WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

Назарова

Нисо Мирзоевна

ГОРМОНАЛЬНЫЕ РИЛИЗИНГ-СИСТЕМЫ И РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ

14.01.01 Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва - 2010

Работа выполнена в ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий»

Научный консультант:

Заслуженный деятель науки РФ,  доктор медицинских наук

профессор В.Н.Прилепская

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор  В.П. Сметник 

доктор медицинских наук профессор  О.Ф. Серова

доктор медицинских наук профессор  Ю.Э. Доброхотова

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита состоится «___»__________2010 г. в ___часов

На заседании диссертационного совета (Д 208.125.01) при ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий»

Адрес:117997, г.Москва, ул.Академика Опарина, д.4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий».

Автореферат разослан «____»_________2010 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета

доктор медицинских наук  Е.А.Калинина

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Разработка и внедрение методов сохранения репродуктивного здоровья женщины, в том числе методов контрацепции, признаны приоритетным направлением современной медицины, и это направление постоянно развивается во всем мире. Общепризнанно, что среди многочисленных методов контрацепции наиболее эффективным и приемлемым методом предупреждения нежелательной беременности является гормональная контрацепция (ГК) (Bitzer J. et al., 2009; Gallo M.F. et al., 2005; Lete I. et. al., 2007)

В настоящее время прогресс в области гормональной контрацепции привел к созданию не только ряда пероральных средств, но и принципиально новых - гормональных рилизинг – систем (ГРС) пролонгированного действия с различными способами введения (чрезкожный, влагалищный, внутриматочный), что существенно расширило возможности контрацепции (Magnusdottir SD et al., 2002, Abrams L. et al., 2002; Zieman M., 2002; Archer D., Bigrigg A., Smallwood G., 2002).

Одним из значительных преимуществ ГРС по сравнению с гормональными таблетированными средствами является возможность длительного, не ежедневного применения, отсутствие эффекта первичного прохождения через желудочно-кишечный тракт и печень, что снижает вероятность системного действия, вероятность развития побочных реакций, и следовательно открывает новые возможности для женщин и супружеской пары.

Ввиду того, что ГРС были созданы и стали внедряться в клиническую практику недавно, сведения литературы об особенностях их влияния на репродуктивное здоровье, частоте и особенностях побочных реакций немногочисленны и противоречивы. Недостаточно изучено влияние ГРС на систему гемостаза и липидный спектр крови, органы-мишени (эндометрий, молочные железы, шейку матки, влагалище).

Единичны научно-обоснованные данные об их неконтрацептивном, лечебном действии при патологии менструального цикла, сексуальной функции. Сведения о качестве жизни женщин в целом при использовании различных ГРС в сравнительном аспекте отсутствуют.

В этой связи не обоснована тактика введения женщин в процессе контрацепции в зависимости от возраста, особенностей ГРС и их влияния на репродуктивное здоровье женщины. Изучение этих вопросов позволит не только расширить возможности повышения приемлемости контрацепции, но и ее лечебного применения у больных с нарушениями репродуктивного здоровья, улучшить качество их жизни, что явится основой для подготовки к последующей желанной беременности.

Все изложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Повышение эффективности и приемлемости гормональных рилизинг-систем, разработка тактики их дифференцированного применения у женщин репродуктивного возраста с учетом лечебного действия при патологии менструального цикла и влияния на качество жизни в процессе контрацепции.

Задачи исследования

1. Изучить в сравнительном аспекте контрацептивную эффективность и приемлемость гормональных рилизинг-систем (влагалищное кольцо, накожный пластырь, ВМС «Мирена»), возможные осложнения и характер побочных реакций при их применении у женщин репродуктивного возраста.

2. Изучить состояние гормонально-зависимых органов (эндометрий, шейка матки, молочные железы) в процессе применения гормональных рилизинг-систем.

3. Определить состояние основных параметров гемостаза и липидного спектра крови на фоне применения эстроген-гестагенных и гестагенных ГРС.

4. Проанализировать состояние влагалища при контрацепции с применением влагалищного кольца «Нова Ринг» и ВМС «Мирена» у женщин репродуктивного возраста.

5. Изучить неконтрацептивные эффекты рилизинг-систем по их влиянию на симптомы ПМС, первичную дисменорею и меноррагию.

6. Оценить качество жизни женщин в процессе контрацепции до и на фоне применения ГРС в соответствии с международными критериями.

7. Проанализировать сроки и особенности восстановления менструальной функции и фертильности у женщин после отмены рилизинг-систем в сравнительном аспекте.

8. На основании полученных данных разработать и внедрить тактику дифференцированного применения еженедельной (пластырь), ежемесячной (кольцо) и более длительной – 5 лет,  (спираль) гормональной контрацепции с учетом их влияния на параметры репродуктивного здоровья.

Научная новизна

Данное исследование является первой клинической диссертацией, в которой на большом контингенте женщин изучено влияние различных ГРС на репродуктивное здоровье женщин. Получены данные о высокой контрацептивной эффективности ГРС у женщин репродуктивного возраста. Определены характер и частота побочных реакций при их применении, оценены их преимущества и недостатки, а также разработана тактика обследования и наблюдения за пациентками  на фоне приема ГРС.

Впервые в сравнительном аспекте изучены параметры системы гемостаза и липидного спектра крови у женщин репродуктивного возраста на фоне применения различных ГРС в сравнительном аспекте.

Установлено, что ГРС не оказывают отрицательного влияния на показатели системы гемостаза и не приводят к развитию гиперлипидемии и дислипидемии.

Гестаген-содержащая ГРС в отличие от комбинированных эстроген-гестагенных ГРС оказывает более выраженное антипролиферативное действие на эндометрий с развитием в последующем его атрофии и обратимой аменореи. Не выявлено патологического влияния ГРС на молочные железы и цервикальный эпителий.

Определены принципы дифференцированного применения ГРС с учетом результатов специального анкетирования для исключения противопоказаний к различным видам ГРС.

Установлено, что применение влагалищной и внутриматочной ГРС могут вызывать у части женщин развитие дисбиоза влагалища, которое выражалось в увеличении колонизации условно-патогенными микроорганизмами.

Впервые изучено качество жизни женщин, использующих ГРС. Показано, что ГРС при  применении более 3-х месяцев достоверно улучшают качество жизни женщин, в том числе и сексуальную в виду их лечебного действия на симптомы  ПМС, первичную дисменорею, меноррагию.

Впервые разработана и внедрена тактика дифференцированного применения ГРС в зависимости от особенностей репродуктивного здоровья женщины, особенностей действия различных ГРС, характера побочных реакций и восстановления менструального цикла после их отмены.

Практическая значимость

Для практического здравоохранения представлен алгоритм обследования пациенток с целью выявления противопоказаний для назначения ГРС, разработаны система анкетирования и принципы консультировании пациенток с акцентом на возможность раннего выявления побочных эффектов, обусловленных особенностями действия той или иной ГРС.

Для практикующих врачей рекомендованы принципы динамического наблюдения за пациентками с применением комплекса клинико-лабораторных методов исследований с учетом особенностей влияния каждой ГРС на организм женщины.

Определены принципы дифференцированного подхода к назначению ГРС женщинам репродуктивного возраста с контрацептивной и лечебной целью, внедрение которых в клиническую практику способствует повышению качества жизни пациенток, снижению числа  возможных осложнений и побочных реакций при их применении. Для практикующих врачей предложены адаптированные анкеты для учета противопоказаний к ГРС и побочных реакций при их применении. Предложена тактика при дифференцированном применении ГРС и  критерии их индивидуального подбора для женщин репродуктивного возраста.

Положения, выносимые на защиту:

1.        Гормональные рилизинг-системы обладают  высокой контрацептивной надежностью и приемлемостью, широким спектром не- контрацептивных лечебных эффектов на патологические состояния репродуктивной системы, ассоциированные с менструальным циклом (меноррагия, ПМС, дисменорея), выражающиеся в устранении или снижении тяжести симптомов.

2.        Влияние различных ГРС на липидный спектр крови не имело достоверных различий - средние показатели не изменялись на протяжении наблюдения, колеблясь в пределах нормативных значений во всех группах пациенток.

Параметры системы гемостаза достоверно не изменялись у  92% пациенток. У 8% женщин старше 40 лет при использовании эстроген-гестагенных систем выявлена некоторая активация тромбоцитарного звена гемостаза без развития тромбофилии, что определяет необходимость более тщательного наблюдения за состоянием гемостаза у женщин позднего репродуктивного возраста.

3.        Действие на эндометрий эстроген-гестагенных (кольцо, пластырь) и гестагенной системы (ВМС) имеют определенные особенности. Гестаген-содержащая ВМС в отличие от комбинированных систем оказывает более выраженное антипролиферативное действие на эндометрий, в том числе при его гиперпластических процессах, с развитием в последующем его атрофии и обратимой аменореи. Не выявлено патологического влияния различных видов ГРС на молочные железы и цервикальный эпителий при наблюдении в течении от 2 до 5 лет.

4.        В течение первых трех месяцев (период адаптации) использования всех видов ГРС у 32,8% пациенток отмечается некоторое снижение показателей качества жизни вследствие возникновения побочных реакций. По мере увеличения длительности контрацепции у 89,9% женщин наблюдается достоверное улучшение этих показателей в соответствии с основными международными медико-социальными критериями (общее, соматическое, психическое, сексуальное здоровье и др.).

5.        Тактика ведения женщин в процессе контрацепции должна быть дифференцированной и индивидуальной в зависимости от возраста, состояния репродуктивного здоровья и особенностей ГРС. Влагалищная и накожная ГРС предпочтительны для пациенток до 35 лет, особенно с симптомами ПМС и дисменореей, внутриматочная - для пациенток более позднего возраста (от 35 до 45 лет) в том числе при меноррагии и гиперпластических процессах эндометрия; влагалищное кольцо -  для женщин с сексуальными проблемами.

Апробация работы

Основные положения и результаты диссертации доложены и обсуждены на клинической конференции ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова» (2009 г.), семинарах для врачей акушеров-гинекологов в НЦАГиП (2006, 2007, 2008г.), тренинговых курсах (2008, 2009 г.), VIII-IX Российских Национальных Конгрессах «Человек и Лекарство» (Москва, 2007, 2008гг), Форумах «Мать и дитя» (2007, 2009), IV Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2010г г.) на заседании апробационной комиссии ФГУ «НЦАГиП им.В.И.Кулакова Росмедтехнологий» (7 сентября 2009 г.).

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Результаты работы внедрены в клиническую практику и учебный процесс поликлинического отделения ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова», в практику работы Российского общества по контрацепции, в учебный процесс на курсах повышения квалификации врачей и семинарах для врачей России и СНГ. Опубликованы главы в книгах «Руководство по контрацепции», «Поликлиническая гинекология», «Практическая гинекология» под редакцией проф. В.Н.Прилепской, «Гинекология» под редакцией академика В.И.Серова, Е.Ф.Кира.

По теме диссертации опубликовано 26 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация написана традиционно и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения, списка использованной литературы. Диссертация изложена на 228 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 34 рисунками, 34 таблицами. Указатель литературы включает 268 источников (48 на русском языке и 220 на иностранных языках).

Содержание работы

После детального обследования из 767 женщин, обратившихся в поликлиническое отделение ФГУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова» по поводу контрацепции, и тщательном  консультировании с применением разработанной нами специальной анкеты, были отобраны 300 фертильных женщин репродуктивного возраста от 18 до 40 лет (средний возраст 31,2+0,6), не имеющих противопоказаний к  применению контрацептивных рилизинг-систем в соответствии с критериям ВОЗ (2008) (рис. 1).

Критериями включения в исследовании явились : соматически и психически здоровые фертильные женщины репродуктивного возраста от 18 до 40 лет, регулярная половая жизнь, желание использовать  контрацепцию, отсутствие приема гормональных  контрацептивов в предшествующие 3 месяца.

Критерии исключения (ВОЗ,2008) для назначения гормональных рилизинг-систем: наличие множественных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, артериальная гипертония (А\Д сист.>160, и А\Д диаст.>100), тромбофлебит, тромбоэмболические заболевания, нарушение мозгового кровообращения, церебро-васкулярные инсульты, инфаркт миокарда (в анамнезе), хирургические операции с длительной иммобилизацией, тромбогенные мутации (фактор Y Лейдена, недостаточность протеина S и др.), заболевания клапанов сердца с осложнениями,мигрень с неврологической симптоматикой, сахарный диабет с сосудистыми осложнениями или в сочетании с другими сосудистыми заболеваниями или длительностью более 20 лет, острое заболевание печени (гепатит), цирроз печени в стадии декомпенсации, доброкачественные или злокачественные опухоли печени, маточные кровотечения неясной этиологии, рак молочной железы, кормление грудью до 6 недель после родов, беременность, курение (15 и более сигарет в день) в возрасте старше 35 лет; цервикальные интраэпителиальные неоплазии, выпадение шейки матки, грыжа мочевого пузыря, грыжа прямой кишки, тяжелые хронические запоры; ожирение (масса тела более 90 кг), заболевания кожи (в том числе аллергические); воспалительные заболевания органов малого таза в настоящее время, ИППП (в настоящее время), туберкулез внутренних половых органов, количество половых партнеров >1, врожденная аномалия половых органов (двурогая матка, седловидная матка, однорогая матка, перегородка в матке), миома матки (субмукозный узел или узел деформирующий полость матки), трофобластическая болезнь, пузырный занос, хориокарцинома в анамнезе).

Рис.1. Распределение пациенток в зависимости от выбранного метода контрацепции.

После скрининга и оценки соответствия критериям включения-исключения все 300 женщин случайным образом были распределены на 3 группы. Использовали парные выборки. В 1 группу вошли 103, во 2-ую – 100, в 3-ю – 97 пациенток.

Женщины 1-й группы (103) использовали влагалищное кольцо «Нова Ринг»; 2-й группы (100) – накожный пластырь «Евра»; женщинам 3-ей группы (97) была введена внутриматочная гормональная система «Мирена».

Влагалищная рилизинг-система - сконструирована в виде кольца. Кольцо  гибкое, прозрачное, диаметром 54 мм, толщиной в сечении 4 мм. Каждое кольцо содержит 2,7 мг этинилэстрадиола (ЕЕ) и 11,78 мг этоногестрела. По биологическому градиенту путем диффузии из кольца во влагалище ежедневно выделяется 15 мкг ЕЕ и 120 мкг этоногестрела. По суточному выделению ЕЕ влагалищное кольцо соответствует микродозированным пероральным контрацептивам, по составу компонентов относится к комбинированной гормональной контрацепции.

Каждое кольцо предназначено для применения в течение 1 менструального цикла, включающего 3 недели его применения и 1 неделю перерыва.

Трансдермальная рилизинг-система представляет собой тонкий пластырь, площадь контакта которого с кожей равна 20 см2. Каждый пластырь содержит 600 мкг этинилэстрадиола (ЕЕ) и 6 мг норэлгестромина (НГ). В течение 24 ч система выделяет в кровь 150 мкг НГ и 20 мкг ЕЕ, что обеспечивает контрацептивный эффект. Концентрация в сыворотке крови НГ и ЕЕ, которые выделяются из трансдермального пластыря, остаются в соответствующих пределах в течение 7 дней использования независимо от места его расположения (живот, ягодицы, рука, торс).

Трансдермальная контрацептивная система обеспечиват постоянную и равномерную доставку гормонов в течение недели. В течение месяца используется три контрацептивных пластыря. Каждый пластырь используется в течение одной недели (7 дней), а затем в тот же день недели заменяется на другой. В дальнейшем следует сделать 7-дневный перерыв, в течение которого наступает менструальноподобная реакция.

Внутриматочная рилизинг-система представляет собой Т-образное пластиковое внутриматочное средство, в вертикальном стержне которого находится контейнер с 52 мг. левоноргестрела. Ежедневно в полость матки из контейнера выделяется до 20 мкг. гормона. Срок использования ЛНГ-ВМС 5 лет, после чего она должна быть извлечена или заменена на новую антиэстрогенным и антигонадотропным эффектами, и слабыми андрогенными свойствами (Cohen I., 2001).

Пациентки были обследованы с помощью комплекса современных и информативных методов исследования: общеклиническое, гинекологическое обследование, обследование по тестам функциональной диагностики, УЗИ органов малого таза и молочных желез, определение показателей гемостаза (концентрация фибриногена, протромбиновый индекс, тромбоэластограмма, индекс тромбодинамического потенциала тромбоэластограммы, количество тромбоцитов, агрегационная активность тромбоцитов, коллаген-агрегация, АДФ-агрегация) и липидного спектра крови бактериоскопическое и культуральное исследование содержимого влагалища, цитологическое исследование мазков из шейки матки, расширенная кольпоскопия, биопсия шейки матки с последующим гистологическим исследованием биоптата, морфологическое исследование эндометрия. Определение веса, роста, индекса массы тела и артериального давления, анкетирования пациенток перед началом исследования и через 3,6 месяцев. В частности, одним из специальных методов оценки качества жизни (КЖ) являлся метод анкетирования с использованием анкеты Quality of life questionnaire SF-36, позволяющий оценить КЖ по 8 основным параметрам. Данные анкетирования позволили детализировать общее состояние пациенток на фоне применения различных видов гормональных рилизинг-систем, изучить их влияние на качество жизни.

Оценивались: эффективность и правильность применения, удовлетворенность использованием, наличие побочных эффектов и осложнений, анализировались причины отказа от того или иного метода контрацепции. Особое внимание уделялось оценке качества жизни в процессе использования гормональных рилизинг-систем и неконтрацептивным эффектам ГРС.

Всего проанализировано 10901 менструальных циклов: 902 цикла до назначения контрацепции, 9847 циклов на фоне контрацепции и 152 цикла - после ее окончания.

Пациентки были детально информированы о методах контрацепции. Им были разъяснены возможности и особенности метода. Всеми пациентками было дано информированное согласие на участие в проводимом исследовании.

Все женщины были обследованы перед назначением гормональных рилизинг-систем и в процессе их использования через 3, 6, 12, 18, 24 мес. Длительность наблюдений составила от 2 до 5 лет.

Методы статистической обработки

Статистическую обработку полученных результатов проводили в соответствии с общепринятыми методами медицинской статистики.

Все полученные показатели обследованных пациенток были обработаны методом вариационной математической статистики, с вычислением средних величин и ошибок (M±m), среднеквадратических отклонений «», и показателя достоверности различия «Р», при помощи которых вычислены необходимые параметры для определения достоверной значимости результатов.

При анализе результатов исследования количественные и качественные показатели были обработаны на IBM Microsoft Exel-98, «Statistica v.5.0.».

Для выявления различий между группами по каждому изучаемому показателю применялся дисперсный анализ. Сравнение количественных показателей в разных группах осуществлялось при помощи критерия Краскала Уоллиса (для 3-х групп и более) или критерия Манна – Уитни (для 2-х групп). Изменения количественных показателей в разные сроки лечения оценивали при помощи критерия Фридмана (для 3-х временных точек и более) или при помощи парного критерия Вилкоксона (для 2-х временных точек). В случае выявления достоверных различий множественное сравнение производилось при помощи критерия Ньюмена – Кейлса. Сравнение качественных показателей осуществлялось при помощи критерия – квадрат. Различие между сравниваемыми величинами признавали достоверным при Р<0,05 (95% уровень достоверности). Кроме того, проводился многофакторный дисперсионный анализ, основанный на сравнении внутригрупповых и межгрупповых дисперсий при 95% -ом уровне значимости (Р<0,05).

Для изучения связи между показателями применяли метод линейной регрессии и корреляции с определением коэффициента корреляции и установлением его значимости по критерию t с 95% уровнем надежности (p<0,05). Если коэффициент корреляции = 0,3, то взаимосвязь считали слабой, если r=0,5, то умеренной, а если r= 0,6 и выше, то сильной.

Результаты собственных исследования и их обсуждение

При изучении менструальной функции установлено, что у 277 (92,3%) пациенток  менархе наступило своевременно, в возрасте от 11 до 14 лет, и только у 23 (7,7%) женщин отмечено позднее становление менструальной функции.

Средний возраст наступления менархе  составил 13,2 + 0,5 лет, средняя продолжительность менструального цикла -  29,0+0,8 дней, средняя продолжительность менструального кровотечения – 5,05+0,4 дней.

У большинства пациенток – 228 (76%), в анамнезе были беременности, роды - у 204 (68%,) у 168 (56%) женщин беременности закончились медицинскими абортами, у 36 (12%) женщин -  самопроизвольными выкидышами.

Из анамнеза обращало на себя внимание, что ранее 51 (17%) женщин принимали с целью контрацепции комбинированные пероральные контрацептивы,  66 (22%) использовали ВМС, 114 (38%) - барьерные методы контрацепции: химические спермициды (таблетки, кремы, гели) – 54 (18%), 60 (20%) - предохранялись от беременности с помощью презервативов и 69 (23%) - использовали естественные методы контрацепции: 45 (15%) женщин применяли  «календарный» метод, 24 (8%) coitus interruptus.

Результаты комплексного обследования пациенток позволили составить картину соматического и репродуктивного здоровья женщин.

Различные экстрагенитальные заболевания ранее перенесли 57 (55,3%) пациенток 1-й группы, 55 (55%) пациенток 2-ой группы и 55 (56,7%) 3-й группы (вегето-сосудистая дистония, хр. гастрит, пиелонефрит, патология щитовидной железы, бронхит и т.д.).

В структуре гинекологической заболеваемости в анамнезе часто встречались инфекционные воспалительные заболевания нижнего отдела генитального тракта (вагинальный кандидоз, бактериальный вагиноз, хламидиоз, уреаплазмоз и др.).

При анкетировании на симптомы предменструального синдрома жаловались 24 (23,3%) пациенток 1-ой, 25 (25%) 2-ой, 29 (29,9%) 3-ей групп, наиболее частыми из которых явились: раздражительность, плаксивость, агрессивность, ухудшение сна, головная боль, головокружение, тошнота, тахикардия, колебания А/Д, нагрубание молочных желез, отеки, метеоризм.

В последствии в результате обследования диагноз ПМС, был поставлен на основании наличия циклического характера возникновения перечисленных симптомов ПМС и их исчезновения с наступлением менструации или сразу после ее окончания, а также исключения схожей по симптоматике патологии.

Жалобы на болезненные менструации (дисменорея) предъявляли 119 (39,5%) пациенток. Средний возраст этих пациенток составил 20,1+3,1 лет. Органические заболевания репродуктивной системы были исключены. Для оценки степени тяжести первичной дисменореи, использовались критерии шкалы Э. Делигеороглу и Д.И.Арвантинос (1996).

Меноррагия диагностирована у 86 (28,8%) женщин. Для исключения органических причин меноррагии и патологии свертывающей системы крови пациенткам проводилось УЗИ, исследование клинического анализа крови, гемостазиограммы, гистероскопия (по показаниям).

Эффективность и приемлемость ГРС

Результаты нашего исследования показали высокую контрацептивную эффективность влагалищного кольца, накожного пластыря, ВМС «Мирена». При применении каждой из названных рилизинг-систем при наблюдении в течение  от 2 до 5 лет ни у одной пациентки не наступила беременность (Индекс Перля =0).

Согласно данным литературы, клиническая эффективность гормональной контрацепции у здоровых женщин колеблется от 0,13 до 1,6 на 100 жен/лет (Abram L.S. et al., 2002; Л.Сперофф, Филипп Д.Дарни, 2009). Таким образом, контрацептивная эффективность ГРС у женщин репродуктивного возраста соответствовала контрацептивной эффективности КОК.

Оценка приемлемости гормональных рилизинг-систем подтвердило данные о том, что общее состояние пациенток в процессе контрацепции оставалось удовлетворительным. Побочные реакции в виде тошноты, нагрубания, болезненности молочных желез и межменструальных кровянистых выделений одинаково наблюдались в первые 3 мес использования комбинированных эстроген-гестагенных систем (табл.1, 2). При использовании внутриматочной рилизинг-системы в первые 3 месяца наблюдалось нарушение менструального цикла 36 (38,5%) (табл.3). С увеличением длительности ее использования снижалось число пациенток с длительными ациклическими кровянистыми выделениями, что связано с особенностями местного влияния левоноргестрела, высвобождаемого по биологическому градиенту непосредственно в эндометрий.

Таблица 1

Частота возникновения побочных реакций при использовании влагалищного кольца

Характер побочных реакций

Количество женщин

Абс.

%

Тошнота

4

3,9

Межменструальные кровянистые выделения

8

7,8

Масталгия

6

5,8

Усиление вагинальной секреции

15

14,4

Дискомфорт во влагалище

5

4,9

Наиболее часто встречающимися побочными реакциями при использовании влагалищного кольца являлись усиление вагинальной секреции из половых путей у 15 (14,4%) женщины и межменструальные кровянистые выделения у 8 (7,8%) пациенток. Мы полагаем, что усиление вагинальной секреции является не побочным эффектом, а связано с особенностями локального действия эстрогенного компонента влагалищного кольца на высокий цилиндрический эпителий шейки матки. Масталгия и дискомфорт во влагалище и в данной группе выявлялись у 6 (5,8%) и 5 (4,9%) соответственно, реже встречалась тошнота у 4 (3,9%).

Таблица 2

Частота возникновения побочных реакций при использовании накожного пластыря

Характер побочных реакций

Количество женщин

Абс.

%

Тошнота

4

4

Межменструальные кровянистые выделения

5

5

Масталгия

7

7

Эмоциональная лабильность

1

1

Кожные реакции в области аппликации пластыря

7

7

Аллергические реакции в области аппликации пластыря

2

2

Прибавка в весе +3 кг

2

2

Наиболее часто появляющимися побочными реакциями при использовании накожного пластыря являлись масталгия 7 (7%), кожные реакции в области аппликации пластыря 7(7%) и межменструальные кровянистые выделения 5(5%); реже встречалась тошнота 4(4%), эмоциональная лабильность 1 (1%). У 2 (2%) пациенток наблюдались аллергические реакции в области аппликации пластыря в виде сыпи и зуда. Наличие аналогичных высыпаний в других местах аппликации явилось причиной отмены данного метода.

Таблица 3

Частота возникновения побочных реакций при использовании ЛНГ-ВМС «Мирена»

Характер побочных реакций

Количество женщин

Абс.

%

Нарушения менструального цикла

37

38,5%

Сухость слизистых влагалища

3

3,1%

Акне

6

6,2%

Снижение либидо

4

4,1%

Побочные реакции со стороны ЖКТ при использовании ГРС встречались редко, что безусловно, связано с непероральными способами ведения контрацептивов. Так, тошнота при использовании влагалищного кольца и накожного пластыря была отмечена лишь у 7,9% пациенток, а при использовании ВМС «Мирена» этого побочного эффекта не наблюдалось, что связано с отсутствием эстрогенного компонента в контрацептиве. Масталгия была зарегистрирована в 12,8% случаев при использовании эстроген-гестагенных рилизинг-систем и 4% женщин, использующих внутриматочную рилизинг-систему, что может свидетельствовать о влиянии на ткань молочных желез как эстрогенного, так и гестагенного компонента препаратов. Эмоциональная лабильность и снижение либидо отмечались у 4,1% женщин в группе использующих внутриматочную систему. Влияние гестагенов на настроение подтверждает предположения ряда авторов в отношении возникновения дефицита витамина В6 и серотонина под воздействием гестагенного компонента ОК.

Сравнительное изучение частоты и характера побочных реакций показало, что их число в целом различалось по группам и они были специфичными для каждой рилизинг-системы. Так, при применении влагалищного кольца наблюдалось усиление влагалищной секреции (14,4%), накожного пластыря – масталгии и кожные реакции в месте аппликации пластыря (14%), ВМС «Мирена» - нарушения менструального цикла в виде межменструальных кровянистых выделений (38,5%). Большинство побочных реакций встречалось в период адаптации (в первые 3-4 месяца) применения ГРС,  при увеличении продолжительности применения  их число  значительно снижалось.

До настоящего времени  неконтрацептивные, лечебные эффекты  ГРС практически неизучены. Вместе с тем известно, что одним из не контрацептивных преимуществ ГК является их возможное влияние на симптомы ПМС. В настоящее время полагают, что решающим в генезе ПМС является не уровень половых гормонов, который не отличается от такового здоровых женщин, а колебания их содержания в течение менструального цикла. В большинстве исследований у женщин, применяющих ГК, было выявлено уменьшение симптомов ПМС. В ряде исследований было показано, что механизм лечебного действия эстроген-гестагенных рилизинг-систем идентичен контрацептивному и основан на подавлении овуляции в результате снижения циклической секреции гонадотропинов. Однако эти данные противоречивы.

Нами были получены данные об  эффективности назначения ГРС у пациенток с симптомами ПМС. Так, при изучении комбинированных эстроген-гестагенных рилизинг-систем (кольцо, пластырь) выявлено их положительное влияние (уменьшение выраженности или исчезновение) симптомов ПМС, соответственно у 91,7%, 92% женщин с ПМС. Эффективность влияния на симптомы ПМС при использовании КОК колеблется от 55% до 73% (W.D.Schlaff, A.M.Lynch, 2006).

При применении влагалищного кольца и накожного пластыря отмечено достоверно более выраженное снижение частоты проявлений большинства симптомов ПМС уже к концу 2-3-го цикла использования. Более быстрая по сравнению с КОК реализация эффекта, основанного на подавлении овуляции в результате снижения циклической секреции гонадотропинов, отсутствие суточных колебаний уровня гормонов крови объясняет в известной мере более быстрое и эффективное купирование симптомов ПМС у пациенток, использующих эстроген-гестагенные системы. В этой связи представляется целесообразным назначение эстроген-гестагенных рилизинг-систем пациенткам, страдающим ПМС.

По данным различных исследователей, частота встречаемости дисменореи достигает более 70% (Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., 2000). В нашем исследовании были получены данные о более быстром и эффективном воздействии как влагалищного кольца, так и накожного пластыря на симптомы первичной дисменореи, которое выражалось в значительном снижении как частоты встречаемости, так и степени тяжести симптомов - соответственно у 94,4% и 77,3% пациенток, при этом эффективность влагалищного кольца при дисменорее была достоверно выше (p<0,05) (рис.2).

Рис.2. Динамика симптомов ПМС и дисменореи на фоне применения эстроген-гестагенных рилизинг-систем

Таким образом, обобщенные результаты исследования позволяют сделать вывод о том, что при использовании эстроген-гестагенных рилизинг-систем происходит более быстрое  подавление активности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, сохраняются стабильные концентрации  и отсутствуют суточные колебания стероидов в крови, что и обуславливает большую выраженность дополнительных неконтрацептивных эффектов. Аналогичных  данные были получены в исследованиях при применении КОК (William D, Schlaff MD,2004).

Известно, что механизм действия гестаген-содержащей системы реализуется на уровне эндометрия, в котором создается высокая концентрация левоноргестрела, приводящая к торможению процессов пролиферации. По результатам гистологического исследования эндометрия, уже через 6 месяцев контрацепции в слизистой тела матки наблюдались мелкоочаговая децидуаподобная реакция и отек стромы. С течением времени децидуаподобная реакция становилась все более выраженной, маточные железы были выстланы эпителием без признаков функциональной активности, отмечались признаки расстройства кровообращения. Снижение функциональной активности эндометрия с последующим развитием атрофии на фоне внутриматочной системы, осуществляется посредством факторов роста – ИПФР-I,  ИПФР-II и ИПФР-СБ (Pakarinen P., et.al,2004). Гестагены стимулируют синтез белка, связывающего ИПФР-I, который находясь в связанном состоянии не может оказать стимулирующего влияния на процессы пролиферации в эндометрии. Характерным при применении внутриматочной рилизинг-системы явилось достоверное уменьшение толщины М-эхо, по сравнению с исходным, с (с 0,58+0,05 см до 0,32+0,05см) по данным УЗИ (p<0,001), что свидетельствует о временном прекращении циклических процессов в эндометрии и его истончении.

Наши данные подтвердили эффективность гестагенной системы  у женщин с меноррагиями, в том числе с гиперпластическими процессами эндометрия. Через 12 мес контрацепции у большинства женщин с меноррагией (91%) - менструальная кровопотеря уменьшилась более чем в 5 раз по сравнению с исходными данными. По данным УЗИ и морфологического метода у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия не отмечено их рецидива (88,2%) (p<0,01).

Рис. 3. Лечебные эффекты при применении гестаген-содержащей внутриматочной рилизинг-системы

Существует точка зрения о том, что уменьшение объема менструальной кровопотери на фоне внутриматочной системы препятствует снижению уровня гемоглобина крови, а в некоторых случаях даже способствует повышению его концентрации (Ronnerdag M., 2001), что нашло подтверждение в нашем исследовании. Несмотря на наличие межменструальных кровянистых выделений, менструально-подобная реакция на фоне внутриматочной системы была скудной, и в динамике ее использования отмечено достоверное повышение средних значений гемоглобина со 123,3+3,0 г/л до 134,4+2,0 г/л (p<0,05) на протяжении 12 – 18 месяцев наблюдения.

Показатели АД колебались в пределах нормативных значений от 110/60 до 120/80 мм.рт.ст. Незначительная вариабельность систолического и диастолического АД не имела статистически достоверных различий по сравнению с исходным уровнем во всех группах. Это свидетельствует о том, что при тщательном учете противопоказаний к использованию ГРС и последующем наблюдении, не приводит к патологическому повышению АД (Abrams L, Skee D, et al., 2002; Zieman M, Guillebaud et al., 2002).

Возникает закономерный вопрос о влиянии ГРС на липидный спектр крови у женщин репродуктивного возраста. Считается, что гестагены в составе КОК из группы норстероидов могут привести к повышению уровня ХС-ЛПНП в крови и снижению ХС-ЛПВП, что способствует увеличению риска развития атеросклероза. Эстрогенный компонент оказывает противоположное действие. Теоретически, учитывая альтернативные пути введения  эстроген-гестагенных рилизинг-систем, они  не должны вызывать клинически значимых изменений липидного спектра крови (Л.Сперофф, Филипп Д.Дарни, 2009).

Гестагены последнего поколения (гестоден, дезогестрел и норгестимат) имеют высокое сродство к рецепторам прогестерона, минимальную андрогенную активность и не влияют на защитное действие эстрогенов в отношении метаболизма липидов у здоровых женщин (Lewis B., 1983; Brunzell J.D., Chait A., Bierman E.L., 1985).

Работ по влиянию эстроген-гестагенных рилизинг-систем на липидный спектр крови у женщин репродуктивного возраста в доступной литературе мы не встретили.

Изучение особенностей изменений липидного спектра крови в процессе использования препаратов последнего поколения позволило нам оценить риск развития дислипопротеидемии во время их приема, сформулировать критерии индивидуального подхода к назначению, ответить на некоторые вопросы, связанные с практическим использованием, и определить принципы наблюдения пациенток в процессе контрацепции. У пациенток, использующих ГРС, проведено изучение уровня общего холестерина и соотношения отдельных его фракций, ответственных за транспорт основного и эстерифицированного холестерина (ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, ХС-ЛПВП и ТГ). Соотношение неатерогенных и атерогенных фракций характеризовали путем расчета коэффициента атерогенности. Показатели липидного спектра крови определялись до приема препаратов и в динамике каждые 3 месяца в течение 1 года, в последующем – через 1 год.

В процессе нашего исследования было показано, что использование в течение 2-х лет как эстроген-гестагенных, так и гестагенной внутриматочной системы не сопровождается развитием патологической гиперлипидемии. Даже тогда, когда показатели достигали статистически значимых результатов, они не превышали нормативных значений ни в одной группе наблюдаемых пациенток, поэтому не имели клинического значения.

В нашем исследовании выявлено незначительное и статистически недостоверное повышение уровня ТГ, Общ ХС, ХС-ЛПВП наряду со снижением индекса атерогенности при использовании комбинированных рилизинг-систем. Изменения обнаруживались, в основном, с 3-его месяца контрацепции, достигали максимальных значений к 6-му месяцу, но все же соответствовали норме. К 12 – 24-му месяцу использования контрацептивов показатели липидного спектра крови приближались к исходным значениям.

В отличие от кольца и пластырья, ВМС «Мирена» лишена эстрогенного влияния на организм женщины. Доказано, что именно гестагены, подавляют синтез ТГ в гепатоцитах, увеличивают активность липопротеинлипазы, ускоряют расщепление ХС-ЛПВП, уменьшают их концентрацию и способствуют увеличению ХС-ЛПНП (Tooke J.E., Shore A.C., 1991). При анализе полученных нами данных была отмечена незначительная тенденция к снижению концентрации ТГ, ХС-ЛПОНП, ХС-ЛПВП и к увеличению ХС-ЛПНП, ОбщХС в крови, уровень которых к концу наблюдения достигал исходных значений. Вероятно, это связано, с тем, что левоноргестрел, входящий в состав ВМС «Мирена», не обладает эффектом первичного прохождения через печень и не так сильно воздействует на синтез печеночных липаз, ответственных за выработку ХС-ЛПНП, по-сравнению с пероральными чисто-прогестиновыми таблетками.

Таким образом, ГРС (кольцо, пластырь, ВМС) не оказывают значительного влияния на липидный обмен у женщин репродуктивного возраста. Динамика изменений являлась статистически не достоверной в целом и между группами, не выходила за рамки нормативных значений и не была клинически значимой.

Данные о влиянии КОК на систему гемостаза достаточно разноречивы. Большинство исследователей увеличение факторов прокоагулянтного звена при использовании КОК связывает с эстрогенным компонентом контрацептива (Макацария Л.Д.,2001). Некоторое повышение коагуляционного потенциала авторы не расценивают как повышение склонности к тромбообразованию, так как эти изменения не сопровождаются клиническими симптомами.

В связи с этим одной из задач исследования явилась оценка влияния ГРС на систему гемостаза у женщин репродуктивного возраста. Исследования параметров гемостаза проводились в контрольном цикле и каждые 3 месяца, в течение 1 года, а в дальнейшем 1 раз в 6 месяцев. Показатели системы гемостаза до назначения контрацепции находились в пределах нормативных значений во всех наблюдаемых группах.

Полученные результаты свидетельствовали об отсутствии существенных изменений гемостаза в процессе контрацепции во всех группах. Все регистрируемые изменения были статистически незначимы (p>0,05). Даже в тех случаях, когда показатели достигали статистически достоверных различий, они не выходили за пределы физиологических  параметров.

Хотя достоверных изменений в показателях прокоагулянтного звена системы гемостаза и тромбоэлластограммы при использовании эстроген-гестагенных и гестагенной системы не выявлено, отмечались тенденция к повышению уровня фибриногена, протромбинового индекса (ПИ), индекса тромботического потенциала (ИТП) и уменьшение времени образования фибриногенового сгустка, что свидетельствовало об активации коагуляционной системы. Выявленные изменения наблюдались у 8% женщин старше 40 лет, использующих эстроген-гестагенные системы (p <0,05). Это позволило нам сделать вывод о доминирующем влиянии эстрогенов в отношении активации системы гемостаза у женщин старшего возраста. Изменения коагуляционного звена системы гемостаза при использовании комбинированных эстроген-гестагенных систем со склонностью к гиперкоагуляции, обусловлены индивидуальной чувствительностью пациенток к синтетическим стероидам и вполне адекватно компенсированы функционированием системы ингибиторов, о чем свидетельствует отсутствие повышения уровня растворимых комплексов мономеров фибиногена (p>0,05). При анализе параметров системы гемостаза у женщин, использующих ВМС «Мирена» достоверных различий с исходными параметрами в процессе контрацепции также не выявлено.

Полученные данные согласуются с результатами обследования здоровых женщин, использующих КОК, и свидетельствуют об отсутствии значимых влияний изучаемых контрацептивов на систему гемостаза.

В литературе длительное время дискутируется вопрос о влиянии гормональных контрацептивов на таргентные органы – молочные железы и шейку матки, при этом полученные данные неоднозначны. Большинство исследователей установили, что комбинированные оральные контрацептивы последнего поколения не оказывают влияния на молочные железы и шейку матки. Исследования же по влиянию рилизинг-систем на молочные железы единичны. Нами тщательно изучено состояние молочных желез в динамике в 3-х группах пациенток, что позволяют сделать вывод об отсутствии патологического влияния на ткань молочных желез.

Что касается состояния цервикального и влагалищного эпителия, то закономерный интерес представляло изучение особенностей влияния влагалищного кольца и ВМС «Мирена» на эпителий шейки матки.

При применении влагалищного кольца через 1-4 месяца наблюдалось усиление влагалищной секреции у 14,4% женщин, через 6-8 месяцев отмечалось некоторая активация процесса плоскоклеточной метаплазии у 50,5% пациенток. Усиление влагалищной секреции и процесса метаплазии по-видимому обусловлено действием локально выделяемого из кольца эстрогена на цервикальный и вагинальный эпителий.

Усиление влагалищной секреции у женщин с сексуальными проблемами (сухость влагалища, дискомфорт при половой близости) способствовал улучшению сексуальной жизни у 52% пациенток, использовавших влагалищное кольцо. По результатам анкетирования отмечалось повышение удовлетворенности сексуальными отношениями, увеличение частоты половых контактов у пациенток отмечавших сухость и дискомфорт при половой жизни.

В отличие от эстроген-гестагенных систем у части пациенток, применявших ВМС «Мирена» при цитологическом исследовании наблюдалось увеличение количества дистрофически измененных клеток многослойного плоского эпителия (7,2%), что связано со специфическим действием гестагена – левоноргестрела на эпителий шейки матки. Это следует учитывать как клиницистам, так и цитологам при интерпретации результатов цитологических исследований у женщин, использующих внутриматочную систему.

На протяжении всего времени наблюдения (5 лет) ни у одной пациентки нами не выявлено нарушений клеточной дифференцировки или признаков атипии.

Изучение качества жизни женщины, в том числе в процессе использования медикаментозных средств, является новым направлением в медицине, и в акушерстве и гинекологии, в частности. Качество жизни – это интегральная характеристика физического, психологического, эмоционального и социального функционирования человека, основанная на его субъективном восприятии. Важной частью нашей работы являлось изучение параметров КЖ у женщин использующих ГРС в сравнительном аспекте.

Одним из неспецифических методов, в наибольшей степени отражающих влияние состояния здоровья на КЖ и соответствующих цели нашего исследования является Quality of life questionnaire SF-36. Эта шкала валидна, надежна и чувствительна и служит для оценки влияния состояния здоровья на основные виды повседневной деятельности пациенток. Обработка ответов на вопросы анкеты позволяет оценить КЖ обследуемых по 8 параметрам: физическому (PF) и социальному (SF) функционированию, ролевому функционированию, обусловленному физическим (RP) и эмоциональным (RE) состоянием, интенсивности боли (RP), общему состояние здоровья (GH), жизненной активности (VT) и психическому здоровью (MH).

Анкетирование пациенток по SF-36 проводилось 4 раза: перед началом назначения ГРС, на 12-ю, 26-ю, и 52-ю недели использования контрацептивов. Заполнение анкетных бланков пациентки осуществляли самостоятельно.

При исследовании качества жизни пациенток, использовавших влагалищное кольцо, было выяснено, что побочные эффекты оказывают ограничивающее влияние на их жизнь и повседневную активность только в течение начального периода контрацепции (до 12-й недели), что проявлялось небольшим снижением показателей SF, RP, RE и VT. Общее проявление симптомов отрицательного действия на КЖ достоверно снижалось к 26-й неделе контрацепции, что было связано с исчезновением или уменьшением побочных эффектов.

При использовании влагалищного кольца к 26-й неделе контрацепции отмечалось улучшение показателей VT и RE (p<0,05), вероятно обусловленные высоким контрацептивным эффектом препарата, внушающим пациенткам уверенность в себе и снижающим страх перед возможным наступлением непланируемой беременности (при опросе большинство женщин (89%) отметили, что влагалищное кольцо повышает уверенность в себе и оказывает положительное влияние на сексуальную жизнь и отношения с партнером).

Таблица

Показатели КЖ при использовании влагалищного кольца

Показатель КЖ

Исходные значения

12 нед

26 нед

52 нед

Физическое функционирование

PF

94,0±20,8

93,1±23,5

95,2±21,5

95,2±21,3

Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием

RP

88,8±23,6

85,5±18,5

88,4±29,8

88,4±27,4

Интенсивность боли

BP

87,6±17,5

89,4±17,8

90,1±16,9

93,1±20,0

Общее состояние здоровья

GH

74,2±22,6

71,3±18,9

78,9±24,8

80,1±20,7

Жизненная активность*

VT

78,8±14,6

74,9±15,7

91,1±15,0

92,8±13,9

Социальное функционирование

SF

93,3±17,8

93,1±16,2

95,8±25,2

97,2±23,7

Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием*

RE

87,9±22,8

85,1±26,1

95,3±24,4

97,1±20,7

Психическое здоровье

MH

77,6±16,7

79,8±16,1

78,4±15,8

77,1±19,1

* - p<0,05

Кроме того, к 26-й неделе контрацепции улучшились показатели КЖ по показателю RP, что может быть связано с терапевтическим эффектом влагалищного кольца на выраженность дисменореи. Снижение болевого синдрома также могло привести к увеличению показателей ролевого функционирования.

Оценку влияния влагалищного кольца на сексуальную жизнь проводили при помощи вопросника «Сексуальная формула женская» (СФЖ), который заполнялся самой женщиной до введения контрацептива, а также через 3, 6, 12 мес. применения кольца. В исследовании использовали модифицированную версию (СФЖМ), в которой женщины отвечали на вопросы, ранжируя их по шкале от 0 до 5.

Результаты опроса женщин показали, что используемый метод контрацепции оказывал положительное влияние на сексуальную жизнь 81 (78,6%) пациентки, доставлял дополнительные положительные ощущения 39 (37,9), неудобства/дискомфорт 9 (8,8%), неудобства для партнера 7 (6,8%) респонденткам.

В проведенном нами исследовании использование влагалищного кольца способствовало более частому стремлению к половой близости 36 (35,0%) женщин их половых партнеров. Не было выявлено отрицательного влияния препарата на половое влечение. В течение всего наблюдения у 79 (76,7%) женщин использовавших кольцо, наблюдалось увеличение сексуального желания. Кроме того женщины отметили, что кольцо улучшает качество жизни, повышает уверенность в себе, улучшает сексуальную жизнь и отношения с партнером.

При исследовании качества жизни пациенток, использовавших накожный пластырь, было выяснено, что побочные эффекты оказывают ограничивающее влияние на их жизнь и повседневную активность только в течение начального периода контрацепции (до 12-й недели) у 28% женщин, что проявлялось небольшим снижением показателя ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием (RP). Общее проявление симптомов отрицательного действия на КЖ достоверно снижалось к 26-й неделе контрацепции, что было связано с исчезновением или уменьшением побочных эффектов.

При использовании накожного пластыря к 26-й неделе контрацепции отмечалось улучшение показателей жизненной активности (VT) и ролевого функционирования обусловленного эмоциональным состоянием (RE) (p<0,05), вероятно обусловленные высоким контрацептивным эффектом препарата, внушающим пациенткам уверенность в себе и снижающим страх перед возможным наступлением непланируемой беременности. Кроме того, к 26-й неделе контрацепции улучшились показатели КЖ по показателю ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием (RP) , что может быть связано с терапевтическим эффектом при ПМС и дисменореи. Снижение болевого синдрома также могло привести к увеличению показателей ролевого функционирования.

Таблица

Показатели КЖ при использовании трансдермальной системы

Показатель КЖ

Исходные значения

12 нед

26 нед

52 нед

Физическое функционирование

PF

95,8±22,8

96,7±21,2

95,4±23,6

95,1±24,2

Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием

RP

92,5±25,8

91,8±24,0

93,1±20,1

92,1±22,4

Интенсивность боли

BP

85,6±24,7

92,2±28,2

93,3±29,1

95,4±25,7

Общее состояние здоровья

GH

75,1±24,5

79,4±22,1

78,5±19,0

80,8±21,4

Жизненная активность

VT

79,2±16,3

89,1±20,4

91,1±18,8

93,8±18,8

Социальное функционирование

SF

92,2±17,7

94,1±15,1

94,5±16,9

96,8±17,1

Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием

RE

87,4±21,6

93,7±28,0

92,5±27,3

94,7±28,1

Психическое здоровье

MH

82,8±19,9

83,7±19,3

82,9±19,9

82,3±22,7

Таким образом при 52-недельном использовании контрацептивного пластыря суммарные показатели КЖ достоверно улучшались (р<0,05). Отмечено достоверное улучшение показателей ролевого функционирования, связанного с эмоциональным состоянием (RE), жизненной активности (VT), ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием (RP) пациенток.

Результаты опроса женщин показали, что используемый метод контрацепции оказывал положительное влияние на сексуальную жизнь у 79 (79%) женщин.

Так же наблюдалось увеличение частоты сексуальной активности и частоты достижения оргазма.

На фоне использования контрацептивного пластыря увеличение инициации половой близости наблюдалось у 10 (10%) женщин и 13 (13%) их половых партнеров. В то же время снижение полового чувства отмечено у 4 (4%) женщин.

В течение всего наблюдения у 46 (46%) женщин, использующих пластырь, наблюдалось увеличение сексуального желания.

Кроме того женщины отметили, что контрацептивный пластырь улучшает качество жизни, повышает уверенность в себе, улучшает сексуальную жизнь и отношения с партнером. Следует подчеркнуть, что такие качества сексуальной жизни, как половое влечение и сексуальная удовлетворенность, выше у женщин, использующих влагалищное кольцо по сравнению с пластырем, что возможно является следствием многих факторов: повышенной увлажненности влагалища или локальной стимуляции заднего свода, а также альтернативным путем введения препарата.

При исследовании качества жизни пациенток, использовавших внутриматочную гормональную систему, было выяснено, что побочные эффекты также оказывают ограничивающее влияние на их жизнь и повседневную активность только в течение начального периода контрацепции (до 12-й недели), что проявлялось снижением показателей физическое (RP) и общее состояние здоровья (GH). Общее проявление симптомов отрицательного действия на КЖ достоверно снижалось к 26-й неделе контрацепции, что было связано с исчезновением или уменьшением побочных эффектов, в первую очередь, длительных межменструальных выделений.

Таким образом в течение первых 3 месяцев применения внутриматочной системы у 48,5% женщин были зарегистрированы побочные реакции, которые оказали отрицательное действие на КЖ.

Суммарные показатели КЖ к 6-7-у месяцу контрацепции достоверно улучшились. Отмечено достоверное улучшение всех показателей КЖ: физического и ролевого функционирования, общего состояния здоровья, работоспособности, жизненной активности и т.д. (PF, RP, BP, GH, VT, SF, RE, MN).

Таблица

Показатели КЖ при использовании ЛНГ-ВМС «Мирена»

Показатель КЖ

Исходные значения

12 нед

26 нед

52 нед

Физическое функционирование

PF

87,5±21,7

86,1±22,9

91,4±18,0

94,4±19,9

Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием

RP

79,1±20,1

81,2±18,6

92,2±14,9

92,7±16,8

Интенсивность боли

BP

89,9±22,1

90,4±21,4

92,5±24,4

93,7±18,5

Общее состояние здоровья

GH

72,3±13,6

71,6±16,6

80,1±16,2

80,6±18,9

Жизненная активность

VT

71,5±23,3

73,0±24,9

85,0±18,8

89,8±19,9

Социальное функционирование

SF

84,0±27,7

84,3±25,1

94,4±21,7

96,8±24,8

Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием

RE

84,7±17,6

88,5±17,2

90,4±20,4

92,2±18,1

Психическое здоровье

MH

85,9±25,2

84,7±23,1

86,5±15,5

85,0±25,8

Таким образом к 26-й неделе использования ВМС «Мирена» отмечалось улучшение всех показателей КЖ (p<0,01), вероятно обусловленное и высоким контрацептивным эффектом системы, и лечебным эффектом, особенно у пациенток с меноррагией.

Результаты опроса женщин показали, что используемый метод контрацепции оказывал положительное влияние на сексуальную жизнь 68 (70,1%) пациенток.

Так же наблюдалось увеличение частоты сексуальной активности в виду высокой надежности контрацептива. При анализе субъективных ощущений обследованных выявлено, что снижение полового чувства уже после 1-го мес применения ВМС «Мирена» наблюдалось у 2 (2,1%) пациенток, после 3 мес у 2 (2,1%), после 6 мес у 3 (3,1%). Изменение либидо расценивалось как побочная реакция при использовании данного вида контрацепции, по поводу чего были рекомендованы растительные фитоэстрогены. Эти побочные реакции были транзиторны и к 12 мес контрацепции исчезли, не требуя дополнительного лечения, у 2 (2,1%) женщин. Наряду с этим у 5(5,2%) пациенток было отмечено повышение либидо и чувства оргазма. В динамике контрацепции не было выявлено отрицательного влияния на половое влечение. В течение всего наблюдения у 45 (46,4%) женщин использующих ВМС «Мирена», наблюдалось увеличение сексуального желания.

Кроме того женщины отметили, что ВМС «Мирена» улучшает качество жизни (лечебный эффект при меноррагии), повышает уверенность в себе, улучшает сексуальную жизнь и отношения с партнером. Следует подчеркнуть, что такие качества сексуальной жизни, как половое влечение и сексуальная удовлетворенность, ниже у женщин, использующих ВМС «Мирена», по сравнению с использующими влагалищное кольцо, что возможно является следствием многих факторов: в первую очередь различными составами стероидных компонентов и различными путями введения контрацептивов (рис. 4).

Рис. 4. Влияние ГРС на Качество жизни женщин репродуктивного возраста

Таким образом сравнительный анализ КЖ пациенток с использованием опросника указывает на то, что использование ГРС с целью контрацепции приводят к повышению уровня физического и психологического комфорта женщин - отмечено достоверное улучшение работоспособности, физической и жизненной активности, что на наш взгляд обусловлено высоким контрацептивным эффектом, снижающим страх перед возможным наступлением нежелательной беременности, обеспечивающим пациенткам уверенность в себе и уменьшением интенсивности или исчезновением боли во время менструации, и, особенно, купированием симптомов ПМС и дисменореи.

Эффективность и приемлемость ГРС зависит от тщательного консультирования до и в процессе контрацепции, возраста женщины, состояния ее репродуктивного здоровья и особенностей действия ГРС. В целом проведенное исследование позволяет нам рекомендовать влагалищную и накожную системы для женщин репродуктивного возраста, особенно в раннем репродуктивном возрасте (от 18 до 35 лет). Приемлемость систем определяется в течение первых 3-х мес применения и оценивается по переносимости выбранного метода, которая наиболее точно определяется с применением анкеты. При решении вопроса о контрацепции у женщин с наличием ПМС и дисменореи предпочтение следует отдавать влагалищной и накожной системам. У женщин после 35 лет предпочтительны гестагенная ВМС «Мирена», особенно при наличии меноррагии и гиперпластических процессов эндометрия, в том числе в анамнезе.

Вопрос о прекращении контрацепции по желанию женщины или по медицинским показаниям решается в каждом случае индивидуально совместно с пациенткой.

Таким образом, на основании полученных данных, нам удалось решить ряд теоретических и практических вопросов, связанных с расширением возможностей и повышением эффективности и качества использования ГРС в клинической практике у женщин репродуктивного возраста.

ВЫВОДЫ

1. Гормональные рилизинг-системы (ГРС) являются эффективными (индекс Перля – 0) методами предупреждения непланируемой беременности у женщин репродуктивного возраста. Особенность побочных эффектов при применении ГРС зависит преимущественно от их фармакологических свойств. Наиболее специфичными при применении влагалищного кольца является усиление влагалищной секреции (14,4%), накожного пластыря – масталгия (7%) и кожные реакции (7%), ВМС «Мирена» - метрорагии (38,5%). Побочные реакции возникают в адаптационном периоде (1-3 мес) с последующим снижением их числа по мере применения ГРС.

2. Действие на эндометрий эстроген-гестагенных (кольцо, пластырь) и гестагенной системы (ВМС) достоверно различаются (p<0,05). Гестаген-содержащая ВМС в отличие от комбинированных эстроген-гестагенных систем оказывает более выраженное антипролиферативное действие на эндометрий, в том числе при его гиперпластических процессах, с развитием в последующем его атрофии и обратимой аменореи. Не выявлено патологического влияния ГРС на молочные железы и цервикальный эпителий при наблюдении в течение от 2 до 5 лет.

3. У большинства пациенток (92%) ГРС не оказывали отрицательного влияния на параметры системы гемостаза, которые оставались стабильными в течение 2-х лет наблюдения. У 8% женщин, использующих эстроген-гестагенные рилизинг-системы, выявлена активация тромбоцитарного звена гемостаза без развития тромбофилии.

Не обнаружено атерогенного влияния ГРС на параметры липидного спектра крови: на протяжении 2-5 лет наблюдения все показатели липидограммы колебались в пределах нормативных значений (Р>0,05).

4. При применении влагалищного и внутриматочного методов контрацепции на протяжении более двух лет у части пациенток наблюдались нарушение микробиоциноза влагалища, которые выражались в увеличении колонизации условно-патогенными микроорганизмами (C. albicans, Gardnerella vaginalis), что явилось фоном для развития вульвовагинального кандидоза у 13,6% , бактериального вагиноза у 10,3% женщин.

5. Эстроген-гестагенные рилизинг системы - кольцо и пластырь - приводят к уменьшению выраженности или исчезновению симптомов ПМС у 91,7% и 92% (р<0,05; р<0,05) пациенток соответственно, дисменореи у 94,4% и 77,3% (p<0,05; p<0,01), обеспечивая хороший контроль менструального цикла у (96%) женщин. Внутриматочная система обладает лечебным эффектом при меноррагии (91%), в том числе у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия.

6. При использовании ГРС после некоторого снижения качества жизни (КЖ) женщин (32,8%), обусловленного возникновением в течение первых трех месяцев побочных реакций, присущих ГК, при дальнейшем ее использовании суммарные показатели КЖ, достоверно и прогрессивно повышались, что выражалось в улучшении репродуктивного, соматического, психического и сексуального здоровья (у 89,9% женщин).

8. После отмены контрацепции (влагалищное кольцо и накожный пластырь) овуляторный цикл восстановился у 78% пациенток через 1-3 месяца, у 20% - через 4-6 месяцев. После извлечения ВМС отмечено несколько отсроченное восстановление данных параметров: у 25,8% женщин через 3-4 мес, у 67% - через 6 мес отмены.

9. Тактика ведения пациенток в процессе пролонгированной контрацепции должна быть дифференцированной и индивидуальной в зависимости от репродуктивного здоровья, возраста, и специфических особенностей ГРС. Влагалищное кольцо, накожный пластырь предпочтительны у женщин более молодого возраста ввиду хорошего контроля менструального цикла, положительного влияния на симптомы ПМС и дисменореи; применение влагалищного кольца особенно показано женщинам с сексуальными проблемами (сухость влагалища). ВМС «Мирена» - для женщин более позднего репродуктивного возраста, особенно при меноррагии и гиперпластических процессах эндометрия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Современные гормональные рилизинг-системы ГРС являются высокоэффективными и приемлемыми методами предупреждения нежелательной беременности у женщин репродуктивного возраста. Преимуществами ГРС является отсутствие эффекта первичного прохождения через печень и ЖКТ, что определяет их высокую приемлемость для пациенток с заболеваниями ЖКТ. В отличие от перорального режима использования ГРС не требует ежедневного контроля за применением, что особенно важно для молодых женщин.

Перед применением ГРС чрезвычайно важно адекватное консультирование пациенток с проведением специального анкетирования (см. Приложение), которое позволяет объективно оценить состояние репродуктивного здоровья женщин и тщательно учесть противопоказания к применению ГРС.

В период адаптации (от 1 до 3 мес) при применении ГРС у части женщин возникают побочные реакции, как типичные для всех ГК, так и специфические: при применении влагалищного кольца - усиление влагалищных выделений, дискомфорт во влагалище; накожного пластыря – кожные реакции в месте аппликации пластыря; ВМС «Мирена» - межменструальные кровянистые выделения и аменорея. Это связано с фармакологическими особенностями и механизмом действия каждой системы.

При правильном консультировании и индивидуальном подборе ГРС частота побочных реакций при использовании влагалищного кольца значительно снижается. Усиление влагалищной секреции у части женщин с сексуальными проблемами улучшает сексуальную жизнь. Возникновение аменореи при применении внутриматочной рилизинг-системы у женщин позднего репродуктивного возраста можно рссматривать как лечебный эффект метода.

Противопоказания к применению ГРС определяются в соответствии с критериями ВОЗ и являются идентичными при использовании всех видов пролонгированной гормональной контрацепции. Кроме того использование ВМС «Мирены» требует учета противопоказаний для применения внутриматочной контрацепции, влагалищного кольца – учета ряда анатомических изменений нижнего отдела половых путей; накожный пластырь противопоказан при ожирении и заболеваниях кожи.

При назначении ГРС с целью контрацепции следует учитывать их благоприятные неконтрацептивные эффекты – влияние на симптомы ПМС и дисменорею (влагалищное кольцо и накожный пластырь), меноррагию и гиперпластические процессы эндометрия (ВМС «Мирена»), сексуальную жизнь (влагалищное кольцо).

При применении влагалищного кольца и ВМС «Мирена» более 2-х лет иногда наблюдаются изменения микробиоциноза влагалища, которые могут являться фоном для колонизации условно-патогенными микроорганизмами, что определяет необходимость ежегодного микробиологического исследования влагалищного содержимого.

Тактика ведения женщин в процессе контрацепции должна быть дифференцированной и индивидуальной в зависимости от возраста, состояния репродуктивного здоровья и вида ГРС. Влагалищная и накожная рилизинг-системы предпочтительны для пациенток более молодого возраста, в том числе с ПМС и дисменореей; влагалищное кольцо – для женщин с сексуальными проблемами. Мирена – для пациенток позднего репродуктивного возраста, особенно с меноррагией и гиперпластическими процессами эндометрия.

После прекращения эстроген-гестагенной пролонгированной контрацепции овуляторные циклы восстанавливаются у подавляющего большинства пациенток в сроки до 3 мес, при удалении ВМС «Мирена» - до 6 мес, что определяет потенциальную возможность восстановления фертильности и желанной беременности.

Список условных обозначений

ВМГС – внутриматочная гормональная система

ВМК – внутриматочная контрацепция

ВМС – внутриматочное средство

ГК – гормональная контрацепция

ГРС – гормональные рилизинг-системы

ГПТ-ГФ-Я – гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ИППП – инфекции, передающиеся половым путем

ИТП – индекс тромботического потенциала

К/М – кровянистые выделения / мажущиеся кровянистые выделения

КОК комбинированные оральные контрацептивы

ЛНГ – левоноргестрел

ОбщХС– общий холестерин

ОК – оральные контрацептивы

ПИ – протромбиновый индекс

ПМС – предменструальный синдром

ТГ – триглицериды

ХС – ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС – ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС – ЛПОНП – холестерин липопротеидов очень низкой плотности

ЦМВ – цитомегаловирусная инфекция

ЧПК – чистопрогестиновые контрацептивы

ЧПТ – чистопрогестиновые таблетки

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Пременопауза и контрацепция/ Назарова Н.М., Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А.// Гинекология, 2002,т.5, №2, - с.216-217.
  2. Изучение клинической эффективности микродозированного орального контрацептива Новинет у женщин в пременопаузе /Прилепская В.Н., Назарова Н.М.// Фарматека, 2003, №2, с. 8-10.
  3. Влияние гормональных контрацептивов на состояние шейки матки / «Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы» / Под ред. В.Н.Прилепской. – М.: Медпрессинформ, 2005 – С. 895-911.
  4. Комбинированные оральные контрацептивы /Прилепская В.Н., Назарова Н.М. //Лекарственные средства, применяемые в акушерстве и гинекологии //Под ред. В.И.Кулакова, В.Н.Серова. – М.:ГЭОТАР-Медиа, 2004 – С. 298-304
  5. Профилактика побочных реакций при гормональной контрацепции препаратом  Магне В6 / Назарова Н.М. Прилепская В.Н.Межевитинова Е.А.// Акушерство и  гинекология, 2003. - №4.  - С. 52-54
  6. Трансдермальная контрацептивная система ЕВРА: новый подход к контрацепции / Прилепская В.Н.,Назарова Н.М. // Фарматека, 2004, №15, с. 8-10.
  7. Трансдермальная контрацептивная система ЕВРА / Прилепская В.Н, Назарова Н.М., Куземин А.А. Яглов В.В.// Гинекология, 2005,т.7, №5-6,с.294-296
  8. Опыт применения нового чистогестагенного контрацептива «Чарозетта»/ Прилепская В.Н., Назарова Н.М.// Русский медицинский журнал.- 2004.- Т. 12., №1.- с. 9-11
  9. Современные методы контрацепции /Прилепская В.Н., Назарова Н.М., Межевитинова Е.А.//Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. – М.: Литтерра, 2005, С. 895-911.
  10. Применение МагнеВ6 для профилактики побочных реакций гормональной контрацепции / Прилепская В.Н. Назарова Н.М. Межевитинова Е.А.// Рос.вестник акуш.-гинекол.,2005,т.5, №5,с.61-63
  11. Новые гормональные рилизинг-системы / Прилепская В.Н. Назарова Н.М. // В книге «Поликлиническая гинекология», МЕДпресс, 2005, с. 427-432
  12. Новые технологии в контрацепции/ Прилепская В.Н., Назарова Н.М. // Гинекология,2005,т.7, №1,с.41-44
  13. Трансдермальная контрацептивная система ЕВРА/ Назарова Н.М. Прилепская В.Н.// Контрацепция и здоровье женщины, 2006,№1.-с. 20-24.
  14. Трансдермальная контрацептивная система/ Назарова Н.М., Прилепская В.Н.// Гинекология,2006,т.8, №3,с.46-47
  15. Эффективность и приемлемость применения контрацептивного кольца НоваРинг в клинической практике/ Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А., Назарова Н.М. // Акушерство и гинекология,  2006, .-№6, с.54-57
  16. Гормональные рилизинг-системы – новое направление в репродуктологии/ Прилепская В.Н., Назарова Н.М. // Акушерство и гинекология, (приложение) 2006, с.43-47
  17. Руководство по контрацепции /Прилепская В.Н., Назарова Н.М.,Межевитинова Е.А. – М.: Медпрессинформ, 2006,  399 с
  18. Контрацептивный пластырь (Российский опыт применения) /Назарова Н.М., Куземин А.А., Яглов В.В.// В кн.»Клиническая гинекология», МЕДпресс-информ, 2007, С. 219-226
  19. Эстроген-гестагенные рилизинг-системы /Назарова Н.М., Прилепская В.Н.// Акушерство и гинекология,  2007, .-№2, с.24-27
  20. Состояние влагалища и шейки матки на фоне применения контрацептивного кольца НоваРинг /Назарова Н.М.// Рос.вестник акуш.-гинекол, 2007, №6, С. 55-58
  21. Контрацепция /Прилепская В.Н., Назарова Н.М., Межевитинова Е.А. //Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии //ГЭОТАР-Медиа. М.: 2007, с. 683-226
  22. Репродуктивное здоровье и контрацепция у женщин, страдающих сахарным диабетом /Межевитинова Е.А., Роговская С.И., Акопян, А.Н., Назарова Н.М. // Русск.мед. журнал.- 2007.- т. 16. -  №3.- с. 1-4.
  23. Влагалищная гормональная контрацепция (обзор литературы) /Назарова Н.М., Костава М.Н., Межевитинова Е.А., Роговская С.И.//Consilium Medicum 2007- т. 10. -  №6.- с.46-50.
  24. Контрацепция /Прилепская В.Н., Назарова Н.М., Межевитинова Е.А.,  Яглов В.В., Тагиева А.В. //Гинекология /Под ред. В.Н.Серова, Е.Ф.Кира. – М.:Литтерра, 2008, с. 656-690
  25. Влагалищная контрацепция /Назарова Н.М. //Гинекология /Под ред. В.Н.Серова, Е.Ф.Кира. – М.:Литтерра, 2008, с. 685-689
  26. Контрацептивная влагалищная эстроген-гестагенная  система /Назарова Н.М., Чернышева Е.С. //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2008.- №7 (4). – С.66-72
  27. Комбинированные эстроген-гестагенные рилизинг-системы: новый взгляд на контрацепцию(обзор литературы) /Назарова Н.М., Прилепская В.Н. // Фарматека,2009, №14, (188), с. 10-15
  28. Применение контрацептивного кольца в пролонгированном режиме / Назарова Н.М., Прилепская В.Н., Чернышева Е.С. //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2009.- №4 (8). – С.85-88





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.