WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

Хасанов Нияз Рустемович

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ И ПОДХОДОВ К АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ

14.01.05 – кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

 

диссертации

на соискание ученой степени 

доктора медицинских наук

Казань  2011

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор  Ослопов Владимир Николаевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор  Бритов Анатолий Николаевич

Доктор медицинских наук, профессор  Затейщиков Дмитрий Александрович

Доктор медицинских наук, профессор  Сайфутдинов Рафик Галимзянович

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится «17» февраля 2012г.  в  __  часов на заседании диссертационного совета  Д-208.034.03 при ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 420012, г.Казань, ул.Бутлерова, д.49.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 420012, г.Казань, ул.Бутлерова, д.49б. Автореферат размещен на сайте ВАК http://vak.ed.gov.ru/

Автореферат разослан  «___»_________201_г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук  Г.Р.Хасанова 

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Гипертоническая болезнь относится к числу наиболее часто встречающихся и опасных своими осложнениями заболеваний сердечно-сосудистой системы. Распространенность ГБ в России составляет 37,2% среди мужчин и 40,1% среди женщин, но только 21,5% из них получают эффективное лечение (Шальнова С.А. с соавт., 2006). Нередко ГБ впервые выявляется при развития таких осложнений как мозговой инсульт и инфаркт миокарда, в 50% случаев являющихся причиной летального исхода (Оганов Р.Г., 2002).

Развитие ГБ обусловлено сложным взаимодействием внутренних (генетических) и внешних (окружающая среда) факторов. Несомненно участие в патогенезе ГБ нервной системы. Еще в 1950 г. Г.Ф.Ланг выдвинул тезис о значении конституциональных особенностей нервной системы, способствующих развитию заболевания. Были получены подтверждения наследственной предрасположенности нарушения баланса ВНС при ГБ (Шляхто Е.В., Конради А.О., 2003). В 1975 году Ю.В.Постновым было открыто генетически детерминированное нарушение структуры и функции мембран клеток как возбудимого, так и невозбудимого типов, составляющее основу развития ГБ. Критерием мембранных нарушений служит большая скорость облегченного переноса ионов через клеточную мембрану – скорость Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита (Canessa M. et al., 1980; Постнов Ю.В., Орлов С.Н., 1987). Однако, как при проведении популяционного исследования, так и в реальной клинической практике оказалось, что ГБ с мембранными нарушениями (т.е. с большими скоростями НЛП в мембране эритроцита) страдает лишь часть больных. При проведении квартильного анализа распределения величин скорости НЛП было обнаружено развитие ГБ при различных величинах НЛП, что фенотипически манифестировало генетическую разнородность ГБ (Ослопов В.Н., 1995).

В 2000 г. были завершены исследования человеческого генома, представившие данные о строении молекул ДНК человека. В результате открылись возможности не только определения ключевых генетических механизмов возникновения ГБ, но и прогнозирования эффективности лекарственной терапии. Считается, что вклад генетических факторов в формирование уровня АД составляет 30-50%, и определение генов, ответственных за развитие ГБ, поможет в понимании патогенетических механизмов развития заболевания и в выборе наиболее эффективной терапии (Mom T., Al Balushi K.A., 2005). На протяжении последних лет во многих странах мира ведется активный поиск генов, которые могли бы участвовать в развитии АГ. К настоящему времени более 150 генов рассматриваются в качестве генов-кандидатов АГ. Исследования, проведенные в разных популяциях, показали ассоциацию полиморфизма М235Т гена агиотензиногена, I/D полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента и ряда генетических маркеров других генов РААС с риском развития ГБ, гипертрофией миокарда левого желудочка, уровнем АД и ответом на лекарственную терапию (Kunz R. et al., 1997; Stavroulakis G.A. et al., 2000; Rankinen T. еt al, 2000; Saeed M. et al., 2005; Baker M. et al., 2007). В том числе обнаружена неодинаковая встречаемость  и различие в ассоциации полиморфных маркеров гена ангиотензиногена (Т174М и А-20С полиморфизмы в гене AGТ)  с развитием АГ и эффектом лечения у представителей двух этнических групп Республики Татарстан – татар и русских (Андреева М.Г., 2003; Газизова Р.Г., 2007). Известно о влиянии генетического полиморфизма на функциональную активность РААС и развитие сердечно-сосудистых заболеваний (Agerholm-Larsen B. et al., 2000; Motawi T. et al., 2011). Высокая активность РААС при АГ, наряду со снижением активности эндотелиальной NO-синтазы, способствует формированию дисфункции эндотелия с последующим развитием апоптоза, ремоделирования сердечно-сосудистой системы, поражения органов-мишеней и кардиоваскулярных осложнений (Беркович О.А. и соавт., 2008; Higashi Y. et al., 2009). Исследовались полиморфные маркеры генов эндотелиальной NO-синтазы NOS3, 1-адренорецептора ADRB1 и аполипопротеинов у больных АГ и другими заболеваниями сердечно-сосудистой системы (Bengtsson K. et al., 2001; Kang B.Y. et al., 2002; Li X. et al., 2003; Zintzaras E. et al., 2006; Gluba A. et al., 2009). Показана ассоциация полиморфизма гена мембранного АТФ-связывающего кассетного транспортера АВСА1 с риском развития ГБ в японской популяции и связь его экспрессии с уровнем АД и эффектом антигипертензивного лечения (Yamada Y. et al., 2008; Xu M. et al., 2009). Уникальным методом изучения влияния молекулярно-генетических факторов на развитие заболеваний служит сибсовый метод анализа. В целом ряде семейных исследований была показана связь генов, локализованных на 1 и 6 хромосомах, а также  полиморфизма в генах РААС с уровнем АД в покое и при нагрузке и с развитием АГ (Jeunemaitre X. et al., 1992; Bennett C.L. et al., 1993; Rankinen T. et al., 2000; Caulfield M., 2003; Arenas I. et al., 2011). Вопрос эффективности антигипертензивной терапии является самым важным с точки зрения цели лечения – снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и поражения органов мишеней. По данным исследований ПИФАГОР II и ПИФАГОР III (2004, 2008 г.г.), в России наиболее принимаемые пациентами антигипертензивные препараты относятся к классам ингибиторов АПФ (33,2%), -адреноблокаторов (20,3%), диуретиков (19,7%) и антагонистов кальция (13,4%). Монотерапию получают 26% больных ГБ, комбинацию из 2-х препаратов – 37% пациентов и еще 37% больных получают комбинацию из 3-х препаратов (Леонова М.В. и соавт., 2010).  Однако выбор антигипертензивного препарата для конкретного пациента в основном носит эмпирический характер. В крупных многоцентровых исследованиях, таких как ALLHAT и LIFE (Dahlf B. et al., 2002; Weber M.A., 2003), была показана связь эффективности различных классов антигипертензивных препаратов с расовой принадлежностью больных ГБ (Ferdinand K.C., 2003), что указывает на большую значимость генетической составляющей в ответе пациентов на лекарственную терапию, хотя идентифицировать какие-либо генетические маркеры на тот момент не удавалось. В других исследованиях были определены ассоциации полиморфных маркеров большого числа генов с поражением органов-мишеней, степенью снижения АД, частотой побочных эффектов при лечении, в первую очередь, ингибиторами АПФ и -адреноблокаторами (Минушкина Л.О. с соавт., 2005; Ueda S. et al., 1998; Schwartz G.L., Turner S.T., 2004; Mellen P.B., Herrington D.M., 2005). Однако многие из кандидатных генов были изучены недостаточно или оказались недооценены, что, в первую очередь, относится к генам регуляторных систем, в том числе к генам глутаматовой системы и апоптоза (Тимофеева А.В. с соавт., 2007). Вместе с тем, в ряде исследований изучалась роль апоптоза в ремоделировании сердечно-сосудистой системы при ГБ (Шляхто Е.В., Моисеева О.М., 2002; Hamet P. et al., 1995; Vega F. et al., 1999; Hang T. et al., 2007), а в последние годы появились первые данные об участии глутаматовой системы в регуляции АД, уровня ангиотензина II и симпатической активности у крыс со спонтанной АГ, являющихся экспериментальной моделью ГБ человека (Carvalho T.H.F. et al., 2003; Li D.-P., Pan H.-L., 2010).

Таким образом, большой интерес представляет проведение исследования по изучению роли полиморфизма кандидатных генов РААС, липидного обмена, глутаматовой системы и некоторых других генов-регуляторов апоптоза в развитии ГБ, формировании уровня АД, ремоделировании сердечно-сосудистой системы и в эффективности антигипертензивной терапии в ассоциации с функциональным состоянием клеточных мембран и вегетативными показателями гомеостаза.

Цель исследования

Изучение полиморфизма ряда кандидатных генов в ассоциации с функциональным состоянием клеточных мембран и вегетативными показателями гомеостаза у больных гипертонической болезнью и здоровых лиц для выявления генетических маркеров заболевания и прогнозирования эффективности антигипертензивной терапии.

Задачи исследования

  1. Провести анализ распределения полиморфных ДНК-локусов генов AGT, ACE, ADRB1, NOS3, EFNB3, APOA5, ABCA1, EAAT, GluR1, GluR2, AIF, HIF-1A, CASP9 и PARP1 у больных гипертонической болезнью и лиц с нормальным АД на основе популяционного и сибсового методов.
  2. Провести анализ генетических факторов раннего развития гипертонической болезни.
  3. Изучить особенности распределения частот аллелей и генотипов генов AGT, ACE, ADRB1, NOS3, EFNB3, APOA5, ABCA1, EAAT, GluR1, GluR2, AIF, HIF-1A, CASP9 и PARP1 у больных гипертонической болезнью с учетом функционального состояния клеточных мембран.
  4. Изучить уровень артериального давления у больных гипертонической болезнью  и их здоровых родственников в ассоциации с различными полиморфными маркерами в генах AGT, ACE, ADRB1, NOS3, EFNB3, APOA5, ABCA1, EAAT, GluR1, GluR2, AIF, HIF-1A, CASP9 и PARP1.
  5. Изучить особенности ремоделирования миокарда у больных гипертонической болезнью – носителей различных аллелей и генотипов  в генах AGT, ACE, ADRB1, NOS3, EFNB3, APOA5, ABCA1, EAAT, GluR1, GluR2, AIF, HIF-1A, CASP9 и PARP1.
  6. Выявить ассоциативность вегетативных показателей гомеостаза с генетическими факторами у больных гипертонической болезнью с различными уровнями скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита.
  7. Оценить эффективность антигипертензивной терапии ингибитором АПФ эналаприлом, -адреноблокатором метопрололом и антагонистом кальция нифедипином у больных гипертонической болезнью с различной скоростью Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита.
  8. Оценить индивидуальную чувствительность к антигипертензивной терапии эналаприлом, метопрололом и нифедипином у больных гипертонической болезнью с различными полиморфными вариантами ДНК-локусов генов AGT, ACE, ADRB1, NOS3, EFNB3, APOA5, ABCA1, EAAT, GluR1, GluR2, AIF, HIF-1A, CASP9 и PARP1.
  9. Выработать алгоритм прогнозирования эффективности антигипертензивной терапии с применением многофакторного анализа исследуемых показателей больных гипертонической болезнью.

Научная новизна

Впервые изучены ассоциации полиморфных маркеров генов AGT, ACE, ADRB1, NOS3, EFNB3, APOA5, ABCA1, EAAT, GluR1, GluR2, AIF, HIF-1A, CASP9 и PARP1 с гипертонической болезнью среди лиц, относящихся к татарскому этносу, методами популяционного и сибсового анализа. Установлена ассоциация ГБ с генотипом М235М в гене ангиотензиногена у лиц с семейной отягощенностью по АГ. Впервые показана роль полиморфных маркеров генов мембранного АТФ-связывающего кассетного транспортера типа А1 и нейронального транспортёра глутамата как независимых факторов риска раннего развития ГБ у мужчин и женщин, установлена ассоциация полиморфных вариантов ДНК-локусов в генах нейронального транспортера глутамата и апоптоз-индуцирующего фактора с уровнем артериального давления. Для больных ГБ показано значение C/T полиморфизма гена апоптоз-индуцирующего фактора в развитии ремоделирования миокарда левого желудочка. Впервые установлено влияние полиморфизма в гене ионотропного глутаматового рецептора типа АМРА2 на характер вегетативной регуляции у больных ГБ.

Для больных ГБ установлена ассоциация различных диапазонов скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита и полиморфных ДНК-локусов генов ангиотензиногена, мембранного АТФ-связывающего кассетного транспортера АВСА1, каспазы 9 и белка эфрина В3. 

Впервые изучена индивидуальная чувствительность к антигипертензивной терапии нифедипином, эналаприлом и метопрололом у больных ГБ с различной скоростью Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита и установлена бльшая эффективность монотерапии этими препаратами при высокой скорости трансмембранного ионотранспорта. Установлена ассоциация индивидуальной чувствительности к антигипертензивной терапии с полиморфными маркерами в генах ACE, GluR2, EFNВ3, CASP9 и HIF-1A. Впервые показана связь антигипертензивного эффекта нифедипина у больных ГБ с I/D полиморфизмом в гене ангиотензинпревращающего фермента.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные в ходе проведенных исследований результаты свидетельствуют о генетической детерминированности раннего развития ГБ и поражения органов-мишеней. Определены генетические факторы, ассоциированные с ГБ у лиц с семейной отягощенностью по АГ, различным уровнем АД и ремоделированием миокарда левого желудочка, что позволяет прогнозировать развитие заболевания и применять дифференцированный подход к формированию групп диспансерного наблюдения и проведению мероприятий по сдерживанию развития ГБ и ранней профилактике поражения органов-мишеней.

Показана значимость определения мембранных характеристик эритроцитов и молекулярно-генетического анализа для прогнозирования эффективности антигипертензивной терапии нифедипином, эналаприлом и метопрололом у больных ГБ. Установлены мембранные и молекулярно-генетические критерии индивидуальной чувствительности к каждому из этих препаратов, которые могут применяться при выборе медикаментозной терапии больных ГБ.

Разработан алгоритм прогнозирования эффективности антигипертензивной терапии нифедипином, эналаприлом и метопрололом, позволяющий индивидуализировать медикаментозное лечение больных ГБ.

Основные положения, выносимые на защиту

  1. Гипертоническая болезнь среди лиц с семейной отягощенностью по ГБ, относящихся к татарскому этносу, ассоциирована с генотипом М235М в гене AGT.
  2. Независимыми генетическими факторами риска раннего развития гипертонической болезни являются генотипы  R2197R в гене АBCA1 и A603A в гене EAAT2.
  3. Уровень артериального давления у лиц с семейной отягощенностью по АГ ассоциирован с G603A полиморфизмом в гене EAAT2 и C/T (rs189994) полиморфизмом в гене AIF.
  4. Масса миокарда левого желудочка у больных гипертонической болезнью ассоциирована с C/T (rs189994) полиморфизмом в гене AIF.
  5. Вегетативные показатели гомеостаза у больных гипертонической болезнью, определяемые методом спектрального анализа вариабельности ритма сердца, ассоциированы с C/T (rs9307959) полиморфизмом в гене GluR2.
  6. Повышение индивидуальной эффективности антигипертензивной терапии нифедипином, эналаприлом и метопрололом достигается использованием комплексной оценки данных молекулярно-генетического анализа и мембранных характеристик больных гипертонической болезнью.

Апробация работы

Основные положения и материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании научного общества кардиологов Республики Татарстан (Казань, 2006 г.), на Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2006 г., 2008 г., 2010г.), на I-й Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2008 г.), на международной конференции LIPGEN 2011 «От скальпеля к геному и липидому» (Казань, 2011 г.).

Внедрение результатов диссертационной работы в практику

Предложенные критерии выявления предрасположенности к раннему развитию ГБ, а также индивидуальной чувствительности и прогнозирования эффективности антигипертензивной терапии нифедипином, эналаприлом и метопрололом  внедрены в МУЗ «Клиническая больница №2» (г.Казань), МУЗ «Городская клиническая больница №9» (г.Казань), МУЗ «Городская больница №11» (г.Казань), Межрегиональном клинико-диагностическом центре (г.Казань) и в учебный процесс на кафедрах пропедевтики внутренних болезней и факультетской терапии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 35 научных работ, из них 14 – в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 205 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований и обсуждение результатов), выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы (388 наименования, из них 98 отечественных и 290 зарубежных источников). Работа проиллюстрирована 35 таблицами и 42 рисунками.

Личное участие диссертанта в получении научных результатов, изложенных в работе

Личное участие автора выразилось в определении идеи исследования, постановке целей и задач исследования, отборе больных гипертонической болезнью, анализе и обобщении литературных данных и результатов собственных исследований, их статистической обработке, разработке алгоритма прогнозирования эффективности антигипертензивной терапии нифедипином, эналаприлом и метопрололом.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Была обследована когорта из 366 человек, в том числе 120 мужчин и 246 женщин в возрасте от 18 до 55 лет. У 152 человек установлена гипертоническая болезнь I-II стадии, 1-2 степени. У 74 больных ГБ, относящихся к татарскому этносу, составивших группу пробандов, было проведено обследование 75 их ближайших родственников (I степени родства – родные братья и сестры), составивших выборку сибсов, среди которых 9 человек также страдали ГБ. Наличие родства между сибсом и больным ГБ в каждой сибсовой паре позволяет охарактеризовать всю группу как лиц с семейной предрасположенностью к развитию АГ. У 214 человек в обследованной когорте АД было в пределах нормальных значений. В исследование не включались больные ГБ с достигнутым на стабильной гипотензивной терапии целевым уровнем АД, пациенты ГБ III стадии, вторичными АГ, клиническими признаками ИБС, тяжелыми нарушениями ритма сердца, хронической сердечной недостаточностью III-IV ФК и 2-3 стадии, с перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения, сахарным диабетом, онкологическими и другими тяжелыми заболеваниями.

Всем включенным в исследование лицам проводилось следующее обследование:  опрос, измерение роста и массы тела, расчет индекса массы тела, измерение АД, проводившееся согласно рекомендациям Комитета экспертов ВОЗ  (1980) и экспертов ВНОК (2004 г. и 2008 г.), аускультация сердца и магистральных сосудов, электрокардиография в 12-ти отведениях и мониторирование ЭКГ в течение 10 минут в горизонтальном положении и в течении 5 минут после перехода в вертикальное положение с расчетом спектральных показателей ВРС (мощность волн в диапазонах VLF – очень низких частот, LF – низких частот и HF – высоких частот), эхокардиография с определением массы миокарда и индекса массы миокарда (за ГЛЖ принимали ИММ>125 г/м2 для мужчин и ИММ>110 г/м2 для женщин), суточное мониторирование АД до начала антигипертензивной терапии и для оценки эффективности лечения, общеклинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, клиренс креатинина (мл/мин) рассчитывался по формуле Кокрофта-Гаулта, общеклинический анализ мочи, осмотр глазного дна, консультация невролога.

Определение скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита проводилось по методу M.Canessa (1980) при помощи атомной абсорбционной спектроскопии в лаборатории спектрофотометрии на кафедре медицинской и биологической физики Казанского государственного медицинского университета (зав. кафедрой – член-корреспон­дент РАН, профессор Е.Е. Никольский).

Определение полиморфных маркеров генов ангиотензиногена (M235T полиморфизм в гене AGT), ангиотензинпревращающего фермента (I/D полиморфизм в гене ACE), 1-адренорецептора (G49S полиморфизм в гене ADRB1), эндотелиальной NO-синтазы (4a/b полиморфизм в гене NOS3), аполипопротеина А-V (T5C полиморфизм в гене APOA5), мембранного АТФ-связывающего транспортера холестерина типа А1 (R2197K полиморфизм в гене ABCA1), нейронального транспортёра глутамата (G603A полиморфизм в гене EAAT2), субъединицы GluR1 ионотропного рецептора глутамата АМРА1 (G/A rs545098 полиморфизм в гене GluR1), субъединицы GluR2 ионотропного рецептора глутамата АМРА2 (C/T rs9307959 полиморфизм в гене GluR2), апоптоз-индуцирующего фактора (C/T rs189994 полиморфизм в гене AIF), индуцируемого гипоксией фактора 1 (C/A rs2301113 полиморфизм в гене HIF-1А), каспазы 9 (G/A rs1052576 полиморфизм в гене CASP9), медиатора глутаматовой токсичности полимеразы 1 поли(АДФ)-рибозы (A/G rs3219023 полиморфизм в гене PARP-1) и мембранного лиганда рецептора тирозинкиназы белка эфрина В3 (A/G rs7141 полиморфизм в гене EFNB3) проводилось методом полимеразной цепной реакции в лаборатории молекулярной генетики наследственных заболеваний Института молекулярной генетики РАН, г.Москва (зав. лабораторией – профессор П.А.Сломинский).

Всем больным ГБ были даны рекомендации по изменению образа жизни и контролю АД. 150 больным ГБ, не получавшим гипотензивные препараты на регулярной основе, назначалась антигипертензивная монотерапия антагонистом кальция нифедипином пролонгированного действия в дозе 20 мг в сутки либо ингибитором АПФ эналаприлом (эналаприла малеат) в дозе 10 мг в сутки, либо -адреноблокатором метопрололом (метопролола тартрат) в дозе 50 мг в сутки. Через 2 недели лечения проводился контроль АД. В том случае, если АД у пациента достигало значений менее 140/90 мм рт. ст., продолжалась терапия тем же препаратом в прежней дозе. Если у больного ГБ снижение АД было недостаточным, то доза нифедипина увеличивалась до 40 мг в сутки, эналаприла – до 20 мг в сутки, а доза метопролола – до 100 мг в сутки. В том случае, если у пациента сохранялся высокий уровень АД (АГ 2 степени), то производилась смена гипотензивного препарата или монотерапия заменялась комбинацией из 2 гипотензивных препаратов. Через 4 недели от начала лечения проводился контроль АД. Не нуждавшимся в лекарственной терапии 2 больным ГБ были даны рекомендации по немедикаментозным методам снижения АД.

Статистическая обработка полученных данных проводилась при помощи программы Microsoft Exсel 7.0 с применением пакетов прикладных программ SPSS v.13 и Statistica 6.0 для Windows. Для качественных показателей проводился однофакторный дисперсионный анализ. Для сравнения показателей двух групп использовался критерий Стьюдента. Для проверки соответствия анализируемых параметров закону нормального распределения использовался критерий Колмогорова-Смирнова. Таблицы сопряженности качественных показателей анализировались с применением критерия 2 и точного критерия Фишера. Для таблиц сопряженности 2×2 вычислялся относительный риск заболевания. Корреляционный анализ силы связи между изучаемыми признаками проводился при помощи коэффициента корреляции Пирсона, непараметрической корреляции Спирмана и Gamma-корреляции. Тест на неравновесие при передаче (sibling disequilibrium test and transmission/disequilibrium test) проводился с применением программы SDT v.2.0, разработанной D.Curtis и соавт. (1999) в Barts and The London School of Medicine and Dentistry. Силу ассоциации выражали в значениях относительного риска (OР), при 95% доверительном интервале (ДИ). Показатель ОР>1 рассматривали как положительную ассоциацию, ОР<1 – как отрицательную ассоциацию и ОR=1 – как отсутствие ассоциации (Bland J.M., Altman D.G., 2000). Регрессионный (однофакторный и многофакторный) анализ проводился с использованием процедур линейной регрессии, бинарной логистической регрессии и многофакторной регрессии Кокса (1972). Результаты считали статистически значимыми при уровне вероятности не менее 95% (p<0,05).

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты клинического обследования. В результате тщательного обследования 366 человек, в том числе 120 мужчин (32,8%) и 246 женщин (67,2%), средний возраст – 41,1±0,6 лет, была сформирована группа больных ГБ, состоящая из 152 пациентов (41,5% от общего числа обследованных в когорте), в том числе из 63 мужчин (средний возраст – 37,8±2,4 лет) и 89 женщин (средний возраст – 46,1±1,7 лет). В группе больных ГБ I стадии была выявлена у 114 пациентов (76%), ГБ II стадии – у 39 пациентов (24%), степень АГ 1 – у 10 пациентов (6,6%), степень АГ 2 – у 142 пациентов (93,4%). Продолжительность ГБ в среднем составила 8,7±0,7 лет. Наследственная отягощенность по АГ выявлена у 83 больных ГБ (55,3%) и у 81 человека из числа обследованных лиц с нормальным АД (35,4%).

У больных ГБ средние значения ММ левого желудочка составили 194,6±4,9 г, ИММ – 105,2±2,1 г/м2, толщины МЖП – 1,06±0,03 см, толщины ЗС ЛЖ – 0,97±0,01 см, КДР ЛЖ – 5,07±0,04 см, КСР ЛЖ – 3,21±0,03 см, размера ЛП – 3,42±0,04 см. Гипертрофия левого желудочка выявлена у 39 больных ГБ (26%).

По данным биохимического анализа крови у больных ГБ средние значения глюкозы плазмы натощак составили 5,6±0,3 ммоль/л, уровень глюкозы в пределах 5,6-6,9 ммоль/л выявлен у 36 больных ГБ. Среднее значение ОХС плазмы крови составило 5,4±0,1 ммоль/л, ХС ЛПНП – 3,4±0,1 ммоль/л, ХС ЛПВП – 1,6±0,06 ммоль/л, ТГ – 1,3±0,07 ммоль/л. Уровень ОХС плазмы крови превышал 5,0 ммоль/л у 58 больных ГБ, уровень ХС ЛПНП превышал 3,0 ммоль/л у 59 больных ГБ, уровень ХС ЛПВП был менее 1,0 ммоль/л у 7 больных ГБ и у 23 больных ГБ уровень ТГ плазмы крови превышал 1,7 ммоль/л. В целом, гиперлипопротеинемия была выявлена у 73 больных ГБ (48,6%). Креатинин плазмы в среднем составил 79,9±1,6 мкмоль/л, у 2 мужчин – в пределах 115-133 мкмоль/л и у 1 женщины – в пределах 107-124 мкмоль/л. Клиренс креатинина в среднем – 108,3±3,5 мл/мин, величина менее 60 мл/мин наблюдалась у одного больного ГБ.

Индекс массы тела в среднем составил 28,4±0,5 кг/м2, у мужчин – 28,0±0,7 кг/м2, у женщин – 28,6±0,6 кг/м2.

Анализ вклада полиморфизма генов в развитие гипертонической болезни в обследованной когорте и в сибсовых парах. Распределение аллелей и генотипов генов ACE, AGT, ADRB1, eNOS, APOA5, ABCA1, AIF, HIF-1А, CASP9, PARP-1, EAAT2, GluR1,GluR2, EFNB3 в исследованной когорте соответствовало теоретически ожидаемому  распределению Харди-Вайнберга и в группе больных ГБ не отличалось от обследованных лиц с нормальным АД.

В первую очередь в сибсовых парах было оценено возможное сцепление между изучавшимися генами и ГБ (тест STDT). Тест на неравновесие по сцеплению основан на совместном анализе распределения в сибсовых парах аллелей исследуемых генов и соответствующих фенотипов (наличие или отсутствие ГБ). Выявлено статистически значимое сцепление генотипа М235М в гене AGT с ГБ (р=0,045). Сравнение частот аллельных вариантов полиморфных локусов у пробандов – больных ГБ и у здоровых сибсов показал большую частоту встречаемости генотипа М235М гена AGT среди больных ГБ (0,23 и 0,09 соответственно, р=0,045, OР=2,43, ДИ=1,07-5,51). Корреляционный анализ (Gamma-корреляция), позволяющий оценить вклад каждого из кандидатных генов в развитие ГБ, выявил достоверные корреляции M235T полиморфизма гена AGT (=0,28, p=0,009), G603A полиморфизма гена EAAT2 (=-0,26, p=0,008), G/A rs545098 полиморфизма гена GluR1(=-0,35, p=0,01) и IVS9-675 C>A полиморфизма гена HIF-1А (=-0,29, p=0,01) с наличием ГБ среди обследованных лиц. Весьма интересным является тот факт, что гены EAAT2, GluR1 относятся к генам глутаматовой системы и, наравне с геном HIF-1А, к генам-регуляторам апоптоза. Полученные результаты могут служить подтверждением заинтересованности в патогенезе ГБ как глутаматовой системы, так и механизмов апоптоза в целом.

Таким образом, в результате STDT-теста, корреляционного анализа и сравнения распределения частот генотипов кандидатных генов среди пробандов и здоровых сибсов выявлена связь заболевания с носительством генотипа М235Т в гене AGT у лиц с семейной отягощенностью по АГ, повышающим риск развития ГБ более чем в 2 раза. Носители генотипа М235М в гене AGT из числа лиц с наследственной отягощенностью по АГ должны рассматриваться в качестве группы риска развития ГБ. 

Генетический полиморфизм у больных гипертонической болезнью в квартилях скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита. В соответствии с индивидуальной величиной скорости  НЛП в мембране эритроцита больные ГБ были распределены по 4 квартилям скорости Na+-Li+-противотранспорта. В I квартиль (скорость НЛП до 203 мкмоль Li/л кл. в час) вошли 28 больных, во II квартиль (скорость НЛП 204-271 мкмоль Li/л кл. в час) – 39 больных, в III квартиль (скорость НЛП 272-345 мкмоль Li/л кл. в час) – 36 больных и в IV квартиль (скорость НЛП более 345 мкмоль Li/л кл. в час) – 47 пациентов.

Сравнение распределения частот аллелей и генотипов среди больных ГБ, относящихся к различным квартилям скорости НЛП, позволило выявить вдвое меньшую частоту генотипа R2197R в  гене ABCA1 у больных I квартиля, чем у больных ГБ во II квартиле (0,42 и 0,81 соответственно, p<0,05, ОР=0,16, ДИ=0,07-0,46), а генотипа R2197K в IV квартиле более чем втрое выше, чем у больных II квартиля (0,46 и 0,13 соответственно, p<0,05, ОР=4,0, ДИ=1,43-10,2). Интересным оказалось различие между больными ГБ II и III квартилей по A/G rs7141 полиморфизму в гене EFNB3. Так, частота генотипа GG была выше в III квартиле (0,39 и 0,06, p<0,05, ОР=11,8, ДИ=3,6-25,9), а генотипа AG – во II квартиле (0,75 и 0,33, p=0,02, ОР=5,8, ДИ=2,1-14,7). У больных в III квартиле частота генотипа АА rs 1052576 в гене CASP9 была выше, чем в IV квартиле (p=0,023, ОР=28,3 при ДИ=10,6-75,2) (табл. 1).

Таблица 1.

Различия частот генотипов в квартилях скорости Na+-Li+- противотранспорта в мембране эритроцита у больных гипертонической болезнью

Генотип

Бльшая частота встречаемости

Меньшая частота встречаемости

R2197R в гене ABCA1

II кв. – 0,81

I кв. – 0,42

R2197K в гене ABCA1

IV кв. – 0,46

II кв. – 0,13

AA rs1052576 в гене CASP9

III кв. – 0,22

IV кв. – 0

GG rs7141 в гене EFNB3

III кв. – 0,39

II кв. – 0,06

AG rs7141 в гене EFNB3

II кв. – 0,75

III кв. – 0,33

Анализ ассоциации полиморфизма генов со скоростью Na+-Li+- противотранспорта  в мембране эритроцита в сибсовых парах. Корреляционный анализ (Gamma-корреляция) полиморфизма кандидатных генов с величинами значений скорости НЛП в мембране эритроцита в сибсовых парах показал наличие достоверной корреляции M235T полиморфизма гена AGT со скоростью НЛП (=0,16, p=0,037).  Большая величина средней скорости НЛП наблюдались у носителей генотипа ММ в гене AGT в сравнении с носителями генотипов МТ и ТТ (386,5±33,7 мкмоль Li/л кл. в час и 308,4±12,9 мкмоль Li/л кл. в час, р=0,01 и 311,9±23,4 мкмоль Li/л кл. в час соответственно). Полученные результаты служат подтверждением связи мембранных нарушений, маркируемых высокими скоростями НЛП, с ГБ, ассоциированной с носительством обследованными пробандами генотипа ММ в гене AGT, демонстрируя одновременную «заинтересованность», а, возможно, и взаимозависимость мембранных механизмов регуляции концентрации ионов и РААС в патогенезе ГБ.

Факторный анализ вклада полиморфных маркеров генов-кандидатов в раннее развитие гипертонической болезни. Для определения факторов раннего развития ГБ в обследованной когорте проведен регрессионный анализ с использованием модели Кокса. У 20 больных ГБ (13 мужчин и 7 женщин) заболевание развилось в возрасте до 40 лет. В связи с тем, что частота раннего развития ГБ у мужчин составила 13,8% и была значимо выше, чем у женщин – 3,4% (р=0,0018, ОР=4,5 при ДИ=1,8-10,9), при анализе учитывался фактор пола пациента. Фактором, повышающим риск раннего развития ГБ в обследованной когорте, оказался генотип R2197R в гене ABCA1 (i=1,316, р=0,019) с ОР=3,7 (ДИ=1,2-11,2) и относительной степенью влияния ki=94% при достоверности модели р=0,002. Относительная степень влияния пола пациента – ki=6% (i=-0,927, р=0,034 с ОР=0,4 при ДИ=0,17-0,93). Риск раннего развития ГБ у мужчин-носителей генотипа R2197R в гене ABCA1 из числа обследованных в когорте к 40-летнему возрасту достигает 34,2%. Риск раннего развития ГБ у женщин-носителей генотипа R2197R в гене ABCA1 оказался более чем вдвое меньше и составил 15,2%. Частота генотипа R2197R в гене ABCA1 у больных ГБ с ранним развитием заболевания составила 0,80 против 0,57 у остальных обследованных в когорте (р=0,04, ОР=3,02 при ДИ=1,05-7,28).

Определен вклад генотипов в раннее развитие ГБ в сибсовых парах, т.е. среди лиц с семейной отягощенностью по АГ (149 человек, в том числе 51 мужчина и 98 женщин). Заболевание развилось в возрасте до 40 лет у 20 пациентов (13 мужчин и 7 женщин) из 83 больных ГБ. У мужчин частота раннего развития ГБ составила 25,5% и была достоверно выше, чем у женщин – 7,1% (р=0,004, ОР=4,5 при ДИ=1,7-10,9). Факторами, повышающими риск раннего развития ГБ, оказались генотипы R2197R в гене ABCA1 (i=1,881, р=0,001) и A603A в гене EAAT2 (i=1,455, р=0,003) при достоверности модели р<0,001. Носительство генотипа R2197R в гене ABCA1 повышало риск раннего развития ГБ с ОР=6,5 при ДИ=2,1-20,7 и относительной степени влияния ki=59,5%, а генотипа A603A в гене EAAT2 – с ОР=4,3 при ДИ=1,6-11,2 и относительной степени влияния ki=38,8%. Относительная степень влияния пола пациента составила ki=1,7% (i=-1,692, р<0,001 с ОР=0,2 при ДИ=0,07-0,48). Сочетание данных генотипов у лиц с наследственной отягощенностью по АГ является неблагоприятным в отношении раннего развития заболевания с достижением к 40-летнему возрасту уровня риска развития ГБ у мужчин – 79,5%, у женщин – 24,8%. Частота генотипа R2197R в гене ABCA1 в группе больных с ранним развитием ГБ была достоверно выше, чем у остальных пациентов из состава сибсовых пар (0,80 и 0,54 соответственно, р=0,03, ОР=3,48 при ДИ=1,19-8,30).

Проведен поиск генетических факторов, влияющих на раннее развитие гипертонической болезни в группе пробандов. Так же как и среди лиц с семейной отягощенностью по АГ и во всей когорте в целом, у мужчин в группе пробандов, состоящей из 83 больных ГБ (31 мужчина и 52 женщины), раннее развитие заболевания наблюдалось значительно чаще, чем у женщин (42% и 13,5% соответственно, р=0,007, ОР=4,66 при ДИ=1,7-11,4). Генетическими факторами, повышающими риск раннего развития ГБ в группе пробандов, также оказались генотипы R2197R в гене ABCA1 (i=1,939, р=0,001) и A603A в гене EAAT2 (i=1,417, р=0,004) при достоверности модели р<0,001. При носительстве генотипа R2197R в гене ABCA1 больными ГБ – ОР=7,0 при ДИ=2,2-22, относительная степень влияния ki=61,4% и носительстве генотипа A603A в гене EAAT2 – ОР=4,1 при ДИ=1,6-10,7 и относительной степени влияния ki=36,5%. Относительная степень влияния пола пациента на раннее развитие заболевания у больных ГБ составила ki=2,1% (i= -1,428, р=0,003 с ОР=0,2 при ДИ=0,1-0,6). Одновременное наличие генотипов R2197R в гене ABCA1 и A603A в гене EAAT2 у больных ГБ является фактором, предрасполагающим к раннему развитию заболевания с уровнем риска 89,8% у мужчин и 42,2% у женщин. Частота генотипов R2197R в гене ABCA1 и A603A в гене EAAT2 в группе больных с ранним развитием ГБ была достоверно выше, чем у остальных больных ГБ (0,80 и 0,51, р=0,036, ОР=3,88 при ДИ=1,35-9,36 и 0,65 и 0,35, р=0,022, ОР=3,46 при ДИ=1,26-8,74 соответственно).

Полученные результаты позволяют рассматривать генотип R2197R в гене ABCA1 в качестве независимого фактора раннего развития ГБ в обследованной когорте, а совместное носительство генотипов R2197R в гене ABCA1 и A603A в гене EAAT2 независимым фактором раннего развития заболевания у лиц с семейной отягощенностью по АГ и больных ГБ с более высоким уровнем риска у мужчин, чем у женщин.

Анализ вклада полиморфизма генов в формирование уровня артериального давления в сибсовых парах. Корреляционный анализ полиморфных маркеров генов-кандидатов в группе пробандов выявил достоверные корреляции R2197K полиморфизма гена ABCA1 с уровнем САД и ДАД (=0,23, p=0,04 и =0,28, p=0,01 соответственно) и G603A полиморфизма гена EAAT2 с уровнем САД ( =0,22, p=0,03). При этом, у больных, гомозиготных по аллелю 603А гена EAAT2, среднее САД оказалось выше, чем у гомозигот по аллелю G603 (143,0±2,5 и 130,6±2,5 мм рт. ст. соответственно, р=0,026) при промежуточной величине среднего САД у гетерозигот (138,6±4,5 мм рт. ст.) (рис. 1).

Кроме того, у больных ГБ – носителей генотипа ТТ в гене AIF определялись наименьшие значения САД по сравнению с гетерозиготами и носителями генотипа СС (132,3±3,7, 144,3±3,4 и 140,2±2,1 мм рт. ст. соответственно), достигнув статистической достоверности различия между носителями генотипа ТТ и генотипа ТС (р=0,04). Аналогичные закономерности в отношении среднего САД и среднего ДАД наблюдались и у сибсовых пар в целом. Наименьший уровень САД и ДАД у обследованных был ассоциирован с генотипом ТТ (126,4±2,8 и 79,4±2,2 мм рт. ст. соответственно) в сравнении с носителями генотипа ТС (137,7±2,9 мм рт. ст., р=0,015 и 87,1±2,2 мм рт. ст., р=0,034 соответственно) и носителями генотипа СС в гене AIF (134,3±2,2 и 85,8±1,6 мм рт. ст. соответственно).

Ген ЕААТ2 кодирует мембранный белок-транспортер, опосредующий обратный захват глутамата и ассоциирующийся с разнообразными сигнальными и патологическими процессами в клетке (Rhoderick Y.R. et al., 2010). Можно предположить, что мутация а гене ЕААТ ведет к нарушению обратного захвата глутамата из синаптической щели. Увеличение количества глутамата в синапсе активирует ионотропные глутаматовые рецепторы нейронов головного мозга и последующее открытие контролируемых этими рецепторами мембранных каналов для ионов Ca2+. Было показано, что данный путь поступления ионов Ca2+ в нервные клетки является более важным, чем через потенциал-зависимые каналы дендритов нейронов (MacDermott Amy B. et al., 1986). Развивающаяся перегрузка нейронов кальцием приводит к развитию оксидативного стресса, запуску клеточных каспазных и каспазонезависимых механизмов апоптоза, формированию под воздействием апоптоз-индуцирующего фактора гигантских пор мембран митохондрий и снижению синтеза АТФ. Данная последовательность хорошо известна как «глутамат-кальциевый каскад», развивающийся в клетках головного мозга при ишемии (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001). При ГБ, вероятно, генетически детерминированное нарушение обратного захвата глутамата в синапсах может и при отсутствии ишемии, в конечном итоге, привести к оксидативному стрессу и дефициту в нейронах АТФ и, согласно мембранной теории Ю.В.Постнова, запуску нейрогенного пути развития заболевания.

Рис. 1. Систолическое артериальное давление у пробандов с разным генотипом по гену EAAT2

Анализ вклада полиморфизма генов в развитие ремоделирования миокарда у пробандов-больных гипертонической болезнью. В группе пробандов выявлена корреляция (Gamma-корреляция) C/T rs189994 полиморфизма гена AIF с ММ и ИММ (=0,33, p=0,01 и =0,34, p=0,009 соответственно). Достоверно наименьшие значения ММ и ИММ обнаружены у носителей генотипа ТТ (161,2±9,4 г и 89,6±4,8 г/м2 соответственно) в сравнении с гомозиготами по аллелю С гена AIF (203,2±11,9 г, р=0,026 и 109,4±5,1 г/м2, р=0,019 соответственно). У носителей генотипа ТС по гену AIF средняя величина ММ составила 182,3±8,6 г, а ИММ – 109,4±4,1 г/м2 (рис. 2). Аналогичная тенденция наблюдалась и в отношении частоты встречаемости ГЛЖ: у гомозигот по аллелю Т гена AIF – в 11% случаев, среди гетерозигот – в 23,5% случаев и у гомозигот по аллелю С – в 36% случаев. Таким образом, для больных ГБ – носителей генотипа ТТ в гене AIF характерен как меньший уровень АД, так и меньшая ММ и ИММ ЛЖ. Кодируемый геном AIF флавопротеин является каспазонезависимым индуктором апоптоза и способен вызывать снижение потенциала и повышение проницаемости мембран митохондрий (Susian S.A. et al., 1999). Показано его регулирующее влияние на комплекс I внутренней мембраны митохондрии, обеспечивающий перенос электрона от НАДН к О2 в ходе синтеза АТФ (Hangen E. et al., 2010). Полученные результаты могут указывать на участие апоптоз-индуцирующего фактора в регуляции АД и развитии ремоделирования миокарда ЛЖ.

Кроме того, у носителей аллеля D в гене АСЕ определялись наибольшие значения КДР ЛЖ, чем у гомозигот по аллелю I. Если у носителей генотипа II в гене АСЕ средний КДР ЛЖ составлял 4,6±0,1 см, то у носителей генотипа ID – 5,1±0,07 см (р=0,0002), а у носителей генотипа DD – 5,07±0,1 см (р=0,009).

Рис. 2. Масса миокарда у пробандов-больных ГБ с разным генотипом по гену AIF

Вариабельность сердечного ритма у пробандов-больных гипертонической болезнью. В группе пробандов показано наличие корреляции (Gamma-корреляция) мощности спектра в диапазонах VLF, LF и HF в покое с T5C полиморфизмом в гене APOA5 (=-0,47, р=0,006, =-0,50, р=0,004 и =-0,45, р=0,009 соответственно) и C/T rs9307959 полиморфизмом в гене GluR2 с (=0,38, р=0,003, =0,39, р=0,002 и =0,40, р=0,002 соответственно). У носителей аллеля С в сравнении с гомозиготами по аллелю Т наблюдалась достоверно меньшая мощность частот в диапазонах VLF (411,8±61,2 мс2 и 703,1±83,6 мс2, р=0,015), LF (136,8±17,1 мс2 и 234,6±26,7 мс2, р=0,009) и HF (63,9±11,0 мс2 и 113,5±13,6 мс2, р=0,013). Анализ вклада полиморфных маркеров в формирование уровня мощности в диапазонах спектра ВРС на 1 минуте ортостаза выявил у больных ГБ наличие корреляции мощности в диапазоне VLF c T5C полиморфизм в гене APOA5 (=-0,52, p=0,003), в диапазоне LF с G/A rs545098 полиморфизмом в гене GluR1 (=0,39, p=0,03),  в диапазоне HF с I/D полиморфизмом в гене ACE (=-0,24, p=0,032) и с T5C полиморфизмом в гене APOA5 (=-0,39, p=0,026). Достоверных отличий средних мощностей спектра ВРС на 1 минуте ортостаза между носителями различных генотипов соответствующих генов обнаружено не было.

Выявленна прямая корреляция как ММ, так и КДР ЛЖ с симпато-вагусным индексом на 1 минуте ортостаза (rs=0,33, р=0,013 и rs=0,37, р=0,005, соответственно).

Полученные данные свидетельствуют о большей активности ВНС у больных ГБ с семейной отягощенностью по АГ при носительстве генотипа ТТ в гене GluR2, что может указывать на роль глутаматовой системы в регуляции тонуса ВНС при ГБ. Выявленная прямая корреляция LF/HF с ММ и КДР ЛЖ демонстрирует связь изменения соотношения симпатических и вагусных влияний на сердечно-сосудистую систему в сторону повышения симпатического тонуса при функциональной нагрузке с развитием ремоделирования миокарда ЛЖ у больных ГБ.

Эффективность антигипертензивной терапии у больных гипертонической болезнью. В соответствии с примененной терапией были сформированы 3 группы больных ГБ. В 1 группу вошли 39 пациентов (средний возраст – 42,1±1,8 лет), включая 16 мужчин (41%), средний возраст – 37±2,9 лет, и 23 женщины (59%), средний возраст – 45,8±2,1 лет (р=0,015), получавших в качестве монотерапии нифедипин пролонгированного действия. Средняя продолжительность АГ в группе составила 8,4±1,0 лет, у мужчин – 8,3±1,8 лет, у женщин – 8,5±1,2 лет. Нифедипин ретард в группе назначался в дозе 20-40 мг один раз в сутки (в среднем суточная доза – 35,4±1,4 мг). Во 2 группу больных ГБ, получавших в качестве монотерапии эналаприл, был влючен 61 пациент (средний возраст – 43,2±1,3 лет), из них 25 мужчин (41%), средний возраст – 38,7±2,3 лет, и 36 женщин (59%), средний возраст – 46,3±1,4 лет (p<0,05). Средняя продолжительность АГ в этой группе 8,8±0,9 лет, у мужчин – 10,5±1,8 лет, у женщин – 7,6±1,2 лет. Эналаприл назначался в дозе 10-20 мг/сутки в 2 приема (в среднем – 13,3±0,6 мг/сутки). 3 группа была сформирована 50 пациентами  (средний возраст – 44,0±1,4 года), находившихся на монотерапии метопрололом. В группу вошли 20 мужчин (40%), средний возраст – 38,7±2,5 лет, и 30 женщин (60%), средний возраст – 46,3±1,5 лет (p<0,05). Средняя продолжительность АГ в данной группе – 9,7±1,1 лет, у мужчин – 10,5±1,9 лет, у женщин – 7,6±1,3 лет. Пациенты получали метопролол дважды в день в дозе 50-100 мг в сутки (в среднем в группе – 63,5±3,4 мг/сутки).

В целом, у всех больных ГБ среднее САД до начала антигипертензивной терапии составляло 143,3±1,1 мм рт. ст. Через 1 месяц лечения среднее САД снизилось до 136,9±1,0 мм рт. ст. Среднее снижение систолического АД составило 6,3±0,9 мм рт. ст. (p<0,0001). Исходно и по итогам лечения среднее САД у мужчин и женщин не различалось (145,0±1,6 мм рт. ст. и 136,2±1,6 мм рт. ст. у мужчин, 142,3±1,4 мм рт. ст. и 137,1±1,3 мм рт. ст. у женщин соответственно), но снижение САД оказалось более выраженным у мужчин и составило 8,8±1,5 мм рт. ст. против 5,1±1,0 мм рт. ст. у женщин (p=0,04). Исходно среднее ДАД было на уровне 91,5±0,9 мм рт. ст., в результате лечения понизилось до 85,2±0,8 мм рт. ст. Среднее снижение ДАД – 6,2±0,7 мм рт. ст. (p<0,0001). В отношении среднего ДАД между мужчинами и женщинами не наблюдалось никаких различий в исходном, достигнутом ДАД и величине его снижения (93,5±1,6 мм рт. ст., 85,8±1,3 мм рт. ст. и 7,6±1,3 мм рт. ст. у мужчин, 90,5±0,9 мм рт. ст., 84,8±1,0 мм рт. ст. и 5,5±0,9 мм рт. ст. у женщин соответственно, p>0,05).

САД менее 140 мм рт. ст. при монотерапии удалось добиться у 79 пациентов, что составило 53% от общего числа больных. У мужчин САД менее 140 мм рт. ст. было достигнуто в 62% случаев (38 человек), в то время как у женщин лишь в 46% (41 человек). Среднее САД до начала лечения в этой группе было определено на уровне 141,1±1,2 мм рт. ст., причем, у мужчин САД оказалось выше, чем у жнщин (143,8±1,8 и 138,6±1,4 мм рт. ст. соответственно, р=0,024). Через 1 месяц терапии в группе наблюдалось снижение САД на 12,6±1,0 мм рт. ст. до уровня 128,4±0,7 мм рт. ст. (p<0,0001). У мужчин САД снизилось на 14,4±1,6 мм рт. ст. (p<0,0001), у женщин – на 11,0±1,1 мм рт. ст. (p<0,0001). ДАД менее 90 мм рт. ст. достигнуто у 86 больных ГБ (57%), в т.ч. у 36 мужчин (42%) и 50 женщин (58%). Исходное среднее ДАД в группе было 90,2±1,0 мм рт. ст., у мужчин – 92,7±1,7 мм рт. ст., у женщин – 88,5±1,0 мм рт. ст. (р=0,024). В результате 1 месяца лечения ДАД в группе снизилось на 10,6±0,7 мм рт. ст., достигнув 79,3±0,5 мм рт. ст. (p<0,0001). У мужчин снижение ДАД составило 11,7±1,3 мм рт. ст. (p<0,0001), у женщин – 9,9±0,8 мм рт. ст. (p<0,0001).

Еще у 24 пациентов  (16% больных), в т.ч. у 8 мужчин (33%) и 16 женщин (67%), также наблюдалось снижение САД, но не достигшее величин менее 140 мм рт. ст. Следует отметить, что в этой группе исходно имело место  самое высокое  значение САД – 159,1±2,3 мм рт. ст. (p<0,0001). На фоне проводимого лечение САД  снизилось на 10,0±1,3 мм рт. ст. до 149,1±1,4 мм рт. ст. (p<0,0001). Уровень исходного и достигнутого САД у мужчин и женщин достоверно не различался (155,1±3,4, 145,8±1,1 мм рт. ст. и 161,2±2,9, 150,8±1,9 мм рт. ст. соответственно). Достоверное снижение САД  наблюдалось как у мужчин (9,4±2,8 мм рт. ст., p<0,0001), так и у женщин (10,3±1,4 мм рт. ст., p<0,0001). Снижение ДАД, не достигшее значений менее 90 мм рт. ст., выявлено у 28 (19%) больных ГБ, из них 13 (46%) мужчин и 15 (54%) женщин. Исходное ДАД в данной группе также было наибольшим – 102,2±1,3 мм рт. ст. (p<0,0001), у мужчин – 102,4±1,7 мм рт. ст., у женщин – 102,1±1,7 мм рт. ст. Через 1 месяц лечения ДАД в группе снизилось на 8,2±1,3 мм рт. ст. до средней величины 93,9±0,8 мм рт. ст. (p<0,0001). У мужчин ДАД снизилось на 8,8±1,9 мм рт. ст. до среднего уровня в 93,6±1,2 мм рт. ст. (р=0,0004), у женщин снижение составило 7,7±1,6 мм рт. ст., достигнув 94,1±0,8 мм рт. ст. (р=0,0002). 

У 47 больных  (32%) в ходе наблюдения не выявлено снижения САД. Эту группу образовали 15 мужчин (32%) и 32 женщины (68%). Если до начала терапии среднее САД в группе составляло 139,2±1,7 мм рт. ст., то по итогам монотерапии АД недостоверно повысилось на 5,3±0,7 мм рт. ст. до уровня 144,5±1,8 мм рт. ст. У мужчин исходное САД – 142,7±3,8 мм рт. ст., после 1 месяца приема антигипертензивных препаратов – 148,5±4,2 мм рт. ст. У женщин САД на фоне лечения достоверно повысилось с 138,0±1,8 до 143,7±2,0 мм рт. ст. (р=0,04). Среднее изменение САД у мужчин и женщин не различалось (5,7±1,3 и 5,7±1,1 мм рт. ст. соответственно). Снижения ДАД не наблюдалось у 36 человек (24%). Данную группу образовали 12 мужчин (33%) и 24 женщины (67%). До начала лечения среднее ДАД в группе – 87,1±1,7 мм рт. ст., по итогам монотерапии – 92,4±1,6 мм рт. ст. ДАД повысилось на 5,3±0,7 мм рт. ст. (p>0,05). У мужчин среднее ДАД исходно составляло 86,3±5,3 мм рт. ст., в итоге 1 месяца применения антигипертензивных препаратов – 92,2±4,4 мм рт. ст., среднее ДАД недостоверно повысилось на 5,8±1,5 мм рт. ст. У женщин – исходное ДАД 87,5±1,4 мм рт. ст., через 1 месяц терапии – 92,5±1,6 мм рт. ст. (р=0,02), повышение ДАД – 5,0±1,1 мм рт. ст.

В результате лечения самое низкое САД и ДАД оказалось у больных, достигших значений менее 140 мм рт. ст. и 90 мм рт. ст. соответственно. Наибольшая величина снижения САД и ДАД наблюдалась у больных, достигших АД <140/90 мм рт. ст., и в группах больных, продемонстрировавших снижение АД, не достигшее целевого уровня, в сравнении с резистентными к монотерапии пациентами. Таким образом, закономерно предположить наличие у данных групп пациентов каких-либо индивидуальных особенностей чувствительности к проводимой гипотензивной терапии.

Эффективность антигипертензивной терапии и генетический полиморфизм. Анализ генетического полиморфизма показал, что в группе больных, резистентных к монотерапии в отношении САД, наблюдалась достоверно большая частота распространенности генотипа ID в гене ACE в сравнении с группой больных, не достигших величин САД <140 мм рт. ст. (0,71 и 0,31 соответственно, р=0,034, ОР=5,63 при ДИ=1,9-13,32), и генотипа GG в гене ЕААТ2 в сравнении с больными, достигшими ЦСАД (0,24 и 0,03 соответственно, р=0,017, ОР=11,88 при ДИ=4,75-15,40), а также меньшая частота генотипа СТ в гене GluR2 в сравнении с группой больных, не достигших уровня САД <140 мм рт. ст. (0,19 и 0,61 соответственно, р=0,025, ОР=0,15 при ДИ=0,07-0,42). Кроме того, в этой группе определена меньшая частота аллеля А,  большая частота аллеля G в гене EFNB3 в сравнении с больными, резистентными к монотерапии (0,27 и 0,57, ОР=0,28 при ДИ=0,11-0,77 для аллеля А и 0,73 и 0,43, ОР=3,62 при ДИ=1,30-9,19 для аллеля G соответственно, р=0,024).

В свою очередь, среди больных ГБ с отсутствием снижения ДАД в ответ на антигипертензивную монотерапию отмечается достоверно большая частота генотипа ID в гене ACE в сравнении как с группой больных, достигших величин ДАД <90 мм рт. ст., так и с группой пациентов со снижением ДАД, не достигшим уровня <90 мм рт. ст. (0,83 и 0,39, р=0,004, ОР=7,67 при ДИ=2,53-17,87 и 0,83 и 0,41, р=0,015, ОР=7,14 при ДИ=2,40-15,98 соответственно). Аналогичным образом были распределены частоты генотипа GA в гене CASP9 – 0,61 в группе резистентных к монотерапии больных, 0,29 в группе больных, достигших ЦДАД (р=0,039, ОР=3,86 при ДИ=1,41-9,55), и 0,17 в группе больных со снижением ДАД, не достигшим уровня <90 мм рт. ст. (р=0,015, ОР=7,33 при ДИ=2,43-16,59). Вместе с тем, в группе резистентных к лечению больных была меньшая частота генотипа CT в гене GluR2 в сравнении с больными, достигшими ЦДАД (0,11 и 0,39, р=0,035, ОР=0,19 при ДИ=0,09-0,57) и не достигшими ДАД <90 мм рт. ст. (0,11 и 0,53, р=0,012, ОР=0,11 при ДИ=0,05-0,34), а также генотипа GG в гене EFNB3 в сравнении с пациентами, не достигшими величин ДАД <90 мм рт. ст. (0,17 и 0,53, р=0,035, ОР=0,18 при ДИ=0,08-0,51).

В связи с тем, что снижение САД наблюдалось суммарно у 103 больных, а снижение ДАД – у 114 больных ГБ, был проведен анализ распределения частот генотипов в данных группах в сравнении с резистентными к терапии пациентами. В группе больных со снижением САД в сравнении с резистентными к монотерапии больными ГБ была выявлена большая частота генотипов II в гене ACE (0,35 и 0,10, р=0,042, ОР=5,03 при ДИ=1,75-10,03), RK в гене ABCA1 (0,42 и 0,14, р=0,029, ОР=4,4 при ДИ=1,54-9,88). В группе резистентных к лечению больных ГБ наблюдалась большая частота генотипа ID в гене ACE (0,71 и 0,42, р=0,038, ОР=3,41 при ДИ=1,21-8,61) и генотипа GG в гене ЕААТ2 (0,24 и 0,02, р=0,006, ОР=8,5 при ДИ=4,16-10,15). В группе больных со снижением ДАД,  в сравнении с больными, резистентными к монотерапии в отношении ДАД, наблюдалась большая частота генотипа CT в гене GluR2 (0,44 и 0,11, р=0,021, ОР=6,19 при ДИ=2,01-13,12) и меньшая частота генотипов ID в гене ACE (0,40 и 0,83, р=0,002, ОР=0,13 при ДИ=0,06-0,40) и GA в гене CASP9 (0,25 и 0,61, р=0,009, ОР=0,22 при ДИ=0,09-0,58).

Весьма интересным фактом явилось отличие в величине среднего снижения САД у больных ГБ с различными генотипами в гене АВСА1. Наименьшее снижение САД выявлено у носителей генотипа RR в гене АВСА1 – 5,1±1,4 мм рт. ст., в сравнении с носителями аллеля К (гомозиготами по аллелю К и гетерозиготами) – 12,3±2,4 мм рт. ст. (р=0,008). Таким образом, можно констатировать «заинтересованность» полиморфизма R2197K в гене ABCA1 в механизмах регуляции  АД и ассоциацию генотипа RR как с ранним развитием ГБ в популяции, так и с меньшим снижением АД при антигипертензивной терапии у больных ГБ. Кроме того, большее снижение САД и ДАД наблюдалось у носителей генотипа II в гене ACE по сравнению с носителями генотипов ID (САД – 16,2±2,9 мм рт. ст. и  3,0±1,5 мм рт. ст. соответственно, р=0,00002 и ДАД – 11,1±2,1 мм рт. ст. и 2,9±1,5 мм рт. ст. соответственно, р=0,005) и DD (САД – 5,7±1,8 мм рт. ст., р=0,007 и ДАД – 5,8±1,7 мм рт. ст.) и у носителей генотипа АС в гене HIF-1А по сравнению с носителями генотипа СС (САД – 10,5±2,3 мм рт. ст. и 4,8±1,5 мм рт. ст. соответственно, р=0,033 и ДАД – 10,1±1,8 мм рт. ст. и  2,6±1,2 мм рт. ст. соответственно, р=0,001).

Эффективность антигипертензивной терапии и скорость Na+-Li+- противотранспорта в мембране эритроцита. В группе больных, достигших САД <140 мм рт. ст., средняя скорость НЛП была достоверно выше, чем у больных со снижением САД, не достигшим уровня <140 мм рт. ст. (358,5±19,7 и 288,8±12,2 мкмоль Li/л кл. в час соответственно, p=0,015). Интересным представляется более высокий уровень скорости НЛП и у всех больных, «положительно» отреагировавших на терапию, в сравнении с резистентными к терапии больными ГБ (340,9±15,9 и 288,8±14,9 мкмоль Li/л кл. в час соответственно, p=0,046), и у больных, достигших САД <140 мм рт. ст., по сравнению со всеми остальными больными (358,5±19,7 и 287,1±11,5 мкмоль Li/л кл. в час соответственно, p=0,0032). Аналогичное распределение средних величин скорости НЛП наблюдалось и в отношении ДАД. В группе больных, достигших ДАД <90 мм рт. ст., средняя скорость НЛП (355,8±19,4 мкмоль Li/л кл. в час) оказалось достоверно выше, чем в группе резистентных к монотерапии больных (260,7±11,6 мкмоль Li/л кл. в час, p=0,0022) и у всех больных, не достигших ДАД <90 мм рт. ст. в целом (281,4±10,4 мкмоль Li/л кл. в час, p=0,0023). У больных ГБ со снижением ДАД, не достигшим уровня <90 мм рт. ст. средняя скорость НЛП (344,7±32,1 мкмоль Li/л кл. в час) также оказалась достоверно выше, чем в группе резистентных к проведенному лечению больных (p=0,0029).

По итогам 1 месяца гипотензивной терапии наибольшим систолическое и диастолическое АД оставалось у больных ГБ II квартиля скорости НЛП в мембране эритроцита (p=0,037). Минимальный уровень среднего САД был достигнут в IV квартиле, а среднего ДАД – в IV и I квартилях. Вместе с тем величина снижения как САД, так и ДАД продемонстрировала четкие закономерности, увеличиваясь с ростом скорости НЛП. Наименьшим снижение АД было в I квартиле (САД – 3,1±1,9 мм рт. ст. и ДАД – 2,4±1,4 мм рт. ст.), постепенно увеличиваясь по мере возрастания номера квартиля и достигая максимальных значений в III и IV квартилях скорости НЛП. Выявленная зависимость носила характер прямой достоверной корреляции с коэффициентом rs= 0,23 (p=0,006) для САД (рис. 3) и rs= 0,27 (p=0,0012) для ДАД (ранговая корреляция Спирмена) (рис.4).

Рис. 3. Снижение САД у больных ГБ различных квартилей скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита

Рис. 4. Снижение ДАД у больных ГБ различных квартилей скорости 

Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита

Во II квартиле НЛП снижение САД составило 4,3±1,4 мм рт. ст., а ДАД – 5,9±1,4 мм рт. ст. (p=0,033). В III квартиле САД снизилось на 8,3±2,0 мм рт. ст. (p=0,013) и ДАД на 6,3±1,9 мм рт. ст. (p=0,021). Больные IV квартиля НЛП, наравне с больными III квартиля, характеризуются наибольшим снижением САД – 8,3±1,6 мм рт. ст. (p=0,0007) и, в особенности, ДАД – 8,5±1,1 мм рт. ст. (p<0,0001).

Таким образом, величины снижения САД и ДАД оказались «связаны» со скоростью НЛП. Снижение АД при проведении монотерапии нарастало по мере повышения значений скорости НЛП, имея характер достоверной прямой корреляции. 

Показатели спектрального анализа вариабельности ритма сердца у больных гипертонической болезнью с различным ответом на антигипертензивную терапию. У всех больных ГБ величина среднего снижения САД прямо коррелировала (ранговая корреляция Спирмена) с мощностью спектра на первой минуте ортостаза  в диапазонах VLF (rs=0,20, p<0,05) и LF (rs=0,25, p<0,05), характеризующих состояние напряженности симпатических и супрасегментарных влияний. В целом, у больных ГБ при ортопробе, по сравнению с ИВТ, отмечается снижение мощности спектра в диапазонах VLF с 927,58±84,58 до 622,80±72,74 мс2 (p=0,007) и HF с 149,72±18,71 до 97,67±13,25 мс2 (p=0,02) при сохранении уровня мощности в диапазоне LF (358,95±44,52 и 339,80±47,45 мс2 соответственно, p=0,77),  что указывает на истощение вегетативных влияний  на фоне нарастании LF/HF с 2,83±0,16 до 5,95±0,93 (p=0,001).

У больных, достигших величин САД <140 мм рт. ст. и ДАД <90 мм рт. ст., наблюдалось достоверное повышение симпато-вагусного отношения при проведении ортостатической пробы с 2,84±0,21 до 7,28±1,48 (р=0,003) и с 3,01±0,24 до 5,85±1,05 (р=0,01) соответственно, свидетельствующее о нарастании вклада симпатических влияний при функциональной нагрузке.

Учитывая сходный характер ответа на антигипертензивную терапию, больные ГБ, достигшие уровня АД <140/90 мм рт. ст., и больные, ответившие снижением АД, не достигшим значений <140 мм рт. ст. для САД и <90 мм рт. ст. для ДАД, были объединены в группы «со снижением САД и ДАД». В группе больных «со снижением САД» наблюдалась прямая корреляция величины снижения АД с мощностью LF (rs=0,28, p<0,05) и HF (rs=0,25, p<0,05) на 1 минуте ортостаза, отражающая определенное сохранение синергизма симпатического и парасимпатического отделов ВНС. В то же время, в данной группе при проведении ортопробы отмечается снижение мощности в диапазоне HF с 146,4±22,9 до 91,2±15,5 мс2 (р=0,048) при нарастании LF/HF с 2,79±0,19 до 6,41±1,20 (p=0,004). Аналогичные явления происходили и в группе больных ГБ «со снижением ДАД». Мощность HF при ортопробе снижалась с 154,9±22,9 до 95,4±15,9 мс2 (р=0,034) при одновременном нарастании LF/HF с 2,81±0,19 до 6,35±1,19 (p=0,004). Кроме того, у больных ГБ «со снижением ДАД» выявлена прямая корреляция LF/HF, определенного в покое, со скоростью НЛП в мембране эритроцита (rs=0,25, p<0,05).

Эффективность антигипертензивной терапии нифедипином. В группе больных, получавших монотерапию нифедипином, среднее САД исходно составляло 144,4±2,3 мм рт.ст., среднее ДАД – 92,1±1,8 мм рт.ст. Через 1 месяц лечения во всей группе САД снизилось до 136,2±2,0 мм рт.ст., ДАД до 84,8±1,4 мм рт.ст. Снижение САД составило 8,2±1,7 мм рт.ст. (p=0,008) и ДАД – 7,3±1,5 мм рт.ст. (p=0,002).

Величин САД <140 мм рт. ст. достигли 20 пациентов (51,3%), из них 9 мужчин и 11 женщин. Среднее САД в группе до лечения было на уровне 140,2±1,9 мм рт.ст., по итогам лечения – 127,6±1,4 мм рт.ст., снижение САД составило 12,6±1,7 мм рт.ст. (p<0,00001). Еще у 8 человек (20,5%), в том числе 2 мужчин и 6 женщин, отмечалось снижение АД, не достигшее значений <140 мм рт. ст. Среднее САД до начала терапии – 164,3±4,2 мм рт.ст., через 1 месяц лечения – 150,1±2,3 мм рт.ст., снижение САД – 14,1±2,9 мм рт.ст. (p=0,01). У 11 больных (28,2%) (5 мужчин и 6 женщин) не наблюдалось снижение САД. Среднее САД у данных больных до лечения было 137,6±3,4 мм рт.ст., по итогам лечения – 141,7±3,8 мм рт.ст. Таким образом, наблюдалось недостоверное повышение АД на 4,1±1,1 мм рт.ст.

Величин ДАД <90 мм рт. ст. достигли 23 пациента (59%), в том числе 9 мужчин и 14 женщин. Среднее ДАД до начала терапии составляло 89,9±1.7 мм рт.ст., через 1 месяц терапии – 79,6±1,0 мм рт.ст., снижение – 10,3±1,5 мм рт.ст. (p<0,00001). У 8 (20,5%) больных (3 мужчин и 5 женщин) снижение ДАД  в результате лечения не достигло уровня <90 мм рт. ст. Исходное ДАД в этой группе было 104,5±2,7 мм рт.ст., через месяц лечения – 93,3±1,1 мм рт.ст., снижение ДАД – 11,3±3,1 мм рт.ст. (p=0,0016). Еще у 8 (20,5%) пациентов (4 мужчин и 4 женщины) лечение нифедипином не привело к снижению ДАД. Среднее ДАД у них до лечения – 86,0±5,1 мм рт.ст., по итогам терапии – 91,5±4,1 мм рт.ст., ДАД недостоверно повысилось на 5,5±1,7 мм рт.ст.

Таким образом, больные, как резистентные к монотерапии нифедипином, так и достигшие ЦАД, не различались по исходному САД и ДАД. Среднее снижение АД у лиц, не достигших величин <140/90 мм рт. ст. и достигших ЦАД не различалось.

Определена большая частота встречаемости аллеля D в гене АСЕ в группе больных ГБ, достигших САД <140 мм рт. ст., в сравнении с группой пациентов, продемонстрировавших снижение САД, не достигшее уровня САД <140 мм рт. ст. (0,70 и 0,13 соответственно, ОР=16,33 при ДИ=4,20-29,64), и меньшая частота аллеля I ACE (0,30 и 0,87 соответственно, р=0,011, ОР=0,06 при ДИ=0,03-0,24). В свою очередь, у больных, не достигших САД <140 мм рт. ст., выявлена большая частота аллеля G гена EFNB3, чем у больных резистентных к монотерапии нифедипином (0,88 и 0,30 соответственно, р=0,025, ОР=16,33 при ДИ=4,05-28-38) и аллеля Т гена GluR2, чем у больных, достигших САД <140 мм рт. ст. и у больных ГБ без снижения САД (0,63 и 0,20, р=0,044, ОР=6,67 при ДИ=2,31-14,39 и 0,63 и 0,10, р=0,043, ОР=15,0 при ДИ=3,95-25,07 соответственно). Аналогично распределились частоты аллелей гена АСЕ и среди больных, достигших ДАД <90 мм рт. ст. и не достигших ЦДАД: аллель D – 0,72 и 0,10 соответственно (р=0,009, ОР=23,40 при ДИ=5,83-41,42), аллель I – 0,28 и 0,90 соответственно (р=0,004, ОР=0,04 при ДИ=0,02-0,17). При этом частота генотипа ID в группе больных ГБ без снижения ДАД значительно превосходила таковую как в группе больных ГБ, достигших ЦДАД (1,0 и 0,33 соответственно, р=0,031, ОР=20,0 при ДИ=3,85-27,07), так и среди больных, не достигших уровня ДАД <90 мм рт. ст. (0,20, р=0,047, ОР=40,0 при ДИ=6,26-43,52). Аллель G гена EFNB3 чаще встречался у пациентов, не достигших ДАД <90 мм рт. ст., по сравнению с группой больных ГБ, резистентных к терапии нифедипином в отношении ДАД (0,90 и 0,30 соответственно, р=0,019, ОР=21 при ДИ=5,20-35,45). При объединении всех пациентов, «позитивно» отреагировавших на проводимое лечение, в одну группу выявилось ее отличие от больных ГБ без снижения ДАД по частоте генотипа TC в гене GluR2 (0,57 и 0,0 соответственно, р=0,044, ОР=13,33 при ДИ=2,72-19,01).

Рис. 5. Снижение систолического и диастолического АД при монотерапии нифедипином у больных ГБ с генотипами DD, ID и II в гене АСЕ (*p<0,05)

Максимальное снижение САД и ДАД наблюдалось у носителей генотипов II (15,2±1,1 мм рт. ст., p=0,047 и 10,5±3,3 мм рт. ст., p=0,049 соответственно) и DD (7,2±0,8 мм рт ст., p=0,001 и 11,0±2,4 мм рт. ст., p=0,01 соответственно) в гене ACE (рис. 5). Практически не наблюдалось снижения АД у носителей гетерозиготного генотипа ID в гене АСЕ (снижение САД – 1,7±1,5 мм рт. ст. и ДАД – 0,7±2,4 мм рт. ст.). Достоверно наибольшее снижение САД и ДАД у больных ГБ, получавших нифедипин, также выявлено у носителей генотипов TC в гене GluR2 (снижение САД – 14,3±3,1 мм рт. ст., p=0,048 и ДАД – 13,0±2,7  мм рт. ст. p=0,008), GG в гене EFNB3 (снижение САД – 13,7±2,2 мм рт. ст., p=0,043 и ДАД – 12,0±2,5  мм рт. ст. p=0,005) и AA в гене CASP9 (снижение САД – 21,3±2,6 мм рт. ст., p=0,041 и ДАД – 25,3±1,6  мм рт. ст. p=0,007), однако группа гомозигот по аллелю А гена CASP9 состояла всего из 4 больных ГБ.

Скорость НЛП в мембране эритроцита у больных ГБ, достигших ДАД <90 мм рт. ст., была достоверно выше, чем у больных, резистентных к терапии нифедипином в отношении ДАД (361,2±32,4 и 238,9±25,2 мкмоль Li/л кл. в час, р=0,042). Между больными, достигшими САД <140 мм рт. ст., и без снижения САД различия в скорости НЛП носили характер тенденции (370,2±36,8 и 268,7±34,5 мкмоль Li/л кл. в час, р=0,07).

Больные ГБ, лечившиеся нифедипином, оказались следующим образом распределены по квартилям скорости НЛП в мембране эритроцита: I квартиль – 6 больных ГБ, II квартиль – 9 больных ГБ, III квартиль  – 11 больных ГБ и IV квартиль – 14 больных ГБ. Величина снижения АД нарастала по мере увеличения скорости НЛП, достигнув статистически достоверного различия для ДАД между больными I и IV квартилей скорости НЛП (0,8±0,33 и 10,4±2,1 мм рт. ст., р=0,012).

Эффективность антигипертензивной терапии эналаприлом. В группе больных, находившихся на монотерапии эналаприлом, среднее САД исходно составляло 142,4±1,4 мм рт. ст., среднее ДАД – 91,3±1,2 мм рт. ст. Через 1 месяц терапии САД снизилось на 5,8±1,4 мм рт. ст., достигнув 136,6±1,5 мм рт. ст. (p=0,006), ДАД – на 5,1±1,2 мм рт. ст. – до уровня 86,1±1,2 мм рт. ст. (p=0,0029).

Величин САД <140 мм рт. ст. достигли 33 пациента (54%), из них 16 мужчин и 17 женщин. Среднее САД в данной группе до начала терапии было на уровне 141,2±1,8 мм рт. ст., через 1 месяц лечения – 128,9±1,1 мм рт. ст., снижение САД составило 12,3±1,5 мм рт. ст. (р<0,0001). У 8 больных ГБ (13%, в том числе 4 мужчины и 4 женщины) наблюдалось снижение САД, не достигшее значений <140 мм рт. ст. Среднее САД до лечения – 155,6±2,7 мм рт. ст., по итогам лечения – 147,6±1,9 мм рт. ст., снижение САД – на 8,0±1,3 мм рт. ст. (р=0,029). Снижения САД не наблюдалось у 20 пациентов (33%, в том числе 5 мужчин и 15 женщин). До начала антигипертензивного лечения среднее САД у данной группы больных ГБ было на уровне  139,1±2,4 мм рт. ст., через 1 месяц терапии – 144,9±2,5 мм рт. ст. Среднее САД недостоверно повысилось на 5,9±1,4 мм рт. ст.

Величин ДАД <90 мм рт. ст. достигли 32 больных ГБ (52,5%), из них 15 мужчин и 17 женщин. Среднее ДАД до лечения составляло 91,5±1,5 мм рт. ст., по итогам лечения – 80,5±0,8 мм рт. ст., снижение ДАД – на 11,1±1,2 мм рт. ст. (р<0,0001). Еще у 10 (16,4%) пациентов (4 мужчины и 6 женщин) снижение ДАД не достигло значений <90 мм рт. ст. Среднее ДАД до лечения – 99,3±1,6 мм рт. ст., через 1 месяц лечения – 92,8±0,7 мм рт. ст., снижение ДАД – на 6,0±1,4 мм рт. ст. (р=0,001). У 19 больных ГБ (31,1%) (6 мужчин и 13 женщин) не произошло снижения ДАД. Среднее ДАД до начала терапии эналаприлом – 86,5±2,4 мм рт.ст., по итогам терапии – 92,0±2,6 мм рт. ст. Среднее ДАД недостоверно повысилось на 5,5±1,3 мм рт. ст.

У больных ГБ, достигших АД <140/90 мм рт. ст., и резистентных к монотерапии эналаприлом не наблюдалось различий по исходному уровню САД и ДАД. Снижение САД не различалось в группах пациентов, достигших и не достигших САД <140 мм рт. ст., а в отношении снижения ДАД различия между этими группами носили характер статистической достоверности (р=0,037).

В группе больных ГБ со снижением САД, не достигшим значений <140 мм рт. ст., по сравнению с резистентными к терапии эналаприлом больными ГБ выявлена большая частота аллеля С в гене AIF (0,92 и 0,44 соответственно, р=0,018, ОР=13,75 при ДИ=3,68-24,35). Кроме того, в группе больных ГБ, не продемонстрировавших снижения ДАД, наблюдалась большая частота генотипа ТТ в гене GluR2, чем у всех остальных пациентов (0,25 и 0,0 соответственно, р=0,021, ОР=14,0 при ДИ=4,79-14,27).

Рис. 6. Снижение систолического и диастолического АД при монотерапии эналаприлом у больных ГБ с генотипами DD, ID и II в гене АСЕ (*p<0,05)

Наибольшее снижение САД и ДАД наблюдалось у носителей генотипов II в гене АСЕ (САД – 16,4±3,6 мм рт. ст., p=0,006, ДАД – 10,9±2,9 мм рт. ст., p=0,01), TC в гене GluR2 (САД – 16,1±3,1 мм рт. ст., p=0,005, ДАД – 11,7±2,3 мм рт. ст., p=0,001) и АА в гене CASP9 (САД – 28,6±3,8 мм рт. ст., p=0,035, ДАД – 26,3±3,1 мм рт. ст., p=0,012). Однако выявились и некоторые различия. Так, у носителей генотипа ТТ в гене GluR2 ДАД значимо повысилось на 10,5±2,8 мм рт. ст. (р=0,049), но гомозигот по аллелю Т в гене GluR2 было только 5. Различия в характере изменения АД определены у носителей генотипов СС и АС в гене  HIF-1А: у носителей генотипа СС, в отличие от носителей генотипа АС, достоверно снижалось как САД, так и ДАД (САД – 12,7±2,9 мм рт. ст., p=0,015, ДАД – 10,1±2,1 мм рт. ст., p=0,002). Обращает внимание отсутствие снижения АД при монотерапии эналаприлом у больных ГБ – носителей генотипа DD в гене АСЕ (рис. 6).

При распределении всех больных, получавших монотерапию эналаприлом, по принадлежности к диапазонам скорости НЛП в I квартиле оказалось 10 больных ГБ, во II квартиле – 20 больных, в III квартиле – 11 больных и в IV квартиле – 20 больных ГБ. Величины среднего САД и ДАД до начала терапии эналаприлом и через 1 месяц лечения достоверно не отличались в группах больных ГБ, относящихся к различным квартилям скорости НЛП.

Эффективность антигипертензивной терапии метопрололом. В группе больных ГБ, получавших в качестве монотерапии метопролол, среднее САД понизилось с 144,1±1,9 мм рт. ст. до 138,1±1,9 мм рт. ст. (p=0,034), среднее снижение систолического АД составило 6,0±1,6 мм рт. ст., ДАД – с 92,0±1,5 мм рт. ст. до 84,4±1,4 мм рт. ст. (p=0,0005), среднее снижение диастолического АД – 7,2±1,1 мм рт. ст.

Величины САД <140 мм рт. ст. были достигнуты у 26 больных ГБ (58%), в том числе у 13 мужчин и 13 женщин. Среднее САД до начала лечения у этой группы пациентов составляло 141,7±2,3 мм рт. ст., через 1 месяц терапии – 128,5±0,8 мм рт. ст., среднее снижение САД – 13,2±1,9 мм рт. ст. (р<0,0001). Снижение САД, не достигшее уровня <140 мм рт. ст., зафиксировано у 8 больных ГБ (16%, в том числе у 2 мужчин и 6 женщин). Среднее САД до начала терапии – 157,6±4,8 мм рт. ст., по итогам терапии – 149,5±3,4 мм рт. ст., среднее снижение САД – 7,9±1,7 мм рт. ст. (р=0,01). Еще у 16 (32%) пациентов (5 мужчин и 11 женщин) не наблюдалось снижения САД на фоне проводимого лечения. Среднее САД в данной группе больных до начала терапии – 141,4±3,5 мм рт. ст., через 1 месяц терапии – 148,0±3,9 мм рт. ст., среднее САД недостоверно повысилось на 6,6±1,5 мм рт. ст.

Величин ДАД <90 мм рт. ст. достиг 31 больной ГБ (62%), в том числе 12 мужчин и 19 женщин. Среднее ДАД до начала лечения составляло 89,1±1,6 мм рт. ст., через 1 месяц лечения – 78,0±0,8 мм рт. ст., снижение ДАД – 10,4±1,1 мм рт. ст. (р<0,0001). У 10 пациентов (20%, в том числе 6 мужчин и 4 женщины) снижение ДАД не достигло уровня <90 мм рт. ст. Среднее ДАД до начала терапии – 103,4±1,7 мм рт. ст., по итогам терапии – 95,5±1,6 мм рт. ст., среднее снижение ДАД – 7,9±1,8 мм рт. ст. (р=0,004). Еще у 9 больных ГБ (18%, в том числе у 2 мужчин и 7 женщин) при лечении метопрололом не произошло снижения ДАД. Исходное среднее ДАД у них – 89,3±4,6 мм рт. ст., через 1 месяц лечения – 94,0±3,3 мм рт. ст. Среднее ДАД недостоверно повысилось на 4,7±1,6 мм рт. ст.

Больные, достигшие целевого АД, и резистентные к монотерапии метопрололом не отличались по среднему САД и ДАД до начала антигипертензивной терапии. Снижение САД и ДАД было наиболее выраженным у больных, достигших АД <140/90 мм рт. ст. В этой же группе больных ГБ, в сравнении с пациентами, у которых снижение АД не достигло уровня <140/90 мм рт. ст., и с группой пациентов, резистентных к терапии метопрололом, было достоверно самым низким и достигнутое в результате лечения САД (128,5±0,8 мм рт. ст. и 149,5±3,4 мм рт. ст., p<0,0001 и 148,0±3,9 мм рт. ст., p<0,0001 соответственно) и ДАД (78,0±0,8 мм рт. ст. и 95,5±1,6 мм рт. ст., p<0,0001 и 94,0±3,3 мм рт. ст., p<0,0001 соответственно).

Распределение частот аллелей и генотипов изучавшихся генов среди больных ГБ, достигших АД <140/90 мм рт. ст., не достигших целевого уровня АД и резистентных к гипотензивной терапии метопрололом, не различалось. Наибольшее снижение АД было характерно для носителей генотипов II в гене АСЕ (САД – 18,3±3,9 мм рт. ст., p=0,006, ДАД – 12,3±3,1 мм рт. ст., p=0,004), ТС в гене GluR2 (САД – 18,7±3,9 мм тр. ст., p=0,02, ДАД – 12,2±3,7 мм рт. ст., p=0,014), GG в гене EFNB3 (САД – 15,0±3,4 мм рт. ст., p=0,024 и ДАД – 12,5±2,6 мм рт. ст., p=0,008) и АС в гене HIF-1А (САД – 12,8±2,8 мм рт. ст, p=0,001 и ДАД – 12,2±2,3 мм рт. ст., p=0,0002). Результаты лечения метопрололом у носителей генотипа ТТ в гене GluR2 в анализ включены не были в связи с тем, что этот генотип был выявлен только у 2 больных ГБ данной группы.

Рис. 7. Снижение систолического и диастолического АД при монотерапии метопрололом у больных ГБ с генотипами DD, ID и II в гене АСЕ (*p<0,05)

Таким образом, наибольшее снижение АД при терапии метопрололом так же, как эналаприлом и нифедипином, было наиболее выражено у носителей генотипа II в гене АСЕ (рис. 7). Еще одним генотипом, ассоциированным с большим снижением АД при терапии каждым из трех антигипертензивных препаратов, оказался генотип ТС в гене GluR2. Общими маркерами чувствительности к антигипертензивной терапии у группы больных ГБ, получавших нифедипин, с группой лечения эналаприлом служит генотип АА в гене CASP9, а с группой лечения метопрололом – генотип GG в гене EFNB3. Кроме того, был выявлен полиморфизм, отличавшийся по ассоциации с индивидуальной чувствительностью к лечению ингибитором АПФ эналаприлом и с чувствительностью к лечению -адреноблокатором метопрололом. Оказалось, как уже упоминалось выше, что при терапии эналаприлом наибольшее снижение САД и ДАД наблюдается у носителей генотипа СС, а при терапии метопрололом – у носителей генотипа АС в гене HIF-1А.

Рис. 8. Снижение систолического АД и диастолического АД у больных ГБ различных квартилей скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита на фоне монотерапии метопрололом (*p<0,05)

Средняя скорость НЛП у больных, продемонстрировавших снижение ДАД, не достигшее <90 мм рт. ст., была статистически достоверно выше, чем у больных без снижения ДАД (329,4±28,2 мкмоль Li/л кл. в час и 235,9±24,9 мкмоль Li/л кл. в час соответственно, р=0,028). По величине скорости НЛП в I квартиле оказалось 11 больных, лечившихся метопрололом, во II квартиле – 8 больных, в III квартиле – 14 больных и в IV квартиле – 17 больных. Наиболее высоким САД и ДАД до начала антигипертензивной терапии было у больных ГБ II квартиля скорости НЛП, однако достоверное различие выявлено только для ДАД: среднее ДАД у больных ГБ II квартиля было достоверно выше, чем у больных I квартиля (97,6±4,5 и 85,0±2,1 мм рт. ст. соответственно, р=0,012). Кроме того, и у больных ГБ IV квартиля исходное среднее ДАД было выше, чем у больных I квартиля (92,1±2,4 мм рт. ст. и 85,0±2,1 мм рт. ст. соответственно, р=0,047). Самое высокое среднее САД через 1 месяц лечения оставалось у больных ГБ II квартиля, достоверно превышая достигнутое среднее САД у больных, относящихся к IV квартилю скорости НЛП (148,4±6,0 и 132,7±2,8 мм рт. ст. соответственно, р=0,012). Аналогичное различие между больными ГБ II и IV квартилей скорости НЛП было и в отношении достигнутого в результате лечения ДАД (90,5±4,7 и 81,4±2,0 мм рт. ст. соответственно, р=0,048). Величина среднего снижения САД и ДАД нарастала по мере увеличения номера квартиля (рис. 8).

Среднее снижение САД у больных ГБ IV квартиля было достоверно выше, чем у больных I и II квартилей, а среднее снижение ДАД у больных IV квартиля было достоверно выше, чем у больных I квартиля. Величина снижения как САД, так и ДАД у больных ГБ, получавших монотерапию метопрололом, прямо коррелировала со скоростью НЛП в мембране эритроцита (rs=0,37, p=0,009 для САД и rs=0,31, p=0,029 для ДАД). 

Прогнозирование эффективности антигипертензивной терапии (факторный анализ). Сравнение исходного уровня и величины снижения АД между группами лечения нифедипином, эналаприлом и метопрололом не выявило достоверных различий. Кроме того, вне зависимости от примененного антигипертензивного препарата, наблюдались сходные тенденции в отношении ассоциации гипотензивного эффекта терапии со скоростью НЛП в мембране эритроцита и с целым рядом полиморфных маркеров, в первую очередь I/D полиморфизма в гене ACE и Т/С в гене GluR2. Таким образом, представляется вполне обоснованным проведение факторного анализа эффективности гипотензивной терапии среди всех больных ГБ, находившихся на антигипертензивном лечении.

Для определения факторов, влияющих на прогноз антигипертензивной терапии, был применен метод логистического регрессионного анализа. Бинарная логистическая регрессия позволяет рассчитывать вероятность наступления события, т.е. снижения АД при антигипертензивном лечении, в зависимости от значений «независимых переменных». В качестве «независимых переменных» были использованы изучавшиеся генотипы больных ГБ, пол больного, скорость НЛП в мембране эритроцита, уровень АД, показатели спектрального анализа ВРС (мощность VLF, LF и HF, LF/HF в покое и на 1 минуте ортостаза), показатели суточного мониторирования АД (индексы САД и ДАД, вариабельность САД днем и в ночное время), толщина МЖП и ЗСЛЖ, ММ и ИММ по данным ЭхоКГ, показатели липидного профиля (уровень в плазме крови ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ), уровень глюкозы в плазме крови, клиренс креатинина, индекс массы тела, определенные до начала терапии.

На первом этапе был выполнен анализ связи изучавшихся параметров с результатом лечения. Количественные показатели были представлены в виде качественных следующим образом. Исходя из значений каждого показателя, все больные были разделены на две группы. В первую группу вошли пациенты, у которых величина показателя была больше медианы, а во вторую – пациенты, у которых величина показателя была меньше или равна медиане. Выявление параметров, статистически значимо ассоциированных со снижением АД, проводилось с помощью таблиц сопряженности 22 с использованием точного критерия Фишера.

Анализ связи исследуемых параметров с изменением САД показал, что статистически значимое «влияние» на снижение САД оказывают генотипы ID и II в ген ACE, R2197K и К2197K в гене ABCA1, C/T rs9307959 в гене GluR2, G603G в гене EAAT2, исходное САД, вариабельность ДАД в дневное время, уровень ХС ЛПНП и ТГ плазмы крови, толщина МЖП. Эти показатели и вошли в уравнение логистической регрессии. Достоверность модели р=0,006, информативность – 61,5%, количество совпадений расчетных исходов лечения с наблюдаемыми – 82,6%. Показатель Exp(b) характеризует возрастание шанса события – снижения САД. Наибольшее влияние на вероятность снижения САД оказывают генотип G603G в гене EAAT2 (exp(b) = 8,088E+09), вариабельность ДАД в дневное время (exp(b) = 91919,74), уровень ХС ЛПНП плазмы крови (exp(b) = 57626,84) и исходное САД (exp(b) = 34457,39). Уравнение логистической регрессии имеет следующий вид:

, где Z = -1,447(ID ACE) – 0,849(K2197K ABCA1) + 22,814(G603G EAAT2) + 0,129(C/T rs9307959 GluR2) + 10,447(исходное САД) + 11,429(вариабельность ДАД в дневное время) – 11,853(II ACE) + 0,464(R2197K ABCA1) + 10,962(ХС ЛПНП) – 11,556(ТГ) – 10,495(толщина МЖП) – 0,082.

Анализ связи исследуемых параметров с изменением ДАД продемонстрировал статистически значимое «влияние» на снижение ДАД генотипов I/D и II в гене ACE, R2197K и R2197R в гене ABCA1, C/T rs9307959 в гене GluR2, G/A rs 1052579 в гене CASP9, исходного ДАД, вариабельности ДАД днем, вариабельности САД в дневное и ночное время, уровня ХС ЛПВП и ХС ЛПНП плазмы крови. Эти показатели вошли в уравнение логистической регрессии. Достоверность модели р=0,001, информативность – 88,7%, количество совпадений расчетных исходов лечения с наблюдаемыми – 93,5%. Наибольшее влияние на вероятность снижения ДАД оказывают генотип R2197R в гене АВСА1 (exp(b) = 701380413),  ID в гене ACE (exp(b) = 24263057,3), генотип C/T rs9307959 в гене GluR2 (exp(b) = 442697,75), генотип GA в гене CASP9 (exp(b) = 56771,74), вариабельность САД в ночное время (exp(b) = 1,3099E+15), вариабельность ДАД в дневное время (exp(b) = 1,1973E+11), уровень ХС ЛПВП (exp(b) = 1,245E+12) и ХС ЛПНП (exp(b) = 3,9737E+12) плазмы крови. Уравнение логистической регрессии для ДАД имеет следующий вид:

, где Z = 17,004(ID ACE) – 42,611(II ACE) – 9,469(R2197K ABCA1) + 20,369(R2197R ABCA1) + 13,001(C/T rs9307959 GluR2) + 10,947(G/A rs 1052579 CASP9) – 24,488(исходное ДАД) – 25,315(вариабельность САД в дневное время) + 34,809(вариабельность САД в ночное время) + 25,508(вариабельность ДАД в дневное время) + 27,850(ХС ЛПВП) + 29,011(ХС ЛПНП) + 75,284.

Подставив значения переменных в формулы регрессии для САД и ДАД,  можно с соответствующей вероятностью прогнозировать снижение АД в результате антигипертензивной терапии. Таким образом, использование полученных в работе математических моделей позволяет существенно индивидуализировать антигипертензивную терапию и приблизиться к  решению основной ее задачи – снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них больных ГБ.

Выводы

  1. Гипертоническая болезнь у лиц с семейной отягощенностью по АГ татарской национальности ассоциирована с генотипом М235М в гене AGT.
  2. Независимыми факторами риска раннего развития гипертонической болезни являются: в изучавшейся когорте в целом – генотип R2197R в гене ABCA1, у лиц с семейной отягощенностью по АГ и больных ГБ – совместное носительство генотипов R2197R в гене АВСА1 и A603A в гене ЕААТ2. Риск раннего развития гипертонической болезни у мужчин выше, чем у женщин.
  3. Наибольшая скорость Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита выявлена у больных ГБ – носителей генотипа М235М в гене AGT. Полиморфные маркеры генов ABCA1, CASP9, EFNB3 ассоциированы у больных ГБ с различными диапазонами (квартилями) скорости  НЛП в мембране эритроцита. Наибольшая частота генотипа R2197R в гене АВСА1, ассоциированного с ранним развитием ГБ и малым снижением САД на фоне антигипертензивной терапии, и наименьшая частота генотипа GG в гене EFNB3 наблюдается у больных ГБ II квартиля (204-271 мкмоль Li/л кл. в час), а наибольшая частота генотипа АА в гене CASP9 – у больных ГБ III квартиля скорости Na+-Li+-противотранспорта (272-345 мкмоль Li/л кл. в час).
  4. У больных ГБ уровень систолического АД ассоциирован с G603А полиморфизмом в гене EAAT2. Наиболее высокое САД выявлено у носителей генотипа A603A в гене ЕААТ2, наименьшее – у носителей генотипа G603G в гене ЕААТ2 с промежуточной величиной систолического АД у носителей гетерозиготного генотипа G603А. У лиц с отягощенным семейным анамнезом по АГ и больных гипертонической болезнью более высокое САД и ДАД ассоциировано с носительством генотипа ТС в гене AIF.
  5. Масса миокарда и индекс массы миокарда левого желудочка у больных ГБ ассоциированы с C/T полиморфизмом в гене AIF. Конечный диастолический размер левого желудочка ассоциирован с I/D полиморфизмом в гене ACE.
  6. Уровень активности вегетативной регуляции у больных ГБ ассоциирован с С/Т полиморфизмом в гене ионотропного глутаматового рецептора GluR2. Наибольшая активность отделов вегетативной нервной системы у больных ГБ ассоциирована с генотипом ТТ в гене GluR2. Установлена взаимосвязь симпато-вагусного отношения у больных ГБ, продемонстрировавших снижение диастолического АД на фоне антигипертензивной терапии, со скоростью Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита.
  7. Величина снижения систолического АД и диастолического АД у больных ГБ на фоне антигипертензивной терапии нифедипином, эналаприлом и метопрололом прямо коррелирует со скоростью Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита. 
  8. Индивидуальная чувствительность к монотерапии метопрололом у больных ГБ ассоциирована с генотипами II в гене ACE, ТС в гене GluR2, GG в гене EFNB3 и генотипом АС в гене HIF-1A. Монотерапия метопрололом у больных ГБ II квартиля скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита (204-271 мкмоль Li/л кл. в час) не приводит к снижению систолического АД.
  9. Индивидуальная чувствительность к монотерапии эналаприлом у больных ГБ ассоциирована с генотипами II в гене ACE, ТС в гене GluR2, АА в гене CASP9 и генотипом СС в гене HIF-1A.
  10. Индивидуальная чувствительность к монотерапии нифедипином у больных ГБ ассоциирована с генотипами II и DD в гене АСЕ, ТС в гене GluR2 и GG в гене EFNB3.
  11. Основными факторами (по результатам многофакторного анализа), формирующими прогноз антигипертензивной терапии, являются генотипы G603G в гене EAAT2, ID в гене ACE, R2197R в гене ABCA1, ТС в гене GluR2, GA в гене CASP9, уровень липидов плазмы крови, толщина межжелудочковой перегородки, исходный уровень АД и его вариабельность в течение суток.

Практические рекомендации

  1. Для формирования группы риска развития гипертонической болезни при проведении диспансеризации населения необходимо молекулярно-генетическое исследование для выявления генотипов М235М в гене AGT, R2197R в гене АВСА1, A603A в гене EAAT2.
  2. С целью определения группы больных ГБ, требующих активных мероприятий по профилактике ремоделирования миокарда левого желудочка, необходимо молекулярно-генетическое исследование для определения полиморфизма С/Т в гене AIF.
  3. Для прогнозирования эффективности антигипертензивной монотерапии нифедипином, эналаприлом и метопрололом необходимо совместное проведение молекулярно-генетического анализа с определением I/D полиморфизма в гене ACE, C/T полиморфизма в GluR2, R2197K полиморфизма в гене АВСА1, G/A полиморфизма в гене CASP9, измерение исходного АД и проведение суточного мониторирования АД до начала лечения с определением вариабельности систолического и диастолического АД в дневное и ночное время, проведение эхокардиографического исследования, определение липидов плазмы крови и скорости Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

  1. Хасанова Д. Некоторые ассоциации суточного профиля артериального давления при гипертонической болезни/ Д.Хасанова, Н.Хасанов, Д.Чугунова, П.Сломинский //Врач. – 2009. – №9. – С.63-66.
  2. Хасанов Н.Р. Генотипы, ассоциированные с различной скоростью Na+/Li+-противотранспорта в мембране эритроцита/ Н.Р.Хасанов, Д.Р.Хасанова, Э.М.Мухутдинова, П.А.Сломинский //Казанский медицинский журнал. – 2010. – Т.91, №1. – С.7-11.
  3. Хасанов Н.Р. Генетический полиморфизм Na+-Li+ каналов мембраны эритроцитов у больных гипертонической болезнью/ Н.Р.Хасанов, Д.Р.Хасанова. В.Н.Ослопов, П.А.Сломинский //Казанский медицинский журнал. – 2010. –  т.91, №4. – С.445-448.
  4. Ослопов В.Н. Эффективность гипотензивной терапии у больных гипертонической болезнью с различной скоростью трансмембранного ионного транспорта/ В.Н.Ослопов, Н.Р. Хасанов// Казанский медицинский журнал. – 2010. – Т.91, №4. – С.455-459.
  5. Хасанов Н.Р. Мембранные аспекты вегетативного реагирования у больных артериальной гипертензией с различными суточными профилями артериального давления/ Н.Р.Хасанов, Д.Р.Хасанова, В.Н.Ослопов, Д.Н.Чугунова //Фарматека. – 2010. – №12(206). – С.72-75.
  6. Хасанов Н.Р. Генетические маркеры эффективности некоторых гипотензивных препаратов/ Н.Р.Хасанов //Артериальная гипертензия. – 2010. – Т.16, №4. – С.407-411.
  7. Хасанов Н.Р. Особенности вегетативного реагирования у больных гипертонической болезнью с различным суточным профилем артериального давления в ассоциации со скоростью пассивного трансмембранного ионотранмпорта в эритроцитах/ Н.Р.Хасанов, В.Н.Ослопов, Д.Н.Чугунова //Неврологический вестник. – 2010. – Т.XLII, № 3. – С.28-33.
  8. Хасанов Н.Р. Эффективность монотерапии эналаприлом, нифедипином и метопрололом у больных с эссенциальной гипертензией различной скоростью облегченной ионной диффузии/ Н.Р.Хасанов, В.Н.Ослопов  //Казанский медицинский журнал.  – 2010. – Т.91, №6. – С.755-758.
  9. Житкова Ю.В. Влияние генетических и функциональных факторов на развитие когнитивных нарушений у больных гипертонической болезнью/ Ю.В.Житкова, Н.Р.Хасанов, А.А.Гаспарян, Д.Р.Хасанова, В.Н.Ослопов  // Неврологический вестник. – 2010. – Т.XLIII, № 1. – С.9-13.
  10. Хасанов Н.Р. Вегетативные аспекты эффективности гипотензивной терапии у больных гипертонической болезнью/ Н.Р.Хасанов, Д.Р.Хасанова, В.Н.Ослопов  // Неврологический вестник. – 2010. – Т.XLIII, № 1. – С.50-53.
  11. Хасанов Н.Р. Особенности липидного профиля плазмы крови у больных гипертонической болезнью с различной скоростью Na+-Li+- противотранспорта в мембране эритроцита/ Н.Р.Хасанов, Мутасим Хан Биллах, В.Н.Ослопов //Казанский медицинский журнал. – 2011. – Т.92, №2. – С.158-160.
  12. Хасанов Н.Р. Показатели суточного мониторинга артериального давления у больных эссенциальной гипертензией с различными эффектами антигипертензивной терапии/ Н.Р.Хасанов //Казанский медицинский журнал. – 2011. – Т.92, №2. – С.163-166.
  13. Хасанов Н.Р. Распределение частот полиморфных маркеров некоторых кандидатных генов у больных гипертонической болезнью с различным ответом на антигипертензивную терапию/Н.Р.Хасанов //Практическая медицина. – 2011. – №1. – С.108-112.
  14. Хасанов Н.Р. Дислипидемия и риск сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью с различной скоростью трансмембранного ионотранспорта/ Н.Р.Хасанов, М.Б.Хан, В.Н.Ослопов  //Практическая медицина. – 2011. – №4. – С.46-48.

Публикации в других изданиях

  1. Алексеев Г.В. «Эффективность антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертонией с различной скоростью Na/Li-противотранспорта в эритроцитах»/ Г.В.Алексеев, Н.Р.Хасанов, В.Н.Ослопов//Кардиология 2003: материалы 5-го Российского научного форума. – М., 2003. – С.6-7.
  2. Алексеев Г.В. Антигипертензивная терапия у больных артериальной гипертонией с различной скоростью Na+\Li+-противотранспорта в эритроцитах/ Г.В.Алексеев, Н.Р.Хасанов, В.Н.Ослопов //Материалы X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 2003. – С.91.
  3. Хасанов Н.Р. Скорость Na+/Li+- противотранспорта в мембране эритроцита – новый подход к антигипертензивной терапии?/ Н.Р.Хасанов, Г.В.Алексеев, А.К.Аглиуллина, Я.М.Милославский, В.Н.Ослопов, Д.Р.Хасанова //Вестник межрегионального клинико-диагностического центра. – 2003. – Т.II, вып. 1. – С.131-135.
  4. Алексеев Г.В. Эффективность антигипертензивной терапии метапрололом у больных артериальной гипертонией с различной скоростью Na+/Li+-противотранспорта в эритроцитах/ Г.В.Алексеев, Н.Р.Хасанов, В.Н.Ослопов  //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. –2003. – Т.2, №3 (приложение 1). – С.10-11.
  5. Хасанов Н.Р. Эффективность антигипертензивной терапии эналаприлом у больных артериальной гипертонией с различной скоростью Na+/Li+-противотранспорта в эритроците/ Н.Р.Хасанов, Г.В.Алексеев, В.Н.Ослопов  //Материалы XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 2004. – С.384.
  6. Алексеев Г.В. Эффективность нифедипина-ретард у больных гипертонической болезнью с различной скоростью Na+/Li+ - противотранспорта в эритроцитах/ Г.В.Алексеев, Н.Р.Хасанов, В.Н.Ослопов  //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2004. – Т.3, №4. – С.19.
  7. Алексеев Г.В. Взаимосвязь эффективности нифедипина ретард и скорости трансмембранного транспорта Na+ в мембране эритроцита/ Г.В.Алексеев, В.Н.Ослопов, М.В.Самойлова, Д.Р.Хасанова, Н.Р.Хасанов //Материалы XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 2006. – С.350.
  8. Алексеев Г.В. Генетические основы эффективности метопролола у больных артериальной гипертонией с различной скоростью трансмембранного транспорта Na+ в мембране эритроцита/ Алексеев Г.В., Ослопов В.Н., Самойлова М.В., Хасанова Д.Р., Хасанов Н.Р. //Материалы XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 2006. – С.351.
  9. Ослопов В.Н. Взаимосвязь распределения некоторых генотипов и скорости Na+/Li+ - противотранспорта в мембране эритроцита у больных артериальной гипертонией/ В.Н.Ослопов, Г.В.Алексеев, М.В.Самойлова, Д.Р.Хасанова, Н.Р.Хасанов //Материалы XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 2006. – С.240.
  10. Низамова Г.Р. Особенности взаимоотношений сегментарного и супрасегментарного отделов вегетативной нервной системы у больных с вегетативными кризами и гипертонической болезнью/ Г.Р.Низамова, Н.Р.Хасанов, Д.Р.Хасанова //Аллергология и иммунология. – 2006. - Т.7, №1.
  11. Хасанов Н.Р. Взаимосвязь полиморфизма генов ангиотензиногена и бета-1-адренорецептора с эффективностью метопролола у больных артериальной гипертонией при различной скорости Na+/Li+- противотранспорта в мембране эритроцита/ Н.Р.Хасанов, В.Н.Ослопов //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2006. – Т.5, №6 (приложение 1). – С.407.
  12. Хасанов Н.Р. Взаимосвязь распределения некоторых генотипов со степенью ночного снижения артериального давления у больных артериальной гипертонией/ Н.Р.Хасанов //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2006. – Т.5, №6 (приложение 1). – С.407-408.
  13. Хасанов Н.Р. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у больных артериальной гипертонией с гипертрофией левого желудочка/  Н.Р.Хасанов //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2006. – Т.5, №6 (приложение 1). – С.408.
  14. Хасанов Н.Р. Ассоциация полиморфных маркеров генов AGT и ADRB1 с эффективностью метопролола у больных с артериальной гипертонией и различной скоростью противотранспорта ионов Na+ и Li+ в мембранах эритроцитов/ Н.Р.Хасанов, В.Н.Ослопов  //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2006. – Т.5, №6 (приложение 1). – С.408.
  15. Хасанов Н.Р. Особенности липидного профиля у больных гипертонической болезнью при различной скорости трансмембранного ионотранспорта/ Н.Р.Хасанов, В.Н.Ослопов, М.В.Самойлова, Л.Н.Корнева// Материалы III Всероссийской научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии». – Казань, 2007. – С.57.
  16. Хасанова Д.Р. Генетическая гетерогенность генов транспортера глутамата EAAT, инотропных рецепторов глутамата  GLUR 1,  GLUR 2, бета-адренорецептора  ADRB1 при вегетативных кризах/ Д.Р.Хасанова, Н.Р.Хасанов, Э.З.Якупов, С.А.Лимборская, П.А.Сломинский, Ю.В.Житкова, Д.Д.Закирова // Сборник тезисов научно-практической конференции и специализированной выставки «Вегетативные расстройства в клинике нервных и внутренних болезней». – Казань, 2008. – С.57-58.
  17. Чугунова Д.Н. Анализ полиморфизма некоторых генов у больных артериальной гипертонией с различной скоростью трансмембранного ионотранспорта/ Д.Н.Чугунова, В.Н.Ослопов, Н.Р.Хасанов //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008. – Т.7, №6 (приложение 1). – С.404.
  18. Хасанов Н.Р. Особенности липидного профиля и полиморфизм некоторых генов у больных гипертонической болезнью при различной скорости трансмембранного ионотранспорта / Н.Р.Хасанов, Л.Н.Корнева, М.,В.Самойлова, В.Н.Ослопов //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. – Т.8, №6 (приложение 1). – С.378.
  19. Хасанов Н.Р. I/D полиморфизм гена ангиотензинпреврвщающего фермента и эффективность гипотензивной терапии эналаприлом/ Н.Р.Хасанов, Д.Н.Чугунова, З.М.Фатыхова, В.Н.Ослопов //Кардиовас­куляр­ная терапия и профи­лак­тика. – 2010. – Т.9, №6 (приложение 1). – С.345.
  20. Чугунова Д.Н. Вариабельность сердечного ритма и генетический полиморфизм у больных гипертонической болезнью с различными суточными профилями АД/Д.Н.Чугунова, Н.Р.Хасанов, В.Н.Ослопов, Р.И.Хисматуллина, Р.Х.Абдуллина //Кардиовас­куляр­ная терапия и профи­лак­тика. – 2010. – т.9, №6 (приложение 1). – С.353.
  21. Slominsky P.A. Genetic markers of early development of hypertension/ P.A.Slominsky, N.R.Khasanov, V.N.Oslopov, D.R.Khasanova//Proceedings of I-st International Conference «Fundamental medicine: from scalpel toward genome, proteome and lipidome». – Kazan, 2011. – P.115-116.

Список сокращений

АГ – артериальная гипертония

АД – артериальное давление

АПФ – ангиотензинпревращающий фермент

ВНС – вегетативная нервная система

ВРС – вариабельность ритма сердца

ГБ – гипертоническая болезнь

ГЛЖ – гипертрофия миокарда левого желудочка

ДАД – диастолическое артериальное давление

ЗС ЛЖ – задняя стенка левого желудочка

ИВТ – исходный вегетативный тонус

ИММ – индекс массы миокарда левого желудочка

КДР ЛЖ – конечный диастолический размер левого желудочка

КСР ЛЖ – конечный систолический размер левого желудочка

ЛП – левое предсердие

МЖП – межжелудочковая перегородка

ММ – масса миокарда левого желудочка

НЛП – Na+-Li+-противотранспорт

ОХС – общий холестерин

ПЦР – полимеразная цепная реакция

РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД – систолическое артериальное давление

ТГ – триглицериды

ХС ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности

ЦАД – целевое артериальное давление

ЦДАД – целевое диастолическое артериальное давление

ЦСАД – целевое систолическое артериальное давление

ЭхоКГ – эхокардиографическое исследование







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.