с перекрестным дизайном был применен и в КИ по сравнительному изучению двух ДЖ гиполипидемических препаратов (рисунок 1) Вазилипа и Тулипа. В этом КИ приняли участие 80 пациентов. Оказалось, однако, что при достаточной продолжительности «отмывочного» периода (~ 5-6 нед) показатели липидного обмена далеко не у всех пациентов возвращались к исходному уровню. В связи с этим возникли трудности в интерпретации результатов, поскольку эффекты первого курса терапии оказывали влияние на результаты второго (так называемый «carry-over effect»).

Таким образом, перекрестный дизайн исследования является эффективным и надежным в условиях, когда клинические характеристики пациентов относительно стабильны в течение всей продолжительности КИ, например, для изучения антигипертензивных и антиангинальных препаратов. В случае, когда воспроизвести исходные показатели после периода отмены одного из изучаемых препаратов невозможно, следует пользоваться только параллельным дизайном, например, для изучения гиполипидемических препаратов. В дальнейшем для изучения ДЖ симвастатина был применен параллельный дизайн исследования.

Все разработанные методические подходы для сравнительного изучения близких по действию ЛП были применены на  втором этапе исследования.

Второй этап. Изучение эффективности и переносимости близких по действию кардиологических ЛП.

       

       На этом этапе работы были выполнены ряд исследований с ДЖ наиболее часто назначаемых в кардиологии антигипертензивных и гиполипидемических ЛП. Изучались только зарегистрированные в РФ и используемые в реальной клинической практике ДЖ, данные по биоэквивалентности которых представлены в научной литературе.

Первая часть. В эту часть работы вошли 4 исследования по изучению терапевтической эквивалентности ДЖ препаратов, относящихся к основным классам антигипертензивных средств: ИАПФ, дигидропиридиновым АК и тД. Все исследования были сравнительными, рандомизированными с проверкой качества проведенной рандомизации.

Открытое, рандомизированное, перекрестное, сравнительное исследование ИАПФ Ренитека и его ДЖ Энама у больных АГ I-II ст. (рисунок 1).

Исследование проводилось в двух центрах: в ГНИЦ ПМ и Ярославской ГМА. В исследование были включены 46 больных АГ, средний возраст – 57,1±2,6 лет, длительность заболевания колебалась от 1-35 лет и в среднем составила ~10,1±2,0 лет. В соответствии с рандомизацией 23 пациента начали лечение с Энама и 23 – с Ренитека. Начальная доза эналаприла составляла 10 мг/сут, при недостаточном антигипертензивном эффекте на второй нед исследования ее увеличивали до 20 мг/сут, продолжительность курса терапии – 4 нед. После завершения первого курса терапии проводился период отмены длительностью 10-14 дней, после чего назначался второй изучаемый препарат. Полностью лечение Энамом получили 41 больной, лечение Ренитеком – 43, 5 пациентов выбыли по причинам, не связанным с приемом исследуемых препаратов.

Сформированные группы пациентов, случайным образом попавших на определенную последовательность курсов терапии Энамом и Ренитеком, не отличались по основным клиническим характеристикам (таблица 2).

Через 4 нед терапии оба препарата достоверно снижали как САД, так и ДАД. Отмечена тенденция к более выраженному эффекту Ренитека, но различия между препаратами не были статистически значимыми (рисунок 3). Достижение целевого уровня АД было зарегистрировано у 25-ти пациентов на фоне лечения Ренитеком и у 21 пациента на фоне лечения Энамом (р>0,05). При анализе антигипертензивного эффекта препаратов по их влиянию САД и ДАД, оказалось, что Энам был эффективен у 22-х пациентов, а Ренитек - у 31-го пациента (р<0.01).

Средняя доза Энама составила 15,9 мг/сут ± 0,8 мг, Ренитека – 14,0 мг/сут  ± 0,8 мг, (р=0,09).

Таблица 2

Сравнительная характеристика больных (до лечения). Результаты рандомизации (М±m)

Энам (n  = 23)

Ренитек (n = 23)

р

Возраст (лет)

55,5±2,6

58,6±2,6

0,4

Давность АГ(лет)

8,9±2,0

10,7±2,0

0,5

ИМТ(кг/м2)

29,1±1,2

28,8±1,2

0,9

САД(мм рт.ст)

154,2±2,4

156,9±2,4

0,4

ДАД(мм рт.ст)

95,5±2,0

94,0±2,0

0,6

ЧСС (в мин)

72,3±2,1

74,9±2,1

0,4

Рис.3 Изменение показателей САД и ДАД через 4 нед лечения

Таблица 3

Частота нежелательных явлений

 Нежелательное явление

ЭНАМ

РЕНИТЕК

Сухой кашель

-

1

Зуд

1

-

Сонливость

2

-

Сердцебиение

1

1

Тошнота

-

1

Головокружение

-

2

Головная боль

-

2

Внутренняя дрожь

1

-

Выпадение волос

2

-

Неустойчивость при ходьбе

1

-

Нарушение сна

-

1

Боль в тазобедренном суставе

1

0

Герпес

1

0

Всего:

10

8

Всего было зарегистрировано 18 НЯ, из них 10 на терапии Энамом (55,6%) и 8 на терапии Ренитеком (44,4%), безусловная связь НЯ с приемом препарата была выявлена в 2 случаях, возможная – в 12 случаях, маловероятная – в 3, не было выявлено связи с приемом препарата в 1 случае. Во всех случаях НЯ не носили характера серьезных, не требовали коррекции или отмены изучаемых препаратов (таблица 3). Таким образом, полученные данные свидетельствовали, что Энам эффективен и безопасен, но несколько уступает Ренитеку по  антигипертензивному действию.

Сравнительное изучение эффективности и переносимости двух препаратов фозиноприла Моноприла и Фозикарда у больных АГ I-II ст. (рисунок 1).

Исследование проводилось в двух центрах: ГНИЦ ПМ  и Университете дружбы народов. Для исследования были отобраны 36 пациентов с АГ в возрасте 41-82 года и длительностью заболевания от 3 до 22 лет. Период отмены антигипертензивной терапии был стандартным и продолжался 10-14 дней, длительность лечения каждым препаратом составляла 6 нед. Начинали лечение с 10 мг/сут фозиноприла, АД и ЧСС контролировали через 2, 4 и 6 нед терапии. При недостаточном антигипертензивном эффекте добавлялся ГХТ (Гипотиазид) 12,5 мг/сут, далее дозу фозиноприла увеличивали до 20 мг/сут. Группы больных, случайным образом распределенных в соответствии с определенной  последовательностью назначения препаратов, были сопоставимы по основным клиническим показателям (таблица 4).

Таблица 4

Результаты рандомизации: сравнительная характеристика больных, начавших исследование с моноприла и фозикарда (медиана и интерквартильный размах).

Моноприл (n  = 17)

Фозикард (n = 19)

р

Пол, м/ж (%)

2/15  (12/88)

7/12  (37/63)

Возраст (лет)

56,0 (53,0- 66,0)

54,0 (50,0 – 63,0)

1,0

Рост (см)

162,0 (159,0 – 168,0)

165,0 (160,0 – 170,0)

0,32

Вес (кг)

80,2 (76,0- 87,0)

83,6 (75,0 -90,0)

1,0

ИМТ(кг/м2)

30,1 (26,6 – 33,3)

27,8 (26,9 -33,5)

0,32

Давность АГ(лет)

14,0 (5,0 – 25,0)

5,0 (3,0 – 7,0)

0,32

САД(мм рт.ст)

146,0 (141,3 – 150,7)

151,0 (146,0 – 156,3)

0,1

ДАД(мм рт.ст)

91,3 (84,7 – 94,7)

92,0 (87,3 – 96,0)

1,0

ЧСС (в мин)

70,0 (64,0 – 75,0)

70,0 (64,0 – 80,0)

0,54

Оригинальный препарат фозиноприла и его ДЖ оказывали сопоставимый антигипертензивный эффект, различий между препаратами по их влиянию на САД, ДАД и ЧСС на всех этапах лечения не было (рисунок 4). Средняя доза оказалась почти одинаковой и составила для Моноприла 11,8 мг/сут ± 3,9 мг, а для Фозикарда - 13,2 ± 4,7 мг/сут, значимые различия между назначаемыми дозами препаратов отсутствовали (р=0,13).

Достижение целевого уровня АД было зарегистрировано у 29 (85,3%) пациентов, получавших Монорпил, и у 27 (79,4%) пациентов, лечившихся Фозикардом (p=0,52). При анализе антигипертензивного эффекта препаратов по их влиянию на снижение САД 20 мм рт.ст. оказалось, что Моноприл и Фозикард по своей эффективности не отличались друг от друга и данный эффект был отмечен у 47,1% пациентов в каждой группе (р=1,0). Эффект Моноприла на снижение ДАД 10 мм рт.ст. оказался более выраженным, чем у Фозикарда, 55,9%  и 47,1% пациентов соответственно (р=0,46).

Во время исследования оба препарата показали хороший профиль безопасности: только у 4-х пациентов были зарегистрированы НЯ, которые перечислены в таблице 5.

Таблица 5

Частота нежелательных явлений

 Нежелательное явление

Моноприл

Фозикард

Слабость

-

1

Кашель

1

-

Боль в спине (радикулит)

1

-

ОРЗ

-

1

Всего:

2

2

По мнению врачей, проводивших исследование, возможная связь НЯ с приемом препарата была обнаружена только в 2 случаях, маловероятная – также в 2 случаях, во всех случаях НЯ не были серьезными, не требовали коррекции или отмены терапии.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о практически полном соответствии Моноприла и Фозикарда по эффективности и по безопасности терапии.

Данный метод определения терапевтической эквивалентности оригинального препарата и ДЖ был использован для изучения другой группы антигипертензивных препаратов: дигидропиридиновых АК – препаратов амлодипина – Норваска и его ДЖ Кардилопина. Дизайн исследования был усложнен применением двойного слепого метода.

Сравнительное изучение эффективности и переносимости двух препаратов амлодипина у больных АГ I-II ст. Двойное-слепое, рандомизированное, перекрестное исследование (рисунок 1).

В это исследование были включены 3о пациентов с АГ в возрасте 41-77 лет (средний возраст 61,2±1,7), длительность заболевания АГ колебалась от 1-40 лет и в среднем составила ~13,2±2,9 года. Начальная доза амлодипина - 5 мг/сут, при недостаточном антигипертензивном эффекте дозу амлодипина увеличивали до 10 мг/сут. Лечение каждым изучаемым препаратом продолжалось 6 нед. АД контролировали в конце периода отмены, а также через 2 и 6 нед лечения. Как и в предыдущих исследованиях, проверяли качество рандомизации (таблица 6), подтвердилось формирование сопоставимых групп пациентов.

Таблица 6

Сравнительная характеристика больных (до лечения). Результаты рандомизации (М±m).

Кардилопин(n  = 15)

Норваск(n = 15)

р

Пол (м/ж)

5/10

3/12

Возраст (лет)

62,5±2,6

59,2±2,2

0,5

Давность АГ(лет)

13,7±2,8

12,7±3,0

0,8

ИМТ(кг/м2)

27,6±1,4

29,2±0,9

0,3

САД(мм рт.ст)

157,7±3,2

150,7±3,7

0,2

ДАД(мм рт.ст)

95,2±2,0

93,3±2,0

0,5

ЧСС (в мин)

74,3±2,2

71,0±2,0

0,4

Через 2 нед терапии Кардилопином зарегистрировано достоверное снижение САД, а через 6 нед лечения регистрировалось достоверное снижение как САД, так и ДАД в сравнении с исходными данными. На фоне лечения Норваском САД и ДАД достоверно снизились уже через 2 нед терапии. Норваск оказывал более выраженный по сравнению с Кардилопином эффект на САД и ДАД, однако различия между препаратами не достигли статистической значимости (рисунок 5). На фоне приема обоих препаратов регистрировали

небольшое увеличение ЧСС, причем при приеме Норваска это увеличение было статистически значимым (p < 0,05).

Индивидуальный анализа подтвердил тенденцию к более выраженному эффекту оригинального препарата по сравнению с ДЖ. Кардилопин в дозе 5 мг/сут был эффективен у 24% больных, 76% пациентов принимали Кардилопин в дозе 10 мг/сут. Норваск в дозе 5 мг/сут был эффективен у 25% пациентов, удвоение дозы потребовалось 75% пациентам. Достижение «целевого» уровня АД было зарегистрировано у 15 (58,6%) пациентов, принимавших Кардилопин и у 17-ти (60,7%) пациентов, лечившихся Норваском, p=0,49. По критерию снижения САД20 мм рт.ст. оказалось, что Кардилопин был эффективен у 16 (55,2%) пациентов, а Норваск - у 20 (71,4%), (р=0,14). Средняя доза амлодипина в данном исследовании оказалась практически  одинаковой и составила 8,8 мг/сут ± 0,4 мг для Кардилопина  и 8,8±0,42 мг/сут для Норваска.

Во время исследования у 8 пациентов были зарегистрированы НЯ, при этом у 2 пациентов одинаковые НЯ регистрировались на фоне приема обоих препаратов. Зарегистрированные во время исследования побочные реакции перечислены в таблице 7.

По мнению врачей, проводивших исследование, возможная связь НЯ с приемом препарата была обнаружена в 12 случаях, маловероятная – в 3. Во всех случаях НЯ не носили характера серьезных, не требовали коррекции или отмены терапии.

Таблица 7

Частота нежелательных явлений

 Побочный эффект

Кардилопин

Норваск

Гиперемия лица

1

-

Претибиальные отеки

3

3

Головная боль

1

1

Сердцебиение

1

1

Аллергический ринит

1

1

Головокружение

-

1

Кардиалгия

-

1

Всего:

7

8

Данное исследование выявило почти полное соответствие Кардилопина оригинальному препарату по эффективности и полное -  по безопасности терапии.

Для изучения терапевтической эквивалентности оригинального препарата из группы тД, представленного в двух ЛФ, и его ДЖ был использован более сложный протокол перекрестного исследования.

Изучение эффективности и переносимости тД Индапа в сравнении с Арифоном и Арифоном ретард у больных АГ I-II ст., назначаемых как в виде монотерапии, так и в комбинации с ИАПФ (Рисунок 2).

Исследование проводилось в двух центрах: ГНИЦ ПМ и Ярославской ГМА. Всего в исследование были включены 64 пациента, из них - 17  (26,6%) мужчин и 47 (73,4%) женщин в возрасте 38-81 год (средний возраст больных 57,8±9,8), продолжительность заболевания колебалась 1-40 лет и составила в среднем ~10,0 ± 8,5  лет.

После отмены антигипипертезивной терапии в течение 10-14 дней пациент получал один из изучаемых препаратов: либо Индап, либо Арифон, либо Арифон ретард; порядок назначения препаратов определялся путем рандомизации. Следующий визит проходил через 3 нед, при необходимости (отсутствие снижения АД до целевого уровня) осуществлялся перевод на комбинированную терапию и к лечению добавляли ИАПФ лизиноприл в дозе 10 мг/сут. Очередной визит назначали также через 3 нед. Второй аналогичный курс терапии уже с другим изучаемым препаратом индапамида проводится после завершении «периода отмывания». Эффективность и переносимость терапии оценивали на каждом визите. Рандомизация была выполнена таким образом, что все пациенты в обязательном порядке прошли лечение Индапом 2,5 мг/сут, препаратом сравнения у одной половины пациентов был Арифон 2,5 мг/сут, а у другой – Арифон ретард 1,5 мг/сут. Полностью завершили исследование 59 больных, 5 пациентов выбыли на разных этапах клинической программы. Представленные в таблице 8 результаты показывают, что группы пациентов, сформированные на основании проведенной рандомизации, были сопоставимы по основным  демографическим и клиническим показателям.

Таблица 8

Результаты рандомизации, (М±m)

препарат

р

Индап

(n=32)

Арифон

(n=16)

Арифон ретард

(n=16)

Возраст, лет

59,3 ± 1,7

57,2 ± 2,5

55,5 ± 2,4

н.д.

Рост, см

164,5 ± 1,6

165,2 ± 2,1

168 ± 2,1

н.д.

Вес, кг

78,7 ± 2,2

74,6 ± 3,1

83,1 ± 3,1

н.д.

ИМТ, кг/м2

29,0 ± 0,7

27,4 ± 0,9

29,3 ± 0,9

н.д.

САД

147,6 ± 1,2

148,6 ± 2,6

148,8 ± 2,3

н.д.

ДАД

94,3 ± 1,1

93,5 ± 1,4

89,3 ± 2,0

н.д.

ЧСС

72,9 ± 1,5

69,5 ± 1,8

70,2 ± 2,2

н.д.

Через 3 недели терапии препараты индапамида достоверно снизили как САД, так и ДАД, различия между группами были недостоверными. Добавление ИАПФ лизиноприла в дозе 10 мг/сут приводило к дополнительному снижению АД, которое регистрировалось на 6 нед исследования. Отмечалась тенденция к более выраженному эффекту Арифона, однако различия между всеми препаратами были статистически не значимыми. На Рисунке 6 показаны суммарные данные по антигипертензивной эффективности препаратов индапамида.

По материалам индивидуального анализа также отмечена тенденция к более выраженному эффекту Арифона по сравнению с Арифоном ретард и Индапом; при этом различия между препаратами не имели статистической значимости. Данные об эффективности терапии (достижение «целевого» уровня АД) представлены в таблице 9. Следует отметить, что достоверных отличий между препаратами при соблюдении выбранных критериев эффективности выявлено не было.

Таблица 9

Эффективность моно- и комбинированной терапии. Достижение целевого уровня АД (%)

препарат

Индап

Арифон

Арифон-ретард

Монотерапия

50,0

54,5

46,7

Комбинированная терапия

82,8

87,5

76,7

Полностью завершили исследование 59 больных, 5 выбыли на различных этапах исследования: 2 пациента выбыли из-за отказа участвовать в исследовании по семейным обстоятельствам, а 3 – вследствие развития НЯ. Два пациента выбыли во время терапии Индапом: 1– из-за появления тошноты, рвоты и головокружения, 1 – из-за развития слабости и сердцебиения. Один пациент во время проведения курса терапии Арифоном выбыл из-за развития диареи. По мнению врачей, проводивших исследование, все случаи НЯ были несерьезными и не требовали отмены лечения, только в 3 случаях потребовалось назначение сопутствующей терапии для лечения НЯ. Все зарегистрированные во время исследования НЯ перечислены в таблице 10. Достоверных отличий в частоте НЯ выявлено не было (p>0,05).

       Таким образом, был апробирован протокол исследования с комбинированным дизайном, позволяющий проводить КИ с антигипертензивными ЛП, представленными в разных ЛФ. Были продемонстрировано полное соответствие по эффективности и выявлены некоторые отличия по переносимости ДЖ Индапа и двух ЛФ оригинального препарата.

Данные исследования показали возможность использования разработанной методики для выполнения сравнительных исследований с антигипертензивными препаратами. Этот же принцип был применен для проведения сравнительных исследований с гиполипидемическими препаратами.

Таблица 10

Частота нежелательных явлений

 Нежелательное явление

Арифон

(n=32)

Арифон ретард

(n=31)

Индап

(n=62)

Тошнота

1

Рвота

1

Головокружение

2

Головная боль

1

1

Сердцебиение

2

Слабость

1

Сыпь

1

1

Сухость во рту

1

1

Снижение АД

1

Диарея

1

Дизурия

1

ВСЕГО: 16

4 (12,5 %)

2 (6,5 %)

10(16,1 %)

Вторая часть. Эта часть представлена результатами исследования по изучению терапевтической эквивалентности оригинального препарата симвастатина и одного из его ДЖ. Для данного исследования был выбран параллельный дизайн, т.к. опыт проведения КИ с гиполипидемическими препаратами с включением 87 пациентов показал, что период отмены терапии продолжительностью 4-6 нед далеко не всегда обеспечивает возвращение биохимических показателей к исходному состоянию.

Открытое, рандомизированное, параллельное исследование по изучению эффективности и переносимости ДЖ симвастатина Симвастола и оригинального препарата Зокор.

В исследование были отобраны 40 пациентов с уровнем ХС ЛНП 3,0 ммоль/л, которые не менее 6 нед находились на гиполипидемической диете. Были включены 11 мужчин (27,5%) и 29 женщин (72,5%) в возрасте 40-79 лет (средний возраст 61,4±9,0). Распределение пациентов в группы лечения проводилось путем рандомизации. Начальная доза обоих препаратов составляла 20 мг/сут. Контроль эффективности терапии и титрование дозы симвастатина проводились через 6 и 12 нед. При недостаточном гиполипидемическом эффекте (ХС ЛПН 2,5 ммоль/л) доза симвастатина увеличивалась сначала до 40 мг/сут, далее – до 80 мг/сут, при достижении целевого уровня ХС ЛНП (<2,5 ммоль/л) доза препарата не менялась. Продолжительность исследования составила 18 нед. Группы больных, случайным образом попавших на терапию Симвастолом и Зокором, были сопоставимы по основным клиническим показателям (таблица 11).

Таблица 11

Сравнительная характеристика больных (до лечения). Результаты рандомизации (М±SD)

Симвастол (n  = 20)

Зокор (n = 20)

р

Пол (м/ж)

6/14

5/15

Возраст (лет)

61,5±8,5

61,3±9,9

нд

Вес (кг)

76,3±8,0

80,9±9,9

нд

ИМТ(кг/м2)

27,6±1,4

29,2±0,9

нд

САД(мм рт.ст)

137,2±10,6

137,5±16,0

нд

ДАД(мм рт.ст)

85,0±5,5

83,5±10,3

нд

ОХС (ммоль/л)

6,6±0,7

6,8±0,8

нд

ХС ЛВП (ммоль/л)

1,25±0,9

1,34±0,3

нд

ХС ЛНП (ммоль/л)

4,6±0,6

5,0±0,7

нд

ТГ (ммоль/л)

1,5±0,6

1,27±0,5

нд

Примечание: н.д. – не достоверно.

В конце исследования на фоне приема Зокора отмечалось снижение показателей ОХС на 26,5% (р<0,01), ХС ЛНП – на 42,0% (р<0,001), повышение ХС ЛВП на 7,5% (р<0,05) , уровень ТГ существенно не изменился. На фоне приема Симвастола уровень общего ХС и ХС ЛНП также  достоверно снизились на 27,3% (р<0,01) и 36,9% (р<0,001) соответственно, уровень ТГ также существенно не изменился. Необходимо отметить, что Симвастол, в отличие от Зокора, не влиял на уровень ХС ЛВП. Межгрупповой анализ показал, что Симвастол оказывал практически равнозначный эффект в сравнении с Зокором на показатели ОХС, ХС ЛНП и ТГ, однако, в отличие от Зокора, существенно не влиял на уровень  ХС ЛВП; различия по этому показателю между группами были статистически значимыми (р<0,05), (рисунок 7). Во время лечения обоими препаратами не наблюдалось достоверных изменений АД или ЧСС, значения АЛТ, АСТ и КФК не выходили за ВПЛН.

У 7 пациентов во время исследования отмечались НЯ, по причине которых выбыли 3 пациента: 1 пациент - из группы Зокора и 2 – из группы Симвастола (таблица 12). Несмотря на то, что большинство зарегистрированных НЯ были типичными для изучаемого класса препаратов, данное исследование выявило существенные различия в безопасности между оригинальным ЛП и его ДЖ.

Примечание:  н.д. – достоверных отличий между препаратами нет.

Рис.7 Изменение общего ХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП и ТГ на фоне терапии.

На фоне приема Симвастола зарегистрировано серьезное НЯ – желудочно-кишечное кровотечение, не описанное для оригинального ЛП и имеющее, в соответствии со шкалой Наранжо, возможную причинно-следственную связь с приемом изучаемого препарата.

Таблица 12

Частота нежелательных явлений

 

Нежелательное явление

Симвастол

связь с приемом

препарата

Зокор

связь с приемом

препарата

Бессонница, судороги в икроножных мышцах

1 (выбыл)

(установлена)

-

Слабость в ногах

1

(сомнительная)

-

Запоры

1

(вероятная)

-

Потливость

1

(вероятная)

-

Диспепсия

-

1 (выбыл)

(установлена)

Обострение язвенной болезни 12 п.к. с желудочно-кишечным кровотечением

1 (выбыл)

(установлена)

-

Носовое кровотечение

-

1

(сомнительная)

Всего:

5 (25%)

2 (10%)

Таким образом, проведенное исследование выявило качественные отличия  между изучаемым ДЖ симвастатина и оригинальным ЛП по влиянию  на уровень антиатерогенной фракции холестерина, а также существенные отличия в безопасности терапии.

Третья часть. В этой части работы было выполнено исследование по сравнительному изучению различных ЛФ одного и того же ЛП из группы нитровазодилататоров и АК.

Сравнительное изучение стандартной формы НТГ для приема под язык и новой ЛФ НТГ нитроспрей-ICN у больных со ССН (рисунок 1).

В исследование включены 30 мужчин с ИБС в возрасте 47-77 лет (средний возраст 63,6±1,6). У 16 больных был определен II ФК стенокардии,  у 14 – III ФК, 20 пациентов в прошлом перенесли ОИМ, из них 5 – повторный ОИМ, у 24 пациентов сопутствующим заболеванием была АГ I-II ст. Всем больным в течение 3-х дней  проводились 3 ФДИ: на фоне приема плацебо, стандартных таблеток НТГ (НТГ 1% раствор в масле 0,5 мг в форме капсул для приема под язык) и нитроспрея-ICN (1% раствор – 1 доза – 0,4 мг НТГ под язык на фоне задержки дыхания). Каждое ФДИ заключалось в проведении ПДФН до приема препарата  и через 5 мин после его приема. Последовательность назначения изучаемых ЛФ (таблеток НТГ и нитроспрея-ICN) определялась путем рандомизации.

Прием исследуемых препаратов вызывал статистически значимое увеличение всех показателей переносимости ФН. Регистрировалось статистически достоверное увеличение продолжительности ПДФН до появления приступа стенокардии, возникновения депрессии сегмента ST глубиной более 1 мм и общей продолжительности ФН (таблица 13).

Таблица 13

Показатели переносимости ФН в различные фазы исследования

(в секундах).

Показатель

Плацебо

НТГ

Нитроспрей

исходно

через 5 мин

исходно

через 5 мин

исходно

через 5 мин

Т1

240±14

249±15

261±16

379±19

***

267±16

428±21

***

ТST

267±13

136±3

289±13

457±17

***

269±15

476±23 ***

Т2

308±13

323±14

320±14

485±17

***

322±13

510±21

***

Примечание: *** - р< 0,001– достоверность различий с плацебо

По сравнению с плацебо прирост продолжительности ФН после приема Нитроспрея был существенно больше, чем после приема НТГ (p<0,05), (рисунок 8).

Примечание: * - р< 0,05 – достоверность различий между НТГ и Нитроспреем.

Рис. 8 Прирост продолжительности физической нагрузки по сравнению с плацебо (с).

Гемодинамический эффект через 5 мин после приема изучаемых препаратов проявлялся в снижении САД и увеличении ЧСС в покое, значимых различий между препаратами не было (таблица 14).

Таблица 14

Показатели САД и ЧСС исходно и через 5 мин после приема изучаемых препаратов.

Плацебо

НТГ

Нитроспрей

исходно

через 5 мин

исходно

через 5 мин

исходно

через 5 мин

АД исходно

137±3

136±3

133±4

117±4***

132±3

116±4***

АД макс

165±3

164±4

160±4

164±4

163±4

162±5

ЧСС стоя

исходно

75±2

73±1

72±3

86±3***

75±2

87±3***

ЧСС макс

111±3

110±2

110±2

120±3***

111±3

122±3***

Примечание: *** - р< 0,001 – достоверность различий с плацебо

Данные индивидуального анализа продемонстрировали хороший антиангинальный эффект препаратов. Прирост продолжительности ПДФН на 120 с и более отмечался у 21 (70%) пациента после приема НТГ и у 22 (73%) пациентов после применения Нитроспрея. Во время исследования у 14 пациентов были зарегистрированы НЯ, при этом у 7 пациентов – на фоне приема обоих препаратов (таблица 15).

Таблица 15

Частота нежелательных явлений.

Нежелательное явление

НТГ

Нитроспрей

Головная боль

6

8

Головокружение

1

3

Тяжесть в голове

2

3

Шум в ушах

-

1

Вкус пластмассы во рту

1

-

Жжение во рту

-

1

Гипотония

-

2

Всего:

10 (33%)

18 (60%)

Большинство НЯ были ожидаемыми и типичными для нитровазодилататоров, все зарегистрированные НЯ не требовали дополнительной медикаментозной коррекции. Таким образом, выпускаемая в виде аэрозоля ЛФ НТГ является более эффективным антиангинальным средством, чем обычные капсулы с НТГ, а характер и частота НЯ при приеме Нитроспрея связаны с его более выраженным гемодинамическим действием.

Открытое рандомизированное перекрестное изучение новой ЛФ НФ пролонгированного действия (Нифекард ХЛ) в сравнении с ЛФ НФ короткого действия (Коринфар) у больных АГ I-II ст. (рисунок 1).

В исследование были включены 147 пациентов из них – 61 мужчина и 86 женщин в возрасте 21-81 год (средний возраст 57,8±9,8), продолжительность заболевания колебалась 1-52 лет и составила в среднем ~13,5 ± 10,2  лет. Каждый пациент прошел 2 курса терапии: Нифекардом ХЛ и Коринфаром, последовательность назначения препаратов определялась рандомизацией. Начальная доза препаратов составляла 30 мг/сут (для Нифекарда ХЛ – 30 мг/утром, для Коринфара – 10 мг 3 раза в день). Через две нед при недостаточном антигипертензивном эффекте доза препаратов увеличивалась в два раза. Продолжительность каждого курса составляла 4 нед.

Нифекард ХЛ в дозе 30 мг был эффективен у 108 (78,8%) пациентов, 29 (21,2%) больным потребовалось увеличение дозы до 60 мг/сут. Коринфар в начальной дозе был эффективен у 93 (69,4%) пациентов, титрация дозы потребовалась 41 пациенту (30,6%). Средняя суточная доза Нифекарда ХЛ составила 36,6±12,3 мг, Коринфара – 39,2±13,9 мг. По данным разовых измерений АД, Нифекард ХЛ оказывал более выраженный эффект на САД, различия между препаратами были статистически значимыми (р<0,05), по влиянию на ДАД препараты были одинаково эффективны. На фоне приема обоих препаратов регистрировалось увеличение ЧСС, при этом влияние Нифекарда ХЛ на данный показатель было менее значительным, достоверных различий между препаратами не отмечено.

Все зарегистрированные во время исследования НЯ не носили характера серьезных и были типичными для данного класса препаратов (таблица 16).

Таблица 16

Частота нежелательных явлений.

Нежелательное явление

Коринфар

Нифекард ХЛ

Покраснение лица

5

2

Чувство жара

5

1

Головная боль

9

4

Головокружение

4

2

Сердцебиение

5

2

Тахикардия

1

1

Слабость

-

1

Боль за грудиной

1

-

Тошнота

-

1

Изжога

-

1

Отеки

3

1

Всего:

10 (33%)

18 (60%)

Пролонгированная ЛФ НФ показала себя как более эффективное и безопасное антигипертензивное средство, чем ЛФ НФ короткого действия.

Таким образом, разработанный на первом этапе работы протокол КИ был успешно применен для изучения терапевтической эквивалентности оригинальных и скопированных кардиологических ЛП различного механизма действия: ИАПФ, тД, дигидропиридиновых АК, гиполипидемическиих препаратов и нитровазодилататоров. Соблюдение основных требований к дизайну проведения КИ и принципов надлежащей клинической практики позволило даже на относительно небольшом количестве пациентов и в достаточно короткие сроки продемонстрировать имеющиеся различия в клинической эффективности и безопасности изучаемых оригинальных ЛП и их ДЖ, а также разных ЛФ одного препарата.

Полученные данные позволили разработать критерии определения степеней соответствия или эквивалентности в отношении эффективности и безопасности изучаемых ЛП, т.е. провести качественный анализ результатов. В отношении показателя эффективности были приняты следующие градации:

  • неполное соответствие – при наличии статистически достоверных различий между ЛП по любому из выбранных критериев эффективности (достижение целевых значений изучаемого показателя, необходимость титрования дозы препарата и/или перевода на комбинированную терапию и т.д.);
  • почти полное соответствие – достоверных различий нет, но имеются существенные различия (10%) по частоте титрования дозы и/или перевода на комбинированную терапию;
  • полное соответствие – существенных отличий между препаратами нет, различия в частоте титрования дозы и/ или перевода на комбинированную терапию не превышают 10%.

       Для сравнительной характеристики показателей безопасности были приняты следующие градации:

  • неполное соответствие – статистически достоверные различия в частоте возникновения НЯ или регистрация даже 1 серьезного НЯ, имеющего доказанную связь с приемом препарата;
  • почти полное соответствие – достоверных различий нет, но имеются существенные различия (10%) в частоте регистрации НЯ или случаи прекращения приема изучаемого ЛП препарата в связи с НЯ;
  • полное соответствие – отличия между препаратами по частоте регистрации НЯ не превышают 10%.

Суммарные данные по результатам проведенных исследований с использованием разработанных качественных критериев оценки эквивалентности представлены в таблице 17.

Таблица 17

Эффективность и безопасность оригинального препарата и ДЖ или новой ЛФ. Качественный анализ.

МНН

Оригиналь-

ный

препарат

ДЖ

Изучаемый

показатель

соответствие

по эффектив-

ности

по безопас-

ности

Эналаприл

Ренитек

Энам

АД

неполное

(количеств.

отличия)

полное

Амлодипин

Норваск

Кардилопин

АД

почти

полное

полное

Фозиноприл

Моноприл

Фозикард

АД

почти

полное

полное

Индапамид

Арифон

Индап

АД

полное

почти

полное

Симвастатин

Зокор

Симвастол

липиды

неполное

(качетвен.

отличия)

неполное

Нитроглицерин в двух ЛФ

ПДФН

неполное

(лучше у

спрея)

почти

полное

(хуже у спрея)

Нифедипин в двух ЛФ

АД

неполное

(лучше у НФ продленного

действия )

почти

полн. Хуже у

обычных табл.

нифедипина)

Для количественной оценки степени соответствия между изучаемыми препаратами впервые предложен оригинальный метод расчета величины дозы ДЖ, оказывающей равнозначный с оригинальным препаратом эффект.

Для этого вычислялась зависимость эффекта от дозы изучаемых препаратов, т.н. зависимость «доза-эффект», и на основании полученных данных вычислялась эквивалентная доза ДЖ. Пример такого расчета представлен на рисунке 9. Ренитек в дозе 10 мг/сут приводил к снижению САД в среднем на 18 мм рт.ст. Для достижения аналогичного эффекта необходимо, чтобы доза Энама была не менее 15 мг/сут, т.е. коэффициент соответствия доз этих ЛП составляет 1,5.

Аналогичный подход был применен для расчета коэффициентов соответствия доз для других ДЖ антигипертензивных препаратов, которые составили 1,3 для Фозикарда и Кардилопина и 1,2 – для Идапа. Предложенный метод позволяет выявить различия между оригинальным ЛП и ДЖ даже в тех случаях, когда по средним данным значимых различий в эффективности не было получено, а также помогает составить предварительное суждение о требуемом соотношении доз.

Примечание: По оси абсцисс – доза эналаприла, по оси ординат – снижение САД по отношению к исходным данным.

Рис. 9 Снижение САД в зависимости от препарата и его дозы.

       Четвертая часть. Результаты КИ по изучению терапевтической эквивалентности оригинальных препаратов и их ДЖ были взяты за основу анализа экономической целесообразности применения дженерической замены.

       Во-первых, для данного анализа использовались результаты, изучения зависимости «доза-эффект», т.е. коэффициент соответствия доз. На основании данных о средней стоимости таблеток Энама и Ренитека в аптечной сети была рассчитана стоимость эквивалентной по антигипертензивному эффекту дозы Энама (коэффициент соответствия 1,5). Даже при таком соотношении доз годовая  стоимость лечения составила 1697,3 руб для Энама и 2343,3 руб для Ренитека, т.е в финансовом выражении назначение Энама позволяет сэкономить около 646,0 руб в год при равнозначном антигипертензивном эффекте, что экономически более выгодно.

Во-вторых, для анализа экономической целесообразности дженерической замены применен метод «стоимость/эффективность», позволяющий на основании данных КИ по изучению терапевтической эквивалентности получить информацию о стоимости единицы эффекта исследуемых препаратов. Для антигипертензивных препаратов – это снижение АД на единицу измерения или 2 мм рт.ст. Данные по расчету стоимости единицы эффекта для препаратов индапамида представлены в таблице 18.

Таблица 18.

Соотношение стоимость/эффективность при лечении больных АГ препаратами индапамида.

Препарат

САД

мм рт.ст.

Стоимость,

e-lecar.ru

руб

Стоимость эффекта

руб/2 мм рт ст

Стоимость,

Apteka

online

руб

Стоимость эффекта

руб/2 мм рт ст

Арифон ретард

-9,6

246,7

51,4

291,3

60,7

Арифон

-13,1

225,3

34,4

265,1

40,4

Индап

-11,2

76,4

13,6

75,6

13,5

Примечание: указана стоимость препаратов индапамида в двух Интернет-аптеках

Как было показано, ДЖ индапамида оказывал сравнимый с оригинальными препаратами антигипертензивный эффект, при этом стоимость снижения АД на 2 мм рт.ст. для ДЖ была в 3-4,5 раз ниже, чем у оригинальных препаратов индапамида. Предложенные методы применимы только при условии сопоставимой безопасности оригинального препарата и его ДЖ. В противном случае стоимость лечения НЯ может свести на нет все преимущества использования конкретного ДЖ.

Таким образом, продемонстрирована необходимость и значимость использования результатов сравнительных КИ для подтверждения экономической целесообразности замены близких по действию ЛП, главным образом это касается назначения ДЖ. Обязательным условием для проведения такого экономического анализа является соответствие проведенного КИ строгим методическим требованиям и правилам качественной клинической практики. Экономическую целесообразность такой замены можно оценить только после получения данных о реальной эффективности и безопасности изучаемых препаратов.

Выводы

  1. Оптимальной схемой клинического испытания дженериков является сравнение его эффективности и переносимости с оригинальным препаратом с использованием относительно короткого (до получения стабильного терапевтического эффекта), рандомизированного, строго регламентированного протокола с использованием перекрестного метода и с оценкой эффективности по суррогатным конечным точкам. Данный протокол позволяет проводить также  сравнение различных лекарственных форм одного и того же препарата, а также близких по действию лекарственных препаратов, принадлежащих одному классу.
  2. Сравнительные рандомизированные клинические исследования, выполненные с использованием унифицированного протокола, в ряде случаев продемонстрировали наличие существенных различий в клинической эффективности и безопасности оригинальных антигипертензивных и гиполипидемических препаратов и их дженериков (Энам, Симвастол). Разные дженерики антигипертензивных препаратов демонстрируют различную степень соответствия оригинальному препарату: от полного соответствия до неполного соответствия, когда регистрируются достоверные различия по заранее обозначенным критериям эффективности.
  3. Наличие фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности далеко не всегда может гарантировать терапевтическую эквивалентность дженериков оригинальным препаратам. Даже при наличии доказанной биоэквивалентности для дженерика эналаприла (Энама), амлодипина (Кардилопина), фозиноприла (Фозикарда), индапамида (Индапа), симвастатина (Симвастола) были зарегистрированы различия в эффективности и/или переносимости по сравнению с  оригинальным лекарственным препаратом.
  4. Изучение зависимости «доза – эффект» изучаемых антигипертензивных препаратов, позволяет рассчитать величину дозы, дающей равнозначный антигипертензивный эффект, и вычислить коэффициент соответствия. Для дженерика эналаприла (Энама) такой коэффициент составляет 1,5, фозиноприла (Фозикарда) – 1,3, амлодипина (Кардилопина) – 1,3, индапамида (Индапа) – 1,2. Данный метод позволяет выявить различия между оригинальным препаратом и его дженериком даже в тех случаях, когда по средним данным значимые различия в эффективности не получены.
  5. Дженерики статинов могут иметь качественные отличия от оригинального препарата по влиянию на липидный спектр, в частности на показатели ХС ЛВП. Дженерик симвастатина (симвастол) достоверно отличается по влиянию на уровень ХС ЛВП от оригинального препарата: на фоне приема симвастола регистрировалось снижение показателей ХС ЛВП на 10,4%, тогда как на фоне оригинального препарата происходит повышение данной фракции холестерина. Эти отличия существенно (разница в 1,7 раз, р<0,05) отражаются на показателях индекса атерогенности.
  6. При клиническом изучении ряда дженериков (в частности, препаратов симвастатина) зарегистрированы серьезные побочные действия, не описанные для оригинального препарата (обострение язвенной болезни, осложнившееся желудочно-кишечным кровотечением), что позволяет связать эти побочные действия не с основным действующим веществом, а с дополнительными компонентами лекарственного средства (изменением процесса синтеза действующей субстанции, изменением состава наполнителей, наличием посторонних примесей и пр.).
  7. Новые лекарственные формы нифедипина (Нифекард ХЛ) и нитроглицерина (Нитроспрей) продемонстрировали достоверные отличия в эффективности и безопасности по сравнению с традиционными лекарственными формами. 
  8. Оценку экономической целесообразности применения конкретного дженерика можно проводить только после знакомства с данными его реальной эффективности и безопасности применения. При использовании ряда дженериков с доказанной эффективностью и безопасностью стоимость лечения может быть снижена в 1,4 раза для Энама, в 2,9 раз для Индапа, в 1,8 раз для кардилопина и в 1,6 раз для фозиноприла по сравнению со стоимостью оригинального препарата.
  9. Выявленные существенные различия в эффективности и переносимости ряда широко используемых ДЖ диктуют необходимость создания единой базы данных о всех проведенных в России сравнительных исследованиях с дженериками. С целью упрощения задачи врача по выбору адекватной терапии для широко использующихся дженериков должны быть доступны данные по его терапевтической эквивалентности оригинальному препарату, а также по сопоставимости  доз.

       Практические рекомендации

  1.   В условиях значительного количества зарегистрированных ДЖ появилась необходимость в проведении ограниченных сравнительных клинических испытаний дженериков, наиболее широко представленных на фармацевтическом рынке. Такие исследования должны проводиться только после получения реальных данных по их биоэквивалентности.
  2. Исследования по сравнительному изучению близких по действию ЛП должны быть максимально стандартизированы. В сравнительных клинических исследованиях предпочтение следует отдавать протоколу с перекрестным методом исследования, при невозможности его выполнения следует ограничиться протоколом с применением параллельного метода исследования. Обязательным компонентом таких исследований должен быть контроль качества выполненной рандомизации.
  3. Для получения данных об истинной сравнительной эффективности ДЖ и оригинального препарата, назначаемого в различных дозах, целесообразно изучить зависимость «доза-эффект» обоих препаратов и затем с помощью специальной формулы рассчитать, как соотносятся между собой эффективные дозы ДЖ и оригинального препарата.
  4. При изучении ДЖ статинов необходимо исследовать их влияние не только на показатели уровня ОХС и ХС ЛНП, но также и на показатели уровня ХС ЛВП с подсчетом индекса атерогенности.
  5. Меньшая цена ДЖ не всегда является гарантией снижения стоимости лечения. При подсчете стоимости лечения ДЖ и возможной экономии средств при их использовании необходимо ориентироваться на данные их реальной клинической эффективности и безопасности, соотнесенными с такими же данными оригинального препарата: стоимость единицы эффекта, стоимость равнозначного эффекта, расчет зависимости «доза-эффект», затраты на лечение побочных эффектов.
  6. Соблюдение правил регистрации НЯ необходимо для получения истинного представления об их переносимости и безопасности. Необходимо наладить систему обучения врачей правилам выявления НЯ и оценки связи НЯ с назначением препарата (шкала Наранжо).
  7. Проведение ограниченных клинических исследований по терапевтической эквивалентности по стандартному протоколу должно стать необходимым условием широкого клинического применения ДЖ.

Список работ, опубликованных по теме

докторской диссертации

  1. Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P., Metelitsa V.I. Withdrawal effects of antianginal therapy: comparison of isosorbide dinitrate and nifedipine. Inter J Card 1998; 64: 137-144.
  2. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Алимова Е.В., Сластникова И.Д., Метелица В.И. Антагонисты кальция дилтиазем и нифедипин: сравнение эффективности при однократном и длительном применении у больных стабильной стенокардией напряжения. Тер архив 1998; 8: 21-25.
  3. Марцевич С.Ю., Кутишенко  Н.П., Алимова Е.В., Загребельный А.В., Коняхина И.П., Семенова Ю.Э., Лерман О.В., Семенцов Д.П., Белолипецкая В.Г., Метелица В.И.,  Колтунов И.Е. Клинико-фармакологическое изучение ряда новых препаратов, использующихся для вторичной профилактики ИБС. Материалы Всероссийской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний», том II. Москва 26-27 октября 1999; 48-49.
  4. Шальнова С.А., Марцевич С.Ю., Деев А.Д., Кутишенко Н.П., Кукушкин С.К., Маношкина Е.М., Алимова Е.В., Семенова Ю.Э., Лебедев А.В., Коняхина И.П., Загребельный А.В. Сравнительное изучение эффективности спираприла (квадроприл) и амлодипина. Результаты рандомизированного исследования у больных артериальной гипертонией. Тер архив 2000; 10: 10-13.
  5. Семенцов Д.П., Кутишенко Н.П., Алимова Е.В., Марцевич С.Ю. Эффективность различных антагонистов  кальция пролонгированного действия в лечении стабильной стенокардии напряжения. Клиническая геронтология 2000; 5-6,: 46-51.
  6. Марцевич С.Ю., Коняхина И.П., Алимова Е.В., Кутишенко Н.П., Лерман О.В. Сравнение эффективности карведилола и атенолола у больных стабильной стенокардией напряжения. Тер архив 2001; 1: 38-41.
  7. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Колтунов И.Е. Лечение хронической ишемической болезни сердца с позиций доказательной медицины. Практикующий врач 2002; 4: 44-48. (Специальный выпуск к Российскому национальному конгрессу  кардиологов).
  8. Серажим А.А., Кутишенко Н.П.,  Колтунов И.Е., Марцевич С.Ю. Возможность применения  лацидипина – антагониста кальция второго поколения у больных ишемической болезнью сердца, страдающих стабильной стенокардией напряжения. Кардиоваск тер профил 2003; 5:  57-62.
  9. Марцевич С.Ю., Серажим А.А., Кутишенко Н.П. Лацидипин у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией напряжения. Результаты рандомизированного двойного слепого перекрестного сравнительного исследования.  Атмосфера 2003; 4: 28-30.
  10. Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю., Шальнова С.А., Деев А.Д., Якусевич В.В. Изучение клинической эквивалентности двух препаратов эналаприла у больных артериальной гипертонией. Российский кардиологический журнал 2003; 5: 68-71.
  11. Марцевич С.Ю., Шальнова С.А., Якусевич В.В., Деев А.Д., Кутишенко Н.П. Сравнительное изучение эффективности двух препаратов эналаприла малеата у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Кардиоваск тер профил 2003; 2: 33-37.
  12. Марцевич С.Ю., Егоров В.А., Козырева М.П., Кутишенко Н.П. Поиск оптимальных схем назначения нитратов: рандомизированное сравнение эффективности и переносимости двух лекарственных форм – обычных таблеток изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата пролонгированного действия у больных стабильной стенокардией напряжения. Кардиоваск тер профил 2003; 2,: 53-57.
  13. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Дмитриева Н.А., Белолипецкая В.Г. Выбор лекарственного препарата в кардиологии: на что должен ориентироваться практический врач? Кардиоваск тер профил 2004; 4: 77-82.
  14. Марцевич С.Ю., Алимова Е.В., Кутишенко Н.П., Семенова Ю.Э., Лерман О.В., Дмитриева Н.А., Жигарева И.П., Лукина Ю.В. Сравнительное исследование эффективности и переносимости нифедипина пролонгированного действия и эналаприла в виде монотерапии и в комбинации у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Кардиоваск тер профил 2004; 6(3): 35-40.
  15. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Дмитриева Н.А., Белолипецкая В.Г. Проблема выбора лекарственного препарата в кардиологии: что может посоветовть доказательная медицина практическому врачу? Атмосфера 2004; 3: 2-5.
  16. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. Как практическому врачу разобраться в многообразии дженериков? Российский кардиологический журнал 2005; 1: 67-69.
  17. Семенова Ю.Э., Марцевич С.Ю., Перова Н.В., Олферьев А.М., Кутишенко Н.П., Иваненкова Н.Ю., Дмитриева Н.А., Серажим А.А. Оценка эффективности и безопасности дженерика аторвастатина у больных с гипеперлипидемией. РФК 2005; 3: 24-28.
  18. Марцевич С.Ю., Перова Н.В., Кутишенко Н.П., Семенова Ю.Э., Козырева М.П., Озерова И.Н. Открытое клиническое исследование эффективности и безопасности нового дженерика симвастатина – Симвастола. Клин фармакол тер 2005; 14(3): 55-57.
  19. Кутишенко Н.П., Дмитриева Н.А., Лукина Ю.В., Козырева М.П., Семенова Ю.Э., Деев А.Д., Марцевич С.Ю. Влияние милдроната на эффективность антиангинальной терапии у больных стабильной стенокардией напряжения. РФК 2005; 2: 32-36.
  20. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д., Алимова Е.В., Семенова Ю.Э. Изучение терапевтической эквивалентности двух препаратов амлодипина (оригинального и воспроизведенного) у больных артериальной гипертонией. Российский кардиологический журнал, 2004; 4: 53-56.
  21. Марцевич С.Ю., Суханов Я.В., Белолипецкая В.Г., Кутишенко Н.П., Колтунов И.Е. Проблема выбора лекарственного препарата в кардиологии: значение биоэквивалентности для доказательства идентичности оригинального препарата и препарата-генерика. Артериальная гипертензия 2005; 3 (11): 164-166.
  22. Марцевич С.Ю., Суханов Я.В., Белолипецкая В.Г., Кутишенко Н.П. Исследования биоэквивалентности как способ доказательства идентичности оригинального препарата и препарата-дженерика. Российский кардиологический журнал 2005; 2:76-78.
  23. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д., Якусевич В.В. Изучение эффективности и переносимости препарата ИНДАП в сравнении с препаратами АРИФОН и АРИФОН ретард у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией, назначаемых как в виде монотерапии, так и в комбинации с ингибиторами АПФ. Многоцентровое, открытое, рандомизированное перекрестное исследование. Российский кардиологический журнал 2006; 2: 73-77.
  24. Кутишенко Н. П., Марцевич С.Ю., Якусевич В.В., Деев А. Д. Терапия артериальной гипертонии 1 и 2 степени: Оценка терапевтической эквивалентности генерика индапамида в сравнении с обычной и ретардированной формой оригинального препарата. Справочник поликлинического врача  2006; 5: 33-37.
  25. Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю. Лизиноприл в кардиологической практике: данные доказательной медицины РФК 2007; 5(3): 79-82.
  26. Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н., Шилова Е.В., Кутишенко Н.П., Лерман О.В., Дмитриева Н.А., Лукина Ю.В. Воронина В.П., Серажим А.А. Препараты бисопролола в сравнительном исследовании эффективности и переносимости оригинального препарата и его джинерика у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Кардиоваск тер профил 2007; 6(6): 15-21.
  27. Кутишенко Н.П., Якусевич В.В., Деев А.Д., Марцевич С.Ю. Оценка терапевтической эквивалентности оригинального индапамида и индапамида-дженерика у больных артериальной гипертонией с помощью рандомизированного перекрестного исследования. РФК 2007; 2: 26-30.
  28. Кутишенко Н.П., Якусевич В.В., Серажим А.А., Деев А.Д.,  Марцевич С.Ю. Максимальное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений – главная цель современной терапии больных высокого риска. Рандомизированное исследование по комплексной медикаментозной коррекции артериальной гипертонии и нарушений липидного обмена. РФК 2007; 3: с.83.
  29. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н. Возможно ли воспроизвести достижения доказательной медицины в реальной клинической практике? Кардиоваск тер профил 2008; 3(7): 4-7.
  30. Шилова Е. В., Кутишенко Н. П., Якусевич В. В. Комплексный подход к снижению сердечно-сосудистого риска с помощью медикаментозной терапии. Справочник поликлинического врача 2007; 13: 28-31.
  31. Кутишенко Н.П., Якусевич В.В., Деев А.Д., Марцевич С.Ю. Создание унифицированного протокола для оценки терапевтической эквивалентности дженериков и оригинальных препаратов. Кардиоваск тер профил 2007; 6(5): 172.
  32. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П. Достижения целевого уровня липидов у больных высокого сердечно-сосудистого риска: имеет ли значение выбор препарата? РФК 2008; 1(4): 83-86.
  33. Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю., Толпыгина С.Н., Лукина Ю.В. Выбор дженерика с точки зрения экономической целесообразности. РФК 2008; 4: 36-39.
  34. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Шилова Е.В., Деев А.Д., Шальнова С.А., Оганов Р.Г. Сравнение терапии, основанной на карведилоле или метопрололе у больных артериальной гипертонией и избыточной массой тела/ожирением. Первые результаты исследования КАМЕЛИЯ. РФК 2009; 1: 23-27.
  35. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Якусевич В.В., Деев А.Д., Серажим А.А. САФАРИ – рандомизированное исследование по комплексной медикаментозной терапии артериальной гипертонии и нарушений липидного обмена. Основные результаты. РФК 2009; 1: 51-56.
  36. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Шилова Е.В., Деев А.Д., Шальнова С.А., Оганов Р.Г. Сравнение метаболических эффектов карведилола и метопролола у пациентов с артериальной гипертонией и избыточной массой тела/ожирением. Исследования КАМЕЛИЯ. РФК 2009; 2: 33-38.





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.