WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

Светлова  Марина  Станиславовна

ГОНАРТРОЗ РАННИХ  СТАДИЙ:  КЛИНИКО - ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ,  ЛАБОРАТОРНАЯ  ХАРАКТЕРИСТИКА 

И  БОЛЕЗНЬ - МОДИФИЦИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ

14.00.39 – ревматология

Автореферат диссертации на  соискание

ученой степени доктора  медицинских  наук

Ярославль – 2009

Работа  выполнена  в  Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Петрозаводский  государственный  университет Федерального агентства по  образованию»

Научный консультант

доктор  медицинских  наук,  профессор Мач  Эвелина  Семеновна

Официальные  оппоненты:

доктор  медицинских  наук,  профессор Коршунов  Николай  Иванович

доктор  медицинских  наук,  профессор Цурко  Владимир  Викторович

доктор  медицинских  наук,  профессор Хитров Николай Аркадьевич

Ведущая  организация  Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Санкт–Петербургская медицинская академия  последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному  развитию»

Защита  состоится  6  октября  2009 г.  в  14.00  на  заседании  диссертационного  совета Д 208.119.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" по адресу: 150000 г. Ярославль, ул. Революционная, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ЯГМА Росздрава  по  адресу: 150000,  г. Ярославль,  ул. Революционная,  5.

Автореферат разослан  « »  2009 г.

Ученый секретарь 

диссертационного совета  Чижов П.А. 

Актуальность  проблемы

Остеоартроз (ОА) -  наиболее распространенная форма суставной патологии.  До  70 % всех ревматических заболеваний приходится  на долю ОА.  Мониторинг этого контингента больных  позволяет причислить ОА к крайне тяжелому недугу, существенно ухудшающему  качество  жизни  и  поражающему суставной  хрящ  и  субхондральную кость  людей  уже в  40 – 50 - летнем  возрасте  и  даже  ранее, имеющему склонность к  хронизации и  прогрессированию (Алексеева Л.И., 2000; Насонова В.А., 2001).

  Усиливающиеся неблагоприятные воздействия  урбанизированной  среды на  организм человека, демографические изменения, вызванные быстрым старением населения,  привели к росту заболеваемости  ОА. Актуальные вопросы  ранней диагностики, профилактики,  лечения и прогнозирования  ОА  являются уже сегодня  не только медицинскими, экономическими,  но  и  социально – экологическими (Насонова В.А.,  2001;  Попов А.А.,  2007;  Brandt K.D., 1999). 

Из всех локализаций ОА, ОА коленных суставов,  гонартроз  (ГА) привлекает  к  себе  особое внимание исследователей. ГА проявляется инвалидизирующей симптоматикой  приблизительно  у 10 % населения  старше  55  лет, у четверти из  которых  развивается выраженная  инвалидизация. Риск утраты трудоспособности  вследствие развития  ГА  также велик,  как при  сердечно – сосудистой патологии, и выше,  чем при любых  других заболеваниях у  лиц пожилого возраста. Ежегодные расходы,  связанные с ГА огромны,  что обусловлено высокой распространенностью заболевания  и большими затратами на лечение (Насонова В.А., 2003; Altman R., 1986; Karachalios T., 2004). В  этой  связи  изучение особенностей ранних  стадий заболевания, на  которых  структурные изменения в  коленных суставах еще минимальны, а также  влияния на  течение патологического процесса препаратов, обладающих болезнь – модифицирующим эффектом,  возможно, способных замедлить темпы  прогрессирования  ГА, представляется весьма  актуальным.

В  современной  зарубежной и  отечественной литературе данные  изучения  клинических  показателей  на ранних  стадиях  ГА  представлены крайне ограничено  (Алексеева Л.И., 2000;  Abel K.,  2006; Englund M.,  2004).  Актуальной и  дискутабельной  остается  проблема влияния  прогрессирования структурных  изменений в  коленных  суставах на выраженность симптомов ГА  на ранних стадиях. Мало изучены вопросы взаимосвязи  клинических показателей с  демографическими  признаками  (полом,  возрастом,  конституциональными  особенностями)  пациента.

Как известно,  диагностика ГА  основывается помимо  характерных клинических признаков  на данных  рентгенологического исследования, но  начальная рентгенологическая стадия не является критерием раннего диагноза заболевания. Рентгенологический метод дает представление  об  изменениях субхондральной кости,  характерных для ОА.  Однако начальные изменения в  хряще, являющемся эпицентром при ОА, имеют  место еще  до  появления рентгенологических,  а в ряде случаев,  и  клинических признаков  заболевания. Вышесказанное  должно определять лечебную тактику  при ГА. 

В последние годы  в целях ранней диагностики ГА  все чаще  используется артросонография,  позволяющая оценить  состояние  хряща,  синовии,  костных структур,  наличие  и  выраженность синовита, ширину  суставной  щели  (Букина И.Е.,  2002;  Майко О.Ю.,  2005; Grassi W.,  1998;  Wakefield R. J.,  2003).  Однако  следует  отметить,  что  особенности  артросонографических  признаков у больных  ГА  ранних стадий,  их  взаимосвязь с демографическими показателями,  выраженностью симптомов заболевания  изучены недостаточно.

Роль воспаления в развитии  и  прогрессировании ОА в настоящее время  является общепризнанной.  Доказано, что при ОА воспаление захватывает  все структуры хряща.  Активация матриксных металлопротеиназ и гиперэкспрессия  провоспалительных цитокинов,  в  первую очередь ИЛ - 1 в сочетании с  дефицитом антивоспалительных  цитокинов приводят к развитию синовита (Вальд М., 2004;  Королев А.П., 2004;  Mastbergen S.C., 2002;  Saxne T.,  2003).  Исследования, посвященные изучению  особенностей  цитокинового профиля, оценке уровней провоспалительных цитокинов  (ИЛ - 1,  ИЛ – 6, рецепторного антагониста  ИЛ - 1)  в  крови больных ГА  ранних  стадий  единичны (Benito M.J., 2005). 

  Синовит  выявляется на всех  стадиях  ГА,  в  том числе и  на самых ранних,  ведет к  деструкции суставного хряща, прогрессированию  патологического процесса. Успех патогенетической терапии определяется ранней диагностикой локального воспаления в  коленных суставах,  нередко протекающего субклинически. В последние годы  помимо методов визуализации,  ведется  активный  поиск биологических маркеров  синовита  при  ОА. Данной проблеме  посвящено ряд  проведенных в  последние годы исследований (Anastassiade T.,  2005; Elliot A.L., 2005;  Senolt L., 2005;  Sharif M., 2004). Однако диагностическая значимость при ГА С - реактивного протеина, олигомерного матриксного протеина хряща, одного из биологических маркеров метаболизма хрящевой ткани,  продукция которого синовией значительно возрастает в условиях воспаления,  изучены недостаточно. 

Методика оценки качества жизни  больного  весьма распространена в современной ревматологии,  дополняет  клинические  данные  о  характере воздействия  болезни и процесса  лечения  на  жизнедеятельность пациента  и является независимым прогностическим фактором, представляя данные об  общих  закономерностях  реакции больного  на патологический процесс, на свое  заболевание. Методика позволяет  оценить эффективность  лечения  у конкретного  больного  и  использовать эти  данные для коррекции программ терапии (Амирджанова В.Н., 2003;  Новик А.А.,  2000;  Сизова Л.В.,  2003;  Kosinski M., 1993). Проблеме  качества жизни больных  ГА было посвящено ряд  исследований последних  лет  (Михайлова А.В.,  2005;  Онущенко И.А.,  2000;  Burckhardt C.S.,  2003;  Rabenda V., 2005).  Однако вопросы оценки качества  жизни больных ГА  на  ранних стадиях процесса, влияние синовита,  прогрессирования структурных  изменений в суставах  на  физическое,  эмоциональное и  психологическое функционирование больного  в современной  зарубежной и отечественной литературе освещены  недостаточно.

Новейшие достижения в  изучении этиопатогенеза  ОА наметили определенный прогресс в  лечении заболевания.  Терапия ОА, назначенная на  ранних стадиях патологического процесса,  должна быть направлена  на  решение следующих  задач: уменьшение боли и воспаления,  снижение частоты  обострений и поражения новых суставов,  улучшение  качества  жизни,  замедление прогрессирования и  предотвращение инвалидности.

Наиболее  широкое применение в  лечении ОА в последние годы  нашли структурные аналоги хряща, к которым относятся  хондроитин сульфат и глюкозамин, рекомендации по использованию которых имеют высокий уровень  доказательности  (1А – 1В). В многочисленных исследованиях, проведенных в период 1984 – 2007 годов  был продемонстрирован не только симптом – модифицирующий, но  и болезнь – модифицирующий эффект хондроитин сульфата  и глюкозамина  (Насонова В.А., 2004; Рудин Г.А.,  2005; Цветкова Е.С.,  2007;  Derfoul A.,  2007; Gouze J-N,  2006;  Pavelka K., 2002).  Принимая  во внимание данные о том, что хондроитин  сульфат  и  глюкозамин  оказывают разнообразное фармакологическое воздействие на метаболизм хряща,  относительно недавно появились исследования по сочетанному применению этих препаратов при ОА, показавших перспективность  такого их  использования (Алексеева Л.И., 2005; Беневоленская  Л.И., 2004; Елисеева  Л.Н., 2006). Однако исследования,  посвященные  изучению влияния  длительной терапии комбинацией хондроитин  сульфата и глюкозамина,  назначенной  на ранних стадиях  процесса, на  симптомы  ГА,  выраженность синовита, рентгенологическое  прогрессирование, показатели качества  жизни больных единичны.

К препаратам,  способным  не только уменьшить  болевой синдром,  но и,  возможно, замедлить прогрессирование  ОА, относится Алфлутоп. Алфлутоп - антиартрозный препарат, способный одновременно  увеличивать синтез гиалуроновой кислоты  и уменьшать  ее  деградацию  путем снижения активности  гиалуронидазы. В проведенных исследованиях  препарат продемонстрировал отчетливое  влияние на симптомы ГА,  противовоспалительный  и хондропротективный  эффекты (Гроппа Л.,  1995;  Коршунов Н.И., 2003;  Лукина  Г. В., 2001;  Ходырев В.Н.,  2003).  Следует отметить, что исследования по изучению влияния  длительной,  многолетней терапии препаратом,  назначенной на ранних  стадиях ГА,  на течение заболевания не проводились. 

С учетом  вышеизложенного,  требуют изучения  клинические  симптомы, артросонографические  признаки воспалительного и  деструктивного процессов в суставах на ранних стадиях ГА,  влияние тяжести структурных изменений в суставах  и  местного воспаления  на  клинические проявления  заболевания, качество  жизни  пациентов, во многом определяющие лечебную тактику. Малоизученными представляются методы лабораторной диагностики синовита  и особенности цитокинового профиля  на  ранних стадиях ГА.  Требуют изучения вопросы влияния длительно проводимой болезнь - модифицирующей терапии,  назначенной  на  начальных стадиях  заболевания, на симптомы  ГА  (боль,  скованность, функциональные нарушения),  активность локального  воспаления,  процессы деградации суставного хряща, рентгенологическое прогрессирование патологического процесса,  а следовательно, и качество  жизни больного. 

Цель исследования

Обосновать необходимость  раннего  начала  болезнь - модифицирующей  терапии при гонартрозе  на основании  изучения клинических, артросонографических, лабораторных показателей больных  на ранних стадиях  процесса,  а  также оценки влияния длительной  терапии  Алфлутопом,  Терафлексом  на  симптомы и течение  заболевания.

Задачи  исследования

  1. Изучить клинические показатели больных  гонартрозом  ранних стадий.
  2. Оценить  размеры  суставного хряща  и выраженность локального воспалительного процесса  в коленных  суставах  у  больных гонартрозом  ранних стадий  с  использованием метода  артросонографии.
  3. Изучить  уровни  ИЛ - 1,  ИЛ – 6,  рецепторного антагониста  ИЛ - 1 у  больных  гонартрозом ранних стадий. 
  4. Оценить диагностическую значимость С - реактивного протеина  и  олигомерного матриксного протеина хряща  при  гонартрозе  ранних стадий.
  5. Изучить качество жизни  больных  гонартрозом ранних стадий.
  6. Оценить влияние длительной (на протяжении 5 лет) терапии Алфлутопом,  назначенной  на ранних стадиях  гонартроза,  на симптомы и течение  заболевания с использованием клинических, инструментальных показателей. 
  7. Оценить влияние длительной (на протяжении 3 лет) терапии Терафлексом,  назначенной  на  ранних  стадиях  гонартроза,  на симптомы и течение  заболевания  с  использованием клинических, инструментальных показателей. 
  8. Выявить факторы риска рентгенологического прогрессирования  гонартроза  на фоне болезнь - модифицирующей терапии. 

Научная новизна работы

В  ходе исследования впервые  изучены  клинические показатели больных ГА  ранних стадий, продемонстрирована  их  корреляция  с тяжестью структурных изменений в коленных  суставах. Показана высокая частота выявления синовита  и  признаков  «потери  хряща» при артросонографии на ранних  стадиях патологического процесса.

В  проведенном исследовании впервые оценены уровни  ИЛ - 1  и его рецепторного  антагониста в крови больных  ГА  ранних стадий. Показано,  что  на  самых ранних стадиях  процесса имеет  место гиперпродукция ИЛ - 1 и снижение в  крови больных  уровня рецепторного антагониста ИЛ - 1, наиболее  выраженные на «дорентгенологической» стадии ГА.

В  ходе исследования показано,  что  С – реактивный протеин не  отражает  активность локального  воспаления в суставах на  начальных стадиях ГА.  Впервые изучена диагностическая значимость олигомерного  матриксного протеина  хряща, как возможного маркера  синовита  у  больных  ГА  ранних  стадий. 

Впервые оценены  показатели качества  жизни больных  на ранних стадиях  ГА в сравнении  со  здоровым  контролем, их взаимосвязь  с рентгенологической стадией процесса и  выраженностью локального воспаления в суставах.

С  использованием клинических, артросонографических,  рентгенологических показателей  впервые  продемонстрировано положительное влияние  длительной терапии  болезнь - модифицирующими препаратами  Алфлутоп  (на протяжении 5  лет),  Терафлекс  (на протяжении  3  лет),  назначенной на ранних стадиях  ГА, на симптомы и течение  (процессы  деградации хряща, выраженность локального  воспаления, рентгенологическое прогрессирование)  заболевания,  качество  жизни больных.

Практическая значимость работы

На основании оценки клинических,  артросонографических,  лабораторных показателей больных ранними стадиями ГА обоснована необходимость раннего (в  том числе  на «дорентгенологической»  стадии процесса) начала болезнь - модифицирующей терапии,  направленной на уменьшение выраженности  симптомов заболевания, локального  воспаления в  коленных  суставах, сдерживание процессов деградации  хряща,  темпов рентгенологического  прогрессирования ГА, а,  следовательно,  улучшение качества жизни больных.

Показано,  что  определение  уровня  С - реактивного протеина в  крови больных на ранних стадиях ГА  не имеет диагностической значимости, тогда  как уровень олигомерного  матриксного  протеина хряща коррелирует с  синовитом, что делает возможным использования данного биологического  маркера в качестве маркера локального воспаления на начальных стадиях заболевания. 

В ходе исследования продемонстрировано, что назначенная на ранних стадиях ГА болезнь - модифицирующая терапия  препаратами Алфлутоп или  Терафлекс,  проводимая в течение длительного времени  (повторные курсы  лечения препаратами),  уменьшает выраженность  симптомов  заболевания,  снижает частоту выявления синовита, оказывает положительное  влияние  на  процессы деградации  суставного  хряща (по  данным  артросонографии), замедляет темпы  рентгенологического прогрессирования  ГА, а, следовательно, улучшает  качество жизни больных. В  ходе исследования показано, что  наилучшие результаты терапии  достигаются у больных  с 0 и I стадиями патологического процесса (на момент  включения в  исследование).  Длительная терапия  Алфлутопом, Терафлексом безопасна,  не оказывает  неблагоприятного влияния на функции жизненно - важных органов и систем.

Показано, что рентгенологическое прогрессирование ГА на фоне  болезнь - модифицирующей терапии возможно ожидать у  пациентов с избыточной  массой тела, рецидивирующим синовитом  коленных суставов, а  также у  женщин  в менопаузальном периоде.

Положения, выносимые на  защиту

  1. На ранних  стадиях ГА  имеет  место: достаточно выраженная  клиническая  симптоматика, гиперпродукция  ИЛ-1, наиболее  выраженная  на  «дорентгенологической» стадии процесса, уменьшение  высоты  хряща мыщелков  бедренной кости,  высокая  частота выявления  синовита (по  данным  артросонографии), сниженное  качество жизни  больных.
  2. Назначенная на ранних стадиях  ГА  (в  том числе на «дорентгенологической») болезнь - модифицирующая  терапия должна быть  направлена  на уменьшение выраженности симптомов  заболевания,  воспалительного процесса в суставах,  снижение темпов деградации суставного хряща и рентгенологического прогрессирования патологического процесса.
  3. Длительная  терапия Алфлутопом  (на протяжении  5 лет),  Терафлексом  (на протяжении 3 лет), назначенная на ранних  стадиях  ГА, оказывает положительное  влияние  на  симптомы и течение заболевания, улучшает качество жизни больных.

Структура  диссертации

Диссертация изложена на  270 страницах машинописного текста  и состоит из введения, обзора литературы, методов исследования,  собственных исследований,  представленных в  7  главах,  обсуждения,  выводов, библиографического  указателя  литературы, включающего  83 отечественные и  197 иностранных научных работ. Диссертация  иллюстрирована  64  таблицами  и  71  рисунком.

Реализация результатов работы

Материалы  исследования нашли отражение  в центральной медицинской печати, представлялись  на  IV,  V съездах и конгрессах ревматологов России  (г. Рязань,  г. Москва,  г. Нижний Новгород,  г. Казань),  II, III,  V,  VI,  VIII Северо  - Западных конференциях  по ревматологии  (г. Петрозаводск,  г. Санкт – Петербург,  г. Псков)  республиканских конференциях.  Результаты исследования (лабораторная  диагностика  синовита, длительное лечение болезнь - модифицирующими препаратами  больных на ранних стадиях  ГА) внедрены в  практику работы ревматологов  Карелии и  ревматологического отделения Республиканской больницы  им. В.А. Баранова.  Полученные материалы используются в  учебном процессе для студентов  5 – 6  курсов медицинского факультета  и врачей, проходящих  специализацию  по  программе  повышения квалификации на кафедре госпитальной терапии.

По  материалам исследования опубликовано  34  печатных работы,  в  том числе 7 статей  –  в  журналах, рецензируемых  ВАК.

Материалы и  методы  исследования

В  исследование  включено  308  амбулаторных  больных  с  достоверным  диагнозом  ГА, давших письменное согласие на  участие  в  исследовании.  Диагностика заболевания осуществлялась на основе  критериев  ГА  Aмериканской  Коллегии Ревматологов.  В  случае отсутствии рентгенологических критериев,  диагноз устанавливался при сочетании клинических  симптомов (боль  механического характера,  скованность в суставах < 30  минут,  ограничение функции)  и  выявленной при артросонографии  (АСГ)  неровности  контура суставных  поверхностей костей,  образующих  сустав. Рентгенологическая стадия ГА оценивалась по классификации  Келлгрена – Лоуренса.

Критериями  включения в исследование были: длительность  симптомов  ГА  не  менее  2, но  не  более  36  месяцев; 0, I и II рентгенологические стадии  ГА;  первичный  ГА; отсутствие  других заболеваний  суставов.  Критерии  исключения: наличие  тяжелой  сопутствующей  патологии;  применение препаратов симптоматического  действия в течение 3 месяцев  до  момента включения  в  исследование  (в  том  числе внутрисуставное  введение  глюкокортикостероидов);  терапия  болезнь - модифицирующими препаратами  (БМП)  в анамнезе.

Таким образом, под  ГА  ранних стадий  в проведенном исследовании  подразумевалось  сочетание у больного клинических  симптомов  ГА  (длительность симптомов  на  протяжении  не  менее  2, но  не  более  36  месяцев)  и  0,  I,  или  II рентгенологической стадии  процесса.

Среди исследованных  пациентов  преобладали женщины -  241 (78,2 %),  мужчин было  67 (21,8 %). Средний возраст больных на момент включения в  исследование составил 46,2 ± 11,5  лет, а длительность заболевания -  12,5 ± 8,1  месяцев.  Рентгенологические стадии ГА (по Келлгрен – Лоуренсу)  в  исследуемой группе на момент включения в  исследование были представлены  следующим  образом:  0 стадия имела  место  у  64 (20,9 %), I  -  у 150 (48,8 %), II -  у  94 (30,3 %) пациентов.  У  204  (66,3 %)  больных  поражение  коленных суставов было двусторонним,  у  104  (33,7 %) -  односторонним.

С  целью изучения влияния  длительной терапии БМП,  назначенной  на  ранних стадиях  процесса,  на симптомы и течение  ГА пациенты были разделены  на  основную и контрольную группы. В основную  группу вошли 168 пациентов  c  ГА ранних стадий  (РГА)  из числа исследованных больных, которым с момента включения в исследование была начата терапия  БМП:  134  (79,7 %) женщины  и  34  (20,3 %) мужчины  со средним возрастом 47,4  ±  11,6  лет  и средней длительностью ГА  11,5 ± 6,7 месяцев. В соответствии с классификацией  Келлгрен – Лоуренса 0 стадия ГА имела  место  у 35 (20,8 %) больных, I – у  83  (49,4 %), II - у  50  (29,8 %)  исследованных.  Контрольную группу составили 140 пациентов  с РГА,  99  (70,7 %) женщин  и 41 (29,3 %) мужчина со средним  возрастом  46,7 ± 10,4  лет и  средней  длительностью ГА 11,7  ± 5,9 месяцев. В  соответствии  с классификацией  Келлгрен -  Лоуренса 0  стадия  ГА имела  место  у 29 (20,7 %) больных,  I – у  67  (47,9 %), II - у  44  (31,4 %)  исследованных.  Основная  и контрольная группы  были сопоставимы по  параметрам суставного синдрома на момент включения в исследование.

64  пациента  основной  группы получали в  качестве болезнь – модифицирующей  терапии Алфлутоп  (А),  Терафлекс (Т)  на  ранних стадиях ГА был назначен  104 пациентам основной группы.  А вводился в суммарной дозе 20 мл на  курс  лечения. Использовалась комбинированная схема введения А:  на фоне внутримышечных инъекций  препарата по 1 мл через день,  А вводился внутрисуставно, по 2 мл на одно  введение  с интервалом 2 – 3  дня, по  5 инъекций в сустав, пораженный ГА.  Подобные курсы А повторяли с интервалом 6 месяцев в течение  5 лет. При усилении болей в  коленных  суставах  (КС) больным разрешался прием диклофенака  в суточной дозе 100 мг. Т назначался по 1  капсуле 3 раза в  сутки на протяжении 1 месяца,  далее - по  1 капсуле 2 раза в сутки в течение последующих 5 месяцев. Повторные курсы лечения  Т в дозе 2  капсулы препарата в сутки в  течение  1  месяца повторяли  с  интервалом 2 месяца. Общая длительность приема Т  на момент окончания исследования составила 3 года.  При усилении болей в КС больным разрешался прием диклофенака  в суточной дозе 100 мг.

В  ходе  исследования  изучалось влияние  назначенной  на ранних стадиях,  длительной терапии БМП,  на  симптомы,  артросонографические показатели, показатели КЖ, а также на рентгенологическое  прогрессирование ГА  на  различных сроках наблюдения:  для А - через 6 месяцев, 1,  2, 3  года и 5 лет  терапии  (оценку проводили  перед очередным курсом  терапии  А), для Т - через 6 месяцев, 1,  2 и 3 года терапии. 

Больным  контрольной группы с момента включения в исследование  был рекомендован прием 100  мг диклофенака в сутки в сочетании с различными видами физиолечения. При  достижении положительного  эффекта  лечения,  диклофенак принимался  больными лишь при усилении болей  в суставах в  суточной  дозе 100  мг. 

Все больные на момент включения в исследование  обследовались  и  лечились в ревматологическом кабинете  МУЗ  «Городская поликлиника №5»  г. Петрозаводска  или  Отделенческой клинической больницы на станции Петрозаводск ОАО  РЖД.

Клинические методы исследования

1. Оценка выраженности болевого синдрома,  функциональной активности  суставов проводилась  определением:

  • суммарного  альго – функционального индекса  Лекена  (ФИЛ) для ГА в баллах.  Тест Лекена представляет собой вопросник  для  самостоятельного заполнения больным,  вопросы разделены на  три группы: боль  или дискомфорт,  максимальная  дистанция ходьбы и повседневная активность;
  • выраженности  боли  в  суставах по визуально – аналоговой шкале  (ВАШ)  в  мм. ВАШ  представляет собой прямую линию длиной 10 см,  конечные точки которой приняты за  крайности  оцениваемого показателя;
  • индексов  WOMAC  (Western  Ontario  and  McMAster  Universities Osteorthritis  Index) боли,  скованности,  функции  и суммарного  глобального  в  мм  по  ВАШ.  Индекс WOMAC представляет собой вопросник для самостоятельного заполнения больным, состоит из 24 вопросов,  характеризующих выраженность боли  (5 вопросов),  скованность (2 вопроса), функциональную способность  (17 вопросов)  у больных  ГА.

  2.  Определялась  окружность коленных  суставов для  оценки выраженности  местного воспаления  в  см.

  3. Потребность в НПВC оценивалась в мг в сутки диклофенака для оценки влияния терапии на течение заболевания. 

  4. Качество жизни (КЖ)  больных оценивалось  с использованием  общего  вопросника  SF–36,  который  содержит  36  вопросов,  8  шкал.  Опрос  больных  проводился  при  непосредственном  контакте,  без  посторонней  помощи  ими  заполнялась  анкета  с  вопросами.  Ответы  на  вопросы с  помощью  специальных  алгоритмов  выражались  в  баллах  от  0  до  100  (более  высокому уровню  КЖ  соответствовал  более  высокий  балл  шкалы  вопросника).

Лабораторные методы  исследования

1.  Уровни ИЛ - 1  и рецепторного  антагониста ИЛ - 1  (РАИЛ)  в сыворотках крови  определялись методом твердофазного иммуноферментного анализа  (ИФА)  с использованием лабораторного счетчика  WALLAC  1420  MULTILABEL COUNTER  (VICTOR – 2) фирмы  Pribori  Oy,  программы  МУЛТИКАЛК  и иммуноферментных наборов фирмы  ООО  «Цитокин»  (г. Санкт -  Петербург). 

2.  Уровень ИЛ – 6  в  сыворотке крови определялся методом твердофазного хемилюминесцентного  иммуноанализа с использованием  твердофазного теста  IMMULITE  IL – 6  (компания ОМБ,  г.  Москва)  и  автоматического анализатора  IMMULITE.

3.  Уровень С – реактивного протеина  (СРП) определялся  высокочувствительным методом (hsСРП),  в основе которого лежал иммунометрический  тест с использованием  иммунохемилюминесцентной автоматической системы IMMULITE,  а также  набора IMMULITE  High  Sensitivity CRP компании  ОМБ (г. Москва).

4.  Уровень  олигомерного  матриксного протеина  хряща  (СОМР) в сыворотке  крови определялся  методом твердофазного ИФА  с использованием лабораторного счетчика  WALLAC  1420  MULTILABEL COUNTER  (VICTOR – 2) фирмы  Pribori  Oy,  программы  МУЛТИКАЛК  и иммуноферментных наборов  c человеческими  моноклональными антителами  к  СОМР Biovendor  Human  Cartilage  Oligomeric  Matrix  Protein ELISA (Чешская Республика). 

Забор  крови для всех видов лабораторных исследований производился в утренние  часы, натощак.

Дополнительно  к выше перечисленным методам исследования выполнялись  ЭКГ, ЭхоКГ, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости,  общий анализ мочи, клинический анализ крови,  определялись уровни фибриногена,  билирубина, АсАТ, АлАТ, креатинина, мочевой кислоты,  холестерина, общего  белка,  глюкозы, калия крови для  оценки влияния длительной терапии  БМП.  Количество общего белка  определялось с  помощью прецизионного рефрактометра,  электрофорез сыворотки осуществлялся по  методу  Гурвича  с  последующей эволюцией  в  растворе щелочи и  определением концентрации  с помощью  фотоколориметра,  фибриногена -  по  методу Рутберга, билирубина -  унифицированным методом Ендрашека,  креатинина - реакцией  Иоффе,  мочевой кислоты - уриказным методом,  глюкозы -  глюкозооксидантным методом, калия - электродным методом с использованием наборов фирмы  « Renem», уровень холестерина -  энзиматическим методом, уровни  АСАТ,  АЛАТ -  кинетическим  методом. 

Инструментальные методы исследования

Для оценки влияния проводимой терапии на  рентгенологические показатели (степень сужения рентгенсуставной  щели (РСЩ) и  остеофитоз)  всем больным  на момент включения в исследование и  в контрольные сроки наблюдения  проводилась  рентгенография коленных суставов  в  прямой, боковой и аксиальной проекциях  в положении максимального  разгибания колена с целью  наилучшей визуализации  передних отделов  РСЩ, изучения латерального и медиального отделов  ТФО. 

1.  РСЩ измерялась в  наиболее  суженном участке медиального  отдела  тибио - феморальной  области  (ТФО)  с использованием лупы  с ценой деления  0,1 мм.  Степень сужения  РСЩ определялась  полуколичественным методом в баллах.

2.  Выраженность  остеофитоза  оценивалась  полуколичественным методом в баллах.

Рентгенограммы оценивались одним врачом – рентгенологом. 

Всем пациентам на момент  включения в исследование и  в контрольные  сроки  наблюдения выполнялась  АСГ на  аппарате  «Logiq – 400  pro»  широкополосным  линейным датчиком частотой  5 – 11 МГц. Исследование проводилось спереди  в  верхней (супрапателлярной)  продольной проекции,  нижней (инфрапателлярной) продольной,  боковых  (латеральной  и  медиальной)  продольных  проекциях,  поперечной  (супрапателлярной  и  инфрапателлярной) проекциях, сзади -  в  задней  поперечной  и  продольной проекциях.  При АСГ  оценивались следующие параметры:

1.  Высота  хряща  (латерального и медиального) мыщелков бедренной кости  в  мм  (оценивалась  в  задней  поперечной проекции);

2. Наличие экссудата в полости сустава полуколичественным методом в баллах, определяемое при продольном  супрапателлярном сканировании по  средней линии надколенника  с оценкой площади  супрапателлярной сумки; 

3.  Наличие  остеофитов (ОФ)  и их размер полуколичественным  методом в баллах;

4.  Толщина синовиальной оболочки  в  мм, измеренная по  наиболее гипертрофированному  участку при поперечном супрапателлярном сканировании;

5. Выраженность сужения суставной щели в баллах;

6.  Вовлечение в воспалительный процесс околосуставных тканей:  наличие  либо  отсутствие  отека  сухожилий портняжной,  двуглавой,  полусухожильной мышц бедра;

7. Наличие кист Бейкера.

Статистическую  обработку  полученных данных  проводили с помощью статистического  пакета STATISTICA. Для  описания характера  распределения  количественных признаков  определялись средние величины (М), стандартное отклонение (SD),  для ряда  величин  также медиана, межквартильный интервал (от  25%  до  75%  квартиля). Характер  распределения количественных признаков оценивали  по  Колмогорову – Смирнову. Достоверность различий оценивалась с использованием t - критерия  Стьюдента при  нормальном распределении признака  и  с  помощью  U -  критерия  Манна – Уитни при ненормальном распределении.  Различия считались достоверными при  р < 0,05.  Корреляционный анализ  осуществлялся с помощью коэффициента корреляции  Пирсона (r).

Влияние отдельных признаков (количественных и качественных)  на  результаты  лечения  определялось методом регрессионного  анализа по величине риска рентгенологического  прогрессирования ГА.

Результаты  и обсуждение

Клинические показатели больных  гонартрозом ранних стадий

Самым ранним и важным  симптомом  ГА является боль,  к которой нередко присоединяются скованность и функциональные расстройства.  Были изучены клинические показатели  больных РГА.  В  исследованной группе  больных  РГА ФИЛ в среднем составил 12,52 ± 5,41  баллов,  (медиана  12 баллов), у четверти больных  его значения не превысили 8,25  баллов, у  50 % пациентов ФИЛ колебался в пределах  8,25 – 15,75  баллов.  Аналогичные тенденции выявлены и  для  шкал индекса WOMAC (WOMAC  глобальный составил  871,94 ± 258,53  мм  (медиана  890 мм)), выраженности боли  при  ходьбе и  в покое  по ВАШ  -  60,13 ±15,62  мм  (медиана  60  мм) и  40,74 ± 12,0  мм  (медиана  40  мм) соответственно.  Симптомы РГА достоверно коррелировали  с  ИМТ (r =  0,350,  р = 0,05  для  ФИЛ)  и возрастом больного  (r = 0,295,  р = 0,05  для  ФИЛ).  Полученные данные  свидетельствуют о том, что уже  на ранних стадиях ГА симптомы  заболевания достаточно  выражены,  что оказывает отрицательное влияние на КЖ больного.  В  таблице 1  представлены клинические показатели  больных  РГА.

  Таблица 1

Клинические показатели  больных  РГА

Показатель

Больные  РГА,  n = 308

ВАШ ходьбы, мм

60,13 ± 15,62; 60; 51,3 – 69,81

ВАШ  покоя, мм

40,74 ± 12,0; 40; 35 - 45

ФИЛ,  баллы

12,52 ± 5,41; 12; 8,25 – 15,75

WOMAC боли сум., мм

199,13 ± 76,22; 200; 150 - 250

WOMAC скованности сум., мм

60,0 ± 32,72; 50; 40 - 60

WOMAC  функции сум., мм

619,72 ± 178,52; 650; 460 – 753,62

WOMAC  глобальный  сум.,  мм

871,94 ± 258,53; 890; 650 – 1027,51

Результаты представлены в виде  M ± SD,  медианы,  25 – 75 % межквартильного  интервала.

В зарубежной и отечественной литературе данные о связи выраженности  боли в  суставах  при  ГА  с  рентгенологической  стадией процесса  весьма противоречивы. 

  В проведенном исследовании  достоверные  различия отсутствовали  в значениях клинических показателей в группах  больных с 0 и I стадией ГА.  Статистически  достоверные  различия выявлены в  значениях ФИЛ  (р = 0,003), выраженности боли по  ВАШ в  покое  (р = 0,039) и  при ходьбе  (р = 0,034),  индексов WOMAC  боли,  скованности, функции и глобального (р < 0,05) между больными  0 и I по сравнению с больными со II стадией  процесса. Таким  образом, по мере прогрессирования  структурных изменений  в суставах,  утяжеляются и клинические проявления РГА. 

Артросонографические показатели больных гонартрозом ранних стадий 

Применение АСГ в  ревматологии - относительно новое  и перспективное направление.  В  последнее десятилетие  методика АСГ  получила  широкое  распространение,  как  техника  визуализации при  обследовании пациентов с  ревматическими  заболеваниями суставов, а также контроля за лечением.  Исследования, посвященные изучению АСГ - их показателей больных РГА  немногочисленны. 

В ходе  исследовании изучены  АСГ - ие  показатели 512  КС,  пораженных ГА,  у больных ранними стадиями патологического процесса.  В качестве контроля выступили данные АСГ  50  здоровых добровольцев. Группа контроля  была  сопоставима с исследуемой группой по возрасту и полу.  Во всех исследованных суставах больных РГА выявлено снижение высоты хряща мыщелков бедренной кости (латерального  и  медиального). Высота хряща  в  исследованной группе  больных была достоверно меньше, чем  в  здоровом контроле  (р < 0,05).  У  50 % больных  РГА размеры хряща не превышали  1,2 – 1,4 мм. Таким образом, признаки  «потери  хряща»  были выявлены на самых ранних, в  том числе на  «дорентгенологической»,  стадиях  ГА. При  корреляционном  анализе  отмечена достоверная  отрицательная связь ИМТ  с размерами латерального и медиального  хряща  (r = - 0,296,  r = - 0,306,  r = - 0,299,  r = - 0,356,  р = 0,05  для латерального и медиального хрящей правого и  левого КС соответственно),  достоверная  отрицательная  корреляционная связь индекса  WOMAC  глобального  с  высотой латерального хряща (r = - 0,287  и  r = - 0,297,  р = 0,05 для правого и левого КС соответственно).  Размеры суставного хряща по данным АСГ отрицательно  коррелировали с  рентгенологической стадией ГА  (r =  - 0,345,  р = 0,05).

В развитии и прогрессировании ГА важная роль отводится синовиту.  По результатам АСГ  синовит отсутствовал  в  361 (70,5 %) КС, выпот  в полость  сустава имел место в  151 (29,5 %)  КС больных  РГА.  Воспалительный процесс различной степени выраженности при  АСГ был выявлен в 21 (21,9  %) КС  с 0 стадией ГА, в  48 (20  %)  -  с  I стадией  и в  89 (50,1 %) - со  II стадией патологического  процесса.  Таким  образом, при  АСГ синовит  был диагностирован практически в трети  КС больных  РГА,  воспалительный процесс  в  суставах имел место на всех стадиях ГА,  в  том числе  и  на  самых ранних.  Частота выявления синовита  увеличивалась  при  утяжелении  рентгенологической  стадии  ГА.  Корреляционный анализ  выявил достоверную положительную  связь между синовитом и длительностью ГА  (r = 0,425,  р = 0,01), достоверную положительная корреляционная связь между выпотом в  полость  КС и  ФИЛ, индексом WOMAC  (всеми его  шкалами), выраженностью боли по  ВАШ  при  ходьбе. Наиболее тесно синовит  коррелировал  с  индексом WOMAC  скованности  (r = 0,427,  р = 0,01).

Лабораторные показатели больных  гонартрозом ранних  стадий

Провоспалительные цитокины, в  первую очередь  ИЛ - 1,  отвечают за  повышенный синтез  матриксных металлопротеиназ  (ММП) в  суставных тканях, разрушающих хрящ при ОА,  инициируют  процессы воспаления в  пораженных суставах.

В проведенном исследовании  оценены уровни ИЛ - 1,  ИЛ – 6, РАИЛ,  а также диагностическая значимость  СРП и  COMР у больных  РГА.

При  анализе  полученных результатов  выявлены достоверно более высокие значения  уровней ИЛ - 1 и соответственно более  низкие уровни РАИЛ в крови больных  РГА по сравнению  со здоровым контролем (273,4 0 ± 130,43 пкг/мл  и  64,83 ± 33,91 пкг/мл, 71,88 ± 29,11 пкг/мл  и  155,5  ±  22,42 пкг/мл для ИЛ – 1 и РАИЛ соответственно,  р < 0,01). Уровень  ИЛ – 6 в исследованной  группе  достоверно не отличался  от контроля. Полученные  данные подтверждают важную  роль ИЛ – 1 в  патогенезе  ОА,  инициации и поддержании  воспаления и процессов деградации  хряща. ИЛ – 6,  возможно,  усиливает эффекты ИЛ - 1 в отношении повышения синтеза ферментов, разрушающих хрящ.

При  сравнительной оценке уровней ИЛ - 1, РАИЛ и ИЛ – 6 в  зависимости от стадии ГА  было  отмечено, что  наиболее высокие уровни ИЛ - 1 и низкие РАИЛ  (445,61  ±  33,25 пкг/мл  и  31,24 ±  5,63  пкг/мл  соответственно,  р < 0,05) имели  место в  группе больных с 0 стадией ГА.  Далее, по  мере  нарастания  стадии ГА,  уровень ИЛ - 1  имел тенденцию  к снижению при нарастании  уровня  РАИЛ.  Наиболее низкие значения ИЛ - 1 и  высокие РАИЛ  (138,52 ±  88,14 пкг/мл и 99,0 ± 21,33 пкг/мл  соответственно,  р < 0,05)  выявлены у больных со II стадией ГА.  Уровни ИЛ – 6 не зависели  от  рентгенологической стадии  процесса. В  ходе исследования сделан вывод  о  том, что на самых ранних стадиях ГА, еще до появления  рентгенологических  признаков  заболевания,  имеет место гиперпродукция ИЛ - 1, инициирующего  процессы деградации тканей сустава,  с одновременным снижением уровня РАИЛ, являющегося его рецепторным  антагонистом.  Достоверных различий в  значениях  уровней  ИЛ - 1, РАИЛ и  ИЛ – 6 не было  выявлено  у пациентов  без синовита и с синовитом различной степени  выраженности.  Таким образом, на ранних стадиях ГА  уровни  ИЛ - 1, РАИЛ  и ИЛ -  6 не отражали активности  локального воспалительного  процесса. Проведенный корреляционный анализ  выявил  статистически  достоверную отрицательную  связь  индекса WOMAC  глобального и ФИЛ с уровнем  ИЛ - 1  (r  = - 0,3  и r = - 0,237 соответственно, p = 0,01  для  индекса WOMAC  глобального и р = 0,05 для  ФИЛ). 

Синовит  различной степени  выраженности  сопровождает течение ГА на  всех стадиях  патологического процесса. В последние годы ведется активный поиск возможных  биомаркеров  (БМ) воспаления (синовита) при  данном  заболевании. Большой интерес исследователей вызывает  диагностическая значимость  СРП при  ОА. Данной  проблеме  были посвящены исследования последних  лет,  однако, вопрос до  сих  пор остается дискутабельным. 

В проведенном исследовании  достоверных различий в уровнях  hsСРП  у больных  РГА по сравнению  со здоровыми донорами выявлено  не  было (1,57  ± 2,09 мг/л  и  1,61  ± 0,90  мг/л соответственно).  Статистически достоверные различия в  уровнях hsСРП  отсутствовали  у пациентов  без синовита  и  с  синовитом,  а  также с  различными рентгенологическими стадиями ГА.  Таким  образом,  результаты  исследования указывают на  отсутствие диагностической  значимости СРП, как  маркера локального воспаления  у  больных  РГА. 

COMP – один из наиболее широко экспрессируемых белков как в нормальном хряще, так и при ОА.  Предположительно,  COMP  является маркером катаболизма хряща.  Известно, что СОМР продуцируется практически всеми тканями сустава -  сухожилиями,  связками,  менисками,  синовией.  Последнее послужило  поводом для изучения диагностической значимости  СОМР при  ГА,  как  возможного  маркера локального воспаления.  В  ряде немногочисленных  исследований,  посвященных  изучению  диагностической и прогностической значимости  СОМР,  были получены  весьма противоречивые данные.

В ходе исследования  достоверно более высокие уровни  СОМР  были выявлены в крови больных  РГА по сравнению со здоровым контролем  (516,07 ± 351,25 нг/мл и  324,54  ± 41,73 нг/мл  соответственно,  р = 0,038). Достоверно более высокие уровни СОМР определялись в крови больных  с синовитом по сравнению с  пациентами, у которых РГА  протекал без синовита  (771,15 ±  287,76  нг/мл и 493,54  ±  107,56  нг/мл  соответственно, р = 0,033) (данные представлены в  таблице 2). Необходимо  отметить, что уровень СОМР не  коррелировал с выраженностью  воспаления в  суставах.  Причинами  повышения  уровня СОМР у  больных с  синовитом могут быть: гиперпродукция СОМР  синовиальной мембраной, повреждение  и деструкция хряща на  фоне воспалительного  процесса  в  суставе, могут  «работать» оба механизма.  Корреляционный анализ  выявил  достоверную положительную связь уровня  СОМР  с клиническими  показателями  (r = 0,422,  r = 0,521  для индекса WOMAC  глобального  и  ФИЛ  соответственно, р = 0,01). Таким образом,  полученные в  ходе исследования результаты делают  возможным  использование метода определения СОМР  в  диагностике локального  воспаления  на ранних стадиях  ГА.

Таблица 2

Уровни СОМР в крови  больных РГА без синовита и с  синовитом различной степени выраженности

Группы

Уровень СОМР  нг/мл

Больные РГА

Синовит (-)

n = 48

493,54  ±  107,56; 550,25;  245,76 – 624,77

Синовит (+)

n = 40

Клинически выраженный синовит

n = 13

Субклинический синовит

n = 27

771,15 ±  287,76;  718,65;  675,98 - 954,98* 

795,16 ±  265,78; 798,43;  689,54 - 1006,98*

695,10 ±  244,42; 712,46;  639,51 - 943,33* 

Здоровые

n = 20

324,51 ± 41,77; 321,45;  210,25 – 428,73**

Результаты представлены в виде  M ± SD,  медианы,  25 – 75 % межквартильного  интервала.  Достоверность различий между  больными РГА  без  синовита  и с  синовитом,  а также  между больными РГА с синовитом и  здоровыми:

* - р <  0,05,  ** - р< 0,01

В последние  годы  изучение КЖ  все чаще  становится предметом  клинических  исследований в  силу более  адекватной  оценки состояния здоровья  пациентов и  эффективности применяемых  методов лечения с помощью  разработанных вопросников. В качестве  инструмента оценки КЖ больных РГА  в проведенном исследовании  был использован общий вопросник  SF – 36.  В роли контроля выступили  50 здоровых  жителей  г. Петрозаводска, сопоставимые по возрасту  и полу  с  исследуемой группой. Анализ полученных результатов  выявил  более низкие значения  показателей  всех  шкал вопросника  SF – 36  в  группе больных  РГА  по сравнению  со здоровыми добровольцами.  Среди  показателей,  характеризующих  физическое  здоровье,  достоверно  сниженными  по сравнению с контролем оказались  физическое  функционирование (ФФ), ролевое  ФФ (РФФ) и  боль  (Б)  на 34 %, 38 % и  39 %  соответственно  (р < 0,05).  Оценка  общего здоровья (ОЗ)  больными  РГА  была  на  14 %  ниже  по  сравнению  со здоровыми  лицами  (р = 0,045).  Показатели  социального  функционирования  (СФ) и  ролевого эмоционального  функционирования (РЭФ) больных  РГА также достоверно отличались  от  контроля  (р < 0,05),  они  оказались  наиболее  сниженными  -  на  42 %  и  38 %  соответственно  по  сравнению  с  контрольной  группой.  Оценка психологического здоровья  (ПЗ) не  имела  достоверных  различий  в  группах  больных  РГА  и  здоровых  лиц  (рис 1). 

Рис. 1.  Профили  КЖ больных  РГА и  здорового  контроля.

Р < 0,05

Полученные результаты демонстрируют  более  низкую  оценку  своего  здоровья  больными ранними  рентгенологическими  и  даже «дорентгенологической»  стадией процесса  в  сравнении  с популяционным  контролем.  Уже  в  дебюте ГА  состояние  здоровья  ограничивает больного  в  выполнении  многих видов  физической активности,  вызывает  проблемы  на  работе  и  при  выполнении  ежедневных  обязанностей.  Физические и  эмоциональные  расстройства  нарушают нормальное  социальное  функционирование,  снижают  уровень  социальной активности  пациента. 

При оценке КЖ в  группах больных с синовитом  и  без синовита, а  также с  различными рентгенологическими  стадиями патологического  процесса  отмечено отрицательное  влияние  локального  воспаления  и  нарастающей тяжести структурных  изменений в  суставах на КЖ  пациентов  с РГА.

Таким образом,  проведенный  анализ клинико – инструментальных, лабораторных показателей,  указывает на  необходимость  начала  болезнь - модифицирующей  терапии в наиболее ранние сроки от момента постановки диагноза  ГА, на  самых ранних (в  том  числе  и  «дорентгенологической») стадиях патологического процесса. Назначенная  на ранних стадиях  ГА  болезнь – модифицирующая терапия, должна иметь  патогенетическую направленность,  уменьшать выраженность клинических  проявлений заболевания,  активность  локального  воспалительного процесса в  пораженных  суставах,  сдерживать темпы  деградации суставного хряща,  рентгенологического прогрессирования ГА,  улучшать КЖ больных.

В последние годы достигнуты  большие  успехи  в  лечении ОА.  Рекомендации Американской  Коллегии  Ревматологов  и EULAR  классифицируют все  препараты для  лечения ОА  как симптом - модифицирующие, либо как структурно – модифицирующие в  зависимости  от их способности влиять  на  прогрессирование заболевания. Оценить влияние  лекарственных препаратов на  сохранность симптом - модифицирующего, противовоспалительного эффекта,  а  также на  рентгенологическое  прогрессирование ГА возможно лишь при  длительном наблюдении за больными.  В проведенном исследовании изучалось влияние длительной терапии  препаратами Алфлутоп  (повторные курсы в течение 5  лет),  Терафлекс  (курсовое лечение в течение 3 лет),  назначенной на ранних стадиях ГА,  на симптомы  и течение  заболевания.

Влияние длительной терапии  Алфлутопом,  назначенной на  ранних стадиях гонартроза на симптомы и  течение заболевания

А - антиартрозный препарат, способный одновременно увеличивать синтез ГК и уменьшать ее деградацию путем снижения активности гиалуронидазы. Положительное влияние на  симптомы ГА  было отмечено  через  6 месяцев  после первого  курса  А. Выраженность боли по ВАШ в  покое и  при  ходьбе снизилась от исходных значений 36,12  ± 13,23  мм и 55,41 ± 13,25  до  20,55 ± 8,45  мм и 34,67 ± 12,89  мм соответственно  (p < 0,01).  Достоверно отличались  от исходных  и значения ФИЛ (исходно  9,62 ± 3,82 баллов),  всех  шкал  индекса  WOMAC  (боли, скованности, функции, глобальный: исходно  168,65 ± 54,13  мм,  45,74 ± 12,44 мм,  564,72 ± 148,75  мм,  728,64 ± 170,55 мм), составив через 6 месяцев после первого  курса 5,12 ± 3,44  баллов,  118,98 ± 43,87  мм,  25,76 ± 12,65  мм,  387,99 ± 129,65  мм,  533,98 ±  154,43 мм соответственно (р < 0,01).  Достоверность различий выраженности  боли по ВАШ, ФИЛ, индекса WOMAC (всех его шкал)  с  исходными значениями сохранялись  через  1, 2, 3  года  наблюдения.  Через 5  лет лечения А  положительный эффект  терапии по - прежнему сохранялся,  однако,  такие клинические показатели,  как выраженность боли  по ВАШ  в покое и  при  ходьбе,  ФИЛ,  WOMAC скованности, функции утратили достоверность различий  с исходными значениями. Значения WOMAC боли  и WOMAC глобального  по – прежнему достоверно  отличались  от  исходных  через  5  лет наблюдения (145,67 ± 36,12  мм и 609,32  ± 167,22  мм соответственно,  р < 0,05). На фоне лечения  А  значительно снизилась потребность пациентов  в НПВС, которая достоверно  отличалась от  исходной на  всех сроках наблюдения за  больными.  После 6 месяцев лечения 21 % пациентов основной  группы  смогли полностью  отказаться от приема  НПВС, через  1 год -  25 %, через  2  года 23,5 %, через  3 года -  22,7 %, через  5  лет -  19,9 % не испытывали потребности в приеме  небезопасных  НПВС. В контрольной  группе  также  наблюдалась положительная динамика всех клинических показателей через 6 месяцев,  1,  2  и  3 года наблюдения. Однако уже  через  2  года достоверность различий с исходным значением сохранялась  лишь для выраженности боли по ВАШ.  Через 3 года наблюдения  значения всех  клинических показателей  приблизились к исходным. Через 5 лет лечения была отмечена отрицательная динамика как выраженности  боли по ВАШ, ФИЛ, так  и  всех  составляющих  индекса WOMAC.  Уже через 3 года  терапии пациенты контрольной  группы  принимали НПВС в тех  же  дозах,  что и  на момент  включения в исследование, а через 5  лет суточные дозы НПВС превышали исходные.

Положительные результаты терапии были достигнуты  на фоне лечения А через  6 месяцев наблюдения  у  96 % пациентов,  через 1 год -  у 95,8 %,  через 2  года -  у  94,3 %,  через 3 года -  у  89,1 %, через 5  лет - у  75,7 %  больных.  В  контрольной группе положительные результаты лечения были  достигнуты  через 6  месяцев - у  90, 5 %, через 1 год - у 83,7 %, через  2  года - у  76,4 %,  через 3 года - у  52,7 %  и  через 5  лет – у  46, 4 % больных (р < 0,05) (рис. 2).

Рис. 2. Процент положительных  результатов в  группе  больных, лечившихся  А,  и в  контрольной. Р < 0,05 (через 2, 3 года  и 5  лет наблюдения)

Влияние длительной терапии  А  на размеры суставного  хряща,  динамику остеофитоза,  ширины суставной  щели  и  выраженность локального воспаления  оценивалось по  результатам АСГ,  которая  проводилась  в контрольные  сроки наблюдения. 

При  анализе данных  АСГ  у  больных основной  группы, длительно лечившихся  А, выявлено увеличение размеров хряща мыщелков бедренной  кости через 1 год наблюдения,  статистически достоверное для латерального  хряща  правого  КС  (р < 0,05).  Через 2, 3 года и 5 лет наблюдения  в данной группе больных  не было отмечено статистически значимых различий в размерах хряща по сравнению  с  исходными значениями. В контрольной группе  снижение высоты  хряща мыщелков бедренной кости  было отмечено уже  через  1  год  наблюдения, которое,  однако, не было статистически  достоверным.  С максимальной скоростью  признаки «потери  хряща» в  этой  группе больных нарастали через 3  года  и 5 лет наблюдения  (р < 0,05) (рис. 3).

Рис. 3.  Динамика высоты хряща мыщелков бедренной кости в  группе больных, лечившихся А, и в контроле (по  данным АСГ). Р < 0,05 (через 3 года  и 5 лет наблюдения)

По  данным  АСГ динамика остеофитоза отсутствовала в  основной группе через 1  год лечения А.  Отрицательная динамика имела место  через 2,  3  года,  однако, статистически достоверные различия  выраженности  остеофитоза с исходными значениями  были отмечены лишь через 5  лет наблюдения.  На фоне повторных  курсов А  через  1 год наблюдения  отрицательная  динамика  остеофитоза  имела место  в  2  КС  (1(1,6 %) больной), через  2  года  – в 9  КС (6  (10 %)  пациентов), через  3  года  – в  18  КС  (14 (22 %)  пациентов),  через  5 лет –  в  25  КС (19 (29 %)  пациентов). 

Ширина суставной  щели по данным АСГ  у  больных,  получавших терапию А,  оставалась неизменной через 1  год наблюдения, имела тенденцию  к уменьшению  через 2  и  3 года, различия  с исходными значениями ширины  суставной  щели стали  статистически достоверными  к 5 году наблюдения (р < 0,5). 

На фоне терапии  А через  1 год  отрицательная  динамика  ширины суставной щели имела место в 2  КС  (1 (1,6 %) больной), через  2  года –  в 10  КС  (7 (11,3 %)  пациентов), через  3 года – в  19 КС  (14 (21,7 %) пациентов),  через  5 лет –  в 22 КС (18 (28,5 %)  пациентов).

Статистически достоверные различия  значений  выраженности остеофитоза и ширины суставной щели  с исходными  были выявлены  в контрольной  группе уже через 3  года  (р < 0,05)  и усугубились через 5 лет  наблюдения.

Отрицательная динамика  остеофитоза имела место через 1  год –  в 4  КС (2 (1,2 %) пациента),  через 2  года - в  20 КС (17 (12,7 %)  пациентов),  через 3  года –  в  57 КС (38 (27,9 %) пациентов), через 5 лет -  в  75  КС (50 (38,1 %)  больных контрольной  группы).

Отрицательная  динамика  ширины суставной щели  в контрольной группе  через 1  год наблюдения имела место в  4 КС  (2 (1,7 %) больных), через 2  года –  в  30 КС  (26 (18,9 %)  пациентов), через  3 года – в  86 КС (51 (37,4 %)  пациент),  через  5 лет –  в 102  КС  (65 (49,4 %) пациентов контрольной  группы,  р <  0,05).

Противовоспалительный эффект А был  предметом изучения ряда проведенных  ранее  исследований.  При длительном назначении препарата  через  6  месяцев после первого курса А было  отмечено уменьшение  объема  выпота в  суставах  (0,65  ± 0,76  баллов и  1,14  ± 0,84 баллов исходно,  0,37  ± 0,70  баллов и  0,54  ± 0,80  баллов через 6  месяцев для правого  и  левого КС  соответственно, р < 0,05). При последующем наблюдении за  больными не было  отмечено нарастания  объема выпота в пораженных  суставах,  за исключением  незначительного его увеличения через 5  лет лечения повторными  курсами  А, не достигшее статистической достоверности.  На всех сроках наблюдения в основной группе больных  значения  объема  выпота  статистически  достоверно  отличались от исходных  (р < 0,05). 

На момент включения в исследование  синовит  различной степени выраженности  был диагностирован при АСГ в  21  КС (16 (25,5 %) пациентов). Через 6  месяцев  после первого  курса  А  признаки воспаления были выявлены  в  10  КС  (7 (10,7 %) пациентов РГА),  через  1  год -  в  7  КС (5 (8,3 %)  больных),  через 2 года  - в  6  КС  (5 (8,3 %)  пациентов),  через  3  года - в  5 (5 (8,2 %)  пациентов) и через 5 лет -  в 8  (6 (9,1 %)  пациентов).

  В  контрольной группе через 2  и  3 года  терапии имела место отрицательная  динамика объема выпота  в  КС,  наиболее выраженная через 5 лет наблюдения.  Синовит различной степени выраженности был  выявлен  на момент включения  в исследование  в  42  КС (36 (25,8 %)  пациентов контрольной группы). По  данным АСГ в контрольной  группе признаки синовита были выявлены при АСГ  через 6 месяцев –  в  20  КС (16 (11,5 %)  пациентов),  через 1  год  – в  19  КС  (16 (11,5 %)  пациентов), через 2  года -  в  29 КС  (21 (15,4 %) пациентов), через 3 года - в 33  КС  (23 (17,2 %) пациентов) и через 5 лет – в  41  КС  (31 (23,7 %)  пациентов  контрольной  группы, р < 0,05) (рис. 4). 

Рис. 4.  Процент больных с  синовитом в  группе,  лечившейся  А, и  в контроле  (по  данным АСГ).  Р < 0,05 (через 2, 3 года  и 5 лет  наблюдения)

В ряде немногочисленных  исследований последних лет были получены  данные  о положительном влиянии А на  структуру суставного хряща,  подтвержденное  МРТ,  а также  о возможном сдерживающем влиянии  препарата  на  темпы рентгенологического прогрессирования ОА.

В проведенном исследовании размеры РСЩ в медиальном отделе ТФО и выраженность остеофитоза  оценивались на момент  включения в исследование, далее на фоне длительной  терапии А и в контроле в различные сроки наблюдения.

В основной  группе  отрицательная динамика высоты РСЩ была выявлена через  1  год  -  у  1 (1,6 %),  через  2 года - у  4 (5,7 %), через  3  года – у  10 (15,7 %), через  5 лет -  у 13 (21,7 %)  пациентов. В контрольной группе отрицательная  динамика  высоты РСЩ имела место через  1  год -  у  4 (2,9 %), через  2  года  -  у  15 (10,7 %), через  3  года -  у 37 (26,4 %), через 5 лет – у  54 (38,6 %) больных  (р < 0,05).

  По  мнению  ряда авторов  именно ОФ,  а  не  размеры  РСЩ в большей степени ответственны за выраженность  симптомов  при ГА. На фоне повторных курсов  А  отрицательная динамика остеофитоза  была выявлена через  1  год -  у 3 (4,7 %) , через  2  года -  у  9 (14  %), через 3 года - у 15  (23,4 %), через 5 лет -  у  22 (34,4 %)  пациентов. В контрольной группе отрицательная динамика остеофитоза имела  место через  1  год -  у  12 (8,6 %), через  2  года  -  у  28 (20  %), через  3  года -  у 36 (25,7 %), через 5 лет - у  78 (55,7 %) больных  (р < 0,05).

Таким образом,  рентгенологическое  прогрессирование  ГА  по Келлгрен – Лоуренсу на  1  рентгенологическую стадию  на фоне терапии А было констатировано  у  5 (7,8 %) пациентов  через  1  год  терапии,  у  11 (17,2 %)  через  2  года, у 18 (28, 1%) через 3  года, у  25 (39,1 %) через  5 лет  наблюдения.  В контрольной  группе  утяжеление рентгенологической стадии ГА было выявлено после 1  года наблюдения у  13 (9,2 %)  пациентов,  у 26 (18,3 %)  через 2 года наблюдения,  у  46 (32,7 %) через  3  года и у  92 (65,4 %) через 5 лет  терапии  (р < 0,05) (рис. 5). 

Рис. 5.  Процент  больных  с  рентгенологическим прогрессированием ГА в  группе,  лечившейся  А, и в контроле.  Р < 0,05 (через 5 лет наблюдения) 

При оценке КЖ  больных ГА,  длительно лечившихся  повторными  курсами  А, был  отмечен  рост всех показателей  КЖ,  сохранившийся на всех сроках наблюдения.  Выявлен  рост  ФФ, достигшего своих максимальных значений  через 2 года лечения  А  (р < 0,05). Через 1  год терапии  ФФ улучшилось на  25,7 %, через  5  лет  лечения  –  на  23,1 %  (р < 0,05). РФФ  через год  наблюдения  было выше  исходного значения на  35,5 %,  через 5  лет  -  на  28,2 %  (р < 0,05).  Наиболее  выраженный  рост по сравнению  с  исходным  значением отмечен  для Б. Через год  наблюдения этот показатель вырос  на  52,5 %,  а  через 5  лет  был  все еще выше  исходного значения на 33,9 %  (р < 0,01).  Длительная терапия А оказала  менее  значимое влияние на  РЭФ и ПС. Данный факт,  по - видимому, объясняется  сохраняющейся даже  на фоне лечения неуверенностью пациента,  отсутствием  в его сознании ощущения  «полного здоровья» (пациент  «привязан» к необходимости  постоянного лечения,  повторным курсам  сложных лечебных манипуляций)  без медицинского  вмешательства.

Некоторая положительная динамика  показателей  КЖ отмечена  в контрольной  группе через 6 месяцев  и 1 год  лечения,  которая, однако,  не  была статистически достоверной  за исключением  ФФ и РФФ (рост на 18,3 %  и  21,9 % через  1  год  наблюдения  соответственно,  р < 0,05). Практически отсутствовала какая -  либо динамика  Ж, СФ,  ОЗ, РЭФ  и ПЗ.  В  последующие сроки наблюдения показатели КЖ в  этой группе больных приблизились к  исходным,  а  через 5  лет -  большинство из них имели отрицательную динамику.

Необходимо отметить, что  А при длительном  лечении не  оказал неблагоприятных воздействий на  функции  жизненно важных органов и систем.

Таким образом, длительная  терапия А  (на протяжении 5 лет),  назначенная на ранних стадиях  ГА, оказала  положительное влияние  на симптомы  заболевания  (боль,  скованность,  функциональные нарушения). Положительный  эффект терапии  сохранялся на всех сроках  наблюдения.  Наилучшие результаты лечения  А были достигнуты в первые 3 года терапии. Длительное лечение  препаратом оказало сдерживающее влияние на процессы  деградации  суставного хряща,  уменьшение  ширины суставной щели, прогрессирование остеофитоза по данным  АСГ.  Противовоспалительный  эффект терапии А, выразившийся в  снижении частоты выявления синовита при АСГ, сохранялся на всех сроках наблюдения за больными  основной группы. На фоне длительного лечения  А констатировано замедление  темпов рентгенологического  прогрессирования ГА.  Повторные курсы  А  улучшили КЖ  больных. 

Влияние длительной терапии  Терафлексом,  назначенной на  ранних стадиях гонартроза на симптомы и  течение заболевания

Эффективность при ОА хондроитин  сульфата (ХС и  глюкозамина (ГАм) уже  доказана в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях.  Оба препарата характеризуются патогенетической направленностью действия при  данном заболевании.  Доказанная эффективность  ГА  и  ХС в  виде монотерапии создала предпосылки  для создания  комбинированных препаратов.  Сочетание этих фармакологических синергистов вызывает  эффект потенцирования  (усиления лечебного действия),  поскольку положительный результат при лечении ОА достигается  за  более короткий период времени  и  является более выраженным, чем при  монотерапии.  В последние  годы изучалась эффективность комбинации ХС  и  ГАм в лечении ОА.  В немногочисленных  исследованиях  было  показано положительное влияние комбинированного препарата  Терафлекс  на  выраженность  боли, функциональные нарушения при ОА.  Однако данные о влиянии  длительной терапии Т,  назначенной  на ранних стадиях  ГА, на симптомы и течение заболевания  в литературе отсутствуют.

В проведенном исследовании  изучено влияние  длительной терапии Т (в течение 3  лет),  назначенной  на  ранних стадиях  ГА, на  клинические показатели,  КЖ,  выраженность  локального воспаления, процессы  деградации суставного  хряща,  размеры суставной щели, прогрессирование  остеофитоза  (с использованием метода АСГ), а  также  рентгенологическое прогрессирование  патологического процесса  в суставах. Схема  назначения препарата описана  выше.

Через  6 месяцев постоянного приема  Т была отмечена  положительная  динамика  всех  клинических показателей.  Так, выраженность боли по ВАШ в  покое и  при  ходьбе снизилась по сравнению  с исходными значениями  с 31,44 ± 7,12 мм и 52,82 ± 12,48 мм  до  20,89 ± 7,44  мм и 30,65 ± 12,42  мм соответственно  (p < 0,01).  Достоверно отличались  от исходных  и значения ФИЛ (исходно  10,12  ± 2,98 баллов),  всех  шкал  индекса  WOMAC  (боли, скованности, функции, глобальный: исходно  172,48 ± 47,54  мм,  48,91 ± 12,75  мм,  554,75 ± 158,97  мм, 785,65 ± 160,51 мм), составив 5,20 ± 2,42 баллов, 98,65 ± 40,32  мм, 25,26 ± 12,69 мм, 376,86 ± 131,34  мм, 528,91 ±  145,21  мм соответственно  (р < 0,01)  через 6 месяцев непрерывного  приема Т.  Положительная  динамика  всех  клинических показателей  сохранялась в течение всего срока наблюдения за больными  основной  группы. Достоверность различий выраженности  боли по ВАШ (в  покое при  ходьбе), ФИЛ, индекса WOMAC (всех  его  шкал) с исходными значениями сохранялась  через 1, 2 и  3  года наблюдения. Так ФИЛ составил  5,72 ± 2,16  баллов, 6,08  ± 2,75 баллов, 6,27  ± 2,81  баллов,  а индекс  WOMAC  глобальный - 513,18 ± 156,71 мм, 544,20 ± 151,78 мм, 558,61 ± 153,12 мм  через  1, 2  и  3  года  лечения Т  соответственно  (р < 0,05).  После  6 месяцев лечения  22 % пациентов смогли полностью  отказаться от  приема НПВС,  через 1  год - 26,4 %, через  2 года  - 27,5 %, через  3 года -  27,7 % совсем не принимали НПВС.  Достоверность  различий в  значениях  клинических показателей в группе пациентов, лечившихся Т, и в контрольной отсутствовали  через 6 месяцев и  1  год  наблюдения. Однако через  2 и 3 года лечения все клинические показатели,  за исключением  выраженности боли по ВАШ в покое  исследуемой группы, были достоверно лучше, чем  в  контрольной  (р < 0,05).  Положительные результаты  лечения были достигнуты на  фоне лечения Т  через 6 месяцев наблюдения  -  у  96,8 % пациентов, через 1  год -  у 95,7 %, через  2  года -  у  93,5 %, через  3  года -  у  89,7 % больных (р < 0,05) (рис. 6). 

Рис. 6.  Процент положительных результатов  в группе больных,  лечившихся Т, и в  контроле в  различные  сроки  наблюдения.  Р <  0,05 (через 2 и 3 года наблюдения)

При  анализе  данных АСГ  больных  основной и контрольной  групп  выявлено, что  высота хряща мыщелков бедренной кости на фоне длительной терапии  Т не только не снизилась, но и имела  тенденцию к росту  на всех  сроках  наблюдения, достигла статистически достоверной значимости различий с исходными значениями  через  3 года  наблюдения  для  медиального мыщелка бедренной кости правого  КС (р < 0,05).  Статистически достоверные различия  с контрольной  группой в значениях высоты хряща  латерального  и медиального мыщелков  бедренной кости  были достигнуты к 3 году наблюдения  (1,52 ± 0,44 мм и  1,25 ±  0,37 мм,  1,54 ± 0,37 мм  и  1,25 ± 0,42  для правого КС, 1,48 ± 0,30 мм  и 1,27 ± 0,38 мм,  1,48 ± 0,34  мм и  1,25 ± 0,34  мм  для  левого КС  (р < 0,05))  в основной и контрольной группах  соответственно  (рис. 7). 

Рис. 7.  Динамика высоты хряща мыщелков бедренной кости  в группе больных,  лечившихся Т,  и в контроле.  Р  <  0,05 (через 3 года наблюдения)

Отрицательная динамика остеофитоза и ширины суставной  щели отсутствовала через 1  год наблюдения, была отмечена через 2 и  3 года терапии  Т,  однако,  значения вышеназванных АСГ – их показателей так  и  не  достигли статистически значимых различий с исходными  за весь период  наблюдения за больными, в отличие от контрольной группы, в  которой статистически значимые различия выраженности  остеофитоза  и значений  ширины суставной  щели  с исходными  были выявлены через 3  года  наблюдения (р < 0,05). 

Как известно,  противовоспалительный эффект ХС и  ГАм  осуществляется  за счет  инактивации супероксидных радикалов,  снижения активности  лизосомальных ферментов, гиперэкспрессии  NO, подавления ИЛ - 1 - зависимого синтеза  простагландинов, подавления  активности таких ферментов воспаления,  как  эластаза, коллагеназа, аггрекиназа. 

В ходе исследования  продемонстрировано  положительное влияние длительной терапии Т,  назначенной на ранних  стадиях ГА, на локальный воспалительный процесс  в КС. По данным АСГ  через 6 месяцев терапии Т была  отмечена положительная  динамика объема  выпота в  КС  по сравнению с  исходными  значениями  (р < 0,05).  Через  1, 2  и  3 года наблюдения статистически достоверные  различия объема  выпота по сравнению  с  исходными значениями  сохранялись (р < 0,05).

На момент включения  в исследование синовит различной степени  выраженности был  диагностирован  при АСГ в  33  КС  (27 (26,3 %)  пациентов  основной  группы).  Синовит был выявлен при АСГ через 6  месяцев лечения  Т  в  17 КС  (14 (13 %)  пациентов),  через  1  год - в  13 КС (11 (10,2 %)  пациентов),  через  2  года -  в  9  КС  (9 (9 %)  пациентов), через  3  года  -  в 11  КС  (10 (9,2 %) пациентов). 

Через  2  и  3 года  наблюдения процент  больных с  синовитом  был  достоверно более  низким  на фоне  лечения Т по сравнению с  контролем  (р < 0,05) (рис. 8). Данные о проценте больных с синовитом  при АСГ  в контрольные сроки наблюдения в  контрольной группе  представлены  выше.

Рис. 8. Процент  больных с  синовитом в группе,  лечившейся  Т, и в контроле.  Р < 0,05 (через 2  и  3 года  наблюдения)

Влияние длительной терапии Т на прогрессирование структурных изменений в КС оценивалось через 1, 2  и 3 года  наблюдения. Через  1  год лечения  Т  отрицательная  динамика высоты РСЩ в медиальном отделе ТФО  практически  отсутствовала. Через 2  и  3 года различия в высоте РСЩ с  исходными значениями не достигли  статистической достоверности, в  отличие от  контрольной группы,  где статистически достоверные различия в  значениях высоты  РСЩ  с исходными имели  место через 3 года наблюдения (р < 0,05).  Отрицательная динамика высоты РСЩ была выявлена  в группе больных,  лечившихся Т,  через  1  год -  у 2 (2,1 %), через 2 года  -  у  7 (7,3 %), через  3  года –  у  16 (16,6 %) пациентов  (достоверность  различий  с  контрольной  группой  -  р < 0,05).  Данные о проценте больных с  отрицательной динамикой высоты РСЩ в  контрольной группе  представлены  выше.

Незначительное прогрессирование остеофитоза через  1 год наблюдения констатировано  на фоне  длительного  лечения  Т.  Через  2 и  3 года статистически  значимые различия с исходными значениями этого показателя  отсутствовали у больных основной группы. В  контрольной  группе  отрицательная динамика  имела  место  через  1,  2 года наблюдения.  Через  3 года лечения  были выявлены статистически  значимые  различия этого  показателя  с  исходными  значениями (р < 0,05). Отрицательная динамика остеофитоза имела место  в группе больных, лечившихся Т,  через  1  год -  у 4 (4,2 %), через  2 года -  у  13 (13,5 %),  через 3  года  -  у 18  (18,7 %) пациентов (достоверность  различий  с  контрольной  группой  -  р < 0,05). Данные о проценте больных с  отрицательной динамикой остеофитоза в  контрольной  группе представлена  выше.

Таким образом,  рентгенологическое прогрессирование  по Келлгрен – Лоуренсу на  1  рентгенологическую стадию  на фоне терапии Т было констатировано  у  9 (8,6 %) пациентов  через  1  год,  у  15 (15,4 %)  через  2  года,  у  25 (24,1 %) через  3  года  наблюдения (достоверность  различий  с  контрольной  группой  -  р < 0,05) (рис. 9). Данные о  проценте больных с рентгенологическим прогрессированием  ГА  в  контрольной  группе представлены  выше.

Рис. 9.  Процент  больных  с  рентгенологическим прогрессированием  ГА в основной  группе и  в контроле.  Р < 0,05  (через 3 года наблюдения)

Длительное лечение Т оказало положительное влияние на  показатели  КЖ  всех шкал вопросника SF – 36. Необходимо отметить, что  наиболее высокие значения  показателей КЖ были достигнуты через  1, 2 года, а для ряда показателей -  через 3 года терапии.  Так, ФФ выросло по  сравнению с исходным значением на 35,3 % через 1  год и на  35, 2 % через 3 года наблюдения  (р < 0,05),  РФФ - на 27,4 % через 1 год (р < 0,05)  и на  35 % через 3 года (р < 0,01), Б – на  48,8 %  и  41, 4 %  (р < 0,01), ОЗ - на 23,8 %  (р < 0,05)  и 4 %, Ж -  на 0,4 %  и 6,5 %, СФ - на 36,3 %  и 39,1 %  (р < 0,05), РЭФ -  на 6,8 %  и 3,4 %, ПС  -  на  14,5 % и  12,1 %  через  1  год  и  3  года  наблюдения  соответственно.  Отмечен  более  значительный рост показателей ФФ,  РФФ,  Б,  в меньшей степени длительное лечение Т  оказало влияние на  самоощущение пациента в  целом, его эмоциональную  и  психическую сферы,  что по - видимому,  можно объяснить  отсутствием  у  больного ощущения «полноты здоровья»,  связанное с  необходимостью  постоянного приема препаратов  для его улучшения и поддержания.  При сравнении основной и  контрольной  групп через  1  год  терапии  отмечен  рост  ФФ,  РФФ,  Б, однако, более  выраженный в  основной  группе  (р < 0,05 для РФФ  и  р < 0,01 для Б). При росте значений ОЗ,  СФ, ПС  у пациентов, лечившихся  Т, в контроле имела место отрицательная  динамика вышеназванных  показателей (р < 0,01). Через  3 года наблюдения все  показатели КЖ вопросника SF – 36, за исключением  ОЗ,  РЭФ и  Ж, были достоверно выше у больных, лечившихся Т (р < 0,01 для ФФ,  РФФ,  Б,  СФ  и р < 0,05  для  ПС)  по  сравнению  с  контролем.

Длительный прием  Т  не был сопряжен с  какими бы то  ни было  сторонними эффектами, потребовавшими отмены препарата,  нарушением функции жизненно важных органов и систем.

Таким образом,  длительная  терапия Т,  назначенная на ранних стадиях ГА, оказала положительное влияние на  симптомы заболевания.  Эффект терапии  сохранялся на  всех  сроках наблюдения.  По  данным АСГ  Т при длительном приеме повторными курсами оказал сдерживающее  влияние на  процессы деградации суставного хряща,  уменьшение  ширины суставной щели, прогрессирование остеофитоза,  было  констатировано уменьшение частоты  выявления  синовита. Длительный прием  Т замедлил  темпы  рентгенологического  прогрессирования ГА. Лечение  Т  улучшило  КЖ  больных. 

Оценка  факторов риска  прогрессирования  ГА на фоне длительной  болезнь – модифицирующей терапии путем изучения отношения  шансов  показала,  что наиболее  значимыми факторами риска прогрессирования являются  ИМТ  (ОШ = 4,721), рецидивирующий синовит (ОШ =  5,452),  менопауза у  женщин  (ОШ = 3,563). 

Выводы

  1. На ранних  стадиях гонартроза  симптомы заболевания достаточно выражены, коррелируют  с  рентгенологической стадией  процесса.
  2. На  ранних стадиях  гонартроза  снижение высоты хряща мыщелков  бедренной кости констатируется при артросонографии  во всех  пораженных  суставах,  коррелирует  с  рентгенологической стадией  процесса  (r =  - 0,345,  р = 0,05). Синовит различной степени  выраженности  выявляется в  29,5 %  суставов  больных  гонартрозом ранних стадий,  коррелирует  с выраженностью клинических симптомов (r = 0,498,  р = 0,05 для  выраженности  боли  по ВАШ  при  ходьбе  и r = 0,345,  р = 0,05 для индекса WOMAC глобального).  Частота  выявления синовита нарастает  по  мере  утяжеления  рентгенологической  стадии  гонартроза. 
  3. Уровень ИЛ - 1  в  крови больных гонартрозом  ранних стадий в  4  раза превышает здоровый контроль (р = 0,0065),  рецепторного антагониста ИЛ - 1 - имеет  в  2 раза более низкие значения (р = 0,0083),  а ИЛ – 6 - не отличается от контроля.  Уровень ИЛ - 1  отрицательно коррелирует  с  рентгенологической  стадией гонартроза  (r = - 0,689,  р = 0,01) и  не зависит от  выраженности локального воспаления в суставах.
  4. Уровень  С - реактивного протеина в  крови  больных  гонартрозом  ранних стадий  не отражает активности  локального  воспаления  и  не  зависит  от  рентгенологической  стадии процесса.  Уровень  олигомерного матриксного протеина хряща  в  1,6 раза  превышает  здоровый  контроль  (р = 0,038),  коррелирует  с синовитом (r = 0,675,  р = 0,01).  Данный биологический маркер  может  быть использован  в качестве маркера  синовита  на ранних стадиях  гонартроза.
  5. Качество  жизни больных гонартрозом ранних стадий  достоверно ниже, чем  в здоровом контроле.  Наиболее снижены показатели таких  шкал  вопросника SF – 36, как  ролевое физическое функционирование  (на  38 %, р < 0,05),  боль  (на  39 %, р < 0,05), социальное функционирование  (на 42 %,  р < 0,05). 
  6. Назначенная  на  ранних стадиях  гонартроза  терапия  Алфлутопом (повторные  курсы  на протяжении  5  лет), оказывает положительное влияние на  выраженность  симптомов заболевания.  Эффект  терапии сохраняется  во все сроки  наблюдения за  больными  (процент  положительных результатов  95,8 %,  94,3 %, 89,1 %,  75,7 % через  1, 2, 3  года  и  5  лет  соответственно).
  7. Длительная  терапия  Алфлутопом, назначенная на  ранних  стадиях  гонартроза, оказывает сдерживающее влияние на процессы  деградации  суставного  хряща,  сужение  суставной  щели,  прогрессирование  остеофитоза,  снижается  частота  выявления  синовита  (р < 0,05)  (по  данным артросонографии).  Повторные  курсы  Алфлутопа  снижают темпы  рентгенологического прогрессирования гонартроза (через 5 лет наблюдения  рентгенологическое  прогрессирование  на  1 стадию констатировано  у 39,1 % больных, лечившихся Алфлутопом,  и  у  65,4 % пациентов  контрольной группы (р  < 0,05)). 
  8. Назначенная на ранних стадиях  гонартроза  терапия  Терафлексом (повторные  курсы  на протяжении  3  лет), оказывает  положительное влияние на  выраженность  симптомов  заболевания. Эффект  терапии сохраняется  во все сроки  наблюдения за  больными  (процент положительных результатов: 96,8 %, 95,7 %,  93,5 %,  89,7 %  через  6 месяцев,  1, 2  и  3  года  лечения соответственно).
  9. Повторные курсы Терафлекса оказывают сдерживающее влияние на процессы  деградации  суставного  хряща,  сужение  суставной  щели,  прогрессирование  остеофитоза,  в  2,7  раза  снижается  частота  выявления  синовита (р < 0,05) (по  данным артросонографии). Терапия Терафлексом сдерживает  темпы  рентгенологического прогрессирования гонартроза  (через  3  года лечения  прогрессирование  на 1 стадию  констатировано  у  24,1 % пациентов, лечившихся Терафлексом,  и  у  32,7 % пациентов  контрольной группы (р <  0,05).
  10. Длительная терапия Алфлутопом или Терафлексом,  назначенная на  ранних стадиях  патологического процесса,  улучшает качество  жизни больных  гонартрозом. Более выраженный положительный эффект  терапии достигается в  отношении  показателей  физического, в меньшей степени - эмоционального и психологического  здоровья.
  11. Факторами  риска рентгенологического прогрессирования  гонартроза на фоне терапии болезнь - модифицирующими препаратами являются индекс  массы тела > 25 кг/м  (ОШ = 4,721),  менопауза у  женщин (ОШ = 3,563)  и  рецидивирующий синовит (ОШ =  5,452). 

Практические рекомендации

  1. Метод определения олигомерного матриксного протеина хряща  может быть  использован в  комплексной  диагностике синовита у  больных гонартрозом  ранних стадий.
  2. Артросонографичекое  исследование  показано всем пациентам  с  болью  в  коленных суставах  с  целью выявления  ранних  ультразвуковых признаков гонартроза  (неровность суставного контура,  мелкие  остеофиты,  снижение высоты  хряща  мыщелков бедренной кости),  а  также  локального воспалительного процесса. 
  3. Болезнь - модифицирующая терапия должна начинаться  в  наиболее ранние сроки  от момента постановки диагноза  гонартроза,  в  том  числе  на «дорентгенологической»  стадии процесса.
  4. Длительная  терапия Алфлутопом  (сочетание  внутрисуставного  введения препарата  с внутримышечным,  повторные курсы не реже  2  раз в  год)  показана  при  гонартрозе  с  целью  уменьшения  выраженности  симптомов, синовита,  замедления темпов  прогрессирования  структурных  изменений в  пораженных суставах,  улучшения качества  жизни больных.
  5. Длительная терапия  Терафлексом (непрерывный  прием препарата  на  протяжении первых  6 месяцев, далее  повторными курсами по 2  месяца с  интервалами  1  месяц)  показана  при гонартрозе  с  целью  уменьшения  выраженности  симптомов, синовита,  замедления темпов  прогрессирования  структурных  изменений в  пораженных суставах,  улучшения качества  жизни больных.

Список  работ, опубликованных  по  теме диссертации

  1. Варга О.Ю., Игнатьев В.К., Светлова М.С., Везикова Н.Н., Хейфец И.В. Радиомодифицирующий эффект ОБТ больных остеоартрозом // Научно – практическая  ревматология. – 2001. - № 3. -  C. 33
  2. Светлова М.С., Игнатьев В.К., Везикова Н.Н., Варга О.Ю. Эффективность препарата алфлутоп у больных остеоартрозом // Научно – практическая ревматология. -  2001. -  №3. -  C. 103
  3. Игнатьев В.К., Везикова Н.Н., Светлова М.С., Марусенко И.М. Современные подходы к лечению остеоартроза // Материалы Республиканской научно – практической конференции терапевтов. -  Петрозаводск,  2001. -  С. 12.
  4. Светлова М.С.,  Хейфец И.В.,  Игнатьев В.К.  Ультразвуковое исследование суставов как метод контроля эффективности терапии остеоартроза  препаратом  алфлутоп // Материалы научной конференции с международным участием “Интервенционная радиология.” -  Петрозаводск,  2001. -  C. 22-23.
  5. Светлова М.С.,  Везикова Н.Н.,  Герасимов А.А.,  Марусенко И.М., Варга О.Ю.,  Игнатьев В.К. Эффективность алфлутопа и глюкозамина в лечении остеоартроза // Материалы Второй Северо – Западной научно – практической конференции по ревматологии. – Петрозаводск,  2002.-  C. 34-35.
  6. Светлова М.С., Везикова Н.Н.,  Игнатьев В.К.  Эффективность глюкозамина гидрохлорида в лечении остеоартороза // Научно – практическая ревматология. -  2002. -  №4. - C. 122. 
  7. Светлова М.С.,  Игнатьев В.К.  Эффективность Алфлутопа в зависимости  от локализации  остеоартроза //  Материалы Третьей Северо – Западной конференции  по ревматологии. -  Псков,  2003. -  C. 63-64.
  8. Светлова М.С.,  Кручек М.М.  Статистический анализ эффективности терапии  остеоартроза // Обозрение прикладной и промышленной математики. -  2003. -  том 10. - выпуск 1. -  C. 177 - 179.
  9. Везикова Н.Н.,  Игнатьев В.К., Светлова М.С.  Распространенность остеоартроза в Республике Карелия и эффективность симптоммодифицирующих  препаратов  замедленного  действия  в терапии  заболевания //  Медицинский  академический журнал. -  № 4. - том 3. -  2003. -  С. 71-76.
  10.   Светлова М.С.,  Игнатьев В.К.  Комплексный подход к лечению остеоартроза //  Научно-практическая ревматология. - 2004. -  № 2. -  C.  85 - 86.
  11. Светлова М.С. Флостерон и глюкамин удешевляют лечение ревматоидного артрита и остеоартроза // Научно-практическая  ревматология. -  2004. - № 2. -  С. 112
  12. Светлова М.С.  Цель Т  в  лечении остеоартроза //  Научно-практическая  ревматология. -  2004. - № 2. -  С. 113.
  13. Светлова М.С.,  Игнатьев В.К. Траумель С  в  лечении  плече-лопаточного периартрита и остеоартроза // Научно - практическая  ревматология. -  2004. - № 2. -  С. 114.
  14.   Светлова М.С.,  Игнатьев В.К.  Применение препарата алфлутоп в лечении  больных остеоартрозом //  Клиническая  медицина. - 2004. - № 6. – С. 52-55.
  15. Везикова Н.Н.,  Игнатьев В.К.,  Марусенко И.М., Светлова М.С.,  Варга О.Ю., Герасимов А.А.  Хондропротекторы  в  терапии  остеоартроза //  Экономический  вестник  фармации.  - 2003. - № 4. – С. 43-48.
  16. Cветлова М.С.  Возможности  внутрисуставного введения  ксефокама  при  остеоартрозе //  Научно-практическая ревматология. -  2005. - № 3. – С. 111.
  17. Светлова М.С.,  Игнатьев В.К.  Дебют  остеоартроза // Научно-практическая ревматология. -  2005. - № 3. – С. 112.
  18. Светлова М.С.,  Игнатьев В.К. Данные  артросонографии в дебюте  остеоартроза //  Научно-практическая ревматология. -  2005. - № 3. – С. 113.
  19. Светлова М.С.,  Игнатьев В.К.  Применение  инъекционной  формы  хондроитинсульфата  (препарат  хондролон)  в  лечении  остеоартроза //  Медицинский  академический  журнал. -  2005. - № 2. -  том 5. -  С.  208-211.
  20. Везикова Н.Н., Марусенко И.М., Светлова М.С.,  Варга О.Ю.  Динамика  индекса  WOMAC  при  остеоартрозе  на фоне  терапии  алфлутопом // Материалы  Пятой Северо-Западной конференции по ревматологии. -  Санкт-Петербург,  2005. – С.  32 – 34.
  21. Светлова М.С.,  Игнатьев В.К.  Применение глюкозамина гидрохлорида при лечении больных остеоартрозом //  Терапевтический архив. -  2005. - №12. – том 77. -  С.  64-67.
  22. Светлова М.С.  Эффективность препарата  «Артра»  в  лечении  остеоартроза //  Научно – практическая  ревматология. -  2006. - № 2. -  С. 109. 
  23. Светлова М.С. Препарат «Хондролон» в локальной  терапии  остеоартроза //  Научно – практическая  ревматология. -  2006. -  № 2. -  С. 110. 
  24. Светлова М.С.,  Везикова Н.Н. Оценка качества  жизни больных  с ранними  стадиями остеоартроза коленных суставов  с использованием вопросника  SF – 36 // Научно – практическая ревматология. - 2007. - № 5. -  С. 29 – 32.
  25. Светлова М.С.  Зависимость  выраженности  болевого  синдрома  от  стадии  процесса  у  больных ранним  гонартрозом // Научно – практическая ревматология. - 2008. - № 2. -  С. 38. 
  26. Светлова М.С.  Уровень  СРБ  у  больных  ранним  гонартрозом // Научно – практическая ревматология. - 2008. - № 2. -  С. 39. 
  27.   Светлова М.С.  Роль  С – реактивного белка как маркера синовита при  раннем  гонартрозе // Материалы  научно – практической конференции  «Петрозаводские педиатрические чтения – V: избранное». -  Петрозаводск,  2008. -  С. 117 – 118.
  28. Светлова М.С. Оценка выраженности  боли в суставах  у  больных с  различными стадиями  гонартроза // Материалы  научно – практической конференции  «Петрозаводские педиатрические чтения – V: избранное». -  Петрозаводск,  2008. -  С. 119 – 120.
  29. Светлова М.С.  Динамика  клинических  показателей на фоне длительной терапии  препаратом терафлекс  у  больных ранними стадиями гонартроза // Материалы  Восьмой  Северо – Западной  научно – практической  конференции  по  ревматологии. - Санкт – Петербург,  2008. -  С. 130 - 132. 
  30.   Светлова М.С.,  Хейфец И.В.  Артросонографические показатели  у больных  ранними стадиями гонартроза // Материалы  Восьмой  Северо – Западной  научно – практической  конференции  по  ревматологии. - Санкт – Петербург,  2008. -  С. 133 - 134.
  31.   Светлова М.С.  Оценка уровня СРБ у больных ранним гонартрозом // Материалы  Восьмой  Северо – Западной  научно – практической  конференции  по  ревматологии. - Санкт – Петербург,  2008. -  С. 135 - 136. 
  32. Светлова М.С.,  Везикова Н.Н.,  Ромашина В.В.,  Собанина Т.С.,  Павлов Ю.Л.,  Чеплюкова И.А.  Олигомерный матриксный протеин хряща – возможный  маркер синовита при  раннем  остеоартрозе  коленных суставов //  Клиническая медицина. - 2008. - № 11. - C. 65 - 68. 
  33. Светлова М.С. Уровни  ИЛ - 1  и  рецепторного антагониста  ИЛ - 1 в крови больных ранними стадиями гонартроза //  Материалы V съезда  ревматологов России. - Москва,  2009. - С. 101.
  34. Светлова М.С.,  Везикова Н.Н.,  Ромашина В.В.,  Собанина Т.С.,  Павлов Ю.Л.,  Чеплюкова И.А.  Оценка  уровней С – реактивного протеина, интерлейкина – 1, интерлейкина – 6 и рецепторного антагониста  интерлейкина  – 1  в крови больных  ранним остеоартрозом коленных суставов // Терапевтический архив. – 2009. - № 6. – С. 52 – 56.

Список  сокращений

ОА – остеоартроз

ГА – гонартроз 

РГА – гонартроз ранних  стадий

АСГ – артросонография

ИЛ – интерлейкин

СРП – С – реактивный протеин

А – алфлутоп

Т – терафлекс

КС – коленный  сустав

ХС – хондроитин сульфат

ГАм – глюкозамин

ГАС – глюкозамин сульфат

ММП – матриксные  металлопротеиназы

РАИЛ – рецепторный антагонист интерлейкина

ТФО -  тибиофеморальная область

ПФО – пателлофеморальная область

РСЩ – рентгенсуставная  щель

ВАШ – визуально – аналоговая шкала

ОФ – остеофит

ИМТ – индекс массы тела

КЖ – качество  жизни

СОМР – cartilage  oligomeric  matrix  protein

ИФА – иммуноферментный анализ

НПВС -  нестероидные  противовоспалительные  средства

WOMAC – Western  Ontario and  McMAster  Universities Osteorthritis  Index

ФИЛ – функциональный индекс Лекена

ЭКГ – электрокардиография

АЛАТ - аланинаминотранфераза

АСАТ – аспартатаминотранфераза

БМП – болезнь - модифицирующие  препараты

EULAR – Европейская  Антиревматическая  Лига

БМ – биологический  маркер

УЗИ – ультразвуковое  исследование

 

 

 

 

 






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.