WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

ЕПИФАНОВА НАТАЛЬЯ ЮРЬЕВНА

ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ

ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ У БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА

14.01.30 – геронтология и гериатрия

14.01.21 – гематология и переливание крови

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва – 2012 г.

Работа выполнена в филиале ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития  РФ  «Научно–клинический центр геронтологии»

Научные консультанты:

доктор биологических наук Голубева Вера Леонидовна 

доктор медицинских  наук, профессор Гаврилов Александр Олегович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор  Конев Юрий Владимирович

доктор медицинских наук, профессор  Цурко Владимир Викторович

доктор медицинских наук, профессор  Точенов Александр Владимирович

Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится __________________2012 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д208.072.13 ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу:129226, Москва, ул. Леонова, 16

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке филиала ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития РФ НКЦ геронтологии по адресу 129226, г. Москва, ул. 1-ая Леонова, 16.

.

Автореферат разослан  « »_______________2012 год

Ученый секретарь

диссертационного совета

кандидат биологических наук                                        Соколова Н.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность работы

Проблема лечения гнойно-воспалительных осложнений (ГВО) у пожилых пациентов остается актуальной для современной клинической медицины, что связано с высокой предрасположенностью пожилых людей  к инфекциям и их более тяжелому, нередко фатальному течению по сравнению  с пациентами более молодого возраста [Дворецкий Л.И., Яковлев С.В., 2008].  Развитие ГВО утяжеляет  состояние хирургических больных, повышает длительность госпитализации, стоимость лечения и послеоперационную летальность. Одним из основных факторов развития ГВО является снижение иммунобиологической реактивности [Булава Г.В. и др., 2009; Bruunsgaard H. еt al., 2006; Cole L. еt al., 2002; Bauer M., Reinhart  K. еt al., 2004; Hoemer C. еt al., 2004; Jordi R., Marcos I. R. еt al., 2008], которая у пожилых больных связана с возрастными изменениями иммунной системы [Yoshkawa T. et al., 2001], развитием вторичного иммунодефицита [Бутенко Г.М., 1999; Зимин Ю.И., 1994; Ильин А.П., 2002; Брискин Б.С., 2008], причины которого многофакторны у пациентов  хирургического профиля [Плечев В.В. и др., 2003]. Одним из проявлений иммунной недостаточности является блокада распознающих антигены структур иммунокомпетентных клеток  в условиях эндотоксикоза [Козлов В.К., 2008]. Под влиянием токсинов подавляется способность нейтрофилов (Нф) и макрофагов (Мф) отвечать на микробную нагрузку, уменьшается хемотаксис лейкоцитов, опсонизация микробов, фагоцитоз, снижается бактерицидная активность  фагоцитов и сыворотки крови [Абакумов М.М., 2006; Рей С.И., 2008; Busund R., 2002; Cole L., 2002; Paccini P., 2006]. 

Влияние эндотоксикоза имеет мультисистемный характер вследствие воздействия его на одно из самых важных составляющих гомеостаза - агрегатное состояние крови. Управление системой агрегатного состояния крови при патологических состояниях остается одним из актуальных вопросов [Мачабели М.С., 1984,1986; Гаврилов О.К., Гаврилов А.О., 1995, 1997, 2001; Шабалин В.Н., 2001]. Гемагрегационная микроциркуляторная недостаточность не только блокирует процессы регенерации [Карлсон Б.М., 1986], но и является причиной развития полиорганной недостаточности, углубляет эндотоксикоз, иммунодефицит и формирует порочный круг течения ГВО [Иванов Ю.В. и др., 2004; Агаев Б.А., Джафарли З.С., 2010; Tao H.Q. et al., 2004; Tomopoulos K.S. et al., 2006]. Эти процессы при острых хирургических заболеваниях принимают стремительный характер, что требует не меньшей скорости в ликвидации возникших нарушений.

В условиях тяжелой хирургической патологии происходит быстрое истощение возможностей иммунной системы и системы агрегатного состояния крови, что требует незамедлительного проведения дополнительных мер по  восстановлению их функционирования. В литературе имеются сведения о том, что иммуномодуляторы оказывают положительное влияние на течение воспалительных процессов. Однако, проблема выбора иммуностимулирующей терапии у пациентов при разных нозологиях  у пациентов пожилого возраста  не достаточно освещена. В отдельных работах имеются сообщения о влиянии плазмафереза (ПА) на  клетки иммунной системы [Исаева АГ., 2004; Дибиров М.Д. и др., 2005; Рагимов В.С., 2007], но нет достаточных данных для выбора подходов к лечению ГВО с учетом этого влияния.

Не смотря на имеющиеся успехи в лечении ГВО с применением современных антибактериальных препаратов широкого спектра действия, результаты лечения не всегда  оказываются удовлетворительными, что нередко связано с наличием у пациентов сниженных функциональных возможностей клеток иммунной системы. В сложившихся обстоятельствах, роль иммуностимулирующей терапии занимает одно из ведущих значений.

Все вышесказанное определило выбор направления работы и позволило сформулировать цель и задачи исследования.

Цель исследования: разработать индивидуализированные программы лечения гнойно-воспалительных осложнений у больных старше 60 лет, протекающих на фоне  вторичного иммунодефицита и выраженных нарушений агрегатного состояния крови. 

Задачи исследования

1. Оценить степень выраженности вторичного иммунодефицита у больных разных возрастов с острым деструктивным панкреатитом, перитонитом, обширными флегмонами, политравмой и синдромом диабетической стопы, осложненных гнойно-воспалительными процессами;

2. Сравнить влияние  некоторых современных иммуномодуляторов наиболее часто применяемых в медицинской практике (тимоген, имунофан, иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения) с отечественным антитимоцитарным иммуноглобулином антилимфолин, применяемым в малых дозах у пациентов разных возрастных групп с ГВО на показатели иммунитета и  сопоставить их клиническую эффективность  действия.

3. Оценить динамику показателей иммунитета, дисперсионной среды и  дисперсной фазы крови у хирургических больных пожилого возраста с ГВО при использовании базовой терапии, экстракорпоральной регуляции агрегатного состояния крови (ЭРАСК) и комбинированном использовании ЭРАСК и иммуномодулирующей терапии.

4. Опираясь на клинические  результаты и результаты исследования главных показателей иммунной системы и агрегатного состояния крови, разработать индивидуализированные комплексные программы лечения послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у больных пожилого и старческого возраста. 

5. Оценить клиническую и экономическую эффективность иммуностимулирующей терапии у больных  пожилого возраста с ГВО.

Научная новизна

Впервые разработаны индивидуализированные программы лечения гнойно-воспалительных осложнений у больных старше 60 лет, протекающих на фоне  вторичного иммунодефицита и выраженных нарушений агрегатного состояния крови.

Установлено, что у больных с затяжным течением ГВО наряду с базовой терапией согласно нозологии и принятым стандартам лечения в комплекс лечения должным быть включены  иммуномодуляторы, оказывающие влияние на Т-клеточное и фагоцитарное звенья иммунитета. У больных с острым течением гнойно-воспалительного процесса при наличии признаков активации иммунной системы протекающих на фоне высоких значений ЛИИ, сопровождающихся гиперфибриногенемией рекомендуется включать в комплекс лечения только ЭРАСК (ПА). У пациентов  с острым течением гнойно-воспалительного процесса при наличии признаков Т-лимфоцитарно-макрафагальной недостаточности, протекающих на фоне выраженного эндотоксикоза, сопровождающегося гиперфибриногенемией перед проведением иммуномодуляции рекомендуется проводить гравитационный ПА, отдавая предпочтение непрерывному методу у пациентов пожилого возраста.

Определена целесообразность включения в комплексное лечение с первых суток послеоперационного периода иммуностимулирующей терапии у пациентов старших возрастных групп  с острым деструктивным панкреатитом и вторичным перитонитом.

Выявлено, что у ряда больных разных возрастных групп с ОДП и политравмой требуется продленная иммуностимулирующая терапия.

Впервые выявлена клиническая эффективность лечения малыми дозами антитимоцитарного иммуноглобулина антилимфолин (АТГ) больных пожилого и старческого возраста с перитонитом, ОДП в фазе гнойных осложнений, с длительно незаживающими послеоперационными ранами на фоне СД 2 типа и политравмы, а также у больных с обширными флегмонами с затяжным течением I фазы раневого процесса.

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности лечения синтетическими пептидами тимуса, иммуноглобулином человека нормальным для внутривенного введения и антитимоцитарным иммуноглобулином антилимфолин (в малых дозах) больных с разными нозологиями, осложненными гнойно-воспалительными процессами. Выявлено преимущество стимулирующего влияния последнего на Т-клеточное и врожденное звенья иммунной системы.

Установлено иммуностимулирующее  влияние малых доз антилимфолина у больных разных возрастных групп, в том числе и у пациентов пожилого и старческого возрста, на регенераторные процессы.

Впервые оценена клиническая и экономическая эффективность иммуностимулирующей терапии антитимоцитарныным иммуноглобулином антилимфолин.

Практическая значимость работы

Раннее выявление иммунной недостаточности и включение иммуностимулирующей терапии в комплекс лечения у больных с синдромом диабетической стопы, политравмой, затяжным течением I фазы раневого процесса у пациентов с  обширными флегмонами  позволяет повысить эффективность лечения, снизить длительность госпитализации и уменьшить расходы на лечение. Особенно это важно учитывать с позиций нарастающего с каждым годом количества пациентов с СД 2 типа и увеличения доли лиц с тяжелыми травмами.

Введение  с первых суток послеоперационного периода  в комплексное лечение больных  пожилого и старческого  возраста, страдающих вторичным перитонитом, острым деструктивным панкреатитом, иммуномодуляторов, влияющих на Т-лимфоцитарно-макрофагальное звено иммунитета, позволяет значительно повысить эффективность лечения, сократить длительность пребывания больных в стационаре  и, как следствие, сократить затраты на лечение.

Повышение количества клеток, участвующих в фагоцитозе,  Т-хелперов, активированных Т-лимфоцитов, иммунорегуляторного индекса уже к 4-м суткам в ответ на внутривенное введение АТГ заметно изменяет картину клинического течения ГВО в положительную сторону. Короткий курс терапии антилимфолином позволяет снизить нагрузку на медперсонал.

Стоимость курса терапии антилимфолином в 7 раз меньше, чем стоимость  лечения иммуноглобулином  человека нормальным для внутривенного введения. Антилимфолин позволяет значительно сократить затраты на проведение иммуностимулирующей терапии у больных  с перитонитом и ОДП,  превосходя ВВИГ по влиянию на клеточное звено иммунитета у этих больных.

  Комбинированное применение ПА и АТГ наиболее полно воздействует на восстановление  гомеостаза  у больных пожилого возраста, в условиях эндотоксикоза и гиперфибриногенемии, восстанавливая все звенья иммунной защиты, нормализуя  гемореологические показатели крови и, как следствие, ускоряет процессы регенерации,  снижается риск тромбоэмболических осложнений, сокращается время пребывания больных  в стационаре.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Эффективность лечения больных  перитонитом, ОДП, обширными флегмонами, длительно незаживающими послеоперационными ранами, протекающими на фоне СД 2 типа и политравмы  у пациентов разных возрастов, в том числе  пожилого и старческого возраста, значительно повышается при включении в комплекс лечебных мер иммуностимулирующей терапии.

2. Антилимфолин  в дозе 0,5-0,8 мг/кг (курс - 2 введения с интервалом 1 день)  к 4-м суткам от начала терапии повышает фагоцитоз  и нормализует субпопуляционный состав Т-лимфоцитов. К 7-10 суткам он полностью восстанавливает функциональную активность нейтрофилов и моноцитов/макрофагов у больных с перитонитом, ОДП, обширными флегмонами, длительно незаживающими послеоперационными ранами, протекающими на фоне сахарного диабета 2 типа и политравмы, что значительно  повышает активность процессов регенерации и сокращает время лечения больных. Стимулирующий эффект от лечения АТГ сохраняется до 3-х недель.

3. Комбинированное применение экстракорпоральной регуляции агрегатного состояния крови (ЭРАСК)  и иммуностимуляции  позволяет увеличить эффективность последней. Наиболее эффективным такой  режим  воздействия на иммунную систему оказался  в условиях нарушения агрегатного состояния крови и интоксикации.

4. Включение в комплекс лечения иммуностимулирующей  терапии позволяет  сократить затраты на лечение, что имеет большое клиническое  и экономическое значение

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практическую деятельность хирургических и реанимационных отделений МУЗ «Подольская городская клиническая больница» Московской области и больницы №2 г. Подольска Московской области, НИИК Хирургии Крови, г.  Москва, клиники Самарского Государственного Медицинского Университета.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены, обсуждены и нашли положительную оценку на  12-й конференции Московского общества гемафереза (Москва, 2004 г.); 13-й конференции Московского общества гемафереза (Москва, 2005 г.); 2-м Международном Конгрессе «Immune-mediated diseases» «Иммунитет  и болезни: от теории к практике» (Москва, сентябрь 2007 г.); V Всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых» (Москва, июнь 2008 г.);  Всероссийской юбилейной научно-практической конференции, посвященной юбилею кафедры травматологии, ортопедии и ВПХ РГМУ «Лечение сочетанных травм и повреждений конечностей» (Москва, октябрь 2008 г.); 2-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием ″Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии″ (Курск, май 2011 г.); в ежегодных отчетных докладах на заседаниях ученого совета в филиале ГОУ ВПО РГМУ Росздрава «Научно-клиническом центре геронтологии» (2006, 2008, 2009, 2010 гг.).

Публикации

Основные положения работы отражены в 58 печатных работах, из них  9 в журналах, рекомендуемых ВАК, 3 монографиии, 6 статей в других изданиях,  40 тезисов докладов.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 230 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех  глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя. Библиографический указатель включает 419 источников, из них 261- отечественные и 158 – иностранные авторы. Работа иллюстрирована 33 рисунками, 19 фотографиями, 8 схемами  и 31 таблицей.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты и методы исследования

В основу настоящей работы положен анализ клинического наблюдения за 464 пациентами в возрасте от 21 до 84 лет. Пациенты молодого, зрелого  и среднего возраста составили 222 человек, пожилого возраста - 224 и старческого возраста - 18 человек.  По нозологии всех обследованных больных разделили на 5 групп: больные с перитонитом - 139 человек, острым деструктивным панкреатитом (ОДП) – 124 человека, из них в фазе гнойных осложнений – 89 человек и с ферментативным перитонитом - 38, обширными флегмонами - 31, синдромом диабетической стопы (СДС) - 150 и политравмой - 31, течение заболевания которых осложнилось гнойно-воспалительными процессами. 

Принципы формирования групп пациентов. Для определения тактики ведения хирургических больных с ГВО все обследованные пациенты были разделены на 3 большие группы в зависимости от подхода к лечению.

В первую группу (дизайн исследования 1) вошли 366 пациентов с ГВО, в комплекс лечения которых, наряду с базовой терапией была включена иммуностимулирующая терапия. Внутри этой группы пациенты были поделены на основную группу (99 человек), группу сравнения и группу контроля (рис.1).

Рандомизация

Подготовительный

период 

Лечение А

Лечение Б

  Лечение В

Лечение Г

Лечение Д

Включение в  Контроль

исследование исходного

  состояния

Рис.1. Дизайн исследования 1

Примечание:  Лечение А –  основная группа (с включением АТГ)

  Лечение Б –  группа сравнения (с включением тимогена)

  Лечение В –  группа сравнения (с включением имунофана)

Лечение  Г–  группа сравнения (с включением ВВИГ)

Лечение Д – контрольная группа (базовая терапия)

Внутри нозологических групп больные также были равномерно разделены

  • больных  с перитонитом,  получавших Лечение А согласно дизайну исследования было 29 человек, Лечение Б-28, Лечение В-28, Лечение Г-6, Лечение Д-31 человек.
  • больные с ОДП: Лечение А получали 19 человек, Лечение Б-17, Лечение В-18, Лечение Г-14, Лечение Д-20 человек.
  • больные с СДС с длительно незаживающими ранами: Лечение А получали 29 человек, Лечение Б- 28, лечение В-27, лечение Д-29 человек.
  • больные с флегмонами: Лечение А  получали 16 человек и Лечение Д – 15.
  • больные с политравмой: Лечение А  получали 6 и Лечение Д – 6.

Базовая терапия, включала в себя оперативное вмешательство, антибактериальную терапию в зависимости от флоры и спектра ее чувствительности, дезинтоксикационную терапию с применением форсированного диуреза при сохраненной функции почек, обезболивающую и витаминотерапию, коррекцию водно-электролитных  и белково-энергетических нарушений, препараты улучшающие реологию крови, местную и симптоматическую терапию.

Во вторую группу (дизайн исследования 2) вошло 63 пациента, получавшие в послеоперационном периоде, наряду с базовой терапией операции экстракорпоральной регуляции агрегатного состояния крови – ЭРАСК в виде гравитационного плазмафереза (ПА) – Лечение Е (рис.2).

Третью  группу (дизайн исследования 2) составили  35 пациентов, у которых в комплексе с базовой терапией применяли комбинированное лечение с использованием ЭРАСК и иммуномодуляции – Лечение Ж (рис.2).

Рандомизация

Подготовительный

период 

Лечение А

Лечение Д

 

Лечение  Е

Лечение Ж

Включение в  Контроль

исследование исходного

  состояния

Рис.2. Дизайн исследования 2

Примечание: Лечение А –  основная группа (с включением АТГ)

Лечение Д - контрольная группа (базовая терапия)

Лечение Е – группа сравнения (с включением ПА)

Лечение Ж –  группа сравнения (с включением ПА+АТГ)

Больные, вошедшие в исследование с участием методов ЭРАСК по нозологиями распределились следующим образом:

  • больных  с перитонитом: Лечение А получали 29 человек, Лечение Д- 31, Лечение Е-9, Лечение Ж-8.
  • больные с ОДП: Лечение А получали 19 человек, Лечение Д-20, Лечение Е-19, Лечение Ж-17 человек.
  • больные с длительно незаживающими ранами на фоне  СДС: Лечение А получали 29 человек, Лечение Д- 29, Лечение Е-27, Лечение Ж-10 человек.

В работе проводилось комплексное обследование пациентов.

Иммунофенотипирование лимфоцитов определяли  методом лазерной проточной цитофлюориметрии с помощью моноклональных антител (фирма «Сорбент», Москва, Институт иммунологии) на аппарате «DAKO» фирмы «PARTEC». Основные классы иммуноглобулинов IgG, IgM, IgA в сыворотке периферической крови определяли методом радиальной иммунодиффузии по J. Manchini (1965 г.). Гемолитическую активность комплемента определяли по 50% гемолизу эритроцитов барана. Исследование фагоцитарного числа (ФЧ) проводили путем подсчета с помощью светового микроскопа в мазках крови, окрашенных по Романовскому-Гимза, количества нейтрофилов (на 100 клеток), поглотивших стандартные частицы латекса (d=1,5 мкм) после 30 мин инкубации при 37 С; фагоцитарный индекс (ФИ) определяли путем подсчета частиц латекса поглощенных одним активным фагоцитом (Нф, Мн); степень антигенной раздраженности неактивированных in vitro гранулоцитов крови  определяли  с помощью спонтанного теста с нитросиним тетразолием (НСТ - тест); оценку функционального резерва кислородзависимого механизма бактерицидности фагоцитов проводили с помощью активированного (индуцированного) теста с нитросиним тетразолием (НСТ-А тест). Альфа-ФНО определяли методом иммуноферментного анализа (набор реагентов: альфа-ФНО-ИФА-БЕСТ).

Показатели дисперсионной среды (плазмы крови) - общего белка,  белковых фракций (альбумин, 1-, 2-, -, -глобулины), фибриногена определяли стандартными общепринятыми методами. Концентрацию С-реактивного белка определяли количественным методом иммуноферментного анализа с использованием реагентов «СРБ-ИФА-БЕСТ».

Исследование показатели дисперсной фазы (клеток крови) проводилось на гематологическом анализаторе либо стандартным методом с дифференцированным подсчетом лейкоцитарной формулы и подсчетом тромбоцитов по Фонио. Скорость оседания эритроцитов определяли унифицированным микрометодом Панченкова.

Исследование микроциркуляции проводили методом  бульбарной биомикроскопия  конъюктивы глаза с помощью щелевой лампы.

Для статистической обработки полученных результатов использовали программы STATISTIKA v 6.0 и редактора электронных таблиц MS Excel 7.0. В качестве характеристик выборок количественных признаков рассчитывали среднюю арифметическую выборочных значений (М) и её стандартную ошибку (m). Средние значения в работе представлены в виде М±m. стандартное отклонение признака от среднего значения - (M±). Все выборки проверялись на нормальность распределения с помощью теста Колмогорова–Смирнова. Для оценки достоверности различий использовали t-критерий Стьюдента. При p 0,05 различия рассматривались как статистически достоверные.





С целью лечения ГВО введение иммуномодуляторов осуществляли в максимально ранние сроки после выявления признаков вторичной иммунной недостаточности.

В работе использовались синтетические тимические иммуномодуляторы (имунофан, тимоген), антитимоцитарный иммуноглобулин антилимфолин (АТГ)  и иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения (ВВИГ) (производства «ИмБио», Нижний Новгород).

Антилимфолин (иммуноглобулиновая фракция (не менее 90%) белков плазмы крови коз, иммунизированных клетками вилочковой железы человека, содержащий в своем составе IgG1 и IgG2, IgM) назначали по 0,5-1,0 мг/кг внутривенно капельно разведенным в 200,0-400,0 мл 0,9% изотонического раствора хлорида натрия со средней скоростью введения 30-40 капель в минуту. АТГ вводился дважды с интервалом 1-2 суток.

Тимоген вводили в виде 0,01% раствора по 100 мкг внутримышечно один раз в сутки. Продолжительность терапии от 10 до 14 суток.

Имунофан (тимогексин) вводили в виде 0,005% раствора по 50 мкг внутримышечно один раз в сутки в течение 10 дней. При необходимости курс терапии продлевался до 20 инъекций, с интервалом введения последующих 10 инъекций через сутки.

Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения (ВВИГ) - раствор иммунологически активной белковой фракции плазмы крови человека, содержащий преимущественно IgG. Одна доза (25 мл) содержит 1,25 г IgG, 0,25 г глюкозы, 0,125 г гликола, растворитель – 0,9% раствор натрия хлорида. Препарат вводили по 25,0 мл (1250 мг IgG) один раз в сутки, через каждые 24 часа. Курс терапии состоял из 2-4-х инфузий. В среднем разовая доза ВВИГ составила 18 мг/кг. 

В работе были использованы следующие методы экстракорпоральной гемокоррекции:

1. Гравитационный плазмаферез и плазмацитаферез дискретным методом с использованием центрифуги ОС-6М с воздушным охлаждением;

2. Гравитационный плазмаферез методом экстракорпорального аппаратного центрифугирования на отечественном фракционаторе ПФ 0,5-04.

Основные результаты исследования и их обсуждение

Главной задачей нашего исследования явилась разработка индивидуализированных программ лечения больных с ГВО в послеоперационном периоде. Нами был разработан алгоритм обследования, определяющий тактику ведения больных с ГВО. 

- на первом этапе оценивали общее состояние больного (цвет его кожных покровов, частота дыхания, пульса, величина артериального давления и температуры, диурез, ЦВД). У пациентов с длительно незаживающими ранами обращали внимание на характер раневого отделяемого, наличие или отсутствие грануляций и краевой эпителизации ран, проводили забор материала для микробиологического исследования с определением вида возбудителя и его чувствительности к антибактериальным препаратам.

- на втором этапе определяли выраженность воспалительного процесса и степень интоксикации - для этого исследовали количество лейкоцитов и лимфоцитов в крови, наличие или отсутствие сдвига лейкоцитарной формулы влево, определяли величину лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ).

- на третьем этапе,  при наличии у больных относительной или абсолютной лимфоцитопении  и/или клинических признаков вторичного иммунодефицита (затяжное течение местного воспалительного процесса) проводили расширенное иммунологическое исследование.

- на четвертом этапе выявляли  нарушения агрегатного состояния крови (по показателям общего клинического анализа крови оценивали состояние дисперсной фазы - количество клеток крови и СОЭ); по показателям биохимического анализа крови и гемостаза (общий белок, альбумин, глобулины, С-реактивный белок, билирубин, мочевина, электролиты, АЧТВ, фибриноген, РФМК, ФАК) оценивали состояние дисперсионной  среды). Разделение на этапы диагностического поиска было условным, как правило, они проводились одновременно.

Характеристика изменений иммунного статуса у больных  разных возрастных групп с гнойно-воспалительными осложнениями

Перитонит. Всего в исследование вошло  139 человек в возрасте  от 29 до 83 лет. Пациентов зрелого и среднего возраста было 50 человек, пожилого – 80 человек, старческого возраста – 9 человек. Анализ лабораторных и клинических показателей  выявил, что у 40% больных пожилого и старческого возраста в первые сутки заболевания общее количество лейкоцитов оставалось в переделах нормы - 6,02±1,39(109/л), температура -  на уровне 36,8±0,32 С,  что расценивалось как гипоэргическая  реакция организма на распространенный гнойный процесс.

Оценка состояния иммунной системы, проведенная в среднем на 3,43±2,91 сутки после операции выявила, что у больных молодого и среднего возраста с внебольничным перитонитом грубых нарушений со стороны иммунной системы отмечено не было. В 78% случаев показатели ФЧ оставалось в норме или было несколько повышенным, ФИ снижался, как правило, не ниже 4 (при норме 5-9). Количество CD3+CD4+ оставались в пределах нормы. Содержание CD3+HLA-DR+ было в норме или несколько повышалось.  В крови увеличивалось содержание IgG и IgM. Все эти изменения свидетельствовали о нормальной реакции иммунной системы на остро возникший воспалительный процесс. Среди больных пожилого и старческого возраста с внебольничным перитонитом у 98%  в этот же период времени (т.е. в острый период воспаления) присутствовали признаки иммунной недостаточности Т-клеточного звена (снижены CD3+CD4+, CD4+/CD8+)  и врожденного звена иммунитета (снижены ФЧ и ФИ).

У пациентов с послеоперационным перитонитом во всех возрастных группах с первых суток было выявлено снижение  ФЧ и ФИ; CD3+, CD3+HLA-DR+, СD3+CD4+, CD4+/CD8+, что свидетельствовало об истощении функциональной активности Нф/Мф на фоне длительного эндотоксикоза. Как следствие этого развивалась недостаточность Т-клеточного звена. IgG и IgM  были повышены или оставались в пределах нормальных значений, что расценивалось в первом случае как сохранение  нормальной реакции гуморального иммунитета на воспалительный процесс, а во втором как  несоответствие тяжести воспалительного процесса и секреции В-лимфоцитами иммуноглобулинов в ответ на воспаление. Тем не менее, критического снижения IgG, IgM и  IgА не выявлено ни у одного больного. Глубина иммунодефицита у  пациентов старше 60 лет  была более выражена. Так, снижение абсолютного количества лимфоцитов, ФИ, CD16+ и CD3+HLA-DR+ имела достоверно более низкие значения у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами зрелого и среднего возраста при р0,05, а относительного количества лимфоцитов и ФЧ – при р0,01. Остальные показатели не имели  статистически достоверных различий. Снижение функциональной активности фагоцитов, Т-лимфоцитов  является неблагоприятным признаком в течении гнойно-воспалительного процесса и объясняет высокую летальность среди пациентов этой возрастной группы. Так ретроспективный анализ историй болезни за период с 2005-2007 гг. выявил, что общая летальность от перитонита  в год составляла – 31,14%. Пациенты пожилого и старческого возраста составили 77,3% от общего количества умерших больных перитонитом.

Острый деструктивный панкреатит (ОДП). В исследование вошло 124 человека в возрасте от 21 до 84 лет. Из них 89 человек с тяжелыми гнойными осложнениями (распространенный перитонит, забрюшинная флегмона, абсцессы брюшной полости) и 38 - с ферментативным перитонитом.  Общее количество пациентов молодого, зрелого и среднего возраста было 89 человек, пожилого – 45 человек, старческого возраста – 3 человека. Оценка иммунного статуса через сутки после операции у пациентов всех возрастных групп выявила депрессию Т-клеточного (снижение CD3+, CD3+HLA-DR+, СD3+CD4+, CD4+/CD8+)  и врожденного звеньев иммунитета (снижение ФЧ, ФИ), как у пациентов с ферментативным перитонитом, так и у больных  с явными гнойными осложнениями. В последнем случае иммунодепрессия была более глубокой.  Отмечено снижение метаболической активности нейтрофилов (снижены спонтанный и индуцированный НСТ тесты) и гемолитической активности комплемента.  Со стороны гуморального звена  у пациентов с ОДП, осложненного  ферментативным перитонитом, уровни IgG, IgM, IgA оставались в пределах нормы, в то время как при гнойных осложнениях отмечено нарастание в крови концентрации IgG и IgA. Иммуноглобулин M повышался только у 22% больных ОДП, в остальных случаях он оставался в пределах нормальных значений. Ни у одного пациента не было зафиксировано снижение IgG и IgМ. Из этого следует, что даже при таких тяжелых заболеваниях, как распространенный перитонит, ОДП в фазе гнойных осложнений, угнетение функциональной активности В-лимфоцитов, приводящее к резкому снижению содержания иммуноглобулинов в крови, встречается не часто.

Количество больных с обширными флегмонами было 31 человек. Возраст от 25 до 82 лет. Пациентов зрелого и среднего возраста было 19 человек, пожилого – 11 человек, старческого возраста – 1 человек. Это были пациенты, у которых в послеоперационном периоде на фоне проводимой базовой терапии к 11±1,2 суткам отсутствовала положительная динамика, имело место затяжное течение I фазы раневого процесса. В этот период у 93% больных  с обширными флегмонами показатели Т-клеточного звена, В-лимфоцитов оставались в пределах нормы. Со стороны гуморального звена - возрастала функциональная активность В-лимфоцитов, что проявлялось в повышении продукция IgM, IgA и IgG. Отмечалась дисфункция  в работе врожденного звена иммунитета – ФЧ сохранялось на верхней границе нормы, в то время как ФИ резко  снижался. По мере увеличения продолжительности течения гнойного процесса (42±8,2 сутки) у пациентов с обширными флегмонами к недостаточности фагоцитоза присоединялась супрессия Т-клеточного звена иммунитета (снижались CD3+CD4+, нарастало число CD3+CD8+,  снижался CD4+/CD8+).

Количество больных с СДС, у которых  в послеоперационном периоде сформировались  длительно незаживающие раны, было 150 человек. Возраст от 48 до 74 лет. Пациентов среднего возраста было 67 человек, пожилого – 78 человек, старческого возраста – 5 человек. В среднем  включение  больных в исследование пришлось на 42,57±18,53  сутки после оперативного вмешательства. В ранах сохранялось гнойное или серозно-гнойное отделяемое, у ряда больных имели место налеты фибрина, участки некротической ткани, грануляции были вялыми, краевая эпителизация  отсутствовала. Температура была в норме или субфебрильная, тахикардия и одышка отсутствовали, что свидетельствовало, наряду с нормальными значениями ЛИИ, об отсутствии интоксикации. В 92% случаев снижались ФИ, ФЧ, NK-клеток. Затяжное течение гнойного процесса у пациентов с СД 2 типа напрямую было связано со снижением функциональной активности фагоцитов и  дисбалансом в системе Т-лимфоцитов (снижение CD3+CD4+ и повышение CD3+CD8+; как следствие  уменьшение CD4+/CD8+). В первом случае нарушалось поглощение микробов, нежизнеспособных тканей в ране и презентация антигенов Т-лимфоцитам, стимуляция фагоцитами Т-лимфоцитов. Как известно, непосредственными индукторами пролиферации клеток в органах и тканях являются Т-хелперы. Процесс регенерации тканей зависит от соотношения в организме CD4+/CD8+ [Бабаева А.Г., 2009]. Снижение этого соотношения, за счет уменьшения  CD3+CD4+ и нарастания в крови CD3+CD8+ резко снижало способность Т-лимфоцитов стимулировать пролиферацию.

C множественными повреждениями костей опорно-двигательного аппарата в исследование было включено 12 человек в возрасте от 21 до 63 лет, течение травматической болезни которых было осложнено присоединением гнойно-воспалительного процесса. В среднем  включение  больных в исследование пришлось на 16,6±5,5 сутки после получения травмы. Клинически у больных имела место субфебрильная лихорадка, тахикардия. У больных имело место снижение относительного и абсолютного числа лимфоцитов, расширенное иммунологическое исследование выявило снижение CD3+, CD3+CD4+, CD16+, ФЧ и ФИ, концентрация  IgG оставалась в норме, отмечалось повышение IgM, IgA. В 2 раза относительно нормы снижался титр комплемента.

Суммирующая оценка исходного состояния иммунного статуса у больных  пожилого и старческого возраста представлена в табл.№1.

Таблица №1. Состояние иммунной системы у пациентов пожилого возраста с гнойно-воспалительными осложнениями (M±m, n=242)

Показатель

Норма

ОДП

Перитонит

СДС

Политравма

Флегмоны

Лимфоциты  %

18-38

10,4±1,01

11,7±1,6

25,8±3,4

15,2±2,5**

15,7±1,2

Лимфоциты

109 /л 

1,2-3

1,02±0,05*

1,27±0,01*

2,0±0,1

1,13±0,3**

1,54±0,03

CD3+ %

  109 /л 

55-80

0,8-2,5

52,2±3,8*

0,53±0,03

59,4±1,70**

0,75±0,01

53,8±2,6**

1,08±0,01

53,8±2,6**

0,61±0,04

64,5±1,3

0,99±0,01

CD3+HLA-DR+%

109 /л 

7-15

0,06-0,4

5,8±0,4**

0,03±0,01

7,2±0,11

0,06±0,01

8,7±1,4

0,1±0,02

7,98±1,1

0,05±0,01

12,5±1,0

0,13±0,02

CD3+CD4+  %

109 /л 

35-50

0,6–1,6

29,1±0,8*

0,29±0,04

31,3±0,6**

0,39±0,02

33,7±0,6**

0,67±0,04

28,0±2,6**

0,31±0,02

38,8±1,2

0,59±0,01

CD3+CD8+  %

109 /л 

20-30

0,3-0,9

26,0±1,0

0,26±0,02

25,6±0,6

0,32±0,01

30,6±0,7

0,61±0,01

21,4±2,8

0,24±0,03

25,8±1,4

0,39±0,01

CD4+/CD8+

1,2-2,5

1,12±0,01*

1,2±0,1**

1,1±0,01**

0,76±0,1**

1,5±0,3

IgG  мг/мл

8-20

21,56±0,7

23,2±0,7

19,6±0,8

18,02±0,5

20,4±0,6

IgM  мг/мл

0,8-2,5

2,2±1,63

2,21±1,63

2,41±0,24

2,09±0,59

2,73±0,2

IgA  мг/мл

1-3

3,04±0,66

3,0 ±0,70

2,46±0,24

2,69±0,38

2,73±0,21

ФЧ %

60-80

45,1±1,8*

46,7±4,5*

54,3±3,7**

53,2±5,6**

80,0±2,5

ФИ

5-9

2,96±0,2*

2,99±0,2*

3,17±0,3*

3,03±0,2**

2,2±0,2**

*при р0,01 относительно нормы; **при р0,05 относительно нормы.

Из табл. №1 видно, что у пациентов пожилого возраста с разными нозологиями преимущественно на фоне ГВО развивалась недостаточность Т-лимфоцитарно-макрофагального звеньев иммунной защиты. Выраженность иммунодефита зависела от тяжести инфекционного процесса, а также от длительности его течения. У всех пациентов присутствовала депрессия поглотительной способности нейтрофилов (ФИ). У больных с политравмой, ОДП, перитонитом  и длительно незаживающими ранами на фоне СД снижение ФИ сопровождалось уменьшением  количества Нф, участвующих  в фагоцитозе (ФЧ), общего числа Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD3+CD4+) и иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+). У пациентов  с флегмонами с затяжным течением I фазы раневого процесса первым признаком иммунной недостаточности было снижение ФИ, что при отсутствии его коррекции приводило  к углублению врожденного иммунодефицита  и присоединению недостаточности Т-клеточного звена. Учитывая общую направленность дисфункции иммунной системы у больных с ГВО, результаты исследования  представлены на примере больных  с ОДП.

Динамика иммунных показателей под влиянием иммуномодулирующей терапии

Включение в комплекс лечения иммуномодуляторов повышало число клеток, участвующих в фагоцитозе. АТГ имел преимущество по воздействию на ФЧ перед исследуемыми препаратами по всем срокам наблюдения.

  а. б.

Рис.3 Динамика фагоцитарного числа - ФЧ (а) и фагоцитарного индекса - ФИ (б) у больных пожилого возраста  с ОДП под влиянием иммуномодуляторов (M±m, n=33)

К  4 суткам от начала лечения антилимфолином  ФЧ увеличивалось  на 22%, а к 10-м суткам - на 43%. Что касается ВВИГ, положительная динамика ФЧ после стимуляции им была самой низкой, относительно тимогена, имунофана и АТГ. Но относительно исходных данных, тем не менее, увеличение ФЧ  во все сроки наблюдения были значимыми, повышая ФЧ к 4 суткам на 18%  и на 44% к 10-м суткам (рис.3а).

Одновременно под влиянием иммуномодуляторов повышался ФИ. АТГ к 10-м суткам повышал ФИ на 34%, имунофан - на 14%, тимоген  и человеческий иммуноглобулин на -11% (рис.3б).

У пациентов, получавших базовую терапию, ФЧ и ФИ имели отрицательную динамику. Только к 20-м суткам  у них несколько повышалось ФЧ, не достигая нормальных значений, а ФИ оставался без динамики по сравнению  с 10-ми сутками.

У всех наблюдаемых нами пациентов под влиянием иммуностимулирующей терапии нормализовались  CD3+, CD3+HLA-DR+, CD3+CD4+, CD4+/CD8+, CD16+.

Полученные результаты показали наличие хорошего ответа клеток иммунной системы у пациентов пожилого возраста с ГВО на проведение иммуностимулирующей терапии. При проведении сравнения и выборе наиболее активного препарата  у больных  с перитонитом и ОДП было выявлено, что среди представленных препаратов наиболее мощным действием обладал антилимфолин (АТГ). Из графиков видно (рис.4а,б и рис.5а,б), что уже на 3-4 сутки после начала лечения, а фактически сразу по окончании курса терапии антитимоцитарным иммуноглобулином отмечено  увеличение популяции Т-лимфоцитов за счет Т-хелперов. Под влиянием антилимфолина  количество Т-хелперов к  4 суткам было самым высоким по сравнению с имунофаном, тимогеном и ВВИГ, которые продолжали нарастать с 10-м суткам. В дальнейшем, достигнутые к 10-м суткам значения CD3+CD4+ у больных с ОДП оставались практически без динамики, что было связано с особенностью течения ОДП и развития у ряда больных в период с 3 по 10 сутки послеоперационного периода осложнений потребовавших повторных оперативных вмешательств. В данных ситуациях применялась продленная иммуностимуляция препаратами тимического происхождения (в виду того, что длительный курс АТГ может спровоцировать выработку в организме больного антител к белкам крови коз, введение антилимфолина  с целью иммуностимуляции более двух раз не рекомендуется).  ВВИГ практически не оказывал значимого влияния на Т-хелперы. У пациентов,  получавших базовую терапию, Т-хелперы  имели слабую  положительную динамику только к 20-м суткам.

 

а.  Пациенты 39±3,12 лет (M±m, n=55).  б.  Пациенты 71±2,37 лет (M±m, n=33). 

Рис.4. Динамика Т-лимфоцитов (CD3+) под влиянием иммуностимулирующей терапии у больных разных возрастов (а,б) с ОДП (M±m, n=88)

а.  Пациенты 39±3,12 лет (M±m, n=55).  б.  Пациенты 71±2,37 лет (M±m, n=33). 

Рис.5. Динамика Т-хелперов (CD3+CD4+) под влиянием иммуностимулирующей терапии

у больных с ОДП (M±m, n=88)

У пожилых больных с ОДП в фазе гнойных осложнений в большей степени снижалось в крови содержание  активированных Т-лимфоцитов (CD3+HLA-DR+) по сравнению с пациентами более молодого возраста (при р0,05) (рис.6 а,б).

а.  Пациенты 39±3,12 лет (M±m, n=55).  б.  Пациенты 71±2,37 лет (M±m, n=33). Рис.6. Динамика активированных Т-лимфоцитов (CD3+HLA-DR+)  у пациентов разных возрастов с ОДП под влиянием иммуномодуляторов (M±m, n=88)

Тем не менее, на фоне применения иммуностимулирующей терапии  количество активированных Т-лимфоцитов имело значимую положительную динамику, как у пациентов пожилого, так и более молодого возраста.  Под влиянием АТГ  содержание CD3+HLA-DR+ уже к 4 суткам (при р0,05) повышалось в 1,5 раза. Наибольшее влияние на CD3+HLA-DR+ к 10-м суткам проявил имунофан (при р0,05). К 20-м суткам показатели CD3+HLA-DR+ на фоне применения тимогена, имунофана и АТГ не имели достоверных различий. У пациентов c ОДП, получавших базовую терапию  на 10-е сутки послеоперационного периода отмечено достоверное снижение показателей CD3+HLA-DR+ (p0,05), CD3+CD4+ (p0,01), CD4+/CD8+ (p0,05), увеличение В-лимфоцитов, что сопровождалось  ухудшением клинической картины течения заболевания.

Под влиянием АТГ к 7-10-м суткам происходило не только увеличение числа клеток способных поглощать латекс, повышение их поглотительной способности, но и в 2 раза повышалась метаболическая активность внутренних систем нейтрофилов (повышение спонтанного НСТ теста), восстанавливались резервные возможности нейтрофилов (повышение индуцированного НСТ теста). Также на фоне лечения АТГ в 2 раза увеличивался титр  комплемента (не достигая, тем не менее, нормы (N=40-80 Ед/мл),  свидетельствуя о постепенном, хотя и  не полном,  затухании воспалительных процессов (рис.7).

Рис.7. Сравнительная динамика титра комплемента, спонтанного  и индуцированного НСТ тестов у больных пожилого возраста с ОДП в фазе гнойных осложнений на 10-е сутки  в основной группе (АТГ) и группе контроля (M±m, n=19)

По-видимому, с этими механизмами действия, а также с тем, что антилимфолин является чужеродным крупномолекулярным белком с высокой степенью иммуногенности связано его выраженное стимулирующее воздействие на Т-лимфоциты и врожденное звено иммунитета, проявляющее свое влияние с 3-4 суток после начала лечения.

Достоверных различий по влиянию на гуморальное звено иммунитета среди применяемых препаратов не было отмечено.

Таблица №2. Динамика показателей гуморальных звеньев иммунитета у больных  разных возрастов с ОДП в фазе гнойных осложнений под влиянием иммуномодуляторов (M±m, n=88)

Препарат

До лечения

10 сутки

20 сутки

39±3,12 лет

71±2,37 лет

39±3,12 лет

71±2,37 лет

39±3,12 лет

71±2,37 лет

IgG, мг/мл

Имунофан

21,4±2,2

20,96±1,2

21,4±2,2

20,7±1,02

19,9±0,01

19,9±0,03

Тимоген

20,35±2,3

21,02±1,03

20,1±1,9

20,9±1,03

19,36±0,2

20,13±0,1

АТГ

20,39±1,04

21,3±1,2

20,2±0,7

20,4±0,2

19,9±0,8

19,0±0,2

ВВИГ

20,7±0,25

20,4±1,07

21,2±1,1

20,1±0,4

20±0,21

20,1±0,01

Контроль

21,97±0,02

20,95±0,04

20,4±3,2

21,3±1,32

17,4±0,2

18,2±12

IgM, мг/мл

Имунофан

1,65±0,1

1,57±0,21

1,63±0,6

1,5±0,1

1,5±0,02

1,45±0,12

Тимоген

1,82±0,04

1,63±0,13

1,13±0,1

1,3±0,1

1,45±0,03

1,49±0,04

АТГ

1,76±0,03

1,64±0,09

2,11±0,6

2,01±0,01

1,93±0,1

1,81±0,02

ВВИГ

1,77±0,12

1,68±0,3

1,11±0,1

1,3±0,04

1,5±0,01

1,47±0,01

Контроль

1,69±0,21

1,71±0,2

1,26±0,6

1,68±0,2

1,51±0,03

1,54±0,02

IgA, мг/мл

Имунофан

2,99±0,03

2,67±0,2

2,72±0,5

2,54±0,03

2,5±0,01

2,4±0,02

Тимоген

2,43±0,10

2,53±0,13

2,34±0,27

2,45±0,01

2,42±0,001

2,31±0,04

АТГ

2,43±0,10

2,67±0,15

2,67±0,05

2,3±0,16

2,9±0,02

2,3±0,01

ВВИГ

3,0±0,07

2,53±0,03

2,3±0,12

2,58±0,12

2,13±0,1

2,4±0,01

Контроль

3,13±0,2

2,61±0,12

2,6±0,67

3,0±0,2

2,62±0,02

2,8±0,06

Примечание: количество пациентов зрелого возраста (АТГ n=11, имунофан n=12, тимоген n=10, ВВИГ n=9, контроль n=13); пожилого возраста  (АТГ n=8, имунофан n=6, тимоген n=7, ВВИГ n=5, контроль n=7).

Анализ результатов лечения пациентов основной группы, группы сравнения и группы контроля показал, что на 10-е сутки после завершения курсов иммуностимулирующей терапии у больных, у которых в комплексное лечения входили иммуномодуляторы, быстрее происходило купирование воспалительного синдрома.

Так, на фоне лечения имунофаном, АТГ и тимогеном к 10-м суткам нормализовалась лейкоцитарная формула, заметно увеличивалось относительное и абсолютное количество циркулирующих в крови лимфоцитов по сравнению с пациентами, получавшими базовую терапию (при р0,05). Наиболее эффективным препаратом, оказывающим влияние на восстановление количества лимфоцитов в крови, был тимоген (2,8±0,8109/л), при этом достоверных различий с пациентами, получавшими имунофан и АТГ найдено не было. У больных получающих ВВИГ, количество циркулирующих лимфоцитов к 10-м суткам было самым низким среди пациентов, получающих иммуномодуляторы (при р0,05). Под влиянием комплексного лечения на фоне имунофана и АТГ к 10-м суткам СОЭ снижалась до  31,4±2,49 (мм/ч) и 34,4±1,84 (мм/ч), соответственно, что расценивалось как значительная положительная динамика и имело достоверные различия при р0,05 относительно  10-х суток  у пациентов получавших базовую терапию. Снижение СОЭ совпадало с  улучшением общего состояние - уменьшались боли в животе и размер инфильтрата, нормализовалась лейкоцитарная формула крови, лихорадка снижалась до субфебрильных цифр, ЧСС - на уровне 86,03±5,2 ударов в минуту. В группах, получавших тимоген, к 10 - суткам среднее значение СОЭ сохранялось выше 40 мм/час (42,5±3,03 мм/ч), что связано, видимо, с более медленным обратным развитием воспалительного процесса, на фоне недостаточного ответа врожденного звена иммунитета. В группе контроля к 10-м суткам сохранялся сдвиг лейкоцитарной формулы влево, низкие показатели лимфоцитов, сохранялась высокой СОЭ (51,3±3,34 мм/ч).

На рис.7 показана динамика содержания гемоглобина, количества лимфоцитов, лейкоцитов и  скорости оседания эритроцитов у больных с ОДП в фазе гнойных осложнений (в качестве примера)  на фоне лечения АТГ. Повышение уровня гемоглобина, лимфоцитов, снижение общего числа лейкоцитов и СОЭ  свидетельствовало об уменьшении воспаления и интоксикации (рис.8).

Рис.8. Динамика некоторых показателей общего анализа крови у больных с ОДП под влиянием иммуностимулирующей терапии (антилимфолин) (M±m, n=19)

О динамике воспаления позволяли судить и изменения С-реактивного белка (С-РБ). Сравнительная оценка содержания С-РБ в крови у пациентов с перитонитом,  получавших базовую терапию, и у больных, в комплекс лечения которых был включен АТГ,  выявила, что в последнем случае уже на 4-е сутки отмечено снижение СРБ на 45% от исходного уровня. К10-м суткам его концентрация в крови уменьшилась в 2,37 раза  по сравнению с исходными данными. У больных, получавших базовую терапию, содержание С-РБ  к 10-м суткам снизилось в 1,7 раза от исходного уровня, что было в 1,4 раза меньше по сравнению с пациентами, в комплекс лечения которых входил АТГ.

Положительная динамика Т-лимфоцитов, ФЧ, ФИ на фоне иммуностимулирующей терапии была отмечена и у пациентов с СДС, флегмонами, политравмой, перитонитом.

При оценке результатов лечения с использованием иммуномодуляторов у больных с СДС АТГ по влиянию на ФЧ, CD3+HLA-DR+, CD3+CD4+, СD16+ превосходил тимоген и имунофан, нормализуя вышеперечисленные показатели  к 4-м суткам. Достигнутые значения были сопоставимы со значениями при лечении имунофаном и тимогеном, но к 11 суткам (при р0,05) от начала лечения (рис.9). По отношению к ФИ наибольшую активность проявил имунофан (при р0,05).

Рис.9. Сравнительная динамика содержания в крови CD3+HLA-DR+,  CD3+CD4+, CD16+ и IgG у больных  пожилого возраста с СДС под влиянием разных иммуномодуляторов (M±m, n=84)

У больных с обширными флегмонами применение в комплексном лечение АТГ к 7-10-м суткам нормализовало ФИ и удерживало в стабильно нормальном состоянии ФЧ, CD3+CD4+, CD4+/CD8+, CD16+ и CD20+ на всем протяжении лечения больных. У пациентов с политравмой под влиянием АТГ, как и у пациентов с ранее рассмотренными нозологиями, действие препарата начиналось с 4-х суток, с постепенным восстановлением показателей клеточного, гуморального и врожденных звеньев иммунитета к 7-10-м суткам, что совпадало с нормализацией гемолитической активности комплемента. К 20-м суткам в 79% случаев ФИ полностью приходил в норму, сохранялись на достигнутом к 10-м суткам уровне показатели CD3+, CD3+CD4+ и CD16+.  Но у 21% больных вышеперечисленные показатели оставалась сниженными. В этих случаях пациентам продолжалась иммуностимулирующая терапия, но уже  препаратами из группы тимических иммуномодуляторов.

У пациентов старческого возраста с гнойно-воспалительными осложнениями под влиянием иммуномодулирующей терапии также отмечена  положительная динамика общего числа Т-лимфоцитов за счет популяции Т-хелперов и врожденного звена иммунитета.

Таблица №3. Влияние иммуностимулирующей терапии (антилимфолин) на Т-клетки, IgG и фагоцитарную активность нейтрофилов у пациентов старческого возраста

с ГВО (M±m, n=18)

Показатель

Исходно

3-4 сутки

7-10 сутки

CD3+ %

58,75±2,13

59,12±2,31

60,0±1,0

CD3+HLA-DR+ %

6,75±0,15

7,01±0,21

10,25±0,8*

CD3+CD4+ %

33,25±1,25

35,11±0,22

37,25±0,3*

CD3+CD8+ %

25,51±0,21

26,01±0,14

25,25±0,1

CD4+/CD8+

1,3±0,01

1,5±0,02

1,7±0,01

IgG мг/мл

22,35±2,16

21,20±1,11

20,3±1,0

ФЧ %

48,21±2,20

60,10±1,30* 

20,3±1,0

ФИ

3,62±0,02

3,70±0,01

5,2±0,03*

*при р0,05 относительно исходного состояния

Влияние иммуностимулирующей терапии на процессы регенерации

Анализ влияния иммуностимулирующей терапии на процессы регенерации в ране выявил заметную их активизацию в ответ на лечение иммуномодуляторами. В группе больных, получавших АТГ на 7,0 сутки (р0,05), имунофан и тимоген - на 10 сутки  (р0,05) рана переходила во II фазу воспаления - появлялись розовые мелкозернистые  грануляции и выраженная краевая эпителизация, в  то  время у больных контрольной группы заметных изменений в ране через 10 суток после включения их в исследование не было.

Фото1. а. б.

Фото 1. Больной А., 62 года. СДС. 51 сутки после ампутации с/3 бедра (до лечения тимогеном) (а), через 10 суток после лечения тимогеном (б)

В случае проведения аутодермопластики (23  человека) на фоне иммуностимуляции лоскуты приживались практически полностью. Частичный лизис лоскута наблюдался лишь в местах повышенной функциональной активности (коленный, локтевой суставы).  Повторная пересадка потребовалась у одного больного. У пациентов с политравмой под влиянием АТГ положительная динамика иммунных показателей  совпадала с клиническим улучшением общего состояния больных - уменьшался отек, гиперемии мягких тканей, появлялись грануляции, небольшие раны полностью эпителизировались.

Изменением агрегатного состояния крови у больных с гнойно-воспалительными осложнениями и его динамика при разных режимах терапии

Изменения агрегатного состояния крови при ГВО  были однотипными,  как у пациентов пожилого возраста, так и у больных  других возрастных групп. Глубина этих изменений зависела от тяжести основного заболевания и гнойного процесса. Наиболее выраженное  повышение агрегатного состояния крови было выявлено у пациентов с перитонитом, ОДП и  политравмой в первом  и втором периодах травматической болезни, а также в остром периоде у больных с флегмонами. Изменения дисперсной фазы проявлялось в увеличении количества лейкоцитов, умеренном снижении эритроцитов и гемоглобина, снижении лимфоцитов, повышении СОЭ в 5-6 раз и ЛИИ в 5-12 раз у больных с  перитонитом и ОДП и в 7-10 раз у больных с политравмой. По мере стабилизации состояния у пациентов с политравмой ЛИИ снижался и на момент включения больных в исследование находился на уровне 1,8±0,5 (при р0,05).  Изменение дисперсионной  среды проявлялись в диспротеинемии (снижение общего белка и альбумина на фоне повышения 1-  и  -глобулинов, повышении СРБ,  концентрация которого превышало норму в 26 раз) и гиперкоагуляционного синдрома (гиперфибриногенемия, повышение РФМК, АЧТВ, снижении ФАК). У больных  с СДС максимальные изменения показателей дисперсной фазы отмечены только в остром периоде заболевания. При  формировании у них длительно незаживающих послеоперационных ран было выявлено нарастание  в крови относительного и абсолютного числа лимфоцитов, моноцитов по сравнению с уровнем этих клеток при поступлении (при р0,02), сохранялось умеренное снижение эритроцитов, лейкоциты оставались в норме или  незначительно превышали ее,  повышена СОЭ. Интоксикационный синдром у этих пациентов к моменту включения в исследование был купирован  и ЛИИ не превышал нормальных значений. Со стороны показателей дисперсионной среды у больных с СДС наблюдалось умеренное снижение альбуминов, повышение 2- и -глобулинов,  СРБ увеличивалось в 12-16 раз, в 2 раза по сравнению с нормой повышалось содержание общего холестерина в крови. Со стороны гемостаза у  49% пациентов повышалась концентрация фибриногена, РФМК, снижалась ФАК. У 25% показатели гемостаза были в пределах нормальных значений, однако их нельзя считать истинными, т.к. эти больные получали  гепаринотерапию. В 26% случаев изменения были настолько дисбалансированы, что их трудно было отнести к гипер- или гипокоагуляционным.

Таким образом, у всех больных  с ГВО развиваются выраженные изменения в системе агрегатного состояния крови, преимущественно в дисперсионной среде, что проявлялось диспротеинемией и гиперкоагуляцией крови, снижением ее фибринолитической активности (табл.№4)

Таблица №4.  Изменение некоторых показателей агрегатного состояния крови у больных пожилого возраста с ОДП (M±m, n=30)

Показатель

Норма

Исходно

Базовая терапия

(n=7)

АТГ+ базовая терапия (n=8)

ПА+

базовая терапия (n=7)

АТГ+ПА+

базовая терапия

(n=8)

Альбумин, г/л

40-53

21,6±0,1

23,60±0,02

28,31±0,02

30,62±0,01

31,31±0,03

-глобулин, %

12,8-19

25,8±2,1

22,32±2,1

21,40±0,05

20,12±0,60*

19,11±0,02*

С-РБ,  мг/л

0-8

165,0±0,3

99,5±12,03

75,52±1,20*

81,21±0,61*

45,13±3,02*

Фибриноген г/л

2-4

5,9±0,02

6,81±0,4

5,01±1,01

4,80±0,20*

4,90±0,10*

ФАК, сек

5-12

17,0±1,0

>20

17,30±2,0

13,84±0,83*

13,45±1,03*

РФМК, x10 /л

3-4

5,4±0,03

9,51±0,2

8,12±0,4

5,92±0,33*

5,70±0,13*

ЛИИ

1,6±0,5

5,26±0,6

3,73±0,2

2,2±0,1*

2,91±0,22*

1,60±0,05*

при р0,05 относительно исходных данных и относительно пациентов, получавших базовую терапию

Изменения дисперсионной среды наряду с лейкоцитозом, приводили к сдвигу агрегатного состояния в сторону солидизации – сгущению крови, что  способствовало нарушению циркуляции крови по сосудам микроциркуляторного русла и подтверждалось прерывистостью кровотока, наличием сладж-синдрома микроциркуляции бульбарной конъюнктивы. 

Эндотоксикоз оказывал  угнетающее влияние на клетки иммунной системы.  На рис.10 показана зависимость ФИ  и ЛИИ. Установлено, что между ФИ и ЛИИ существует обратная зависимость. Чем выше был ЛИИ, тем ниже был ответ нейтрофилов на стимуляцию. 

Рис.10. Зависимость ответа фагоцитарного индекса (ФИ) от лейкоцитарного индекса интоксикации у больных  с ОДП (M±m, n=16, r = - 0,891)

Включение ПА в комплекс лечения снижало лейкоцитарный индекс интоксикации, улучшалось агрегатное состояние крови, путем снижения  уровня  фибриногена, РФМК, СРБ,  -глобулинов, что сопровождалось улучшением микроциркуляции бульбарной конъюнктивы с исчезновением «сладж»-синдрома, восстановлением непрерывности кровотока и уменьшением периваскулярного отёка.

Рис.11. Динамика Т-лимфоцитов, ФЧ, ФИ у больных ОДП  в условиях эндотоксикоза к 10-м суткам при разных режимах терапии (M±m, n=75)

По отношению к исходным данным и базовой терапии включение ПА достоверно  повышало ФЧ и Т-хелперы (CD3+CD4+), увеличивалось число активированных Т-лимфоцитов (CD3+HLA-DR+) сразу по завершению курса ЭРАСК (при р0,05) (рис.11), что связано с уменьшением интоксикации (ЛИИ 2,91±0,22, при р0,05) и разблокированием микроциркуляции в органах и тканях, в том числе и  в тимусе, способствуя  поступлению лимфоцитов в кровоток. Тем не менее, ПА не оказывал значимого влияния на ФИ (при р0,05). Это, по-видимому, связано с тем, что истощенные фагоциты сами не способны восстановить свои функциональные  возможности, даже в ответ на снижение антигенной нагрузки. Под влиянием иммуностимулирующей терапии АТГ к 10-м суткам у больных  с ОДП даже в условиях эндотоксикоза увеличивалось количество клеток несущих на себе маркер CD3+, CD3+CD4+, CD3+HLA-DR+, ФЧ и ФИ (при р0,05) (рис.9, режим терапии АТГ+базовая терапия). Но при этом  ФИ достигал нормы  только у 30% больных. Проведение ЭРАСК перед  иммуностимуляцией способствовало повышению эффективности  последней (рис.9, режим терапии АТГ+ПА+базовая терапия). ФИ при данном режиме нормализовался у 70% больных с ОДП.

Клиническая и экономическая эффективность иммуностимулирующей терапии в комплексном лечении ГВО

Возрастающие масштабы затрат на медицинскую помощь, в том числе и у больных  с ОДП, особенно осложненного гнойным воспалением, требует оценки эффективности использования медицинских ресурсов в условиях их ограниченности. При сравнении групп исследованных больных выявлено, что применение иммуностимуляции у больных  с развившейся вторичной иммунной недостаточностью повышает эффективность терапии ГВО, результатом которой было снижение продолжительности течения заболевания.  Как следствие снижалось количество проведенных больными  в стационаре койко-дней и общая стоимость лечения. Наиболее эффективным у больных  с ОДП было применение комбинированного лечения.

Рис.12. Продолжительность госпитализации у больных  с ОДП при разных режимах терапии (M±m, n=75)

Сравнение результатов лечения с использованием разных иммуномодуляторов у пациентов с ОДП (рис.12) выявило, что наиболее эффективными в этом направлении оказались антитимоцитарный иммуноглобулин и иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения. Лечение АТГ  сокращало длительность госпитализации  в среднем на 12 суток, а в случае  применения ВВИГ на 8 суток (при р0,05). В то время как применение тимогена и имунофана только на 5 и 3 суток, соответственно. Продолжительность лечения с использованием тимогена и имунофана у больных  с ОДП не имело достоверных различий по сравнению с базовой терапией (р>0,05). Количество проведенных в стационаре койко-дней и стоимость общего лечения у больных  с ОДП распределилась следующим образом: Базовая терапия>Имунофан = Тимоген >ВВИГ > АТГ, а затраты на проведение иммуностимулирующей  терапии: 

ВВИГ>Имунофан АТГ>Тимоген (рис.13).

Рис.13. Общее количество койко-дней проведенных больными в стационаре, стоимость общего лечения и иммуномодулирующей терапии у больных с ОДП при использовании разных иммуномодуляторов (M±m, n=88)

Аналогичная  тенденция отмечена и среди пациентов с СДС, флегмонами, перитонитом. Так, включение АТГ в комплекс лечения у больных  СДС  снижало длительность госпитализации в среднем на 27 суток, у пациентов с флегмонами на 22 дня, ОДП, осложненным ферментативным перитонитом - на 6,  с гнойными осложнениями - на 13 суток. Значительно снижалась стоимость лечения (табл.№5).

Таблица №5. Сравнительная стоимость лечения  больных разных нозологий в основной группе, получавших иммуностимулирующую терапию (АТГ) и в группе контроля, получавших базовую терапию (M±m)

Нозология

Основная группа

Группа контроля

Койко-дни

Стоимость,

тыс. рублей

Койко-дни

Стоимость,

тыс. рублей

Синдром диабетической стопы #

52,53±6,03*

(n=29)

59,889±2,62*

Min 53,010

Max  66,759

79,33±35,91

(n=29)

83,597±6,33

Min  49,499

Max 131,374

Обширные флегмоны

54,0±4,0*

(n=16)

61,560±2,13*

Min  57,000

Max 66,120

76,22± 17,07

(n=19)

86,891±4,41

Min  67,431

Max 106,351

Ферментативный перитонит (ОДП)

16,75±1,65*

(n=7)

19,095±1,37*

Min  17,214

Max  20,976

22,5±0,7

(n=7)

25,650±0,80

Min  24,852

Max 26,448

ОДП в фазе гнойных осложнений

42,2±14,89*

(n=19)

48,108±4,12*

Min  31,134

Max 65,083

54,80±14,21

(n=20)

62,472±4,02

Min  46,273

Max 78,672

#пациенты с СДС с длительно незаживающими послеоперационными ранами

*при р0,05 относительно группы контроля

На основании полученных данных изменения функционирования иммунной системы и агрегатного состояния крови разработанные программы лечения  ГВО у пациентов пожилого и старческого возраста наряду с антибактериальной, обезболивающей, дезинтоксикационной, дезагрегационной терапией в послеоперационном периоде должны включать препараты, обладающие стимулирующим влиянием на Т-лимфоциты и повышающие фагоцитарную активность нейтрофилов и моноцитов/макрофагов. Предварительное проведение ЭРАСК (ПА)  перед иммуностимуляцией было включено у пациентов с ГВО с высоким ЛИИ и/или фибриногеном (5 г/л), при увеличении содержания в крови фибрин-мономерных комплексов.

ПА у пациентов с гиперфибриногенемией проводили в максимально ранние сутки после операции, как только выявляли повышение фибриногена в крови, что было явным признаком повышения агрегатного состояния крови.  Показанием к ПА при гиперфибриногенемии на фоне гнойно-воспалительного процесса,  мы считаем развитие повышенной агрегации эритроцитов. Повышенная агрегация эритроцитов может привести к нарушению кровотока по сосудам микроциркуляторного русла и, как следствие, стать причиной не только замедления регенераторных  процессов, но к генерализованного повреждения микроциркуляции, с развитием гемоагрегационной недостаточности и нарушением функции легких, почек и других органов. Заподозрить  развитие повышенной агрегации эритроцитов можно по высоким цифрам СОЭ, сочетающимся обязательно с повышением фибриногена.

Разработанные индивидуализированные программы лечения рекомендовались всем пациентам пожилого и старческого возраста с перитонитом, ОДП, длительно незаживающими ранами на фоне СД 2 типа и политравмы, осложненные гнойно-воспалительными процессами,  а также при затяжном течении I фазы раневого процесса у больных  флегмонами, позволяющими наиболее полно и за короткие промежутки времени восстановить защитные силы организма больного.

Таблица №6. Программы лечения больных  с послеоперационными гнойно-воспалительными осложнениями

Программа I

Программа II

Программа III

Затяжное течение ГВО+ВИД

Острое течение ГВО +

эндотоксикоз + повышение агрегатного состояния крови (гиперфибриногенемия)

Острое течение ГВО +

эндотоксикоз + гиперфибриногенемия + ВИД

1. Базовая терапия согласно нозологии и принятым стандартам лечения

2. Иммуностимуляция

(например, СДС, травма с длительно незаживающими ранами, затяжное течение I фазы раневого процесса у больных  флегмонами, ОДП)

1. Базовая терапия согласно нозологии и принятым стандартам лечения

2. ЭРАСК

(например, перитонит, политравма)

1. Базовая терапия согласно нозологии и принятым стандартам лечения

2. ЭРАСК

3. Иммуностимуляция

(например, перитонит, ОДП, политравма)

ВЫВОДЫ

1. Иммунный статус хирургических больных  с ГВО достоверно свидетельствует о развитии в послеоперационном периоде преимущественно недостаточности  Т- лимфоцитарно-макрофагального звеньев иммунитета. У пациентов пожилого и старческого возраста снижение количества активированных Т-лимфоцитов, Т-хелперов, иммунорегуляторного индекса было значительным и достоверным по сравнению с пациентами более молодого возраста. Ответ иммунной системы на проведение иммуностимулирующей терапии у пациентов пожилого возраста был  вполне сопоставим и не имел достоверных отличий  по сравнению с пациентами зрелого и среднего возраста.

2.  Антилимфолин в дозах 0,5-0,8 мг/кг уже на 4-е сутки достоверно повышает количество Нф участвующих в фагоцитозе, увеличивает в крови общее количество Т-лимфоцитов за счет увеличения субпопуляций Т-хелперов, повышает  иммунорегуляторный индекс.  К 10-м суткам у 89% больных пожилого и старческого возраста с ГВО полностью восстанавливается ФИ, в 2 раза  повышается  метаболическая активность Нф, их функциональный резерв бактерицидности, активность системы комплемента. Эффект от проводимой стимуляции АТГ сохраняется до 3-х недель

3. По влиянию на ФЧ, CD3+HLA-DR+, CD3+CD4+, СD16+ к 4-м суткам АТГ превосходит тимоген и имунофан. Достигнутые к 4-м суткам значения вышеперечисленных показателей на фоне лечения АТГ сопоставимы со значениями при лечении имунофаном и тимогеном к 11 суткам (при р0,05) от начала лечения.  Продолжительность курса терапии у больных  с гнойно-воспалительными осложнениями АТГ (при р0,05) в 2,5 раза короче, чем лечение тимическими пептидами. ВВИГ по влиянию на функциональную активность Нф (при р0,05) не имеет преимуществ по сравнению с синтетическими пептидами тимуса и АТГ.

4. Под влиянием ЭРАСК  (ПА) у больных  с ГВО в 2 раза быстрее по сравнению с традиционной инфузионной терапией приходят в норму показатели дисперсной фазы и дисперсионной среды,  что сопровождается улучшением микроциркуляции с исчезновением «сладж»-синдрома, восстановлением непрерывности кровотока и уменьшением периваскулярного отёка. После проведения ПА на 12% - 29% увеличивается количество субпопуляций Т-лимфоцитов (активированных, хелперов, цитотоксических), на 12% повышается количество клеток участвующих в фагоцитозе, без значимого увеличения их ФИ.

5. Клиническое исследование подтверждает, что комбинированное лечение ЭРАСК и АТГ обладает аддитивным стимулирующим эффектом  воздействия на иммунную систему. Снижение концентрации циркулирующих в крови фибриногена, РФМК, С-РБ и гемодилюция улучшают микроциркуляцию в тканях, в результате чего ускоряются процессы регенерации,  снижается риск тромбоэмболических осложнений.

6. Разработаны эффективные индивидуализированные программы комплексного лечения пациентов пожилого и старческого возраста с гнойно-воспалительными осложнениями. У больных с затяжным течением ГВО наряду с базовой терапией согласно нозологии и принятым стандартам лечения в комплекс лечения должным быть включены  иммуномодуляторы, оказывающие влияние на Т-клеточное и фагоцитарное звенья иммунитета. У больных с острым течением гнойно-воспалительного процесса при наличии признаков активации иммунной системы на фоне высоких значений ЛИИ, сопровождающихся гиперфибриногенемией рекомендовано включать в комплекс лечения только ЭРАСК (ПА). У пациентов  с острым течением гнойно-воспалительного процесса при наличии признаков Т-лимфоцитарно-макрафагальной недостаточности, протекающих на фоне выраженного эндотоксикоза, сопровождающегося гиперфибриногенемией перед проведением иммуномодуляции рекомендовано проводить плазмаферез, отдавая предпочтение непрерывному методу у пациентов пожилого возраста. 

7. Применение иммуностимулирующей терапии оказывает значимое

положительное влияние на течение послеоперационного периода, что сокращает сроки пребывания больных в стационаре у больных с ОДП в фазе гнойных осложнений на 13 суток; ферментативным перитонитом на 6 суток; обширными флегмонами – на 22  и  СДС– 27суток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения тактики ведения в послеоперационном периоде  пациентов с перитонитом, острым деструктивным панкреатитом, длительно незаживающих послеоперационных ранах у больных с СД 2 типа, политравмах, а также при затяжном течении I фазы раневого процесса у больных с  флегмонами, необходимо провести  оценку иммунного статуса, степени интоксикации (ЛИИ) и  агрегатного состояния крови.

2. Изменения агрегатного состояния крови оцениваются по совокупности содержания форменных элементов крови, гематокрита, СОЭ, концентрации общего белка и белковых фракций, фибриногена, РФМК, электролитов. При увеличении этих показателей сдвиг агрегатного состояния крови расценивается  как солидизация (сгущение) крови.  Особое внимание уделяется повышению фибриногена, увеличение которого - прямая угроза к тромботическим осложнениям, нарушению микроциркуляции, замедлению процессов регенерации,  снижению функции почек и легких и др. органов.

3. Верификация нарушений агрегатного состояния крови, выраженности интоксикации и иммунологических нарушений позволяет определить подходы к лечению с включением в комплекс с базовой терапией только иммунокоррекции, только ЭРАСК или комбинированного применения иммунокоррекции и ЭРАСК.

4. Иммуностимулирующая терапия с первых суток послеоперационного периода показана больным пожилого и старческого возраста с перитонитом (внебольничным и послеоперационным), а также  пациентам всех возрастных групп с острым деструктивным панкреатитом, как с гнойными осложнениями, так и  ферментативным перитонитом. В первом случае с целью лечения уже развившихся гнойных осложнений ОДП, а во втором с целью профилактики их развития.

5. У пациентов пожилого и старческого возраста с длительно незаживающими послеоперационными ранами на фоне сахарного диабета, политравмы и затяжном течении I фазы раневого процесса показано включение в комплекс лечения тимических иммуномодуляторов и антитимоцитарного иммуноглобулина, отдавая предпочтение последнему.

5. При активизации иммунной системы (повышении ФЧ, ФИ, увеличении CD3+HLA-DR+, НСТ-тестов) и высоком ЛИИ  при отсутствии положительной динамики от базовой терапии (нарастание  фибриногена и РФМК) рекомендовано включение в программу лечения операций ЭРАСК в виде гравитационного плазмафереза.

6. При иммунной недостаточности и  высокой интоксикации и/или гиперфибриногенемии рекомендуется перед иммуностимуляцией  провести курс операций плазмафереза, отдавая предпочтение у пациентов пожилого и старческого возраста непрерывному аппаратному плазмаферезу.

7. Рекомендуемые схемы иммуностимулирующей терапии:

- у больных с ОДП, осложненным ферментативным перитонитом, с целью профилактики гнойных осложнений  показан антилимфолин по 0,5-1,0 мг/кг внутривенно капельно в 200,0-400,0 мл 0,9% изотонического раствора хлорида натрия со средней скоростью введения 30 капель в минуту. Препарат вводится дважды с интервалом 1-2 суток.

- у больных с панкреонекрозом в фазе гнойных осложнений рекомендовано несколько схем: 

а. При  нормальных  и повышенных цифрах IgG и IgM - препарат выбора первой линии иммунокоррекции - антилимфолин по 0,5-1,0 мг/кг. При благоприятном течении заболевания смены и продления курса иммуномодулирующей терапии не требуется.

б. При развитии у пациента осложнений (на фоне лечения АТГ), связанных с основным заболеванием, послуживших причиной повторного оперативного вмешательства  и сохраняющегося к 10-м суткам снижения ФЧ<60% и ФИ<4, в схему терапии необходимо включить имунофан по 1,0 мл в течение 10 суток или тимоген по 1,0 мл в течение 10 суток.

в. При непереносимости антилимфолина рекомендовано в/в введение ВВИГ по

25 мл 1 раз в сутки в течение как минимум 4 суток в комбинации с тимическими иммуномодуляторами (у больных пожилого возраста предпочтительней использовать имунофан). Имунофан вводить по 1,0 мл в/м в течение  10 суток.

г. При снижении IgG - необходимо включать в комплекс лечения ВВИГ.

д. При снижении IgM  или комбинированной недостаточности IgM  и IgG  необходимо включать в комплекс лечения препараты типа пентаглобин.

е. При снижении IgM  или комбинированной недостаточности IgM  и IgG  и недостаточности фагоцитарного и Т-лимфоцитов одновременно с назначением пентаглобина включать в схему лечения тимические иммуномодуляторы.

- у больных пожилого и старческого возраста с внебольничным вторичным  перитонитом, а также у всех пациентов с послеоперационным перитонитом с первых суток послеоперационного периода показано проведение  иммунокоррекции.  Препаратом выбора является антилимфолин по 0,5-1,0 мг/кг/сутки  внутривенно дважды с интервалом 1-2 суток. Альтернативными средствами могут служить тимические препараты (тимоген по 1,0 мл 14 суток, имунофан по 1,0 мл – 10 суток).

- у больных с  СДС, с длительно незаживающими послеоперационными ранами препарат выбора  - антилимфолин, так как он обладает  наиболее коротким курсом лечения,  высокой скоростью развития иммунного ответа  и регенераторной способности.  Антилимфолин по отработанной схеме по 0,5-1 мг/кг дважды с интервалом 1-2 суток. Альтернатива АТГ - тимоген – в/м  по 1,0 мл 10 суток или имунофан по 1,0 мл в/м 10 суток.

- у пациентов с политравмой, осложненной местными  гнойно-воспалительными процессами кожи и мягких тканей, пневмонией, при  нормальном уровне циркулирующих в крови Ig, препарат выбора  - АТГ по общепринятой схеме 0,5-1 мг/кг/сутки, дважды  с интервалом 1-2 суток. При сохраняющемся  снижении ФЧ<60% и ФИ<4 к 10-м суткам рекомендуем продолжить иммуностимулирующую терапию имунофаном (по 1,0 мл в течение 10 суток) или тимогеном (по 1,0 мл в течение 10 суток).

- у пациентов с  обширными флегмонами с затяжным течением I фазы воспаления антилимфолин в дозе 0,5-1 мг/кг/сутки, вводимый дважды с интервалом 1-2 суток, зарекомендовал себя как эффективный препарат, восстанавливающий работу клеток врожденного звена иммунитета и Т-лимфоцитов, ускоряющий регенераторные процессы и не оказывающий отрицательного влияния на процессы приживления аутодермального кожного лоскута. На основании всего вышесказанного он может быть рекомендован для лечения пациентов с этой нозологией.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи, опубликованные в журналах, включенных в Перечень ВАК Минобразования РФ

  1. Епифанова Н.Ю. Влияние пептидов тимического происхождения и антитимоцитарного иммуноглобулина на течение послеоперационного периода у больных с синдромом диабетической стопы // Аспиранский вестник Поволжья. - 2010. – №3-4. - С.198-203.
  2. Епифанова Н.Ю., Коняев И.Г., Голубева В.Л., Серова Л.Д. и др. Коррекция нарушений иммунной системы у больных с деструктивным панкреатитом. -  Вестник РГМУ. - 2010. - №2. - С.12-17.
  3. Епифанова Н.Ю., Голубева В.Л. Сравнительный анализ иммуно-модулирующей терапии у больных  с панкреонекрозом в фазе гнойных осложнений // Врач-аспирант. -  2011. - №3(46). - С.13-21.
  4. Епифанова Н.Ю., Коняев И.Г., Голубева В.Л., Гаврилов А.О. Комплексное лечение гнойно-воспалительных осложнений у больных пожилого и старческого возраста с острой хирургической патологией // Врач-аспирант. - 2011. - №4(47). - С.125-133.
  5. Епифанова Н.Ю., Коняев И.Г., Епифанов И.Г. Купирование воспаления у пациентов разного возраста с вторичным перитонитом с использованием в комплексном лечении иммуномодулирующей терапии // Успехи геронтологии. - 2011. - Т.24. - №3 - С.488-494.
  6. Епифанова Н.Ю., Голубева В.Л., Овчаров А.В. Успешное лечение длительно незаживающей раны антитимоцитарным иммуноглобулином антилимфолин у больной с термической травмой  // Вестник службы крови России. – 2011. - №2. - С.33-34.
  7. Епифанова Н.Ю., Овчаров А.В., Голубева В.Л. идр. Комплексное лечение больных с обширными флегмонами с применением антитимоцитарного иммуноглобулина // Вестник службы крови. – 2011. - №2.- С.35-38.
  8. Епифанова Н.Ю., Голубева В.Л. Результаты лечения длительно незаживающих ран у больных пожилого возраста с сахарным диабетом 2 типа с ГНПНК под влиянием иммуномодулирующей терапии // Научные ведомости БелГУ. Раздел Медицина, фармация. №16(111). – 2011. -  Вып. 16/1.- С.49-56
  9. Епифанова Н.Ю., Голубева В.Л. Результаты лечения длительно незаживающих ран у больных пожилого возраста с сахарным диабетом 2 типа с ГНПНК под влиянием иммуномодулирующей терапии // Научные ведомости БелГУ. Раздел Медицина, фармация. №16(111). – 2011. -  Вып. 16/1.- С.49-56

Учебные пособия и главы в монографии

  1. Гаврилов А.О., Епифанова Н.Ю., Королев М.Л. и др. Регуляция системных нарушений агрегатного состояния крови у больных пожилого и старческого возраста. - М.: Изд-во НИИК Хирургии Крови РАМН. – 2003. - 113 с.
  2. Гаврилов А.О., Королев М.Л., Захаров Д.В., Епифанова Н.Ю., Тузов Г.Н. Анализ результатов лечения больных пожилого и старческого возраста с деструктивно – дистрофическими заболеваниями опорно-двигательного аппарата. - М.: Изд-во НИИК Хирургии Крови РАМН. – 2003.- 70 с.
  3. Гаврилов А.О., Захаров Д.В., Епифанова Н.Ю., Королев М.Л., Тузов Г.Н. Актуальные вопросы оценки эффективносТи лечения больных пожилого и старческого возраста с тяжелыми травматическими повреждениями опорнодвигательного аппарата. - М.: Изд-во НИИК Хирургии Крови РАМН. – 2003.- 107 с.

Статьи в других изданиях

  1. Епифанова Н.Ю. Хирургия крови в геронтологии //«Медицинская газета»,№59.- 02.08.02. - С.11.
  2. Епифанова Н.Ю., Гаврилов А.О., Серова Л.Д. и др. Иммунная поддержка антитимоцитарным иммуноглобулином в послеоперационном периоде у больных с синдромом диабетической стопы // Нижегородский медицинский журнал. - 2008. - №4 - С. 46-50.
  3. Епифанова Н.Ю, Коняев И.Г., Голубева В.Л., Серова Л.Д. и др. Коррекция иммунитета при некоторых заболеваниях брюшной полости гнойно-воспалительной природы // Альм. Геронтология и гериатрия. – 2009. - вып. 8. –

С.154-158.

  1. Епифанова Н.Ю. Иммуномодулирующая терапия у больных с деструктивным панкреатитом // Ежегод. сб. науч. тр. ПКГб и НИИК ХК. – 2009. - С.106-116.
  2. Епифанова Н.Ю., Коняев И.Г., Епифанов С.Ю., Голубева В.Л., Серова Л.Д., Гаврилов А.О.  Иммунокоррегирующая терапия при панкреонекрозе и перитонитах различной этиологии // Ежегод. сб. науч. тр. ПКГб  и НИИК ХК. – 2007. - С.97-107.
  3. Епифанова Н.Ю., Королев М.Л., Гаврилов А.О. Экстракорпоральная регуляция агрегатного состояния крови в комплексном лечении различных заболеваний у больных пожилого и старческого возраста // Ежегод. сб. науч. тр. ПКГб и НИИК ХК. – 2004. - С.70-79.

Тезисы докладов

  1. Чумаева Е.А., Епифанова Н.Ю. и др. Гемоагрегационные изменения у больных пожилого и старческого возраста с патологией органа зрения /"Геронтологические аспекты офтальмологии" / Сб. науч.тр. Всерос. конф. и VI Междунар. сем. по вопр. пожилых "Самарские лекции"- Самара, 2002. – С.284.
  2. Чумаева Е.А., Осадчих В.Г., Кутузова B.C., Епифанова Н.Ю., Гаврилов А. О. Лечебный плазмаферез в терапии диабетической ретинопатии. М. 2001; 48-49.
  3. Епифанова Н.Ю., Иванов А.Н., Коняев И.Г. и др. Применение антилимфолина в условиях экстракорпоральных методов иммунокоррекции у хирургических больных /Тр. 13 конф. Москов. общества гемафереза. – 30 мая-1июня - Москва. - 2005г. – С.110-111.
  4. Епифанова Н.Ю., Голубева В.Л., Коняев И.Г., Серова Л.Д. Применение иммуномодулятора антилимфолина в лечении больных разных возрастных групп с деструктивным панкреонекрозом / «Общество, государство и медицина для пожилых и инвалидов» / Сб. науч. тр. IV науч.-практ. конф. - Москва, 13-14 Апр. 2007. - С.39-40.
  5. Епифанова Н.Ю., Голубева В.Л., Коняев И.Г. Иммунотерапия гнойных осложнений острого деструктивного панкреатита (ОДП) антитимоцитарным иммуноглобулином – антилимфолином /«Иммунитет и болезни: от теории к практике» /  Матер. 2-го Междунар. конгресса - Москва, Сентябрь, 2007. – С.83.
  6. Епифанова Н.Ю., Голубева В.Л., Серова Л.Д. и др. Влияние антитимоцитарного иммуноглобулина (АТГ) – антилимфолина на клинико-морфологические изменения раны и показатели иммунитета у больных с анаэробной неклостридиальной флегмоной /«Лечение сочетанных травм и повреждений конечностей» / Сб. науч. тр. Всерос. юбил. науч.- практ. конф., посвященная 75-летию кафедры травм. и ортопед. и ВПХ РГМУ. - Москва. – Октябрь, 2008.- С.34.
  7. Епифанова Н.Ю., Голубева В.Л., Серова Л.Д. и др. Иммунная поддержка у больных с политравмой / «Лечение сочетанных травм и повреждений конечностей» / Сб. науч. тр. Всерос. юбил. науч.-практ. конф., посвященная 75 летию кафедры травмат. и ортопед. и ВПХ РГМУ. - Москва. – Октябрь, 2008.- С.34.
  8. Епифанова Н.Ю., Голубева В.Л. Течение послеоперационного периода у больных СД 2 типа с ГНПНК под воздействием иммуномодуляторов / «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» / Сб. матер. II Всерос. науч.-практ. конф. с Междунар. участ. - Курск. - Май 2011. – С.289-290.
  9. Epifanova N.Yu., Golubeva V.L., Konyaev I.G. Immunotherapy of festering complications of acute destructive pancreatitis (ADP) by means of antithymoid immunoglobulin - antilimfolin Abstracts of the Congress « Immune- Mdiated Diseases: from Theory to Therapy», September, 2007. - P.18.

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АТГ - антитимоцитарный иммуноглобулин

ВИД - вторичный иммунодефицит

ГВО - гнойно-воспалительные осложнения

ГНПНК – гнойно-некротические поражения нижних конечностей

ИРИ – иммунорегуляторный индекс

Мн-моноцит

Мф – макрофаг

НСТ тест – тест с нитросиним тетразолием

Нф – нейтрофил

ОДП – острый деструктивный панкреатит

ПА – плазмаферез

РФМК – растворимые фибрин-мономерные комплексы

СД – сахарный диабет

СДС – синдром диабетической стопы

С-РБ - С-реактивный белок

ФИ - фагоцитарный индекс

ФЧ - фагоцитарное число

ЭРАСК - экстракорпоральная регуляции агрегатного  состояние крови

CD3+ - Т-лимфоциты

CD3+/HLA-DR+ - активированные  Т-лимфоциты

CD3+CD4+ - Т-хелперы

CD3+CD8+ - цитотоксические Т-лимфоциты

CD4+/CD8+ - иммунорегуляторный индекс

CD16+ - естественные киллеры

CD20+ - В-лимфоциты

IgG, IgM, IgA - иммуноглобулины классов G, A и M






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.