WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

ШИЛОВ Сергей Николаевич

ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ПРи ишемической болезнИ сердца: клинико-генетические механизмы РАЗВИТИЯ и возможности улучшения ранней диагностики, профилактики И медикаментозной терапии

14.01.05 – кардиология

14.03.03 – патологическая физиология

Автореферат диссертации

на соискание  ученой степени

доктора  медицинских наук

Томск-2011

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте кардиологии Сибирского отделения РАМН

Научные консультанты:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор         Тепляков Александр Трофимович

доктор медицинских наук, профессор         Маянская Светлана Дмитриевна

Официальные оппоненты:         

доктор медицинских наук, профессор                Репин Алексей Николаевич

доктор медицинских наук, профессор                Рязанцева Наталья Владимировна

член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор                Воевода Михаил Иванович

Ведущая организация:

Федеральное государственное учреждение «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г.Москва

Защита состоится «___»  _________2011 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 001.036.01 при НИИ кардиологии Сибирского отделения РАМН по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская, д. 111а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ кардиологии СО РАМН.

Автореферат разослан «_____» ________________2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Ворожцова И.Н.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Несмотря на значительные достижения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) не только не снижается, но и неуклонно увеличивается, рост заболеваемости которой напоминает неинфекционную эпидемию (Беленков Ю.Н. и соавт., 2009; Тепляков А.Т., Куликова Н.В., 2010; Braunwald E., 1997; Redfild M.M., 2002). Исследование MONICA, проведенное на солидной неорганизованной популяции, показало распространенность ХСН – 2%. Исследование жителей городов старше 50 лет, проведенное в Роттердаме, установило распространенность ХСН – до 4%. В российском популяционном исследовании ЭПОХА-ХСН по клиническим критериям рост распространенности ХСН составил более 4%, особенно в старших возрастных группах, достигнув 9,7% (Беленков Ю.Н. и соавт., 2002, Фомин И.В. и соавт., 2006).

Важным фактором сохранения нормальной работы сердечно-сосудистой системы является своевременное предупреждение развития кардиологических заболеваний путем раннего и достоверного определения возможных факторов риска возникновения и развития патологических изменений миокарда.

Исследования генома человека сделали реальной раннюю, досимптомную диагностику не только генных, но и многих мультифакториальных заболеваний. «Генетизация» медицины привела к появлению молекулярной медицины. Последняя, в свою очередь, дала начало новым направлениям медицинской науки, одним из которых является предиктивная (предсказательная) медицина, которую уместно рассматривать как наиболее ранний этап активного воздействия человека на свой организм с целью своевременной коррекции потенциально возможной патологии (Баранов В.С. и соавт., 2000; Baranova H., 2001).

При изучении генов, участвующих в формировании ХСН, прежде всего, интерес представляет изучение полиморфизма генов компонентов САС и РААС, которым принадлежит ведущая роль в патогенезе как базисных заболеваний (АГ, ИБС, ИМ, сахарный диабет типа 2 и др.), так и самой ХСН (Мареев В.Ю., 1998; Визир В.А. и соавт., 2000, Беленков Ю.Н. и соавт., 2006). Однако исследования последних лет показали, что, несмотря на улучшение клинического состояния больных и снижение кардиоваскулярного риска при применении блокаторов этих систем, ХСН продолжает прогрессировать. В связи с этим в настоящее время активно исследуется влияние иммунной активации и системного воспаления на прогрессирование СН (Насонов Е.Л. и соавт., 1999; Терещенко С.Н. и соавт., 2000; Тепляков А.Т. и соавт., 2008). Наиболее значимыми компонентами этой активации признаны провоспалительные цитокины (Беленков Ю.Н. и соавт., 2000; Васюк Ю. А. и соавт., 2006; Ребров А.П. и соавт., 2007).

Уже давно доказано, что в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, вообще, и ХСН, в частности, особое место занимает дисфункция эндотелия,  участвующая  в развитии патологии через повышение активности тканевой и циркулирующей РААС и САС, подавление экспрессии  эндотелиальной NO-синтазы, что приводит к хроническому снижению кровотока и извращению реакции сосудов на «напряжение сдвига», повышению уровня провоспалительных цитокинов, увеличению концентрации свободных радикалов, повышению липопротеинов низкой и очень низкой плотности и т.д. (Naseem K.M., 2005; Денисов Е.Н. и соавт., 2007; Маянский Д.Н., 2007). 

В настоящее время изучается целая группа генов, участвующих в формировании ХСН. Это и гены альдостеронсинтазы, ангиотензинпревращающего фермента, фактора некроза опухоли-, -адренорецепторов, предсердного натрийуретического пептида, эндотелиальной NO-синтазы и др. (Моисеев В.С., 2000; Губаев К.И. и соавт., 2006;  Кузнецова Т.Ю. и соавт., 2007; Kitsios G. еt al., 2007; Pilbrow A.P. et al., 2007). Данные исследований, проводимых по принципу «случай-контроль» очень вариативны. Генотип, преобладающий в одной популяции может оказаться минорным в другой, что делает исследования для каждой этнической и популяционной группы уникальными и значимыми.

Достижения медицинской науки и внедрение огромного количества новых лекарственных средств не снижают актуальность проблем эффективной и безопасной фармакотерапии больных с разнообразной кардиоваскулярной патологией. Очевидно, что одним из путей повышения эффективности и безопасности фармакотерапии является внедрение в клиническую практику технологий так называемой персонифицированной медицины. В основе этих технологий лежит индивидуальный подход к выбору лекарственного средства (ЛС) и его режима дозирования с учетом факторов, влияющих на фармакологический ответ с учетом индивидуальных особенностей каждого конкретного пациента. Одним из актуальных направлений генетических исследований является фармакогенетика. В ряде крупнейших фармакогенетических исследованиях удалось выявить существенные различия в эффективности терапии ХСН в зависимости от генетических особенностей пациента (Schelleman H. et al., 2007; Beitelshees A.L., Zineh I., 2010; Shin J., Johnson J.A., 2010). Поэтому клиническая фармакогенетика предоставляет возможность индивидуализации выбора ЛС и режимов их дозирования на основании изучения генотипа конкретного пациента (Ляхович В.В. и соавт., 2004; Полякова Д., 2006; Минушкина Л.О. и соавт., 2005; Humma L.M. et al., 2002).

Генетические факторы, несомненно, играют важную роль в патогенезе ХСН, но сведений о механизмах генетического контроля предрасположенности к сердечно-сосудистой патологии явно недостаточно. Имеющиеся данные клинических исследований о полиморфизмах генов, ответственных за развитие сердечно-сосудистых заболеваний, противоречивы. Не изучена прогностическая ценность выявленных полиморфных маркеров генов структурных белков у больных ХСН, развившейся на фоне ишемического и/или постинфарктного ремоделирования миокарда. Все это свидетельствует о том, что исследования в данной области являются весьма актуальными и перспективными.

Таким образом, изучение молекулярно-генетических механизмов развития ХСН, определение роли генетических маркеров для оценки риска развития  и прогнозирования течения патологии, а также внедрение новых методов оценки эффективности применения лекарственных препаратов, применяемых при данной патологии, является актуальной на­учно-практической задачей. Генные детерминанты, указывая на вероятный прогноз риска возникновения, тяжести, характера течения ХСН  у больных ИБС,  позволяют выделить группы повышенного риска развития ХСН и определить эффективную тактику профилактики и лечения данной патологии, что, в конечном итоге, способствует улучшению качества жизни и выживаемости пациентов с сердечной недостаточностью.        

Цель исследования.        Изучить клинические и молекулярно-генетические аспекты нейрогуморальных механизмов инициации и становления хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца для повышения эффективности стратификации риска развития, профилактики и медикаментозной терапии.

Задачи исследования:

        1. Оценить роль генов нейрогуморальной и цитокиновой систем в механизмах инициации хронической сердечной недостаточности ишемического генеза для идентификации генетических детерминант повышенного риска развития данной патологии.
  1. Выявить гены-кандидаты, определяющие тяжесть течения ХСН у больных ИБС.
  2. В процессе 12-месячного проспективного наблюдения изучить взаимосвязь полиморфных вариантов генов с характером течения ХСН у больных  ИБС с целью определения ранних объективных предикторов прогрессирования ХСН.
  3. Оценить влияние генов-кандидатов на развитие дисфункции эндотелия.
  4. Сопоставить ассоциации генетических факторов со структурно-функциональным состоянием ЛЖ сердца у больных ХСН ишемического генеза.
  5. Установить фармакогенетические особенности индивидуальной чувствительности терапии -адреноблокаторами (карведилол и бисопролол) и ингибиторами АПФ (фозиноприл и эналаприл) в процессе длительной профилактической терапии ХСН.
  6. Разработать практические рекомендации оценки риска развития и оптимизации ранней диагностики, лечения и профилактики ХСН  у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда с учетом данных молекулярно-генетических исследований для улучшения качества жизни и выживаемости пациентов.

Научная новизна. Впервые у жителей Западной Сибири (Томская, Новосибирская области) на основании комплексной оценки молекулярно-генетических механизмов развития сердечной недостаточности были идентифицированы генетические маркеры, ассоциированные с риском развития, тяжестью и характером течения ХСН у больных ИБС, а также с развитием нарушений внутрисердечной гемодинамики, ишемическим и/или постинфарктным ремоделированием миокарда и дисфункцией эндотелия.

Впервые установлено, что высокий риск развития ХСН ишемического генеза ассоциирован с полиморфизмами С+3953Т гена ИЛ-1, G-308A гена ФНО-, Glu298Asp гена eNOS, (CCTTT)n гена iNOS,  C-344T гена альдостеронсинтазы, T2238C гена ПНУП, Gly389Arg гена 1-адренорецептора, М235Т гена АТГ, I/D гена АПФ и А1166С гена АТ2Р1 независимо от возраста, уровня холестерина, курения, наследственной отягощенности по сердечно-сосудистым заболеваниям, перенесенного инфаркта миокарда. Впервые выявлены гендерные различия взаимосвязи полиморфных вариантов исследуемых генов с риском становления и прогрессирования ХСН у больных ИБС: полиморфизмы генов eNOS (Glu298Asp), iNOS (CCTTT)n) и АПФ (I/D) влияют на риск развития патологии только в мужской популяции, тогда как полиморфизм гена АТ2Р1 (А1166С) - только у женщин. Показано,  что полиморфные локусы VNTR гена ИЛ1-Ра, 4a/4b гена eNOS, K148N гена эндотелина-1 и Gln27Glu гена 2-адренорецептора не влияют на риск развития ХСН, развившейся на фоне ишемической и/или постинфарктной дисфункцией сердца.

В данном исследовании впервые выявлена взаимосвязь полиморфизмов  С+3953Т гена ИЛ-1, G-308A гена ФНО-, Glu298Asp гена eNOS, (CCTTT)n гена iNOS,  C-344T гена альдостеронсинтазы, T2238C гена ПНУП, Gly389Arg гена 1-адренорецептора, М235Т гена АТГ, I/D гена АПФ и А1166С гена АТ2Р1 с тяжестью клинических проявлений ХСН у больных  ИБС.

У больных ИБС впервые идентифицированы генетические детерминанты, определяющие характер течения ХСН: предикторы неблагоприятного течения  патологии - аллель G и генотип G/G гена ФНО- (G-308A), аллель С и генотип С/С гена ИЛ-1 (С+3953Т), аллель Glu и генотип Glu/Glu  гена eNOS (Glu298Asp),  генотип (CCTTT)14  гена iNOS (CCTTT)n), аллель Т и генотип С/Т гена альдостеронсинтазы (C-344T), аллель Gly и генотип Gly/Gly гена 1-адренорецептора (Gly389Arg), аллель Т  гена АТГ (М235Т), аллель D и генотип D/D гена АПФ (I/D).

В  результате данного исследования впервые выявлены ассоциации между полиморфизмами С+3953Т гена ИЛ-1,  Glu298Asp гена eNOS, (CCTTT)n гена iNOS,  K148N гена эндотелина-1, Gly389Arg гена 1-адренорецептора, I/D гена АПФ, А1166С гена АТ2Р1 и дисфункцией эндотелия.

Изучены фармакогенетические особенности -адреноблокаторов (карведилола и бисопролола), ингибиторов АПФ (фозиноприла и эналаприла) при лечении ХСН. Установлено, что у носителей генотипа D/D полиморфного маркера I/D гена АПФ лечение ХСН фозиноприлом и эналаприлом оказалось более эффективным по сравнению с носителями генотипа I/I, а гомозиготы Arg/Arg полиморфного локуса Gly389Arg гена 1-адренорецептора более чувствительны к терапии карведилолом, чем гетерозиготы Gly/Arg.

Практическая значимость. Исследование полиморфных локусов разных групп генов, регулирующих нейрогуморальный и цитокиновый  статус, функциональное состояние эндотелия позволяет использовать генетические маркеры в качестве критериев оценки индивидуального прогноза развития и течения ХСН у больных ИБС.

Данные прогностические признаки позволяют идентифицировать группы повышенного риска развития СН в условиях хронической ишемии миокарда (с учетом выявленных гендерных различий), предопределять тяжесть и характер течения ХСН, что обеспечивает индивидуализированный подход к высокотехнологичной современной диагностике, профилактике и лечению заболевания на основе стратегии персонифицированной медицины, направленной на улучшение качества жизни и выживаемости. Обоснованы генетические маркеры, типирование которых необходимо для  выявления больных высокого риска развития ХСН у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда.

В качестве диагностических маркеров целесообразно использовать полиморфные варианты генов интерлейкина-1 (С+3953Т), фактора некроза опухоли- (G-308A), эндотелиальной NO-синтазы (Glu298Asp), индуцибельной NO-синтазы (CCTTT)n),  альдостеронсинтазы (C-344T),  предсердного натрийуретического пептида (T2238C), 1-адренорецептора (Gly389Arg),  ангиотензиногена (М235Т), ангиотензинпревращающего фермента (I/D) и рецептора ангиотензина 2 1-го типа (А1166С).

Определение генотипа полиморфного маркера I/D гена АПФ позволяет выделять группу пациентов, более чувствительных к терапии ХСН ингибиторами АПФ фозиноприлом и эналаприлом, и генотипа полиморфного маркера Gly389Arg гена 1-адренорецептора - к терапии карведилолом. У носителей генотипа D/D полиморфного маркера I/D гена АПФ фозиноприл и эналаприл, а у гомозигот Arg/Arg полиморфного локуса Gly389Arg гена 1-адренорецептора - карведилол - вызывают значимое уменьшение ФК ХСН (по NYHA), КДР и КСР, значительное увеличение ФВ ЛЖ. Это дает возможность индивидуализировать лечение больных ХСН в зависимости от данных генетического тестирования.

Положения, выносимые на защиту:

  1. Полиморфизмы генов ИЛ-1 (С+3953Т), ФНО- (G-308A), eNOS (Glu298Asp), iNOS (CCTTT)n),  альдостеронсинтазы (C-344T),  ПНУП (T2238C), 1-адренорецептора (Gly389Arg),  АТГ (М235Т), АПФ (I/D) и АТ2Р1 (А1166С) предопределяют механизмы инициации и становления ХСН, развившейся на фоне ишемической и/или постинфарктной дисфункции миокарда. Данные полиморфизмы являются детерминантами повышенного риска развития хронической сердечной недостаточности у больных  ишемической болезнью сердца.
  2. Ассоциации между полиморфизмами генов  ФНО- (G-308A), ИЛ-1 (С+3953Т),  альдостеронсинтазы (C-344T),  ПНУП (T2238C), 1-адренорецептора (Gly389Arg),  АТГ (М235Т) и риском развития ХСН в условиях хронической ишемии миокарда выявлены как у мужчин, так и у женщин. Полиморфизмы генов eNOS (Glu298Asp), iNOS (CCTTT)n) и АПФ (I/D) влияют на риск развития ХСН только в мужской популяции, а полиморфизм гена АТ2Р1 (А1166С) - только у женщин.
  3. Полиморфизмы генов ИЛ-1 (С+3953Т), ФНО- (G-308A), eNOS (Glu298Asp), iNOS (CCTTT)n),  альдостеронсинтазы (C-344T),  ПНУП (T2238C), 1-адренорецептора (Gly389Arg),  АТГ (М235Т) и АПФ (I/D) ассоциированы с тяжестью и характером течения хронической сердечной недостаточности у больных ИБС.
  4. Эндотелиальная дисфункция нарастает по мере прогрессирования хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца. Выраженность дисфункции эндотелия определяется полиморфизмами С+3953Т гена ИЛ-1,  Glu298Asp гена eNOS, (CCTTT)n гена iNOS,  K148N гена эндотелина-1, Gly389Arg гена 1-адренорецептора, I/D гена АПФ и А1166С гена АТ2Р1 .
  5. Полиморфные локусы  гена ИЛ-1 (С+3953Т),  гена iNOS (CCTTT)n), гена альдостеронсинтазы (C-344T), гена 1-адренорецептора (Arg389Gly)  и  гена АПФ (I/D) ассоциированы  с выраженностью нарушений инотропной функции сердца и ремоделирования ЛЖ.
  6. Индивидуальная эффективность терапии -адреноблокатором карведилолом и ингибиторами АПФ фозиноприлом  и эналаприлом у больных хронической сердечной недостаточностью предопределяется генотипами генов 1-адренорецептора (Gly389Arg) и АПФ (I/D), соответственно.

Внедрение полученных результатов. Полученные результаты используются в работе клиники НИИ кардиологии СО РАМН г. Томска, на кафедрах патологической физиологии и клинической патофизиологии и поликлинической терапии ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Минздравсоцразвития России, на кафедре кардиологии и ангиологии Казанской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 47 работ, в том числе 17 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук.

Материалы диссертации доложены и представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 12-14 октября, 2004 г.); V Ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 7-9 декабря, 2004 г.); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 7-9 октября, 2008 г.); Объединенном съезде кардиологов и кардиохирургов СФО с международным участием (Томск, 28-30 мая, 2009 г.); I Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 13-14 апреля, 2009 г.); III Сибирском Конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск, 30 сентября - 3 октября, 2009 г.); Четвертой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием  «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 27-29 октября, 2009 г.); II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 18-19 марта, 2010 г.); Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Томск, 24-25 июня, 2010 г.); Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 19-21 мая, 2010 г.); III Съезде кардиологов Приволжского федерального округа (Самара, 24-26 ноября, 2010 г.); V Конгрессе Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность, 2010» (Москва, 7-8 декабря, 2010 г.); III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 24-25 марта, 2011 г.); V научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 12-14 апреля, 2011 г.); II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 18-20 мая, 2011 г.).

Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 296 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики обследованных больных и методов исследования, результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 106 отечественных и 361 зарубежных источников. Диссертация содержит 57 таблиц и 47 рисунков.

Личный вклад автора

Автором в составе научно-исследовательской группы лично проводился набор и систематизация материала исследования, обработка полученных данных с использованием современных статистических методов, осуществлен анализ и оценка научной информации, а также проведено оформление научных публикаций.


ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ


Характеристика больных. На базе отделения сердечной недостаточности (руководитель - заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор А.Т. Тепляков) НИИ кардиологии СО РАМН г. Томска (директор – академик РАМН Р.С.Карпов), а также отделения неотложной терапии и неотложной кардиологии МУЗ ГКБ № 1 г. Новосибирска за период с 2004 по 2007 г. было обследовано 226 больных ИБС с  хронической сердечной недостаточностью I-IV ФК по NYHA. Из них 149 мужчин и 77 женщин в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст 55,9±5,8 лет).

Основной причиной ХСН у 35 больных (15,5%) была ИБС, у 191 (84,5%) – ИБС в сочетании с АГ.

Группу контроля составили 136 человек, из них 63 мужчины и 73 женщины в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст 53,6±4,8 лет) без сердечно-сосудистой патологии и тяжелых хронических заболеваний, обследованных на базе НИИ гигиены г. Новосибирска этнически соответствующих исследуемой популяции пациентов.

При определении диагноза ХСН использовали клинические критерии согласно Национальным рекомендациям ВНОК по диагностике и лечению ХСН (2006, 2009). Разделение пациентов на функциональные классы проводили согласно классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA).

Дизайн исследования. В зависимости от тяжести клинических проявлений ХСН все больные были поделены на три группы: 1-я группа – 47 человек (ФК I), 2-я – 96 человек (ФК II) и 3-я – 83 человека (ФК III и ФК IV) (табл. 1).

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика исследованных групп (1 точка)

Показатель

1 группа

(n=47)

2 группа

(n=96)

3 группа

(n=83)

Возраст, годы (M±m)

54,9±2,7

55,8±5,2

57,3±2,1

Мужчины/Женщины

30 (63,8%) /

17 (36,2%)

65 (67,7%) /

31 (32,3%)

54 (65,1%) /

29 (34,9%)

ИМТ, кг/м2

27,1±1,9

27,5±2,4

25,4±3,5

САД, мм рт. ст.

134±10,8

137±8,2

132±13,7

ДАД, мм рт. ст.

84,2±7,2

83,3±5,6

80,9±6,8

ОХС, ммоль/л

4,7±2,4

4,8±1,9

4,5±2,0

Стенокардия напряжения:

II ФК

III ФК

IV ФК

33 (70,2%)

11 (23,4%)

-

51 (53,1%)**

28 (29,2%)

13 (13,5%)

3 (3,6%)**##

35 (42,2%)**#

41 (49,4%)#

Безболевая ишемия миокарда ЛЖ

3 (6,4%)

4 (4,2%)

4(4,8%)

Перенесенный ИМ

9 (19,1%)

63 (65,6%)**

75 (90,4%)**##

АГ:

1 степень

2 степень

3 степень

11 (23,4%)

14 (29,8%)

8 (17,0%)

9 (9,4%)*

38 (39,6%)

37 (38,5%)**

8 (9,7%)*

42 (50,6%)**#

24 (28,9%)*

Лечение:

ингибиторы АПФ

антагонисты рецепторов к АТ2

-адреноблокаторы

диуретики

дигоксин

антагонисты рецепторов к альдостерону

нитраты

16 (34,0%)

2 (4,3%)

15 (31,9%)

14 (29,8%)

-

-

22 (46,8%)

68 (70,8%)**

23 (24,0%)*

60 (62,5%)**

29 (30,2%)

10 (10,4%)

26 (27,1%)

68 (70,8%)**

70 (84,3%)**#

13 (15,7%)

74 (89,2%)**##

64 (77,1%)**##

52 (62,7%)##

47 (56,6%)##

59 (71,1%)**

Примечание. * – достоверность отличий от показателя первой группы: * -р<0,05, ** - р<0,01; # – достоверность отличий от показателя второй группы, # -р<0,05, ## - р<0,01.

Обследование пациентов проводили в следующие сроки: 1-я точка – начало исследования (3–7-е сутки госпитализации); 2-я точка – через 12 месяцев проспективного наблюдения.

Исходно у всех больных проводили сбор жалоб и анамнеза, оценивали клинический статус, физическую толерантность, проводили общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, эхокардиографию (Эхо-КГ), электрокардиографию (ЭКГ), R-графию органов грудной клетки; исследовали функцию эндотелия допплерометрическим методом с измерением диаметра плечевой артерии и проведением пробы с реактивной гиперемией и нитроглицерином; забирался генетический материал (букальный эпителий) с последующим типированием аллелей генов фактора некроза опухоли- (ФНО-) интерлейкина-1 (ИЛ-1), рецепторного антагониста ИЛ-1 (ИЛ-1Ра), эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), индуцибельной NO-синтазы (iNOS), ангиотензиногена (ATГ), ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), рецептора ангиотензина 2 1-го типа (AT2Р1), 1-адренорецептора, 2-адренорецептора, альдостеронсинтазы, эндотелина-1 и предсердного натрийуретического пептида (ПНУП).

В процессе 12-месячного проспективного наблюдения (2-я точка) оценивали в динамике изменения  клинического статуса, физической толерантности, эволюцию коронарной и сердечной недостаточности, а также общеклинические анализы крови и мочи; исследовалась функция эндотелия допплерометрическим измерением с оценкой диаметра плечевой артерии и проведением пробы с реактивной гиперемией и нитроглицерином; оценивалась в динамике внутрисердечная гемодинамика, ЭКГ, R- графия органов грудной клетки.

По итогам годичного наблюдения все больные были разделены на две группы: группа А – пациенты с благоприятным течением заболевания; группа Б – пациенты с неблагоприятным течением заболевания.

Клиническое течение заболевания оценивали как благоприятное у больных, вошедших в состав группы А, если в течение исследуемого периода (12 месяцев) на фоне адекватно проводимой терапии состояние пациента отвечало следующим критериям: стабильное состояние гемодинамических показателей, отсутствие нарастания симптомов и признаков ХСН; отсутствие госпитализаций по поводу СН или не более 1 раза в год; отсутствие снижения ФВ ЛЖ; сохранение прежнего ФК ХСН по NYHA или его уменьшение; более высокое качество жизни по результатам Миннесотского опросника через 12 месяцев наблюдения.

Критерии неблагоприятного течения ХСН: увеличение ФК ХСН по NYHA на 1 и более в течение периода проспективного наблюдения; госпитализация по поводу СН более 1 раза на протяжении 12 месяцев наблюдения; прогрессивное снижение фракции выброса ЛЖ в течение исследуемого периода; снижение качества жизни по результатам Миннесотского опросника через 12 месяцев наблюдения; летальность либо другие неблагоприятные клинические события (повторные ИМ, мозговой инсульт, ТЭЛА и др.).

В группе контроля объем обследования включал: сбор анамнеза, оценку клинического статуса, ЭКГ, общие анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови, R-графию органов грудной клетки, исследование функции эндотелия, забор генетического материала с последующим типированием аллелей генов.

Биохимические методы исследования. Липидный спектр крови определяли на биохимическом анализаторе «Synchron CX-7» фирмы «Beckman» (США) с использованием реактивов фирмы “Human” (Германия). Определение содержания в капиллярной крови натощак производили на энзиматическим (глюкозооксидазным) методом на автоматическом анализаторе «Биосен 5030» (Германия).

Определение функции эндотелия. Функцию эндотелия оценивали по методике Celermajer S. (1992) на ультразвуковом аппарате линейным датчиком 7 Мг. Оценивали следующие параметры: 1) исходный диаметр плечевой артерии; 2) прирост диаметра плечевой артерии после сжатия манжетой – проба с реактивной гиперемией, характеризующая эндотелийзависимую дисфункцию (ЭЗД); 3) прирост диаметра плечевой артерии после сублингвального приема нитроглицерина, характеризующий эндотелий независимую дисфункцию (ЭНЗД).

Эхокардиографическое исследование. Эхокардиография проводилось на ультразвуковом аппарате EnVisor (“Philips”, CША) с определением клинико-функционального состояния сердца. У всех пациентов оценивали: размеры полостей, толщину стенок сердца, систолическую и диастолическую функции левого желудочка, состояние клапанного аппарата.

Электрокардиография. Электрокардиографическое исследование проводили в 12-ти отведениях по общепринятой методике на электрокардиографе “SONOS-2500” (Hewlett Packard).

Исследование полиморфизмов генов. Исследование полиморфизмов генов проводили в лаборатории фармакогеномики в институте химической биологии и фундаментальной медицины г. Новосибирска (ИХБФМ СО РАН). Для выделения ДНК из клеток букального эпителия использовали метод фенол - хлороформной экстракции. Дезоксинуклеотидтрифосфаты и олигонуклеотидные праймеры были синтезированы в ИХБФМ СО РАН.

Статистический анализ. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ SPSS 11.5 for Windows. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05 (р - достигнутый уровень значимости). Описание качественных данных проводилось путем построения таблиц сопряженности с указанием абсолютных и относительных частот встречаемости признаков. Оценку значимости межгрупповых различий и соответствие частот встречаемости генотипов в наблюдаемой выборке закону Харди-Вайнберга проводили при помощи критерия Хи-квадрат. В случае неприменимости данного критерия (наличие в ячейках таблицы сопряженности ожидаемых частот, меньших 5) использовали двусторонний точный тест Фишера. Попарное сравнение частот встречаемости признаков в группах проводили при помощи критерия Стьюдента  для сравнения частот с поправкой Йейтса на непрерывность.

Силу ассоциаций генотипических характеристик изученных генов с риском развития неблагоприятного исхода оценивали по значениям показателя отношения шансов и его 95% доверительного интервала. Определяли среднее значение и стандартную ошибку среднего значения исследуемых количественных переменных (M±m). Однофакторный дисперсионный анализ проводили при условии выбора отдельных факторов влияния.

результаты обследования и их обсуждение


  1. Клиническая характеристика больных с хронической сердечной недостаточностью

Основной причиной развития ХСН во всех трех исследуемых группах была ИБС. Однако  у больных с II ФК ХСН и III-IV ФК ХСН достоверно чаще регистрировалось сочетание ИБС с АГ, по сравнению с пациентами I ФК ХСН (87,5% и 89,2% против 70,2% соответственно, р<0,05). Во 2-й и в 3-й группах преобладали пациенты с постинфарктным кардиосклерозом, по сравнению с больными 1-й группы (65,6% и 90,4% против 19,1% соответственно, р<0,01), а в 3-й группе по сравнению с пациентами 2-й группы с II ФК ХСН (р<0,01).

Анализ состояния внутрисердечной гемодинамики по данным Эхо-КГ в процессе 12-месячного проспективного наблюдения отражал явную тенденцию к неуклонному нарастанию ишемического и/или постинфарктного ремоделирования миокарда ЛЖ во всех 3-х группах пациентов, в связи с чем КДР как в 1-й группе с ХСН I ФК  (по NYHA) (56,6±0,89 мм), так и во 2-й группе (58,5±2,9 мм) и, в особенности, в 3-й группе (59,7±1,3 мм) явно преобладал (на 2,9%, 6,4% и 8,5% соответственно, р<0,05) над максимальным показателем нормы (до 55,0 мм) (табл. 2).

Таблица 2. Показатели внутрисердечной гемодинамики в зависимости от ФК ХСН через 12 месяцев проспективного наблюдения (M±m)

Эхо-КГ показатели

1 группа

I ФК ХСН

,%

2 группа

II ФК ХСН

,%

3 группа

III-IV ФК ХСН

,%

КДР (мм)

56,6±1,1#

+5,6

58,5±2,9

+7,3

59,7±1,3

+2,6

КСР (мм)

34,9±1,6#

+6,1

36,7±1,8

+2,8

40,1±2,2

+0,8

ФУ %

33,1±1,5

+3,1

31,1±1,7

-6,0

29,8±1,3

-3,2

ФВ %

58,1±7,4*##

+6,2

45,2±3,9#

+2,3

36,3±4,5

-5,2

ЛП (мм)

42,9±1,8*#

-2,3

47,4±2,1

-4,0

51,8±2,5

+0,8

МЖП (мм)

10,7±0,5#

-8,5

11,7±0,8#

-3,3

13,9±0,7

+3,0

ЗСЛЖ (мм)

10,1±0,2*#

-4,7

11,9±0,5

+6,3

13,2±0,9

+4,8

Е/А

0,91±0,12#

-5,2

0,78±0,21

-7,1

0,69±0,14

-15,9

Примечание. * – достоверность отличий от показателя второй группы (р<0,05); # – достоверность отличий от показателя третьей группы: # - (р<0,05), ## - (р<0,01); ,% - отличие от показателей внутрисердечной гемодинамики по сравнению с началом исследования.

Наряду с этим прослеживалось явное снижение инотропной функции ЛЖ, в особенности в 3-й группе, в связи с чем по своей средней величине ФВ ЛЖ оказалась сниженной (36,3±4,5%), по сравнению с 1-й (58,1±7,4%, р<0,05) и 2-й (45,2±3,9%, р<0,05) группами. Этим изменениям сопутствовала явная  гипертрофия ЛЖ, прежде всего в 3-й группе, и, как следствие этого,  диастолическая дисфункция ЛЖ, как во 2-й, так и в, особенности, в 3-й группах. Данные, касающиеся развития гипертрофии ЛЖ,  являются важными для диагностики ХСН, поскольку в последние годы большая значимость придается патогенетическим механизмам диастолической дисфункции в развитии ХСН (Беленков Ю.Н. и соавт., 2006).

Учитывая результаты годичного проспективного наблюдения в соответствии с принятыми нами критериями, в группу А с благоприятным течением ХСН включены 142 пациента (62,8%), а именно: 37 человек (26,1%) из 1-й группы, 63 человека (44,3%) из 2-й и 42 человека (29,6%) из 3-й группы. В группу Б с неблагоприятным течением ХСН вошли 84 пациента (37,2%): 10 (11,9%) - из 1-й группы, 33 (39,3%) - из 2-й и 41 пациент (48,8%) - из 3-й группы. В группе Б в процессе 12-месячного проспективного наблюдения по первичной конечной точке зарегистрировано 7 случаев (8,3%) с летальным исходом от сердечно-сосудистых причин.

По данным Эхо-КГ у пациентов группы Б с неблагоприятным течением ХСН через год диагностировалось ишемическое и/или постинфарктное ремоделирование миокарда, проявлявшееся существенным (р<0,05) увеличением размера ЛП (на 8,1%), тенденцией к возрастанию КДР до 56,7 мм и явным снижением инотропной функции ЛЖ, в связи с чем ФВ снизилась на 11,3% - до 43,9% (р<0,05) (табл. 3). Этому сопутствовала диастолическая дисфункция ЛЖ с достоверным (р<0,05) замедлением его наполнения, в связи с чем показатель Е/А (0,85±0,3) уменьшился на 4,9%.

Таблица 3. Данные Эхо-КГ у больных в зависимости от характера течения ХСН (M±m)

Эхо-КГ показатели

Группа А

благоприятное течение ХСН (n=142)

Группа Б

неблагоприятное течение ХСН (n=84)

исходно

Через год

(, %)

исходно

Через год

(, %)

КДР (мм)

52,9±5,3

+ 2,2

56,7±8,2

+ 5,7

КСР (мм)

34,4±7,1

+ 0,8

42,3±7,5

+ 3,4

ФУ %

31,3±6,9

+ 0,7

27,3±4,2

-1,7

ФВ %

49,3±8,7

+ 5,1*

41,3±7,3

-11,3

ЛП (мм)

41,2±4,3

+ 1,5*

43,9±4,3

+ 8,1

МЖП (мм)

11,3±1,2

+ 0,8

11,9±2,0

+ 2,0

ЗСЛЖ (мм)

10,6±1,1

-2,9

10,9±1,2

+ 1,8

Е/А

0,92±0,2

+ 4,5*

0,85±0,3

-4,9

Примечание. * - р<0,05, показатель , % группы А, достоверно отличающийся от показателя ,% группы Б.

У пациентов с неблагоприятным течением ХСН гипертрофия МЖП имела тенденцию к нарастанию в большей степени, чем у пациентов с благоприятным течением ХСН (на 2,0% и 0,8% соответственно). Толщина ЗСЛЖ в группе А уменьшилась на 2,9%, а в группе Б увеличилась на 1,8%, однако изменение этих показателей оказалось несущественным. В целом данные результаты свидетельствуют о том, что показатели систолической и диастолической дисфункции ЛЖ при неблагоприятном течении ХСН в группе Б прогрессивно ухудшались, в отличие от таковых в группе А, что отражало естественное прогредиентное развитие основной патологии с неуклонным аддитивным накоплением факторов риска.

Таким образом, через 12 месяцев проспективного наблюдения у больных ИБС диагностировалась большая частота и тяжесть ассоциированных факторов риска (в частности, с постинфарктным и/или ишемическим ремоделированием миокарда ЛЖ, диастолической дисфункцией, гипертрофией миокарда и др.), в связи с чем увеличилась численность пациентов с более тяжелым III-IV ФК ХСН (37,4%), доля пациентов с II ФК ХСН снизилась до 39,7%, а с I ФК ХСН (22,8%) практически не изменилась. При этом примерно у 1/3 обследованных (у 84 – 37,2%) пациентов в группе Б ухудшились показатели структурно-функционального состояния сердца и внутрисердечной гемодинамики, увеличилась выраженность симптомов ХСН, а также возросла частота госпитализаций по поводу прогрессирования СН на фоне адекватно проводимой патогенетической терапии. Все это свидетельствовало о том, что у больных с ишемическим ремоделированием миокарда ХСН неуклонно прогрессирует и является прогностически неблагоприятным и доминирующим фактором  осложнения ИБС, существенно снижающая качество жизни и выживаемость.

  1. Возможности комплексного анализа полиморфизма генов цитокинов в прогнозировании течения ИБС, отягощенной ХСН

Результаты исследования полиморфного локуса G-308A гена ФНО- в целом в группе контроля и в группе больных, а также в зависимости от пола представлены на рис. 1.

Частота аллеля G и генотипа G/G в целом была достоверно выше, а частота аллеля A и генотипа А/А регистрировалась достоверно реже у пациентов с ХСН, чем в группе контроля. Следовательно, аллель G (OR=2.554, C.I.=[1.724-3.785], p=1.849*10-6) и генотип G/G (OR=11.948, C.I.=[3.406-41.905], p=2.11*10-6) являются факторами риска развития ХСН, а аллель А (OR=0.392, C.I.=[0.264-0.580], p=1.849*10-6) и генотип А/А (OR=0.084, C.I.=[0.024-0.294], p=2.11*10-6) проявили себя как протективные факторы.

Исследование полиморфного локуса G-308A гена ФНО- в зависимости от пола выявило тесную взаимосвязь аллеля G (у мужчин - OR=2.671, C.I.=[1.524-4.679], p=0.0004; у женщин  - OR=2.115, C.I.=[1.201-3.724), p=0.009]  с риском развития ХСН, а аллель А (у мужчин - OR=0.374, C.I.=[0.214-0.656], p=0.0004; у женщин - OR=0.473, C.I.=[0.269-0.832], p=0.009)  и генотип А/А (у мужчин - OR=0.11, C.I.=[0.021-0.568], p=0.002; у женщин - OR=0.072, C.I.=[0.009-0.583], p=0.002) проявили себя протективными факторами как у мужчин, так и у женщин, тогда как генотип G/G ассоциировался с риском развития заболевания  только у лиц мужского пола (OR=9.075, C.I.=[1.761-46.771], p=0.002).

Рис. 1. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного локуса G-308A гена ФНО- (*-достоверность различий по сравнению с группой контроля, р<0,05).

Результаты исследования полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ-1 в целом в группе контроля и в у больных ХСН представлены на рис. 2.

Частота аллеля С и генотипа С/С в целом достоверно доминировала, а частота аллеля Т и генотипа С/Т достоверно регрессировала у пациентов с ХСН, по сравнению с группой контроля. Следовательно, аллель С (OR=2.413, C.I.=[1.702-3.422], p=5.31*10-7) и генотип С/С (OR=4.722, C.I.=[1.638-13.611], p=0.002) являются фактором риска развития ХСН, а аллель Т (OR=0.41, C.I.=[0.292-0.588], p=5.31*10-7) и генотип С/Т (OR=0.328, C.I.=[0.208-0.518], p=1.1*10-6) проявили себя как протективные факторы.

Исследование полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ-1 в зависимости от пола показало, что аллель С (у мужчин - OR=2.062, C.I.=[1.264-3.363], p=0.003; у женщин - OR=2.923, C.I.=[1.734-4.926], p=0.00004) и генотип С/С (у мужчин - OR=2.910, C.I.=[1.033-8.197], p=0.0352; у женщин - OR=4.417, C.I.=[1.361-14.328], p=0.009) ассоциировался с повышенным риском развития ХСН, в то время как аллель Т (у мужчин - OR=0.485, C.I.=[0.297-0.791], p=0.003; у женщин - OR=0.342, C.I.=[0.203-0.577], p=0.00004) и генотип С/Т (у мужчин - OR=0.407, C.I.=[0.221-0.750], p=0.003; у женщин - OR=0.221, C.I.=[0.106-0.458], p=0.00003) проявили себя в качестве протективных факторов как у мужчин, так и у женщин.

Рис. 2. Распределение частот аллелей и генотипов полиморфизма С+3953Т гена ИЛ-1 (*-достоверность различий по сравнению с группой контроля, р<0,05).

Проведенный анализ не выявил достоверных различий в распределении частот встречаемости генотипов и аллелей гена ИЛ-1Ра (VNTR intron 2) в целом у больных ИБС, отягощенной ХСН, и в группе контроля.

Установлены достоверные различия по частоте встречаемости генетических маркеров генов провоспалительных цитокинов ФНО- и ИЛ-1 в зависимости от тяжести ФК ХСН (табл. 4).

Так, частота генотипа G/G полиморфного локуса G-308A гена ФНО- во 2-й (78,1%, р<0,05) и 3-й группах больных ХСН (88,0%, р<0,001) высокодостоверно преобладала над таковыми в  первой группе (57,4%). Частота встречаемости генотипа G/A достоверно чаще регистрировалась в 1-й по сравнению с 3-й группой (36,2% против 12,0%, р<0,05). Различия по частоте аллеля G (I ФК - 75,5%, II ФК – 89,1% и III-IV ФК - 94,0%) и аллеля А (I ФК - 24,5%, II ФК – 10,9% и III-IV ФК - 6,0%) в 1-й/2-й (р<0,05) и в 1-й/3-й группах (р<0,001) также оказались существенными.

Частота генотипа С/С полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ-1 во 2-й и в 3-й группах достоверно преобладала (67,7% и 81,9%, р< 0,05 и p<0,001, соответственно) над таковой в 1-й группе (42,6%), а во 2-й группе оказалась значимо выше, чем в 1-й (р<0,05). В то же время, генотип C/T в 1-й группе (51,1%) встречался чаще, чем во 2-й и 3-й (30,2% и 16,9%, р<0,05 и р<0,001). Различия по частотам аллеля С (I ФК – 68,1%, II ФК – 82,8% и III-IV ФК – 90,4%) и аллеля Т (I ФК- 31,9%, II ФК – 17,2% и III-IV ФК - 9,6%) также оказались существенными (I ФК/II ФК - р<0,05, II ФК/III-IV ФК - р<0,001).

Таблица 4. Распределение частот встречаемости генотипов и аллелей гена ФНО- (G-308A), гена ИЛ-1 (С+3953Т) и гена ИЛ-1Ра (VNTR intron 2) в зависимости от ФК ХСН

Генетический маркер

1 группа

I ФК ХСН

(n = 47)

2 группа

II ФК ХСН

(n = 96)

3 группа

III-IV ФК ХСН

(n = 83)

Генотип G/G (ФНО-)

27 (57,4%)

75 (78,1%)*

73 (88,0%)**

Генотип G/A (ФНО-)

17 (36,2%)

21 (21,9%)

10 (12,0%)*

Генотип A/A (ФНО-)

3 (6,4%)

0 (0,0%)

0 (0,0%)

Аллель G (ФНО-)

71 (75,5%)

171 (89,1%)*

156 (94,0%)**

Аллель A (ФНО-)

23 (24,5%)

21 (10,9%)*

10 (6,0%)**

Генотип С/C (ИЛ-1)

20 (42,6%)

65 (67,7%)*#

68 (81,9%)**

Генотип C/T (ИЛ-1)

24 (51,1%)

29 (30,2%)*

14 (16,9%)**

Генотип Т/Т (ИЛ-1)

3 (6,4%)

2 (2,1%)

1 (1,2%)

Аллель С (ИЛ-1)

64 (68,1%)

159 (82,8%)*

150 (90,4%)**

Аллель Т (ИЛ-1)

30 (31,9%)

33 (17,2%)*

16 (9,6%)**

Генотип 2R/2R (ИЛ-1Ра)

11 (23,4%)

16 (16,7%)

15 (18,1%)

Генотип 2R/4R (ИЛ-1Ра)

14 (29,8%)

29 (30,2%)

25 (30,1%)

Генотип 4R/4R (ИЛ-1Ра)

21 (44,7%)

41 (42,7%)

40 (48,2%)

Генотип 2R/5R+4R/5R (ИЛ-1Ра)

1 (2,1%)

10 (10,4%)

3 (3,6%)

Аллель 2R (ИЛ-1Ра)

36 (38,3%)

61 (31,8%)

55 (33,1%)

Аллель 4R (ИЛ-1Ра)

56 (59,6%)

111 (57,8%)

105 (63,3%)

Примечание. *- p<0,05, **- p<0,001, достоверность различий по сравнению с I ФК; #- p<0,05, достоверность различий по сравнению с III-IV ФК.

Изучение распределения частот встречаемости различных генотипов и аллелей генов в группах с благоприятным и неблагоприятным течением заболевания (табл. 5) показало, что среди пациентов с неблагоприятным характером течения ХСН (группа Б) достоверно реже встречались носители аллеля А (6,5% и 15,1% соответственно, р<0,05) и генотипа G/A (10,7% и 27,5% соответственно, р<0,01) полиморфного локуса G-308A гена ФНО- по сравнению с пациентами с благоприятным течением ХСН. Следовательно, аллель А (OR=0.393, C.I.=[0.196-0.784], p=0.006) и генотип G/A (OR=0.315, C.I.=[0.144-0.690], p=0.003) ассоциируются с протективными свойствами в отношении характера течения ХСН у больных ИБС, а аллель G (OR=2.547, C.I.=[1.275-5.088], p=0.006) и генотип G/G (OR=3.175, C.I.=[1.449-6.957], p=0.003) являются прогностическими факторами неблагоприятного течения заболевания.

У пациентов группы Б с неблагоприятным характером течения ХСН достоверно чаще встречались аллель С и генотип С/С полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ-1 и достоверно реже – аллель Т и носители генотипа C/T. В связи с этим представляется, что аллель С (OR=2.280, C.I.=[1.296-4.011], p=0.004) и генотип С/С (OR=3.029, C.I.=[1.550-5.917], p=0.0009) ассоциируются с факторами неблагоприятного течения ХСН, в то же время носительство аллеля Т (OR=0.439, C.I.=[0.249-0.772], p=0.004) и генотипа C/T (OR=0.330, C.I.=[0.169-0.645], p=0.0009) проявляет протективные свойства в отношении характера течения ХСН у больных ИБС.

Таблица 5. Распределение частот встречаемости генотипов и аллелей гена ФНО-, гена ИЛ-1 и гена ИЛ-1Ра в зависимости от характера течения ХСН

Генетический маркер

Группа А

благоприятное течение ХСН

(n = 142)

Группа Б

неблагоприятное течение ХСН

(n = 84)

Генотип G/G (ФНО-)

101 (71,1%)

74 (88,1%)**

Генотип G/A (ФНО-)

39 (27,5%)

9 (10,7%)**

Генотип A/A (ФНО-)

2 (1,4%)

1 (1,2%)

Аллель G (ФНО-)

241 (84,9%)

157 (93,5%)*

Аллель A (ФНО-)

43 (15,1%)

11 (6,5%)*

Генотип С/C (ИЛ-1)

85 (59,9%)

68 (81,0%)**

Генотип C/T (ИЛ-1)

53 (37,3%)

14 (16,7%)**

Генотип Т/Т (ИЛ-1)

4 (2,8%)

2 (2,4%)

Аллель С (ИЛ-1)

223 (78,5%)

150 (89,3%)**

Аллель Т (ИЛ-1)

61 (21,5%)

18 (10,7%)**

Генотип 2R/2R (ИЛ-1Ра)

27 (19,0%)

15 (17,9%)

Генотип 2R/4R (ИЛ-1Ра)

40 (28,2%)

28 (33,3%)

Генотип 4R/4R (ИЛ-1Ра)

67 (47,2%)

35 (41,7%)

Генотип 2R/5R+4R/5R (ИЛ-1Ра)

8 (5,6%)

6 (7,1%)

Аллель 2R (ИЛ-1Ра)

94 (33,1%)

58 (34,5%)

Аллель 4R (ИЛ-1Ра)

174 (61,3%)

98 (58,3%)

Примечание. * - р<0,05, ** - р<0,01, достоверность различий по сравнению с группой А.

Исследование функции эндотелия выявило достоверные различия в отношении ЭЗД и ЭНЗД у больных с разными генотипами гена ИЛ-1 (С+3953). Так, среди пациентов, имевших генотип С/С, по сравнению с пациентами, имевших генотипы С/Т и Т/Т, ЭЗД (6,5±0,25 против 7,6±0,27 и 7,8±0,31 соответственно, p<0,05) и ЭНЗД (12,8±0,3 против 14,2±0,32 и 13,7±0,34 соответственно, p<0,05) оказались существенно сниженными.

Оценка структурно-функционального состояния ЛЖ по данным Эхо-КГ у больных ХСН с особенностями генотипирования цитокинов, в частности, генов ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-1Ра, обнаружила достоверные различия только в отношении ФВ ЛЖ для гена ИЛ-1. У пациентов с генотипом С/С ФВ ЛЖ оказалась существенно сниженной, по сравнению с таковой у больных ХСН носителей аллеля Т (43,2% против 54,1%, р<0,05).

3. Оценка роли полиморфизмов гена эндотелиальной NO-синтазы и индуцибельной NОсинтазы в патогенезе ХСН

Результаты исследования частоты встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS в целом в группе контроля и в группе больных ХСН с учетом пола обследованных представлены на рис. 3.

Рис. 3. Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS (*-достоверность различий по сравнению с группой контроля, р<0,05).

Анализ полученных данных свидетельствует о том, что аллель Glu полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS (OR=1.731, C.I.=[1.229-2.438], p=0.002) и генотип Glu/Glu (OR=1.842, C.I.= [1.286-2.638], p=0.0008) являются факторами риска развития ХСН, а аллель Asp (OR=0.578, C.I.=[0.410-0.814], p=0.002)  и генотип Glu/Asp (OR=0.478, C.I.=[0.301-0.759], p=0.002) проявили себя как протективные факторы.

Однако оценка частоты встречаемости полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS в зависимости от пола выявила, что более высокий риск развития ХСН ассоциировался с аллелем Glu (OR=2.451, C.I.=[1.525-3.939], p=0.0002) и  генотипом Glu/Glu (OR=2.171, C.I.=[1.289-3.656], p=0.003), а аллель Asp (OR=0.408, C.I.=[0.254-0.656], p=0.0002) и генотип Glu/Asp (OR=0.278, C.I.=[0.144-0.537], p=0.00009) проявили себя как протективный фактор только у лиц мужского пола, тогда как среди женщин статистически значимых закономерностей между группами контроля и больных мы не обнаружили.

На основании анализа по распределению частот генотипов гена iNOS (CCTTT)n у больных ХСН установлены достоверные (р<0,05) различия по сравнению с группой здоровых. Действительно, аллели (CCTTT)13 (33,0% против 22,8%, р<0,05), и (CCTTT)14 (9,3% против 4,8%, р<0,05) у пациентов с ХСН преобладали над частотой встречаемости в контроле (рис. 4).

Следовательно, увеличение количества повторов полиморфного локуса (CCTTT)n гена iNOS до 13 (OR=1.666, C.I.=[1.180-2.351], p=0.004) и до 14 (OR=2.041, C.I.=[1.075-3.875], p=0.026) ассоциировалось с повышенным риском развития ХСН.

Рис. 4. Частота встречаемости аллелей полиморфного локуса (CCTTT)n гена iNOS (*-достоверность различий по сравнению с группой контроля, р<0,05).

При исследовании полиморфного локуса (CCTTT)n гена iNOS в зависимости от пола, выяснилось, что аллель (CCTTT)13 в большей мере ассоциировался с риском развития ХСН (OR=2.262, C.I.=[1.354-3.779], p=0.002), а аллель (CCTTT)11 (OR=0.589, C.I.=[0.368-0.944], p=0.027) проявил себя как кардиопротективный фактор только у мужчин, тогда как среди женщин статистически значимых различий между группами контроля и больных ИБС с ХСН не обнаружены.

Достоверно значимых различий в распределении частот встречаемости генотипов и аллелей гена eNOS (VNTR intron 4) у больных ХСН и в группе контроля, а также в зависимости от пола получено не было.

Анализ частот генотипов изучаемых полиморфных локусов генов eNOS и iNOS в зависимости от функционального класса ХСН (табл. 6) обнаружил прямую взаимосвязь увеличения тяжести ФК с частотой встречаемости генотипа Glu/Glu (I ФК – 51,1% и II ФК – 69,8% соответственно, р<0,05) полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS.

Аллель (CCTTT)14 полиморфного локуса (CCTTT)n гена iNOS достоверно чаще встречался у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью III–IV ФК ХСН, по сравнению с I ФК (13,9% и 4,3% соответственно, р<0,05). Аллель (CCTTT)11 по своей частоте преобладал у пациентов с I ФК по сравнению с больными с II ФК ХСН (р<0,05) и с III–IV ФК (р<0,001) (I ФК – 31,9%, II ФК – 18,2% и III–IV ФК – 15,7%), а аллель (CCTTT)12 чаще (р<0,05) регистрировался у пациентов с II ФК и III–IV ФК ХСН, чем у пациентов с I ФК (I ФК – 25,5%, II ФК – 39,6% и III–IV ФК – 35,5%).

Таблица 6. Распределение частот генотипов и аллелей полиморфных локусов (CCTTT)n гена iNOS, Glu298Asp и VNTR intron 4 гена eNOS в зависимости от ФК ХСН

Генетический

маркер

1 группа

I ФК ХСН

(n = 47)

2 группа

II ФК ХСН

(n = 96)

3 группа

III-IV ФК ХСН

(n = 83)

Аллель (CCTTT)10 (iNOS)

3 (3,2%)

4 (2,1%)

4 (2,4%)

Аллель (CCTTT)11 (iNOS)

30 (31,9%)

35 (18,2%)*

26 (15,7%)**

Аллель (CCTTT)12 (iNOS)

24 (25,5%)

76 (39,6%)**

59 (35,5%)*

Аллель (CCTTT)13 (iNOS)

33 (35,1%)

62 (32,3%)

54 (32,5%)

Аллель (CCTTT)14 (iNOS)

4 (4,3%)

15 (7,8%)

23 (13,9%)*

Генотип Glu/Glu (eNOS)

24 (51,1%)

67 (69,8%)*

57 (68,7%)

Генотип Glu/Asp (eNOS)

19 (40,4%)

23 (24,0%)

20 (24,1%)

Генотип Asp/Asp (eNOS)

4 (8,5%)

6 (6,3%)

6 (7,2%)

Аллель Glu (eNOS)

67 (71,3%)

157 (81,8%)

134 (80,7%)

Аллель Asp (eNOS)

27 (28,7%)

35 (18,2%)

32 (19,3%)

Генотип 4a/4a (eNOS)

1 (2,1%)

4 (4,2%)

1 (1,2%)

Генотип 4a/4b (eNOS)

16 (34,0%)

27 (28,1%)

26 (31,3%)

Генотип 4b/4b (eNOS)

30 (63,8%)

65 (67,7%)

65 (67,5%)

Аллель 4а (eNOS)

18 (19,1%)

35 (18,2%)

28 (16,9%)

Аллель 4b (eNOS)

76 (80,9%)

157 (81,8%)

138 (83,1%)

Примечание. *- p<0,05, **- p<0,001, достоверность различий по сравнению с I ФК.

У пациентов с неблагоприятным течением ХСН в группе Б аллель Glu (86,3% и 75,0% соответственно, р<0,01) и генотип Glu/Glu (77,4% и 58,5% соответственно, р<0,01) полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS встречался достоверно чаще, по сравнению с группой А с благоприятным течением СН (табл. 7). При этом генотип Glu/Asp чаще встречался в группе А, по сравнению с группой Б (33,1% и 17,9% соответственно, р<0,05). В группе А также достоверно чаще встречался аллель Asp, по сравнению с группой Б (25,0% против 13,7% соответственно, р<0,01).

Итак, проведенный количественный анализ убедительно продемонстрировал, что аллель Glu (OR=2.101, C.I.=[1.255-3.519], p=0.004) и генотип Glu/Glu эндотелиальной NOS (OR=2.454, C.I.=[1.261-4.775], p=0.007) являются факторами неблагоприятного течения ХСН, а ее генотип Glu/Asp (OR=0.408, C.I.=[0.209-0.793], p=0.007) и носительство аллеля Asp (OR=0.486, C.I.=[0.284-0.797], p=0.004) ассоциируются с благоприятным характером течения патологии.

Аллель (CCTTT)14 полиморфного локуса гена iNOS явно преобладал (почти в 3 раза) у пациентов с неблагоприятным течением патологии в группе Б, по сравнению с группой А (16,7% и 4,9% соответственно, р<0,001). Соответственно, аллель (CCTTT)14 проявил себя в качестве фактора неблагоприятного течения ХСН (OR=5.571, C.I.=[2.238-9.338], p=0.0001).

Таблица 7. Распределение частот генотипов и аллелей полиморфных локусов (CCTTT)n гена iNOS, Glu298Asp и VNTR intron 4 гена eNOS в зависимости от характера течения ХСН

Генетический

маркер

Группа А

благоприятное течение

(n = 142)

Группа Б

неблагоприятное течение

(n = 84)

Аллель (CCTTT)10 (iNOS)

7 (2,5%)

4 (2,4%)

Аллель (CCTTT)11 (iNOS)

55 (19,4%)

36 (21,4%)

Аллель (CCTTT)12 (iNOS)

106 (37,3%)

53 (31,5%)

Аллель (CCTTT)13 (iNOS)

102 (35,9%)

47 (28,0%)

Аллель (CCTTT)14 (iNOS)

14 (4,9%)

28 (16,7%)**

Генотип Glu/Glu (eNOS)

83 (58,5%)

65 (77,4%)**

Генотип Glu/Asp (eNOS)

47 (33,1%)

15 (17,9%)*

Генотип Asp/Asp (eNOS)

12 (8,5%)

4 (4,8%)

Аллель Glu (eNOS)

213 (75,0%)

145 (86,3%)**

Аллель Asp (eNOS)

71 (25,0%)

23 (13,7%)**

Генотип 4a/4a (eNOS)

4 (2,8%)

2 (2,4%)

Генотип 4a/4b (eNOS)

41 (28,9%)

28 (33,3%)

Генотип 4b/4b (eNOS)

97 (68,3%)

54 (64,3%)

Аллель 4а (eNOS)

49 (17,3%)

32 (19,0%)

Аллель 4b (eNOS)

235 (82,7%)

136 (81,0%)

Примечание. * - р<0,05, ** - р<0,01, достоверность различий по сравнению с группой А.

Среди пациентов, имевших генотип Glu/Glu полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS, ЭЗД и ЭНЗД оказались существенно сниженными, по сравнению с таковыми у пациентов, имевших генотип Asp/Asp (6,8±0,26% против 7,9±0,35% и 12,1±0,41% против 14,7±0,38% соответственно, р<0,05). Среди пациентов, имевших аллели (CCTTT)13+(CCTTT)14 полиморфного локуса (CCTTT)n гена iNOS, ЭЗД была существенно сниженной по сравнению с данными показателями при ХСН у пациентов с аллелями (CCTTT)10+(CCTTT)11 и (CCTTT)12 (5,5±0,19% против 7,1±0,21% и 6,5±0,34% соответственно, р<0,05). Тщательно проведенный статистический анализ не выявил значимых различий значений этих показателей у пациентов с разными генотипами полиморфного локуса NOS-VNTR гена eNOS.

Статистически значимые различия между показателями внутрисердечной гемодинамики по данным Эхо-КГ в зависимости от генотипов полиморфных локусов (CCTTT)n гена iNOS, Glu298Asp и VNTR intron 4 гена eNOS обнаруживались только в отношении ФВ ЛЖ для гена iNOS. Так, у пациентов с аллелями (CCTTT)13+(CCTTT)14 гена iNOS ФВ ЛЖ была ниже по сравнению с таковой у носителей аллелей (CCTTT)10+(CCTTT)11 (41,3% против 53,2%, р<0,05).


4. Изучение роли полиморфизмов генов альдостеронсинтазы, предсердного натрийуретического пептида и эндотелина-1 в патогенезе ХСН

Результаты исследования полиморфного локуса C-344T гена альдостеронсинтазы в исследуемых группах представлены на рис. 5.

Рис. 5. Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса C-344T гена альдостеронсинтазы (*-достоверность различий по сравнению с контролем, р<0,05).

Оказалось, что у больных ИБС, отягощенной ХСН, по сравнению с группой контроля частота генотипа Т/Т достоверно доминировала (34,5% против 18,4%, р<0,05), а частота генотипа С/Т регистрировалась достоверно реже (29,2% против 47,8%, р<0,05).

Следовательно, генотип Т/Т (OR=2.737, C.I.=[1.217-10.459], p=0.004) ассоциировался с высоким риском развития ХСН, а генотип С/Т (OR=0.325, C.I.=[0.185-0.573], p=0.00008) проявил себя протективным фактором.

Исследование частот встречаемости генотипов и аллелей полиморфного локуса C-344T гена альдостеронсинтазы в зависимости от пола, выявило, что у мужчин генотип Т/Т (OR=2.584, C.I.=[1.461-9.948], p=0.016) ассоциировался с высоким риском развития ХСН, а генотип С/Т (OR=0.239, C.I.=[0.104-0.553], p=0.0005) проявил себя как протективный фактор. У женщин носительство аллеля Т (OR=1.629, C.I.=[1.032-2.572], р=0.035) и генотипа Т/Т (OR=2.644, C.I.=[1.517-6.124], p=0.001) ассоциировалось с риском развития ХСН, а аллель С (OR=0.614, C.I.=[0.389-0.969], р=0.036) проявил себя в качестве протективного фактора.

Результаты исследования частоты встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса T2238C гена ПНУП в исследуемых группах представлены на рис 6.

Рис. 6. Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса T2238C гена ПНУП (*-достоверность различий по сравнению с группой контроля, р<0,05).

У больных ХСН наблюдалась достоверно большая частота аллеля Т (90,0% против 80,9%, р<0,05) и генотипа Т/Т (80,5% против 64,0%, р<0,05) полиморфного локуса T2238C гена ПНУП, а встречаемость аллеля С (10,0% против 19,1%, р<0,05) и генотипа Т/С (19,0% против 33,8%, р<0,05) была достоверно ниже, по сравнению с контролем.

Следовательно, полученные данные свидетельствуют о том, что аллель Т (OR=2.138, C.I.=[1.389-3.291], р=0.0005) и генотип Т/Т (OR=2.318, C.I.=[1.375-7.191], p=0.0003) являются факторами повышенного риска развития ХСН, а аллель С (OR=0.468, C.I.=[0.304-0.720], р=0.0005) и генотип Т/С (OR=0.447, C.I.=[0.274-0.728], p=0.001) проявили себя как протективные факторы.

Данная закономерность зависела от половой принадлежности больных ХСН: аллель Т проявил себя фактором риска развития ХСН (OR=2.132, C.I.=[1.200-3.787],  p=0.009), а аллель С - в качестве протективного фактора (OR=0.469, C.I.=[0.264-0.833], p=0.009) только у мужчин. Тогда как носительство генотипа Т/Т проявилось повышенным риском развития ХСН у больных ИБС как у мужчин (OR=2.265, C.I.=[1.231-5.112],  p=0.008), так и у женщин (OR=2.987, C.I.=[1.416-6.514],  p=0.012).

Проведенный анализ не выявил достоверных различий в распределении частот встречаемости генотипов и аллелей гена ЕТ-1 (полиморфный локус K148N) у больных ХСН и в группе контроля независимо от половой принадлежности.

Установлены достоверные различия по частоте встречаемости генетических маркеров гена альдостеронсинтазы в зависимости от тяжести ФК ХСН (табл. 8). Так, частота генотипа Т/Т в 3-й группе больных ХСН (45,8%) была достоверно выше, по сравнению с 1-й группой (23,4%, p<0,05) и со 2-й группой (30,2%, p<0,05). Частота же генотипа С/С существенно преобладала в 1-й группе (46,8%, р<0,05), по сравнению с 3-й группой (27,7%). Частота аллеля Т в 3-й группе (59,0%) достоверно преобладала над таковой в 1-й (38,3%, р<0,05) и  во 2-й группах (45,8%, р<0,05), тогда как частота аллеля С достоверно превышала его значение в 1-й и во 2-й группах, по сравнению с 3-й группой (61,7% и 54,2% против 41,0% соответственно, р<0,05).

Таблица 8. Распределение частот аллелей и генотипов гена альдостеронсинтазы (C-344T), гена ПНУП (T2238C), гена ЕТ-1 (K148N) в зависимости от функционального класса ХСН

Генетический

маркер

1 группа

I ФК ХСН

(n = 47)

2 группа

II ФК ХСН

(n = 96)

3 группа

III-IV ФК ХСН

(n = 83)

Генотип С/С (альдостеронсинтаза)

22 (46,8%)

37 (38,5%)

23 (27,7%)*

Генотип С/Т (альдостеронсинтаза)

14 (29,8%)

30 (31,3%)

22 (26,5%)

Генотип Т/Т (альдостеронсинтаза)

11 (23,4%)

29 (30,2%)#

38 (45,8%)*

Аллель С (альдостеронсинтаза)

58 (61,7%)

104 (54,2%)#

68 (41,0%)**

Аллель Т (альдостеронсинтаза)

36 (38,3%)

88 (45,8%)#

98 (59,0%)**

Генотип T/T (ПНУП)

32 (68,1%)

78 (81,3%)

72 (86,7%)*

Генотип T/C (ПНУП)

14 (29,8%)

18 (18,8%)

11 (13,3%)*

Генотип C/C (ПНУП)

2 (2,1%)

0 (0,0%)

0 (0,0%)

Аллель T (ПНУП)

78 (83,0%)

174 (90,6%)

155 (93,4%)*

Аллель C (ПНУП)

16 (17,0%)

18 (9,4%)

11 (6,6%)*

Генотип G/G (ЕТ-1)

31 (66,0%)

63 (65,6%)

57 (68,7%)

Генотип G/T (ЕТ-1)

16 (34,0%)

31 (32,3%)

24 (28,9%)

Генотип T/T (ЕТ-1)

0 (0,0%)

2 (2,1%)

2 (2,4%)

Аллель G (ЕТ-1)

78 (83,0%)

157 (81,8%)

138 (83,1%)

Аллель T (ЕТ-1)

16 (17,0%)

2 (18,2%)

28 (16,9%)

Примечание. *- p<0,05, **- p<0,01, достоверность различий по сравнению с I ФК; #- p<0,05, достоверность различий по сравнению с III-IV ФК.

Таким образом, аллель Т и генотип Т/Т полиморфного локуса C-344T гена альдостеронсинтазы ассоциированы с более тяжелыми клиническими проявлениями ХСН. Тогда как аллель С и генотип С/С проявили себя как протективные факторы.

Анализ влияния полиморфизма T2238C гена ПНУП на степень ФК у больных ХСН показал, что аллель Т (93,4% против 83,0%, р<0,05) и генотип Т/Т (86,7% против 68,1% р<0,05) достоверно чаще встречались у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью III–IV ФК ХСН по сравнению с I ФК. Генотип Т/С и аллель С, напротив, чаще регистрировались у пациентов с I ФК ХСН, чем у пациентов III–IV ФК ХСН (29,8% против 13,3%, р<0,05 и 17,0% против 6,0%, р<0,05, соответственно). Соответственно, носительство аллеля Т и генотипа Т/Т ассоциировалось с более тяжелыми клиническими проявлениями ХСН, а аллель С и генотип Т/С проявили себя в качестве протективных факторов.

Анализ ассоциации полиморфизмов гена альдостеронсинтазы с характером течения ХСН показал, что встречаемость аллеля Т и генотипа С/Т полиморфного локуса C-344T гена альдостеронсинтазы достоверно чаще регистрировалась у пациентов с неблагоприятным течением заболевания (группа Б), по сравнению с пациентами с благоприятным течением ХСН (группа А) (57,7% против 44,0%, р<0,01 и 39,3% против 23,2%, р<0,05, соответственно) (табл. 9). Аллель С и генотип С/С, напротив, преобладали в группе А по сравнению с группой Б (56.0% против 42,3%, р<0,01 и 44,4% против 22,6%, р<0,01, соответственно).

Таблица 9. Распределение частот генотипов гена альдостеронсинтазы (C-344T), гена ПНУП (T2238C) и гена ЕТ-1 (K148N) в зависимости от характера течения ХСН

Генетический

маркер

Группа А

благоприятное течение ХСН

(n = 142)

Группа Б

неблагоприятное течение ХСН

(n = 84)

Генотип С/С (альдостеронсинтаза)

63 (44,4%)

19 (22,6%)**

Генотип С/Т (альдостеронсинтаза)

33 (23,2%)

33 (39,3%)*

Генотип Т/Т (альдостеронсинтаза)

46 (32,4%)

32 (38,1%)

Аллель С (альдостеронсинтаза)

159 (56,0%)

71 (42,3%)**

Аллель Т (альдостеронсинтаза)

125 (44,0%)

97 (57,7%)**

Генотип T/T (ПНУП)

110 (77,5%)

72 (85,7%)

Генотип T/C (ПНУП)

31 (21,8%)

12 (14,3%)

Генотип C/C (ПНУП)

1 (0,7%)

0 (0,0%)

Аллель T (ПНУП)

251 (88,4%)

156 (92,9%)

Аллель C (ПНУП)

33 (11,6%)

12 (7,1%)

Генотип G/G (ЕТ-1)

91 (64,1%)

60 (71,4%)

Генотип G/T (ЕТ-1)

48 (33,8%)

23 (27,4%)

Генотип T/T (ЕТ-1)

3 (2,1%)

1 (1,2%)

Аллель G (ЕТ-1)

230 (81,0%)

143 (85,1%)

Аллель T (ЕТ-1)

54 (19,0%)

25 (14,9%)

Примечание. * - р<0,05, ** - р<0,01, достоверность различий по сравнению с группой А.

Следовательно, генотип С/Т (OR=3.316, C.I.=[1.630-6.706], p=0.0007) и носительство аллеля Т (OR=1.738, C.I.=[1.182-2.555], p=0.005) проявили себя в качестве факторов неблагоприятного течения ХСН, а генотип С/С (OR=0.434, C.I.=[0.219-0.858], p=0.015) и аллель С (OR=0.575, C.I.=[0.391-0.846], p=0.005) отражали протективные влияния в отношении характера течения ХСН у больных ИБС.

Результаты исследования сосудодвигательной функции эндотелия показали, что среди пациентов, имевших генотип G/G полиморфного локуса K148N гена ЕТ-1, ЭЗД оказалась существенно сниженной, по сравнению с носителями генотипа G/T (5,1±0,8 против 6,9±0,9, р<0,05).

Оценка влияния различных генотипов полиморфных локусов C-344T гена альдостеронсинтазы, T2238C гена ПНУП и K148N гена ЕТ-1 на структурно-функциональное состояние ЛЖ по данным Эхо-КГ у больных ХСН обнаружила достоверные различия только в отношении ФВ ЛЖ и гипертрофии МЖП для гена альдостеронсинтазы: у пациентов с генотипом Т/Т ФВ ЛЖ, отражающая инотропную функцию миокарда, оказалась существенно сниженной (на 21,4%) по сравнению с таковой у больных ХСН с генотипом С/С (44,2% против 56,2%, р<0,05), а толщина МЖП у носителей генотипа Т/Т преобладала над таковой у носителей генотипа С/С (12,3 мм против 10,6 мм, р<0,05).

5. Полиморфизмы генов 1- и 2-адренорецепторов в патогенезе ХСН у больных ИБС

Результаты исследования полиморфного локуса Gly389Arg гена 1-адренорецептора в исследуемых группах представлены на рис. 7.

Рис. 7. Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса Gly389Arg гена 1-адренорецептора (*-достоверность различий по сравнению с группой контроля, р<0,05).

Оказалось, что в целом у больных ИБС с ХСН по сравнению с группой контроля частота аллеля Gly (16,6% против 6,6%, р<0,05), генотипа Gly/Arg (22,6% и 11,8% соответственно, р<0,05) и генотипа Gly/Gly (5,3% против 0,7%, р<0,05) полиморфного локуса Gly389Arg гена 1-адренорецептора достоверно доминировала, а частота аллеля Arg (83,4% и 93,4% соответственно р<0,05) и генотипа Arg/Arg (72,1% против 87,5%, р<0,05) была достоверно ниже.

Таким образом, аллель Gly (OR=2.807, C.I.=[1.638-4.810], p=0.0001), генотип  Gly/Arg (OR=2.327, C.I.=[1.265-4.280], p=0.006) и генотип Gly/Gly (OR=8.761, C.I.=[1.124-68.301], p=0.013) являются факторами повышенного риска развития ХСН, а аллель Arg (OR=0.356, C.I.=[0.208-0.610], p=0.0001) и генотип Arg/Arg (OR=0.114, C.I.=[0.015-0.890], p=0.013) проявили себя как протективные факторы.

Данная закономерность не зависела от половой принадлежности больных ХСН: носительство аллеля Gly (у мужчин OR=7.356, C.I.=[3.301-16.393], p=3.361*10-8; у женщин - OR=2.183, C.I.=[1.230-3.877], p=0.007) и генотипа Gly/Arg (у мужчин OR=12.071, C.I.=[4.565-31.918], p=4.833*10-9; у женщин - OR=2.318, C.I.=[1.179-4.560], p=0.014) ассоциировалось с высоким риском развития ХСН, в то время как аллель Arg (у мужчин - OR=0.136, C.I.=[0.061-0.303], p=3.361*10-8; у женщин - OR=0.458, C.I.=[0.258-0.813], p=0.007)  и генотип Arg/Arg (у мужчин - OR=0.133, C.I.=[0.016-1.078], p=0.029; у женщин - OR =0.104 C.I.=[0.005-2.075], p=0.047) проявили себя в качестве кардиопротективных факторов и у мужчин, и у женщин.

Анализ полученных данных не выявил существенных различий в распределении частот встречаемости генотипов и аллелей гена 2-адренорецептора (полиморфный локус Gln27Glu) в целом у больных ХСН и в группе контроля.

Установлены достоверные различия по частоте встречаемости генетических маркеров гена 1-адренорецептора в зависимости от тяжести ФК ХСН (табл. 10).

Таблица 10. Распределение частот аллелей и генотипов гена 1-адренорецептора (Arg389Gly) и 2-адренорецептора (Gln27Glu) в зависимости от ФК ХСН

Генетический

маркер

1 группа

I ФК ХСН

(n = 47)

2 группа

II ФК ХСН

(n = 96)

3 группа

III-IV ФК ХСН

(n = 83)

Генотип Arg/Arg (1-адренорецептор)

37 (78,7%)

76 (79,1%)#

50 (60,2%)

Генотип Gly/Arg (1-адренорецептор)

8 (17,0%)

17 (17,7%)

26 (31,3%)

Генотип Gly/Gly (1-адренорецептор)

2 (4,3%)

3 (3,1%)

7 (8,5%)

Аллель Arg (1-адренорецептор)

82 (87,2%)

169 (88,0%)#

126 (75,9%)*

Аллель Gly (1-адренорецептор)

12 (12,8%)

23 (12,0%)#

40 (24,1%)*

Генотип C/C (2-адренорецептор)

13 (27,7%)

21 (21,9%)

24 (28,9%)

Генотип C/G (2-адренорецептор)

19 (40,4%)

39 (40,6%)

27 (32,5%)

Генотип G/G (2-адренорецептор)

15 (31,9%)

36 (37,5%)

32 (38,6%)

Аллель C (2-адренорецептор)

45 (47,9%)

81 (42,2%)

75 (45,2%)

Аллель G (2-адренорецептор)

49 (52,1%)

111 (57,8%)

91 (54,8%)

Примечание. *- p<0,05, достоверность различий по сравнению с I ФК; #- p<0,05, достоверность различий по сравнению с III-IV ФК.

Так, частота встречаемости генотипа Arg/Arg существенно преобладала во 2-й группе по сравнению 3-й группой (79,1% против 60,2%, р<0,05). Аллель Gly в 3-й группе с III-IV ФК ХСН по NYHA и со сниженной ФВ ЛЖ по своей частоте преобладал над таковыми во 2-й и в 1-й группах (24,1%, 12,0% и 12,8% соответственно, р<0,05). Аллель Arg, напротив, чаще регистрировался у пациентов с I ФК и II ФК ХСН, по сравнению с 3-й группой (87,2%, 88,0% и 75,9% соответственно, р<0,05).

Анализ ассоциаций полиморфизмов гена 1-адренорецептора с характером течения ХСН показал, что у пациентов с неблагоприятным течением заболевания (группа Б) генотип Gly/Gly полиморфного локуса Gly389Arg гена 1-адренорецептора встречался высокодостоверно (в 5 раз) чаще по сравнению с пациентами с благоприятным течением заболевания группы А (10,7% и 2,1% соответственно, р<0,05) (табл. 11). А генотип Arg/Arg, напротив, преобладал в группе А с благоприятным течением ХСН, по сравнению с группой Б (78,9% и 60,7% соответственно, р<0,05). В группе Б также достоверно чаще – в два с лишним раза - встречался аллель Gly (25,0% против 11,6%, р<0,001) и реже аллель Arg (75,0% против 88,4%, р<0,001) по сравнению с группой А.

Таблица 11. Распределение частот генотипов гена 1-адренорецептора (Arg389Gly) и гена 2-адренорецептора (Gln27Glu) в зависимости от характера течения ХСН

Генетический

маркер

Группа А

благоприятное течение ХСН

(n = 142)

Группа Б

неблагоприятное течение ХСН

(n = 84)

Генотип Arg/Arg (1-адренорецептор)

112 (78,9%)

51 (60,7%)*

Генотип Gly/Arg (1-адренорецептор)

27 (19,0%)

24 (28,6%)

Генотип Gly/Gly (1-адренорецептор)

3 (2,1%)

9 (10,7%)*

Аллель Arg (1-адренорецептор)

251 (88,4%)

126 (75,0%)#

Аллель Gly (1-адренорецептор)

33 (11,6%)

42 (25,0%)#

Генотип C/C (2-адренорецептор)

34 (23,9%)

24 (28,6%)

Генотип C/G (2-адренорецептор)

51 (35,9%)

34 (40,5%)

Генотип G/G (2-адренорецептор)

57 (40,1%)

26 (31,0%)

Аллель C (2-адренорецептор)

119 (41,9%)

82 (48,8%)

Аллель G (2-адренорецептор)

165 (58,1%)

86 (51,2%)

Примечание. * - р<0,05, # - р<0,001, достоверность различий по сравнению с группой А.

Следовательно, генотип Gly/Gly (OR=6.588, C.I.=[1.711-25.362], p=0.002) и носительство аллеля Gly (OR=2.535, C.I.=[1.532-4.195], p=0.0002) проявили себя в качестве факторов неблагоприятного течения ХСН, а генотип Arg/Arg (OR=0.152, C.I.=[0.039-0.584], p=0.002) и аллель Arg  (OR=0.394, C.I.=[0.238-0.653], p=0.0002) ассоциируются с благоприятным характером течения ХСН.

Среди больных ХСН, имевших генотип Gly/Gly генотипами полиморфного локуса Arg389Gly гена 1-адренорецептора показатели ЭЗД и ЭНЗД оказались существенно сниженными, по сравнению с таковыми у пациентов, имевших генотип Arg/Arg (5,1±0,8 против 7,1±0,9, р<0,05 и 12,2±0,8 против 13,7±0,5, р<0,05, соответственно).

Анализ показателей внутрисердечной гемодинамики по данным Эхо-КГ показал, что у больных ХСН с генотипом Gly/Gly полиморфного локуса Arg389Gly гена 1-адренорецептора ФВ была достоверно ниже, по сравнению с пациентами, являвшихся носителями генотипа Arg/Arg (40,4±6,2% против 52,5±4,1%, p<0,05). Кроме того, КДР, толщина МЖП и показатель Е/А у обладателей генотипа Gly/Gly существенно превышали таковые у носителей генотипа Arg/Arg (56,2±2,4 мм против 51,4±2,1 мм, p<0,05, 10,9±0,42 мм против 10,1±0,36 мм, p<0,05, и 0,96±0,31 против 0,88±0,13, p<0,05, соответственно). Следовательно, генотип Gly/Gly полиморфного локуса Arg389Gly ассоциировался с негативными изменениями состояния внутрисердечной гемодинамики у больных ИБС, отягощенной ХСН.

6. Полиморфизмы M235T гена ангиотензиногена, I/D гена ангиотензинпревращающего фермента и А1166С гена рецептора ангиотензина 2 1-го типа в патогенезе ХСН у больных ИБС

Результаты исследования полиморфного локуса М235Т гена АТГ в исследуемых группах представлены на рис. 8.

У больных ИБС, отягощенной ХСН, наблюдалась достоверно большая частота встречаемости генотипа Т/Т (28,3% против 16,2%, р<0,05) и аллеля Т (51,3% против 40,8%, р<0,05) полиморфного локуса М235Т гена АТГ по сравнению с контролем, а частота аллеля М доминировала в группе контроля, по сравнению с группой больных ХСН (59,2% против 48,7%, р<0,05).

Рис. 8. Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса М235Т гена АТГ (*-достоверность различий по сравнению с группой контроля, р<0,05).

Таким образом, анализ полученных данных свидетельствует о том, что аллель Т (OR=1.53, C.I.=[1.128-2.073], р=0.006) и генотип Т/Т (OR=2.357, C.I.=[1.270-4.376], p=0.006) являются факторами повышенного риска развития ХСН, а аллель М (OR=0.654, C.I.=[0.482-0.886], р=0.006) проявил себя как протективный фактор.

Исследование влияния полиморфизма М235Т гена АТГ на риск развития ХСН в зависимости от пола показало, что вариабельность аллеля Т (OR=1.637, C.I.=[1.074-2.498], р=0.022) и генотипа Т/Т (OR=2.718, C.I.=[1.134-6.510], p=0.023) ассоциировалась с повышенным риском развития ХСН, а частоты вариабельности аллеля М (OR=0.611, C.I.=[0.400-0.932],  р=0.022) и генотипа М/М (OR=0.368, C.I.=[0.154-0.881], p=0.023) проявили себя как протективные факторы только у лиц мужского пола.

У больных ХСН в целом наблюдалась существенно большая частота встречаемости аллеля D (на 13,2%) и генотипа D/D (на 11,9%) полиморфного локуса I/D гена АПФ по сравнению с группой контроля (52,9% против 39,7%, р<0,05 и 28,8% против 16,9%, р<0,05, соответственно), а вариабельность частот аллеля I и генотипа I/I достоверно чаще идентифицировалась в группе контроля по сравнению с больными ХСН (60,3% против 47,1%, р<0,05 и 37,5% против 23,0%, р<0,05, соответственно) (рис. 9).

Рис. 9. Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса I/D гена АПФ (*-достоверность различий по сравнению с группой контроля, р<0,05).

Таким образом, генетический анализ свидетельствует о том, что аллель D (OR=1.704, C.I.=[1.256-2.312], p=0.0006) и генотип D/D (OR=2.772, C.I.=[1.502-5.115], p=0.001) ассоциированы с повышенным риском развития ХСН, в то время как аллель I (OR=0.587, C.I.=[0.433-0.796], p=0.0006) и генотип I/I (OR=0.361, C.I.=[0.196-0.666], p=0.001) проявили себя как протективные факторы. Вместе с тем, анализ частот встречаемости генотипов и аллелей полиморфного локуса I/D гена АПФ в зависимости от пола, показал, что у мужчин носительство аллеля D (OR=1.860, C.I.=[1.218-2.842], p=0.004) и генотипа D/D (OR=3.413, C.I.=[1.428-8.154], p=0.005) ассоциируется с повышенным риском развития ХСН, а аллель I (OR=0.538, C.I.=[0.352-0.821], p=0.004) и генотип I/I (OR=0.293, C.I.=[0.123-0.700], p=0.005) проявили себя как протективные факторы. У лиц женского пола никаких ассоциаций ХСН с данным генетическим маркером не обнаружено.

Анализ особенностей клинических проявлений ХСН во взаимосвязи с ее основным медиатором ишемического ремоделирования миокарда – геном АТ2Р1 показал, что аллель С (OR=1.584, C.I.=[1.121-2.237], p=0.009) и генотип А/С (OR=1.983, C.I.=[1.245-3.160], p=0.004) проявили себя факторами повышенного риска развития ХСН, а аллель A (OR=0.631, C.I.=[0.447-0.892], p=0.009) и генотип А/А (OR=0.689, C.I.=[0.364-0.986], p=0.011) проявили себя как протективные факторы (рис. 10) .

Рис. 10. Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса А1166С гена АТ2Р1 (*-достоверность различий по сравнению с группой контроля, р<0,05).

При исследовании частот генотипов и аллелей полиморфного локуса А1166С гена АТ2Р1 в зависимости от пола установлено, что у женщин с ИБС носительство аллеля С (OR=2.342, C.I.=[1.421-3.862], p=0.0007) и генотипа А/С (OR=4.277, C.I.=[2.082-8.785], p=0.00005) ассоциировано с повышенным риском развития ХСН, в то время как носительство аллеля А (OR=0.427, C.I.=[0.259-0.704], p=0.0007) и генотипа А/А (OR=0.326, C.I.=[0.103-1.031], p=0.0499) проявило себя в качестве протективного фактора. У лиц мужского пола никаких ассоциаций ХСН с генотипами АТ2Р1 не обнаружены.

Обнаружено, что у больных ИБС с I ФК ХСН достоверно чаще встречался генотип М/М полиморфного локуса М235Т гена АТГ, по сравнению с пациентами с II ФК ХСН и III-IV ФК ХСН (40,4% против 22,9% и 20,5% соответственно, p<0,05) (табл. 12). Таким образом, аллель М в гомозиготном состоянии проявил себя как протективный фактор.

Таблица 12. Распределение частот аллелей и генотипов гена АТГ (М235Т), гена АПФ (I/D) и гена АТ2Р1 (А1166С) в зависимости от функционального класса ХСН

Генетический

маркер

1 группа

I ФК ХСН

(n = 47)

2 группа

II ФК ХСН

(n = 96)

3 группа

III-IV ФК ХСН

(n = 83)

Генотип Т/T (АТГ)

11 (23,4%)

29 (30,2%)

24 (28,9%)

Генотип T/M (АТГ)

17 (36,2%)

45 (46,9%)

42 (50,6%)

Генотип M/M (АТГ)

19 (40,4%)

22 (22,9%)*

17 (20,5%)*

Аллель T (АТГ)

39 (41,5%)

103 (53,6%)

90 (54,2%)

Аллель M (АТГ)

55 (58,5%)

89 (46,4%)

76 (45,8%)

Генотип I/I (АПФ)

17 (36,2%)

21 (21,9%)

14 (16,9%)*

Генотип I/D (АПФ)

19 (40,4%)

53 (55,2%)

37 (44,6%)

Генотип D/D (АПФ)

11 (23,4%)

22 (22,9%)#

32 (38,6%)

Аллель I (АПФ)

53 (56,4%)

95 (49,5%)

65 (39,2%)*

Аллель D (АПФ)

41(43,6%)

97 (50,5%)

101 (60,8%)*

Генотип C/C (АТ2Р1)

6 (12,8%)

10 (10,4%)

7 (8,4%)

Генотип A/C (АТ2Р1)

21 (44,7%)

38 (39,6%)

39 (47,0%)

Генотип A/A (АТ2Р1)

20 (42,6%)

48 (50,0%)

37 (44,6%)

Аллель C (АТ2Р1)

33 (35,1%)

58 (30,2%)

53 (31,9%)

Аллель A (АТ2Р1)

61 (64,9%)

134 (69,8%)

113 (68,1%)

Примечание. *- p<0,05, достоверность различий по сравнению с I ФК; #- p<0,05, достоверность различий по сравнению с III-IV ФК.

Изучение влияния полиморфизма I/D гена АПФ на степень ФК у больных ХСН показало, что генотип D/D достоверно чаще встречался у пациентов с тяжелой манифестирующей ХСН - III–IV ФК, по сравнению с II ФК (38,6% и 22,9% соответственно, р<0,05), аллель D также преобладал  у пациентов с III–IV ФК ХСН по сравнению с I ФК (60,8% и 43,6% соответственно, р<0,05). Аллель I (56,4%, и 39,2% соответственно, р<0,05) и  генотип I/I (36,2%, и 16,9% соответственно, р<0,05) гена АПФ, напротив, чаще регистрировались у пациентов с I ФК ХСН, по сравнению с пациентами с тяжелым течением ХСН - с III–IV ФК ХСН. Следовательно, носительство аллеля D гена АПФ ассоциировалось с более тяжелыми клиническими проявлениями ХСН. Тогда как аллель I в гомозиготном состоянии проявил себя как протективный фактор.

Аллель Т полиморфного локуса М235Т гена АТГ достоверно чаще (на 10,2%) встречался в группе Б с неблагоприятным течением ХСН, по сравнению с группой А с благоприятным течением патологии (57,7 % против 47,5%, р<0,05). Тогда как, в группе А частота аллеля М и генотипа М/М были существенно выше, чем в группе Б (52,5% против 42,3%, р<0,05, и 31,0% против 16,7%, р<0,05, соответственно) (табл. 13). Таким образом, аллель Т гена АТГ (OR=1.508, C.I=[1.026-2.215], p=0.036) явился фактором неблагоприятного течения ХСН, а аллель М (OR=0.663, C.I.=[0.451-0.974], p=0.036) и генотип М/М (OR=0.436, C.I.=[0.200-0.951], p=0.035) ассоциировались с благоприятным характером течения патологии.

Таблица 13. Распределение частот генотипов гена АТГ (М235Т), гена АПФ (I/D) и гена АТ2Р1 (А1166С) в зависимости от характера течения ХСН

Генетический

маркер

Группа А

благоприятное течение

(n = 142)

Группа Б

неблагоприятное течение (n = 84)

Генотип Т/T (АТГ)

37 (26,1%)

27 (32,1%)

Генотип T/M (АТГ)

61 (43,0%)

43 (51,2%)

Генотип M/M (АТГ)

44 (31,0%)

14 (16,7%)*

Аллель T (АТГ)

135 (47,5%)

97 (57,7%)*

Аллель M (АТГ)

149 (52,5%)

71 (42,3%)*

Генотип I/I (АПФ)

37 (26,1%)

15 (17,9%)

Генотип I/D (АПФ)

73 (51,4%)

36 (42,9%)

Генотип D/D (АПФ)

32 (22,5%)

33 (39,3%)*

Аллель I (АПФ)

147 (51,8%)

66 (39,3%)*

Аллель D (АПФ)

137 (48,2%)

102 (60,7%)*

Генотип C/C (АТ2Р1)

15 (10,6%)

8 (9,5%)

Генотип A/C (АТ2Р1)

63 (44,4%)

35 (41,7%)

Генотип A/A (АТ2Р1)

64 (45,1%)

41 (48,8%)

Аллель C (АТ2Р1)

93 (32,7%)

51 (30,4%)

Аллель A (АТ2Р1)

191 (67,3%)

117 (69,6%)

Примечание. * - р<0,05, достоверность различий по сравнению с группой А.

Большинство носителей аллеля D (60,7%) и генотипа D/D (39,3%) полиморфного локуса I/D гена АПФ ассоциировались с неблагоприятным характером течения ХСН (группа Б), тогда как в группе А их частота оказалась достоверно (р<0,05) сниженной (аллель D – 48,2% и генотип D/D – 22,5%). Следовательно, носительство аллеля D (OR=1.658, C.I.=[1.126-2.442], p=0.01) и генотипа D/D (OR=2.544, C.I.=[1.175-5.506], p=0.017) ассоциировалось с неблагоприятным течением ХСН. Частота аллеля I полиморфного локуса I/D гена АПФ, наоборот, оказалась достоверно большей (на 10,3%) в группе А, по сравнению с группой Б (56,7% против 46,4% соответственно, р<0,05); аллель I, таким образом, проявил себя как протективный фактор (OR=0.603, C.I.=[0.409-0.888], p=0.01).

У носителей генотипа D/D полиморфного локуса I/D гена АПФ ЭЗД и ЭНЗД были достоверно ниже, чем у носителей генотипа I/I (4,9±0,7 против 7,3±1,0, р<0,05 и 12,3±0,6 против 14,1±0,9, р<0,05, соответственно). Среди больных ХСН с генотипом С/С полиморфного локуса А1166С гена АТ2Р1, реакция сосудистой гиперемии и вазодилатация на нитроглицерин оказались существенно сниженными по сравнению с данными показателями у пациентов с генотипом А/А (4,7±1,3 против 7,9±1,1, р<0,05 и 11,5±1,1 против 15,2±1,3, р<0,05, соответственно).

Существенные различия между показателями внутрисердечной гемодинамики в зависимости от генотипов полиморфных локусов М235Т гена АТГ, I/D гена АПФ и А1166С гена АТ2Р1 прослеживались только в отношении ФВ ЛЖ для гена АПФ. Так, у пациентов с генотипом D/D гена АПФ - ФВ ЛЖ оказалась явно сниженной (на 12,2%) по сравнению с таковой у носителей генотипа I/I (41,5% против 53,7%, р<0,05).

7. Фармакогенетические аспекты индивидуальной эффективности терапии ХСН карведилолом и бисопрололом

В исследовании наблюдались 149 больных с ХСН, которым назначался один из -адреноблокаторов: 71 пациент получал карведилол (47,7%), 42 – бисопролол (28,2%), 23 – метопролол (15,4%) и 13– небиволол (8,7%).

Карведилол назначали в начальной дозе 3,125 мг 2 раза в сутки с последующей титрацией дозы до индивидуально переносимой – 6,25 мг, 12,5 мг, 25 мг/2 раза в сутки). Бисопролол назначали в начальной дозе 1,25 мг 1 раза в сутки с последующей титрацией дозы до индивидуально переносимой – 2,5 мг, 5,0 мг, 10,0 мг/1 раза в сутки).

Дизайн исследования предусматривал 12-месячное проспективное наблюдение пациентов в течение трех периодов:

I период включал стабилизацию состояния пациентов (2-3 нед.) и подбор доз поддерживающей терапии (диуретики, антагонисты альдостерона, сердечные гликозиды, ИАПФ).

II период включал 5-6-недельный подбор дозы -адреноблокаторов. Конечной целью титрования являлось достижение максимально переносимой эффективной дозы препарата для каждого пациента. Подбор дозы препарата осуществлялся методом медленного титрования с интервалом 10-14 дней между последующими дозами: 3,125–6,25–12,5–25 мг двукратно в сутки до достижения дозы 50 мг в сутки для карведилола и 1,25–2,5–5,0–10,0 мг однократно в сутки до достижения суточной дозы 10 мг для бисопролола. Минимальной дозой для включения в стадию поддерживающей терапии являлась доза 6,25 мг 2 раза в сутки, максимальная доза - 25 мг 2 раза в сутки для карведилола, минимальная - 2,5 мг 1 раз в сутки и максимальная - 10 мг 1 раз в сутки для бисопролола.

III период – наиболее продолжительный – контролируемой терапии вне стационара. Общая продолжительность терапии -адреноблокатором составила 12 месяцев. Контрольное обследование проводилось 1 раз в месяц, после которого могла корригироваться индивидуально подобранная терапия. При ухудшении состояния больные повторно госпитализировались в клинику.

Эффективность лечения карведилолом в зависимости от генотипа 1-адренорецептора представлены в табл. 14. Трое больных, получавших карведилол, являлись носителями генотипа Gly/Gly; в связи с небольшим количеством пациентов с данным генотипом эти больные не учитывались при анализе эффективности карведилола в зависимости от генотипа 1-адренорецептора.

Таблица 14. Эффективность лечения карведилолом в зависимости от генотипа полиморфного локуса Gly389Arg гена 1-адренорецептора у больных ХСН (М±m)

Показатель

Генотип Arg/Arg (n = 41)

Генотип Gly/Arg (n = 27)

До лечения

Через 12 месяцев лечения (,%)

До лечения

Через 12 месяцев лечения (,%)

ЧСС, в мин

81±8,9

-15,4

79±10,5

-14,2

САД, мм рт.ст.

132±12,4

- 14,9

136±10,5

- 11,4

ДАД, мм рт.ст.

84±7,2

- 7,4

81±8,8

- 9,3

ФК ХСН по NYHA

2,4±0,3

-40,2*

2,6±0,2

-29,8

ФВ ЛЖ, %

48,1±6,3

+ 6,8*

47,4±5,9

+ 2,4

КДР, мм

53,5±5,4

- 4,3*

55,4±6,3

- 0,9

КСР, мм

38,4±7,1

- 1,9*

39,7±6,5

+ 1,2

Примечание. * - показатель % группы с генотипом Arg/Arg, достоверно отличающийся от показателя группы с генотипом Gly/Arg, р<0,05.

На фоне 12-месячного лечения карведилолом больных ХСН с генотипами Arg/Arg и Gly/Arg анализировались особенности  кардиохронотропного действия препарата, проявившегося клинически значимым снижением ЧСС, влияние на системную гемодинамику – тенденцией к снижению систолического и диастолического АД. Реверсия клинической манифестации ХСН в группах больных с генотипами Arg/Arg и Gly/Arg проявлялась уменьшением тяжести функционального класса сердечной недостаточности (по NYHA) (на 40,2% и 29,8% соответственно). При этом в группе с генотипом Arg/Arg данное уменьшение было существенно (р<0,05) более выраженным по сравнению с группой с генотипом Gly/Arg.

Также в группе больных с генотипом Arg/Arg, по сравнению с генотипом Gly/Arg, происходило более значительное увеличение фракции выброса левого желудочка (6,8% против 2,4%, р<0,05), а также явное уменьшение конечного диастолического размера левого желудочка (4,3% против 0,9%, р<0,05) и конечного систолического размера левого желудочка (1,9% против увеличения на 1,2%, р<0,05).

Проведенный анализ не выявил достоверных различий в эффективности терапии карведилолом больных с ХСН в зависимости от генотипа полиморфного локуса Gln27Glu гена 2-адренорецептора и бисопрололом – от генотипов 1- и  2-адренорецептора.

Таким образом, 12-месячная вторичная профилактика ХСН у  больных ИБС с использованием -адреноблокаторов карведилола и бисопролола клинически обеспечивала существенное уменьшение ФК СН, благоприятно влияла на исходно нарушенную глобальную сократительную функцию левого желудочка. Вместе с тем, анализ эффективности терапии данными -адреноблокаторами в зависимости от генотипа 1- и 2-адренорецептора выявил закономерности только для карведилола и полиморфного локуса Gly389Arg гена 1-адренорецептора - благоприятные изменения системной и внутрисердечной гемодинамики, симптомов ХСН были более выражены в группе больных с генотипом Arg/Arg 1-адренорецептора. Следовательно, у больных с данным генотипом применение карведилола будет особенно эффективным.

7. Фармакогенетические аспекты индивидуальной эффективности терапии ХСН фозиноприлом и эналаприлом

В исследовании наблюдались 154 больных с ХСН на фоне базовой терапии ИАПФ: 53 пациента получали фозиноприл (34,5%), 78 – эналаприл (50,6%), 14 – периндоприл (9,1%) и 9 – лизиноприл (5,8%).

Фозиноприл назначали в начальной доза 2,5-5 мг/сут с последующей титрацией дозы до индивидуально переносимой – 10-20 мг в сутки. Эналаприл назначали в начальной дозе 2,5 мг 2 раза в сутки с последующей титрацией дозы до индивидуально переносимой – 10-20 мг 2 раза в сутки.

Дизайн проспективного наблюдения пациентов предусматривал их контроль в два периода:

I период - обеспечение стабилизации клинического состояния пациентов и подбор адекватной патогенетической терапии ХСН, включая ИАПФ, диуретики, антагонисты альдостерона, сердечные гликозиды, -адреноблокаторы.

Во II период – обеспечивалась целевая контролируемая терапия ИБС с ХСН вне стационара. Общая продолжительность терапии ИАПФ составила 12 месяцев. Контрольное обследование проводилось 1 раз в месяц, при котором могла корригироваться индивидуально подобранная терапия. В случаях ухудшения состояния больных – осуществлялась их повторная госпитализация.

На фоне 12-месячного лечения фозиноприлом и эналаприлом больных с ХСН отмечалась тенденция к снижению ЧСС, систолического и диастолического АД, уменьшению функционального класса СН, улучшению показателей внутрисердечной гемодинамики (увеличение ФВ ЛЖ, уменьшение КДР и КСР).

Анализ эффективности терапии ингибиторами АПФ больных с ХСН в зависимости от генотипов полиморфных локусов M235T гена АТГ, I/D АПФ и А1166С гена АТ2Р1выявил достоверные различия только для гена АПФ. Реверсия клинической манифестации ХСН при лечении фозиноприлом в группах больных с генотипами D/D и I/I проявлялась уменьшением функционального класса сердечной недостаточности (по NYHA) (на 22,3% и 10,4% соответственно, р<0,05) (табл. 15).

В группе больных с генотипом D/D по сравнению с генотипом I/I произошло существенное повышение ФВ ЛЖ (на 6,3% против 1,2%, р<0,05), а также значимое уменьшение конечного диастолического размера левого желудочка (на 1,9% против увеличения на 1,3%, р<0,05) и конечного систолического размера левого желудочка (на 2,5% против увеличения на 0,7%, р<0,05).

Таблица 15. Эффективность лечения фозиноприлом в зависимости от генотипа полиморфного локуса I/D гена АПФ у больных ХСН (М±m)

Показатель

Генотип I/I (n = 15)

Генотип I/D (n = 21)

Генотип D/D (n = 17)

До лечения

Через 12 месяцев лечения (,%)

До лечения

Через 12 месяцев лечения (,%)

До лечения

Через 12 месяцев лечения (,%)

ЧСС, в мин

85±4,2

-10,4

84±7,3

-9,5

87±5,1

-8,8

САД, мм рт.ст.

138±12,4

- 11,2

142±11,1

- 10,1

145±12,6

- 15,6

ДАД, мм рт.ст.

85±4,3

- 7,3

89±5,4

- 8,4

92±6,7

- 10,4

ФК ХСН по NYHA

1,9±0,3

-10,4

2,1±0,2

-16,2

2,6±0,4

-22,3*

ФВ ЛЖ, %

51,6±3,2

+ 1,2

45,2±5,8

+ 3,4

42,8±5,9

+ 6,3*

КДР, мм

52,8±3,7

+ 1,3

53,2±4,2

- 0,9

56,8±5,5

- 1,9*

КСР, мм

39,2±2,5

+ 0,7

39,8±3,4

+ 1,1

40,6±3,0

- 2,5*#

Примечание. * - показатель % группы с генотипом D/D, достоверно отличающийся от показателя группы с генотипом I/I, р<0,05; # - показатель % группы с генотипом D/D, достоверно отличающийся от показателя группы с генотипом I/D, р<0,05.

В группе больных с генотипом D/D по сравнению с генотипами I/I и I/D при лечении ХСН эналаприлом произошло существенное повышение ФВ ЛЖ (на 6,9% против 2,5% и 2,1% соответственно, р<0,05) (табл. 16).

Таблица 16. Эффективность лечения эналаприлом в зависимости от генотипа полиморфного локуса I/D гена АПФ у больных ХСН (М±m)

Показатель

Генотип I/I (n = 20)

Генотип I/D (n = 33)

Генотип D/D (n = 25)

До лечения

Через 12 месяцев лечения (,%)

До лечения

Через 12 месяцев лечения (,%)

До лечения

Через 12 месяцев лечения (,%)

ЧСС, в мин

85±5,3

- 8,2

81±4,2

- 6,4

83±7,1

- 10,2

САД, мм рт.ст.

138±14,5

- 10,1

140±12,3

- 9,4

134±7,9

- 7,2

ДАД, мм рт.ст.

88±5,3

- 6,2

91±6,2

- 8,9

85±7,2

- 5,3

ФК ХСН по NYHA

2,0±0,4

- 11,4

2,0±0,5

- 12,3

2,5±0,3

- 20,3*#

ФВ ЛЖ, %

53,8±4,1

+ 2,5

51,2±5,4

+ 2,1

41,5±4,8

+ 6,9*#

КДР, мм

51,2±4,5

+ 2,9

51,8±4,9

+ 2,1

54,4±3.9

+ 2,6

КСР, мм

39,5±3,1

+ 1,4

39,2±1,9

+ 1,1

40,1±2,5

+ 0,9

Примечание. * - показатель % группы с генотипом D/D, достоверно отличающийся от показателя группы с генотипом I/I, р<0,05; # - показатель % группы с генотипом D/D, достоверно отличающийся от показателя группы с генотипом I/D, р<0,05.

Реверсия клинической манифестации ХСН в группе больных с генотипом D/D проявилась существенным уменьшением ФК ХСН (по NYHA), по сравнению с носителями генотипов I/I и I/D (на 20,3% против 11,4% и 12,3% соответственно, р<0,05).

Таким образом, проведенное исследование показало, что лечение больных ИБС, отягощенной ХСН,  ингибиторами АПФ фозиноприлом и эналаприлом улучшало показатели системной гемодинамики, существенно уменьшало ФК СН, благоприятно влияло на исходно нарушенную глобальную сократительную функцию левого желудочка. Вместе с тем, анализ эффективности терапии данными ИАПФ в зависимости от генотипов АТГ,  АПФ и АТ2Р1выявил закономерности для фозиноприла и эналаприла только в отношении  полиморфного локуса I/D гена АПФ, проявившихся благоприятными изменениями системной и внутрисердечной гемодинамики, а также регрессом симптомов ХСН, оказавшимися более выраженными в группе больных с генотипом D/D АПФ, по сравнению с носителями генотипа I/I (+ генотипа I/D для эналаприла). Следовательно, у больных с генотипом D/D применение ИАПФ фозиноприла и эналаприла будет особенно эффективным и, следовательно, наиболее предпочтительным.


ВЫВОДЫ

  1. Полиморфизмы генов ИЛ-1 (С+3953Т), ФНО- (G-308A), eNOS (Glu298Asp), iNOS (CCTTT)n),  альдостеронсинтазы (C-344T),  ПНУП (T2238C), 1-адренорецептора (Gly389Arg),  АТГ (М235Т), АПФ (I/D) и АТ2Р1 (А1166С) предопределяют нейрогуморальные механизмы инициации и становления ХСН, развившейся на фоне ишемической и/или постинфарктной дисфункции миокарда.
  2. У больных ИБС с ишемическим и/или постинфарктным ремоделированием миокарда с систолической дисфункцией миокарда, взаимосвязанными с ХСН, повышенный риск развития сердечной недостаточности ассоциирован с носительством  аллеля G и генотипа G/G полиморфного локуса G-308A гена ФНО-, аллеля С и генотипа С/С полиморфного локуса С+3953Т гена ИЛ-1, аллеля Glu и генотипа Glu/Glu полиморфного локуса Glu298Asp гена eNOS, аллелей (CCTTT)13 и (CCTTT)14 полиморфного локуса (CCTTT)n гена iNOS, генотипа Т/Т  полиморфного локуса C-344T гена альдостеронсинтазы, аллеля Т и генотипа Т/Т полиморфного локуса T2238C гена ПНУП, аллеля Gly и генотипов  Gly/Arg  и Gly/Gly полиморфного локуса Gly389Arg гена 1-адренорецептора, аллеля Т и генотипа Т/Т полиморфного локуса М235Т гена АТГ, аллеля D и генотипа D/D полиморфного локуса I/D гена АПФ, аллеля С и генотипа А/С полиморфного локуса А1166С гена АТ2Р1.
  3. Патогенетические механизмы развития сердечной недостаточности в условиях хронической ишемии миокарда и/или постинфарктного ремоделирования сердца сопряжены с широкой вариабельностью встречаемости генетических маркеров ХСН в зависимости от половой принадлежности:  у  мужчин с повышенным риском развития заболевания ассоциировались аллель Glu и  генотип Glu/Glu гена eNOS (Glu298Asp), аллель (CCTTT)13 гена iNOS (CCTTT)n), аллель D и генотип D/D гена АПФ (I/D), а у женщин – аллеля С и генотипа А/С гена АТ2Р1 (А1166С). Полиморфизмы генов  ФНО- (G-308A), ИЛ-1 (С+3953Т),  альдостеронсинтазы (C-344T),  ПНУП (T2238C), 1-адренорецептора (Gly389Arg),  АТГ (М235Т) ассоциированы с риском развития ХСН в условиях хронической ишемии миокарда как у мужчин, так и у женщин.
  4. У больных ИБС с развитием тяжелых манифестных клинических  проявлений ХСН ассоциированы аллель G и генотип G/G гена ФНО- (G-308A), аллель С и генотип С/С гена ИЛ-1 (С+3953Т), генотип Glu/Glu  гена eNOS (Glu298Asp),  генотип (CCTTT)14  гена iNOS (CCTTT)n), аллель Т  и генотип Т/Т гена альдостеронсинтазы (C-344T), аллель Т и генотип Т/Т гена ПНУП (T2238C), аллель Gly гена 1-адренорецептора (Gly389Arg), аллель Т гена АТГ (М235Т), аллель D и генотип D/D гена АПФ (I/D).
  5. У больных ИБС с неблагоприятным характером течения ХСН ассоциированы аллель G и генотип G/G гена ФНО- (G-308A), аллель С и генотип С/С гена ИЛ-1 (С+3953Т), аллель Glu и генотип Glu/Glu  гена eNOS (Glu298Asp),  генотип (CCTTT)14  гена iNOS (CCTTT)n), аллель Т и генотип С/Т гена альдостеронсинтазы (C-344T), аллель Gly и генотип Gly/Gly гена 1-адренорецептора (Gly389Arg), аллель Т  гена АТГ (М235Т), аллель D и генотип D/D гена АПФ (I/D). Благоприятный характер течения ХСН ассоциирован с носительством аллеля А и  генотипа G/A гена ФНО- (G-308A), аллеля Т и генотипа C/T  гена ИЛ-1 (С+3953Т), аллеля Asp и генотипа Glu/Asp гена eNOS (Glu298Asp),  аллеля С и генотипа С/С гена альдостеронсинтазы (C-344T), аллеля Arg и генотипа Arg/Arg гена 1-адренорецептора (Gly389Arg), аллеля М и генотипа M/M  гена АТГ (М235Т), аллеля I гена АПФ (I/D).
  6. У больных с ХСН  на фоне хронической ишемии миокарда степень выраженности нарушений сосудодвигательной функции эндотелия зависела от ФК тяжести ХСН. У пациентов с I ФК ХСН (7,4±0,35% и 16,5±0,29%) и II ФК (6,8±0,29% и 15,2±0,23%) определялись достоверно (р<0,01 и р<0,05 соответственно) более высокие уровни ЭЗД и ЭНЗД по отношению к таковым у пациентов с III-IV ФК ХСН (5,5±0,19% и 12,7±0,27%).
  7. Выраженность дисфункции эндотелия ассоциирована с полиморфизмами исследуемых генов у больных ИБС, отягощенной ХСН. Наиболее выраженная дисфункция эндотелия регистрировалась у носителей генотипа С/С гена ИЛ-1 (С+3953Т),  генотипа Glu/Glu гена eNOS (Glu298Asp), аллелей (CCTTT)13 и (CCTTT)14 гена iNOS (CCTTT)n), генотипа G/G гена эндотелина-1 (K148N), генотипа Gly/Gly гена 1-адренорецептора (Gly389Arg), генотипа D/D гена АПФ (I/D) и генотипа С/С гена АТ2Р1 (А1166С).
  8. При ХСН на фоне ишемического и/или постинфарктного ремоделирования миокарда с явными нарушениями инотропной функции сердца и структурными изменениями ЛЖ ассоциировано носительство  генотипа С/С гена провоспалительного цитокина ИЛ-1 (С+3953Т), аллелей (CCTTT)13 и (CCTTT)14 гена iNOS (CCTTT)n), генотипа Т/Т гена альдостеронсинтазы (C-344T), генотипа Gly/Gly гена 1-адренорецептора (Arg389Gly), генотипа D/D гена АПФ (I/D).
  9. У больных ИБС с манифестирующей ХСН 12-месячная курсовая терапия карведилолом, бисопрололом, фозиноприлом и эналаприлом эффективна в отношении снижения АД, уменьшения ЧСС и ФК ХСН по NYHA, увеличения ФВ ЛЖ и регресса ишемического ремоделирования сердца на фоне широкой вариабельности эффективности использованных классов препаратов в зависимости от исследованных генотипов - гомозиготы Arg/Arg полиморфного локуса Gly389Arg гена 1-адренорецептора более чувствительны к терапии карведилолом, чем гетерозиготы Gly/Arg, а у носителей генотипа D/D полиморфного маркера I/D гена АПФ лечение ХСН фозиноприлом и эналаприлом оказалось более эффективным по сравнению с носителями генотипа I/I. Не обнаружено ассоциаций между полиморфизмом гена 2-адренорецептора и эффективностью терапии больных ХСН карведилолом и бисопрололом, полиморфизмом гена 1-адренорецептора и эффективностью применения бисопролола,  а также между полиморфизмами АТГ и АТ2Р1 и эффективностью лечения фозиноприлом и эналаприлом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. В клиническую практику обследования пациентов с целью стратификации групп высокого риска развития ХСН у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда для разработки эффективных персонифицированных профилактических мероприятий целесообразно внедрение метода генетического тестирования. Типирование полиморфных маркеров генов ИЛ-1 (С+3953Т), ФНО- (G-308A), eNOS (Glu298Asp), iNOS (CCTTT)n),  альдостеронсинтазы (C-344T),  ПНУП (T2238C), 1-адренорецептора (Gly389Arg),  АТГ (М235Т), АПФ (I/D) и АТ2Р1 (А1166С) позволяет выявить лиц с предрасположенностью к развитию ХСН ишемического генеза.
  2. Типирование полиморфных маркеров генов ФНО- (G-308A), ИЛ-1 (С+3953Т), eNOS (Glu298Asp), iNOS (CCTTT)n), альдостеронсинтазы (C-344T), ПНУП (T2238C), 1-адренорецептора (Gly389Arg), АТГ (М235Т) гена АТГ, АПФ (I/D) и АТ2Р1 (А1166С) может быть использовано для повышения надежности раннего прогнозирования тяжести и характера течения ХСН у больных ИБС.
  3. Определение эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации может применяться для оценки тяжести  и прогнозирования особенностей течения ХСН ишемического генеза.
  4. При назначении  длительной профилактической антиишемической терапии с использованием  карведилола и фозиноприла для лечения больных ХСН ишемической этиологии необходимо учитывать большую вариабельность индивидуального ответа. Определение полиморфного локуса Gly389Arg гена 1-адренорецептора  и полиморфного локуса I/D гена АПФ позволяет отобрать больных, у которых терапия карведилолом, фозиноприлом и эналаприлом, соответственно, может быть более эффективна. У носителей генотипа Arg/Arg  гена 1-адренорецептора  и генотипа D/D гена АПФ можно ожидать более выраженное уменьшение ФК сердечной недостаточности (по NYHA), значительное увеличение ФВ левого желудочка, а также значимое уменьшением КДР и КСР левого желудочка.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Шилов С.Н. Оценка влияния карведилола, атенолола и их комбинации с фозиноприлом на вариабельность ритма сердца, клинико-функциональный статус и качество жизни больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка / А.Т.Тепляков, С.В.Попов, В.В.Калюжин, А.А.Гарганеева, И.О.Курлов, В.Л.Нилогов, Е.В.Рыбальченко, С.Н.Шилов // Терапевтический архив. 2004. - № 9. - С. 62-66.
  2. Шилов С.Н. Особенности системной воспалительной реакции у больных с хронической сердечной недостаточностью / С.Д.Маянская, А.Т.Тепляков, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, И.Д.Сафронов, Н.Ф.Яковлева, Т.И.Захарова, А.А.Попова, Н.М.Тендитная  // Сибирский медицинский журнал. – 2006. - №2 - С. 5–10.
  3. Шилов С.Н. Полиморфизм генов интерлейкина-1 и рецепторного антагониста интерлейкина-1 у больных хронической сердечной недостаточностью / С.Д.Маянская, Н.Ф.Яковлева, А.В.Яковлев, М.Л.Филипенко, Е.Н.Воронина, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, Т.И.Захарова, С.В.Майер  // Журнал Сердечная недостаточность. 2008. - Т. 9, № 2. - С. 60-63.
  4. Шилов С.Н. Особенности системного флогогенного потенциала лейкоцитов периферической крови у больных с хронической сердечной недостаточностью разных возрастных групп / Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, С.Д.Маянская, И.Д.Сафронов, Ю.В.Начаров, М.Г.Пустоветова // Вестник новых медицинских технологий. 2008. - Т. XV, № 2. - С. 180-182.
  5. Шилов С.Н. Генетические предикторы развития и тяжести течения хронической сердечной недостаточности / А.В.Ефремов, А.Т.Тепляков, С.Д.Маянская, С.Н.Шилов, Н.Ф.Яковлева, Е.Н.Березикова, М.Г.Пустоветова, О.А.Шепелева // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2008. - №3. - С. 43-46.
  6. Шилов С.Н. Влияние полиморфизмов генов интерлейкина-1 и рецепторного антагониста интерлейкина–1 на развитие и прогрессирование хронической сердечной недостаточности / Н.Н.Маянская, С.Д.Маянская, Н.Ф.Яковлева, А.В.Яковлев, М.Л.Филипенко, Е.Н.Воронина, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, Т.И.Захарова, С.В.Майер // Казанский медицинский журнал. 2008. - № 4. - С. 395–402.
  7. Шилов С.Н. Влияние полиморфных вариантов гена эндотелиальной синтазы окиси азота на развитие и течение хронической сердечной недостаточности / Н.Ф.Яковлева, С.Д.Маянская, А.В.Яковлев, М.Л.Филипенко, Е.Н.Воронина, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, Т.И.Захарова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. - Т. 7, № 5. - С. 56–61.
  8. Шилов С.Н. Клинико-иммунологические нарушения у больных с постинфарктным ремоделированием левого желудочка с хронической сердечной недостаточностью / А.Т.Тепляков, Л.А.Болотская, М.М.Дибиров, Т.А.Степачева, Н.В.Караман, Т.В.Вдовина, С.Н.Шилов, А.В.Кузнецова  // Терапевтический архив. 2008. - № 11. -  С. 52-57.
  9. Шилов С.Н. Особенности системной воспалительной реакции у больных с хронической сердечной недостаточностью разных возрастных групп / А.В.Ефремов, С.Д.Маянская, И.Д.Сафронов, М.Г.Пустоветова, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов // Успехи геронтологии. 2008. - №4. - С. 657-661.
  10. Шилов С.Н. Клеточные и молекулярно-генетические аспекты эндотелиальной дисфункции у больных с хронической сердечной недостаточностью / А.В.Ефремов, С.Д.Маянская, А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, М.Г.Пустоветова, Н.Ф.Яковлева, И.Д.Сафронов // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2008. - №4. - С. 71-75.
  11. Шилов С.Н. Клинико-генетические детерминанты генов ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-1Ра в инициации и развитии хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, Н.Ф.Яковлева, Ю.Ю.Торим , И.В.Кистенева, А.В.Кузнецова,  Е.Н.Воронина, С.Д.Маянская, Р.С.Карпов // Сибирский медицинский журнал. 2009. - №1. - С. 40-48.
  12. Шилов С.Н. Влияние фактора некроза опухоли–альфа и полиморфных вариантов его гена на развитие и характер течения хронической сердечной недостаточности / А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, Е.Н.Самсонова, М.Г.Пустоветова, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова  // Сибирское медицинское обозрение. 2010. - № 4. - С. 29-31.
  13. Шилов С.Н. Генетические предикторы развития эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью / А.А.Попова, А.Т.Тепляков, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, С.Д.Маянская, Н.Ф.Яковлева, Е.Б.Лукша, И.А.Гребенкина, Т.И.Захарова, Л.С.Егорова, В.Ю.Казьмина // Сибирское медицинское обозрение. 2010. - № 4. - С. 26-29.
  14. Шилов С.Н. Комплексное исследование функции сосудистого эндотелия у больных различного возраста с артериальной гипертонией / А.Т.Тепляков, А.А.Попова, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, Ю.Ю.Торим, Е.Б.Лукша // Сибирский медицинский журнал. 2010. - № 3. - С. 7-11.
  15. Шилов С.Н. Полиморфизм генов eNOS и iNOS при хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, Н.Ф.Яковлева, С.Д.Маянская, А.А.Попова, Е.Б.Лукша, Е.Н.Воронина, Ю.Ю.Торим, Р.С.Карпов // Кардиология. – 2010. – Т. 50, №4. – С. 23-30.
  16. Шилов С.Н. Влияние полиморфизма Gly389Arg гена 1-адренорецептора на риск развития, характер течения и эффективность лечения карведилолом хронической сердечной недостаточности / А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, Ю.Ю.Торим, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, С.Д.Маянская, А.А.Попова, Е.Н.Воронина, Р.С.Карпов // Терапевтический архив. 2010. - № 12. - С. 22-28.
  17. Шилов С.Н. Влияние полиморфизма С-344Т альдостеронсинтазы на риск развития и характер течения хронической сердечной недостаточности / А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, Ю.Ю.Торим, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, С.Д.Маянская, А.А.Попова, Р.С.Карпов // Журнал Сердечная недостаточность. 2011. – Т. 12, № 2. - С. 69-72.
  18. Шилов С.Н. Влияние 6-месячной комбинированной терапии карведилолом и моноприлом на ремоделирование сердца, физическую толерантность и качество жизни у больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка/ Н.В.Гаврилова, В.Л.Нилогов, А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам». – Томск. -  2004. - С. 98.
  19. Шилов С.Н. Супрессивное влияние -адреноблокатора карведилола на уровень фактора некроза опухоли-, интерлейкина-6 и антител к кардиолипину у больных ИБС с сердечной недостаточностью / А.Т.Тепляков, Т.А.Степачева, Л.А.Болотская, М.М.Дибиров, С.Д.Маянская, С.Н.Шилов, Н.В.Караман, Т.В.Вдовина, Ю.Ю.Торим // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам». – Томск. -  2004. - С. 473-474
  20. Шилов С.Н. Оценка эндотелиальной дисфункции у пациентов с хронической сердечной недостаточностью / Е.Н.Березикова, М.А.Банникова, С.Д.Маянская, Н.Ф.Яковлева, С.Н.Шилов // Тезисы научно-практической конференции «Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике». - Санкт–Петербург. - 2004. - С. 100–101.
  21. Шилов С.Н. Дисфункция эндотелия и старение. Факторы роста / Н.А.Маянский, А.А.Попова, С.Д.Маянская, А.В.Яковлев, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова // Журнал клинической и экспериментальной медицины. – 2005. - № 1. - С. 112-118.
  22. Шилов С.Н. Клеточные и гуморальные механизмы дисфункции эндотелия у больных с хронической сердечной недостаточностью, развившейся на фоне артериальной гипертонии /  С.Д.Маянская, А.Т.Тепляков, И.Д.Сафронов, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, Т.И.Захарова // Материалы конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы».  – Томск. - 2006. - С. 63.
  23. Шилов С.Н. Клеточные и гуморальные механизмы дисфункции эндотелия у больных с хронической сердечной недостаточностью / Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, С.Д.Маянская, И.Д.Сафронов, Н.Ф.Яковлева  // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. – 2007. - Т. 8, № 3. -  С. 248.
  24. Шилов С.Н. Полиморфные варианты гена эндотелиальной синтазы окиси азота у больных с хронической сердечной недостаточностью / Н.Ф.Яковлева, С.Д.Маянская, Е.Н.Березикова, Е.Н.Воронина, С.Н.Шилов  // Тезисы XIV научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии». – Тюмень. -  2007. - С. 237–238.
  25. Шилов С.Н. Трансформация показателей биоцидности нейтрофилов и показателей окислительного метаболизма у больных с хронической сердечной недостаточностью / Е.Н.Березикова, С.Д.Маянская, С.Н.Шилов, И.Д.Сафронов, Н.Ф.Яковлева, Т.И.Захарова  // Материалы II Съезда кардиологов Сибирского федерального округа. – Томск. - 2007. - С. 14–15.
  26. Шилов С.Н. Биоцидная активность лейкоцитов, как диагностический и прогностический маркер клинического течения хронической сердечной недостаточности / С.Д.Маянская, И.Д.Сафронов, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, Н.Ф.Яковлева // Материалы II конгресса Общества специалистов по сердечной недостаточности. – Москва. - 2007. - С. 39.
  27. Шилов С.Н. Полиморфизм генов интерлейкина-1 и рецепторного антагониста интерлейкина-1 у больных с хронической сердечной недостаточностью / Н.Ф.Яковлева, А.В.Яковлев, М.Л.Филиппенко, Е.Н.Воронина, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова  // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». – 2007. - Т. 8, №3. - С. 256.
  28. Шилов С.Н. Ассоциация полиморфизма Glu298Asp гена эндотелиальной синтазы окиси азота с риском развития и характером течения хронической сердечной недостаточности / Н.Ф.Яковлева, С.Д.Маянская, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, Т.И.Захарова, О.А.Шепелева // Тезисы докладов российской научно-практической конференции «Профилактика сердечно–сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения». – Новосибирск. – 2008. - С. 215–216.
  29. Шилов С.Н. Ассоциация генных полиморфизмов eNOS и iNOS с развитием эндотелиальной дисфункцией у больных с хронической сердечной недостаточностью / Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, А.А.Попова, А.Т.Тепляков, С.Д.Маянская, Н.Ф.Яковлева, Е.Б.Лукша, Ю.Ю.Торим, И.В.Кистенева, А.В.Кузнецова  // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи». – Москва. - 2009. - С. 40.
  30. Шилов С.Н. Ассоциация генных полиморфизмов eNOS и iNOS с развитием эндотелиальной дисфункции у больных с хронической сердечной недостаточностью / С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, Н.Ф.Яковлева, А.А.Попова, Т.И.Захарова, Е.Б.Лукша // Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов». – Новосибирск. – 2009. - С. 389-392.
  31. Шилов С.Н. Полиморфизм генов eNOS и iNOS, ассоциированный с эндотелиальной дисфункцией, при хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, А.Т.Тепляков, С.Д.Маянская, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, Ю.Ю.Торим, Н.Ф.Яковлева, А.А.Попова   // Материалы объединенного съезда кардиологов и кардиохирургов Сибирского федерального округа с международным участием. – Томск. – 2009. - С. 158.
  32. Шилов С.Н. Фармакогенетический анализ длительного лечения бета-адреноблокатором карведилолом пациентов с хронической сердечной недостаточностью / Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, А.Т.Тепляков, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, С.Д.Маянская, Ю.Ю.Торим, И.В.Кистенева, А.В.Кузнецова  // Материалы объединенного съезда кардиологов и кардиохирургов Сибирского федерального округа с международным участием. – Томск. – 2009. - С. 33-34.
  33. Шилов С.Н. Хроническая сердечная недостаточность у больных ишемической болезнью сердца и полиморфизм генов ангиотензиногена и рецептора ангиотензина 2 (1 тип) / С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, А.Т.Тепляков, С.Д.Маянская, И.Д.Сафронов, Н.Ф.Яковлева, Ю.Ю.Торим, И.В.Кистенева, А.В.Кузнецова  // Материалы объединенного съезда кардиологов и кардиохирургов Сибирского федерального округа с международным участием. – Томск. – 2009. - С. 158.
  34. Шилов С.Н. Генетические предикторы хронической сердечной недостаточности при ИБС – инновационная стратегия выбора оптимальной терапии / Е.Н.Березикова, А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов, Ю.Ю.Торим, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, С.Д.Маянская, А.А.Попова, Т.И.Захарова, Е.Б.Лукша // Материалы III Сибирского Конгресса «Человек и лекарство». – Красноярск. – 2009. - Т. 1. - С.  28-32.
  35. Шилов С.Н. Клеточные и генетические аспекты развития эндотелиальной дисфункции у больных с хронической сердечной недостаточностью / И.Д.Сафронов, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, А.В.Ефремов // Материалы четвертой научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов». – Новосибирск. – 2009. - С. 229.
  36. Шилов С.Н. Хроническая сердечная недостаточность у больных ишемической болезнью сердца и полиморфизм гена альдостеронсинтетазы / С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, А.Т.Тепляков, Ю.Ю.Торим, С.Д.Маянская, Е.Б.Лукша // Труды II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов». – Новосибирск. – 2010. - С. 421-423.
  37. Шилов С.Н. Персонифицированный подход к лечению ингибитором АПФ фозиноприлом пациентов с хронической сердечной недостаточностью / А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, Ю.Ю.Торим, С.Д.Маянская // Материалы международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций». – Томск. – 2010. - С. 137-138.
  38. Шилов С.Н. Современные возможности определения индивидуального повышенного риска развития и тяжести течения ХСН / А.Т.Тепляков, Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, А.В.Ефремов, С.Д.Маянская, Ю.Ю.Торим, А.А.Попова, Н.Ф.Яковлева  // Материалы международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций». – Томск. – 2010. - С. 138-139.
  39. Шилов С.Н. Генетические предикторы развития эндотелиальной дисфункции у больных с хронической сердечной недостаточностью / Е.Н.Березикова, А.А.Попова, С.Н.Шилов, Н.Ф.Яковлева, И.А.Гребенкина, А.Т.Тепляков, С.Д.Маянская, Ю.Ю.Торим, Е.Б.Лукша, Т.И.Захарова // Материалы российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы». – Москва. – 2010. - С. 41.
  40. Шилов С.Н. Генетические предикторы хронической сердечной недостаточности при ИБС – инновационная стратегия выбора оптимальной терапии / Ю.Ю.Торим, А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, С.Д.Маянская, А.А.Попова, Т.И.Захарова, Е.Б.Лукша  // Терапевт. – 2010. - №1. - С. 16-19.
  41. Шилов С.Н. Фармакогенетический анализ длительного лечения ингибитором АПФ фозиноприлом пациентов с хронической сердечной недостаточностью / С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, А.Т.Тепляков, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, Ю.Ю.Торим, С.Д.Маянская // Тезисы докладов международного конгресса “Кардиология на перекрестке наук”.  – Тюмень. – 2010. - С. 293-294.
  42. Шилов С.Н. Лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью бета-адреноблокатором карведилолом, фармакогенетический анализ / Е.Н.Березикова, С.Н.Шилов, С.Д.Маянская, А.Т.Тепляков, А.А.Попова, Ю.Ю.Торим, Т.И.Захарова, Н.Ф.Яковлева  // Материалы III съезда кардиологов Приволжского федерального округа. – Самара. – 2010. - С. 241-242.
  43. Шилов С.Н. Влияние полиморфных вариантов генов ангиотензиногена и рецептора ангиотензина 2 (1 тип) на риск развития хронической сердечной недостаточности / С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, С.Д.Маянская, А.Т.Тепляков, А.А.Попова, И.Д.Сафронов, Ю.Ю.Торим, Н.Ф.Яковлева  // Материалы III Всероссийской ежегодной научно-практической конференции врачей медико-санитарных частей МВД РФ с участием врачей Республики Татарстан «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики в общемедицинской практике».  – Казань. – 2010. - с. 30.
  44. Шилов С.Н. Роль генного полиморфизма ФНО- в инициации и развитии хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / А.Т.Тепляков, С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, Ю.Ю.Торим, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, А.А.Попова, С.Д.Маянская // Материалы V конгресса Общества специалистов по сердечной недостаточности. – Москва. – 2010. - С. 68.
  45. Шилов С.Н. Влияние полиморфизма Glu389Arg 1-адренорецептора на риск развития и характер течения хронической сердечной недостаточности / С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, А.В.Ефремов, А.Т.Тепляков, И.Д.Сафронов, А.А.Попова, Ю.Ю.Торим, Т.И.Захарова // Труды III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов».  – Новосибирск. – 2011. - С. 314-316.
  46. Шилов С.Н. Влияние полиморфных вариантов генов ангиотензиногена и рецептора ангиотензина 2 (1 тип) на риск развития хронической сердечной недостаточности / С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, А.В.Ефремов, С.Д.Маянская, А.Т.Тепляков, И.Д.Сафронов, Ю.Ю.Торим, Е.Б.Лукша // Материалы пятой научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов». – Новосибирск. – 2011. - С. 250.
  47. Шилов С.Н. Фармакогенетический анализ лечения карведилолом и бисопрололом пациентов с хронической сердечной недостаточностью / С.Н.Шилов, Е.Н.Березикова, А.Т.Тепляков, А.В.Ефремов, И.Д.Сафронов, Ю.Ю.Торим, С.Д.Маянская // Тезисы докладов II международного конгресса “Кардиология на перекрестке наук”.  – Тюмень. – 2011. - С. 351-352.

СПИСОК  СОКРАЩЕНИЙ

АГ – артериальная гипертония

АД – артериальное давление

АПФ – ангиотензинпревращающий фермент

АТ2 – ангиотензин  2 

АТ2Р1 – рецептор ангиотензина 2 (1 тип)

АТГ – ангиотензиноген

ЗСЛЖ – задняя стенка левого желудочка

ИАПФ – ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИЛ-1 – интерлейкин-1

ИЛ-1Ра – рецепторный антагонист интерлейкина-1

ИМ – инфаркт миокарда

ИМТ- индекс массы тела

КДР – конечный диастолический размер

КСР – конечный систолический размер

ЛЖ – левый желудочек

ЛП – левое предсердие

ЛС – лекарственное средство

МЖП – межжелудочковая перегородка

ПА – плечевая артерия

ПНУП – предсердный  натрийуретический пептид

ПЦР – полимеразная цепная реакция

РААС  - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САС – симпатико-адреналовая система

СН – сердечная недостаточность

ФВ – фракция выброса

ФК – функциональный класс

ФНО- – фактор некроза опухоли-

ФУ – фракция укорочения

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЭД – эндотелиальная дисфункция

ЭЗД – эндотелийзависимая дилатация

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭНЗД – эндотелийнезависимая дилатация

Эхо-КГ – эхокардиография

ЕТ-1 – эндотелин-1

eNOS – эндотелиальная синтаза окиси азота

iNOS – индуцибельная синтаза окиси азота

NO – оксид азота

OR – отношение шансов

VNTR – вариабельное количество тандемных повторов




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.