WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

УДК:  616.12-008.64-036.12-085-055.2

Жиров Игорь Витальевич

ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ У ЖЕНЩИН: ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ

 

14.00.06 – «Кардиология»

Автореферат

диссертации  на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

  Москва – 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор  Терещенко Сергей Николаевич

Официальные оппоненты: 

Академик РАМН, д.м.н., профессор Мартынов Анатолий Иванович

Член-корр. РАМН, д.м.н., профессор Маколкин Владимир Иванович

Доктор медицинских наук, профессор Задионченко Владимир Семенович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита  состоится «___»  _________2009г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»  (по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан «_____» ________________2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор               Е.Н. Ющук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В 2003 г. впервые были опубликованы данные, убедительно демонстрирующие гендерные различия в исходах при кардиоваскулярной патологии. В течение последних 20 лет уровень сердечно-сосудистой заболеваемости у мужчин снижается, при этом устойчиво повышается среди женщин. В США от ИБС умирает ежегодно более 500 тыс. женщин. Несмотря на снижение сердечно-сосудистой смертности, абсолютное число женщин, умирающих каждый год от ИБС продолжает повышаться (Peterson S, 2003). По данным Kaiser Permanente Study улучшение выживаемости при сердечно-сосудистой патологии в большей степени выражено у мужчин (Heart and Stroke Statistics, 2009). 

Заболеваемость ХСН неуклонно повышается вследствие постарения общей популяции. Данные различных эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что риск развития ХСН для женщин в течение жизни равен 20% (Fox K, 1996, American Heart Association, 2003). Заболеваемость ХСН растет с возрастом: этот показатель у мужчин 70-79 лет в Европе составляет 13/1000, у женщин - 9/1000 (Lloyd-Jones D, 2001). В возрасте 80 – 89 лет заболеваемость ХСН увеличивается до 65,2/1000 у мужчин и 45,6/1000 у женщин (Heart and Stroke Statistics, 2009).

ХСН является наиболее частым диагнозом при выписке из стационаров у пациентов старше 65 лет, этот синдром также является наиболее частой причиной повторных госпитализаций (American Heart Аssociation Review, 2003). Количество госпитализаций в США с диагнозом ХСН в период с 1979 по 1999 гг. возросло на 155%, смертность от ХСН в эти же сроки выросла на 145% (Heart and Stroke Statistics, 2009). При этом по поводу ХСН ежегодно совершается 3390000 визитов к врачу, а общая стоимость лечения составляет 37,2 млн долларов (Heart and Stroke Statistics, 2009).

Согласно результатам отечественного исследования ЭПОХА-ХСН, диагноз ХСН выставлен 7,28% всех граждан Российской Федерации, то есть 9,5 млн человек. При этом ХСН наиболее тяжелой степени, то есть III-IV ФК страдает 2,1% населения (2,7 млн человек). Проблема ХСН в России имеет четкую гендерную составляющую – 72,5% всех пациентов с выставленным диагнозом ХСН составляют женщины, средний возраст которых – 69,6 лет (Фомин И.В., 2008).

Гендерные различия в этиологии ХСН ведут к клиническим особенностям течения ХСН у женщин, что необходимо учитывать в разработке индивидуальных лечебно-профилактических стратегий.

К сожалению, в большинстве клинических исследований хронической сердечной недостаточности женщины составляли незначительную часть выборки – от 15 до 32% (Heart and Stroke Statistics, 2009).

Таким образом, результаты, полученные в большинстве клинических исследований можно распространить на женщин лишь только после анализа в подгруппах, который имеет большое количество недостатков и ограничений.

Накоплено большое количество экспериментальных и клинических подтверждений гендерных различий в адаптации сердечно-сосудистой системы к стрессу и повреждению. По результатам многочисленных работ показано, что гендерные различия в наибольшей степени проявляются в типе дисфункции левого желудочка. У женщин гораздо чаще, чем у мужчин развивается диастолическая дисфункция, а фракция выброса левого желудочка остается неизменной (Krumholz H, 1999).

Кроме того, необходимо также учитывать и более пожилой возраст женщин с манифестированной ХСН. Как известно, с увеличением возраста растет процент пациентов с сохранной систолической функцией левого желудочка (Fischer M, 2002, Redfield M., 2003). Таким образом, превалирование диастолической дисфункции левого желудочка у женщин связано как с особенностью реакции женского сердца на повреждающие факторы, так и с гендерными особенностями распространения ХСН в зависимости от возраста.

Значимые половые различия выявлены также и в отношении фармакотерапии ХСН. Отмечается различие в эффективности как некоторых групп в целом (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II), так и значимые внутригрупповые различия (бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция) (Davis M, 1998, Shekelle P, 2003, Leibson C., 2006). В 2009 г в рекомендации Американской ассоциации сердца/Американского кардиологического колледжа у пациентов с сохраненной систолической функцией ЛЖ и признаками ХСН был включен антагонист кальция амлодипин (AHA/ACC Heart Failure Guidelines, 2009).

Есть данные о том, что различия в клинических исходах при сердечно-сосудистых событиях у женщин обусловлены генетическим полиморфизмом в отношении гена эстрогеновых рецепторов ESR1, содержания эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона.

Таким образом, изучение данных факторов в качестве возможных предикторов клинического исхода при фармакотерапии женщин с ХСН представляется весьма актуальной задачей.

Цель исследования

  Выявление этиологических, клинических и генетических предикторов прогноза и эффективности фармакотерапии у женщин с хронической сердечной недостаточностью.

Задачи исследования

  1. Провести клинико-статистический анализ особенностей ХСН у женщин
  2. Определить структурно-функциональное состояние левого желудочка и клинико-гемодинамические особенности течения ХСН у женщин.
  3. Оценить влияние различных классов лекарственных средств (ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов) на клиническую симптоматику ХСН у женщин.
  4. Определить факторы, влияющие на различия в клинических исходах у женщин, страдающих хронической сердечной недостаточностью.
  5. Определить особенности течения и фармакотерапии ХСН у женщин на фоне длительного злоупотребления алкоголем
  6. Определить взаимосвязь между генетическим полиморфизмом генов эстрогеновых рецепторов ESR1 и ESR2 и клиническими исходами ХСН у женщин.
  7. Провести комплексный анализ предикторов прогноза у женщин с ХСН

Научная новизна.

При клинико-статистическом анализе показано наличие гендерных различий в этиологических причинах, особенностях клинического течения, длительности и прогнозе ХСН.

Выявлен факт сохранности систолической функции левого желудочка у большинства женщин с ХСН, определены клинико-демографические предикторы сниженной систолической функции ЛЖ при ХСН у женщин. Получены данные о высокой значимости эксцентрической гипертрофии левого желудочка без дилатации его полости при ХСН у женщин.

Впервые проведено сравнительное исследование различных классов лекарственных препаратов у пациенток с ХСН и неизменной фракцией выброса левого желудочка.

У различных категорий больных женского пола охарактеризованы особенности ХСН, изучены подходы к медикаментозному лечению, в эффективности которых имеются противоречия (добавление амлодипина к стандартному лечению у женщин в постменопаузе;  применение бета-адреноблокаторов карведилола, бисопролола или небиволола при систолической хронической сердечной недостаточности, рамиприла или эналаприла у женщин в постменопаузе с сохраненной фракцией выброса левого желудочка, карведилола или периндоприла у женщин с алкоголизмом).

Показано, что при лечении ХСН у женщин на фоне злоупотребления алкоголем ведущее место отводится необходимости коррекции синдрома патологического влечения, продемонстрированы преимущества альфа- и бета-адреноблокатора карведилола над ингибитором АПФ периндоприлом.

Отмечен факт наличия дополнительных клинических преимуществ антагониста кальция амлодипина у женщин с неишемическим генезом ХСН и сохраненным эстрогеновым статусом. Получены данные о тесной связи между уровнем эстрадиола и динамикой изменения качества жизни на фоне терапии амлодипином.

Продемонстрирована ассоциация высоких уровней мозгового натрийуретического пептида с более тяжелым течением заболевания и с неблагоприятным прогнозом у женщин с ХСН.

Выявлены данные об особенностях дифференцированного назначения бета-адреноблокаторов у женщин с ХСН, исходя из исходных клинико-демографических особенностей. Отмечена неодинаковая эффективность различных ингибиторов АПФ у женщин.

Определена взаимосвязь между генетическим полиморфизмом ESR1 PvuII и риском прогрессирования ХСН у женщин. Наличие генотипа tt повышает вероятность неблагоприятного клинического исхода у женщин с ХСН и не имеет клинического значения у мужчин.

Практическая значимость результатов работы.

  Полученные данные позволяют выделить среди женщин с ХСН группу с высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в ближайшие и отдаленные сроки заболевания. Так, оценка  уровня МНП позволяет определить тяжесть ХСН, риск развития неблагоприятного клинического исхода, а также осуществлять мониторинг эффективности проводимой терапии сердечно-сосудистыми препаратами.  Исследование генетического полиморфизма гена ESR1 позволяет определить вероятность развития осложнений ХСН или ее прогрессирования.

  Дифференцированный выбор бета-адреноблокатора позволяет оптимизировать терапию, уменьшить частоту осложнений и улучшить течение ХСН у женщин.

       Определение эстрогенового статуса дает возможность более дифференцированного использования антагониста кальция амлодипина, что позволяет уменьшить выраженность симптоматики ХСН и улучшить качество жизни при неишемическом генезе ХСН у женщин.

У пациенток с ХСН на фоне злоупотребления алкоголем применение альфа/бета-блокатора карведилола позволяет значимо улучшить клиническое течение заболевания, уменьшить риск прогрессирования ХСН и улучшить клинические исходы.

Основные положения, выносимые на защиту

  1. Имеются существенные различия в этиологии и клинических исходах ХСН у мужчин и женщин. Для женщин наиболее значимой причиной формирования ХСН является артериальная гипертония, медиана выживаемости у женщин после выставления диагноза ХСН больше, чем у мужчин.
  2. Определение полиморфизма генов эстрогеновых рецепторов, а также исходного уровня мозгового натрийуретического пептида (МНП) и уровней женских половых гормонов может использоваться для оценки прогноза развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у женщин с ХСН, а также оценки эффективности терапии.
  3. На течение и прогноз ХСН у женщин оказывает влияние ранняя терапия амлодипином, бета-адреноблокаторами. Наблюдаются значимые различия влияния ингибиторов АПФ на клиническое течение ХСН у женщин.
  4. Антигипертензивная терапия антагонистом кальциевых каналов амлодипином ведет к улучшению течения ХСН и благоприятному изменению качества жизни у женщин с неишемической природой данного заболевания. Определение эстрогенового статуса позволяет более дифференцированно использовать данное лекарственное средство.
  5. Формирование алкогольной кардиомиопатии у женщин сопряжено с более тяжелой клинической картиной, быстрым прогрессированием заболевания и неблагоприятным прогнозом. Использование в комплексной схеме терапии альфа-бета-адреноблокатора карведилола позволяет улучшить клиническую картину ХСН у женщин с алкогольной кардиомиопатией.
  6. Наибольшее улучшение качества жизни у женщин с ХСН отмечается на фоне применения антагонистов кальциевых каналов и бета-адреноблокаторов. Применение ингибиторов АПФ влияет на данный показатель в меньшей степени.

Внедрение. Материалы диссертации используются с 2005 года в лечении больных ХСН в терапевтических и кардиологическом отделениях ГКБ №68 г. Москвы, Научно-практическом центре наркологии Департамента здравоохранения г. Москвы и в учебном процессе кафедры скорой медицинской помощи МГМСУ.

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр скорой медицинской помощи ФПДО, Клинической функциональной диагностики ФПДО, внутренних болезней стоматологического факультета МГМСУ, кафедры кардиологии и общей терапии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр Управления Делами Президента РФ», лаборатории клинической кардиологии ФГУ «НИИ физико-химической медицины Росздрава» и ГКБ №68 г. Москвы 27 марта 2009 г. Материалы диссертации были доложены в рамках Ежегодных конференций Общества специалистов по сердечной недостаточности (13-14 декабря 2001, Москва; 5-7 декабря 2007 г, Москва), XI специализированной выставки «Аптека-2004» (26-30 октября, Москва), 4-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психоактивным веществам» (13-16 марта 2006 г, Москва), Конгрессе по сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов (9-12 июня 2007 г, Гамбург, Германия), Российском национальном конгрессе кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» (10-12 октября 2006 г, Москва).

  Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликованы 41 печатная работа, в том числе 26 работ в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России. На основе материалов диссертации издано учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей «Хроническая сердечная недостаточность (вопросы диагностики и лечения)» (2006 г.),  утвержденное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России с присвоением грифа УМО. Материалы представлены в главах книги «Некоторые нерешенные вопросы хронической сердечной недостаточности» (2007г.).

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 309 страницах машинописного текста и состоит из введения, семи глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 379 источников, из них 55 отечественных и 324 зарубежных источника, и приложений. Работа иллюстрирована 80 таблицами и 59 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

  Материалы и методы исследования.  Клинико-статистический анализ хронической сердечной недостаточности проводился на основании анализа архивных материалов пациентов, госпитализированных в терапевтические и кардиологическое отделения ГКБ № 68 г. Москвы, а также клинику ННЦ наркологии Росздрава в 2007 году. Всего было изучено 5111 историй болезни пациентов, из них в окончательный анализ вошли данные 1876 больных, удовлетворяющих критериям включения. Наличие хронической сердечной недостаточности устанавливали по записям, указанным в истории болезни и вынесении данного симптомокомплекса в окончательный диагноз при выписке или при направлении на патологоанатомическое исследование. С учетом различия в популяции пациентов, анализ проводился раздельно у пациентов в ГКБ №68 и клинике ННЦ наркологии Росздрава.

       Для клинической части работы, по своему дизайну представлявшей рандомизированное открытое проспективное исследование в параллельных подгруппах, включение больных осуществлялось следующим образом: скрининг женщин старше 18 лет с ХСН неклапанной этиологии II-IV функционального классов из числа пациентов ГКБ  №68 г. Москвы, клиники НИИ наркологии Минздравсоцразвития и поликлиник № 9, 19, 227 ЮВАО г. Москвы. Протокол исследования был одобрен комитетом по этике при ГОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития. У пациентов, соответствующих критериям отбора, после получения согласия на участие в исследовании добивались стабилизации состояния с помощью базисной терапии сердечными гликозидами, диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, антагонистами альдостерона, при необходимости пролонгированными нитратами. Срок амбулаторного наблюдения составлял 6 месяцев. На этапе первичного обследования было выявлено 414 больных, соответствующих критериям отбора. Из них в исследование не было включено 111 (26,8%) пациенток. Причинами невключения служили – невозможность достижения стабилизации клинического состояния – 34 (8,2%), неудовлетворительная приверженность рекомендациям врача – 29 (7,0%), отказ от участия в исследовании - 48 (11,6%) пациенток. Таким образом, в исследование были включено 303 женщины, страдающие ХСН. Клиническая характеристика пациенток представлена в табл. 1.

В зависимости от особенностей терапии и поставленных задач исследование включало следующие группы пациентов:

А. Группа, получающая дополнительно к стандартной терапии ХСН амлодипин в стартовой дозе 5 мг. Титрование дозы амлодипина происходило по стандартной схеме. Средняя суточная доза амлодипина составила 5,4 мг/сут. Группу сравнения составили пациентки, получавшие только стандартную терапию ХСН;

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика больных

Признак

Абсолютное значение

%

Возраст, лет

62,7+4,8

Тяжесть ХСН:

II ФК ХСН

III ФК ХСН

IV ФК ХСН

116

140

47

38,3

46,2

15,5

Средняя продолжительность ХСН, лет

4,8 + 1,3

Основной ритм:

Синусовый

Мерцательная аритмия

221

82

72,9

27,1

Фоновые  заболевания*:

Ишемическая болезнь сердца

Гипертоническая болезнь

Сахарный диабет

Дилатационная кардиомиопатия

114

128

87

38

37,6

55,4

28,7

12,5

Сопутствующие заболевания

ХОБЛ

Бронхиальная астма

Анемия (гемоглобин<100 г/л)

Язвенная болезнь желудка и 12 перстной кишки

Хронические воспалительные заболевания толстого кишечника

Хронический холецистит

Мочекаменная болезнь

Хронический пиелонефрит

Снижение скорости клубочковой фильтрации

Цереброваскулярная болезнь

Каротидный атеросклероз

Заболевания периферических артерий

Варикозное расширение вен нижних конечностей и хроническая венозная недостаточность

Остеоартроз

44

14

57

24

4

72

15

56

88

65

28

26

52

26

14,6

4,6

18,8

7,9

1,3

23,8

4,9

18,3

29,0

21,5

9,2

8,6

17,1

8,6

*сумма в % больше 100, так как у одной пациентки могли иметься несколько фоновых заболеваний (например, артериальная гипертония и сахарный диабет).

Б. Группы, получавшие различные бета-адреноблокаторы после 2-х недельного отмывочного периода: 1-я группа получала бисопролол, начиная с 2,5 мг/сут. однократно, 2-я группа получала карведилол, начиная с 3,125 мг/сут. однократно и 3-я группа принимала небиволол, начиная с 2,5 мг/сут. однократно. Группы сравнивались между собой, доза -блокатора титровалась каждые 2 недели до максимально переносимой дозировки, доза препарата уменьшалась при возникновении брадикардии, гипотонии, AV блокады или усиления ее степени. Средняя суточная доза карведилола в течение исследования составила 47,125 мг, бисопролола 8,4 мг, небиволола 7,6 мг;

В. Группа, получавшая в качестве ингибитора АПФ в составе стандартной терапии рамиприл, группу сравнения составили больные, получавшие для этих целей эналаприл. Начальная доза рамиприла составила 2,5 мг, эналаприла 5 мг в сутки. Титрование дозы препаратов  происходило каждые 2 недели по стандартной схеме. Средняя суточная доза рамиприла составила 11,4 мг, эналаприла – 34,2 мг.

Г. Пациентки с ХСН алкогольной этиологии, разделенные на две группы: в первой группе пациенты получали бета-адреноблокатор карведилол (исходная дозировка 3,125 мг/сут), во второй – ингибитор АПФ периндоприл (исходная дозировка 2 мг). Средние суточные дозы карведилола были равны 23,125 мг, периндоприла - 7,4 мг.

За время наблюдения оценивались такие события, как клиническое течение ХСН, изменение толерантности к физической нагрузке, изменение качества жизни, возникновение жестких сердечно-сосудистых событий, частота возникновения нежелательных явлений.

Для изучения вклада генетических факторов риска на прогноз пациенток, страдающих ХСН, было проведено исследование полиморфизма генов эстрогеновых рецепторов на материале 220 пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Учитывая необходимость выявления возможных гендерных различий в генетическом полиморфизме, проводили сравнительное изучение данного показателя у мужчин и женщин. Клиническая характеристика участников генетического исследования представлена в табл. 2.

В качестве методов исследования проводилось определение рутинных биохимических и гематологических показателей, определение МНП, маркеров воспаления (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-альфа), фактора фон Виллебранда, женских половых гормонов (эстрадиол, фолликулостимулирующий гормон, лютеинизирующий гормон), исследование генетического полиморфизма гена ESR2 и полиморфизмов  XbaI и PvuII гена ESR1, ЭКГ, ЭХО-КГ, тест 6-минутной ходьбы. Использовался Миннесотский опросник по качеству жизни больных с сердечной недостаточностью, опросники для скрининга хронической алкогольной интоксикации.

Таблица 2. Клиническая характеристика участников генетического исследования

Показатель

Вся группа

Мужчины (n=109)

Женщины (n=111)

Средний возраст

63,8±12,8

58,13±13,1

69,4±9,7

Инфаркт миокарда

150 (68,2%)

58 (63,8%)

92 (82,9%)

Тяжесть ХСН ФК:

  • I
  • II
  • III

4 (4.6%)

72 (82.8%)

11 (12,6%)

2 (10%)

15 (75%)

3 (15%)

2 (3,6%)

57 (85,5%)

8 (11,9%)

Гипертоническая болезнь

181 (82,3%)

78 (71,6%)

103(92,8%)

Фракция выброса, %

51,4±12,2

50,4±11,8

52,2±12,7

Примечание: все различия между полами статистически недостоверны.

Статистический анализ проводился с использованием статистического пакета программ «SPSS 11.0». Расчет выборки исследования проводился по стандартной мощности (=80%) и стандартному двустороннему уровню значимости (=0,05).  В качестве нулевой гипотезы использовался критерий - нет различий в эффективности и безопасности терапий Н0: А=В. В качестве альтернативой гипотезы принимали двусторонний критерий - есть различия в эффективности и безопасности терапий Н0: АВ. Значение р считалось достоверным при α≤0,05. Для оценки корреляционной взаимосвязи применяли метод Спирмена. Если не оговорено особо, данные представлены в виде М+m,–где М – среднее арифметическое, m – стандартное отклонение. Регрессионный анализ для оценки степени связи между показателями проводили при достоверных коэффициентах корреляции между ними. Кривые регрессии подбирали по наибольшей величине достоверности аппроксимации данных (R2) на применяемую линию тренда.  На основании коэффициентов бинарной логистической регрессии (b) рассчитывалась вероятность достижения эффективности по препаратам в зависимости от сочетания независимых переменных.

Целью факторного моделирования являлось нахождение таких комплексов лабораторных показателей и исходов постинфарктного периода, которые как можно более полно объясняли бы наблюдаемые между ними связи. Основой моделирования для подбора факторных комплексов была выбрана корреляционная матрица с последующим определением значений векторной нагрузки  изучаемых показателей и выявленных комплексов. Количество учитываемых комплексов определялось с помощью точечной диаграммы, оценивающей суммарный вес включённых в комплекс показателей.  Для выборки показателей с высокой факторной нагрузкой на комплекс использовался метод ортогонального вращения Varimax, позволяющий осуществить приближение факторных нагрузок к осям в отдалении от точки начала отсчёта указанных нагрузок с сохранением осей системы координат компонентной диаграммы. Учитывая значимую разницу между пациентками с ХСН на фоне хронической алкогольной интоксикации и ХСН иной этиологии, мы проводили факторный анализ раздельно для этих двух групп.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Клинико-статистический анализ гендерных особенностей хронической сердечной недостаточности.

В 2007 году хроническая сердечная недостаточность явилась причиной госпитализации в многопрофильный стационар 1824 пациентов, что составило 5,8% от общего количества пациентов, госпитализированных в стационар (n=31544) и 35,7% от числа пациентов, госпитализированных в отделения терапевтического профиля (n=5111). При этом 1079 (59,2%) случаев ХСН отмечено у женщин и 745 (40,8%) – у мужчин. У мужчин несомненным лидером является ИБС, формирующая 75,4 % случаев ХСН. При этом у мужчин с ИБС у 84,3% пациентов ХСН возникала после инфаркта миокарда. Частота ДКМП составила – 12,3%, сахарного диабета 5,1%, артериальной гипертонии 4,4%, клапанных пороков – 2,0%, других причин – 0,8% (рисунок 1). У женщин выявляется иная картина. Ведущей причиной развития ХСН в женской популяции служит артериальная гипертония – 44,5% случаев, за ней следуют ИБС – 24,8% (при этом в 81,3% случаев ХСН развивалась у больных, не имевших в анамнезе инфарктов миокарда), сахарный диабет – 15,8%, клапанные пороки – 9,6%, ДКМП – 4,2%, другие причины – 0,6% (рис. 1).

Значительные половые различия были выявлены и при анализе распределения ХСН по возрасту (рис. 2). Количество больных в группе лиц до 39 лет составило 0,2%, в группе 40-49 лет – 4,1%,  50-59 лет – 14,6%, 60-69 лет – 36,2%, 70-79 лет – 30,7%, 80 лет и старше – 14,2%. Средний возраст мужчин с данным диагнозом составляет 59,2+7,4 года, женщин – 70,1+11,3 года. Также был проведен анализ длительности ХСН на момент госпитализации в стационар (рис. 3). Как видно из представленного рисунка, общая продолжительность заболевания свидетельствует о неблагоприятном прогнозе (у 87,6% больных течение заболевания не превышает 4 лет). Наблюдается некоторая тенденция к более длительному течению заболевания у женщин, однако ярко выраженных гендерных различий по данному показателю не получено.

Рисунок 1. Распределение причин развития ХСН в зависимости от пола (n = 1824).

       

Рисунок 2. Распределение больных ХСН по возрасту (n = 1824).

Нами проведен анализ распределения больных в зависимости от функционального класса ХСН (табл. 3). Следовательно, среди госпитализированных в многопрофильный стационар с ХСН больных, IV функциональный класс достоверно чаще встречался у мужчин. Это подтверждается данными о более коротком течении данного заболевания и относительно высокой частотой развития ХСН после инфаркта миокарда, что также является предиктором неблагоприятного прогноза. Каких-либо половых различий по частоте развития ХСН других функциональных классов выявлено не было.

Таблица 3. Распределение больных в зависимости от функционального класса ХСН (n = 1824).

Функциональный класс

Мужчины, %

Женщины, %

I

0,7

1,3

II

12,5

17,8

III

25,7

32,3

IV

6,2*

3,5

* p<0,001

Рисунок 3. Распределение больных ХСН в зависимости от давности заболевания (n = 1824).

Структурно-функциональное состояние левого желудочка у женщин с хронической сердечной недостаточностью

Показатели систолической функции левого желудочка у женщин с ХСН

       В табл. 4 приведены основные показатели, характеризующие систолическую функцию ЛЖ у женщин, страдающих ХСН неклапанной этиологии II-IV функционального класса.

Таблица 4. Показатели систолической функции ЛЖ у женщин, страдающих ХСН неклапанной этиологии II-IV функционального класса.

Эхокардиографический показатель

Величина (n=303)

КСР, мм

39,1+6,3

КДР, мм

56,1+5,8

КСО, мл

53,1+7,9

КДО, мл

108,4+12,6

ФВЛЖ, %

55,6+7,0

УО, мл

88,4+10,2

Таким образом, получены данные о том, что ХСН у женщин протекает преимущественно с сохраненной систолической функцией ЛЖ. Представлялось целесообразным выделение этиологических и клинико-демографических показателей, ассоциированных с возникновением именно систолической дисфункции ЛЖ. Для этого вся выборка была разделена на подгруппы по определенным клинико-демографическим характеристикам (табл. 5).

       Таблица 5. Частота выявления систолической дисфункции ЛЖ в зависимости от исходной характеристики пациентки с ХСН

Подгруппы пациенток

Частота выявления систолической дисфункции ЛЖ, %

ХАИ, как этиологическая причина ХСН

100

ОИМ в анамнезе

84,6

Возраст старше 75 лет

54,9

Фибрилляция предсердий

37,8

Артериальная гипертония, как причина ХСН

12,2

Сахарный диабет, как причина ХСН

10,1

       

Таким образом, удалось определить преморбидный фон пациенток с ХСН, у которых с большой долей вероятности определяется именно систолическая ХСН. Такая форма СН характерна для женщин после перенесенного ОИМ, ХАИ, а также для пожилых пациенток (возраст 75 лет и старше).

       Показатели диастолической функции левого желудочка у женщин с ХСН

       В табл. 6 приведены основные показатели, характеризующие диастолическую функцию ЛЖ у женщин, страдающих ХСН неклапанной этиологии II-IV функционального класса.

Таблица 6. Показатели диастолической функции ЛЖ у женщин, страдающих ХСН неклапанной этиологии II-IV функционального класса.

Эхокардиографический показатель

Величина (n=303)

Скорость раннего наполнения ЛЖ (пик Е), м/c

0,85+0,14

Скорость позднего наполнения ЛЖ (пик А), м/c

0,69+0,06

Соотношение Е/А

1,46+0,32

Время изоволюмического расслабления, мс

84+12

Время замедления раннего диастолического наполнения, мс

172+35

Рестриктивный тип диастолического расслабления ЛЖ был определен только у 16 пациенток (5,3%), нарушение диастолического наполнения были отмечены у 102 больных (33,7%) и у 151 пациентки тип нарушения диастолического расслабления определить не удалось (49,8%). Следует также отметить, что у 19 пациенток (6,3%) наблюдалось сочетание систолической дисфункции ЛЖ,  определенной по показателю ФВЛЖ, и признаков нарушений его диастолического расслабления, то есть смешанная дисфункция ЛЖ.

Особенности ремоделирования левого желудочка у женщин с ХСН неклапанной этиологии.

       Проведенный анализ особенностей ремоделирования ЛЖ показал, что для женщин с ХСН неклапанной этиологии характерным является изменение пространственной архитектуры ЛЖ.

       Таблица 7. Частота выявления различных типов ремоделирования ЛЖ, характеризующихся различным соотношением толщины стенки и размера его полости

Тип ремоделирования ЛЖ

Частота, абс/%

Нормальный ЛЖ

1/0,3

Концентрическая ГЛЖ

86/28,4

Эксцентрическая ГЛЖ без дилатации

122/40,2

Эксцентрическая ГЛЖ с дилатацией

65/21,5

Смешанная ГЛЖ

29/9,6

       

Таким образом, можно сделать вывод, что наличие у женщины ХСН неклапанной этиологии с почти 100% вероятностью свидетельствует о наличии той или иной формы ремоделирования ЛЖ. В 28.4% случаев у пациенток определяется концентрическая гипертрофия ЛЖ, в 40,2% - эксцентрическая гипертрофия без дилатации, у 21,5% больных - эксцентрическая гипертрофия ЛЖ с дилатацией и у 9,6% пациенток - смешанная гипертрофия левого желудочка.

Клиническая эффективность блокатора кальциевых каналов амлодипина в лечении ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ у женщин

В исследование включено 60 женщин, страдающих ХСН и находящихся в постменопаузе. Средний функциональный класс ХСН в обеих группах исходно составлял 2,3. На фоне назначенного лечения произошло изменение данного показателя в обеих группах: до 1,6 в группе амлодипина (р=0,033) и до 1,8 в группе контроля (р=0,047). В группе амлодипина уменьшение ФК ХСН зарегистрировано у 13 пациентов (43,3%), отсутствие динамики ФК ХСН – у 14 больных (46,6%), нарастание ФК ХСН – у 3 пациенток (10,1%).

В группе стандартной терапии эти результаты были выявлены соответственно у 9 (30%), 17 (56,6%), 4 (13,4%) пациенток (рис. 4).

Рисунок 4. Динамика ФК ХСН в процессе лечения амлодипином/стандартной терапией у женщин с ХСН и сохраненной систолической функцией ЛЖ

Таким образом, мы получили данные о том, что в группе амлодипина определяется тенденция к достоверно более частому уменьшению ФК ХСН по сравнению с группой стандартной терапии (р=0,054). Через 6 месяцев терапии ХСН мы показали незначительное увеличение ФВЛЖ на 5,4% в группе амлодипина и 4,9% в группе стандартной терапии (р>0,05 для всех случаев). На фоне лечения было выявлено статистически достоверное уменьшение индекса ММЛЖ в обеих группах, при этом наблюдали тенденцию (р=0,064) к более выраженному регрессу данного показателя в группе амлодипина.

Не было выявлено какой-либо взаимосвязи между уровнями лютеинизирующего и/или фолликулостимулирующего гормона и какими-либо параметрами, по которым происходило определение эффективности терапии. При изучении концентрации эстрогенов отмечено следующее. Средняя концентрация эстрадиола составляла исходно 42,6+2,3 пмоль/л в группе амлодипина и 44,8+3,8 пмоль/л в контроле, на фоне лечения изменения данного показателя не выявлялось (44,3+5,6 и 47,2+4,0 пмоль/л соответственно). Проведенный статистический анализ выявил наличие прямой достоверной корреляционной связи средней степени выраженности между уровнем эстрадиола в крови и дистанцией теста 6-минутной ходьбы (r = 0,432, p<0,05).

Для более детального анализа значимости исходной концентрации эстрадиола для изменения качества жизни пациенток с ХСН нами проведен однофакторный регрессионный анализ (рис.5).

Рисунок 5.

Представленные данные позволяют говорить о существовании выраженной зависимости (коэффициент аппроксимации равен 0,5461) между исходной концентрацией эстрадиола и степенью улучшения качества жизни у пациенток с ХСН и сохраненной ФВЛЖ на фоне терапии амлодипином.

Следовательно, исходный гормональный профиль находится в тесной связи с улучшением переносимости физической нагрузки и увеличением качества жизни у пациенток данной группы.

При пошаговом регрессионном анализе были получены следующие данные (табл. 8).

Таблица 8. Влияние клинико-демографических характеристик пациенток на эффективность терапии амлодипином в изучаемой выборке (приведены параметры, имеющие степень статистической достоверности).

Независимые переменные (x)

b

1- P

Неишемический генез ХСН

-0,327

47,8%

Артериальная гипертония

-0,277

57,1%

Инфаркт миокарда

0,531

96,9%

Снижение концентрации эстрадиола

0,798

94,2%

Возраст (старше 70 лет)

0,911

70,9%

Полученные результаты можно интерпретировать следующим образом. Значение 1-Р показывает общее количество пациентов с данной переменной, у которых не удалось достичь эффективности по указанным выше параметрам. Следовательно, мы можем сделать вывод о том, что у пациенток, перенесших инфаркт миокарда и у женщин с исходно низким содержанием эстрадиола, добавление амлодипина к схеме терапии не сопряжено с появлением дополнительных клинических преимуществ. И, наоборот, при неишемическом генезе ХСН, наличии артериальной гипертонии использование амлодипина ассоциировано с улучшением клинической симптоматики ХСН. Таким образом, учитывая тот факт, что нами определена клинически значимая связь между содержанием эстрадиола в крови и степенью улучшения качества жизни, можно сделать заключение о том, что добавление амлодипина в схему фармакотерапии ХСН у женщин в наибольшей степени эффективно при неишемическом генезе ХСН и при отсутствии выраженного гипоэстрогенового состояния.

Клинико-гемодинамическая характеристика и клиническая эффективность терапии бета-адреноблокаторами карведилолом, бисопрололом и небивололом ХСН у женщин.

В исследование было включено 50 женщин,  средний возраст которых составил 61,4 ± 1,3 лет.

       Госпитализация по поводу декомпенсации ХСН в группе карведилола потребовалась 5 пациентам (27,8%),  в  группе бисопролола - 4 (23,6%), и в  группе небиволола также 4 пациентам (26,7%). Острое коронарное событие зарегистрировано у одной пациентки в группе бисопролола. Обострение ХОБЛ потребовало стационарного лечения у одного пациента в группах карведилола и небиволола. Такое же соотношение отмечено и в отношении госпитализаций по поводу сахарного диабета. Госпитализация по другим причинам (пневмония, декомпенсации ЦВБ и др.) определена в 3 (16,7%) случаях в группе карведилола, в 2 (11,8%) в группе бисопролола и в 1 (6,7%) в группе небиволола.  Госпитализаций по причине  анемии, нарастания ХПН, ОНМК  не было (табл. 9). 

Таблица 9.  Частота госпитализаций и их причины.

Причины госпитализаций

1 группа (n=18)

2 группа (n=17)

3 группа (n=15)

Фатальный ОИМ

0

1

0

Декомпенсация ХСН

5

4

4

Мерцательная аритмия

3

2

0

Декомпенсации СД

1

0

1

Обострение ХОБЛ

1

0

1

Некардиоваскулярные причины госпитализации

3

2

1

Всего

13

9

7

Примечание: статистически достоверных различий между группами не выявлено

За 6 месяцев наблюдения отмечены следующие изменения в течении ХСН: прогрессирование в группе карведилола отмечалось у 3 пациенток (16,7%), во 2 и 3 группах - у 2 больных (11,8% и 13,4% соответственно). Что касается регресса ХСН, то уменьшение ФК ХСН 1 группе отмечалось у 6 пациенток (33,4%), во 2 группе - у 5 больных (29,5%) и в 3 группе - у 7 человек (46,7%).

Таблица 10. Динамика класса ХСН за период наблюдения

Динамика ФК

Группы больных

1 группа (n=18)

2 группа (n=17)

3 группа (n=15)

Увеличение

3(16,7%)

2(11,8%)

2(13,4%)

Уменьшение

6(33,4%)

5(29,5%)

7(46,7%)

Примечание: статистически достоверных различий между группами не выявлено

Отмечено достоверное увеличение ФВ ЛЖ  к 6 мес. исследования во всех группах – при использовании карведилола с 32,4±6,1 до 47,2±4,1% (р=0,049), бисопролола - с 31,3±8,4 до 46,5±4,2% (р=0,047), небиволола - с 30,3±6,9 до 46,8±4,0% (р=0,043). Нами показано, что на фоне приема карведилола, бисопролола и небиволола отмечалась тенденция к  снижению концентрации мочевины, а также к увеличению СКФ. Изменения этих показателей являются недостоверными в сравнении с исходными данными. Следует отметить, что на фоне приема небиволола все изменения были более выраженными, а в отношении концентрации креатинина отмечено его достоверное уменьшение (р=0,046) (табл. 11).

Таблица 11. Концентрация мочевины, креатинина и скорости клубочковой фильтрации  за период наблюдения.

Показатель


1 группа (n=18)

2 группа (n=17)

3 группа (n=15)

Исх.

6 мес.

Исх.

6 мес.

Исх.

6 мес.

Мочевина, мкмоль/л

7,5±3,4

7,5±2,4

6,7±2,6

6,6±2,8

8,0±2,1

6,9±2,8

Креатинин, мкмоль/л

108,6±25,1

104,0±28,8

116,7±24,1

113,4±35,4

124,3±12,3

84,2±15,3*

СКФ, мл/мин

96,7±12,4

102,5±14,9

91,3±13,9

106,2±16,8

92,3±13,4

104,5±15,4

* р = 0,046

При пошаговом регрессионном анализе различных бета-адреноблокаторов получены следующие данные (табл. 12).

Таблица 12. Анализ эффективности различных бета-адреноблокаторов у женщин в зависимости возраста и сопутствующей патологии

Независимые переменные (х)

Р (%)

карведилол

бисопролол

небиволол

Женщины

20,66

22,13

18,69

МА+женщины

15,94

17,65

14,89

МА+анемия+ женщины

13,10

14,57

12,03

МА+анемия+СД

+женщины

19,00

20,67

17,63

анемия +женщины

17,15

18,45

15,22

анемия+СД

+женщины

24,36

25,69

21,95

СД +женщины

28,84

30,28

26,46

СД+ХОБЛ +женщины

75,76

76,33

73,11

СД +ХОБЛ +женщины +ХПН

64,50

65,06

62,22

ХОБЛ+женщины

66,77

67,85

63,45

ХОБЛ+женщины +ХПН

53,87

54,93

51,26

женщины +ХПН

13,15

14,10

12,22

женщины +пожилые

39,85

41,31

36,95

женщины +ХПН +пожилые

27,80

28,90

26,20

Исходя из использованной математической модели, эффективность терапии ассоциирована с увеличением показателя Р. Показано, что наиболее эффективным бета-адреноблокатором для лечения женщин с ХСН является бисопролол (значение Р равно 22,13), затем идет карведилол (20,66) и последним - небиволол (18,69). Кроме того, во всех подгруппах пациенток в зависимости от наличия каких-либо клинико-демографических характеристик мы также отметили превосходство бисопролола над карведилолом и небивололом.

Для решения вопроса о выборе бета-блокатора при разночтении результатов исследований концентраций альдостерона, норадреналина и МНП выполнен пошаговый логистический бинарный регрессионный анализ для выявления значимости вышеуказанных лабораторных исследований на неэффективность терапии (табл. 13).

Таблица 13. Характеристики критических точек лабораторных тестов

Характеристика диагностического метода

Альдостерон Р2=0,322

Медиана±95ДИ

МНП

Р2=0,262

Медиана±95ДИ

Норадреналин

Р2=0,089

Медиана±95ДИ

Чувствительность

16,67%  (5,82-27,51)

17,24% (7,03-27,45)

0

Специфичность

70,37% (58,67-82,07)

69,57% (58,61-80,52)

76,92% (61,99-91,86)

Прогностическая ценность положительного результата

27,27% (14,31-40,23)

41,67% (28,34-54,99)

0

Прогностическая ценность отрицательного результата

55,88% (41,44-70,33)

40,00% (26,76-53,24)

47,62% (27,52-67,72)

Индекс точности

48,89% (34,34-63,43)

40,38% (27,12-53,65)

41,67% (21,83-61,51)

Отношение правдоподобия положительного результата

0,563 (0,418-0,707)

0,567 (0,433-0,700)

0

Отношение правдоподобия отрицательного результата

1,184 (1,048-1,320)

1,190 (1,061-1,318)

1,3 (1,049-1,551)

С практической точки зрения, полученные результаты можно интерпретировать следующим образом. Концентрация альдостерона и норадреналина (как исходная, так и в процессе терапии) слабо коррелирует с общей клинической эффективностью. Учитывая неоднозначные результаты, полученные при межгрупповом сравнении динамики данных нейрогормонов (повышение концентрации в процессе лечения), считаем обоснованным делать вывод о невозможность применения данных лабораторных показателей для мониторинга эффективности терапии бета-адреноблокаторами женщин с ХСН. Кроме того, использование показателей уровней альдостерона и норадреналина в практическом здравоохранении затруднено из-за невысокой статистической достоверности и значимости в отношении моделирования клинической эффективности. И, наоборот, концентрация МНП, определенная исходно и в процессе лечения, позволяет практикующему специалисту получить информацию, необходимую для мониторинга эффективности терапии.

Таким образом, учитывая результаты анализа возможного использования нейрогормонов как предикторов эффективности терапии бета-блокаторами женщин с ХСН, исходя только из исходных клинико-демографических параметров, может проводиться дифференцированное назначение препаратов из этой группы. Возможный алгоритм такого назначения представлен в табл. 14.

Таблица  14. Приблизительный алгоритм дифференцированного назначения бета-адреноблокаторов у женщин с ХСН

Карведилол

Бисопролол

Небиволол

МА

-

+

-

Анемия

-

+

+

СД

+

+

-

ХОБЛ

-

+

-

ХПН

-

-

+

Возраст старше 70 лет

-

+

-

Примечание: + имеет преимущество над другими препаратами, - другие препараты имеют преимущество

Сравнительная эффективность ингибиторов АПФ рамиприла и эналаприла в лечении ХСН с сохраненной ФВЛЖ у женщин

В исследование включено 60 женщин, страдающих ХСН и находящихся в постменопаузе. В табл. 15 приведены показатели переносимости препаратов. Обращает на себя внимание, что в группе эналаприла частота возникновения сухого кашля было достоверно выше (р<0,01), чем в группе рамиприла.

Средний функциональный класс ХСН в обеих группах исходно составлял 2,4. На фоне назначенного лечения произошло достоверное изменение данного показателя в обеих группах: до 1,5 в группе рамиприла (р=0,033) и до 1,8 в группе эналаприла (р=0,047).

Таблица 15. Частота нежелательных явлений (% от общего количества пациентов в группе).

Нежелательное явление

Рамиприл (%)

Эналаприл (%)

Сухой кашель

6,7

36,6*

Головная боль

10

10

Тошнота

6,7

3,3

Покраснение лица

-

3,3

Головокружение

3,3

-

*р<0,01

В группе рамиприла уменьшение ФК ХСН зарегистрировано у 12 пациентов (40%), отсутствие динамики ФКХСН – у 16 больных (53,3%), нарастание ФК ХСН – у 2 пациенток (6,7%).

В группе эналаприла эти результаты были выявлены соответственно у 9 (32,1%), 16 (57,1%), 3 (10,8%) пациенток (рис. 6).

Рисунок 6. Динамика ФК ХСН в процессе наблюдения у женщин с ХСН и сохраненной систолической функцией ЛЖ

Таким образом, на фоне терапии обеими ингибиторами АПФ наблюдали достоверную положительную динамику клинических показателей. Достоверные различия между группами отсутствуют (р=0,072 для нарастания ФК ХСН). Терапия ХСН во всех группах привела к недостоверному уменьшению толщины стенок и размеров левого желудочка. Увеличение скорости пика Е, времени изоволюмического расслабления и времени замедления раннего диастолического наполнения говорит о снижении степени диастолической дисфункции ЛЖ, то есть об обратном сдвиге в сторону абнормального диастолического расслабления. Эти благоприятные изменения были отмечены только в группе рамиприла, но они не носили степени статистической достоверности. Однако косвенным подтверждением уменьшения признаков диастолической дисфункции ЛЖ явилось достоверное уменьшение количества пациентов с измененным соотношением Е/А (р=0,049)  через 6 месяцев терапии рамиприлом. В группе эналаприла мы не наблюдали какого-либо улучшения диастолической функции ЛЖ.  Кроме того, наблюдали тенденцию к различиям в частоте диастолической дисфункции в конце исследования между группами рамиприла и эналаприла (р=0,062). В таблице 16 представлены результаты динамики фактора Виллебрандта (фВ) в изучаемой выборке.

Таблица 16. Динамика содержания фактора Виллебрандта в процессе наблюдения

Рамиприл (n=30)

Эналаприл (n=30)

Фактор Виллебрандта, %

- исходно

- через 6 месяцев терапии

81,0+5,1

66,2+2,0*†

78,6+2,5

74,3+1,2

*р=0,038 (различия по сравнению с исходными значениями)

†(р<0,05) (различия между группами)

Таким образом, в изучаемой выборке выявлено повышение содержания фВ, что является признаком наличия эндотелиальной дисфункции у женщин с ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ. На фоне терапии эналаприлом наблюдали тенденцию к улучшению данного показателя (р=0,059), терапия рамиприлом в течение 6 месяцев достоверно уменьшала содержание фВ в крови (р=0,038). При этом также выявляются межгрупповые различия во влиянии изучаемых препаратов на данный показатель – в группе рамиприла концентрация фВ через 6 месяцев терапии была достоверно ниже, чем в группе эналаприла (р<0,05). Наибольшее снижение концентрации фВ происходило в группе рамиприла у курящих женщин и пациенток с сахарным диабетом. В группе эналаприла подобные тенденции отсутствовали.

Клинико-гемодинамическая характеристика и эффективность монотерапии ингибитором АПФ периндоприлом или бета-адреноблокатором карведилолом ХСН у женщин на фоне хронической алкогольной интоксикации

Всего было обследовано 49 женщин, страдающих зависимостью от алкоголя (шифр F 10.2х.х) и страдающих алкогольной кардиомиопатией (АКМП).  Возраст пациентов составил 32 - 59 лет (средний 43,4+3,2). Ниже представлены сравнительные изменения ФК ХСН в подгруппах (рис. 7).

Таким образом, назначение бета-адреноблокатора карведилола сопровождалось более выраженным улучшением клинической симптоматики, что сопровождалось достоверным уменьшением среднего значения ФК ХСН и более частым снижением данного показателя у пациенток (по сравнению с ингибитором АПФ периндоприлом) (р=0,048).

Значимые различия в эффективности были выявлены и при изучении динамики эхокардиографических показателей на фоне применявшейся терапии (табл. 17).

Таким образом, при применении у женщин с ХСН на фоне ХАИ карведилола наблюдали достоверно более значимые благоприятные изменения КДР и ФВЛЖ по сравнению с терапией периндоприлом. При изучении корреляционных взаимосвязей нами были получены следующие результаты (табл.18).

Рисунок 7. Динамика функционального класса ХСН у женщин с ХАИ в зависимости от лекарственного препарата.

Таким образом, показателями неэффективности проводимого лечения у пациентов с АКМП являются  высокий функциональный класс ХСН, длительное злоупотребление алкоголем, КСО > 150 мл.

Таблица  17. Динамика основных эхокардиографических показателей на фоне терапии ХСН алкогольной этиологии у женщин ингибитором АПФ периндоприлом и бета-адреноблокатором карведилолом.

Показатель, изменение в % от исходных значений

периндоприл (n=17)

карведилол (n=20)

КДР,мм

- 14,7

- 23,6*†

КСР,мм

- 15,8

- 21,8*

КДО,мл

- 17,7*

- 22,1*

КСО,мл

- 11,8

- 17,8*

ФВ,%

15,3*

32,2*†

ЗСЛЖ, мм

- 1,6

- 2,4

МЖП, мм

- 1,2

- 1,9

* р < 0,05 (различия по сравнению с исходными значениями)

† р < 0,05 (различия между группами)

Таблица 18. Корреляционная взаимосвязь между эффективностью фармакотерапии ХСН и исходными характеристиками у женщин с ХАИ алкогольной этиологии

Показатель

Выраженность корреляционной взаимосвязи, r

Значение р

Функциональный класс ХСН

- 0,947

<0,001

Длительность злоупотребления алкоголем

- 0,746

<0,001

ФВЛЖ < 25%

- 0,698

<0,01

КСО > 150 мл

- 0,582

<0,01

При определении содержания МНП в момент госпитализации пациенток и связи этого показателя с успешностью терапии (уменьшение ФК ХСН) были получены следующие данные (рис. 8).

Рисунок 8. Уровень МНП в день госпитализации пациенток с ХСН алкогольной этиологии в зависимости от последующего ответа на лечение

Нами показано, что наблюдаются достоверные различия в уровне МНП в день госпитализации в зависимости от последующего ответа на лечение. У женщин, у которых впоследствии отмечено уменьшение ФК ХСН в процессе терапии, исходная концентрация МНП была достоверно ниже, чем у женщин без ответа на лечение (686,4 фмоль/л против 891,1 фмоль/л, p<0,01).

Таким образом, у пациенток с ХСН алкогольной этиологии определение исходных уровней МНП может иметь предсказательное отношение в отношении эффективности проводимой терапии. У пациентов с ответом на лечение исходное содержание МНП достоверно ниже, чем у лиц без ответа на лечение.

Факторный анализ клинических исходов ХСН у женщин

Для целей анализа под клиническим исходом понимали возникновение конечной точки или прогрессирование ХСН. Факторное моделирование клинических исходов ХСН показало наличие 5 основных комплексов

  1. Высокий риск неблагоприятных исходов.
  2. Высокий риск ишемических клинических исходов
  3. Высокий риск прогрессирования ХСН
  4. Высокий риск возникновения некоронарных конечных точек.
  5. Высокий риск неблагоприятных исходов в госпитальный период.

Высокий риск неблагоприятных исходов. Данный комплекс ассоциирован с наибольшим количеством переменных – возраст (0,738), ишемический генез ХСН (0,603), фибрилляция предсердий (0,485), артериальная гипертония (0,457), функциональный класс ХСН по NYHA (0,569), окружность талии (-0,401), курение (0,641), применение бета-блокаторов (-0,559), применение статинов (-0,578), общий холестерин (0,412), холестерин ЛНП (0,442), КДРЛЖ (0,468), КДОЛЖ (0,466), КСОЛЖ (0,407), МНП (0,626). Наибольший интерес из-за высокой векторной нагрузки представляет переменная МНП. Функции кривых шансов возникновения неблагоприятных исходов при ХСН у женщин представлены на рис. 9. 

       Рисунок 9. Кривая шансов возникновения неблагоприятных клинических исходов при ХСН у женщин по показателю МНП.

Нами также рассчитано отсекающее (cut-off) значение концентрации МНП для возникновения неблагоприятных клинических исходов ХСН у женщин - при концентрации МНП выше 534,7 фмоль/л высокодостоверно повышается риск развития неблагоприятных клинических исходов ХСН у женщин (p<0,001).

Высокий риск прогрессирования ХСН.  С высоким риском прогрессирования ХСН ассоциированы следующие показатели: ишемический генез ХСН (0,495), глюкоза крови (0,464), ФК ХСН по NYHA (0,792), балл по Миннесотской шкале качества жизни (-0,419), ЧСС при поступлении (0,410), мочевая кислота (0,456), креатинин (0,557),КДРЛЖ (0,417), КСРЛЖ (0,658), КДОЛЖ (0,470), КСОЛЖ (0,444), ФВЛЖ (0,518), время изоволюмического расслабления (-0,516), МНП (0,598),  полиморфизм ESR-1 – наличие аллели с против аллели t (-0,431).

При проведения анализа риска прогрессирования ХСН в зависимости от ФВЛЖ во всей выборке в целом мы не получили достоверности различий в степени расхождения кривых (р=0,365, лог-ранк).

Однако при проведении данного анализа в подгруппе пациенток с систолической дисфункцией ЛЖ (ФВЛЖ менее 40%), были получены несколько другие показатели – в данной подгруппе определение степени риска по ФВЛЖ имеет тенденцию к достоверности (р=0,079, лог-ранк). При этом риск прогрессирования ХСН увеличивается при ФВЛЖ менее 33,2% (отсекающее значение при многофакторном анализе). Учитывая наибольшую векторную нагрузку для МНП среди всех лабораторных маркеров, мы рассчитали риск возникновения неблагоприятных исходов при ХСН у женщин по показателю МНП (как функцию кривых шансов данного параметра), который был стратифицирован в зависимости от ФВЛЖ (менее 40% или 40% и более) (рис. 10,11).

Анализ показателей выживаемости в зависимости от квартилей МНП позволяет сделать следующие выводы. При систолической дисфункции ЛЖ уровень МНП обладает высокой положительной прогностической значимостью (риск прогрессирования ХСН повышен при очень высокой концентрации – 4 квартиль), при сохраненной систолической функции ЛЖ, наоборот, данный показатель сопряжен с высокой отрицательной прогностической значимостью (риск прогрессирования ХСН низкий при низкой концентрации – 1 квартиль).

Рисунок 10. Риск прогрессирования ХСН у женщин по показателю МНП (систолическая дисфункция – ФВЛЖ менее 40%).

Рисунок 11. Риск прогрессирования ХСН у женщин по показателю МНП (сохраненная систолическая функция – ФВЛЖ более 40%).

Клинико-генетический анализ различных типов полиморфизма гена эстрогеновых рецепторов и ХСН у женщин

Не выявлено каких-либо взаимосвязей между клиническими исходами ХСН у женщин и полиморфизмом гена ESR1 XbaI и ESR2. В рамках изучения генетического полиморфизма ESR1 PvuII получены данные, имеющие потенциальную клиническую ценность. Чаще всего как у мужчин (52,7%), так и у женщин (49,1%) встречался генотип ct, генотип сс определялся у мужчин в 21,2% случаев, у женщин – 25,2%, генотип tt – в 26,1% и 25.7% соответственно. Каких-либо статистически достоверных гендерных различий по изучаемому генетическому полиморфизму нами не выявлено.

Показано, что в изучаемой выборке имеются гендерные различия по встречаемости конечных точек в зависимости от генотипа ESR1 PvuII. У женщин какая-либо конечная точка развивалась у носительниц генотипа ct в 32,1% случаев (у мужчин 21,4%, р=0,045), tt – 8,2% (у мужчин 9,8%, р = 0,321), сс – 11,1% (у мужчин 7,8%, р=0,124).

Таким образом, у мужчин не выявлено каких-либо различий в частоте наступления конечных точек в зависимости от генотипа ESR1 PvuII, тогда как для женщин нами показано, что наличие генотипа ct достоверно повышает риск наступления конечной точки (32,1% против 18,9%, р=0,039).

Нами был проведен дополнительный анализ влияния генетического полиморфизма ESR1 PvuII на клинические исходы у женщин с ХСН. Получены данные о том, что у женщин с сс-генотипом ESR1 PvuII имеется тенденция (р=0,064, критерий лог-ранк) к достоверно меньшей частоте выявления каких-либо конечных точек плюс прогрессирования ХСН.

Для проверки гипотезы о неблагоприятном влиянии аллели t нами был проведен дополнительный анализ, при котором показано, что наличие аллели t генетического полиморфизма ESR1 PvuII статистически достоверно (р=0,148, критерий лог-ранк) не ассоциировано с тенденцией к более неблагоприятным исходам ХСН у женщин. Одним из объяснений отсутствия статистической достоверности может быть факт относительно небольшого размера выборки.

Выводы

1. Причинами развития ХСН у женщин служит артериальная гипертония – 44,5% случаев, ИБС – 24,8% (при этом в 81,3% случаев ХСН развивалась у больных, не имевших в анамнезе инфарктов миокарда), сахарный диабет – 15,8%, клапанные пороки – 9,6%, ДКМП – 4,2%, другие причины – 0,6%.

2. ХСН у женщин протекает преимущественно с сохраненной фракцией выброса ЛЖ, доля пациенток с ФВЛЖ менее 40% составляет 26,1%. Систолическая ХСН характерна для женщин после перенесенного ОИМ, пожилых пациенток (возраст 75 лет и старше), а также для длительно злоупотребляющих алкоголем пациенток. Для женщин с ХСН характерно преимущественное развитие эксцентрической гипертрофии левого желудочка без дилатации его полости (40,2%).

3. На клинические исходы ХСН у женщин влияет совокупность клинических, демографических и лабораторных переменных, из которых наибольшее значение имеют эхокардиографические показатели диастолической функции левого желудочка, возраст, параметры функции почек, назначение бета-адреноблокаторов, исходная концентрация МНП.

4. Определение уровня МНП у женщин с ХСН позволяет определить группу лиц с наибольшим риском прогрессирования ХСН, развитием неблагоприятных клинических исходов.  Использование данного маркера возможно для мониторинга эффективности фармакотерапии ХСН вне зависимости от сохранности систолической функции ЛЖ при ХСН у женщин. Данный нейрогормон является единственным лабораторным предиктором эффективности лечения в случае развития ХСН на фоне злоупотребления алкоголем.

5. Дифференцированное назначение различных бета-адреноблокаторов у женщин с ХСН возможно при изучении клинико-демографических особенностей преморбидного фона. Наличие сочетанной патологии значимо меняет ответ на фармакотерапию бета-адреноблокаторами. Применение бисопролола и небиволола является более предпочтительным в лечении ХСН у женщин.

6. Добавление к схеме фармакотерапии ХСН блокатора кальциевых каналов амлодипина позволяет улучшить клиническое течение заболевания при ХСН с сохраненной ФВЛЖ и неизмененном эстрогеновом статусе. Ингибиторы АПФ с более выраженным влиянием на фактор фон Виллебранда (рамиприл) имеют преимущество над эналаприлом в отношении уменьшения прогрессирования ХСН у женщин, определенное по динамике уменьшения тяжести клинической симптоматики.

7. Формирование ХСН у женщин на фоне длительного злоупотребления алкоголем сопряжено с более неблагоприятным прогнозом по сравнению с мужчинами. Терапия бета-адреноблокатором карведилолом в данной подгруппе пациенток сопряжена с более значимым уменьшением клинической симптоматики и улучшением качества жизни по сравнению с ингибитором АПФ периндоприлом.

8. Выявлена взаимосвязь между генетическим полиморфизмом ESR1 PvuII и риском прогрессирования ХСН у женщин. Наличие генотипа tt повышает вероятность неблагоприятного клинического исхода у женщин с ХСН и не имеет клинического значения у мужчин. Не выявлено каких-либо взаимосвязей между клиническими исходами ХСН у женщин и полиморфизмом гена ESR1 XbaI и ESR2.

       

Практические рекомендации

  1. Определение концентрации МНП у женщин с ХСН позволяет определить группу высокого риска развития осложнений вне зависимости от степени сохранности систолической функции ЛЖ и может быть рекомендовано в качестве мониторинга эффективности фармакотерапии.
  2. Определение концентрации эстрадиола в крови позволяет определить группу женщин с ХСН и показаниями к назначению блокатора кальциевых каналов амлодипина.
  3. Использование ингибитора АПФ рамиприла ведет к улучшению функции эндотелия и может рекомендоваться к применению у женщин с ХСН и высоким сердечно-сосудистым риском.
  4. Применение бета-адреноблокатора карведилола у женщин с ХСН, не связанной с ХАИ, ассоциировано с наименее благоприятными клиническими исходами по сравнению с использованием бета-адреноблокаторов бисопролола и небиволола. При назначении бета-адреноблокатора небиволола женщинам с ХСН требуется тщательный мониторинг переносимости данного препарата, так как на фоне его применения наблюдается наибольшая частота побочных эффектов по сравнению с другими бета-адреноблокаторами.
  5. Применение опросника CAGE в реальной клинической практике позволяет выявить группу пациенток с ХСН алкогольной этиологии. Пациентам данной группы показано назначение бета-адреноблокатора карведилола и терапия, направленная на уменьшение патологического влечения к алкоголю.
  6. Генетический скрининг, направленный на выявление аллели t гена ESR1 PvuII позволяет определить женщин с ХСН из группы высокого риска развития неблагоприятных клинических исходов и может рекомендоваться для стратификации риска и выработки адекватной схемы фармакотерапии в данной группе больных.

Список опубликованных  работ по теме диссертации

  1. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Женщины и сердечная недостаточность//Consilium Medicum. – 2003. - №5. – С. 278-281.
  2. Жиров И.В. Алкоголь и сердечная недостаточность. Часть I. Алкоголь как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний.//Ж. Сердечная недостаточность. – 2004. – Том 5. - №5. – С. 252-255.
  3. Жиров И.В., Сарбалинова Г.К. Алкоголь и сердечная недостаточность. Часть 2. Дилатационная и алкогольная кардиомиопатия – сходство и различия.//Ж. Сердечная недостаточность. – 2004. – Том 5. - №6. – С. 308-310.
  4. Терещенко С.Н., Сарбалинова Г.К., Жиров И.В. Монотерапия бета-адреноблокатором карведилолом ХСН у больных алкогольной кардиомиопатией. Материалы Российского национального конгресса ВНОК//Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2004. – Том 3. - №4. – С. 436.
  5. Терещенко С.Н., Жиров И.В., Сарбалинова Г.К. Возможности лечения ХСН у больных алкогольной кардиомиопатией. Материалы I Общероссийского съезда ОССН. V Ежегодная конференция. – Москва, 2004. – С. 52.
  6. Жиров И.В., Терещенко С.Н. Место внутривенных нитратов в современной кардиологии//Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2005. – Т.4. - №6. – Ч.1. – С. 97-101.
  7. С.Н.Терещенко, Н.А.Джаиани, И.В.Жиров, Т.М.Ускач. Хроническая сердечная недостаточность. Вопросы диагностики и лечения. Монография. М.: «Анахарсис», 2006 – 72 с.
  8. Терещенко С.Н., Жиров И.В., Сарбалинова Г.К. Эффективность монотерапии хронической сердечной недостаточности карведилолом и периндоприлом у пациентов с дилатационной кардиомиопатией различной этиологии. //Врач. – 2006. - №3. – С. 23-26.
  9. Жиров И.В., Терещенко С.Н. Значение нитратов в современной фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний. //Кардиология. – 2006. – Т. 46. - №6. – С. 92-95.
  10. Кочетов А.Г., Жиров И.В., Терещенко С.Н., Глаговский П.Б. Значение мозгового натрийуретического пептида в прогнозе развития пароксизмов мерцания предсердий у больных с алкогольной зависимостью. Материалы 4-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам», Москва, 3-16 марта 2006. С. 43.
  11. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Моэксиприл и сердечно-сосудистые заболевания у женщин: есть ли повод для оптимизма? // Кардиология. – 2006. – Т. 46. - №7. – С. 81-84.
  12. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Место ингибиторов АПФ в лечении кардиоренального синдрома.//Фарматека. – 2006. - №11 (126). – С. 19-23.
  13. Жиров И.В., Акинина А.В., Терещенко С.Н. Дифференцированное применение бета-адреноблокаторов в составе стандартной комплексной терапии хронической сердечной недостаточности. Материалы Российского Национального конгресса кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям», Москва, 10-12 октября 2006. – С. 145-146.
  14. Жиров И.В., Успенская О.В., Терещенко С.Н. Эффективность блокатора кальциевых каналов амлодипина при терапии хронической сердечной недостаточности у женщин. Материалы Российского Национального конгресса кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям», Москва, 10-12 октября 2006. – С. 146.
  15. Жиров И.В., Котаева Е.А., Терещенко С.Н. Мозговой натрийуретический пептид является предиктором эффективности фармакотерапии хронической сердечной недостаточности у пациентов с дилатационной кардиомиопатией. Материалы Российского Национального конгресса кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям», Москва, 10-12 октября 2006. – С. 146.
  16. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Место антагонистов рецепторов ангиотензина II в лечении хронической сердечной недостаточности. Итоги программы CHARM. //Ж. Сердечная недостаточность. – 2006. – Т.7. – С. 146-149.
  17. Терещенко С.Н., Атрощенко Е.С., Жиров И.В. Особенности патогенеза и фармакотерапии хронической сердечной недостаточности у женщин.//Кардиология. – 2006. – Т. 46. - №10. – С. 30-35.
  18. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Гендерные различия при хронической сердечной недостаточности: миф или реальность. Сообщение 1. Эпидемиология, этиология, доказательная база.//Проблемы женского здоровья. – 2006. – Т.1. - №1. – С. 42-47.
  19. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Сравнительная эффективность различных форм нитроглицерина в купировании астматических ангинозных приступов.//Российский кардиологический журнал. – 2006. - №4. – С. 60-63.
  20. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Место блокаторов рецепторов ангиотензина II в лечении больных, перенесших инфаркт миокарда//Кардиология. – 2006. – Т.46. - №12. – С. 73-76.
  21. Жиров И.В., Винникова М.А., Агибалова Т.В. Алкоголь и женское сердце: влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и сердечно-сосудистый континуум.//Сердце. – 2006. – Т.5. - №7. – С. 364-367.
  22. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Место зофеноприла в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Все ли ингибиторы АПФ одинаково эффективны при остром инфаркте миокарда? //Сердце. – 2006. – Т.5. - №7. – С. 372-375.
  23. Терещенко С.Н., Жиров И.В., Ускач Т.М. Анемия - независимый фактор риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у женщин.//Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2006. - №8. – С. 117-120.
  24. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Гендерные различия при хронической сердечной недостаточности: миф или реальность. Сообщение 2. Патогенез и особенности фармакотерапии.//Проблемы женского здоровья. – 2007. – Т.2. - №1. – С. 69-74.
  25. Терещенко С.Н., Белянко И.Э., Джаиани Н.А., Жиров И.В., Коротеев А.В., Косицына И.В., Кочетов А.Г., Ускач Т.М., Чуич Н.Г. Некоторые нерешенные вопросы хронической сердечной недостаточности: монография / под ред. С.Н. Терещенко. – М.: Миклош, 2007. - 224 с.
  26. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Все ли -адреноблокаторы одинаково эффективны? Место карведилола в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.//Терапевтический архив. – 2007. - №4. – С. 86-90.
  27. Терещенко С.Н., Жиров И.В., Успенская О.В. Место амлодипина в лечении хронической сердечной недостаточности у женщин. //Кардиология. – 2007. – Т.47. - №7. – С. 56-59.
  28. I. Zhirov, S. Tereschenko, G. Sarbalinova. Carvedilol is more effective than perindopril as monotherapy in patients with chronic heart failure and alcoholic cardiomyopathy (Карведилол более эффективен чем периндоприл в качестве монотерапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и алкогольной кардиомиопатией)//European Journal of Heart Failure. – 2007. – Vol. 6. – Suppl. 1. – P. 157.
  29. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Место ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении кардиоренального синдрома.//Consilium medicum. – 2007. – Т.9. - №5. – С. 28-32.
  30. Терещенко С.Н., Жиров И.В., Васюк Ю.А., Лебедев А.В. Депрессия после инфаркта миокарда: угроза или гибель?//Кардиология. – 2007. – Т.47. - №8. – С.93-96.
  31. Ющук Н.Д., Терещенко С.Н., Сафиуллина Н.Х., Жиров И.В., Васюк Ю.А. HCV-инфекция и заболевания сердечно-сосудистой системы.//Терапевтический архив. – 2007. - №9. – С.84-87.
  32. Жиров И.В., Маличенко Е.В. Рамиприл в терапии пациентов, перенесших инфаркт миокарда.//Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2007. – Т.3. - №4. – С. 58-60.
  33. Терещенко С.Н., Акинина А.В., Жиров И.В., Котаева Е.А. Дифференцированное применение бета-адреноблокаторов при хронической сердечной недостаточности.//Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2007. – Т.8. - №6. – С. 93-98.
  34. С.Н.Терещенко, И.В.Жиров, Е.С.Красильникова, Е.Э.Казанцева. Женские половые гормоны как модуляторы гендерных различий в ответе на фармакотерапию сердечно-сосудистых заболеваний.//Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2007. – Т.3. - №5. – С. 83-87.
  35. Терещенко С.Н., Жиров И.В., Успенская О.В. Место амлодипина в лечении хронической сердечной недостаточности у женщин. //Проблемы женского здоровья. – 2007. – Т.2. - №4. – С. 17-23.
  36. Терещенко С.Н., Жиров И.В., Котаева Е.А., Маличенко Е.В. Алкогольная и дилатационная кардиомиопатия. Правомочен ли знак равенства?//Кардиология. – 2008. – Т.48. - №3. – С.93-96.
  37. Терещенко С.Н., Жиров И.В.. Зофеноприл при лечении острого инфаркта миокарда.//Системные гипертензии. – 2008. - №2. – С.29-31.
  38. Терещенко С.Н., Жиров И.В., Маличенко Е.В., Казанцева Е.Э. Сравнительная эффективность ингибиторов АПФ рамиприла и эналаприла в лечении хронической сердечной недостаточности у женщин.//Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2008. – Т.4. - №3. – С. 19-25.
  39. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Хроническая сердечная недостаточность у женщин. //Ж. Сердечная недостаточность. – 2008. – Т.9. – №6. - С. 295-299.
  40. Терещенко С.Н., Жиров И.В., Казанцева Е.Э., Мкртумян А.М. Препараты тестостерона в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности.//Врач. – 2008. - №9. - С.76-78.
  41. Терещенко С.Н., Затейщиков Д.А., Жиров И.В., Носиков В.В., Красильникова Е.С., Карамова И.М. Полиморфизм генов ангиотензинпревращающего фермента, ангиотензина II, NO-синтетазы, эстрогеновых рецепторов и гендерные различия в их влиянии на развитие сердечно-сосудистой патологии.//Кардиология. – 2009. - №4. – С. 58-62.





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.