WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

Фомин Виктор Викторович

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК: КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА, ПАТОГЕНЕЗ, ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ

14.00.05. – внутренние болезни

14.00.48. – нефрология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва – 2008

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ

д.м.н., академик РАМН, профессор  Николай Алексеевич Мухин

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ

д.м.н., академик РАМН, профессор  Анатолий Иванович Мартынов

д.м.н., профессор Игорь Анатольевич Борисов

д.м.н., профессор Александр Викторович Недоступ

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ

ГОУ ВПО Российский Государственный Медицинский Университет

Защита состоится « » 2008 г. на заседании диссертационного совета Д.208.040.05 в Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова

(119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8., строение 2).

Автореферат разослан  «  »  2008 г.

С диссертацией можно ознакомиться в Государственной Центральной Научной Медицинской Библиотеке по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проезд, д. 49

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д.208.040.05

д.м.н., профессор                                         Елена Васильевна Волчкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность проблемы

       Внедрение в клиническую практику высокоинформативных методов обследования способствовало детальному уточнению особенностей клинической картины и течения атеросклеротического поражения коронарных, церебральных и периферических артерий, диагностируемого сегодня на ранних стадиях, потенциально стабилизируемых при своевременном применении терапевтических и инвазивных методов лечения (Оганов Р.Г., 1999; Чазов Е.И., 2002; Покровский А.В., 2003). Однако представления о закономерностях клинической эволюции атеросклеротического стеноза почечных артерий, обозначаемого также как ишемическая болезнь почек (ИБП) (Хирманов В.Н., 2001; Мухин Н.А., Моисеев В.С., 2003; Jacobson H.R., 1988), основывались преимущественно на опыте  обследования небольших групп больных с помощью контрастной ангиографии (Dean R.H. и соавт., 1973) и результатах анализа данных аутопсий (Sawicki P.T. и соавт., 1991).. 

       Установлена существенная распространенность ИБП у пациентов с ишемической болезнью сердца (Бузиашвили Ю.И., 1994; Zhang Y. и соавт., 2006), цереброваскулярными заболеваниями (Kuroda S. и соавт., 2000) и синдромом перемежающейся хромоты (Ahmed A. и соавт., 2005).  Дальнейшее изучение взаимосвязей ИБП с атеросклеротическим поражением других ветвей аорты, а также хронической сердечной недостаточностью представляет значительный интерес с точки зрения оптимизации диагностической и лечебной тактики.

Высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, свойственный больным ИБП (Edwards M.S. и соавт., 2005), нередко превосходящий по прогностическому значению прогрессирующее ухудшение функции почек (Johansson M. и соавт. 1999), во многом определяется выраженностью нарушений обмена липопротеидов, сахарного диабета 2 типа, курения, нередко сочетающихся между собой  (Alcazar J.M. и соавт., 2001). Уточнение роли отдельных факторов риска, в том числе значения гипергомоцистеинемии, обосновываемого данными отдельных работ (Olivieri O. и соавт., 2001), при ИБП актуально, прежде всего, с позиций повышения эффективности терапевтических вмешательств, направленных как на предупреждение  сердечно-сосудистых        осложнений, так и на торможение необратимого ухудшения почечной функции.

Одним из ключевых признаков ИБП является артериальная гипертония, часто неконтролируемая и способная приобретать черты злокачественной (Сумароков А.В., 1950;. Тареев Е.М, 1951, 1971; Iantorno M. и соавт., 2003). В формировании ее, наряду с механизмами, присущими другим формам реноваскулярной гипертонии (Арабидзе Г.Г. и соавт, 1976, 1978; Пальцев М.А. и соавт., 1982, 1986; De Bruyne B. и соавт., 2006), могут принимать непосредственное участие факторы, играющие роль в развитии эссенциальной артериальной гипертонии и ремоделировании стенок крупных сосудов, характеризующемся преимущественным повышением систолического АД (Мартынов А.И. и соавт., 2002; Aqel R.A. и соавт., 2003). Изучение клинических особенностей артериальной гипертонии при ИБП с выделением категорий риска согласно общепринятым рекомендациям (ESH, 2007; ВНОК, 2004) может способствовать повышению эффективности и безопасности антигипертензивной терапии у этой категории пациентов, а также более своевременной диагностике атеросклеротического стеноза почечных артерий.

Почечная недостаточность при ИБП, часто интерпретируемая не вполне адекватно в связи с исходно умеренной выраженностью, способна быстро нарастать, особенно при необоснованном и/или бесконтрольном применении лекарственных препаратов, прежде всего ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II, а также диуретиков и НПВП (Textor S.C., 1994; van de Ven P.J. и соавт, 1998). Именно поэтому у больных ИБП необходима оценка течения хронической почечной недостаточности с учетом деталей «фармакологического» анамнеза – обоснованности антигипертензивной терапии, в том числе комбинированной (Тареева И.Е., Кутырина И.М., 1985; Г.П. Арутюнов и соавт., 2005; Чазова И.Е. и соавт., 2006), частоты применения статинов (Chade A.R. и соавт., 2006), а также последствий реваскуляризации почек (Ploin P.-F. и соавт., 2001), эффективность которой, в целом, по данным некоторых авторов (Airoldi F. и соавт., 2000), заметно ниже по сравнению с другими вариантами реноваскулярной артериальной гипертонии.

Более четкому выделению ранних признаков ИБП может способствовать изучение формирования поражения почек на экпериментальной модели стеноза почечной артерии с помощью сопоставления морфологических данных с мочевой экскрецией медиаторов фиброгенеза, в частности, моноцитарного хемотаксического протеина 1 типа (MCP-1). Диагностическое значение этого показателя продемонстрировано при хроническом гломерулонефрите (Козловская Л.В. и соавт., 2002; Бобкова И.Н. и соавт., 2003; Wada T. и соавт. 2000), диабетической нефропатии (Morii T. и соавт., 2003) и почечной ишемии-реперфузии (Sung F.L. и соавт., 2002). Также  нуждается в уточнении вклад ИБП в формирование феномена «мультиморбидной старческой почки», подразумевающего сочетание нескольких хронических прогрессирующих нефропатий (Борисов И.А. и соавт., 1988).

ИБП характеризуется, в первую очередь, высоким риском фатальных сердечно-сосудистых осложнений (Kalra P.A. и соавт., 2005), но, вместе с тем, занимает одну из лидирующих позиций в структуре причин терминальной почечной недостаточности (Fatica R.A. и соавт., 2001), распространенность которой неуклонно возрастает, особенно у пожилых (Бикбов Б.Т., Томилина Н.А., 2004; Тареева И.Е. и соавт., 2000; Ruggenenti P. и соавт., 2001).  По-видимому, как и при других вариантах атеросклеротического процесса, воздействие на факторы риска в наибольшей степени способствует улучшению прогноза пациентов с ИБП, особенности клинической картины и течения которой  в отечественной популяции пациентов  нуждаются в детальном изучении.

Цель исследования 

Цель исследования - установить характер и частоту клинических проявлений ишемической болезни почек с выделением особенностей ее течения и тактики ведения.

Задачи исследования

  1. Охарактеризовать клинические особенности артериальной гипертонии при ИБП с уточнением суточного ритма АД и риска осложнений.
  2. Оценить частоту и выраженность сердечно-сосудистых факторов риска при ИБП.
  3. Определить частоту и характер течения сердечно-сосудистых заболеваний, сочетающихся с ИБП.
  4. Изучить течение хронической почечной недостаточности при ИБП с выделением факторов, способствующих ее нарастанию, и ранних признаков почечного поражения.
  5. Описать морфологические изменения ткани почек в сопоставлении с динамикой АД и мочевой экскреции моноцитарного хемотаксического протеина 1 типа на экспериментальной модели реноваскулярной артериальной гипертонии.

Научная новизна

В настоящей работе впервые в отечественной клинической практике подробно изучены особенности клинической картины и течения ИБП. Установлено, что для ИБП характерны выраженная артеральная гипертония, почти у половины пациентов отличающаяся преимущественным повышением систолического АД. Показано, что самые низкие величины скорости клубочковой фильтрации при ИБП выявляются именно при изолированной систолической артериальной гипертонии. Продемонстрировано, что артериальная гипертония при ИБП относится к категории высокого или очень высокого риска осложнений и характеризуется соль-чувствительностью. Выявлено, что даже с помощью сочетания представителей 3-х и более классов антигипертензивных препаратов существенного снижения АД при ИБП добиться не удается; более чем у 15% пациентов формируется резистентная артериальная гипертония.

        У пациентов, страдающих ИБП, констатирована высокая частота сочетания сердечно-сосудистых факторов риска, в том числе гипергомоцистеинемии, нарастающей по мере усугубления нарушений фильтрационной функции почек. Выявлено, что ИБП практически всегда сочетается с другими клиническими вариантами атеросклеротического процесса, а доклиническим маркером его распространенности является поражение  сонных артерий.

       Показано, что проявления почечной недостаточности при ИБП нарастают, прежде всего, под действием необоснованно примененных лекарственных препаратов. Впервые продемонстрирована возможность развития ИБП на фоне других хронических болезней почек. На экспериментальной модели реноваскулярной гипертонии  установлено, что развитие тубуло-интерстициального фиброза может предшествовать стойкому повышению системного АД, при этом экскреция MCP-1, отражающего процесс фиброгенеза в почечном тубуло-интерстиции, с мочой повышается уже при нормальном АД, а нарастание ее в дальнейшем свидетельствует о генерализации ишемического поражения почечной ткани.

       Показано, что применение комбинации амлодипина с рилменидином при ИБП позволяет добиться достоверного снижения систолического и диастолического АД, не достигающего, тем не менее, нормальных значений, без нарастания гиперкреатинемии и гиперкалиемии. Продемонстрировано, что реваскуляризация почек сопровождается достоверным снижением АД и уменьшением потребности в антигипертензивных препаратах, а также стабилизацией креатининемии.

Практическая значимость

       Результаты настоящего исследования свидетельтвуют о том, что выраженная, в том числе изолированная систолическая артериальная гипертония, особенно не уступающая комбинированной антигипертензивной терапии, требует обследования, направленного на выявление ИБП. ИБП следует предполагать во всех случаях появления или нарастания сывороточной концентрации креатинина и калия при применении ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II, а также при наличии сочетания сердечно-сосудистых факторов риска и признаков распространенности атеросклеротического процесса. У больных хроническими нефропатиями снижение скорости клубочковой фильтрации, повышение сывороточных уровней креатинина и калия, регистрируемые при отсутствии типичных признаков их активности,  также могут указывать на присоединение ИБП.

       Ведение больных атеросклеротическим стенозом почечных артерий следует осуществлять согласно профилактическим стратегиям, принятым в группах высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. Обязательна комбинированная антигипертензивная терапия с использованием длительно действующих дигидропиридиновых антагонистов кальция и агонистов I1-имидазолиновых рецепторов; также показаны статины и антитромбоцитарные препараты. При ИБП всегда необходиа отмена ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II. У всех пациентов, страдающих ИБП, следует обсуждать инвазивное лечение (прежде всего, стентирование почечных артерий).

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на II cъезде Всероссийского научного общества нефрологов России (Москва, 2005), II Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2007), пленуме Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (Москва, 2008), заседаниях секции нефрологии и иммунопатологии Московского городского научного общества терапевтов (Москва 2005, 2006).  Апробация проведена на совместном заседании кафедры терапии и профболезней, кафедры нефрологии и гемодиализа и отдела нефрологии НИЦ ММА им. И.М. Сеченова.

Публикации

       По теме диссертации опубликовано 26 печатных работ.

Объем и структура

       Диссертация изложена на 287 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав, в которых изложены материалы и методы, результаты собственных исследований, обсуждение, выводы и практические рекомендации, содержит 38 таблиц и 22 рисунка. Список литературы включает 453 источника.

Внедрение

       Результаты работы используются при обследовании больных ИБП в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева, излагаются в лекционном курсе и практических занятиях на кафедре терапии и профболезней и кафедре нефрологии и гемодиализа ММА им. И.М. Сеченова.

Автор приносит глубокую благодарность научному консультанту, академику РАМН профессору Н.А. Мухину за помощь в выполнении работы и оформлении диссертации, особые слова благодарности и признательности – профессорам Л.В. Козловской, И.М. Кутыриной, Н.Л. Козловской, С.В. Моисееву, Е.М. Шилову, доцентам И.М. Балкарову, Т.Н. Красновой, М.В. Лебедевой, Е.Н. Поповой,  ведущему научному сотруднику М.Ю. Швецову.

Автор выражает благодарность всем сотрудникам клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева ММА им. И.М. Сеченова за постоянную поддержку в выполнении настоящего исследования.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

  1. Высокая и не уступающая комбинированной антигипертензивной терапии артериальная гипертония, часто отличающаяся преимущественным повышением систолического АД и характеризующаяся высоким риском осложнений, представляет собой основополагающий клинический признак ИБП.
  2. Для ИБП типично сочетание сердечно-сосудистых факторов риска, в том числе нарушений обмена липопротеидов, сахарного диабета 2 типа, ожирения, курения, а также гипергомоцистеинемии,
  3. Пациентам с ИБП свойственны распространенность атеросклеротического процесса и осложненное течение его.
  4. Ведущей причиной нарастания почечной недостаточности при ИБП, в том числе развившейся у пациентов, страдающих другими хроническими заболеваниями почек, являются лекарственные препараты, прежде всего, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.
  5. Формирование почечного поражения при реноваскулярной артериальной гипертонии характеризуется преимущественно тубуло-интерстициальным фиброзом, развивающимся уже при нормальном АД и отражаемым повышением мочевой экскреции моноцитарного хемотаксического протеина 1 типа.
  6. Консервативное лечение ИБП малоэффективно; целесообразно раннее стентирование почечных артерий,  в сочетании с ведением пациента по правилам, принятым для групп с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (комбинированная антигипертензивная терапия с включением антагонистов кальция и агонистов I1-имидазолиновых рецепторов,  статины, антитромбоцитарные препараты).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы

       В исследование включено 105 больных (63 мужчины и 42 женщины в возрасте от 34 до 84 лет (в среднем, 63,8+5,1 года)) ИБП, подтвержденной с помощью визуализирующих методов исследования – ультразвуковой допплерографии почечных артерий (61 больной), мультиспиральной компьютерной томографии, выполненной в режиме ангиоконтрастирования (34 больных), магнитро-резонасной ангиографии (7 больных) и селективной контрастной ангиографии (3 больных).

       Всем пациентам проводили общеклиническое обследование: определяли индекс массы тела (масса (кг)/(рост (м))2); избыточную массу тела констатировали, если его значение составляло 25 – 30 кг/м2; ожирение – если этот показатель превышал 30 кг/м2. Абдоминальное ожирение диагностировали, если окружность талии превосходила 94 см у мужчин и 80 см у женщин.

Измерение АД проводили согласно общепринятым рекомендациям European Society of Hypertension (2003) и Всероссийского Научного Общества Кардиологов (2004). Согласно величинам систолического и диастолического АД выделяли 3 степени артериальной гипертонии; отдельно отмечали наличие изолированной систолической артериальной гипертонии. Стратификацию риска проводили, исходя из рекомендаций Всероссийского Научного Общества Кардиологов (2004), на основании степени артериальной гипертонии, наличия сопутствующих факторов риска и их количества (сахарный диабет 2 типа обусловливал включение пациента в группу высокого риска), поражения органов-мишеней и ассоциированных клинических состояний. Хроническую сердечную недостаточность диагностировали на основании  жалоб пациента и признаков, выявляющихся при физическом обследовании, согласно определению и классификации Общества специалистов по сердечной недостаточности. Степень снижения фильтрационной функции почек оценивали по общепринятой классификации National Kidney Foundation (Kidney – Dialysis Outcomes Quality Initiative) (США). Скорость клубочковой фильтрации рассчитывали по формуле Cockroft-Gault. На основании результатов измерения АД, определения окружности талии, индекса массы тела, биохимических параметров, характеризующих обмен липопротеидов,  и тощаковой гипергликемии специально выделяли больных с метаболическим синдромом, который диагностировали на основании критериев National Cholesterol Educational Program (Adult Treatment Panel III, 2001).

Автоматическое суточное мониторирование артериального давления (СМАД) выполняли с помощью портативных аппаратов TM-240 (“A&D Engineering”), BR-102 («Shiller) и МДП-НС-01. Полученные параметры сопоставляли с группой контроля, которую составили сопоставимые по возрасту пациенты, страдавшие изолированной систолической артериальной гипертонией, не страдавших хроническими почечными заболеваниями, и с сохранной фильтрационной функцией почек.

       Ультразвуковую допплерографию сонных артерий проводили с целью выявления атеросклеротического поражения сонных артерий, которое констатировали при увеличении толщины комплекса интима-медия более 0,9 мм или при обнаружении явной атеросклеротической бляшки. Также для выявления атеросклеротического поражения сонных артерий использовали компьютерной томографию и магнитно-резонансную ангиографию.

       Концентрация гомоцистеина в плазме крови исследовали иммуноферментным методом с использованием диагностикумов «Axis-Shield AS» и «Abbot». Образец крови, взятой для определения величины гомоцистеинемии немедленно центрифугировали для предотвращения секреции гомоцистеина эритроцитами; допускалось хранение его в замороженном виде при температуре -38 оС.

       Пациентам, у которых в утренней порции с помощью сульфосалицилового метода обследования не обнаруживался белок, не страдавших сахарным диабетом 2 типа и ожирением, выполняли скрининг-тест на наличие микроальбуминурии с помощью тест–полосок Micral-test («ROСHE») для полуколичественного определения альбумина в моче.

       С целью оценки вклада феномена соль-чувствительности в формирование артериальной гипертонии при ИБП проводили проба T. Kawasaki и соавт. (1978). Исходно у пациентов оценивали показатели АД (в том числе среднее АД, величину которого рассчитывали как диастолическое АД + 1/3 пульсового АД), выполняли биохимическое исследование крови и пробу Реберга с оценкой экскреции натрия. В дальнейшем в течение первых 7 дней недели рекомендовали низкосолевую диету (9 мэкв натрия в сутки); вторые 7 дней – высокосолевую диету (249 мэкв/сутки). В конце второй недели повторно оценивали показатели, характеризующие АД, проводили биохимическое исследование крови и пробу Реберга с определением экскреции натрия. Соль-чувствительность констатировали по росту среднего АД на 10%  в последний день «высокосолевой» недели по сравнению с последним днем «низкосолевой».

       У всех обследованных больных ИБП регистрировали  прием ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II, нестероидных противовоспалительных препаратов и ненаркотических анальгетиков, антибактериальных препаратов, использование рентген-констрастных средств во взаимосвязи с динамикой сывороточной концентрации креатинина и калия. Определяли число используемых антигипертензивных препаратов с оценкой частоты истинно резистентной (не уступающей комбинации из представителей трех классов антигипертензивных препаратов, включающей диуретик) артериальной гипертонии. Также регистрировали частоту назначения статинов, антитромбоцитарных препаратов.

       Эффективность и безопасность комбинации амлодипина с рилменидином изучены у 23 (19 мужчин и 4 женщины, средний возраст 64,5 + 7,5 года) больных ИБП.  Назначали амлодипин (Кардилопин, “EGIS”) в дозе 10 мг/сутки, если в течение 2-х последующих недель АД составляло >160/100 мм рт.ст., дозу увеличивали двукратно. Если спустя 4 недели АД по-прежнему превышало 160/100 мм рт.ст., присоединяли рилменидин (Альбарел “EGIS”) в дозе 1 мг/сутки. Через 2 недели дозу рилменилина при необходимости (АД  >160/100 мм рт.ст.) увеличивали двукратно. Если после 8 недель лечения АД по прежнему существенно не снижалось, допускали присоединение фуросемида (20 – 80 мг/сутки) под контролем АД, величины диуреза, биохимических показателей крови. Общая продолжительность лечения составила 24 недели. Функцию почек оценивали каждые 4 недели. Помимо клинического обследования, исходно и в конце курса лечения всем больным исследовали показатели клинического и биохимического анализов крови. Исходно и при завершении исследования всем больным выполняли автоматическое суточное мониторирование артериального давления (СМАД) с помощью портативных аппаратов TM-240 (“A&D Engineering”), BR-102 («Shiller) и МДП-НС-01.

       Динамику биохимических показателей крови, в том числе характеризующих функцию почек, и АД оценивали у пациентов, перенесших реваскуляризацию почек (26 пациентов – баллонную дилатацию со стентированием почечной артерии, 3 пациента – протезирование стенозированного участка почечной артерии, 1 пациент – эндатерэктомию из устья почечной артерии).

       Экспериментальную часть исследования проводили на самцах крыс линии Wistar. H. Coldblatt «1 почка – 1 зажим» (“one kidney – one clip”). У наркотизированных нембуталом (40 мг/кг, внутрибрюшинно) крыс кровоток в почечной артерии левой почки ограничивали клипсой с внутренним диметром 0,2-0,25 мм.  Правую почку удаляли. Через три месяца после операции у крыс под хлоралгидратным наркозом (200 мг/кг) прямым способом через катетер измеряли артериальное давление в брюшной аорте, левую почку удаляли. Для проведения морфологического анализа левую почку фиксировали 9% нейтральным формалином. Полутонкие срезы окрашивали по стандартной методике гематоксилином и эозином, при световой микроскопии оценивали выраженность гломерулосклероза и тубуло-интерстициального фиброза. В моче оперированных животных оценивали концентрацию моноцитарного хемотаксического протеина типа 1 иммуноферментным (ELISA) методом, сопоставляя ее в дальнейшим с морфологическими изменениями ткани почек.

Статистическую обработку проводили с помощью программы STATISTICA 9,0. Для описания распределения показателя определяли среднее значение и стандартное отклонение. Для оценки достоверности различий использовали параметрические (критерий Стьюдента) и непараметрические критерии – тесты Mann-Whitney и Wilckoxon. Достоверными считали различия при р<0,05. Значение всех показателей представлены в виде M + m.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Артериальная гипертония при ишемической болезни почек

       Артериальная гипертония была констатирована у всех 105 обследованных пациентов, страдавших ИБП, в том числе II cтепени – у 31 (29,4%) и III степени – 74 (70,6%) из них. Длительность артериальной гипертонии составляла от 0,5 до 37 лет (в среднем, 15,6 + 7,2 года). Только у 2-х (1,9%) пациентов, стаж артериальной гипертонии у которых составлял, соответственно, 0,5 и 1,2 года (в среднем, 0,8 + 0,5 года), удалось констатировать формирование артериальной гипертонии de novo при документированной ранее нормотензии, очевидно, отражавшее формирование гемодинамически значимого атеросклеротического стеноза почечных артерий. У 37 (35,2%) больных было зарегистрировано нарастание артериальной гипертонии, в том числе у 29 (27,6%) утрата эффективности антигипертензивной терапии, ранее снижавшей АД, которые также могли косвенно указывать на развитие ИБП. У остальных 68 (64,8%) пациентов четко описать течение артериальной гипертонии в анамнезе не представлялось возможным в связи с нерегулярностью обследования  и отсутствием адекватной антигипертензивной терапии на предыдущих этапах.

       У 49 (46,7%) из 105 больных ИБП диагностирована изолированная систолическая  артериальная гипертония. Как видно из таблицы 1, больные с изолированной систолической артериальной гипертонией оказались достоверно старше тех, у кого была выявлена систолодиастолическая артериальная гипертония, и характеризовались большей продолжительностью артериальной гипертонии, а также триглицеридемией, в то время как скорость клубочковой фильтрации у них оказалась достоверно ниже.

Ни у одного из обследованных пациентов к моменту диагностики ИБП не было достигнуто целевое АД, принятое для общей популяции (<140/90 мм рт. ст.). 23 (21,9 %) больных получали только один антигипертензивный препарат, 59 (56,2%) - комбинацию из двух антигипертензивных препаратов, 23 (21,9%) - комбинацию из представителей трех классов антигипертензивных препаратов.

       Резистентная артериальная гипертония была отмечена у 17 (16,2%) из 105 больных ИБП. Возраст пациентов с  резистентной артериальной гипертонией составлял от 57 до 73 лет (в среднем, 64,1+4,1 года), эта группа включала 15 мужчин и 2 женщины. У 9 из 17 больных констатирована хроническая болезнь почек 4 стадии (средняя скорость клубочковой фильтрации 21,3 + 5,8 мл/мин), у оставшихся 8 - хроническая болезнь почек 3 стадии (средняя скорость клубочковой фильтрации 41,4 + 6,2 мл/мин). 5 из 17 пациентов с резистентной артериальной гипертонией страдали сахарным диабетом 2 типа, 8 были курильщиками. У 4 из 17 больных резистентной артериальной гипертонией выявлен длительно существующий первичный гиперальдостеронизм.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных изолированной систолической артериальной гипертонией, страдавших ИБП

Больные ИБП

Изолированная систолическая артериальная гипертония

(n=49)

Систолодиастолическая артериальная гипертония (n=56)

Возраст, годы

66,7+3,3**

63,5+4,1

Длительность артериальной гипертонии, годы

16,3+4,9*

12,5+7,1

Систолическое АД, мм рт. ст.

187,5+6,7**

173,9+5,8

Диастолическое АД, мм рт. ст.

87,5+3,3**

94,3 +2,9

Протеинурия, г/сутки

0,42+0,35

0,38+0,22

Креатининемия, мг/дл

2,5+0,4

2,3+0,7

СКФ, мл/мин

38,8+5,1**

43,6+7,3

Калиемия, мэкв/л

4,9+0,6

4,8+0,7

Общий холестерин, мг/дл

268,3+27,4

271,5+30,6

Триглицеридемия, мг/дл

174,9+15,2*

167,2+13,5

Индекс массы тела, кг/м2

29,4+6,8

30,4+8,9





* p<0,01; **p<0,001        

       37 больным ишемической болезнью почек было выполнено автоматическое суточное мониторирование АД, у 29 (78,4%) из них констатированы прогностически неблагоприятные типы суточной кривой АД типы non-dipper или  night-peaker. Показатели, описывающие суточный ритм АД у пациентов с ИБП приведены в таблице 2 в сопоставлении c больными эссенциальной изолированной систолической артериальной гипертонией, составившими контрольную группу.

Как  видно из таблицы 2, у больных ИБП были отмечены достоверно большие среднедневные и средненочные величины систолического и диастолического АД. Кроме того, исходя из существенно более высоких ночных индексов времени, систолическое и диастолическое АД у пациентов с ИБП достоверно чаще по сравнению с больными изолированной систолической артериальной гипертонией оказывается повышенным ночью. Систолическое АД при ИБП снижалось ночью на достоверно меньшую, по сравнению с изолированной систолической артериальной гипертонией, величину.

Таблица 2. Параметры автоматического суточного мониторирования АД у больных ИБП

Показатель

ИБП

(n=37)

Изолированная систолическая гипертония

(n=10)

Средневное САД, мм рт. ст.

184,2 + 14,3**

168,5 + 18,7

Среднедневное ДАД, мм рт. ст.

93,1 + 8,6**

85,2 + 4,8

Средненочное САД, мм рт. ст.

147,9 + 18,7*

134,5 + 9,4

Средненочное ДАД, мм рт. ст.

92,7 + 10,1*

83,9 + 11,4

Дневной индекс времени САД, %

85,3 + 14,6

82,7 + 17,7

Дневной индекс времени ДАД, %

76,0+ 10,8

75,3 + 12,4

Ночной индекс времени САД, %

84,2+ 13,9*

95,1 + 7,8

Ночной индекс времени ДАД, %

66,4 + 21,8**

87,5 + 15,4

Степень ночного снижения САД, %

3,9 + 1,6**

6,1 + 2,9

Степень ночного снижения ДАД, %

6,8 + 3,4

7,2 + 4,5

*p<0,05; p<0,01

       Исходя из результатов электрокардиографии покоя, гипертрофия левого желудочка, диагностируемая на основании увеличения индекса Соколова-Lyon более 38 мм, была выявлена у 28 (26,7%) из 105 пациентов, страдавших ИБП. Эхокардиографические признаки гипертрофии левого желудочка (увеличение толщины межжелудочковой перегородки и/или задней стенки левого желудочка) были выявлены у 41 (39,0%) больных с ИБП. С помощью тест-полосок (Микраль-тест, Roche), используемых для полуколичественного анализа, у 17 из 25 обследованных больных ИБП, не имевших сахарного диабета 2 типа и ожирения, была обнаружена микроальбуминурия. У 8 из этих пациентов была диагностирована артериальная гипертония II степени, у 9 – артериальная гипертония III степени; изолированная систолическая артериальная гипертония была констатирована у 6 больных.

       У всех обследованных больных ИБП артериальная гипертония сочеталась с двумя и более сердечно-сосудистыми факторами риска (таблица 3). Артериальная гипертония очень высокого риска констатирована у 84 (80%), высокого риска - у 17 (16,2%), умеренного риска – только у 4 (3,8%) пациентов.

       10 больным ИБП (9 мужчин и 1 женщина, средний возраст 63,4+6,1 года) был проведен тест на определение соль-чувствительности по методу T. Kawasaki и соавт. (1978). Результаты ее (прирост среднего АД>10% в конце «высокосолевой» недели по сравнению с последним днем «низкосолевой»), представлены в таблице 3.  Удалось констатировать достоверный прирост среднего АД в конце «высокосолевой» недели по сравнению с концом «низкосолевой» недели, составивший, в среднем, 10,6% и указывающий на роль феномена соль-чувствиельности в формировании артериальной гипертонии при ИБП.

Таблица 3. Динамика экскреции натрия с мочой и среднего АД у больных ИБП (n=10; тест на соль-чувствительность T. Kawasaki и соавт., 1978)

Исходно

7 день «низкосолевой» диеты

7 день «высокосолевой» диеты

Экскреция натрия, г/сутки

4,2+2,6

3,6+1,6

(р=0,5421 vs исходное)

6,1+1,0

(р=0,0448vs исходное; р=0,0006 vs 7 день «низкосолевой диеты»)

Среднее АД, мм рт. ст.

125,8+11,2

123,5+14,7 (р=0,6985 vs исходное)

138,1+0,5

(р=0,0057 vs исходное; р=0,0027 vs 7 день «низкосолевой диеты»)

Выраженное повышение АД, отмеченное нами у всех больных ИБП, называют в ряду основных особенностей большинства вариантов артериальной гипертонии, развитие которых обусловлено стенозирующим поражением почечных артерий, в том числе атеросклеротического происхождения (A.P. Shapiro et al., 1969; P.F. Shanley, 1996). Очевидно, что при ишемической болезни почек, как и при других вариантах реноваскулярной гипертонии,  максимальное АД может отражать наибольшую выраженность гипоперфузионного повреждения почечной ткани, приводящего также к наиболее заметному снижению скорости клубочковой фильтрации (Г.Г. Арабидзе и соавт., 1976, 1978; М.А. Пальцев и соавт., 1987; L.D. Truong et al., 1992; J.H. Rundback et al., 2002). Тем не менее, нельзя также исключить, что при ИБП сохраняют значение закономерности прогрессирования почечного поражения, установленные в отношении эссенциальной и так называемых ренопаренхиматозных (например, артериальной гипертонии при хронической гломерулонефрите) формах артериальной гипертонии, свидетельствующие о том, что фильтрационная функция почек ухудшается тем выраженнее, чем выше АД, особенно систолическое (И.Е. Тареева и соавт., 1985, 2000; M.J. Klag et al., 1997; L.M. Ruilope et al., 2001).

       Предположение о том, что при ишемической болезни почек, в отличие от других вариантов стенозирующего поражения почечных артерий, заметную роль играют механизмы, принимающие участие в становлении эссенциальной артериальной гипертонии, косвенно подтверждается тем, что у подавляющего большинства пациентов был констатирован очень продолжительный «стаж» артериальной гипертонии; лишь у 2-х удалось зарегистрировать дебют ее de novo в пожилом возрасте. Результаты изучения анамнеза у 105 обследованных пациентов свидетельствуют, таким образом, о том, что ИБП почти всегда формируется на «фоне» ранее существовавшей эссенциальной артериальной гипертонии, нарастающей и сопровождающейся ухудшением почечной функции при присоединении гемодинамически значимого атеросклеротического стеноза почечных артерий.

       Одним из основных отличий ИБП от других вариантов стенозирующего поражения почечных артерий (фибромускулярная дисплазия, аорто-артериит Такаясу) можно считать выявленную нами очень высокую частоту изолированной систолической артериальной гипертонии. Результаты ряда эпидемиологических исследований показали, что повышенное систолическое АД представляет собой один из наиболее весомых, опережающих по значению, в том числе, ожирение и гиперурикемию (S. Domrongkitchaiporn et al., 2005), факторов риска ухудшения функции почек в общей популяции (S.M. Voyaki et al., 2001; J.H. Young et al., 2002). С учетом установленной нами значительной частоты изолированной систолической артериальной гипертонии при ИБП можно утверждать, что именно у пациентов, демонстрирующих преимущественное повышение систолического АД, необходимо целенаправленное обследование, направленного на обнаружение ИБП. Высокое систолическое АД  называют среди достоверных признаков наличия ИБП  и другие авторы, например, D. Weber-Mzell et al. (2002), оценивавшие частоту атеросклеротического поражения почечных артерий у пациентов, страдавших ишемической болезнью сердца, подтвержденной с помощью коронароангиографии. 

Cледует подчеркнуть, что у больных ИБП, у которых наблюдался преимущественный подъем систолического АД, скорость клубочковой фильтрации оказалась достоверно ниже по сравнению с теми, у кого было отмечено повышение и систолического, и диастолического АД. Кроме того, в сопоставлении с больными с систолодиастолической артериальной гипертонией, пациенты с изолированной систолической артериальной гипертонией были достоверно старше, имели более продолжительный стаж артериальной гипертонии и максимальную сывороточную концентрацию триглицеридов в сыворотке крови.

       Общепопуляционная норма целевого АД при ИБП с помощью антигипертензивной терапии оказалась практически недостижимой: ни у одного из 105 обследованных пациентов не было зарегистрировано АД <140/90 мм рт. ст.  Артериальная гипертония при ИБП, как и при других вариантах реноваскулярной артериальной гипертонии, таким образом, зачастую оказывается неконтролируемой, что во многом обусловлено гипоперфузией – ишемией почечной ткани, индуцирующией гиперпродукцией медиаторов с мощным вазоконстрикторным потенциалом, в том числе компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (Г.Г. Арабидзе и соавт., 1978; M. Brezis et al., 1995; S. Arima, 2003), а также последствиями наблюдающейся у этих пациентов избыточной активацией симпатической нервной системы (M. Johansson et al., 2000; J.A. Jooles et al., 2004). Наряду с названными механизмами, среди причин недостаточного снижения АД при ИБП, как и при эссенциальной артериальной гипертонии, определенную роль играет неадекватный выбор схемы антигипертензивной терапии. Так, около трети (34 (32,3%) из 105) обследованных нами пациентов с ИБП к моменту ее диагностики вообще не принимала антигипертензивных препаратов или получала их нерегулярно, а почти 25% больных был назначен только один антигипертензивный препарат, несмотря на то, что у всех больных была выявлена артериальная гипертония II – III степеней, при которой монотерапия заведомо неэффективна (И.Е. Чазова и соавт., 2006).

Тактика антигипертензивной терапии у пациентов с атеросклеротическим стенозом почечных артерий до того, как он был обнаружен, как правило, была неадекватной; нерациональный выбор антигипертензивных препаратов и режима их приема является одной из ведущих причин недостаточного снижения АД, сохраняющей первоочередное значение и в общей популяции лиц с повышенным АД, у которых почечные артерии интактны (И.В. Фомин и соавт., 2000; С.А. Шальнова, 2002;  Ю.Н. Беленков и соавт., 2003). В связи с низкой (20,9%) частотой применения диуретиков при ишемической болезни почек не представлялось возможным оценить истинную частоту соответствующей общепринятому определению резистентной артериальной гипертонии, диагностируемой, согласно общепринятым рекомендациям (Секция артериальной гипертонии ВНОК, 2004; ESH-ESC Guidelines Committee, 2003), при отсутствии снижения АД при использовании комбинации из представителей 3-х классов антигипертензивных препаратов, включающей диуретик. Тем не менее, результаты анализа группы из 17 (16,2%) больных, у которых была зарегистрирована соответствующая общепринятому определению резистентная артериальная гипертония, позволяют утверждать, что ее формированию при ИБП способствуют курение (8 больных) и сахарный диабет 2 типа (5 больных), а также своевременно не распрознанный первичный гиперальдостеронизм, констатированный у 4 пациентов. Можно предполагать, что в условиях наблюдающейся при первичном гиперальдостеронизме длительно существующей гиперпродукции альдостерона последний, реализуя свои геномные эффекты, вызывающие дезадаптивное ремоделирование миокарда и сосудистой стенки за счет индукции синтеза медиаторов фиброгенеза, в том числе тканевого пула ангиотензина II, и факторов тромбогенеза (в частности, ингибитора активатора плазминогена типа 1), может способствовать ускорению  атерогенеза (H. Hakeyama et al., 1994; N.J. Brown et al., 2000; A.D. Struthers, 2003), в частности, формированию атеросклеротического стеноза почечных артерий.

Результаты автоматического суточного мониторирования АД свидетельствуют о преобладании при ИБП прогностически неблагоприятных вариантов его суточного ритма, отличающихся недостаточным снижением или дальнейшим повышением АД ночью. Обращает на себя внимание крайне низкая степень ночного снижения АД, зарегистрированная у больных атеросклеротическим стенозом почечных артерий (3,9 + 1,6% против 6,1 + 2,9%, p<0,05), в сопоставлении с пациентами изолированной систолической эссенциальной артериальной гипертонией с сохранной почечной функцией. Стойко высокие величины АД, отмеченные при атеросклеротической реноваскулярной гипертонии, сближают ее с традиционным (по Е.М. Тарееву, 1948) злокачественным вариантом эссенциальной артериальной гипертонии, при котором отсутствие или недостаточное снижение АД в ночные часы иногда регистрировали раньше появления признаков быстропрогрессирующего вовлечения органов-мишеней. Первые больные ИБП были выделены в нашей стране в начале 1950-х годов из группы лиц, страдавших злокачественным вариантом эссенциальной артериальной гипертонии, который был тогда чрезвычайно распространен (Е.М. Тареев, 1948; А.В. Сумароков, 1952). В настоящее время во многом благодаря существенно расширившимся возможностям антигипертензивной терапии, истинно злокачественная артериальная гипертония встречается крайне редко. Тем не менее, применение изложенных в соответствующих рекомендациях (Секция артериальной гипертонии ВНОК, 2005; ESH-ESC Guidelines Committee, 2003) четких подходов к стратификации риска осложнений артериальной гипертонии указывает на то, что и при отсутствии типичных клинических маркеров злокачественности, прогноз больного артериальной гипертонией, в том числе постоянно получающего антигипертензивную терапию, может быть неблагоприятен в связи с очень высокими величинами АД, других сердечно-сосудистых факторов риска (в частности, сахарного диабета 2 типа), а также поражений органов-мишеней и осложнений, рассматриваемых как ассоциированные клинические состояния. В других работах, например, в исследовании M. Iantorno et al. (2003), подтверждена высокая частота недостаточного снижения АД ночью у больных атеросклеротическим стенозом почечных артерий, что было сопряжено с достоверным по сравнению с пациентами, страдавшими эссенциальной артериальной гипертонией, увеличением индекса массы миокарда левого желудочка, частоты эпизодов миокардиальной ишемии и нарушений сердечного ритма.

Оценка наличия поражений органов-мишеней, общепринятых для эссенциальной артериальной гипертонии (Секция артериальной гипертонии ВНОК, 2005; ESH-ESC Guidelines Committee, 2003), выявила, что почти у трети обследованных нами больных ишемической болезнью почек встречается гипертрофия левого желудочка. Кроме того, при отсутствии изменений мочи, в том числе определяемой рутинным сульфосалициловым методом протеинурии при атеросклеротической реноваскулярной гипертонии, не сочетающейся с сахарным диабетом 2 типа и ожирением, с помощью специальных методов исследования может выявляться микроальбуминурия – локально-почечный макер генерализованной дисфункции эндотелия, отражающий, с одной стороны, вовлечение почек, с другой стороны – высокий риск сердечно-сосудистых осложнений (В.С. Моисеев, 1997; Н.А. Мухин и соавт., 2003; A.X. Garg et al., 2002; P.E. De Jong et al., 2004; M.F. Yuyun et al., 2004; G. Remuzzi et al., 2005).

Предпринятая нами стратификация риска при ИБП позволяет утверждать, что подавляющее большинство ее относится к категории высокого или очень высокого риска осложнений, что связано как собственно с очень высокими величинами АД, так  и с тем, что артериальная гипертония при атеросклеротическом стенозе почечных артерий всегда сочетается с несколькими факторами риска. Высокий и очень высокий риск осложнений при атеросклеротической артериальной гипертонии определяется также и высокой частотой сочетания с поражениями органов-мишеней (микроальбуминурия, гипертрофия левого желудочка, атеросклеротическое поражение сонных артерий). Таким образом, даже не имея «классических» (Е.М. Тареев, 1948) клинических признаков злокачественности, атеросклеротическая реноваскулярная гипертония характеризуется, тем не менее, крайне неблагоприятным прогнозом, связанным как с собственно высоким АД, особенно систолическим, так и с сочетанием ее с сердечно-сосудистыми факторами риска и клинически очевидными осложнениями – проявлениями распространенного атеросклероза и хронической сердечной недостаточностью, а также доклиническими вариантами поражения органов-мишеней.

Сердечно-сосудистые факторы риска при ишемической болезни почек

       Частота основных сердечно-сосудистых факторов риска у 105 пациентов, страдавших ишемической болезнью почек, представлена в таблице 4. Среди факторов риска, считающихся модифицируемыми, лидировала по частоте гипертриглицеридемия, обнаруженная почти у 75% больных, более чем у половины была констатирована гиперхолестеринемия, у 20% - снижение сывороточной концентрации ЛВП. У 40 (38,1%) из 105 пациентов, страдавших ИБП, был диагностирован метаболический синдром.

Таблица 4. Сердечно-сосудистые факторы риска у пациентов с ИБП (n=105)

Фактор риска

Число больных (n) (частота (%))*

Мужской пол

77 (73,3%)

Пожилой (>55 лет у мужчин и более 60 лет у женщин) возраст

93 (88,6%)

Курение**

49 (47,1%)

Гиперхолестеринемия*** (общий холестерин >190 мг/дл)

56 (53,3%)

Гипертриглицеридемия (триглицериды сыворотки > 150 мг/дл)

71 (67,6%)

Снижение уровня ЛВП <40 мг/дл

21 (20,0%)

Сахарный диабет 2 типа

28 (26,7%)

Избыточная масса тела или ожирение****

44 (41,9%)

*суммарное число не соответствует 100%, поскольку у подавляющего большинства больных факторы риска встречались в сочетаниях. 

**в момент обследования и в анамнезе

***за целевую величину общего холестерина принимали общепринятую для пациентов с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями

****избыточную массу тела диагностировали при индексе массы тела >25 кг/м2, ожирение, если индекс массы тела превосходил 30 кг/м2.

У 32 (30,5%) из 105 больных ИБП, исследован плазменный уровень гомоцистеина, у 30 из них этот показатель превосходил общепопуляционную норму (15 мкмоль/л). Диапазон значений гомоцистеинемии составлял от 15,3 до 36,4 мкмоль/л (в среднем, 19,5 + 4,8 мкмоль/л). Сывороточный уровень гомоцистеина у больных со скоростью клубочковой фильтрации <40 мл/мин достоверно превосходил таковой в группе с большими величинами данного показателя (рисунок 1).

Рис. 1. Плазменный уровень гомоцистеина у больных ИБП в зависимости от величины скорости клубочковой фильтрации*

*в группу со скоростью клубочковой фильтрации <40 мл/мин вошло 17 из 30 больных, средний уровень гомоцистеинемии у них составил 21,6 + 3,4 мкмоль/л; в группе со скоростью клубочковой фильтрации было 13 пациентов, средняя величина гомоцистеинемии у них составила 17,3 + 4,8 мкмоль/л

**р<0,01

       У всех 105 обследованных больных ИБП констатировано сочетание сердечно-сосудистых факторов риска (рисунок 2).

Рис 2. Частота сочетания сердечно-сосудистых факторов риска при ишемической болезни почек (n=105) 

  Особенности сердечно-сосудистых факторов риска при ИБП практически не изучались: единичные работы, описывающие их частоту, свидетельствуют о значительной распространенности у этой категории пациентов нарушений обмена липопротеидов, сахарного диабета 2 типа и курения (J.M. Alcazar et al., 2001; D. Weber-Mzell et al., 2002). В отличие от данных, полученных другими авторами (J.M. Alcazar et al., 2001), у обследованных нами больных реже встречались сахарный диабет 2 типа и гиперхолестеринемия, но обращала на себя внимание высокая частота гипертриглицеридемии, появление и нарастание которой, по-видимому, частично определялись снижением клубочковой фильтрации (O. Badawy et al., 2003; B.H. Prinsen, 2003). Наряду с гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией, у 20% пациентов обнаруживалось также  снижение сывороточного уровня ЛВП.

Более чем у 25% больных ИБП был выявлен длительно существующий сахарный диабет 2 типа. Известно, что частота ИБП при сахарном диабете 2 типа может достигать 10 – 15% (P.T. Sawicki et al., 1991; J. Valabhji et al., 2000; J.P. Coureges et al., 2000). Cледует подчеркнуть, что ИБП, как и другие проявления распространенного атеросклероза, могут развиваться намного быстрее, чем более специфичные осложнения сахарного диабета 2 типа, в частности, диабетическая нефропатия (А.В. Гордеев, 2002).

Курильщиками оказались 47,1% из обследованных нами 105 пациентов, страдающих ИБП. Наряду с прямой индукцией атерогенеза, курение также является фактором, непосредственно обусловливающим повреждение почечной ткани и приводящим, как показано при ряде хронических прогрессирующих нефропатий, в частности, волчаночном нефрите (M.M. Ward et al., 1992) и диабетической нефропатии (P.T. Sawicki et al., 1994), к ускорению необратимой утраты функции почек (B. Stengel et al., 2000) и усугублению артериальную гипертонию, прежде всего, за счет индукции экспрессии ряда медиаторов вазоконстрикции, например, эндотелина-1 (S. Goerre et al., 1995).

Ожирение, в том числе абдоминальное, несмотря на очевидную его роль в формировании большинства сердечно-сосудистых заболеваний (S. Yanovski et al., 2001; S. Yusuf et al., 2005; S.-Y. Сhuang et al., 2006), часто не считают характерным для ИБП (P. Krijnen et al., 1998). Можно предполагать, что ИБП нередко оказывается недиагностированной именно при абдоминальном типе ожирения, особенно когда в качестве метода ее выявления используют ультразвуковую допплерографию почечных артерий, чувствительность которой в этой ситуации снижается (J. Riehl et al., 1997; J. Radermacher et al., 2003). По нашим данным, частота ожирения при ИБП превосходит 40%.

У всех обследованных пациентов с ИБП сердечно-сосудистые факторы риска встречались в ассоциациях: 27,6% из них имели 3 фактора риска, 40,9% - 4 фактора риска. У 38,1% больных был диагностирован отвечающий общепринятым диагностическим критериям (NCEP ATP III, 2001) метаболический синдром.

Гипергомоцистеинемию, формирующуюся особенно часто при хронической почечной недостаточности, рассматривают как сердечно-сосудистый фактор риска, более специфичный именно для нефрологических больных (Н.А. Мухин и соавт., 2003; A.J. Bostom et al., 1999; G. Sunder-Plassmann et al., 2000). Продемонстрировано, что гипергомоцистеинемия при ИБП встречается достоверно чаще, чем у сопоставимых по основным клиническим параметрам представителей контрольной группы с интактными почечными артериями (O. Oliviery et al., 2001). В нашем исследовании гипергомоцистеинемия была обнаружена у большинства больных ИБП, нараставшая по мере снижения скорости клубочковой фильтрации.

Проявления атеросклероза и сердечно-сосудистые осложнения при ишемической болезни почек

       Проявления распространенного атеросклероза, частота которых представлена в таблице 5, были констатированы у всех 105 пациентов, страдавших ИБП.

Таблица 5. Частота проявлений атеросклеротического процесса при ИБП (n=105)

Число больных (n)

Частота (%)

Ишемическая болезнь сердца:

  • стабильная стенокардия
  • острый коронарный синдром
  • острый инфаркт миокарда с зубцом Q
  • вмешательство на коронарных артериях

55

37

19

7

13

52,4%

35,2%

18,1%

6,7%

12,3%

Цереброваскулярные заболевания*

31

29,5%

Синдром перемежающейся хромоты

20

19,0%

Аневризма брюшной аорты**

8

7,6%

Поражение магистральных артерий верхних конечностей

3

2,8%

* приведена частота только клинически очевидных форм – транзиторных ишемических атак и мозговых инсультов

** подтвержденная при компьютерной томографии (4 больных), магнитно-резонансной томографии (2 больных), брюшной аортрографии (2 больных)

У 26 (24,8%) из 105 обследованных пациентов с ИБП констатировано сочетание клинически очевидных атеросклеротических поражений нескольких локализаций (таблица 6).  Чаще всего встречалось сочетание ишемической болезни сердца, поражения церебральных артерий и синдрома перемежающейся хромоты. Поражение артерий верхних конечностей и аневризма брюшной аорты всегда сочеталась с проявлениями атеросклеротического поражения артерий другой локализации, прежде всего, коронарных и церебральных.

Атеросклеротический аортальный стеноз был обнаружен при эхокардиографии у 7 (6,7%) из 105 обследованных пациентов, страдавших ишемической болезнью почек. Во всех случаях аортальный стеноз имел очевидный атеросклеротический генез, сочетаясь с неравномерным кальцинозом. Клинической картины, типичной для аортального стеноза (боли за грудиной, обмороки), у данных больных выявлено не было.

Таблица 6. Частота сочетанного атеросклеротического поражения при ИБП (n=105)

Число больных (n)

Частота (%)

Ишемическая болезнь сердца + цереброваскулярное поражение + синдром перемежающейся хромоты*

17

16,2%

Ишемическая болезнь сердца + цереброваскулярное заболевание**

6

5,7%

Ишемическая болезнь сердца + синдром перемежающейся хромоты***

2

1,9%

Цереброваскулярное поражение + синдром перемежающейся хромоты

1

0,9%

  *у 3 представителей данной группы также было отмечено поражение сосудов верхних конечностей, у 5 – аневризма брюшной аорты

**у 2 больных также найдена аневризма брюшной аорты

***у 1 больного обнаружена аневризма брюшной аорты

При ультразвуковой допплерографии сонных артерий, выполненной 32 пациентам с ИБП, у всех обследованных было констатировано увеличение толщины комплекса интима-медия >0,9 мм, свидетельствующее об их атеросклеротическом поражении. У 7 из 32 больных в бассейне сонных артерий при ультразуковой допплерографии было констатировано наличие явных атеросклеротических бляшек, подтвержденное еще у 3  больных с помощью мультиспиральной компьютерной томографии и у 1 больного с помощью магнитно-резонансной томографии. Таким образом, применение визуализирующих методов обследования позволяет выявить атеросклеротическое поражение сонных артерий у всех больных ИБП, которое проявлялось характерными жалобами (головокружение, нарушения памяти, неустойчивость походки) только у 13 (36,1%) из 36 обследованных пациентов, у большинства оставаясь, таким образом, бессимптомным.

Хроническая сердечная недостаточность диагностирована у 21 (20%) из 105 больных ИБП. Лишь у 10 из них в анамнезе была ишемическая болезнь сердца, у оставшихся 11 ее развитие можно было объяснить эволюцией гипертонического поражения сердца. У 12 из 21 больного артериальная гипертония характеризовалась преимущественным повышением систолического АД; 7 больных страдали сахарным диабетом 2 типа. У 8 больных хроническая сердечная недостаточность достигала III функционального класса (NYHA), II б стадии (ОССН ВНОК), у 13 – II функционального класса (NYHA), II a стадии (ОССН ВНОК).

Мы обнаружили ишемическую болезнь сердца более чем у 50% больных ИБП, при этом почти половина  из них к моменту диагностики ишемической болезни почек уже перенесла острый коронарный синдром или острый инфаркт миокарда, а почти 25% из них выполняли коронароангиографию, за которой, как правило, следовала процедура коронароангиопластики. Известно, что ишемическая болезнь сердца, сочетающаяся с ИБП, часто приобретает осложненное, в том числе фатальное течение (T. Uzu et al., 1998).

Из 105 обследованных нами пациентов, страдавших ИБП, у 31 (29,5%) развились мозговой инсульт или транзиторная ишемическая атака. Очевидно, что поражение церебральных, в частности, сонных артерий наблюдается у подавляющего большинства больных ИБП, однако для выявления его бессимптомной формы необходимо использовать визуализирующие методы исследования (ультразвуковая допплерография, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография). Обнаруженное нами у всех обследованных больных атеросклеротическое поражение сонных артерий не только демонстрирует высокий риск острых нарушений мозгового кровообращения, но, как и в общей популяции, является маркером распространенности атеросклеротического процесса, косвенно подтверждающим именно атеросклеротическую природу впервые выявленного стенозирующего поражения почечных артерий (L.E. Chambless et al., 2000.

Одной из наиболее убедительно доказанных считают ассоциацию атеросклеротического стеноза почечных артерий с поражением брюшной аорты, подвздошных артерий и их ветвей, клинически проявляющимся синдромом перемежающейся хромоты (R.E. Zierler et al., 1998; G. Rigatelli et al., 2004). По нашим данным, синдром перемежающейся хромоты обнаруживался почти у 20% больных ИБП, у 7,6%  также была обнаружена аневризма брюшного отдела аорты. Мы анализировали только клинически очевидные случаи синдрома перемежающейся хромоты, а аневризму брюшной аорты регистрировали только тогда, когда признаки ее обнаруживали при компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии и/или брюшной аортографии.

Известно, что ИБП может сочетаться с тяжелым атеросклеротическим поражением грудной аорты (H.R. Reynolds et al., 2004), проявляющимся, в том числе отмеченным у 3 из 105 обследованных нами больных гемодинамически значимым вовлечением артерий верхних конечностей. У 16,2% пациентов удалось констатировать сочетание атеросклеротического поражения 3-х сосудистых бассейнов.

У большинства больных ИБП и хронической сердечной недостаточностью ее развитие можно было связать с эволюцией гипертонического поражения сердца, очевидно, усугубляемой сахарным диабетом 2 типа (В.Ю. Мареев и соавт., 2003) и факторами, связанными с хронической почечной недостаточностью, например, анемией и нарушениями фосфорно-кальциевого обмена (G. London et al., 1997). Cочетание ИБП и хронической сердечной недостаточности значительно ухудшает прогноз последней, в том числе и за счет резкого ограничения в применении многих средств патогенетической терапии – ингибиторов АПФ, диуретиков, спиронолактона, сердечных гликозидов, которые значительно чаще реализуют свои нежелательные эффекты, потенциально угрожающие жизни, именно при обусловленном стенозирующим поражением почечных артерий снижении фильтрационной функции почек (R. de Silva et al., 2005).

Таким образом, ишемическая болезнь почек всегда сочетается с другими проявлениями распространенного атеросклеротического процесса, в том числе осложненного (острый коронарный синдром, синдром перемежающейся хромоты). Именно поэтому подобные пациенты должны подвергаться скринингу на наличие атеросклеротического стеноза почечных артерий, вероятность которого существенна и у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, возможности лечения которой в этой ситуации существенно уменьшаются.

Признаки почечного поражения ишемической болезни почек

У 69 больных ИБП была единственной хронической болезнью почек, у 36 она развивалась на фоне ранее существовавших хронических нефропатий (данная группа пациентов будет подробно обсуждена ниже). У 32 (46,4%) из 69 больных, страдавших только ИБП, была обнаружена протеинурия, у 18 (26,1%) из них величина ее сульфосалициловым методом не определялась («следовая» протеинурия); у 14 пациентов экскреция белков с мочой, составляла от 0,2 до 1,1 г/сутки (в среднем, 0,6 + 0,3 г/сутки). Депрессия относительной плотности отмечена у 26 (37,7%) из 69 больных. Транзиторные незначительные изменения мочевого осадка (единичные эритроциты, лейкоциты) были зарегистрированы у 17 (24,6%) из 69 пациентов.

У всех 105 больных фильтрационная функция почек в момент диагностики ИБП оказалась стойко сниженной; концентрация креатинина в сыворотке крови составляла от 1,4 до 7,1 мг/дл (в среднем, 2,3 + 0,8 мг/дл). Распределение пациентов по стадиям хронической болезни почек (NKF DOQI), оцененным на основании величины скорости клубочковой фильтрации, рассчитанной по формуле Cockroft-Gault, представлено в таблице 7. Как видно из таблицы 7, снижение скорости клубочковой фильтрации удалось зарегистрировать у всех пациентов с ИБП, почти у 25% из них оно было очень выраженным (<30 мл/мин), а 2,8% - достигало величин, требующих начала заместительной почечной терапии. 

Таблица 7. Распределение больных ИБП (n=105) по стадиям хронической болезни почек (NKF DOQI).

Стадия хронической болезни почек

Число больных (n)

Частота (%)

Cтадия 3 (скорость клубочковой фильтрации 30 59 мл/мин)

79

75,2%

Cтадия 4 (скорость клубочковой фильтрации 15 29 мл/мин)

23

24,8%

Стадия 5  (скорость клубочковой фильтрации <15  мл/мин)

3

2,8%

       Сравнение величин скорости клубочковой фильтрации в зависимости от наличия основных сердечно-сосудистых факторов риска выявило достоверно меньшие величины ее у лиц с изолированной систолической артериальной гипертонией и курильщиков, а также у больных, у которых был диагностирован сахарный диабет 2 типа (таблица 8). Другие сердечно-сосудистые факторы, прежде всего нарушения обмена липопротеидов – гиперхолестеринемия, снижение сывороточного уровня ЛВП и гипертриглицеридемия, а также ожирение достоверного влияния на скорость клубочковой фильтрации не оказывали. У пациентов с  метаболическим синдромом  скорость клубочковой фильтрации также достоверно не отличалась. Таким образом, при ИБП сахарный диабет 2 типа, преимущественное повышение систолического АД и курение, очевидно, способствуют дальнейшему снижению скорости клубочковой фильтрации.

У 95 (90,5%) из 105 больных ИБП удалось выделить факторы, способствующие нарастанию почечной недостаточности (рисунок 3).  В структуре причин лидировали лекарственные препараты (91 из 95 больных), также отмечена связь дальнейшего ухудшения почечной функции с использование рентген-контрастных агентов (3 больных), у 1 пациента – с холестериновой эмболией внутрипочечных артериол.

Таблица 8. Скорость клубочковой фильтрации при ИБП в зависимости от сердечно-сосудистых факторов риска (n=105)

Фактор риска

Есть(+)/ нет(-)

Скорость клубочковой фильтрации, мл/мин

Изолированная систолическая артериальная гипертония (n=49)

+ (n=49)

38,8+5,1**

- (n=56)

43,6+7,3

Курение

+ (n=49)

40,2+8,4

- (n=56)

45,6+7,3**

Гиперхолестеринемия

+ (n=56)

46,7+5,5

- (n=49)

48,2+9,4

Гипертриглицеридемия

+ (n=71)

49,3+4,1

- (n=34)

47,7+7,6

Cнижение уровня ЛВП

+ (n=21)

46,9+8,4

- (n=84)

48,5+5,1

Cахарный диабет 2 типа

+ (n=28)

44,9+10,5*

- (n=77)

49,5+7,8

Ожирение

+ (n=44)

48,8+9,1

- (n=61)

45,4+10,7

Метаболический синдром

+ (n=40

49,3+4,7

- (n=65)

47,8+8,5

       Гиперкалиемия (концентрация калия в сыворотке крови >5,0 мэкв/л) была констатирована у 38 (36,2%) из 105 больных ИБП. У 33 из них она была спровоцирована приемом ингибиторов АПФ, у 1 – блокатором рецепторов ангиотензина II, у 2 – рентген-контрастным агентом, у 1 – нестероидны противовоспалительным препаратом и у 1 наблюдалась в острый период холестериновой эмболии внутрипочечных артерий.

После отмена провоцирующих нарастание почечной недостаточности препаратов сывороточный уровень калия достоверно уменьшался (таблица 9); напротив, отчетливой динамики креатининемии, зарегистрировать не удалось. Фуросемид (20 – 80 мг/сутки) назначали с целью устранения гиперкалиемии 28 из 33 больных ИБП, получавших ингибиторы АПФ.

Рис 3. Структура причин нарастания почечной недостаточности при ИБП (n=95)

Таблица 9. Динамика креатининемии и калиемии после отмены провоцирующего нарастание почечной недостаточности препарата у больных ИБП (n=38)

Исходно

Отмена препарата

Креатинин, мг/дл

2,5+0,6

2,3+0,9

Калий, мэкв/л

5,7+0,5

4,8+0,4*

*р<0,001

Изменения мочи при ИБП не демонстративны и, в целом, сводятся к  незначительной (не более 1 г/сутки) протеинурии, нередко отсутствующей вообще, и снижению относительной плотности мочи, объединяемых, наряду с артериальной гипертонией в понятие «синдром ишемической нефропатии» (Н.Л. Козловская, 2006; H.R. Jacobson, 1988). Ключевой признак его – стойкое ухудшение фильтрационной функции почек – оказался свойственным всем обследованным нами пациентам с ИБП. По нашим данным, ИБП, как правило, выявляют уже при существенном уменьшении скорости клубочковой фильтрации, соответствующем 3 – 4 стадиям хронической болезни почек (NKF DOQI). Гиперкреатининемию и снижение скорости клубочковой фильтрации при мало измененном общем анализе мочи нередко ошибочно интерпретируют как гипертоническое, диабетическое поражение почек, хронический  латентный гломерулонефрит  или хронический пиелонефрит (В.Н. Хирманов, 2001; A. Meyrier et al., 1998), что обусловливает позднее распознавание ИБП, приводящее к значительному снижению эффективности большинства методов лечения, прежде всего, реваскуляризации почек.

Ведущим фактором, способствующим ухудшению фильтрационной функции почек при ИБП, является стойкая гипоперфузия почечной ткани, сопровождающаяся местной активацией факторов, усиливающих спазм внутрипочечных сосудов и индуцирующих процессы фиброгенеза (М.А. Пальцев и соавт., 1984; P.F. Shanley, 1996; J.H. Rundback  et al., 2002). Исходя из полученных нами данных, дальнейшему снижению СКФ при ИБП способствуют изолированная систолическая артериальная гипертония, курение и сахарный диабет 2 типа, являющиеся также ведущими факторами риска хронической болезни почек в общей популяции (А.В. Смирнов и соавт., 2004; S. Domrongkitchaiporn et al., 2005).

Общепризнанна возможность быстрого нарастания почечной недостаточности при ИБП, провоцируемого, прежде всего, лекарственными препаратами, особенно ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II, приводящими к дальнейшему уменьшению кровоснабжения, усугубляющему ишемизацию почечного тубуло-интерстиция (A. Dominiczak et al., 1988;  M.A. Devoy et al., 1992; R.A. Safian et al., 2001). Усугубление почечной недостаточности, связанное с применением этих препаратов, при ИБП бывает обратимым далеко не всегда (P.J. van de Ven et al., 1998), а выраженность отражающей ишемическую дисфункцию почечных канальцев гиперкалиемии (H. Schepkens et al.), отмеченной нами исходно у 36,2% обследованных пациентов, может потребовать острого гемодиализа.

По нашим данным, именно ингибиторы АПФ занимали лидирующую позицию в структуре причин нарастания почечной недостаточности у больных ИБП, хотя сохраняли свое значение и «традиционные» нефротоксические влияния, например, нестероидные противовоспалительные препараты, усугубляющие ишемию почечных канальцев за счет депрессии синтеза протективных почечных простагландинов (И.Е. Тареева и соавт., 1999; V. Adhiyaman et al., 2001), а также антибактериальные препараты и рентген-контрастные агенты, у 2 из 3 наблюдаемых нами пациентов приведшие к необратимому ухудшению функции почек. 

       Возможность существенного ухудшения функции почек, иногда вплоть до терминальной почечной недостаточности, под действием рентген-контрастных препаратов при ИБП следует иметь в виду прежде всего потому, что эти пациенты страдают распространенным атеросклерозом, по поводу которого подвергаются разнообразным диагностическим вмешательствам, в том числе контрастной ангиографии различных сосудистых бассейнов (G.L. Bakris et al., 1990; P. Liss et al., 1999; S.W. Murphy, 2000).

       При обследовании пациентов с ИБП нам, в отличие от J.M. Alcazar et al. (2000),  не удалось зарегистрировать ни одного случая тромбоза инфраренального отдела аорты и/или почечных артерий. У одного больного ухудшение функции почек после коронароангиографии с коронароангиопластикой было обусловлено холестериновой эмболией внутрипочечных артерий и артериол. Источником эмболов послужила одна из атеросклеротических бляшек в брюшной аорте, целостность фиброзной покрышки которой была нарушена в процессе продвижения сосудистого катетера. Наряду с выраженной гиперкреатининемией и снижением диуреза, были зарегистрированы типичные «системные» проявления холестериновой эмболии – сетчатое ливедо и трофические язвы на коже нижних конечностей, увеличение СОЭ и сывороточного уровня С-реактивного белка, а также реализуемые через опосредуемый эозинофилами, непосредственно активируемыми холестерином (B.S. Kasinath et al., 1987), признаки, например, кожный зуд. Острое ухудшение функции почек при холестериновой эмболии внутрипочечных артерий и артериол объясняют как дальнейшими расстройствами внутрипочечной гемодинамики, так и развитием эозинофильного тубуло-интерстициального нефрита (D.M. Wilson et al., 1991; A. Zuccala  et al., 1997), в отношении которого с успехом применяют глюкокортикостероиды (M. Hasegawa et al., 2000; N. Stabellini et al., 2002), оказашиеся эффективными и у нашего пациента.

       Приоритетное значение ятрогенного фактора в провокации нарастании почечной недостаточности при ишемической болезни почек было отмечено нами у большинства (90,5%) обследованных пациентов. В связи с этим оптимизация назначения лекарственных препаратов,  строгий контроль за изменением показателей, отражающих функцию почек (креатининемия, скорость клубочковой фильтрации, калиемия), на фоне их приема представляет собой подход к предупреждению развития терминальной почечной недостаточности при ИБП.

Хронические заболевания почек, сочетающиеся с ишемической болезнью почек

       Сочетание ИБП с другими хроническими почечными заболеваниями было констатировано у 36 (34,3%) из 105 обследованных пациентов. Как видно из рисунка 4, чаще всего  ИБП развивалась у пациентов, исходно страдавших диабетической нефропатией, уратной нефропатией, хроническим пиелонефритом и хроническим гломерулонефритом.

Рис 4. Хронические нефропатии, сочетающиеся с ИБП (n=36)*

* АДПКБП – аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек взрослых; ТИН – тубуло-интерстициальный нефрит; ХГН – хронический гломерулонефрит

Клиническая характеристика больных ИБП ассоциированной с другими хроническими нефропатиями, представлена в сопоставлении с пациентами с «изолированным» атеросклеротическим стенозом почечных артерий в таблице 10. Обращают на себя внимание достоверно меньший возраст больных в группе с сочетанием хронических болезней почек, и существенно меньший, исходя из результатов знакомства с анамнезом и анализа предшествующей медицинской  документации, стаж наличия признаков почечного поражения, прежде всего, гиперкреатининемии, у пациентов с изолированной ИБП. Последним, напротив, оказалась свойственной большая продолжительность документированной артериальной гипертонии и  достоверно меньшие величины экскреции белка с мочой.

Систолическое АД оказалось более высоким в группе больных, страдавших только ИБП. Величины диастолического АД достоверно не различались, хотя несколько большими они оказались у пациентов, имевших сочетание ИБП с другими хроническими почечными болезнями. Сывороточный уровень общего холестерина в группе, где ИБП была ассоциирована с другими хроническими нефропатиями, достигал достоверно более высоких значений.

Таблица 10. Клиническая характеристика больных изолированной ИБП и сочетающейся с другими хроническими почечными заболеваниями

Ишемическая болезнь почек, сочетающаяся с другими хроническими нефропатиями

(n=36)

Изолированная ишемическая болезнь

почек

  (n=69)

Возраст, годы

58,3+11,2*

64,1+10,6

Длительность анамнеза почечной болезни, годы

12,5 +4,3***

2,3+2,0

Длительность артериальной гипертонии, годы

10,1+8,3**

14,9+7,3

Систолическое АД, мм рт. ст.

171,3+9,7***

179,2+4,5

Диастолическое АД, мм рт. ст.

92,6+6,4

90,5 +7,2

Протеинурия, г/сутки

2,1+1,8 ***

0,6+0,9

Креатининемия, мг/дл

2,3+0,8

2,4+0,7

СКФ, мл/мин

44,7+9,9

43,5+8,3

Калиемия, мэкв/л

4,8+1,0

4,9+0,9

Урикемия, мг/дл

9,8+2,3**

8,2+3,1

Общий холестерин, мг/дл

297,6+24,5***

278,4+21,2

Триглицеридемия, мг/дл

169,2+17,1

174,9+19,3

Индекс массы тела, кг/м2

31,7+7,4

32,5+8,2

*p<0,05; p<0,01; p<0,001

У всех пациентов, страдавших сочетанием ИБП с другими хроническими прогрессирующими нефропатиями, поводом для прицельного обследования, направленного на поиск атеросклеротического стеноза почечных артерий, была гиперкреатининемия, констатированная при стабильности признаков исходного варианта почечного поражения (протеинурия, гематурия) и у подавляющего большинства (33 из 36 больных) из них связанная с назначением ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II, у 2-х больных – с резким снижением АД до величин менее 130/80 мм рт. ст., обусловленным применением многокомпонентной антигипертензивной терапии.

       У 4 из 36 больных была констатирована ассоциация более 2-х хронических нефропатий и ИБП. 1 из них страдал сочетанием диабетической, уратной нефропатии и атеросклеротическим стенозом почечных артерий, усугублявшимися последствиями односторонней нефрэктомии, 1 – сочетанием анальгетического поражения почек, хронического пиелонефрита, ИБП и вторичного амилоидоза, 2 – сочетанием диабетической нефропатии или лекарственного тубуло-интерстциального нефрита, ИБП и уратной нефропатии.

       ИБП стали рассматривать в качестве компонента хорошо известного феномена «мультиморбидной старческой почки» (И.А. Борисов, 1990) сравнительно недавно, и, в основном, у пожилых пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа (А.В. Гордеев, 2002). По нашим данным, у трети больных ИБП является «вторым» почечным заболеванием. Типично длительное существование «первой» хронической нефропатии, часто без должного контроля конкретных предрасполагающих факторов (например, гиперурикемии при различных вариантах уратной нефропатии с закономерным нарастанием артериальной гипертонии (Н.А. Мухин и соавт., 1999, M. Mazalli et al., 2001)). Заподозрить присоединение ишемической болезни почек в этой ситуации позволяет, в первую очередь,  нарастание сывороточных уровней креатинина и калия при отсутствии типичных признаков активности исходной нефропатии (например, нарастания протеинурии и изменений мочевого осадка), и особенно у больных, получающих ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II с целью нефропротекции (Н.А. Мухин, 1992; И.Е. Тареева и соавт., 2000; P. Ruggenenti et al., 2001).

Морфогенез и ранние маркеры поражения почек при реноваскулярной гипертонии (экспериментальное исследование)

       В результате моделирования стеноза артерии единственной функционирующей почки у 10 из 12 животных удалось добиться формирования артериальной гипертонии.

       Морфологическое исследование ткани почек с окраской гематоксилином и эозином позволило выделить 2 варианта изменений - преобладание тубуло-интерстициального фиброза без признаков вовлечения почечного клубочка или только гломерулосклероза, а также сочетание гломерулосклероза с тубуло-интерстициальным фиброзом.

       Величины среднего АД и эскреции MCP-1 c мочой в зависимости от вариантов  морфологических изменений  ткани почек представлено в таблице 11. В группе с преимущественными тубуло-интерстициальным фиброзом или гломерулосклерозом  2 из 3 крыс остались нормотензивными.

Таблица 11. Величины АД и экскреции MCP-1 в зависимости от морфологических изменений ткани почек при экспериментальной реноваскулярной гипертонии (модель «одна почка один зажим»)

Преимущественно тубуло-интерстициальный фиброз или гломерулосклероз

Гломерулосклероз + тубуло-интерстициальный фиброз

Число животных

7

5

Среднее АД, мм рт. ст.

142,1+11,2

163,2+13,5*

Экскреция MCP-1 c мочой, пг/мл

1774,5+315,8

1214,5+137,1*

*р<0,05

       Как видно из таблицы 11, группа животных с наболее выраженными морфологическими изменениями ткани почек характеризовалась достоверно большими по сравнению с группой, в которой преобладали только тубуло-интестициальный фиброз или гломерулосклероз, величинами среднего АД. Мочевая экскреция MCP-1, напротив, у гипертензивных животных с сочетанием гломерулосклероза и тубуло-интерстициального фиброза оказалась достоверно меньшей.        

       Описание ранних изменений почечной ткани при атеросклеротической реноваскулярной гипертонии, немногочисленны (Г.Г. Арабидзе и соавт., 1976), что обусловлено, главным образом, опасностями, сопряженными с выполнением пункционной биопсии почки пожилым больным, страдающим сердечно-сосудистыми и иными хроническими сопутствующими заболеваниями (В.Н. Хирманов, 2001; R.D. Safian et al., 2001).  Результаты работ М.А. Пальцева и соавт. (1982 – 1986), свидетельствуют в пользу того, что данные морфологического исследования ткани почки, полученной при биопсии, могут служить наиболее надежным ориентиром, позволяющим предсказать эффективность реваскуляризирующего вмешательства при реноваскулярной гипертонии.

       Специальными методами исследования установлено четкое нарастание экспрессии медиаторов фиброгенеза, в частности, трансформирующего фактора роста-бета, тромбоцитарного фактора роста-B и MCP-1, индуцируемой факторами ишемии, в том числе ангиотензином II, при различных вариантах ишемического поражения почек (G. Wolf., 1998; K.F. Hilgers et al., 2000 E.P. Bottinger et al., 2002). Мочевая экскреция некоторых профиброгенных хемокинов, например,  моноцитарного хемотаксического протеина  типа 1, может быть использована для оценки интенсивности фиброгенеза в почечной ткани (T. Wada et al., 2000), как это  показано при хронических болезнях почек с протеинурией, в том числе при хроническом гломерулонефрите (И.Н. Бобкова и соавт., 2006), диабетической нефропатии (T. Morii et al., 2003) и волчаночном нефрите (T. Wada et al., 1996), при которых экскреция моноцитарного хемотаксического протеина  типа 1 с мочой отражает, в основном, тяжесть поражения структур тубуло-интерстиция.

       В отличие от хронических нефропатий с протеинурией, при ишемических поражениях почек экспрессия моноцитарного хемотаксического протеина  типа 1 существенно возрастает не только в тубуло-интерстициальных структурах, но и в клубочковых эндотелиоцитах, а также сосудистых гладкомышечных клетках (K.F. Hilgers et al., 2000; F.L. Sung et al., 2002). Вместе с тем, и при ишемических нефропатиях экспрессия моноцитарного хемотаксического протеина  типа 1 возрастает прежде всего в одной из наиболее чувствительных к ишемии зон - эпителиоцитах дистальных канальцев (J.C. Rice et al., 2002). На экспериментальной модели реноваскулярной гипертонии «одна почка – один зажим» нами установлено, что при менее выраженных (только тубуло-интерстициальный фиброз или гломерулосклероз) последствиях ишемизации почечной ткани (часть представителей этой группы оставались нормотензивными) мочевая экскреция MCP-1 максимальная, отражая, как и при хроническом гломерулонефрите (И.Н. Бобкова и соавт., 2006) интенсивность процессов фиброгенеза. В группе с наиболее выраженными изменениями ткани почек (гломерулосклероз + тубуло-интерстициальный фиброз), аналогично хроническому гломерулонефриту с хронической почечной недостаточностью, экскреция MCP-1 c мочой достоверно снижается, но именно у этих животных оказывается максимальным среднее АД. Таким образом, повышение экскреции MCP-1 c мочой, при стенозирующем поражении почечных артерий возможное уже при нормальном АД, отражает начальные, потенциально обратимые или, по крайней мере, стабилизируемые при своевременном устранении стеноза этапы индуцируемого ишемией фиброгенеза в ткани почек.

Ведение больных ишемической болезнью почек

       У всех больных ИБП была оценена исходная схема антигипертензивной терапии и использования препаратов, воздействующих на другие сердечно-сосудистые факторы риска. Частота назначения отдельных классов антигипертензивных препаратов и статинов представлена на рисунке 5.

Рис 5. Частота назначения отдельных классов антигипертензивных препаратов и статинов при ИБП (n=105)* 

*БАБ – бета-адреноблокаторы, БРАII – блокаторы рецепторов ангиотензина II

Обращает на себя внимание очень высокая (84 (80%) из 105 больных) частота назначения ингибиторов АПФ, несмотря на то, что выявлявшаяся у всех пациентов гиперкреатининемя лимитировала их назначение, а стенозирующее поражение почечных артерий могло рассматриваться как противопоказание. Необходимо отметить также высокую (46 (43,8%) из 105 пациентов) частоту использования антигипертензивных препаратов, не рассматривающихся в качестве общепринятых средств первого ряда, применяющихся для лечения артериальной гипертензии, в том числе альфа-адреноблокаторов (10 больных), клонидина (24 больных), комбинированных антигипертензивных средств типа адельфана (15 больных). Данные классы антигипертензивных препаратов обозначены на рисунке 5 как «Другие». Только 27 (25,7%) из 105 больных с ИБП принимали статины.

Эффективность и безопасность комбинации длительно действующего антагониста кальция амлодипина с агонистом I1-имидазолиновых рецепторов рилменидином оценивали в открытом несравнительном исследовании, продолжавшемся 24 недели, у 23 пациентов с ИБП. Все больные завершили исследования согласно протоколу. Потребности в госпитализации пациентов в период проведения исследования не возникало.

       Подавляющему большинству (20 из 23) больных потребовались увеличение дозы амлодипина до максимальной (20 мг/сутки) и комбинация его с рилменидином (1 мг/сутки). 3 больным рилменидин был назначен в дозе 2 мг/сутки, 2 из них также на 17-й неделе лечения был присоединен фуросемид (40 мг/сутки).

       Исходя из результатов каузальных измерений АД, комбинация амлодипина с рилменидином позволила добиться существенного снижения систолического и диастолического АД. У 3-х больных достигнуть величин АД, не превышавших 160/100 мм рт. ст., удалось только с помощью присоединения фуросемида (40 мг/сутки). Общепопуляционных значений целевого АД к концу лечения не было зарегистрировано ни у одного из пациентов.

Нарастание ухудшения функции почек в течение периода приема комбинации амлодипина с рилменидином зарегистрировать не удалось. Показатели, характеризующие функцию почек, и метаболические параметры оставались стабильными (таблица 12).

Существенность антигипертензивного эффекта комбинации рилменидина с амлодипином подтверждали результаты автоматического суточного мониторирования АД. В результате лечения удалось добиться существенного улучшения степени ночного снижения АД, преимущественно систолического, которая исходно у подавляющего большинства больных была недостаточной (таблица 13).

30 больным ИБП была выполнена реваскуляризация почек, в том числе 26 – баллонная дилатация со стентированием почечной артерии, 3 – протезирование стенозированного участка почечной артерии, 1 – эндатерэктомию из устья почечной артерии. В результата вмешательства удалось добиться достоверного снижения систолического и диастолического АД и тенденции к уменьшению креатининемии с одновременным ростом скорости клубочковой фильтрации, хотя различия данных показателей, оцененных исходно и после реваскуляризации почек не достигли статистически значимой величины (таблица 14). Реваскуляризация почек также сопровождалась достоверным снижением потребности в антигипертензивных препаратах. Интра- и послеоперационных осложнений во время вмешательств на почечных артериях отмечено не было.

Таблица 12. Динамика АД, показателей функции почек и метаболических параметров у больных ИБП (n=23) в течение 24-х недель лечения амлодипином и рилменидином

Исходно

24 недели

Систолическое АД, мм рт. ст.

187,9 + 14,2

161,6 + 8,3*

Диастолическое АД, мм рт. ст.

95,7 + 5,7

88,2 + 5,8*

Креатинин, мг/дл

2,3 + 0,8

2,4 + 0,9

СКФ, мл/мин

45,8 + 4,6

47,1 + 5,0

Глюкоза, мг/дл

99,5 + 6,4

102,4 + 8,1

Мочевая кислота, мг/дл

9,1 + 2,6

8,8 + 3,3

Калий, мэкв/л

4,7 + 0,5

4,8 + 0,3

Общий холестерин, мг/дл

213,9 + 21,7

207,4 + 26,8

Триглицериды, мг/дл

153,5 + 32,1

141,8 + 39,4

*р<0,001

Таблица 13.  Динамика показателей суточного мониторирования АД у больных ИБП при лечении амлодипином и рилменидином в течение 24-х недель (n=23)

Исходно

24 недели

Средневное САД, мм рт. ст.

182,7 + 5,9***

164,2 + 8,1

Среднедневное ДАД, мм рт. ст.

96,6 + 4,8***

89,1 + 3,5

Средночное САД, мм рт. ст.

188,4 + 10,1***

175,5 + 7,8

Средненочное ДАД, мм рт. ст.

96,9 + 5,8***

83,5 + 6,4

Дневной индекс времени САД, %

85,6 + 6,1**

78,2 + 10,7

Дневной индекс времени ДАД, %

81,7+ 12,5*

74,6+ 7,4

Ночной индекс времени САД, %

83,6 + 17,8*

72,2 + 13,9

Ночной индекс времени ДАД, %

85,9+ 16,1*

77,4+ 9,8

Степень ночного снижения САД, %

4,3 + 2,5**

6,2 + 1,7

Степень ночного снижения ДАД, %

4,1 + 0,3

5,0 + 3,8

*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001

Таблица 14. Влияние реваскуляризации почек на АД и показатели, характеризующие функцию почек, у больных ИБП (n=30)

Исходно

После вмешательства

Систолическое АД, мм рт. ст.

187,9+5,4**

163,7+7,6

Диастолическое АД, мм рт. ст.

97,1+4,8*

92,6+6,3

Креатинин, мг/дл

2,3+0,5

2,1+0,2

Скорость клубочковой фильтрации, мл/мин

47,4+8,2

53,3+12,9

Калий, мэкв/л

4,8+0,4

4,6+0,3

Средняя потребность в антигипертензивных препаратах (классы)

3,4+0,6**

2,1+0,6

*p<0,01; p<0,001

Ошибочная интерпретация клинических признаков ИБП и/или несвоевременное их распознавание приводят к ошибкам в ведении этих пациентов. Чрезмерная частота назначения ингибиторов АПФ для лечения предполагаемой исходно эссенциальной артериальной гипертонии, пренебрежение необходимостью контроля за креатининемией и калиемией на фоне их приема, дополняется нередким применением антигипертензивных препаратов с не установленными эффективностью и безопасностью и не относимых в связи с этим к числу средств первого ряда (Секция артериальной гипертонии ВНОК, 2004; ESH-ESC Guidelines Committee, 2003). Несоответствие исходной антигипертензивной терапии при ИБП общепринятым стандартам, например, нередкие попытки снижения АД с помощью одного препарата, в то время как при артериальной гипертонии II – III cтепеней всегда необходимо комбинированное лечение (И.Е. Чазова и соавт., 2006), в целом, близко к ситуации, существующей в общей популяции больных эссенциальной артериальной гипертонией  (С.А. Шальнова, 2003).  Кроме того, несмотря на наличие выраженных нарушений обмена липопротеидов и ишемической болезни сердца, а также осложненных форм цереброваскулярных заболеваний и синдрома перемежающейся хромоты, 74,3% больных ИБП исходно не получали статинов.

       Антигипертензивная терапия при ИБП существенно ограничена невозможностью назначения ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II, а также тиазидовых диуретиков, теряющих свое действие при стойкой гиперкреатининемии. Результаты применения комбинации амлодипина с рилменидином при ИБП указывают на достоверное снижение систолического и диастолического АД, не достигших, тем не менее, общепопуляционных целевых значений. Аргументами в пользу применения этих препаратов при ИБП служат, прежде всего, нейтральность в отношении фильтрационной функции почек и метаболических параметров. Наряду с этим, амлодипин и другие длительно действующие дигидропиридиновые антагонисты кальция оказывают положительное влияние на функцию эндотелия (R. Berkels et al., 2004), в результате которого, как показано в ряде экспериментальных  (P. Pauletto et al., 1996) и клинических (M.J. Brown et al., 2000; A. Zanchetti et al., 2002) исследований, замедляется рост атеросклеротических бляшек. Очевидная польза от использования длительно действующих дигидропиридиновых антагонистов кальция при ИБП определяется также их  доказанной эффективностью при изолированной систолической артериальной гипертонии (The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur Trial Investigators, 2004). Назначение агониста I1-имидазолиновых рецепторов рилменидина при ИБП обосновывается наблюдающейся при данном заболевании, как и хронической почечной недостаточности вообще, выраженной гиперактивацией симпатической нервной системы (A. Karagiannis et al., 1994; M. Johansson et al., 1999, 2000; S. Ye et al., 2002; J.A. Jooles et al., 2004), по крайней мере, частично устраняемой данным препаратом.

Реваскуляризация почек представляет собой метод лечения ИБП, остающийся единственным, позволяющим существенно улучшить долгосрочный прогноз (А.В. Покровский и соавт., 2004; P.S. Watson et al., 2000; P.-F. Plouin et al., 2001; S. Korsakas et al., 2004). Тем не менее, после стентирования и реконструктивных операций при ИБП у подавляющего большинства больных констатируют стабилизацию, но не регресс почечной недостаточности и  снижение, но не нормализацию АД (R.J. Lederman et al., 2001). В нашем исследовании реваскуляризация почек  при ИБП сопровождалась достоверным уменьшением систолического и диастолического АД, не достигавших, тем не менее, общепопуляционных целевых величин (<140/90 мм рт. ст.), а также потребности в антигипертензивных препаратах; функция почек оставалась стабильной. Следует подчеркнуть, что после баллонной ангиопластики со стентированием почечных артерий при ИБП, в том числе своевременно выполненной, пациенты продолжают нуждаться во вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений и контроле за функцией почек.        

ВЫВОДЫ

  1. При ИБП всегда выявляется артериальная гипертония, в том числе II степени у 29,4% больных и III степени у 70,6%, которая характеризуется  преобладанием прогностически неблагоприятных вариантов суточного ритма АД: у 78,4% пациентов зарегистрировано его недостаточное снижение или дальнейшее повышение ночью. У 46,7% пациентов с ИБП обнаруживается изолированная систолическая артериальная гипертония, отличающаяся от систолодиастолической артериальной гипертонии достоверно большими продолжительностью (16,3+4,9 и 12,5+7,1 лет, соответственно, р<0,05) и величиной триглицеридемии (174,9+15,2 и 167,2+13,5 мг/дл, соответственно, р<0,05). У 3,8% пациентов с ИБП артериальная гипертония относится к категории умеренного риска, у 16,2% - к категории высокого риска, у 80,0% - к категории очень высокого риска осложнений.
  2. При ИБП всегда регистрируются сердечно-сосудистые факторы риска: у 47,1% больных курение, у 53,3% - гиперхолестеринемия, у 67,6% - гипертриглицеридемия, у 20,0% – снижение сывороточной концентрации ЛВП, у 26,7% – сахарный диабет 2 типа, у 41,9% – ожирение, у 38,1% - метаболический синдром. Концентрация гомоцистеина в плазме крови больных ИБП нарастает по мере ухудшения функции почек, составляя 17,3 + 4,8 мкмоль/л при скорости клубочковой фильтрации >40 мл/мин и  21,6 + 3,4 мкмоль/л при при скорости клубочковой фильтрации <40 мл/мин (p<0,05).
  3. ИБП у 52,4% больных сочетается с ишемической болезнью сердца, в том числе с острым коронарным синдромом или острым инфарктом миокарда у 20,9% и 12,4% - с процедурой коронароангиопластики в анамнезе, у 29,5% - с мозговым инсультом или транзиторной ишемической атакой, у 19,0% - с синдромом перемежающейся хромоты и с аневризмой брюшной аорты и у 7,6%; у 24,8% отмечено сочетание проявлений атеросклеротического поражения артерий различной локализации. У всех пациентов, страдающих ИБП, выявляется атеросклеротическое поражение сонных артерий.
  4. У всех пациентов с ИБП констатирована хроническая почечная недостаточность: исходно степень снижения скорости клубочковой фильтрации  соответствовала 3 стадии хронической болезни почек у 75,2% больных, 4 стадии – у 24,8%, 5 стадии – у 2,8%. Скорость клубочковой фильтрации при ИБП оказалась достоверно ниже при наличии изолированной систолической артериальной гипертонии (38,8+5,1 против 43,6+7,3 мл/мин при систолодиастолической, р<0,001), cахарного диабета 2 типа (44,9+10,5 против 49,5+7,8 мл/мин у не имеющих сахарного диабета 2 типа, р<0,05) и у курильщиков (40,2+8,4 против 45,6+7,3 у некурящих, р<0,001).  Нарастанию почечной недостаточности при ИБП способствуют преимущественно лекарственные препараты, прежде всего, ингибиторы АПФ, нестероидные противовоспалительные препараты, антибактериальные препараты, а также рентген-контрастные агенты у 3,1%.
  5. У 36,3% больных ИБП формируется на фоне длительно существующих хронических заболеваний почек, в том числе диабетической нефропатии у 8,6%, уратной нефропатии у 7,6%, хронического пиелонефрита у 6,7%, хронического гломерулонефрита у 5,7%. Пациенты, демонстрирующие сочетание ИБП с другими  хроническими нефропатиями отличаются от страдающих только ИБП достоверно меньшими продолжительностью артериальной гипертонии и величиной систолического АД. Протеинурия и уровень общего холестерина при сочетании ИБП с другими хроническими нефропатиями, напротив, достоверно превосходят таковые при изолированной ИБП.
  6. Прогрессирование почечного поражения при экспериментальной реноваскулярной артериальной гипертонии (модель «одна почка – один зажим) отражают достоверный рост среднего АД и снижение мочевой экскреции MCP-1 (1774,5+315,8 и  1214,5+137,1 пг/мл, соответственно, в группе с изолированными тубуло-интерстициальным фиброзом и гломерулосклерозом в сопоставлении с сочетанием тубуло-интерстициального фиброза и гломерулосклероза, p<0,05)
  7. Комбинация амлодипина с рилменидином позволяет достоверно снизить, но не нормализовать систолическое (161,6 + 8,3 против 187,9 + 14,2 мм рт. ст. исходно, р<0,001) и диастолическое (88,2 + 5,8 против 95,7 + 5,7 мм рт. ст. исходно, р<0,001) АД при ИБП. Реваскуляризация почек  при ИБП сопровождается достоверным снижением систолического (163,7+7,6 против 187,9+5,4 исходно, р<0,001) и диастолического (92,6+6,3 против 97,1+4,8 мм рт. ст. исходно, р<0,05) АД, а также стабилизацией величин креатининемии (2,1+0,2 против 2,3+0,5 мг/дл исходно, р>0,05) и скорости клубочковой фильтрации (53,3+12,9 против 47,4+8,2 мл/мин исходно, р>0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Всем больным артериальной гипертонией III степени, особенно при ее длительном существовании, изолированной систолической артериальной гипертонией, резистентной артериальной гипертонией желательно проводить целенаправленное обследование, направленное на выявление ИБП.
  2. При ИБП целесообразно уточнение наличия и степени выраженности сердечно-сосудистых факторов риска (курение, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение сывороточного уровня ЛВП, сахарный диабет 2 типа, ожирение, метаболический синдром, а также гипергомоцистеинемия).
  3. ИБП следует предполагать у всех больных распространенным атеросклерозом и осложненным течением его проявлений, а также при наличии атеросклеротического поражения сонных артерий, в том числе бессимптомного.
  4. При ИБП необходима стратификация риска осложнений, которую следует проводить по правилам, принятым для эссенциальной артериальной гипертонии.
  5. При ИБП необходимы исключение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II и, по возможности, нестероидных противовоспалительных препаратов, осторожность в применении рентген-контрастных агентов, в том числе при ангиографических процедурах.
  6. Ведение пациентов с ИБП следует осуществлять по общепринятой программе «агрессивной» вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Всем больным необходима комбинированная антигипертензивная терапия, включающая длительно действующие дигидиропиридиновые антагонисты кальция и агонисты I1-имидазолиновых рецепторов. Всем пациентам с ИБП показана консультация сосудистого хирурга с решением вопроса о реваскуляризации почек.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Мухин Н.А., Моисеев С.В., Фомин В.В. Гипергомоцистеинемия – кардиоваскулярные проблемы нефрологических больных. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2002 - №3 – с 85 – 94
  2. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Кутырина И.М., Моисеев С.В., Швецов М.Ю., Фомин В.В., Кушнир В.В. Ишемическая болезнь почек. // Терапевтический архив 2003 - №6 – с. 5 – 11
  3. Моисеев С.В., Фомин В.В. Нефрологические аспекты застойной сердечной недостаточности. // Терапевтический архив 2003 - №6 – с. 84 – 89
  4. Мухин Н.А., Фомин В.В., Швецов М.Ю., Моисеев С.В., Кушнир В.В., Таронишвили О.И. Ишемическая болезнь почек: некоторые клинические аспекты проблемы. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004 - №3(1) – с 66 – 73
  5. Фомин В.В., Моисеев С.В., Таронишвили О.И. Изолированная систолическая артериальная гипертония. // Клиническая фармакология и терапия – 2004 - №4 – с. 17 – 23
  6. Моисеев С.В., Фомин В.В. Антигипертензивная терапия при хронических прогрессирующих нефропатиях: особенности тактики. // Врач. – 2004 - №10 – с. 19 – 23
  7. Козловская Н.Л., Фомин В.В., Зайцев А.Ю., Моисеев С.В., Кушнир В.В., Блохина Г.В., Таронишвили О.И., Прошкина О.С. Ишемическая болезнь почек, развившаяся у больной мезангиокапиллярным гломерулонефритом с нефротическим синдромом. // Терапевтический архив 2005 - №3 – с. 79 – 81
  8. Фомин В.В., Таронишвили О.И., Швецов М.Ю., Шилов Е.М., Моисеев С.В., Кушнир В.В., Сорокин Ю.Д. Нарастающая азотемия, спровоцированная назначением ингибитора ангиотензинпревращающего фермента при ишемической болезни почек. // Терапевтический архив 2004 - №9 – с. 66 – 70
  9. Мухин Н.А., Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д., Моисеев С.В., Фомин В.В. Кардио-ренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек. // Терапевтический архив 2004 - №6 – с. 39 – 46
  10. Фомин В.В. Хронические прогрессирующие нефропатии в пожилом и старческом возрасте. // Клиническая медицина. – 2005 - №6 – с. 27 – 32
  11. Фомин В.В., Моисеев С.В., Швецов М.Ю., Кутырина И.М., Таронишвили О.И., Кушнир В.В. Артериальная гипертония при ишемической болезни почек: клинические особенности и течение. // Терапевтический архив 2005 - №6 – с. 27 – 32
  12. Фомин В.В. Нефрологические аспекты артериальной гипертонии у пожилых. // Клиническая фармакология и терапия. 2005 - №5 – с. 67 – 72
  13. Фомин В.В., Моисеев С.В., Швецов М.Ю., Зайцев А.Ю. Ишемическая болезнь почек: клиника, диагностика, тактика лечения. // Врач – 2005 - №6 – с. 17 – 22
  14. Мухин Н.А., Фомин В.В., Моисеев С.В., Швецов М.Ю. Нефрогенная артериальная гипертония: эволюция лечения. // Терапевтический архив - 2005 - №8 – с. 70 – 78
  15. Мухин Н.А., Фомин В.В. Поражение почек при гипертонической болезни (гипертоническая нефропатия). // Чазов Е.И., Чазова И.Е. (ред.) Руководство по артериальной гипертонии. М., MediaMedica – 2005 – с. 265 – 288
  16. Фомин В.В., Моисеев С.В., Лебедев М.В. Феномен сольчувствительности и артериальная гипертония. // Врач – 2006 - №3 – с. 14 – 17
  17. Шилов Е.М., Фомин В.В., Таронишвили О.И., Моисеев С.В., Милованов Ю.С., Швецов М.Ю. Атеросклеротический стеноз артерии единственной почки, сочетающийся с диабетической нефропатией. // Клиническая медицина - 2006 - №3 – с. 63 – 66
  18. Фомин В.В., Сафонов В.В., Козловская Н.Л., Моисеев С.В., Осипенко В.И., Таронишвили О.И. Ишемическая болезнь почек у больного морбидным ожирением: особенности течения и диагностической тактики. // Терапевтический архив 2006 - №5 – с. 73 – 76
  19. Мухин Н.А., Шилов Е.М., Фомин В.В., Моисеев С.В., Швецов М.Ю., Лебедева М.В., Киреева В.И., Таронишвили О.И. Ишемическая болезнь почек и диабетическая нефропатия, проявляющаяся нефротическим синдромом при сахарном диабете типа 2. // Врач – 2006 - №6 – с. 27 – 31
  20. Мухин Н.А., Фомин В.В., Моисеев С.В., Зайцев А.Ю., Краснова Т.Н., Швецов М.Ю., Таронишвили О.И., Рощупкина С.В. Ишемическая болезнь почек: клиническое течение, прогноз, возможности лечения. // Клиническая медицина – 2006 - №7 – с. 64 – 69
  21. Фомин В.В., Моисеев С.В., Краснова Т.Н., Рощупкина С.В., Осипенко В.И., Таронишвили О.И., Мирошниченко Н.Г. Ишемическая болезнь почек и первичный гиперальдостеронизм – причины резистентной артериальной гипертонии у пожилой больной. // Терапевтический архив 2006- №12 - с. 79 - 82
  22. Мухин Н.А., Фомин В.В., Моисеев С.В. Эволюция представлений об артериальной гипертонии в работах Е.М. Тареева. //  Терапевтический архив 2006 - №12 - с. 9 - 15
  23. Фомин В.В., Швецов М.Ю. Ишемическая болезнь почек // Мухин Н.А., Козловская Л.В., Шилов Е.М. (ред.) Рациональная фармакотерапия в нефрологии. М., Литерра – 2006 – с. 335 – 361
  24. Мухин Н.А., Фомин В.В. Атеросклеротический стеноз почечных артерий. // Чазов Е.И., Кухарчук В.В., Бойцов С.А. (ред.) Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца. М., MediaMedica – 2007 – с. 248 – 273
  25. Фомин В.В., Моисеев С.В., Швецов М.Ю., Кутырина И.М., Шилов Е.М., Козловская Н.Л., Зайцев А.Ю., Балкаров И.М., Таронишвили О.И. Ишемическая болезнь почек и сочетанные хронические нефропатии: клинические и прогностические особенности. // Терапевтический архив 2007 - №6 – с. 44 – 49
  26. Фомин В.В. Ишемическая болезнь почек: клинико-патогенетические особенности, диагностика, лечение. // Клиническая медицина – 2008 - №4 – с. 8 – 14





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.