WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

 

СОБОЛЕВА  ГАЛИНА  НИКОЛАЕВНА

«Функциональное состояние эндотелия коронарных и периферических артерий у больных ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнь;  медикаментозная коррекция выявленных нарушений».

14.00.06 – кардиология

  АВТОРЕФЕРАТ 

  диссертации на соискание ученой степени

  доктора медицинских наук

  Москва, 2008

 

Работа выполнена в Отделе ангиологии НИИ кардиологии им.А.Л.Мясникова

ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс

Росмедтехнологий

НАУЧНЫЕ КОНСУЛЬТАНТЫ: профессор, д.м.н.

КАРПОВ ЮРИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

профессор, д.б.н.

РОГОЗА АНАТОЛИЙ НИКОЛАЕВИЧ

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: академик РАМН, д.м.н., профессор

Мартынов Анатолий Иванович

член-корр. РАМН, д.м.н., профессор 

Маколкин Владимир Иванович

  д.м.н., профессор 

  Сидоренко Борис Алексеевич

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:  ФГУ Государственный научно-исследовательский

  центр профилактической медицины Росмедтехнологий 

Защита состоится «2» апреля 2008г. в 13 часов 30 минут на заседании

Диссертационного совета Д 208.073.01 в ФГУ Российский кардиологический

научно-производственный комплекс Росмедтехнологий по присуждению

ученой степени доктора наук ( 121552, Москва, 3-я Черепковская 15-а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РКНПК Росмедтехнологий. 

Автореферат разослан «  «_______________2008г.

Ученый секретарь

Д.м.н., профессор  Синицын Валентин Евгеньевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. ИБС, артериальная гипертония (АГ) и их осложнения остаются в начале ХХI века ведущей причиной смертности и заболеваемости в индустриальных странах (ВОЗ, 2002). Ожидается, что к 2020г. смертность от сердечно-сосудистых заболеваний  достигнет во всем мире приблизительно 25 млн. в год, почти половину из них составит смертность от ИБС. В России 40% населения имеет повышенный уровень артериального давления, а ИБС страдает каждый пятый (Шальнова С.А., 2001). Смертельные исходы в этой группе больных обусловлены, как правило,  атеротромбозом сосудов. Понимание механизмов развития поражения сосудистой стенки является важным этапом создания новых эффективных методов профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Патогенез ИБС и  АГ сложен, полностью не изучен и включает повышение сосудистого тонуса, взаимодействие тромбоцитов и моноцитов с сосудистой стенкой, пролиферацию, миграцию и образование внеклеточного матрикса сосудистых гладкомышечных клеток (Luscher T. , Schluter T.). Эндотелий в силу особенного анатомического расположения и высокой функциональной активности (синтез вазоконстрикторных и вазорелаксирующих веществ, регуляция гемостаза), может играть ключевую роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.  Результаты экспериментальных и клинических исследований, проведенных в последнее десятилетие, в т.ч. исследования Furchgott R. F. и Zawadski J.V., награжденные Нобелевской премией 1998г. в области биологии и медицины, убедительно продемонстрировали ключевую позицию эндотелия в регуляции сосудистого тонуса, что побудило интерес исследователей к оценке состояния эндотелия у больных сердечно - сосудистыми заболеваниями с последующим определением оптимальной терапевтической стратегии, влияющей на течение того или иного заболевания и прогноз жизни больного (Verma S., Anderson T.J). Большинство исследователей (Celermajer D.S. 1992, Е.И.Чазов 1999) изучали эндотелиальную модуляцию сосудистого тонуса с позиции базального синтеза оксида азота, простациклина, напряжения сдвига на эндотелии. Результаты исследования Brown  и Goldstein J.(1979), показавшие, что окисление ЛПНП приводит к формированию пенистых клеток, усилили интерес к проблеме взаимоотношения окислительного стресса и атеросклероза. В связи с особой ролью окислительного стресса, серотонина, эндотелина в дисфункции эндотелия и развитии атеросклероза важной научно-практической задачей была признана комплексная оценка функции эндотелия с учетом указанных факторов и данных о  эндотелий-зависимой  вазодилатации коронарных и периферических артерий с последующим обоснованием целесообразности  воздействия определенными  препаратами на выявленные нарушения в функции эндотелия, клиническое течение заболевания и «качество жизни» больных ИБС и АГ.

Цель исследования. Изучение вазодилатирующей функции эндотелия коро-нарных и периферических артерий в сопоставлении с биохимическими мар-керами функции эндотелия, содержанием нейромедиаторов в крови, парамет-рами окислительного стресса,  перфузией миокарда при ИБС, ГБ,  факторах риска атеросклероза , воздействия современных препаратов на выявленные нарушения.

Задачи исследования:

  1. Изучить и сравнить эндотелий-зависимую и независимую вазодилатацию (ЭЗВД и ЭНЗВД) коронарных артерий при  ИБС, кардиальном синдроме Х (КСХ) в т.ч. в сопоставлении с характером нарушения перфузии миокарда по данным стресс-сцинтиграфии и совмещенной с ацетилхолином сцинтиграфии у больных ИБС.
  2. Оценить состояние ЭЗВД плечевой артерии, уровень вазоактивных эндотелиальных факторов в сопоставлении с параметрами окислительного стресса в крови у больных ГБ до и после лечения ингбитором АПФ, антагонистом кальция, диуретиком, блокатором  рецепторов 1 типа к ангиотензин II (БРА), β-блокатором, статином.
  3. Сопоставить ЭЗВД и ЭНЗВД коронарных артерий, ЭЗВД плечевой артерии с гуморальными маркерами вазорегулирующей функции эндотелия (содержанием в венозной крови метаболитов оксида азота, эндотелина-1), активностью нейромедиаторов (адреналина, норадреналина, серотонина) в крови  и тромбоцитах, клиническими характеристиками у больных ИБС.
  4. Оценить состояние ЭЗВД плечевой артерии, ишемию миокарда, толерантность к физическим нагрузкам, уровень вазоактивных эндотелиальных факторов, нейромедиаторов в крови и тромбоцитах у больных КСХ до и после лечения селективным ингибитором обратного захвата серотонина, симвастатином.

  Научная новизна.

В настоящем исследовании впервые изучены:

  -  патогенетическая        значимость дисфункции эндотелия (состояние        ЭЗВД коронарных артерий, активность гуморальных маркеров функции        эндотелия)  в развитии ишемии миокарда при неизмененных и        малоизмененных коронарных артериях;

  • роль нарушений в системе серотонина и других нейромедиаторов, окислительного стресса во взаимосвязи с функциональным состоянием эндотелия в развитии КСХ;
  • характер нарушений вазорегулирующей функции эндотелия, активность гуморальных маркеров функции эндотелия во взаимосвязи с параметрами окислительного стресса у больных ГБ, ИБС, лиц с факторами риска атеросклероза;
  • характер воздействия современных ингибиторов АПФ, антагонистов кальция, БРА,  диуретиков, -блокатора, статинов на вазорегулирующую функцию эндотелия у больных ГБ;
  • характер воздействия современного селетивного ингибитора обратного захвата серотонина,  статинов на вазорегулирующю функцию эндотелия и коронарный резерв у больных ИБС.

 

Практическая значимость.

Впервые изучено значение комплексной оценки функционального состояния эндотелия в диагностике, подборе адекватной медикаментозной терапии у больных ИБС и ГБ. Выделены гипотензивные препараты, наиболее эффективно воздействующие не только на уровень АД, но и функцию эндотелия, окислительный стресс, что в современном понимании сердечно-сосудистого континуума позволит улучшить прогноз жизни в этой группе больных. Определен рациональный диагностический алгоритм КСХ, позволяющий адекватно оценить  генез болевого синдрома в грудной клетке в клиниках с различными диагностическимим возможностями. Разработана методика проведения теста ЭЗВД коронарных артерий с интракоронарным введением АЦХ в т.ч. совмещенная с синтиграфией миокарда с целью уточнения диагноза ИБС у больных с малоизмененными/интактными коронарными артериями. Разработан новый способ оценки вазодилатирующей функции эндотелия плечевой артерии с расчетом коэффициента чувствительности напряжения сдвига на эндотелии. Выявлены группы больных КСХ с различными патогенетическими механизмами заболевания, для которых полученные в настоящей работе результаты позволяют определить адекватную стратегию медикаментозного лечения.

Внедрение в практику полученных результатов.

Результаты работы были внедрены в практику ФГУ РКНПК Росздрава и были использованы при разработке  и внедрении образовательных программ по артериальной гипертонии, атеросклерозу и ИБС, проводимых под эгидой ВНОК в 2001-2007гг.

Апробация диссертации состоялась 6  ноября 2007 года на заседании Ученого Совета Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 58 печатных работ. Основные положения работы доложены на: 

УI – XIII конгрессах «Человек и лекарство» ( Москва, 2000-2007); Всероссийских съездах кардиологов (Москва, 2000-2007; Санкт-Петербург, 2002); Съезде общества сердечной недостаточности ( Москва, 2004-2005); региональных научно-практических конференциях по актуальным проблемам кардиологии и школах по атеросклерозу, артериальной гипертонии, проведенных под эгидой ВНОК в г. Благовещенске, Барнауле, Владивостоке, Воронеже, Екатеринбурге, Ижевске, Иркутске, Краснодаре, Кемерово, Красноярске, Липецке, Новосибирске, Нижнем Новгороде, Пензе, Перми, Саратове, Самаре, Томске, Челябинске, Якутске в 1999-2007гг.;X Международном симпозиуме по атеросклерозу (Женева, Швейцария, 1998); Конгрессах Европейского общества по ядерной медицине ( Барселона, Испания, 1999; Париж, Франция, 2000); IX Конгрессе Международного общества сердечно-сосудистой фармакотерапии (Рио-де-Жанейро, Бразилия, 2000); XIУ Конгрессе Международного кардиологического общества (Сидней, Австралия, 2002); ежегодных Международных конференциях Eвропейского общества по гипертонии (1997-2007гг.).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на  170 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования и их обсуждения выводов и практических рекомендаций, списка использованной литературы, который содержит 219 источников. Работа содержит  30 таблиц и 33 рисунка.

 

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Всего включено в исследование 342 человек, из них 78 больных ГБ ( 46м/ 32ж, ср.возраст 46,0±10,3 лет), 46 больных ГБ+ГХС ( 29м/17ж, ср.возраст 51,6±8,7лет, ср. ОХс  6,9±0,8 ммоль/л), 50 больных ИБС с коронарным атеросклерозом (35м/15ж, ср.возраст 54,2±6,7 лет, ср. ОХс 6,9±1,0 ммоль/л), 124 больных КСХ (33м/91ж, ср. возраст 50,9±10,6 лет, ср. ОХс  6,0±1,1 ммоль/л), 12 больных ГХС ( 8м/4ж, ср.возраст 37,0±3,4 лет, ср. ОХс 8,6±0,5 ммоль/л), 37 здоровых добровольцев в качестве контрольной группы (24м/13ж, ср.возраст 40,1±1,4 лет).

Критерии включения для обследованных групп больных были следующие:

Название группы

Критерии включения

1.Контрольная группа

Отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний и факторов риска атеросклероза.

2.Б-ные с кардиальным синдромом Х

Возраст о т 30 до 65 лет, достоверные признаки ишемии миокарда по холтер-мониторированию ЭКГ или ВЭМ при малоизмененных к.а.

3. Б-ные с ИБС и атеросклерозом

коронарных артерий

Возраст  от 30 до 65 лет, признаки ишемии по ВЭМ или холтер-ЭКГ, не ранее 3-х мес после ОИМ.

4. Б-ные с ГБ

Доказанная эссенциальная гипертония, часть больных с ГЛЖ (ИММЛЖ > 100 для женщин и 120 г/м2 для мужчин)

В группе больных ГБ проводились исследования ЭЗВД плечевой артерии, уровня метаболитов NO плазмы, эндотелин-1 плазмы, параметры окислительного стресса, суточный профиль АД, стандартные клинические исследования. Эта группа включала несколько подгрупп, внутри каждой из которых оценивался эффект на функцию эндотелия и-АПФ, -блокатора небиволола, антагониста кальция лацидипина, диуретика индапамида, флувастатина и БРА валсартана.

В группе больных ИБС проводились исследования ЗЗВД коронарных артерий (в отсутствие гемодинамически значимых стенозов), ЭЗВД плечевой артерии, уровня метаболитов NO плазмы, эндотелин-1 плазмы, ОЭКТ сердца, параметров окислительного стресса, проводили нагрузочные тесты и 24-холтеровское мониторирование ЭКГ, стандартные клинические исследования. У больных КСХ с тревожно-депрессивным синдромом дополнительно изучали уровень нейрогормонов плазмы и тромбоцитов, проводили психометрическое тестирование, также эта группа разделена на 2 подгруппы – 1) для лечения СИОЗС пароксетином и 2) контрольную группу. Больные КСХ с гиперлипидемией были рандомизированы к лечению симвастатином. Согласно международным правилам, все больные, включенные в протоколы исследования, были информированы о возможных побочных эффектах назначаемых препаратов и осложнениях проводимых процедур, и их участие в исследованиях было добровольным, что зафиксировано в соответствующих документах. Схемы исследования и лечения, дозы препаратов, контрольные методы обследования и клиническая характеристика групп больных в анализируемых исследованиях описаны в соответствующих главах собственных результатов.

Методы исследования.

Оценка клинического состояния больных проводилась с использованием общепринятых методик. Качество жизни оценивали в баллах по шкале Seattle Angina Questionnaires (SAQ).

Протокол исследования ЭЗВД коронарных артерий внутрикоронарным  введением ацетилхолина, в т.ч. совмещенное с сцинтиграфией миокарда, был одобрен этическим комитетом Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Росздрава. КАГ после проведения всего комплекса неинвазивного обследования выполнялась по методике M. Judkins пациентам с диагностической целью, с отменой за 48 ч до исследования антиангинальных препаратов. После выполнения стандартной КАГ при отсутствии противопоказаний (стенозы основного ствола ЛКА - любой степени - и сужения КА более 50% просвета) выполнялся тест с ацетилхолином. Ацетилхолин вводили последовательно в дозах 0,25 – 2,5 -25мкг в 10 мл физиологического раствора в течение 2 мин через диагностический катетер Judkins Left 7F, установленный в устье ствола ЛКА, каждая инфузия сопровождалась последующей съемкой ЛКА. Во время теста регистрировалась ЭКГ в 12 стандартных отведениях на аппарате "Cathcor" (фирма "Siemens-Elema", Германия-Швеция), контролировались самочувствие больного и АД в аорте до и после каждой инфузии. При появлении ишемических изменений на ЭКГ, снижении АД, брадикардии менее 50 в минуту, возникновении дискомфорта за грудиной или типичного болевого приступа инфузия прекращалась и выполнялась съемка КА. После проведения пробы с ацетилхолином через тот же коронарный катетер в ствол ЛКА вводился нитроглицерин в дозе 250 мкг в 5 мл физиологического раствора в течение 5 с и через 30 с производилась съемка КА. Реакции КА на АЦХ  и НТГ оценивались с помощью программы количественного коронарного анализа ANCOR на персональном компьютере "Siemens-Nixdorf" (Германия).

С целью подтверждения причинно-следственной связи между дисфункцией эндотелия и ишемией миокарда ангиографию с итракоронарным введением АЦХ совмещали с проведением однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда (ОЭКТ), которую проводили  на гамма-камере (фирма CGR, Франция) в покое и после  АЦХ. Томосцинтиграфию миокарда в покое проводили через 2 ч после внутривенного введения 185 - 370 мБк технетрила (99mTc-метоксиизо-бутилизонитрила - МИБИ); при проведении пробы с АЦХ 99mTc-МИБИ  вводили внутривенно одномоментно с последней дозой АЦХ либо при наличии клинических или электрокардиографических признаков ишемии. Через 1 ч после введения радиофармакологического препарата проводили СЦМ и ОЭКТ миокарда. Также для изучения перфузии миокарда проводили ОЭКТ, в покое и сочетании с ВЭМ пробой, на двухдетекторной ротационной гамма-камере “E.CAM” (SIEMENS, Германия). Нагрузочную пробу проводили на велоэргометре МАС 1200 ST (“General Electric”, Medical Systems, Германия) по методике ВОЗ. При достижении критериев прекращения нагрузки по данным ВЭМ пробы, внутривенно вводили РФП, после чего пациент выполнял нагрузку в течение 1 минуты.

Исследования ЭЗВД плечевой артерии проводили по методу Celermajer D.S.  с помощью линейного датчика 7 МГц с фазированной решеткой УЗ-системы Acuson 128хР10 (США) или Philips SD-800  в триплексном режиме (В-режим, цветное допплеровское картирование потока, спектральный анализ допплеровского сдвига частот). Вызванную потоком крови ЭЗВД плечевой артерии определяли во время  реактивной гиперемии (РГ), вызванной пятиминутной окклюзией плечевой артерии  с помощью пневмоманжеты; ЭНЗВД оценивали по реакции сосуда на сублингвальный прием нитроглицерина 500мкг (НТГ). Реакцию эндотелия плечевой артерии оценивали как разницу между диаметром в покое и гиперемии, соотнесенную к диаметру в покое (%).

Учитывая сложность сравнения результатов исследования функции эндотелия в разных группах, когда у одних больных значительно возрастала скорость кровотока, при этом не происходило достоверного изменения диаметра артерии, у других достоверно меньше изменялся диаметр артерии при сравнимых скоростях кровотока, мы внесли унифицированный показатель - «  чувствительность плечевой артерии к изменению стимула - напряжению сдвига на эндотелии», методика расчета которого приведена  ниже. 

Поскольку напряжение сдвига пропорционально произведению расхода жидкости на ее вязкость, повышение скорости кровотока должно, увеличивая напряжение сдвига, вызывать расширение артерий.

Напряжение сдвига на эндотелии (τ) вычисляется по формуле:

τ = 4ηV/D, где η - вязкость крови (в среднем 0,05 Пз), V - максимальная скорость кровотока, D - диаметр артерии. По этой формуле мы можем вычислить исходное напряжение сдвига на эндотелии (τо) и напряжение сдвига на эндотелии при РГ (τ1): τ0 = 4ηV0/D0, где V0 и D0 - исходная скорость кровотока и исходный диаметр плечевой артерии; τ1 = 4ηV1/D1, где V1 и D1- скорость кровотока и диаметр плечевой артерии в первые секунды РГ. Зная изменение стимула - напряжения сдвига (dτ) и соответствующее ему изменение диаметра плечевой артерии (dD), можно вычислить чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига, т.е. ее способность к вазодилатации (К): К = (dD/D0)/(dτ/τ0).

Опираясь на экспериментальные исследования Хаютина В.М. и соавт. (1986)., А.М. Мелькумянц  с соавторами (1992) мы, введя понятие чувствительности плечевой артерии к изменению напряжения сдвига на эндотелии,  получили возможность оценивать изменение ЭЗВД, зависящее как от скорости кровотока, так и от изменения диаметра и обнаружили нарушение чувствительности к напряжению сдвига у больных с ГБ и с ГХС.

Венозную кровь для определения NO, эндотелин-1, параметров окислительного стресса, нейрогормонов крови брали у больных утром, натощак, до приема лекарственных препаратов. Кровь для исследования нейрогормонов брали через пластиковый катетер  спустя 30 минут нахождения больного в положении лежа после ввода канюли в вену. Определение нитратов и нитритов (NO2/NO3) как продуктов метаболизма NO проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на приборе Shimadzu (Япония). Активность ЭТ определяли  радиоиммунным методом в тех же образцах плазмы, в которых анализировали NO2/NO3. Определение липогидропероксидов в ЛПНП, вторичных продуктов свободнорадикального  окисления (МДА), активности антиоксидантных ферментов (ГтП, СОД) проводили специальными биохимическими методами. Содержание норадреналина (На), адреналина (Адр), дофамина (Да), дигидроксифенилуксусной кислоты (ДОФУК), 5-ОТ,5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в плазме крови (пл) и тромбоцитах(тр) проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией.

Психическое состояние пациентов оценивали с использованием психометрических тестов Спилберга (уровень тревоги), Бэка (уровень депрессии), тест MMPI, модифицированный Ф.Б.Березиным (особенности личности), Плутчека (способы психологической защиты).

24-часовое мониторирование АД осуществляли портативной системой Spacelab 90207(США) по стандартной методике (Рогоза А.Н.1997).

Уровень ОХс, Тг, Хс-ЛПВП в сыворотке крови определяли на биохимическом автоанализаторе модели 912 фирмы Хофман ля Рош (Швейцария); уровень Хс-ЛПНП рассчитывали по формуле W. Friedwald.

Статистическая анализ данных проводили с помощью пакета Statistica 6.0.Достоверность межгрупповых отличий анализировали по критерию Манн-Уитни, изменения показателей в процессе лечения – по критерию Уилкоксона,сопоставление частоты наблюдения различных признаков по точному критерию Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

  1. Неинвазивное и инвазивное исследование ЭЗВД плечевой и коронарных артерий.

Вазомоторная функция эндотелия по данным пробы с реактивной гиперемией изучена у 124 больных ГБ 1-2 степени, из них 78 - без ГЛП, 46 больных в сочетании с ГЛП (ОХс плазмы более 6 ммоль/л, ЛПНП более 3,0 ммоль/л). Также этот показатель изучался в группах больных ИБС (с атеросклерозом КА, n=50), КСХ  (n=124), у части из них выявлена ГЛП (КСХ+ГЛП), тревожно-депрессивный синдром (КСХ+ТДС). Достоверное снижение ЭЗВД ПА выявлено в группе ГБ+ГХС (7,8±0,5, p < 0.05), КСХ+ТДС(7,0±0,9, p< 0,01), ГХС (4,9±1,3, p< 0,001) по сравнению с группой контроля, где средние значения этого показатели составили  10,0±0,6мм. Сопоставление результатов (M±SE) представлено на рис. 1.

Рис. 1. Показатели ЭЗВД в пробе с РГ у здоровых добровольцев, ГБ, ИБС и их сочетанием.

Проанализировав данные пробы с РГ в совокупности с показателями скорости кровотока нами было отмечено, что не смотря на увеличение скорости потока в фазу РГ более чем в полтора раза у больных ГБ, реакция диаметра была сопоставима с таковой у здоровых людей. В специальной выборке больных -  у больных с ГБ (n=12), лиц с ГХС (n=10), контрольной группе (n=10) был рассчитан  коэффициент чувствительности напряжения сдвига на эндотелии. В ответ на повышение скорости кровотока в контрольной группе на 130,8±14,8% диаметр плечевой артерии увеличился на 9,0±1,3%, у больных ГБ скорость кровотока повысилась достоверно выше - на 198,2±14,1% (р=0,004), а диаметр артерии увеличился на 8,9±1,3%. Таким образом, при увеличении стимула - скорости кровотока - в полтора раза, у больных ГБ не происходило соразмерного возрастания ЭЗВД, она оставалась на уровне контрольной группы. В группе ГХС не обнаружено достоверных различий в изменении скорости кровотока во время РГ по сравнению с контрольной группой, однако диаметр артерии увеличился достоверно меньше -  на 4,3±1,4%, р=0,02. Но по средним параметрам показателя К было выявлено достоверное снижение вазомоторной функции эндотелия как в группе  больных ГХС, так и ГБ (таб.1).

Таблица 1. Показатели чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига у больных ГБ, ГХС и группе контроля.

Группа ГБ (n=12)

Группа ГХС (n=10)

Группа

контроля (n=10)

τ0, см2Пз/сек

0,36±0,02

0,44±0,04

0,41±0,02

τ1, см2Пз/сек

1,05±0,07

1,04±0,07

0,89±0,07

dτ, см2Пз/сек

0,68±0,05*

0,59±0,05

0,48±0,06

dD, см

0,034±0,004

0,019±0,005

0,035±0,005

К

4,1±0,08*

3,6±1,2*

7,9±1,2

* - p < 0,05

Нарушение функционального состояния эндотелия КА может приводить к снижению коронарного резерва. Внутрикоронарное введение АЦХ и НТГ с изучением ЭЗВД и ЭНЗВД КА проводили у больных с ангиографически неизмененными КА или с гемодинамически незначимыми их сужениями (до 50% диаметра). В исследование вошло 43 больных (19 мужчин и 24 женщины, ср.возраст 45,9±9,7лет). Критерии включения – болевой синдром в грудной клетке, один или несколько факторов риска развития ИБС (возраст старше 40 лет у мужчин, менопауза у женщин, повышение АД более 140/80 мм рт. ст., курение на момент обследования или в анамнезе, уровень ОХс более 6,2 ммоль/л, уровень триглицеридов более 2,3 ммоль/л, уровень ХС ЛПВП менее 0,9 ммоль/л). Критерии исключения – ГЛЖ, заболевания клапанов, васкулиты, эндокринная патология, сердечная, почечная или печеночная недостаточность, сахарный диабет. При проведении пробы с АЦХ у 10 больных наблюдалась кратковременная брадикардия длительностью до 5 сек с ЧСС в среднем 42 уд в мин,  в основном на введение максимальной концентрации АЦХ. У 15 больных отмечался дискомфорт за грудиной , у 10 – депрессия сегмента ST в стандартных и грудных отведениях до 1-2 мм. При проведении пробы с НТГ у 16 больных отмечалось снижение САД на 28±12 мм рт ст, ДАД на 17±9 мм рт ст. Больные, включенные в исследование, были разделены на 3 группы

  1. Лица с болевым синдромом в грудной клетке (7 чел).
  2. Мужчины с ИБС (12 чел).
  3. Женщины с ИБС в менопаузе (24 чел).

Диагноз ИБС был  верифицирован ишемическими изменениями  либо на ЭКГ, либо холтер-ЭКГ, либо во время  тредмил-теста или стресс-ЭХОКГ. ЭЗВД коронарных артерий оценивали как Д(ацх) – Д(исх) х100%  , где Д(исх)

  Д(исх)

–диаметр исходный, Д (ацх) – диаметр после введения ацетилхолина. Т.о. чем меньше значение ЭЗВД КА, тем выраженнее спазм КА и чем больше значение ЭНЗВД, тем лучше артерии расширяются на НТГ. Диффузный спазм КА в ответ на внутрикоронарное введение АЦХ представлен на рисунке 2. Клиническая характеристика обследованных больных и результаты теста с АЦХ представлены в таблице 2.

Рисунок 2. Диффузный спазм левой коронарной артерии на введение ацетилхолина в дозе 0,25 мкг (А – исходно, Б – после введения ацетилхолина).

А  Б 

 

Таблица 2. Клиническая характеристика больных и результаты КАГ  с АЦХ и НТГ, функции эндотелия плечевой артерии по данным УЗИ.

  Мужчины с ИБСИ ИБС(n=12)

Женщины с

ИБС(n=24)

р

Ср. возраст (лет)

44,8±2,3

51,8±2,4

=0,11

Ср. ОХс плазмы (ммоль/л)

6,5±0,3

6,2 ±0,2

=0,56

ЭЗВД КА (%)

1,02±3,8

-7,7±2,5

=0,01

ЭНЗВД КА (%)

12,8±4,8

6,1±5,8

=0,05

ЭТ(пкг/мл)

25,4±3,3

38,9±10,1

=0,05

NO2 (мкмоль/лl)

2,1±0,2

3,2±1,4

=0,1

NO3 (мкмоль/л)

32,3±5,2

41,2±10,6

=0,1

ЭЗВД плечевой артерии (%)

9,5±1,1

10,7±5,4

NS

ЭНЗВД плечевой артерии (%)

11,5±1,2

12,5±4,2

NS

Т.о. при сопоставимых средних показателях возраста, ОХс, ЛПНП, женщины с ИБС в менопаузе с малоизмененными КА отличались более выраженным нарушением ЭЗВД КА (спазмом на АЦХ), ЭНЗВД КА (меньшим расширением КА на НТГ), повышенным уровнем ЭТ плазмы. Корреляционный анализ изученных параметров в целом по 3 группам показал, что существует зависимость между активностью  средним уровнем ХС и ЭЗВД КА (r = - 0,5, р=0,06), ЛПНП и ЭНЗВД КА (r =-1,9, р=0,08). В группе мужчин с ИБС выявлена зависимость между метаболитами NO и толщиной интимы-медии сонных артерий (r= - 1,0), в группе мужчин с болевым синдромом без ИБС  существует зависимость между Хс и ЭЗВД КА (r=- 0,8),  ЭТ и ЭНЗВД КА (r =-0,9). В группе женщин с ИБС выявлена зависимость между ХС, ЛПНП и ЭЗВД плечевой артерии (r=-0,8), ЛПВП и ЭНЗВД КА (r=0,7), ЭТ и ЭНЗВД КА, ЭЗВД плечевой артерии, NO и дефектами перфузии на АЦХ (r=-1,0), ЭЗВД КА и ЭЗВД плечевой артерии. С целью уточнения значения дисфункции эндотелия в генезе ишемии миокарда 23 больным с болевым синдромом в грудной клетке проводили тестирование с внутрикоронарным введением АЦХ и радиофармпрепарата. Средний возраст больных составил 44,7±2,1 лет, мужчин - 17, женщин -  6, у 61% выявлена типичная стенокардия, 17% - атипичная стенокардия напряжения, 21% - кардиалгии, у всех больных отмечалось от 2 и более факторов риска атеросклероза. При проведении ВЭМ – теста с СМ у 39% выявлены ишемические изменения на ЭКГ и ДП на СМ, ПДП без изменений на ЭКГ – в 35% случаев (рисунок 3).

Рисунок 3. Частота ДП в нагрузочном тесте у больных с болевым синдромом с МКА/ИКА.

Интактные ПНА и ОА выявлены у 52% больных, малоизмененные КА – 48% больных. Результаты нагрузочных тестов не раличались достоверно по мощности пороговой нагрузки между больными с ИКА и МКА. У 86% больных больных в ответ на интракоронарное введение АЦХ развивался приступ стенокардии, сопровождавшийся ишемической динамикой на ЭКГ. Распределение по типу реакции КА на АЦХ представлено на рисунке 4.

Результаты СМ в двух провоцирующих тестах (ВЭМ и введение АЦХ) совпали в 70% случаев. Чувствительность нагрузочной сцинтиграммы в оценке эндотелиальной дисфункции КА по результатам пробы с АЦХ составила 83,3%. У больных с ИБС нарушения ЭЗВД КА выявлены в 93% (в т.ч. у всех выявлены ПДП в ответ на АЦХ).

Рисунок 4.Тип реакций КА на АЦХ у больных с болевым синдромом в грудной клетке и МКА/ИКА.

II. Влияние ингибитора АПФ рамиприла на вазомоторную функцию эндотелия, параметры окислительного стресса, метаболизма NO, суточного АД у больных ГБ.

Спустя 7 дней после отмены предыдущей гипотензивной терапии 18 больных (16м/2ж, ср. возраст 46,6±9,9 лет, ср. уровень ОХс плазмы 6,3±1,3 ммоль/л)  с верифицированным диагнозом ГБ были включены в исследование с назначением рамиприла в дозе 2,5-5 мг/сут в течение 3 месяцев, с изучением до и в конце периода лечения ЭЗВД ПА, активности ЭТ плазмы и антиоксидантных ферментов СОД, ГтП, параметров суточного профиля АД. Расчет показателей СМАД показал достоверное снижение дневного ДАД (с 101±3,04 до 96,2±3,82 мм.рт.ст., р∠0,05). Результаты исследования представлены в таблице 3. В покое средний диаметр плечевой артерии на фоне лечения достоверно (р∠0,05) увеличился .  По-видимому, в связи с этим прирост дилатации на гиперемии, рассчитанный по методике, изложенной выше, на лечении уменьшился (с 8,36±1,5 до 5,66±0,67%). Отмечалось достоверное увеличение  диаметра сосуда и прироста диаметра по отношению к исходному на 5-ой мин после  приема нитроглицерина (р ∠0,05).  Коэффициент чувствительности плечевой артерии к вазодилатации достоверно не изменился на лечении.

Таблица 3. Параметры вазодилатирующей функции эндотелия  до и после лечения рамиприлом.

Параметры

До лечения

После лечения

Исходный диаметр (мм)

4,31±0,16

4,48±0,17*

Диаметр РГ

4,66±0,16

4,73±0,18

Диаметр НТГ

4,98±0,15

5,16±0,17*

ЭЗВД (%)

8,36±1,5

5,66±0,67*

ЭНЗВД (%)

14,03±1,2

14,41±1,42*

K

0,036±0,007

0,033±0,006

Была выявлена зависимость с достоверным коэффициентом корреляции между динамикой  ИВАДд и К - коэффициентом чувствительности к вазодилатации (r=0,75, p<0,05). Т.е. у пациентов с исходной более низкой чувствительностью  к вазодилатации имеет место более выраженный гипотензивный  эффект на рамиприл.  До лечения активность СОД составила 3692±623 ед.акт/мг белка, ГтП 5,97±0,6 ед.акт/мг белка,  ЭТ 45,98±3,91 пкг/мл,  после лечения эти значения составили соответственно : 2917,2±272,7; 6,37±0,52; 39,7±2,4 (р>0,05). Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о  усилении синтеза NO  и  ЭЗВД  в результате  воздействия и – АПФ, что обусловлено не только блокадой синтеза АП, но и предотвращением распада брадикинина, являющегося мощным стимулятором высвобождения  NО из эндотелиоцитов. Свой выбор на рамиприле мы остановили в связи с высоким сродством препарата к тканевой РААС, способностью рамиприла вызывать регрессию структурно-функциональных изменений в сосудах и сердце даже в дозах, не оказывающих существенного влияния на АД. Ранее отмечалось, что нормализация АД у включенных в исследование больных не была целью, так как предполагалось определить независимость влияния рамиприла на ЭЗВД от уровня АД. Вместе с тем расчет параметров СМАД позволил выявить гипотензивный эффект рамиприла при однократном его приеме у 57% пациентов. Возможно, что ожидаемой позитивной динамики ЭЗВД на фоне лечения рамиприлом в нашем исследовании не было обнаружено из-за недостаточного контроля за АД, короткого периода лечения или недостаточной точности выбранного метода контроля.

Ш. Влияние ингибитора АПФ  эналаприла на вазомоторную функцию эндотелия, метаболизма NO, суточного АД у больных ГБ.

В качестве фрагмента исследования L.I.V.E.  после 2-недельного плацебо-периода двойным-слепым методом рандомизировано в группу лечения индпамидом- SR (гр. 1) и  эналаприлом (гр. 2) 25 больных 1 и 2 степени ГБ. Эналаприл назначался в дозе 20 мг/сут однократно, индапамид-SR 1,5 мг/сут однократно на протяжении года. Средняя длительность артериальной гипертонии, средний возраст, половые различия были статистически сопоставимы между группами больных, завершивших годичное лечение и составили, соответственно, (гр. 1 в сравнении с  гр.2): 13,2±1,9 vs 10,3±1,2 (NS) лет, 51,4±2,3 vs 48,3±2,4 (NS) лет, 4м/5ж vs 7м/5ж, n=10 vs n=12. Измерение АД, уровень метаболитов NO, ультразвуковое исследование функции эндотелия  и определение массы миокарда проводили  в конце плацебо-периода (Д1) и спустя год после лечения (Д365), через 24 часа после приема препарата.

Таблица 4. Динамика параметров САД, ДАД, метаболитов NO у больных после года лечения индапамидом-SR 1,5мг/сут и эналаприлом 20 мг/сут.


САД

(мм рт. ст.)

ДАД

(мм рт. ст.)

NO2

(мкмоль/л)

NO3

(мкмоль/л)

NO2+

NO3

(мкмоль/л)

Гр.1

Д 1

174,9±2,1

107,6±1,0

4,5±0,6

30,0±3,0

34,2±3,2

Гр.1

Д 365

n=10

156,2±4,9**

98,9±2,0 **

5,4±0,7

32,7±3,2

38,1±3,2

Гр.2

Д 1

171,9±1,2

106,7±0,9

8,5±2,8

44,2±6,2

52,8±6,8

Гр.2

Д 365

n=12

155,1±3,3***

98,6±1,9

***

4,7±0,4

33,8±2,4

38,5±2,8

** - p∠0,01,*** - p∠0,001

Несмотря на то, что отмечалась только тенденция к повышению активности метаболитов NO без достоверного изменения этих показателей в обеих группах больных, нами выявлена достоверная корреляционная зависимость между снижением параметров и АД и повышением активности метаболитов NO независимо от вида терапии. Так, в группе больных, леченных индапамидом-SR, Δ NO2 коррелировала с ΔСАД (r= -0,53 p= 0,1), Δ NO3 с Δ САД и  Δ ДАД (r=-0,44 и r=-0,48, p=0,1).  В группе больных, леченных эналаприлом, ΔNO коррелировала с ΔДАД, ΔСАД ( r= -0,48 и r=-0,41, p= 0,1) ΔNO3 c ΔДАД ( r=-0,48, р=0,1), Δ NO2 с ΔСАД (r =-0,56, р=0,1). У всех больных отмечалась зависимость между динамикой ΔК и Δ ДАД ( r = - 0,50, р ∠ 0,05), т.е. по мере снижения ДАД независимо от вида терапии,  возрастала чувствительность артерии к напряжению сдвига на эндотелии. Вместе с тем улучшение  ЭЗВД ( не зависящей от скорости кровотока) зависело от степени снижения ДАД на лечении эналаприлом (r =-0,59,  р∠ 0,05), рисунок 6.

IУ.Влияние диуретика индапамида на вазомоторную функцию эндо-

телия, метаболизм NO, суточный профиль АД у больных ГБ.

Результаты описанного исследования  представлены в таблице 5. Несмотря на отсутствие достоверной динамики среднегрупповых показателей вазомоторной функции эндотелия на обоих видах терапии, выявлена обратная  зависимость с достоверным коэффициентом корреляции между динамикой ΔК и Δ ДАД ( r =-0,50, р∠0,05)т.е. по мере снижения ДАД  возрастала чувствительность артерии к напряжению сдвига на эндотелии. Выявлена обратная зависимость между динамикой показателей ДАД и метаболитов NO  с достоверным коэффициентом корреляции (r=-0,44, p<0,05). Механизмы дисфункции эндотелия будут отличаться при различных типах  ГБ. По-видимому, этим можно объяснить тот факт, что в нашем исследовании  ответ эндотелия у каждого больного был индивидуален и не достигнута положительная динамика средних показателей NO и его метаболитов в обеих группах. Тем не менее, статистический анализ, проведенный нами в двух независимых выборках больных показал, что наиболее очевидным механизмом эндотелиальной протекции является снижение артериального давления, так как независимо от вида гипотензивной терапии ( эналаприл/индапамид) повышение уровня NO достигалось  по мере снижения АД.

Результаты нашего исследования показали, что ЭЗВД находится под  сильным влиянием ингибитора АПФ эналаприла, так как на терапии эналаприлом возросла чувствительность эндотелия к напряжению сдвига -  коэффициент К повысился от 3,6 до 5,3;  обнаружена зависимость между степенью снижения АД и вазодилатирующей функцией эндотелия  на терапии эналаприлом.

Этот эффект объясняется  сложным  механизмом дисфункции эндотелия в условиях повышенной активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС):активированная РААС может быть триггером эндотелиальной дисфункции, а инг-АПФ могут блокировать продукцию супероксид-анионов и тем самым предотвратить инактивацию NO; и-АПФ повышают экспрессию NO-синтетазы, предотвращают распад брадикинина, явлющегося мощным стимулятором NO.

У. Влияние антагониста кальция лацидипина на вазомоторную функцию эндотелия, метаболизм NO, суточный профиль АД у больных ГБ.

В открытое проспективное  исследование спустя 7 дней после отмены предыдущей антигипертензивной терапии включались амбулаторные больные с ГБ в возрасте от 18 до 60 лет, с уровнем систолического АД (САД ) в день включения от 140 до 200 мм рт ст и диастолического АД (ДАД) от 90 до 110 мм рт. ст. с индексом массы миокарда левого желудочка  ( ИММЛЖ) более 120 г/м2  у мужчин и более 110г/м2  у женщин.

Все больные получали лацидипин в течение 6 месяцев, визиты в клинику совершали за 7 дней до отмены предыдущей гипотензивной терапии (Д-7), в первый день приема лацидипина (Д0), через месяц (Д30), два месяца (Д60) и 6 месяцев (Д180) от начала приема лацидипина 4 мг однократно в сутки. До (Д0) и после лечения (Д180) оценивали параметры СМАД, ЭЗВД ПА, окислительного стресса, уровень ЭТ и продуктов распада NO в плазме. Динамика показателей СМАД представлена в таблице 5.

Таблица 5.Динамика показателей СМАД на терапии лацидипином (6 мес, 4мг/сут).

24чСАД

мм ртст

24чДАД

мм ртст

ВСАДдн

мм ртст

ВДАДдн

мм ртст

ИВДАД

Дн,%

САДн

мм ртcт

ДАДн

мм ртст

Д1

152,6± 2,1

98,5±1,7

15,4±0,9

10,3±0,8

76,6±6,4

140±4,9

86,8±3,6

Д

180

142,1±1,8

р∠0,05

92,2±1,6

р∠0,05

14,5±1,0

NS

11,7±0,6

NS

62,9±5,8

р∠0,02

132±4,9

р∠0,1

82±2,7

р∠0,1

В среднем, по группе, уровень метаболитов NO возросла на 29% ( с 42,7±9,5 до 54,3±7,4 мкмоль/л, р∠ 0,05) уровень ЭТ снизился  с 40,6±20,1до 27,1±3,1пкг/мл (р∠0,05), уровень окси-ЛПНП снизился с 29,4±6,3 до 26,7±12,2 мкмоль/л (p< 0,05), средние параметры МД,ЭЗВД и ЭНЗВД достоверно не изменились по сравнению с исходным уровнем на терапии лацидипином (Рисунок 7).

Рисунок 7. Динамика средних значений СМАД, NO, ЭТ, ЭЗВД, окси-ЛПНП на терапии лацидипином ( 4мг/сут, 6 месяцев) у больных ГБ.

Снижение активности ЭТ  достоверно коррелировало с Δ ночного САД (r= 0,83, р∠ 0,001)  , с Δ ночного ДАД( r= 0,68, р ∠ 0,001), Δ СНС ДАД (r= 0,9,  р ∠0,001).Уровень ЭТ с обратной зависимостью коррелировал с показателями ЭЗВД (r =-0,73, р∠0,001). Выявлена зависимость с высоким коэффициентом корреляции между снижением ДАД и повышением NO (r=0,73, p=0,04), повышением уровня NO и возрастанием показателей ЭЗВД (r= 0,85, р ∠ 0,05 ).

Динамика показателей (Δ)окси-ЛПНП и МД коррелировали с Δ  АДсдн и АДддн (r=0,75, p∠0,01), вариабельностью АДсдн, степенью ночного снижения (СНС) АДс (r=0,67, p∠0,05), Δ окси-ЛПНП с ΔNO (r=-0,68, p∠0,05). Эндотелин  вызывает значительное и длительное сокращение гладкомышечных клеток  Са++-зависимым механизмом посредством активации ЭТА- рецепторов этих клеток. Kiowski W.  и  соавт. (1991) выявили способность  антагонистов кальция  устранять  вазоконстрикцию, вызанную инфузией ЭТ. Впервые выявленное нами свойство лацидипина уменьшать активность ЭТ у больных ГБ  объясняется, по-видимому, способностью лацидипина подавлять экспрессию гена эндотелин-1 у экспериментальных животных. Способность антагонистов кальция блокировать спазм, вызванный эндотелином,  объясняется не только Са++- зависимым механизмом  этого спазма, но и возможным участием NO- зависимых механизмов. Это подтверждается обнаруженными нами впервые фактами  повышения активности NO, коррелирующей со снижением ДАД на терапии лацидипином. В экспериментальной модели АГ, вызванная блокадой NO-синтазы, благополучно разрешалась после применения блокатора ЕТА/В рецепторов бозентана , т.е.  блокадой синтеза NO реализовалась эндотелин-зависимая вазоконстрикция (Richard V.).

УI. Влияние -адреноблокатора небиволола на суточный профиль АД, функциональное состояние эндотелия, окислительный стресс у больных гипертонической болезнью.

В открытое проспективное  исследование спустя 7 дней после отмены предыдущей антигипертензивной терапии включались амбулаторные больные с 1-2 степенью ГБ с индексом массы миокарда левого желудочка более 120 г/м2  у мужчин и более 110г/м2  у женщин.  Все больные получали небиволол в дозе 5мг/сут однократно в течение 6 месяцев, визиты совершали за 7 дней до отмены предыдущей гипотензивной терапии, в первый день приема небиволола (Д0), через месяц  и 6 месяцев (Д180) от начала приема препарата.

Клиническая характеристика завершивших исследование больных:  9 мужчин/ 6 женщин, в возрасте  от 40 до 68 лет, средний возраст 51,3± 2,3 лет, средняя длительность АГ 7,9±1,2 лет, средний ИМТ составил  27,3±0,3 кг/м2, средний уровень ОХс плазмы – 6,3±0,3 ммоль/л, уровень Тг - 1,5±0,2 ммоль/л, ИММЛЖ у мужчин в среднем составил 137,3±7,1 г/м2 ,  у женщин - 127,2±17,0 г/м2 . На терапии достигнуто достоверное снижение всех показателей СМАД, в т.ч. - 24чСАД (от 144,9± 3,7до131,6± 2,7мм рт.ст., р∠0,001), 24чДАД (от 90,6±2,5 до 83,0±2,4 мм рт. с., р∠0,05).

Рисунок 9. Динамика показателей СМАД, окси-ЛПНП, ЭЗВД, ЭТ и метаболитов NO на терапии небивололом ( 5 мг/сут, 6 мес).

На терапии небивололом выявлено достоверное увеличение средних параметров ЭЗВД (с 7,7±2,1 до 14,9±3,4, p< 0,05), уровень МД снизился с 5,5±0,5 до 4,2±0,4 нмоль/мл (p < 0,05), показатели NO2+NO3, ЭТ и окси-ЛПНП до и после лечения небивололом достоверно не изменились и составили соответственно: 48,3±4,4 и 57,1±10,1мкмоль/л;  54,8±6,8 и 44,7±5,4 пкг/мл;  7,7±4,2 и 2,9±0,2мкмоль/л (рисунок 9). Достоверные корреляционные зависимости не были выявлены между  динамикой (NO2+NO3), окси-ЛПНП, МДА, ET-1 и параметрами суточного профиля АД.

УII. Влияние моно- и комбинированной терапии БРА валсартаном и флувастатином на функциональное состояние эндотелия, АД, окислительный стресс у больных гипертонической болезнью.

Активированная РААС и ГЛП являются известными факторами риска ИБС, вместе с тем около 40% больных ГБ страдают ГЛП, и ГБ является фактором риска у больных ГЛП (Kannel W., 1995).Фармакологическое воздействие на эти факторы риска с помощью статинов и БРА уменьшают повреждение органов-мишеней и сердечно-сосудистую смертность и заболеваемость благодаря повышению биодоступности NO, снижение окислительного стресса и содержания окси-ЛПНП. После 2-недельного вводного «отмывочного» периода пациентов приглашали на визит 2 (Нед. 0), на котором проводили  физикальный осмотр, регистрацию АД, измерение ЧСС, определение показателей ЭЗВД и забор крови для биохимического анализа. Эти же исследования проводили на визитах 4 и 5 (8 и 16 недели лечения). На визите 2 происходила рандомизация в 2 группы: пациентам группы 1 назначали флувастатин XL (Ф) в дозе 80 мг 1 раз в сутки, пациентам группы 2 – валсартан в начальной дозе 80 мг 1 раз в сутки. Через 2 недели лечения, независимо от гипотензивного эффекта, всем пациентам дозу валсартана увеличивали до 160 мг 1 раз в сутки. На 8 неделе лечения всех больных переводили в режим комбинированной терапии (валсартан 160 мг/сут + флувастатин XL 80 мг/сут). Исследование завершили 29 больных, среди них 16 женщин и 13 мужчин, курильщиков 28%, средняя длительность артериальной гипертонии 7,1± 2,4 лет, средний возраст больных составил 54,5±7,8 лет.

Таблица 6. Динамика показателей АД, липидов крови и функции  эндотелия на фоне моно- и комбинированной терапии флувастатином XL (80 мг/сут) и валсартаном 160 мг/сут (M±SE).

Группа 1

Группа 2

Исходно

Нед. 8

Нед. 16

Исходно

Нед. 8

Нед. 16

САД

(мм рт.ст.)

150,2± 1,5

151,9±2,0

143,2±2,7*

152,0±2,9

142,6±2,9*

138,9±3,8*

ДАД

(мм рт.ст.)

91,8±1,4

94,5±1,1

90,3±1,3

94,6±1,3

89,9±1,4*

86,9±2,1**

ОХс (ммоль/л)

5,3±0,3

4,5±0,3*

4,4±0,3*

5,3±0,3

5,6±0,3

4,7±0,4

(p=0,12)

ЛПНП

ммоль/л

3,0±0,2

2,6±0,3

(р=0,17)

2,6±0,3

(р=0,16)

3,2±0,2

3,2±0,2

2,5±0,4

(p=0,09)

NO3,

(мкМоль/л)

40,7±6,0

43,1±7,1

36,8±3,9

33,6±2,8

32,9±4,2

37,7±5,1

ЭЗВД

( %)

6,3±0,6

7,2±1,1

8,7±1,0*

4,8±0,8

6,1±0,9

7,9±1,2*

Δ Dmax

( мм)

0,35±0,04

0,37±0,5

0,43±0,04

(р=0,17)

0,29±0,04

0,34±0,04

0,45±0,04*

*р<0,05; **p<0,01 по сравнению с исходным.

В нашем исследовании было показано, что монотерапия как валсартаном (160 мг/сут), так и флувастатином XL (80 мг/сут) в течение 8 недель улучшает ЭЗВД; этот эффект возрастает на комбинированной терапии. Кроме того, добавление флувастатина XL  усиливает гипотензивную эффективность валсартана.  Влияние терапии на показатели окислительного стресса в сопоставлении с данными функции эндотелия представлены в таблице 7.

Таблица 7. Динамика показателей окислительного стресса и функции  эндотелия на фоне моно- и комбинированной терапии Ф (80 мг/сут) и В 160 мг/сут (M±SE).

МДА,

Нмоль/мл

Окси-

ЛПНП,

мкмоль/л

СОД,

ед/мг/

Hb

ГП,

ед/мг/

Hb

NO3,

мкмоль/л

ЭЗВД,

%

ΔD,

мм

Нед.0

8,4±1,4

23,4±2,9

7,5±0,5

2,7±0,3

39,8±5,5

6,8±0,8

0,31±0,03

Ф/Нед.8

10,6±1,6

23,3±2,1

7,7±0,6

2,9±0,3

41,6±6,5

7,6±1,2

0,35±0,05

Ф+В /

Нед.16

11,4±2,0

23,3±2,8

8,2±1,0

2,7±0,3

35,8±3,8

8,9±0,9

0,41±0,04*

Нед.0

5,3±0,6

31,0±3,1

9,2±1,2

3,9±0,3

33,5±2,5

5,6±1,0

0,26±0,04

В/Нед.8

5,3±0,8

27,8±3,3*

10,5±0,5

4,2±0,3

32,9±3,7

6,6±0,9

0,31±0,04

В+Ф/ / Нед.16

4,2±0,4

23,3±2,5*

8,7±0,6

3,9±0,4

36,4±4,7

8,1±1,1*

0,38±0,05*

*р<0,05 vs Нед.0. В группе 2 не только достоверное снижение окси-ЛПНП отмечалось к концу монотерапии валсартаном, но и достоверные корреляционные зависимости были выявлены между  ΔNO  и ΔГтП (r=0,56, p=0,03), Δ окси - ЛПНП и ΔД (r=-0,65, p=0,008),  Δокси-ЛПНП и ΔЭЗВД ( r=-0,67,p=0,001)  на комбинированной терапии, т.е. при более длительной терапии валсартаном.

Полученные нами данные о потенцировании статином гипотензивного эффекта антигипертензивной терапии совпали с результатами как крупномасштабных (ASCOT-LLA, ALLHAT), так и небольших исследований ( Klingbeil A.U., 2003). Таким образом,  антиоксидантная защита в дополнение к  блокаде АТ1  рецепторов явилась, по-видимому, тем фундаментом, который обеспечил позитивный эффект терапии валсартаном, дополненной флувастатином, на  АД и состояние эндотелиальной функции  у больных ГБ.

УII. Кардиальный синдром Х и система серотонина: влияние на перфузию миокарда, функцию эндотелия, клинические параметры, коррекция нарушений СИОЗС парокситеном.

Изменение диаметра эпикардиальных коронарных артерий на введение серотонина является следствием двух комбинированных разнонаправленных эффектов серотонина на стенку сосуда: расширение сосуда происходит посредством активации серотониновых рецепторов (возможно, 5НТ1) эндотелия, с последующей стимуляцией эндотелиальной секреции NO; cпазм сосудов вызывается действием на 5НТ2 рецепторы гладкомышечных клеток. Спазм коронарных артерий чаще наблюдается при эндотелиальной дисфункции, чем при  патологии гладких мышц сосудов (Egashira K., 1996). Таким образом, в случае дисфункции системы серотонина можно предполагать нарушения регуляции сосудистого тонуса и коронарного резерва.  В связи с высоким распространением тревожно-депрессивных расстройств среди больных КСХ и участием системы серотонина в регуляции сосудистого тонуса, мы провели исследование психовегетативного состояния, нейрохимического состава крови у больных с КСХ и сопоставили эти результаты с состоянием перфузии миокарда по данным радиоизотопного метода. В исследование было включено 41 больной  (35 женщин, 6 мужчин), в возрасте от 38 до 71 года  (средний возраст 52,5±1,7 лет). Болевой синдром в грудной клетке отмечался у всех больных, из них типичная стенокардия была у 31 больного,  в т.ч. у восьми – I ФК, у семнадцати – II ФК, у двоих – III ФК, у четырёх IV ФК. Средний уровень АД в обследованной группе составил 127/82 мм рт ст, средний уровень ОХс - 5,8±0,2 ммоль/л, триглицеридов – 1,4±0,1 мМоль/л.  В исследуемой группе пациентов отмечен высокий уровень  личностной  (ЛТ, 52,5±0,9 балла) и  реактивной тревожности (РТ, 45±1,5 баллов). Высокий уровень РТ отмечен у 93 % пациентов (46±1,4 баллов), низкий уровень – у 7% пациентов (29,3±0,4 баллов). По тесту БЭКа лёгкая и умеренная степень депрессии отмечена у 57% больных (n=24, уровень депрессии 11,8±0,8 баллов), выраженная - у 43% больных (n=18, уровень депрессии 25,9±1,3 баллов). Результаты исследования нейромедиаторов плазмы и тромбоцитов больных КСХ и здоровых лиц представлены в таблице 8.

Таблица 8. Средние значения нейромедиаторов  плазмы и тромбоцитов у больных КСХ и здоровых добровольцев.

Нейромедиатор

Группа КСХ (M ± m), 

n =42

Группа контроля (M ± m),  n= 19

НА пл. (пкг/мл)

629,7 ± 190 a

811±110

Адр пл. (пкг/мл)

251,6 ± 46,5

256,5±88,5

Да пл.( пкг/мл)

46,2 ± 8,2  b

174,3±38

ДОФУК пл.( пкг/мл)

1890±356

1660,4±219,7

ДОФУК/ Да пл.

824,7±475,7 c

16,5±3

5-ОТ пл.( нмоль/л)

61,1 ± 15,2  d

10,7±1,3

5-ОИУК пл.( нмоль/л)

57,3 ± 8,2  e

32,9±8,8

5-ОИУК/5-ОТ пл.

5,9±2,2

4,5±1,3

5-ОТ тр.(нмоль/л)

1639,3 ± 236 f

768,4±45,7

5-ОИУК тр.( нмоль/л)

28,3 ± 6,3 g

5,5±0,6

5-ОИУК/ 5-ОТ тр.

0,02±0,003 h

0,008±0,001

Достоверность различий – a- р<0,0006; b- р<0,00001; c- р<0,04; d- р<0,007;

e- р<0,05; f- р<0,08; g- р<0,01; h- р<0,03

У больных КСХ уровень 5-ОТпл и его метаболита, 5-ОТтр и его метаболита был достоверно выше (p < 0,05), чем у лиц контрольной группы. У больных КСХ с тревожно-депрессивными расстройствами средние параметры  ЭЗВД были достоверно ниже по сравнению с таковыми у здоровых людей и составили 7,05±0,93 и 10,02±0,6% (p<0,05) соответственно (рисунок 10).

Рисунок 10. Показатели  ЭЗВД у больных КСХ и здоровых людей.

По данным ОЭКТ миокарда у 31 из 42 больных выявлялись области нарушенной перфузии (ДП) различной локализации. Клиническая характеристика больных КСХ с нарушенной и нормальной перфузией миокарда представлена в таблице 9.

Таблица 9. Клиническая характеристика больных КСХ с нарушенной и нормальной перфузией миокарда.

Больные с нормальной перфузией (n=11)

Больные с нарушением перфузии(n=31)

Возраст

52,3±7,2

51,4±12,3

Уровень Хс плазмы (ммоль/л)

6,93±1,2

5,7±1,0

Триглицериды плазмы

(ммоль/л)

1,7±0,7

1,4±0,7

Адс/АДд (мм ртст)

128,6±17,6/83,6±9,2

127,2±13,5/81,3±9,3

ЭЗВД (%)

8,2±2,9

6,2±4,3

D макс (мм)

0,3±0,1

0,5±0,9*

На плазмы

339,8± 258,4

739,1±142,6***

Да плазмы

32,4±21,0

52,3 ±60,2***

5-ОТ плазмы

47,3±51,7

67,7±11,8**

Площадь перфузии (%)

10,2±4,7

50,7± 16

Глубина (Std)

26,2± 2,4

216, ±28***

Показатели ЭЗВД коррелировали с глубиной перфузии миокарда (r=-0,45), больные с достоверными ДП миокарда отличались более высоким уровнем 5-ОТпл и низкими средними значениями ЭЗВД ПА (рисунок  11).

С целью оценки влияния ИОЗС на выявленные нарушения ЭЗВД, перфузии миокарда, показатели 5-ОТ плазмы и тромбоцитов, а также качество жизни и толерантность к физическим нагрузкам, больные с  КСХ и ТДС  слепым методом рандомизированы были в 2 группы: группу А – для лечения ингибитором обратного захвата серотонином (ИОЗС) пароксетином (20 мг\сут однократно утром) в дополнение  к базовой антиангинальной терапии и контрольную группу Б – наблюдавшуюся на стандартной антиангинальной терапии без психотропных препаратов. Перечисленные выше исследования повторяли  в соответствующих группах спустя 3 месяца (Д90). На фоне лечения пароксетином в группе А достоверно уменьшились уровни депрессии по тесту Бэка (p=0,047) и вегетативных кризов (p=0,001), в то время как в группе Б ни один из параметров психометрического тестирования не изменился (рисунок 12).  Также в группе больных А выявлено достоверное увеличение длительности ВЭМ-пробы, ЭЗВД ПА и уменьшение частоты ангинозных приступов (таблица 10).

Рисунок 12.Динамика клинических параметров, ЭЗВД у больных КСХ на терапии пароксетином ( 20 мг/сут, 3 месяца).

Таблица 10. Средние значения (M±SE) клинических параметров КСХ, нейрохимического состава крови, перфузии миокарда и вазомоторной функции эндотелия в группах А и Б  на фоне терапии пароксетином и без нее.

Группа А (M±SE)

Группа. Б (M±SE)

Д1

Д90

Д1

Д90

Частота приступов

#

2,9±0,2

2,2±0,2***

2,4±0,2

2,4±0,2

Интенсивность Приступов#

2,1±0,2

1,6±0,1***

2,1±0,2

2,1±0,2

Длительность

приступов#

3,3±0,2

3,1±0,2

3,3±0,2

3,3±0,2

Длительность ВЭМ-пробы (мин)

8,0±0,7

9,1±0,8*

8,6±0,6

9,1±0,5

ДП (ВЭМ)

251,2±8,7

246,7±7,4

239,4±6,6

255,5±7,9

Длительность ишемии

(по ХМ-ЭКГ, мин)

650,5±401,5

263,3±150

830,9±458,7

199,4±8,9

S -R+V (%)

22,2±3,7

22,7±3,4

24,1±3,2

24,1±3,9

ГП -R+V (Std)

166,8±39,5

178,3±39,3

184,8±28,7

209,6±42,9

ЭЗВД (%)

7,4±1,3

8,8±0,6*

7,1±1,2

8,4±1,2

Dmax

0,3±0,1

0,4±0,0*

0,3±0,0

0,4±0,1

5-ОТпл (нмоль\л)

61,3±23,2

42,8±25,2

62,3±23,3

52,5±21,0

5-ОИУКпл (нмоль\л)

45,8±13,8

33,6±8,6

71,7±10,3

76,0±11,2

5-ОТтр (нмоль\л)

1295±215,5

225,1±62,2***

1835,9±399

2684,9±474,8*

5-ОИУКтр (нмоль\л)

14,6±4,2

11,2±3,3

39,3±11,9

27,3±7,3

Дапл (пкг\мл)

45,7±13,1

44,1±19,4

36,9±8,9

36,1±7,9

ДОФУКпл (пкг\мл)

1970,1±369,3

1423±354,0

1224,ключевуб2±510,2

645,5±158,4

Напл(пкг\мл)

867,5±386,8

578,2±118,7

471,2±160,7

359,2±109,0

Адрпл(пкг\мл)

181±57,1

270±86

355,4±78,4

460,6±148,9

Была отмечена зависимость между частотой приступов стенокардии и  Дмакс (r=-0,72, p< 0,02), между  уровнем РТ и показателем S(R+V) (r=0,75, p<0,0002), последние зависели от 5-ОИУКтр (r=0,5, p<0,03). Причем, с уменьшением показателей 5-ОИУКтр возрастали показатели ЭЗВД (r=-0,50, p< 0,1). Отмечена тенденция к зависимости между глубиной перфузии и показателями 5-ОТпл (r=0,36, p<0,1), отмечена тенденция к корреляционной зависимости между длительностью ишемии миокарда по ХМ-ЭКГ и 5-ОТпл (r=0,39, p<0,1).

УIII. Кардиальный синдром Х: система липидного обмена, окислительный стресс, функция эндотелия, клинические параметры и коррекция нарушений  симвастатином.

В исследование включено было 39 больных (33ж /6м), средний возраст которых составил 54,7±1,5 лет, ИМТ 26,5±0,9 кг/м2, средний уровень ОХс плазмы 5,9±0,2 ммоль/л, триглицеридов плазмы 1,5±0,1ммоль/л,  ср. уровень АДс/Адд 123±3,6/73,9±1,9 мм ртст. Исследования ЭЗВД ПА, ВЭМ, параметры окислительного стресса, липидного профиля крови изучали до и после лечения симвастатином (симвастол, Гедеон Рихтер, 20 мг/сут, 3 месяца). Терапия симвастолом привела к достоверному снижению (p < 0,001) всех показателей липидного профиля крови , с достижением целевого уровня ЛПНП для больных ИБС (2,4±0,1 ммоль/л). Динамика других изученных параметров представлена в таблице 11.

Таблица 11. Динамика показателей ВЭМ-пробы, окислительного стресса и нитритов на фоне терапии симвастатином ( 20 мг/сут, 90 дней) у больных КСХ.

N=31

1-й день

90-й день лечения

Длительность ВЭМ-пробы (мин)

9,1±0,6

9,1±0,6

Дв.произведение (ЧССхАД)

25448,5±609,4

25190,5±812,5

ГтП (ед/мг/Hb)

4,7±0,2

5,5±0,4 (p<0,07)

СОД (ед/мг/Hb)

18,4±0,2

18,3±0,7

Каталаза

696,3±100,57

542,5±73,60 (p<0,06)

ЛП (мкмоль/л)

27,0±2,3

23,6±2,1

МДА (нмоль/мл)

7,8±0,8

8,3±0,8

ПИ

12,5±0,8

11,6±0,8

NO3 (мкмоль/л)

34,0±3,5

30,6±1,8

ЭЗВД (%)

9,8±0,8

10,8±1,3

Дмакс

0,4±0,02

0,4±0,05

Отсутствие каких-либо закономерностей между динамикой ВЭМ-пробы и параметрами ЭЗВД, окислительного стресса и NO3 побудил нас к раздельному анализу этих параметров в группе больных с ГЛП.

С этой целью мы условно выделили две подгруппы больных КСХ: А - с гиперхолестеинемией ( ОХс плазмы > 6,0 ммоль/л) и группу Б (ЛПНП плазмы более 3,0 ммоль/л). Такое разделение позволило выявить в группе А зависимости с высоким коэффициентом корреляции  между динамикой ГтП и динамикой NO3 (к=0,67, p=0,02), в группе Б выявлена зависимость между динамикой МДА и ЭЗВД ( r=-0,63, p=0,01).

Выводы.

1.Внутрикоронарное введение ацетилхолина выявляет дисфункцию эндотелия коронарных артерий у больных с факторами риска атеросклероза, а в сочетании с одномоментным внутривенным введением  99mTc-МИБИ  с последней дозой АЦХ и с последующим проведением ОЭКТ миокарда позволяет верифицировать ишемию миокарда, опосредованную дисфункцией эндотелия коронарных артерий у больных с неизмененными или малоизмененными коронарными артериями.

2. Выявлена тесная корреляционная зависимость между основными факторами риска ИБС (наследственность, АГ,  Хс, ЛПНП, пол, курение) и степенью нарушения эндотелий-зависимой вазодилатации коронарных артерий, у женщин в менопузе также выявлена зависимость между дисфункцией эндотелия коронарных артерий и плечевой артерии, уровнем NO и выраженностью ишемии миокарда,  уровнем эндотелина плазмы и степенью нарушения ЭЗВД коронарных артерий и плечевой артерии.

3. Показатели вазомоторной функции эндотелия по данным пробы с  реактивной гиперемией с использованием ультразвука высокого разрешения  достоверно снижены в группе больных КСХ с тревожно-депрессивными расстройствами, АГ в сочетании с гиперхолестеинемией, у больных  первичной гиперхолестеринемией IIА типа по сравнению с группой здоровых добровольцев.

4.  Определение у больных АГ  в пробе с реактивной гиперемией  коэффициента чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии позволяет повысить информативность метода, т.к. чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига оказалась достоверно меньше  у больных АГ по сравнению с здоровыми добровольцами.

5. Длительная терапия и-АПФ эналаприлом (20 мг/сут, 12 мес.) улучшает вазомоторную функцию эндотелия у больных ГБ: возрастает чувствительность эндотелия к напряжению сдвига и  выявляется зависимость между степенью снижения АД и вазодилатирующей функцией эндотелия.

6.Доказанная зависимость между динамикой АД и NO на терапии индапамидом - SR, эналаприлом, лацидипином свидетельствует о  наличии NO – опосредованных механизмов в гипотензивном эффекте этих препаратов.

7. Гипотензивный эффект антагониста кальция лацидипина опосредован  повышением активности оксида азота, антиоксидантным действием и снижением продукции эндотелина-1.

8. Гипотензивный эффект небиволола (5-7,5 мг/сут, 6 месяцев) сопровождается улучшением вазодилятирущей функции эндотелия плечевой артерии, снижением уровня малонового альдегида в плазме, без достоверного изменения уровня метаболитов оксида азота и  эндотелина-1 плазмы.

9. Дополнительное назначение флувастатина (80 мг/сут) к базовой терапии   валсартаном ( 160 мг/сут) у больных ГБ 1 и 2 ст позволяет достичь целевого уровня АД с одновременным улучшением  липидного обмена и вазомоторной функции эндотелия сосудов.

10. Больные КСХ с тревожно-депрессивными расстройствами отличаются повышением уровня серотонина в плазме и тромбоцитах по сравнению с здоровыми людьми; у больных с  более выраженными дефектами перфузии отмечаются более низкие показатели вазомоторной функции эндотелия, повышенные уровни серотонина, дофамина и норадреналина плазмы.

11. Терапия СИОЗС пароксетином (20 мг/сут, 3 мес.) приводит к достоверному улучшению вазомоторной функции эндотелия, снижению серотонина в тромбоцитах и депрессивного синдрома у больных КСХ; характерна  зависимость между урежением приступов стенокардии и улучшением ЭЗВД плечевой артерии,  уменьшением реактивной тревоги и ишемии миокарда; степень выраженности последней зависела от динамики  5-ОИУКтр. С уменьшением показателей 5-ОИУКтр возрастали показатели ЭЗВД плечевой артерии.

12. В группе больных КСХ с гиперлипидемией терапия симвастатином (20 мг/сут, 3 мес.) не привела к достоверному изменению показателей ВЭМ-пробы и вазомоторной функции эндотелия несмотря на достоверное улучшение липидного профиля крови.

Практические рекомендации.

1. Учитывая сложность сравнения результатов исследования вазомоторной функции эндотелия в разных группах, когда у одних больных значительно возрастала скорость кровотока, при этом не происходило достоверного изменения диаметра артерии, у других достоверно меньше изменялся диаметр артерии при сравнимых скоростях кровотока, рекомендуется оценивать чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига, т.е. ее способность к вазодилатации (К):

К = (dD/D0)/(dτ/τ0) , где dτ - напряжения сдвига и соответствующее ему изменение диаметра плечевой артерии dD. 

2. С целью уточнения генеза болевого синдрома у больных  МКА/ИКА в отсутствие достоверных ишемических изменений на ЭКГ, рекомендуется проведение теста ЭЗВД КА с внутрикоронарным последовательным введением АЦХ в дозах 0,25 -2,5 - 25 мкг.

3. У больных с МКА/ИКА с болевым синдромом в грудной клетке при отсутствии возможности проведения интракоронарного теста с АЦХ ишемию миокарда целесообразно подтвердить/исключить нагрузочным тестом в сочетании с ОЭКТ или СМ.

4. Достижение позитивного воздействия на функциональное состояние эндотелия, АД и окислительный стресс у больных ГБ возможно при длительной монотерапии (6 мес), эналаприлом ( 20мг/сут), небивололом (5 мг/сут), лацидипином (  4 мг/сут),  индапамидом-SR (1,5 мг/сут).

5. У больных ГБ 1и 2ст в сочетании с умеренной ГЛП (ЛПНП < 3,5 ммоль/л) улучшение вазомоторной функции эндотелия с достижением целевого уровня АД возможно при добавлении флувастатина (80мг/сут) к базовой гипотензивной терапии валсартаном 160 мг/сут.

6.  В алгоритм обследования больных КСХ  рекомендуется (помимо проведения стандартной КАГ, нагрузочных тестов) исследование липидного спектра, психовегетативное тестирование.

7. Изучение уровня серотонина в плазме и тромбоцитах у больных КСХ с тревожно-депрессивными расстройствами определит выбор антидепрессанта.

8. Больным КСХ с гиперлипидемией (ЛПНП > 3,5 ммоль/л) рекомендуется назначение статинов, а больным КСХ с выявленными тревожно-депрессивными расстройствами рекомендуется назначение СИОЗС – парокситена (20мг/сут) - с целью улучшения функционального состояния эндотелия и последующей коррекции ишемии миокарда и качества жизни;

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Антагонисты кальция - препараты первой линии в современной кардиологии.Часть 2. Терапевтический архив, 1997;1:74-78.

  2. Соболева Г.Н, Карпов Ю.А., Рогоза А.Н., Кухарчук В.В.. Влияние β1-       блокатора        пролонгированного действия бетаксолола на         суточ-       ный профиль артериального давления у больных         гипертонической       болезнью. Кардиология, 1997;5:26-30.

3.  Иванова O.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Состояние эндотелия при

  артериальной гипертонии и других факторах риска развития                       атеросклероза (обзор литературы - часть1). Терапевтический архив,               1997;6:75-78.

  4. Соболева Г.Н., Иванова О.В., Карпов Ю.А.. Состояние эндотелия при

  артериальной гипертонии и других факторах риска развития                      атеросклероза (обзор литературы – часть 2). Терапевтический архив,               1997; 9:80-83.

  5.  Иванова О.В., Балахонова Т.В., Соболева Г.Н., Атьков О.Ю., Карпов                 Ю.А. Состояние эндотелий - зависимой вазодилатации у больных                 гипертонической        болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука         высокого разрешения.        Кардиология. 1997; 7: 41-46.

  6.  Иванова О.В., Рогоза А.Н.,  Соболева Г.Н., Балахонова Т.В., Атьков                О.Ю., Карпов        Ю.А. Определение чувствительности плечевой        артерии к напряжению сдвига на        эндотелии как метод оценки        состояния эндотелий-зависимой вазодилатации с        помощью        ультра-        звука высокого разрешения у больных с гипертонической        болезнью.        Кардиология, 1998;3:37-41.

  7. Soboleva G., Dobrovolsky A., Balakhonova T., Ivanova O., Karpov Yu.,        Atkov O.Procoagulant and flow-induced endothelial function in mild- to-        moderate essential        hypertension. European Society of hypertension 8        European meeting,13-16 June1997.Milan, Italy. J of Hypertension.1997;        2(1):174.

  1. В.Б.Сергиенко, Л.Е.Самойленко, Е.В.Саютина, Г.Н.Соболева, А.Н.Самко, Ю.Г.Матчин. Сцинтиграфия миокарда с 99mТс-MIBI: визуализация преходящей ишемии у больных с интактными коронарными артериями и болевым синдромом в грудной клетке вследствие эндотелиальной дисфункции. Тезисы 1 Конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ.Москва, 20-23 мая 1997г.

9.        Соболева Г.Н , Балахонова Т.В. , Рогоза А.Н. , Ланкин В.З., Коновалова        Г.Г.,        Масенко В.П., Карпов Ю.А. Вазопротекция при гипертонической        болезни: влияние рамиприла на функцию эндотелия плечевой артерии.        Кардиология 1998; 6:44-47.

10. Балахонова Т.В., Погорелова О.А., Соболева Г.Н., Алиджанова Х.Г.,        Атьков О.Ю.        Неинвазивное определение функции эндотелия у        больных гипертонической        болезнью и гиперхолестеринемией.        Терапевтический Архив,1998;4:15-19.

  11. Pershoukov I., Samko A., Pavlov N., Soboleva G., Sayutina E.,        Karpov        Y.,        Samoilenko L. Сoronary artery tone in patients with chest pain and        normal or near        normal coronary        arteries. European Atherosclerosis        Society 1998        Meeting, 6-9        September        1998, Geneva,        Switzerland.        Atherosclerosis. 1998 , p151.

  12. Soboleva G., Balakhonova T., Karpov Yu., Atkov O. Endothelium-dependent        flow-        mediated brachial artery responses in smoking essential        hypertensive        patients with left        ventricular hypertrophy. 17th        Scientific Meeting of        International        Society of        Hypertension, 1998, Amsterdam, The        Netherlands. J of        Hypertension 1998, v.16, Supp.2, p.S353.

  13.  Soboleva G., Pershoukov I, Samko A., Pavlov N., Soboleva G., Sayutina E.,         Karpov Y. Coronary and peripheral vascular endothelial dysfunction in        ischemic heart disease        and cardiovascular risk factors patients. 15        International Congress on        Thrombosis,        16-21 October, 1998,        Antalya, Turkey.1998, p

  14. Сергиенко В.Б., Самойленко Л.Е., Саютина Е.В., Соболева Г.Н., Самко        А.Н.,        Левицкий И.Б., Карпов Ю.А. Роль дисфункции эндотелия в        развитии ишемии        миокарда у больных ИБС с неизмененными и        малоизмененными коронарными        артериями. Кардиология 1999; 1:25-        30.

15. И.В.Першуков, А.Н.Самко, И.В.Левицкий, Г.Н.Соболева,        Е.В.Саютина, Ю.А.Карпов. Анализ роли факторов риска        атеросклероза в развитии дисфункции эндотелия коронарных        артерий и возникновении ишемии        миокарда у больных с болевым синдромом в грудной клетке и неизмененными коронарными        артериями. Практикующий врач, 1999; 15: 4-6.

16. Samko A., Pavlov N., Pershukov I., Soboleva G., Karpov Yu. .        Quantitative coronarogaphy in estimation of endothelium dependent        vasodilation in patients with syndrome X. European J Radiology,1999,

       Vol 9,Suppl1.p.311-312.

17. Samoylenko L., Samko A., Sayutina E., Soboleva G., Matchin Y., Levitsky        I., Karpov Y., Sergienko V. Non-invasive approach in assesment of        endothelial dysfun-        ction in myocardial ischemia: myocardial perfusion        imaging combined with        acethylcholine and stress testing. Eur journal of        nuclear medicine Congress of the European Association of Nuclear        Medicine.9-13 October, 1999, Barcelona, Spain. Abstract book, p.1044.

18. Soboleva G., Balakhonova. T., Rogoza A., Kobilyanski A., Kuznetcova T.,  1- year treatment Indapamide-SR 1,5mg vs Enalapril        20mg:        influence on        endothelium-dependent flow-mediated brachial        artery        dilation and nitric        oxide activity in essential hypertensive patients.        Abstracts  Of  9th        International congress on Cardiovascular        Pharmacotherapy, Brazil, 26-30        March 2000, p. 211.

19. Soboleva G., Balakhonova T., Rogoza A., Kobilyanski A., Kuznetcova T.,         Karpov Yu. Nitric oxide activity Improvement does not depends on type of        hypotensive therapy: 1-year treatment with enalapril vs indapamide SR.        Abstracts of 15 Scientific meeting of American Society of Hypertension,

       Am J of Hypertension, 2000, v13, N4, p2, p245A.

20. Soboleva G., Efremov E., Balakhonova T., Rogoza A., Karpov        Yu.        Angiotensin-converting enzyme concentration and Enalapril vs Ramipril        treatment effect on endothelium-dependent flow-mediated dilation, blood        pressure. Abtracts of 10th European meeting on hypertension, Goteborg,        Sweeden, may 29-June3, 2000, S203.

  21. Soboleva G., Samoylenko L., Vladimirov A., Rogoza A., Karpov Yu.Long-        term Lacidipine therapy influence on myocardial perfusion and 24-hour        arterial blood pressure in Essential hypertensive patients with left ventricular        hypertrophy. Abtracts of 10th European meeting on hypertension, Goteborg,        Sweeden, may29-June3, 2000, S71.

  22. Soboleva G., Balakhonova T., Rogoza A., Kobilyanski A., Kuznetcova T.,

Karpov Yu. Nitric oxide activity on 1-year treatment with Enalapril vs        Indapamide SR. Abtracts of 10th European meeting on hypertension,        Goteborg,  Sweeden, may29-June3, 2000, S71.

  23. И.Першуков, А.Самко, Н.Павлов,Соболева Г., Левицкий И. Состояние        эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой функции        неизмененных        и малоизмененных коронарных артерий у больных с        болевым        синдромом в грудной клетке. Кардиология, 2000; N1; 13 - 19.

  24. Soboleva G., Samko A., Rogoza A., Levitsky I., Pershukov I., Masenko V.,        Kobilyansky A., Karpov Yu. Nitric oxide, endothelin-1 activity

       and coronary endothelium-dependent vasodilationin postmenopausal female        vs male with ischemic heart diseases. 2nd International Congress of the        Central European Vascular forum, Rome, September 14-16, 2000.

  25. Соболева Г.Н., Кобылянский А.Г, Рогоза А.Н., Кузнецова Т.В., Карпов        Ю.А..Вияние лацидипина на уровень оксида азота и суточный профиль        АД у больных артериальной гипертонией и гипертрофией левого        желудочка. Практикующий врач, 2000, N2, с.50-52.

  26.Соболева Г.Н., Балахонова Т.В., Рогоза А.Н., Кобылянский А.Г., Кузне-        цова Т.В., Масенко В.П., Титов В.Н., Атьков О.Ю., Сергакова Л.М.,

Карпов Ю.А. Функциональное состояние эндотелия и гипотензивная терапия-:        влияние эналаприла( год лечения) у больных гипертонической болезнью и        гипертрофией левого желудочка. Практикующий врач, 2000, N2, с.40-42.

  27.Самойленко Л.Е., Самко А.Н., Соболева Г.Н., Владимиров А.Г., Карпов         Ю.А., Сергиенко В.Б. Значение однофотонной эмиссионной        компьютерной  томографии миокарда с 99mТс-МИБИ в диагностике        ишемии миокарда, обусловленной дисфункцией эндотелия у женщин в        климактерическом периоде. Тезисы 1-ого Российского научного форума с        международным участием “Радиология 2000”, Москва, 2000г, стр. 517.

28. Samoylenko L., Soboleva G., Rogoza A.,Vladimirov A., Karpov Yu.,        Sergienko V. 99mTc-MIBI SPECT in assesment of myocardial perfusion        during long-term lacidipine therapy in patients with essential hypertension and        left ventricular hypertrophy. Eur J of Nuclear Med 2000; 27:1020.

29. Samoylenko L.,Soboleva G., Rogoza A., Karpov Yu., Sergienko V.  Assesment         of the possible contibution of the endothelium dysfunction to ishemia in the        postmenopausal women with chest pain. Eur J of Nuclear Med 2000;27:1023.

30. Samoylenko L., Soboleva G., Karpov Yu., Sergienko V. 99mTc-MIBI in early         detection of myocardial damage in patients with essential hypertension vs        patients with essential hypertension and Type 2 Diabetes. Eur J of Nuclear        Med 2000; 27: 1037.

31. Самко А., Першуков И., Левицкий И., Соболева Г.Н., Саютина Е.,        Кобылянский А.,        Масенко В., Творогова М. Функциональное состояние        эндотелия        коронарных артерий у больных ИБС в период менопаузы.        Тезисы Российского Национального конгресса кардиологов, 10 - 12        октября        2000г., Москва, стр.39.

32.  Соболева Г.Н., Самко А.Н., Першуков И.В., Левицкий И.В., Саютина        Е.В., Кобылянский А.Г., Масенко В.П., Творогова М.Г., Ю.А.Карпов.        Коррекция нарушенной функции        сосудистого эндотелия у женщин в        период менопаузы: какой препарат        лучше? Русский медицинский        журнал 2001г.,Том 9, N 9,с.383-386.

33. Soboleva G. N., Rogoza A.N., Konovalova G.G., Masenko V.P., Kobilyansky        A.G., Lankin V.Z., Karpov Yu.A. Endothelin-1, lipid peroxidation, nitric oxide        and 24-hour blood        pressure profile in essential hypertension:Corrections of        revealed disturbances        on long-term lacidipine therapy. Abstracts of 11th        European Meeting on        Hypertension, Milan, Italy, 2001, s207.

  34. Soboleva G.N., Rogoza A.N., Kobilyansky A.G., Karpov Yu. Is the effect of        different hypotensive drugs on nitric oxide activity equivalent in patients with es-

       sential hypertension? Abstracts of 11th European Meeting on Hypertension,

       Milan, Italy,2001,s294.

  35. Соболева Г.Н., Левицкий И.В., Самко А.Н., Кобылянский А.Г., Масенко        В.П.,Твороголва М.Г., Карпов Ю.А. Функциональное состояние        эндотелия        коронарных        артерий у женщин с кардиальным        синдромом Х в период менопаузы.         Тезисы 1 Российского конгресса        по менопаузе, Москва, 10-12 сентября,        2001г., стр. 26.

  36. Соболева Г.Н., Шумилина М.В., Бузиашвили Ю.И., Рогоза А.Н., Масенко        В.П., Кобылянский А.Г.,  Кузнецова Т.В., Сторожилова А. Н., Карпов Ю.А.        Влияние антагониста кальция ладидипина на функциональное состояние        эндотелия у        больных гипертонической болезнью. Кардиология,        2001,10:49-52.

37. Соболева Г.Н., Рогоза А.Н., Бузиашвили Ю.И., Шумилина М.В.,  Карпов        Ю.А.Влияние        β1-селективного блокатора Небиволола  на  эндотелий-        зависимую вазодилатацию        плечевой артерии и параметры суточного        профиля АД у больных гипертонической        болезнью. Кардиология,        2001, 11:27-30.

  38. Соболева Г.Н. , Рогоза А.Н.,  Шумилина М.В., Бузиашвили Ю.И.,  Карпов        Ю.А.Дисфункция эндотелия при артериальной гипертонии:        вазопротективные эффекты бета-блокаторов нового поколения. Русский        медицинский журнал 2001, Том 9, N18:754-757.

39.Soboleva G., Rogoza A., Busiashvili Yu., Shumilina M., Konovalova G., Masenko        V., Kobilyanski A., Lankin V., Karpov Yu. Endothelial function, lipid        peroxidation and 24-h        ABPM profile in essential hypertension on long-term        nebivolol treatment. J of  Hypertension, 2002, v 20, S4, P1124.(Abstr of 12th        European Meeting on Hypertension, Prague, June 11-16, 2002).

40. Соболева Г.Н., Карпов Ю.А., Пухальская Т.Г, Федорова В.И., Рогоза А.Н.,        Самко А.Н., Левицкий И.В.Метаболизм серотонина и других        нейромедиаторов у больных        с кардиальным синдромом Х. Тезисы 2-ого        Российского        съезда кардиологов, октябрь 2002г, г.Санкт – Петербург,        стр.51.

  41. Soboleva G., Samko A.,.Levitsky I, Rogoza A., Masenko V., Kobilyanski A.,        Lankin V.,        Karpov Yu. Endothelial and Non-endothelial factors in Cardiac        Syndrome X: is there a        difference between postmenopausal female and        males? Abstracts of        14th World Congress of Cardiology, JACC 2002, 39        (9), Suppl B:3306.

42. Горельцева С.Ю, Соболева Г.Н., Пухальская Т.Г., Федорова В.И., Карпов        Ю.А.        Возможная роль нарушений метаболизма серотонина в развитии        кардиального синдрома Х. Практикующий врач 2002, N4:30-32.

43. Лютикова Л.Н.,.Рябыкина Г.В, Горельцева С.Ю., Соболева Г.Н., Карпов        Ю.А. Холтеровское мониторирование ЭКГ и исследование вариабель-        ности сердечного        ритма у пациентов с кардиальным        синдромом Х.        Материалы 5 научно-практической        конференции        «Диагностика        и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой        системы»,        Москва, 2003:404-406.

44. Соболева Г.Н. Лечение артериальной гипертонии у больных с        заболеваниями почек.        Русский медицинский журнал 2003,Том 11, N19:

45. Soboleva G., Samoylenko L., Rogoza A.,Vladimirov A., Karpov Yu.,

       V.Z.Lankin, G.G.Konovalova. Antiischaemic antioxidant and NO-dependent         Lacidipine        effect on myocardial perfusion in essential hypertensive patients.        Abstracts of X1V European Meeting on        Hypertension. Paris, June 13-17,        2004.

46.Соболева Г.Н., Рябыкина Г.В., Соболев А.В., Федорова В.И.,

       Кожемякина Е.Ш., Щедрина Е.В., Карпов Ю.А.Исследование вариабель-        ности  ритма сердца у больных с ИБС на фоне депрессивных        рас-        стройств и оценка влияния        на выявленные нарушения        антидепрес-        санта тианептина. Материалы Российского        национального        конгресса кардиологов, г.Томск, 12-14 октября 2004г,с.452.

  47. Соболева Г.Н., Рябыкина Г.В., Соболев А.В., Федорова В.И.,        Кожемякина Е.Ш., Ерпылова Е.А., Лютикова Л.Н., Карпов        Ю.А.Показатели        вариабельности ритма сердца у больных с кардиальным        синдромом Х и у        больных ИБС на фоне депрессивных расстройств.        Материалы        Российского национального конгресса кардиологов,        г.Томск, 12-14 октября 2004, с.452-453.

48. Соболева Г.Н.Коррекция климактерических расстройств: кардиовас-        кулярные        аспекты. Русский медицинский журнал, 2005,том 13, N19:        1275 - 1277.

49. Соболева Г.Н., Ерпылова Е.А., Рябыкина Г.В., Лютикова Л.Н., Карпов        Ю.А., А.Н.Рогоза. Влияние симвастатина (Симвастола) на показатели

       Липидного обмена и толерантность к физической нагрузке у больных        кардиальным        синдромом Х. Атмосфера.Кардиология 2005, N 3: 44-46.

50. Соболева Г.Н., Ерпылова Е.А., Рябыкина Г.В., Соболев А.В.,        Кожемякина Е.Ш.,        Федорова В.И., Горельцева С.Ю., Карпов Ю.А.        Динамика показателей вариабельности        ритма сердца у больных с ИБС и        депрессивными расстройствами на фоне терапии        антидепрессантом        тианептином. Терапевтический архив 2006, N 3:56-60.

51. Soboleva G., O. Pogorelova O., A. Rogoza, \T. Kuznecova, O. Fomicheva,

       V. Masenko, T. Balakhonova, Y. Karpov.Effects of Valsartan or Fluvastatin        XL compared to their combination on endothelial function in essential        hypertension. Journal of Hypertension 2006,Vol.24( Suppl. 4):S311.

52. Соболева. Г.Н.. Кардиоваскулярные эффекты заместительной гормональ-        ной терапии у женщин в период менопаузы – что доказано?        Русский        медицинский журнал 2006,),Том 14, N10 (262):767-770.

53. Соболева Г.Н. , Ерпылова Е.А., Рябыкина Г.В., Соболев А.В.,        Горельцева        С.Ю.,        Кожемякина Е.Ш., Федорова В.И., Карпов Ю.А.        Влияние        депрессивного состояния на        показатели вариабельности        ритма сердца у        больных ищемической болезнью сердца и        коррекция выявленных        нарушений с помощью терапии        антидепрессантом тианептином.        Кардиология, 2006,11:5-11.

54. Соболева Г.Н., Горельцева С.Ю., Пухальская Т.Г., Погорелова О.А.,        Кудрин        В.С., Клодт П.М., Федорова В.И., Балахонова Т.В., Рогоза        А.Н.,        Самойленко        Л.Е. Влияние серотонина и        других        нейроме-        диаторов на        функциональное состояние эндотелия и        перфузию        миокарда        у больных        кардиальным синдромом Х.  Вестник        Санкт -        Петербургской        государственной медицинской академии мм.И.М.Мечни        кова.2007,N2(2):165-        166.

  55. Соболева Г.Н., Горельцева С.Ю., Федорова В.И., Пухальская Т.Г.,        Погорелова О.А., Кудрин В.С., Клодт П.М., Рогоза А.Н., Балахонова        Т.В., Рябыкина Г.В., Карпов Ю.А..        Вазомоторная        функция эндотелия,        психовегетативный статус и        нейрохимический состав        крови у        больных КСХ с тревожно-депрессивными расстройствами. Сборник        тезисов Всероссийской научно-практической конференции ФГУ        РКНПК. Москва, 2007, 17-18 мая:

  56. Soboleva G., Pogorelova O., Konovalova G., Kuznecova T., Fomicheva O.,        Masenko V.,        Balakhonova T., Rogoza A., Lankin V., Karpov Yu.        Valsartan, fluvastatin or both: what        improves endothelial function, oxidative        status and reduces blood pressure in essential hypertension. European        Meeting on Hypertension. Milan, June 15-19, 2007.Abstract        book:p.S325.

57.Соболева Г.Н., Горельцева С.Ю., Федорова В.И.,.Пухальская Т.Г,        Погорелова О.А., Дробкова Н.В., Кудрин В.С., Клодт П.М., Рогоза        А.Н., Балахонова Т.В.,        Рябыкина Г.В., Л.Е.Самйленко, Ю.А.Карпов.        Серотонин, психовегетативный статус, перфузия        миокарда и        функциональное состояние эндотелия при кардиальном        синдроме Х.        Кардиологический Вестник 2007,Том II(ХIУ):26-32.

  58.Соболева Г.Н., Погорелова О.А., Кузнецова Т.В., Масенко В.П.,        Фомичева О.А., Чернова Н.А., Рогоза А.Н., Балахонова Т.В., Карпов        Ю.А.. Влияние        валсартана, флувастатина XL и их комбинации на        артериальное давление, показатели липидного обмена и        эндотелиаль-        ную        функцию у больных        гипертонической болезнью. Кардиология        2007,N11:9-13.

Список сокращений.

5-ОИУК - 5- гидроксииндолуксусная кислота

5-ОТ - серотонин

NO  -  оксид азота

NO2 -  нитриты

NO3  - нитраты,

S (R+V) - площадь дефекта перфузии в нагрузке, соотнесенная к дефекту  покоя

АII  -  ангиотензин II

Адр -  адреналин

АЦХ -  ацетилхолин

БРА  -  блокатор рецепторов ангиотензин II

ВЭМ -  велоэргометрия

ГБ -  гипертоническая болезнь

ГВС  -  гипервентиляционный синдром 

ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка

ГЛП - гиперлипидемия

ГтП  - глутатионпероксидаза

ГП -  глубина дефекта перфузии

Да - дофамин

ДАД  - диастолическое артериальное давление

ДОФУК  - дигидроксифенилуксусная кислота

ДП - двойное произведение

ДфП  -  дефект перфузии

и/к  -  интракоронарно

И-АПФ  - ингибитор ангиотензинпревращающаго фермента

ИВАД - индекс времени артериального давления,

ИОЗС  - ингибитор обратного захвата серотонина

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

КА - коронарные артерии

КАГ - коронарография

ЛКА  -  левая коронарная артерия

ЛПВП  -  липопротеины высокой плотности,

ЛПНП - липопротеины низкой плотности,

ЛТ - личностная тревога

МД  - малоновый диальдигид,

На - норадреналин

НТГ  - нитроглицерин

ОА  - огибающая артерия

ОИМ - острый инфаркт миокарда

Окси-ЛПНП - уровень липопероксидов в ЛПНП,

ОХс - общий холестерин

ОЭКТ -  однофотонно-эмиссионная компьютерная томография

ПКА -  правая коронарная артерия

ПНА  -  передне-нисходящая артерия

РТ  -  реактивная тревога

САД  - систолическое артериальное давление

СМАД  - суточное мониторирование АД

СНС  -  степень ночного снижения

СИОЗС – селективный ингибитор обратного захватат серотонина

СОД  -  супероксиддисмутаза

СЦМ  - сцинтиграфия миокарда

ХМ-ЭКГ  -  24-часовое мониторирование ЭКГ по Холтеру

ХС  -  холестерин,

ЭЗВД -  эндотелий-зависимая вазодилятация

ЭНЗВД  -  эндотелий-независимая вазодилятация

ЭТ  -  эндотелин-1






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.