WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

ТАТЕНКУЛОВА

Сауле Нагашибаевна

ИЗУЧЕНИЕ ИММУНОРЕАКТИВНОСТИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ И ВОЗМОЖНОСТИ ИММУНОКОРРЕКЦИИ СТАТИНАМИ

14.00.06 –Кардиология

14.00.36 - Аллергология и иммунология

Автореферат

на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва

2009

Работа выполнена на базе отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности и отдела нейрогуморальных и иммунологических исследований НИИ клинической кардиологии им А.Л. Мясникова «ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ»

Научные консультанты:

Член.-корр. РАН,

академик РАМН Беленков Юрий Никитич

д.м.н Зыков Кирилл Алексеевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор, член.-корр.РАМН Кухарчук Валерий Владимирович

Доктор медицинских наук, профессор Арутюнов Григорий Павлович

Доктор медицинских наук, профессор  Гришина Татьяна Ивановна

Ведущее учреждение

ГОУ ДПО «Российская медицинская академия постдипломного образования» МЗ и СР РФ

Защита диссертации состоится «13» мая 2009 года  в 13.30  на заседании диссертационного совета Д 208.073.01 по присуждению ученой степени  доктора медицинских наук в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе МЗ и СР РФ (121552, Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РКНПК МЗ и СР РФ

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Синицын В.Е.

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ:

АМАТ- антимиокардиальные аутоантитела

АЛТ- алататаминотрансфераза

АСТ- аспартатаминотрансфераза

ГМК-КоА-редуктазу- гидроксиметил глутарил Ко-редуктаза

ДКМП- дилатационная кардиомиопатия

ДЭ- дисфункция эндотелия

Е, А - скорости трансмитрального потоков в раннюю (Е) и позднюю (А) диастолу.

Е/А – соотношения скорости трансмитрального потоков в раннюю (Е) и позднюю (А) диастолу

ИАПФ – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИБС – ишемическая болезнь сердца

КДО - конечный-диастолический объем ЛЖ

КДР -  конечный-диастолический размер ЛЖ

КСО - конечный-систолический объем ЛЖ

КСР - конечный-систолический размер ЛЖ

ЛЖ- левый желудочек

ПЗВД- поток-зависимая вазодилатация

CРБ - С-реактивный белок

ФВ – фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХСН- хроническая сердечная недостаточность

хсЛПВП- холестерин липопротеидов высокой плотности

хсЛПНП- холестерин липопротеидов низкой плотности

Decel time (ДТ) -  время замедления первого потока в диастолу

IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18 – интерлейкин 1, 6, 8, 10, 12, 18

IFN- – интерферон гамма

iNOS, eNOS- синтетазы оксида азота ( iNOS – индуцируется цитокинами, eNOS - эндотелиальная NO-синтетаза )

IgA, M, G- иммуноглобулины A,M,G

IVRT - время изоволюмического расслабления миокарда

мРНК- матричная рибонуклеиновая кислота

МСР-1 – протеин хемоатрактации моноцитов-1

NT-proBNP - N-терминальный мозговой натрийуретический пептид

NO – оксид азота

NYHA- Нью-Йоркская  ассоциация кардиологов

sIL-2R- растворимый рецептор интерлейкина 2

TNF-  -  фактор некроза опухоли

1 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) – исход многих сердечно-сосудистых заболеваний как воспалительной, так и невоспалительной природы, серьезная причина нарушения трудоспособности и укорочение продолжительности жизни населения развитых стран. Статистика показывает, что в течение последних 20 лет распространенность ХСН в развитых государствах значительно увеличилась, достигнув в некоторых из них эпидемического уровня [Cowie M.R. et al., 1997; Kannel W.B., 1991; Brophy J.M., 1992; Messner T., et al 1996; O, Connel J.B., 1994; Smith W., 1985; Vasan R.S. et al., 1995; Czuriga I., 2005]. В США сердечной недостаточностью страдают более 5 млн.человек, из них 1.5 млн имеют ее высокий (III-IV) функциональный класс по классификации NYHA [American Heart Association, 1998].  В 2002 году в Российской Федерации насчитывалось 8.1 млн человек с четкими признаками ХСН, из которых 3.4 млн. имели терминальный III-IV ФК заболевания [Агеев Ф.Т. и соавт., 2004].

Исследования последнего времени свидетельствуют о причастности иммунной системы, а именно провоспалительных цитокинов  к развитию ХСН [Ольбинская Л.И. с соавт., 2001; Parission J.T.et al., 2005; Conraads V. et al., 2006; von Haehling S.et al., 2006]. Доказано влияние повышенного уровня IL-18 на тяжелое клиническое течение заболевания (повышение функционального класса (ФК) ХСН) и декомпенсацию при ХСН ишемической этиологии [Yamaoka-Tojo M et al., 2002]. Наблюдалось повышение ФК ХСН  [Munger M.A et al., 1996; Torre-Amione G et al., 1996; El Sherif WT et al, 2005] и нарушение диастолической функции сердца [El Sherif WT et al., 2005] при увеличении уровня IL-1, sIL-2R, TNF-, IL-6, а высокий уровень TNF- сочетался с прогрессированием ХСН [Mann D.L et al., 2001] и ухудшением качества жизни [Мустафина Д.М., 2003]. Выявлена связь высокой концентрации IL-6 с ухудшением сократительной функции сердца при ХСН [Kell R et al., 2002].  Установлено, что цитокины - IL-1, TNF-  усиливают продукцию белка МСР-1, который вызывает миграцию моноцитов в интиму сосудов [Libby P et al., 1995], и тем самым способствуют развитию атеросклероза. Доказано, что высокие уровни IL-12, IL-18, IFN- у экспериментальных животных способствовали развитию атеросклероза, а блокада этих цитокинов снижала выраженность явлений атеросклероза на 15-69%  [Kleemann R et al., 2008]. Ряд авторов исследовали факторы воспаления, принимающие участие в патогенезе дилатационной кардиомиопатии (ДКМП). Так, при изучении эндомиокардиальных биоптатов было обнаружено увеличение продукции мРНК СРБ кардиомиоцитами и повышение экспрессии мРНК TNF- в миокарде, что коррелировало с расширением полостей и увеличением объемов сердца [Satoh M et al., 2005; Chang HJ et al., 2003]. Авторами показано, что высокий уровень IL-6 ассоциируется с левожелудочковой дисфункцией и высокой летальностью [Kanda T et., 2004], а повышение уровней TNF-, IL-6 сочетался с нарушением интерстициального миокардиального метаболизма коллагена [Timonen P et al., 2008]. Выявлено, что  высокие уровни цитокинов - TNF- и IFN- [Палеев Ф.Н. c cоавт., 2004], соответствуют злокачественному течению миокардита и прогрессированию недостаточности кровообращения. Доказано, что сыворотка больных c ДКМП обладает высокой хемотаксической способностью, что ассоциировалось с повышенным уровнем MCP-1 [Sigusch HH et al., 2006]. При ДКМП хемокины (MCP-1, IL-8) и рецепторы хемокинов (CXCR 4) были локализованы в большом количестве в миокарде, что доказывает участие этих факторов в развитии и прогрессировании данного заболевания [Seino Y et al., 1995; Damеs JK et al., 2000]. 

Однако детально механизмы развития воспаления с участием цитокинов не раскрыты,  не установлены особенности  взаимосвязи медиаторов воспаления с другими звеньями иммунитета при ХСН различной этиологии. Наиболее частой причиной ХСН является ИБС. Изучение иммунных механизмов ХСН при ИБС требует сравнения с другими заболеваниями с выраженными иммунными нарушениями, которые приводят к развитию сердечной недостаточности. Таким заболеванием является дилатационная кардиомиопатия (ДКМП). При ДКМП, большая часть случаев которой входит в группу воспалительных кардиомиопатии, аутоиммунный механизм является основным в патогенезе заболевания. Воспалительные поражения миокарда при ДКМП в большинстве случаев заканчиваются нарушением сократительной функции сердца и развитием кардиомиопатии. Таким образом, в связи с  наличием изменений в иммунных механизмах воспаления при этих нозологиях, ведущих к развитию ХСН, представляется актуальным дать сравнительную характеристику системного воспалительного и аутоиммунного ответа у пациентов с ХСН при ИБС и ДКМП, а также возможность использования статинов для коррекции воспалительного процесса.

Цель исследования: изучение роли гуморальных факторов воспаления и эндотелиальной дисфункции в развитии сердечной недостаточности различной этиологии и механизмов иммунокорригирующего действия статинов

Задачи исследования:

1. Изучение клинико-функциональных параметров (дисфункции эндотелия с пробой реактивной гиперемией, эхокардиографии) у больных с ИБС и ДКМП с сердечной недостаточностью ФК I-IV (NYHA)

2. Определение роли гуморальных воспалительных и аутоиммунных факторов у больных с ИБС и сердечной недостаточностью ФК I-IV (NYHA)

3. Определение роли гуморальных воспалительных и аутоиммунных факторов у больных с дилатационной кардиомиопатией и сердечной недостаточностью ФК I-IV (NYHA)

4 Сравнительный анализ взаимосвязи маркеров воспаления у больных с ХСН различной этиологии (ИБС, ДКМП)

5 Исследование динамики гуморальных воспалительных и аутоиммунных факторов у больных с ИБС и сердечной недостаточностью ФК I-IV (NYHA) на фоне лечения аторвастатином

6 Исследование динамики гуморальных воспалительных и аутоиммунных факторов у больных с дилатационной кардиомиопатией и сердечной недостаточностью ФК I-IV (NYHA) на фоне стандартной терапии и на фоне лечения аторвастатином

Научная новизна:

Впервые дана сравнительная характеристика иммунологических изменений у пациентов с ХСН при ИБС и ДКМП. Изучены механизмы воспалительной реакции у больных с ХСН различной этиологией и выявлены различия в механизмах иммунных нарушений при ИБС и ДКМП. Установлено, что при ХСН воспаление играет важную роль в возникновении осложнений заболевания – нарушений ритма по типу мерцательной аритмии, нарушениях систолической и диастолической функции сердца и при эндотелиальной дисфункции.

Показана роль аутоиммунного фактора (антимиокардиальных аутоантител) и медиаторов воспаления в прогрессировании тяжести сердечной недостаточности при ХСН. Выявлено, что выраженность аутоиммунного компонента является характерной для воспалительной реакции и определяет выраженность эндотелиальной дисфункции, нарушение функции сердца и тяжесть ХСН.

Впервые проведено сравнительное изучение иммунокорригирующих свойств аторвастатина при ХСН различной этиологии. Показано, что применение аторвастатина в течение 6 месяцев у больных с ДКМП оказывает противовоспалительное действие: снижаются уровни медиаторов воспаления (IL-8, IL-18, sIL-2R), повышается содержание противовоспалительных цитокинов (IL-10). При этом у больных с ИБС выявлены разнонаправленные изменения в уровне маркеров воспаления, что свидетельствует о том, что терапия статинами не полностью корригирует все звенья воспалительного процесса.

Разработан комплекс лабораторно-инструментальных параметров для выявления пациентов с риском развития осложнений ХСН (аритмии, сердечной и эндотелиальной дисфункции, прогрессирования сердечной недостаточности) и контроля эффективности терапии.

Основные положения выносимые на защиту

При хронической сердечной недостаточности у больных с ишемической болезнью сердца и дилатационной кардиомиопатией выявлено нарушение эндотелиальной функции, являющейся одним из важных патогенетических звеньев при данной патологии.

Тяжесть сердечной недостаточности связана с выраженностью гуморального аутоиммунного компонента (антимиокардиальных аутоантител).

Тяжесть сердечной недостаточности, оцениваемая по уровню  NT-proBNP, коррелирует с повышением уровня медиаторов воспаления (при ИБС - СРБ, IL-6 с NT-proBNP; при ДКМП - IL-8 c NT-proBNP), что  указывает на участие воспалительной реакции в патогенезе сердечной недостаточности у данной категории больных.

В развитие нарушения ритма сердца (преимущественно по типу мерцательной аритмии) при ХСН принимают участие медиаторы воспаления (IL-18, sIL-2R, IFN-, СРБ).

Выраженность эндотелиальной дисфункции связана с системной воспалительной реакцией при ХСН.

При ХСН активность системного воспалительного ответа коррелирует с нарушением систолической и диастолической функции сердца.

Статины при ХСН обладают противовоспалительным эффектом. При ДКМП снижаются уровни медиаторов воспаления (IL-8, IL-18, sIL-2R), повышается содержание противовоспалительных цитокинов (IL-10). При ИБС выявлены разнонаправленные изменения уровня провоспалительных факторов: снижение уровня СРБ, IFN-, IL-8, sIL-2R, метаболитов оксида азота, повышение уровня IL-6, IgG и противовоспалительных цитокинов (IL-10), что свидетельствует о том, что терапия статинами не позволяет контролировать все звенья воспалительного процесса.

Пациентам с сердечной недостаточностью при ДКМП рекомендуется 6- месячная терапия аторвастатином  для улучшения клинического течения заболевания: снижения функционального класса ХСН, степени сердечной декомпенсации и улучшения систолической функции сердца.

Внедрение в практику

       Результаты исследования внедрены в практическую работу отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института Клинической Кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий.

Апробация диссертационной работы

Основные положения работы изложены и обсуждены на III  конгрессе (IX конференции) общероссийского общества специалистов по сердечной недостаточности «СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 2008» (Москва, 2008), на итоговой конференции НИМСИ МГМСУ «От науки к практике» (Москва, 2009).        Апробация диссертации состоялась 23 декабря 2008 года на Ученом совете Института Клинической Кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 работ. Из них 7 статьи опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

  Работа состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования, обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций, и списка литературы, который включает 292 источников: 42 на русском, 250 на иностранном языках. Диссертация изложена на 212 страницах, иллюстрирована 43 таблицами и 31 рисунками.

2 Материалы и методы исследования

  Проведено скрининговое обследование 450 больных. В результате проведенного скрининга в исследование было включено 87 больных с ХСН I-IV ФК  (NYHA), осложнившей течение ИБС и ДКМП.

Изучали маркеры эндотелиальной и левожелудочковой дисфункции и иммунной активации у 43 пациентов с ИБС I-IIБ стадии и I-IV ФК по NYHA. Из них  мужчин - 41 (95 %) и  женщин 2 (5%) в возрасте от 33 до 64 лет. Средний возраст 48±8 лет. ФК I  было 10 (23%) человек, с ФК II - 10 (23%), с ФК III – 11 (26%), с ФК IV – 12 (28%).

В исследование были также включены 44 пациента с ДКМП I-IIБ стадиями и I-IV ФК ХСН. Среди них  мужчин - 42 (95 %) и женщин - 2(5%) в возрасте от 22 лет до 61 года. Средний возраст 43±10 лет. С ФК I было 10 (23%) человек, с ФК II - 9 (20%), с ФК III – 13 (30%), с ФК IV – 12 (27%).

Критерии включения пациентов в исследование:

  1. Пациенты с ХСН I-IV ФК  ХСН (NYHA)
  2. ФВ ЛЖ 45% при оценке с помощью эхокардиографического исследования и определения в течение последних 30 дней

Критериями исключения служили:

1.Наличие в анамнезе гемодинамический значимой устойчивой желудочковой тахикардии

2.необходимость пересадки сердца

3. хроническое легочное сердце

4. врожденный порок сердца

5. цирроз печени

6. злокачественные и доброкачественные новообразования

7.некорригированные электролитные нарушения

8. наличие клинически значимых заболеваний печени (АСТ и АЛТ >3 раз верхних значений нормы), почек (креатинин плазмы >260 ммоль/л), серьезных гематологических и неврологических расстройств и других состояний или заболеваний, которые бы помещали исследованию

9.Воспалительные заболевания (острые или обострение хронических воспалительных заболеваний)

Дизайн исследования

Исследование было одноцентровым, перекрестным, проспективным, соответствующим требованиям GCP (Good Clinical Practice) и законам Российской Федерации.  Пациенты  для участия в исследовании подписывали форму информированного согласия.

Пациенты набирались в группы с диагнозом ИБС и ДКМП из расчета 1:1. Диагноз ДКМП устанавливался в соответствии с критериями Рабочей группы по кардиомиопатиям ВОЗ (1995). Диагноз ИБС выставлялся согласно критериям, рекомендованным ВОЗ (1979).

Все больные получали стандартную медикаментозную терапию в соответствии с Национальными рекомендациями (2006 г). Медикаментозное лечение ХСН включало: ИАПФ, или антагонисты рецепторов к АII (АРА),  антагонисты альдостерона, - блокаторы, мочегонные, при необходимости нитраты, сердечные гликозиды.

Обследование пациентов с ДКМП проводилось в 3 этапа: 1 этап - исходно на фоне стандартного лечения, 2 этап – через 6 месяцев на фоне  стандартной терапии, 3 этап – через 6 месяцев на фоне стандартной терапии + аторвастатин (рисунок 1). Каждый этап сопровождался нижеописанными клиническими, функциональными и иммунологическими исследованиями.

Больные с ИБС до исследования получали статины. Им были отменены предыдущие статины сроком на 3 недели, после чего обследовали по вышеописанной схеме, а затем назначали аторвастатин в течение 6 месяцев (см.рис.1)

Рисунок 1 Этапы обследования больных с ХСН

Пациенты с ХСН

(n=87)

ДКМП

(n=44)

ИБС

(n=43)

 1 этап

на фоне стандартной терапии

 1 этап

после  «отмывания» от статинов на фоне стандартной терапии

2 этап

через 6 мес на фоне стандартной терапии

2 этап

продолжение стандартной терапии + аторвастатин в течение 6 месяцев

3 этап

через 6 мес на фоне стандартной  терапии + аторвастатин

С целью изучения иммунотропных свойств статинов при ХСН различной этиологии был выбран один из статинов – аторвастатин в таблетированной форме по 10 и 20 мг.

Методы исследования

Функциональные исследования:

  1. Проба с дистанционной ходьбой в течение 6 минут, используется для разделения больных на функциональные классы  [Hendrican M.C et all, 1995] .
  2. Эхокардиография (ЭхоКГ) -  по стандартным рекомендациям (HDI 5000 SonoCT, Нидерланды).
  3. Исследование вазорегулирующей функции эндотелия проводилось с использованием проб с реактивной гиперемией (РГ) (эндотелий-зависимая дилатация) по ранее описанной методике [Сусеков А. В. и соавт., 2007]

Иммунологические исследования:

  1. Высокочувствительный СРБ (hsСРБ), иммуноглобулины A, M, G (IgG, IgA, IgM) - нефелометрический способ детекции («Беринг Нефелометр»,  модели BN Pro Spec, Dade - Behring Marburg GmbH, Германия).
  2. sIL-2R , IL-8  - хемилюминесцентный иммуноферментный анализ (IMMULITE 1000, «Euro/DPC» (США).
  3. IL–6, IL–18, IL-10, IFN-, эндотелин - методом иммуноферментного анализа («Biosource» Europe S.A., «Bender MedSystems» Австрия, «Biomedica» Австрия).
  4. NT-proBNP (N-терминальный мозговой натрийуретический пептид) - хемилюминесцентный иммуноферментный анализ (IMMULITE 1000, «Euro/DPC», США)
  5. Измерение оксида азота (NO) проводили путем определения содержания метаболитов NO -  нитритов (NO 2) и нитратов (NO 3), методом высокоэффективной жидкостной хроматографии («Shimadzu», Япония).

Статистическая обработка результатов

Анализ данных осуществляли с помощью пакета прикладных программ STATISTICA. Использовались следующие методы статистического анализа: проверка нормальности распределения количественных признаков, анализ таблиц сопряженности, ANOVA по Крускала-Уоллису, корреляционный анализ по Пирсону, по Спирмену. Выборочные параметры, приводимые в таблицах, представлены в виде M±sd или med (Lq;Uq), где М – среднее, sd- стандартные отклонение, med – медиана, Lq;Uq-межквартильный размах. Критические значения уровня значимости принимались равными 5%.

3 Результаты собственных исследований и их обсуждение

3.1 Показатели эхокардиографии, левожелудочковой и эндотелиальной дисфункции, уровень маркеров воспаления у больных с ИБС и сердечной недостаточностью ФК I-IV (NYHA)

Данные вазорегулирующей функции эндотелия (поток-зависимой вазодилатации) и эхокардиографии при ИБС представлены в таблице 1.

Таблица 1 Показатели вазорегулирующей функции эндотелия (поток-зависимой вазодилатации), эхокардиографические данные  при ИБС (n=43)

Показатели

Значения у пациентов с ИБС

Поток-зависимая вазодилатация (ПЗВД), %

4.27 (2.50; 6.65)

КСР, см

5.5 ±0.8

КДР, см

6.6 ±0.8

КСО, мл

157±47

КДО, мл

237 ±58

ФВ, %

33 ±7

E, см/с

69.8 (54.1; 83.8)

A, cм/с

54.4 (42.6; 73.5)

E/A

1.2 (0.8; 1.9)

Decel time, мс

165 (135; 215)

IVRT, мс

107 (82; 132)

Уровни цитокинов, sIL-2R, СРБ, иммуноглобулинов, NT-proBNP, метаболитов оксида азота и эндотелина показаны в таблице 2.

Таблица 2 Показатели NT-ProBNP, гуморального иммунитета, СРБ, цитокинов, sIL-2R у больных ИБС

Показатели

Значения у пациентов с ИБС

NT-proBNP, пг/мл

725 (408; 1855)

IgA, г/л

2.83 (2.30; 3.46)

IgM, г/л

1.09 (0.75; 1.70)

IgG, г/л

11.60 (10.50; 12.40)

CPБ, г/л

1.98 (1.02; 4.54)

IFN-,  пг/мл

22.33 (18.22; 29.30)

IL- 6, пг/мл  (n=22)

1.31(0.73; 3.93)

IL-8, пг/мл

6.67 (5.03; 8.46)

IL-18, пг/мл

284.6 (129.9; 336.4)

sIL-2R, Е/мл

560 (415; 705)

Метаболиты NO, мкмоль/л

48.5 (36.8; 62.7)

Эндотелин, фмоль/мл

0.782 (0.569; 1.186)

У пациентов с ИБС выявлено нарушение вазорегулирующей функции эндотелия, снижение сократительной функции сердца.

В группе ИБС у 32 (74%) пациентов был синусовый ритм, у 11 (26%) больных - нарушения ритма по типу мерцательной аритмии.  У больных с мерцательной аритмией зарегистрированы более высокие уровни sIL-2R, CРБ, IL-18, что позволяет нам предположить участие воспаления в генезе мерцательной аритмии (таблица 3).

Таблица 3 Уровень sIL-2R, CРБ, IL-18 у больных ИБС с синусовым ритмом и мерцательной аритмией

Показатели

Синусовый ритм

Мерцательная аритмия

P

CPБ, г/л

1.66 (1.00; 4.06)

3.84 (1.84; 7.96)

0.056

IL-18, пг/мл

236.0 (68.5; 335.5)

317.4 (293.8; 416.4)

0.054

sIL-2R, Е/мл

533 (405; 639)

635 (478; 881)

0.056

Анализ по ФК ХСН (NYHA) показал, статистически значимое повышение уровня NT-proBNP, СРБ и снижение фракции выброса у пациентов III-IV ФК ХСН, что показывает на связь воспалительного процесса с тяжестью сердечной недостаточности (таблица 4).

Таблица 4 Уровень NT-proBNP, СРБ, фракции выброса у пациентов с ИБС I-IV ФК ХСН (NYHA)

Показатели

ХСН ФК I

ХСН ФК II

ХСН ФК III

ХСН ФК IV

NT-proBNP, пг/мл

399.5 (342.0; 506.0)

543.5(322.0; 725.0)

1003.0 (521.0; 1855.0)  *

3230.5 (1172.0; 4550.0) *,  **

CРБ, г/л

1.00 (0.33; 1.07)

1.37 (0.77; 3.21)

2.26 (1.66; 5.60)  *

5.55 (3.15; 8.53) *,  **

ФВ, %

38 (5)

36 (5)

31 (6)  *

30 (7)*

Примечание: *p<0.05 – по отношению к I ФК ХСН , **p<0.05- по отношению ко II ФК ХСН

В группе ИБС обнаружена прямая корреляция ФК ХСН с NT-proBNP (=0.77), с CРБ (=0.72) и обратная – с ФВ (=-0.49).

Уровень CРБ у больных с ИБС составил 1.98 (1.02; 4.54) г/л.  За норму принят показатель СРБ 3 г/л. Пациенты с ИБС были разделены на 2 подгруппы: с уровнем CРБ 3 г/л и CРБ › 3 г/л (рисунок 2). CРБ был повышен у 17 (39,5%) пациентов и имел значение 5.60 (4.08; 7.96) г/л.

При анализе выявлено, что группы с уровнем CРБ 3 г/л и CРБ › 3 г/л имели статистически значимые различия по тяжести ХСН (p=0.008) (рисунок 2).

Рисунок 2 Распределение пациентов ИБС (%) по ФК с уровнем CРБ 3  г/л и CРБ › 3 г/л

Установлено, что группы с уровнем CРБ › 3 г/л и СРБ 3 г/л  статистически значимо различались по уровню sIL-2R, а также по некоторым эхокардиографическим показателям (таблица 5)

Таблица 5 Показатели систолической функции сердца, IL-8, sIL-2R у больных ИБС с уровнем СРБ 3 г/л и › 3 г\л.

Показатели

CРБ 3 г/л

CРБ ›3 г/л

P

IL-8 пг/мл

5.73 (5.00; 7.43)

7.10 (6.38; 11.90)

0.060

sIL-2R, Е/мл

511 (396; 637)

622 (562; 832)

0.047

КСР, см

5.2 ±0.8

5.9±0.7

0.007

КСО, мл

144 ±44

176±48

0.035

КДР, см

6.5 ± 0.8

6.9±0.7

0.022

ФВ, %

35 ± 7

31±6

0.053

Как видно из таблицы 5, у больных с СРБ больше 3 г/л статистически значимо выше содержание sIL-2R и отмечалось значительное снижение систолической функции миокарда. А также, в результате проведенного корреляционного анализа выявлено, что  в группе ИБС уровень СРБ статистически значимо коррелировал с тяжестью сердечной недостаточности по ФК (NYHA) (=0.72) и уровнем NT-proBNP (=0.45), с sIL-2R (=0.36), с IL-8 (=0.31), с IL-6 (=0.46), с уровнем метаболитов NO (=0.39) и с систолической функцией сердца: КСР (=0.48), КСО (=0.41), КДР (=0.38). С фракцией выброса обнаружена обратная корреляционная связь (=-0.43). Обнаружены корреляционные связи IL-8 с уровнем лейкоцитов крови (=0.31), с тяжестью ФК по NYHA (=0.32), с диастолической функцией сердца Decel time (=-0.37). При ИБС повышенный уровень sIL-2R прямо коррелировал с уровнем IgМ (=0.32), c СРБ (=0.36). Выявлена связь IL-18 с концентрацией  IFN- (=0.36), с поток-зависимой вазодилатацией сосудов (=-0.31) и с Decel time (=-0.39).  Уровень метаболитов оксида азота прямо коррелировал с уровнем СРБ (=0.39), с NT-proBNP (=0.38), с тяжестью сердечной недостаточности по ФК ХСН (NYHA) (=0.38), с систолической функцией сердца: КСР (=0.31), КСО (=0.40), КДО (=0.39).

Полученные данные свидетельствуют, что тяжесть сердечной недостаточности, нарушение систолической и диастолической функции сердца, эндотелиальная дисфункция связаны с воспалительным процессом.

В группе ИБС наблюдался детектируемый уровень  IL-10 у 3(7%) человек (0.62 пг/мл, 1.57 пг/мл, 11.36 пг/мл). 

Пациенты с ИБС по медиане NT-proBNP (725 пг/мл) были разделены на подгруппы. Во 2 подгруппе (NT-proBNP › 725 пг/мл) у пациентов отмечался статистически высокий уровень СРБ, IL-6 (рисунок 3), NO, увеличение КСО, cнижение ФВ (p<0.05), изменение скорости трансмитрального потоков в раннюю и позднюю диастолу (Е, А, cм/сек), и их соотношение (Е/А), по сравнению с 1 подгруппой (NT-proBNP 725 пг/мл).

Рисунок 3 Содержание  СРБ, IL-6 в подгруппах ИБС в зависимости от уровня NT-proBNP

Примечание: *p<0.05- по отношению к 1 подгруппе

Таким образом, данные свидетельствуют о связи выраженности воспалительного процесса с тяжестью сердечной недостаточности.

В первой подгруппе пациентов  выявлены прямые  корреляционные связи между IL-18 и  IFN- (=0.49). Уровень IL-18 отрицательно коррелировал с поток-зависимой вазодилатацией (=-0.44) и диастолической функцией сердца Decel time (=0.48). Повышенный уровень IgA  прямо коррелировал с  NT-proBNP (=0.42), с IgG (=0.50).  Содержание СРБ коррелировало прямо с  тяжестью ФК ХСН (=0.59), КСР (=0.47), и отрицательно - с уровнем ФВ (=-0.51).  Уровень IgM коррелировал с уровнем метаболитов оксида азота (=-0.47) и с содержанием IL-6 (=0.72). Концентрация эндотелина отрицательно коррелировала с уровнем IL-8 (r=-0.56). Высокое содержание IL-8 прямо коррелировало с содержанием лейкоцитов (=0.49). Во второй подгруппе пациентов, обнаружены корреляционные связи между повышенным уровнем IL-6 и концентрацией IgG (=0.72). Выявлена прямая корреляционная связь уровня СРБ с тяжестью ФК ХСН (NYHA) (=0.55), с систолической функцией сердца КСР (=0.46). Уровень IFN- прямо коррелировал с КДО (=0.55), с Decel time (=-0.53). Концентрация IgM прямо коррелировала с sIL-2R (=0.54). Уровень IL-8 коррелировал с тяжестью ФК ХСН (NYHA) (=0.55), с диастолической функцией сердца: Decel time (=-0.59).

Проведено исследование содержания антимиокардиальных аутоантител в сыворотке крови пациентов с ИБС. Полученные результаты приведены в рисунке 4.

Рисунок 4  Титры антимиокардиальных аутоантител у больных с ИБС и ДКМП

У 17 больных с ИБС были обнаружены антимиокардиальные аутоантител (АМАТ), из них у 11 пациентов - в титре 1:20, у 4 - 1:80, у одного – 1:40 и у одного -  1:160.

Результаты пробы с реактивной гиперемией и эхокардиографии пациентов с ИБС при наличии и отсутствии АМАТ представлены в таблице 6.

Таблица 6 Результаты пробы с реактивной гиперемией и показатели эхокардиографии при ИБС с отсутствием и наличием антимиокардиальных аутоантител

Показатели

ИБС с отсутствием аутоантител

ИБС с наличием аутоантител 

Дилатация, зависимая от потока (ПЗВД), %

5.12 (2.74; 6.65)

4.00 (2.50; 7.36)

КСР, см

5.5±0.8

5.5 ±0.9

КДР, см

6.5±0.7

6.8 ±0.8

КСО, мл

158 ± 45

155±53

КДО, мл

232 ±55

244±64

ФВ, %

32 ±7

35±7

E, cм/с

67.7 (52.6; 81.8)

73.1 (65.4; 84.2)

A, cм/с

49.1 (36.7; 69.6)

62.0 (45.9; 85.7)

E/A

1.2 (0.8; 2.1)

1.2 (0.8; 1.9)

Decel Time, мс

162 (135; 205)

197 (135; 220)

IVRT, мс

102 (75; 125)

122 (95; 155)*

Примечание: *p=0.02- по отношению к группе без антител

А уровни NT-proBNP, иммуноглобулинов, СPБ, sIL-2R, эндотелина, метаболитов оксида азота  у них показаны в таблице 7

Таблица 7 Содержание NT-proBNP, иммуноглобулинов, СРБ, цитокинов, sIL-2R, эндотелина, метаболитов NO у больных ИБС в зависимости от уровня антимиокардиальных аутоантител

Показатели

ИБС с отсутствием аутоантител

ИБС с наличием  аутоантител

NT-proBNP, пг/мл

807 (426; 1309)

612 (370; 1855)

IgA, г/л

2.74 (2.11; 3.46)

2.93 (2.57; 3.46)

IgM, г/л

1.16 (0.91; 1.70)

0.88 (0.67; 1.45)

IgG, г/л

11.85 (10.50; 12.90)

11.50 (10.50; 12.00)

CРБ, г/л

1.85 (1.02; 5.60)

2.26 (1.00; 3.84)

IFN-,  пг/мл

21.92 (18.22; 24.79)

23.56 (19.00; 29.30)

IL- 6, пг/мл

2.62 (1.02; 4.95)

1.31 (0.44; 1.75)

IL-8, пг/мл

6.65 (5.00; 8.66)

6.67 (5.46; 7.43)

IL-18, пг/мл

233.2 (111.3; 313.7)

322.8 (235.1; 416.4)

sIL-2R, Е/мл

563 (435; 770)

560 (415; 622)

Метаболиты NO, мкмоль/л

47.0 (36.8; 62.8)

49.5 (38.7; 61.2)

Эндотелин, фмоль/мл

0.702 (0.488; 1.039)

0.968 (0.720; 1.305)

Нами выявлены статистически значимые корреляционные связи между медиаторами воспаления при отсутствии и наличии титров аутоантител. В группе ИБС с наличием АМАТ высокий уровень NT-proBNP коррелировал с концентрацией СРБ (=0.60). Уровень IFN- прямо коррелировал с уровнем IL-18 (=0.62). Содержание IL-18 прямо коррелировало с уровнем IgG (=0.67), с содержанием лейкоцитов крови (=0.53).Уровень IgG прямо коррелировал с уровнем IgA (=0.55), отрицательно - с уровнем эндотелина (=-0.50). Уровень IL-8  коррелировал с КСР (=0.48), с ФВ (=-0.50).

В группе ИБС с отсутствием аутоантител были следующие корреляционные связи. Содержание sIL-2R прямо коррелировало с содержанием IgM (=0.40). Уровень СРБ коррелировал с ФВ (=-0.43), с КСР (=0.50), с КСО (=0.41), с  КДР (=0.43), с дилатацией, зависимой от потока (=-0.50). Полученные результаты указывают на присутствие более выраженного воспалительного процесса при наличие аутоиммунного компонента. Тяжесть сердечной недостаточности была связана с выраженностью аутоиммунного компонента воспаления.

Таким образом, при ИБС выявлена связь медиаторов воспаления с выраженностью сердечной недостаточности (СРБ, IL-8 с NT-proBNP), с эндотелиальной  дисфункцией, с нарушением функции сердца. У больных с нарушением ритма по типу мерцательной аритмии установлен более высокий уровень провоспалительных факторов (IL-18, sIL-2R, CРБ). Наличие аутоиммунного компонента при ИБС усиливает тяжесть сердечной недостаточности и выраженность воспалительного процесса.

3.2 Показатели эхокардиографии, левожелудочковой и эндотелиальной дисфункции, уровень маркеров воспаления у больных с ИБС и сердечной недостаточностью ФК I-IV (NYHA) на фоне лечения аторвастатином

Данные вазорегулирующей функции эндотелия и эхокардиографии у больных с ИБС представлены в таблице 8.

Таблица 8 Показатели вазорегулирующей функции эндотелия (поток-зависимой вазодилатации) и эхокардиографии при ИБС (n=40)

Показатели

Исходные значения

На фоне терапии аторвастатином

Поток-зависимая вазодилатация (ПЗВД), %

5.05 (2.72; 7.06)

5.16 (3.24; 7.53)

КСР, см

5.4±0.8

5.5±0.9

КДР, см

6.6±0.8

6.7 ±0.8

КСО, мл

156±48

147±43

КДО, мл

236±60

220±52*

ФВ, %

34±7

34±6

A, cм/с

58.6 (43.6; 75.6)

69.9 (45.9; 77.5)

E, cм/с

68.6 (52.6; 83.5)

63.9 (43.7; 78.3)

E/A

1.2 (0.8; 1.8)

0.9 (0.7; 1.3)

Decel time, мс

165 (135; 215)

165 (140; 185)

IVRT, мс

112 (85; 135)

115 (90; 130)

Примечание: *p=0.029 – по отношению к исходным данным

Уровни исследованных иммуноглобулинов, СРБ, цитокинов, sIL-2R, NT-proBNP, метаболитов оксида азота, эндотелина показаны в таблице 9 .

Таблица 9 Показатели NT-ProBNP, гуморального иммунитета, СРБ, цитокинов, sIL-2R при ИБС

Показатели

Исходные значения

На фоне терапии аторвастатином

NT-proBNP, пг/мл

668 (399; 1784)

297 (215; 607)*

IgA, г/л

2.94 (2.37; 3.46)

2.72 (2.34; 3.41)

IgM, г/л

1.03 (0.74; 1.51)

0.91 (0.74; 1.33)

IgG, г/л

11.50 (10.40; 12.35)

12.70 (11.50; 14.00)*

СРБ, г/л

1.91 (1.01; 4.43)

1.04 (0.57; 2.19)*

IFN-,  пг/мл (n=18)

24.58 (19.45; 50.21)

7.20 (6.70; 10.30)*

IL- 6, пг/мл (n=18)

1.31(0.73; 2.62)

5.15 (3.70; 10.00)*

IL-8, пг/мл (n=19)

7.74 (5.47; 12.00)

6.10 (5.60; 7.96)*

IL-18, пг/мл (n=31)

311.9 (171.4; 400.3)

308.6 (197.8; 455.7)

sIL-2R, Е/мл (n=40)

560 (406; 691)

419 (371; 495)*

кол-во пациентов с определяемым уровнем IL-10 (чел.%)

3 человека (7%)

21 человек (49%)

Метаболиты NO, мкмоль/л (n=40)

48.5 (37.4; 61.2)

38.8 (27.9; 53.5)*

Эндотелин, фмоль/мл (n=33)

0.819 (0.611; 1.186)

0.544 (0.36; 0.816)*

Примечание: *p<0.05  – по отношению к исходным данным

Как видно, из данных таблицы, при лечении статинами в группе ИБС отмечалось статистически значимое снижение уровня NT-proBNP, СРБ, IFN-, IL-8, sIL-2R, эндотелина, метаболитов оксида азота. Выявлено повышение уровня IL-6, IgG  при терапии статинами, что свидетельствует о том, что статины не полностью контролируют все аспекты воспалительного процесса.

На фоне лечения статинами отмечается уменьшение количество больных в III, IV ФК ХСН (NYHA). Исходно было следующее количество больных в ФК ХСН: ФК I – 10 (23%) человек, ФК II - 10 (23%), ФК III – 11 (26%), ФК IV – 12 (28%).После лечения статинами:  I ФК ХСН – 16 (40%) человек, II ФК ХСН – 9 (22,5%) человек, III ФК ХСН- 9 человек (22,5 %), IV ФК ХСН  – 6 человек (15%). Таким образом, на фоне статинов у 16 (37%) больных ФК ХСН уменьшился, у 24 (56%) пациентов ФК остался без изменений. В данной группе 3(7%) пациента умерло, причина – внезапная смерть.

На фоне терапии статинами несмотря на снижение содержания маркеров воспаления сохраняются выраженные корреляционные связи между провоспалительными факторами, что свидетельствует о том, что при терапии статинами не полностью контролируются все звенья воспалительного процесса у больных с ХСН при ИБС  (таблица 10).

Как видно из таблицы, на фоне терапии статинами у пациентов с ХСН при ИБС уровень NT-proBNP статистически значимо коррелировал с содержанием СРБ (=0.45), с IL-6 (=0.48). Содержание IL-8 отрицательно коррелировало с ФВ (=-0.58).  Концентрация IFN- отрицательно коррелировала с диастолической функцией сердца IVRT (=-0.82). Повышенный уровень IL-10 отрицательно коррелировал с концентрацией IgG (=-0.48) и IgA (=-0.44). Значение СРБ коррелировало с уровнем IL-6 (=0.46), с содержанием эндотелина (=0.42), с систолической функцией сердца: КСР (=0.46), с КСО (=0.46), с КДР (=0.43), с КДО (=0.42), с ФВ (=-0.35). Содержание IL-6  прямо коррелировало с уровнем эндотелина (=0.49).

В группе ИБС наблюдалось увеличение количества пациентов с детектируемым уровнем IL-10: до лечения статинами детектируемый уровень IL-10 был у 3(7%) человек (0.62 пг/мл, 11.36 пг/мл, 1.57 пг/мл). После проведенной терапии с использованием аторвастатина,  детектируемый уровень IL-10 был у 21 человека (49%) (3.60 (2.40; 6.90) пг/мл).

Таблица 10 Анализ корреляционных связей между маркерами воспаления при ИБС исходно и на фоне терапии статинами

Исходные данные

На фоне терапии статинами

СРБ с NT-proBNP (=0.45)

СРБ с NT-proBNP (=0.45)

СРБ  с ФК ХСН  (=0.72)

NT-proBNP с IL-6 (=0.48)

СРБ  с IL-6 (=0.46)

СРБ с IL-6 (=0.46)

СРБ с IL-8 (=0.31)

СРБ с эндотелином (=0.42)

СРБ  с sIL-2R (=0.36)

IL-6  c эндотелином (=0.49)

СРБ  с NO (=0.39)

IL-8 с ФВ (=-0.58)

СРБ с КСР (=0.48), с КСО (=0.41), с  КДР (=0.38), ФВ (=-0.43)

СРБ с КСР (=0.46), с КСО (=0.46), с КДР (=0.43), с КДО (=0.42), с ФВ (=-0.35).

sIL-2R с Ig М (=0.32)

IL-10 с IgG (=-0.48), с IgA (=-0.44)

IL-18 с IFN- (=0.36)

IFN- с IVRT (=-0.82)

IL-18 с ПЗВД (=-0.31)

IL-18 с Decel time (=-0.39)

IL-8 с ФК ХСН (=0.32)

IL-8 с с Decel time (=-0.37)

IL-8 c уровнем лейкоцитов  (=0.31)

NO с NT-proBNP (=0.38)

NO с ФК ХСН (NYHA) (=0.38)

NO с КСР (=0.31), КСО (=0.40), КДО (=0.39).

Таким образом, статины при ИБС оказывает разнонаправленное действие на уровень маркеров воспаления, что указывает на то, что статины не полностью корригируют все звенья воспалительного процесса. Сохранение на фоне терапии статинами выраженных корреляционных связей между провоспалительными факторами, несмотря на снижения их содержания, по-видимому, свидетельствует о том, что терапия статинами не позволяет контролировать все аспекты воспалительного процесса у больных с ХСН при ИБС.

3.3 Показатели эхокардиографии, левожелудочковой и эндотелиальной дисфункции, уровень маркеров воспаления у больных с дилатационной кардиомиопатией и сердечной недостаточностью ФК I-IV (NYHA)

У обследованных больных с дилатационной кардиомиопатией отмечается снижение сократительной функции сердца, нарушение вазорегулирующей функции эндотелия (таблица 11).

Таблица 11 Результаты пробы с реактивной гиперемией (поток-зависимой вазодилатации)  и показатели эхокардиографии у больных с ДКМП

Показатели

Значения у пациентов с ДКМП

Поток-зависимая вазодилатация (ПЗВД), %

4.71 (3.57; 6.81)

КСР, см

6.0±1.1

КДР, см

7.1±1.1

КСО, мл

184±56

КДО, мл

251±67

ФВ, %

29±9

E, cм/с

86.5 (42.9; 97.0)

A, cм/с

47.4 (36.8; 60.9)

E/A

1.6 (1.1; 2.3)

Decel time, мс

125 (120; 180)

IVRT, мс

85 (75; 100)

Содержание NT-proBNP, СРБ, иммуноглобулинов, метаболитов NO, эндотелина, провоспалительных цитокинов sIL-2R на фоне терапии статинами у них представлены ниже (таблица 12).

Таблица 12 Показатели NT-proBNP, гуморального иммунитета, СРБ, цитокинов, sIL-2R, метаболитов NO у больных с ДКМП

Показатели

Значения у пациентов с ДКМП

NT-proBNP, пг/мл

1382 (642; 3061)

IgA, г/л

2.62 (2.06; 3.76)

IgM, г/л

1.23 (0.83; 1.53)

IgG, г/л

11.60 (9.71; 12.25)

СРБ, г/л

1.82 (0.98; 3.87)

IFN-,  пг/мл

32.17 (20.69; 41.60)

IL- 6, пг/мл (n=20)

2.76 (1.16; 4.94)

IL-8, пг/мл

7.68 (5.00; 12.00)

IL-18, пг/мл

231.4 (89.2; 266.4)

sIL-2R, Е/мл

519 (433; 651)

Метаболиты NO, мкмоль/л

46.6 (31.8; 62.3)

Эндотелин, фмоль/мл

0.949 (0.665; 1.236)

В нашем исследовании у 23 (52%) пациентов наблюдался синусовый ритм сердца, а у 21 (48%) больных с ДКМП выявлено нарушение ритма сердца по типу мерцательной аритмии. У больных с синусовым ритмом  выявлены следующие уровни СРБ – 1.19 (0.86; 2.22) г/л, IFN- -22.33 (19.87; 34.22) пг/мл. При мерцательной аритмии обнаружено повышение уровней СРБ – 3.24 (1.50; 6.27) г/л, IFN- – 34.22 (32.17; 117.07) пг/мл. Анализ исследованных параметров в группах с синусовым ритмом и мерцательной аритмией показал, что у пациентов с мерцательной аритмией более высокое содержание IFN- и CРБ (p=0.006, p=0.026 соответственно), что указывает на ключевую роль воспаления в возникновении осложнений заболевания – нарушений ритма по типу мерцательной аритмии.

В исследовании значение СРБ 3 г/л принято за норму. Наши исследования показали, что пациенты с нормальным CРБ (3 г/л) и повышенным уровнем СРБ (›3 г/л) отличаются концентрацией sIL-2R и метаболитов оксида азота (NO) (таблица 13). СРБ был повышен у 17 (38.6%) больных и составил 6.27 (3.78; 7.76) г/л.

Таблица 13 Содержание sIL-2R и продуктов метаболизма оксида азота (NO) у пациентов с ДКМП при различных уровнях СРБ

Показатели

CРБ 3 г/л

CРБ › 3 г/л

P

sIL-2R, Е/мл

449 (387; 591)

557 (509; 836)

0.019

Метаболиты NO, мкмоль/л

40.0 (28.4; 52.7)

60.9 (49.7; 63.7)

0.050

Группы с уровнем СРБ 3г/л и СРБ › 3 г/л статистически значимо различались по тяжести ХСН  (p=0.011) (рисунок 4).

Рисунок 4 Распределение пациентов ДКМП (%) по ФК с уровнем CРБ 3  г/л и CРБ › 3 г/л

 

А также в результате проведенного корреляционного анализа выявлена статистически значимая прямая связь содержания СРБ с тяжестью сердечной недостаточности по ФК ХСН (=0.41), c уровнем метаболитов NO (=0.46). Выявлена статистически значимая связь IL-8 c СРБ у больных с повышенным содержанием NT-proBNP (NT-proBNP ›1382 пг/мл) =0.47. В группе больных с NT-proBNP 1382 пг/мл такая связь не выявлена. Установлена корреляционная связь повышенного уровня IL-8 с NT-ProBNP (=0.40), c sIL-2R (=0.41). А также выявлена связь уровней IL-6 и IL-10 (=0.95) (p=0.051), причем детектируемый уровень IL-10 был отмечен у 7 (16%) больных.

Значение некоторых показателей в зависимости от функционального класса ХСН представлены в таблице 14.

Таблица 14 Уровень NT-proBNP, СРБ, показатели эхокардиографии у больных с ДКМП и ХСН ФК I-IV (NYHA)

Показатели

ФК I

ФК II

ФК III

ФК IV

NT-proBNP, пг/мл

462.0 (337.0; 709.0)

1237.0 (880.0; 2817.0)

1958.0 (1335.0 3165.0)  *

3200.0  (1408.5; 7012.0)  *

CРБ, г/л

1.23 ( 0.62; 2.22)

1.66 (1.17; 3.96)

1.52 (1.01; 3.24)

3.78 (2.22; 7.76)  *

ФВ, %

39± 9

28±8  *

23±6  *

29±7 *

КСР, см

5.2 ±0.7

6.6±0.9 *

6.6 ±0.9  *, **

5.7±1.3

КДР, см

6.4±0.7

7.8±1.3

7.5±0.6  *

6.6±1.3

КСО, мл

138±43

229±68

221±58  *

148±37

КДО, мл

214±54

308±73

285±69

202±58

Decel time, мс

177 (150; 215)

120 (110; 180)

120 (95; 125)

120 (105; 125)

IVRT, мс

177 (150; 215)

120 (110; 180)

120 (95; 125)

120 (105; 125)

Примечание: *p<0.05-по отношению к I ФК ХСН, **p<0.05 – по отношению к ФК IV

Как видно из таблицы при повышении ФК ХСН (NYHA) отмечается повышение уровня СРБ, NT-proBNP и снижение ФВ.

Установлена корреляционная связь тяжести сердечной недостаточности с концентрацией СРБ (=0.41), с NT-proBNP (=0.65), с содержанием эндотелина (=0.41), с уровнем метаболитов оксида азота (=0.36), с ФВ (=-0.37) и с диастолической функцией сердца: Peak A vel (=-0.64), IVRT (=-0.56), Decel time (=-0.74), E/A (=0.58). Уровень IFN-  обратно коррелировал с диастолической функцией сердца Decel time (= - 0.59).

У пациентов ДКМП с определяемым уровнем IL-6 соотношения E/A статистически значимо выше (p=0.040), чем в группе, где IL-6 не определялся (2.2 (1.6; 2.4)  против 1.4 (0.7; 1.8)).

Полученные данные указывают на существование связи между повышенным уровнем медиаторов воспаления  и осложнениями заболевания – тяжестью сердечной недостаточности, нарушением диастолической функции сердца, эндотелиальной дисфункцией.

Выше мы привели данные исследованных параметров в функциональных классах ДКМП. Известно, что на результаты 6-минутного теста могут влиять многие факторы (например, психологическое состояние пациента и т.д [Ingle L.et al., 2006]). Поэтому нами анализировались параметры, по которым могли бы получить более достоверную информацию об изменениях в иммунной системе у пациентов с различной степенью декомпенсации. Учитывая, что среди обследованных пациентов c ДКМП, были больные с имплантированной экстракардиальной сеткой, мы не могли в качестве объективного критерия сердечной недостаточности использовать показатель – фракции выброса по эхокардиографии. Известно, что уровень NT-proBNP – очень чувствительный диагностический параметр с хорошей прогнозирующей ценностью для левожелудочковой дисфункции [Puri A et al., 2006]. Пациенты с ДКМП были разделены на 2 подгруппы по медиане показателя NT-proBNP (1382 пг/мл). Было проанализировано содержание иммуноглобулинов, цитокинов, sIL-2R, СРБ, эндотелина, оксида азота, эндотелиальной дисфункции, эхокардиографии. Во 2 подгруппе (NT-proBNP › 1382 пг/мл), по сравнению с 1 подгруппой (NT-proBNP 1382 пг/мл), отмечены  высокие уровни IL-8 (рисунок 6), метаболитов NO, эндотелина, а также значимое расширение полости сердца КСР, КСО, КДР, КДО и снижение сократительной и нарушение диастолической функции сердца.

Рисунок 6 Содержание IL-8 в подгруппах ДКМП в зависимости от уровня NT-proBNP

Примечание: *p<0.05 – по отношению к 1 подгруппе

Полученные результаты указывают на наличие связи между выраженностью воспалительного процесса и тяжестью сердечной недостаточности.

У 15 пациентов с ДКМП были обнаружены эти аутоантитела, из них у 6 – в  титре 1:80, у 4 - 1:160, у 5 – 1:20 (см. рисунок 4). Нами выявлены определенные корреляционные связи между медиаторами воспаления при отсутствии и наличии АМАТ. У больных ДКМП при наличии АМАТ, повышенный уровень IL-8 прямо коррелировал с содержанием эндотелина (=0.58)  и метаболитов оксида азота (=0.54), отрицательно - с ФВ (=-0.56). Cодержание СРБ коррелировало с уровнем метаболитов оксида азота (=0.61) и IL-6 (=0.83). Уровень IL-6 прямо коррелировал с уровнем IL-18 (=0.94), с уровнем метаболитов оксида азота (=0.83). IFN- отрицательно коррелировал с ФВ (=-0.55), с диастолической функцией сердца Decel time (=-0.89), что свидетельствует об участии медиаторов воспаления в развитии эндотелиальной дисфункции и в нарушениях систолической  и диастолической функции сердца. При ДКМП с наличием АМАТ выявлены корреляционные связи между NT-proBNP и IL-8 (=0.57), что указывает на связь воспалительного процесса с тяжестью сердечной недостаточности.

У пациентов с ДКМП и высокими титрами АМАТ (1:80 и 1:160)  выявлены следующие корреляционные связи: NT-proBNP отрицательно коррелировал с ФВ (=-0.71), прямо коррелировал с уровнем IL-8 (=0.68) и с sIL-2R (=0.67). Высокий уровень IL-8 прямо коррелировал с sIL-2R (=0.66), с СРБ (=0.64), с метаболитами оксида азота (=0.68). Содержание СРБ прямо коррелировало с уровнем IL-8 (=0.64), с IL-6 (=0.90), с метаболитами оксида азота (=0.64). Уровень IgA прямо коррелировал с КСР (=0.67).

Результаты пробы с реактивной гиперемией и эхокардиографии у пациентов с ДКМП при наличии и отсутствии АМАТ приведены в таблице 15.

Таблица 15 Результаты пробы с реактивной гиперемией (дилатации, зависимой от потока) и эхокардиографии у больных  ДКМП с отсутствием и наличием антимиокардиальных аутоантител

Показатели

ДКМП с отсутствием  аутоантител

ДКМП с наличием аутоантител

Дилатация, зависимая от потока, %

5.12 (4.00; 7.01)

3.57 (2.55; 6.07)*

КСР, см

6.2±1.2

5.7±0.8

КДР, см

7.1±1.2

6.7±0.8

КСО, мл

195±75

162±73

КДО, мл

265±88

225±81

ФВ, %

29±9

30±9

E, см/с

51.8 (41.0; 92.8)

90.2 (66.9; 110.0)

A , см/с

48.1 (36.8; 60.2)

44.4 (36.8; 60.9)

E/A

1.6 (0.7; 2.3)

1.6 (1.5; 2.2)

Decel Time, мс

137.5 (120; 200)

125 (110; 170)

IVRT, мс

97 (77; 120)

75 (75; 85)

Примечание: *p=0.01 – по отношению к группе, где не выявлены антитела

Уровни NT-proBNP, иммуноглобулинов, СРБ, sIL-2R у них представлены в таблице 16.

Таблица 16 Содержание NT-proBNP, иммуноглобулинов, СРБ, цитокинов, sIL-2R, эндотелина, метаболитов NO у больных ДКМП в зависимости от уровня антимиокардиальных аутоантител

Показатели

ДКМП с отсутствием аутоантител

ДКМП с наличием аутоантител

NT-proBNP, пг/мл

1368 (575; 2850)

1397 (709; 5074)

IgA, г/л

3.02 (2.29; 4.34)

2.18 (1.49; 2.68)*

IgM, г/л

1.27 (0.98; 1.52)

0.87 (0.64; 1.56)

IgG, г/л

11.60 (10.00; 12.20)

11.00 (9.16; 12.00)

СРБ, г/л

1.66 (0.96; 3.24)

2.22 (1.06; 6.27)

IFN-,  пг/мл

30.53 (19.87; 34.22)

41.60 (22.33; 117.07)

IL- 6, пг/мл

2.53 (1.02; 4.07)

3.87 (2.33; 5.09)

IL-8, пг/мл

8.50 (5.00; 10.80)

6.81 (5.00; 12.90)

IL-18, пг/мл

227.7 (85.1; 244.3)

240.6 (140.7; 322.8)

sIL-2R, Е/мл

522 (434; 639)

550 (395; 678)

Метаболиты NO, мкмоль/л

45.2 ( 34.8; 60.9)

52.7 (28.4; 75.3)

Эндотелин, фмоль/л

0.829 (0.631; 1.224)

1.151 (0.839; 1.524)**

Примечание: *p<0.001, **p<0.05– по отношению к группе без антител

Как видно из данных таблиц, у больных ДКМП с наличием АМАТ установлено статистически значимое повышение уровня эндотелина и снижение поток-зависимой вазодилатации, по сравнению с группой, где отсутствовали АМАТ. Это позволяет нам предположить, что при ДКМП с наличием аутоиммунного компонента воспаления, помимо антимиокардиальных аутоантител, возможно, в организме присутствуют и антиэндотелиальные аутоантитела.

Полученные нами данные указывают на наличие выраженного воспалительного процесса у пациентов, имеющий аутоиммунный компонентом. Кроме того, выявлена, что тяжесть сердечной недостаточности и связь с медиаторами воспаления усиливалась по мере нарастания титра антител.

Таким образом, нами установлено, что существует связь между повышением уровня медиаторов воспаления  и осложнениями заболевания – аритмией, утяжелением класса тяжести сердечной недостаточности, левожелудочковой и эндотелиальной дисфункцией. У пациентов с ДКМП были обнаружены антимиокардиальные  аутоантитела в более высоких титрах, чем при ИБС, что указывает на выраженный аутоиммунный компонент воспалительной реакции. При ДКМП с положительным титром аутоантител наблюдалось достоверное повышение уровня эндотелина, ухудшение показателей вазорегулирующей функции эндотелия. Это позволяет нам предположить, что у больных с выраженным аутоиммунным компонентом воспаления при ДКМП, помимо антимиокардиальных аутоантител, возможно, в организме присутствуют и антиэндотелиальные аутоантитела.

3.4 Показатели эхокардиографии, левожелудочковой и эндотелиальной дисфункции, уровень маркеров воспаления у больных с дилатационной кардиомиопатией и сердечной недостаточностью ФК I-IV (NYHA) на фоне стандартной терапии и на фоне лечения аторвастатином

Нами были получены следующие значения  исследованных параметров (таблица 17).

Таблица 17 Показатели пробы с реактивной гиперемией (поток-зависимой вазодилатации) и эхокардиографии при ДКМП (n=44)

Показатели

Исходные значения

Стандартная терапия

ПЗВД, %

4.71 (3.57; 6.81)

4.01 (3.18; 6.08)

КСР, см

6.0 ±1.1

6.1±1.1

КДР, см

7.1±1.1

7.2±1.1

КСО, мл

184±56

184±48

КДО, мл

251±67

253±66

ФВ, %

29±9

27±7

A, cм/с

47.4 (36.8; 60.9)

47.4 (36.6; 59.4)

E, cм/с

86.5 (42.9; 97.0)

88.7 (52,6; 110,0)

E/A

1.6 (1.1; 2.3)

2.2 (1.1; 2.4)

Decel time, мс

125 (120; 180)

120 (110; 185)

IVRT, мс

85 (75; 100)

80 (75; 95)

На фоне стандартной терапии в группе ДКМП отмечалось статистически значимое снижение уровня NT-proBNP, IFN-, sIL-2R и повышение уровня IL-6, IL-18, IgG (таблица 18). Это свидетельствует о том, что возможности стандартной терапии не позволяют контролировать воспалительный процесс.

Уровень NT-proBNP прямо коррелировал с содержанием IL-8 (=0.57). Концентрация метаболитов NO отрицательно – с IL-10 (=-0.90). Уровень СРБ положительно коррелировал с КСО (=0.34), отрицательно с ФВ (=-0.37), c Decel Time (=-0.69), c IVRT (=-0.65). Значение IL-18  отрицательно коррелировало с Decel Time (=-0.69).

Таблица 18 Показатели NT-proBNP, гуморального иммунитета, СРБ,  цитокинов, sIL-2R, метаболитов NO у больных  ДКМП (n=44)

Показатели

Исходные значения

Стандартная терапия

NT-proBNP, пг/мл

1382 (642; 3061)

896 (482; 2280)*

IgA, г/л

2.62 (2.06; 3.76)

3.11 (2.36; 4.18)

IgM, г/л

1.23 (0.83; 1.53)

1.20 (0.88; 1.75)

IgG, г/л

11.60 (9.71; 12.25)

12.30 (10.50; 14.30) *

СРБ, г/л

1.82 (0.98; 3.87)

1.88 (0.75; 4.26)

IFN-,  пг/мл (n=20)

32.17 (20.48; 34.47)

5.55 (2.45; 9.05) *

IL- 6, пг/мл (n=13)

2.83 (1.75; 5.09)

8.00 (6.20; 10.20) *

IL-8, пг/мл (n=26)

10.40 (7.49; 15.70)

9.59 (7.39; 12.10)

IL-18, пг/мл (n=30)

230.4 (89.2; 322.3)

328.2 (155.9; 491.5)*

sIL-2R, Е/мл (n=44)

519 (433; 651)

435 (375; 511)*

кол-во пациентов с определяемым уровнем IL-10 (чел.%)

7 (16%)

5 (12%)

Метаболиты NO, мкмоль/л

46.6 (31.8; 62.3)

42.2 (30.0; 59.0)

Эндотелин, фмоль/мл (n=42)

0.949 (0.665; 1.236)

1.009 (0.544; 1.247)

Примечание: *p<0.05 – по отношению к исходным данным

На фоне приема статинов, по сравнению со стандартной терапией, отмечалось статистически значимое улучшение систолической функции сердца (таблица 19), а также снижение уровня NT-proBNP, IL-8, IL-18, sIL-2R, эндотелина, что указывает на уменьшение воспаления и тяжести сердечной недостаточности (таблица 20).

Таблиц 19 Показатели пробы с реактивной гиперемией (поток-зависимой вазодилатации) и эхокардиографии при ДКМП (n=43)

Показатели

Стандартная терапия

Терапия аторвастатином

Поток-зависимая вазодилатация (ПЗВД), %

4.00 (3.18; 6.00)

4.81 (2.94; 7.28)

КСР, см

6.1±1.1

5.8±1.2*

КДР, см

7.2±1.1

7.0±1.2 *

КСО, мл

183±48

165±43

КДО, мл

252±67

237±57

ФВ, %

27 ±8

32±8*

A, cм/с

47.4 (36.6; 59.4)

42.9 (28.6; 59.4)

E, cм/с

88.7 (52.6; 110.0)

81.2 (42.9; 91.5)

E/A

2.2 (1.1; 2.4)

2.3 (1.3; 3.1)

Decel time, мс

120 (110; 185)

165 (140; 175)

IVRT, мс

80 (75; 95)

90 (75; 100)

Примечание: *p<0.05 – по отношению к стандартной терапии

В группе ДКМП, исходно детектируемый уровень IL-10 был определен у 7 (16%) пациентов (1.33 (0.86; 3.22) пг/мл), на фоне стандартной терапии – у 5 (12%) человек (1.86 пг/мл, 13.44 пг/мл, 17.61 пг/мл, 25.70 пг/мл, 83.56 пг/мл), и на фоне статинов – у 22 (51%) пациентов уровень IL-10 был повышен (3.90 (2.10; 6.70) пг/мл) (таблица 20). Повышенный уровень IL-10 отрицательно коррелировал с метаболитами NO (=-0.44).

В группе ДКМП у 11(26%) больных высокий ФК ХСН уменьшился, у 32 (74%) - ФК остался без изменений.

Таблица 20  Показатели NT-proBNP, гуморального иммунитета, СРБ,  цитокинов, sIL-2R, метаболитов NO у больных  ДКМП (n=43)

Показатели

Стандартная терапия

Терапия аторвастатином

NT-proBNP, пг/мл

883 (477; 1999)

426 (246; 1148)*

IgA, г/л

3.24 (2.30; 4.20)

2.61 (2.06; 3.55)

IgM, г/л

1.21 (0.87; 1.92)

1.14 (0.78; 1.52)

IgG, г/л

12.20 (10.50; 14.60)

11.7 (10.9; 13.2)

СРБ, г/л

1.64 (0.74; 4.43)

1.38 (0.52; 2.80)

IFN-,  пг/мл (n=9)

5.30 (1.70; 12.80)

4.70 (2.80; 9.80)

IL- 6, пг/мл (n=13)

9.90 (6.20; 10.90)

4.70 (4.20; 13.09)

IL-8, пг/мл (n=16)

11.35 (8.11; 12.55)

6.76 (5.67; 9.18)*

IL-18, пг/мл (n=28)

328.2 (159.1; 466.6)

199.2 (114.2; 302.3)*

sIL-2R, Е/мл (n=43)

432 (374; 523)

360 (289; 412)*

кол-во пациентов с определяемым уровнем IL-10 (чел.%)

5 (12%)

22 (51%)

Метаболиты NO, мкмоль/л

42.0 (29.9; 58.0)

42.0 (31.6; 52.6)

Эндотелин, фмоль/мл

(n=41)

0.962 (0.544; 1.247)

0.629 (0.456; 0.804)*

Примечание: *p<0.05 – по отношению к стандартной терапии

 

На фоне терапии аторвастатином отмечались корреляционные связи между следующими параметрами. Уровень NT-proBNP прямо коррелировал с содержанием IL-6 (=0.37), с IgG (=0.30). Значение IgM прямо коррелировало с уровнем метаболитов NO (=0.38). Содержание IL-6 прямо коррелировало с СРБ ( =0.34) и с sIL-2R(=0.45). Уровень IL-10  прямо коррелировал с IL-18 (=0.59), отрицательно - с концентрацией метаболитов оксида азота (=-0.44). Уровень IL-8  отрицательно коррелировал с ФВ (=-0.49). Анализ показал, что корреляционные связи между факторами воспаления до лечения и после лечения меняются незначительно (таблица 21).

Таблица 21  Корреляционные связи  между маркерами воспаления при ДКМП исходно и на фоне лечения

Исходно

Стандартная терапия

Терапия аторвастатином

NT-ProBNP с IL-8  (=0.40)

-NT-proBNP с IL-8 (=0.57).

NT-proBNP с IL-6 (=0.37)

NT-proBNP IgG (=0.30)

IL-8 c sIL-2R (=0.41)

IL-8 c СРБ (=0.47) (при NT-proBNP ›1382 pg/ml)

IL-8 с ФВ (=-0.49)

CРБ с ФК ХСН (=0.41)

СРБ с NO (=0.46)

СРБ с КСО (=0.34), с ФВ (=-0.37), c Decel Time (=-0.69), c IVRT (=-0.65)

IFN-  с Decel time (= - 0.59)

IL-18  с Decel Time (=-0.69)

IL-6 с СРБ ( =0.34)

IL-6 с sIL-2R(=0.45)

NO с ФК ХСН  (=0.36)

NO отрицательно – с IL-10 (=-0.90)

NO с IL-10  (=-0.44)

IgM с NO (=0.38)

ФК ХСН с эндотелином (=0.41)

IL-10 с IL-18 (=0.59)

Сохранение выраженных корреляционных связей между провоспалительными факторами при снижении их содержания на фоне терапии статинами, по-видимому, свидетельствует о том, что терапия статинами не полностью контролирует все звенья воспалительного процесса у больных с ХСН при ДКМП.

Таким образом, применение статинов способствовало уменьшению ФК ХСН (NYHA), степени сердечной декомпенсации, снижению уровня провоспалительных маркеров, эндотелина. Наблюдалось повышение уровня противовоспалительных цитокинов. Выявлено улучшение систолической функции сердца у больных с ДКМП. Однако при этом не было зафиксировано положительного воздействия на показатели диастолической функции сердца, на эндотелиальную дисфункцию по данным пробы с реактивной гиперемией.

У больных с ХСН при ИБС и ДКМП выявлено наличие воспалительного процесса с аутоиммунным компонентом. При ДКМП установлен более выраженный системный воспалительный и аутоиммунный процесс. Наличие аутоиммунного компонента у больных с ХСН при ИБС и ДКМП усиливает тяжесть сердечной недостаточности и выраженность воспалительного процесса.

Статины оказывают иммунотропное действие при ХСН различной этиологии. Однако иммунотропный эффект статинов проявляется по-разному при ХСН различной этиологии. При ИБС наблюдались разнонаправленные изменения  уровней провоспалительных факторов (снижение IFN, IL-8, sIL-2R, СРБ и повышение уровня IL-18, IL-6), что указывает на то, что терапия статинами не корригирует все звенья воспалительного процесса. При ДКМП  выявлено снижение уровня провоспалительных медиаторов (IL-8, IL-18, sIL-2R), повышение противовоспалительных цитокинов (IL-10). У больных с ХСН при ИБС и ДКМП не зафиксировано улучшение эндотелиальной функции по данным пробы с реактивной гиперемией. Сохранение на фоне терапии статинами выраженных корреляционных связей между маркерами воспаления при снижении их содержания свидетельствует о том, что при терапии статинами не полностью контролируются все аспекты воспалительного процесса при ХСН различной этиологии.

Выводы:

  1. При хронической сердечной недостаточности у больных с ишемической болезнью сердца и дилатационной кардиомиопатией отмечается нарушение эндотелиальной функции. При этом данные у пациентов с ишемической болезнью сердца и дилатационной кардиомиопатией достоверно не различаются (при ишемической болезни сердца показатели поток-зависимой вазодилатации – 4.27 (2.50; 6.65)%, при дилатационной кардиомиоптии – 4.71 (3.57; 6.81)% )
  2. При ИБС выявлена связь медиаторов воспаления с выраженностью сердечной недостаточности (при ИБС - СРБ, IL-6 с NT-proBNP; при ДКМП - IL-8 c NT-proBNP) указывающая на участие воспалительных механизмов в патогенезе сердечной недостаточности у данной категории больных
  3. При ИБС и ДКМП выявлена ассоциация нарушения ритма по типу мерцательной аритмии с повышением уровня провоспалительных факторов. У больных с ИБС и нарушением ритма установлено повышение содержания провоспалительных медиаторов (IL-18, sIL-2R, СРБ). В группе пациентов ДКМП с нарушением ритма сердца  выявлено повышение уровня IFN-, СРБ, что вероятно связано с Th-1 типом воспалительной реакции
  4. Выраженность эндотелиальной дисфункции связана с системной воспалительной реакцией. У пациентов с ИБС уровень СРБ коррелировал  с уровнем метаболитов оксида азота, IL-18 коррелировал с поток-зависимой дилатацией сосудов. При ДКМП СРБ коррелировал с уровнем метаболитов оксида азота и эндотелина, IL-18 с уровнем эндотелина
  5. Активность системного воспалительного ответа коррелирует с нарушением систолической и диастолической функции сердца. У пациентов с ИБС уровень СРБ коррелировал с систолической функцией сердца: КСР, КСО, КДР, ФВ; IL-8 с диастолической функцией Decel time; IL-18 коррелировал с диастолической функцией Decel time. При ДКМП уровень IFN-  коррелировал с диастолической дисфункцией Decel time; выявлено повышение уровня IL-6 при рестриктивном типе нарушения диастолической функции.
  6. При ДКМП тяжесть сердечной недостаточности связана с выраженностью гуморального аутоиммунного компонента.
  7. Статины улучшают клиническое течение заболевания: снижают функциональный класс ХСН, степень сердечной декомпенсации у больных с ИБС и ДКМП, улучшают систолическую функцию сердца при ДКМП. При этом не зафиксировано улучшение эндотелиальной функции при ХСН и показателей систолической и диастолической  функции сердца у больных с ИБС
  8. Статины  снижают уровень маркеров воспаления, однако, сохранение выраженных корреляционных связей между маркерами воспаления свидетельствует о том, что терапия статинами не полностью контролирует все звенья воспалительного процесса при ХСН различного генеза.
  9. Применение аторвастатина в течение 6 месяцев у больных с ДКМП оказывает противовоспалительное действие: снижаются уровни медиаторов воспаления (IL-8, IL-18, sIL-2R), повышается содержание противовоспалительных цитокинов (IL-10).

Практические рекомендации:

Рекомендуется определение уровня СРБ, IFN- , sIL-2R, IL-6,  IL-8, IL-18, для выявления пациентов с риском развития осложнений ХСН (аритмии, сердечной и эндотелиальной дисфункции, прогрессирования сердечной недостаточности)

Определение уровня СРБ, IFN-, sIL-2R, IL-6, IL-8, IL-18, антимиокардиальных антител рекомендуется включить в план обследования больного с ХСН исходно и в динамике с целью контроля эффективности терапии

Пациентам с сердечной недостаточностью при ДКМП рекомендуется 6- месячная терапия аторвастатином  для улучшения клинического течения заболевания: снижения функционального класса ХСН, степени сердечной декомпенсации и улучшения систолической функции сердца.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

  1. Роль гуморальных воспалительных факторов в патогенезе ишемической болезни сердца /Татенкулова С.Н., Мареев В.Ю., Зыков К.А., Беленков Ю.Н./Кардиология. 2009 №1. С.4-8
  2. Иммунокорригирующие свойства статинов в лечении дилатационной кардиомиопатии /Беленков Ю.Н., Татенкулова С.Н., Мареев В.Ю., Масенко В.П., Балахонова Т.В., Трипотень М.И., Босых Е.Г., Кузнецова Т.В.,  Кечеджиева Н.П., Зыков К.А/ Журнал сердечная недостаточность 2008. №6. С.111-115
  3. Иммунные механизмы воспаления при дилатационной кардиомиопатии/ Татенкулова С.Н, Мареев В.Ю., Зыков К.А., Бакланова Н.А., Белявский Е.А., Беленков Ю.Н/ Кардиология 2009. №2. С.28-32
  4. Уровень sIL-2R, hsСРБ при хронической сердечной недостаточности ишемического генеза /Зыков К.А., Татенкулова С.Н., Масенко В.П., Балахонова Т.В., Трипотень М.И., Казначеева Е.И., Бейлина В.Б., Бакланова Н.А., Белявский Е.А., Рвачева А.В., Беленков Ю.Н./ тезисы III  конгресса (IX конференции) общероссийского общества специалистов по сердечной недостаточности «СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 2008», - Москва, 2008. - С. 65
  5.   Повышение уровня IL-18, IFN-, нарушение диастолической функции сердца, эндотелиальная дисфункция при ишемической болезни сердца (ИБС) /Татенкулова С.Н., Беленков Ю.Н., Масенко В.П., Балахонова Т.В., Трипотень М.И., Казначеева Е.И., Бейлина В.Б., Бакланова Н.А., Белявский Е.А., Рвачева А.В., Зыков К.А., /тезисы III  конгресса (IX конференции) общероссийского общества специалистов по сердечной недостаточности «СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 2008», - Москва, 2008. - С. 65
  6. Повышение sIL-2R, IL-8 при дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) /Беленков Ю.Н., Татенкулова С.Н., Масенко В.П., Балахонова Т.В., Трипотень М.И., Казначеева Е.И., Бейлина В.Б., Бакланова Н.А., Белявский Е.А., Рвачева А.В., Зыков К.А., /тезисы III  конгресса (IX конференции) общероссийского общества специалистов по сердечной недостаточности «СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 2008», - Москва, 2008. - С. 65
  7. Выявление особенностей аутоиммунных реакций при хронической сердечной недостаточности различной этиологии /Зыков К.А, Татенкулова С.Н., Масенко В. П., Кузнецова Т.В., Рвачева А.В., Беленков Ю.Н./ Терапевтический архив 2009. №4. С.36-40
  8. Влияние статинов на иммунные механизмы воспалительной реакции при хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии /Татенкулова С.Н., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Масенко В.П., Балахонова Т.В., Трипотень М.И., Казначеева Е.И., Белявский Е.А., Ткачев Г.А., Зыков К.А. / Журнал «Сердечная недостаточность», 2009 . № 4 С. 174-178 
  9. Изучение особенностей иммунотропного действия статинов при ХСН различной этиологии /Зыков К.А., Татенкулова С.Н., Мареев В.Ю., Масенко В.П., Балахонова Т.В., Трипотень М.И., Казначеева Е.И., Белявский Е.А., Ткачев Г.А., Беленков Ю.Н./ Кардиология. 2009. № 4. С.32-36
  10. Оценка влияния терапии симвастатином на фракцию выброса левого желудочка и уровень мозгового натрийуретического пептида больных с умеренной ХСН ишемической этиологии /Кечеджиева Н.П.,Татенкулова С.Н., Сычев А.В., Осмоловская Ю.Ф., Мареев В.Ю., Нарусов О.Ю. /тезисы III  конгресса (IX конференции) общероссийского общества специалистов по сердечной недостаточности «СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 2008», - Москва, 2008. - С. 64
  11. Взаимосвязь уровня провоспалительных факторов с выраженностью сердечной недостаточности при ишемической болезни сердца /Беленков Ю.Н., Татенкулова С.Н., Мареев В.Ю., Масенко В.П., Балахонова Т.В., Трипотень М.И., Казначеева Е.И., Белявский Е.А., Ткачев Г.А., Зыков К.А. / Журнал «Сердечная недостаточность» 2009. № 5  С. 286-290
  12. Оценка влияния терапии симвастатином на клинико-функциональный статус, качество жизни и фракцию выброса левого желудочка больных с умеренной ХСН ишемической этиологии /Кечеджиева Н.П.,Татенкулова С.Н., Филатов Д.Н., Сатлыкова Д.Ф., Мареев В.Ю., Нарусов О.Ю. /тезисы III  конгресса (IX конференции) общероссийского общества специалистов по сердечной недостаточности «СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 2008», - Москва, 2008. - С. 64
  13. Провоспалительные факторы в патогенезе ишемической болезни сердца /Татенкулова С.Н., Беленков Ю.Н.,  Масенко В.П., Казначеева Е.И., Рвачева А.В., Бейлина В.Б., Агафонов В.Е., Зыков К.А./Сборник  трудов «Дентал- ревю». Материалы итоговой конференции НИМСИ МГМСУ «От науки к практике», Москва, 2009. С. 48-50
  14. Медиаторы воспаления в патогенезе дилатационной кардиомиопатии /Зыков К.А ., Татенкулова С.Н.,  Масенко В.П., Казначеева Е.И., Рвачева А.В., Бейлина В.Б., Агафонов В.Е., Беленков Ю.Н /Сборник  трудов «Дентал- ревю». Материалы итоговой конференции НИМСИ МГМСУ «От науки к практике», Москва, 2009. С.50-52
  15. Effects of statin therapy on proinflammatory mediators in patients with coronary heart disease and chronic heart failure /S. Tatenkulova, E. Belyavskiy, K. Zykov, V. Masenko, V. Mareev, YU. Belenkov/ Heart Failure Congress 2009. Р.98
  16. Increasing levels of sIL-2R, IL-8, NT-proBNP in patients with dilated cardiomyopathy/ S. Tatenkulova, E. Belyavskiy, M. Tripoten, T. Balahonova, K. Zykov, V. Masenko, V. Mareev, YU. Belenkov/ Heart Failure Congress 2009. Р.97





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.