WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

РОДИОНОВА Ольга Николаевна

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА: КЛИНИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ, ОСОБЕННОСТИ НЕЙРОГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ, ЦИТОКИНОВОГО И ТИРЕОИДНОГО СТАТУСА

14.01.04 внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Волгоград, 2011

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России»

Научный консультант:        доктор медицинских наук, профессор

                                        Бабаева Аида Руфатовна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

  Недогода Сергей Владимирович

       

  доктор медицинских наук, профессор

Шептулин Аркадий Александрович

  доктор медицинских наук, профессор

  Теблоев Константин Иналович

               

                               

Ведущая организация:        ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет

им. В.И. Разумовского»

Защита состоится «____»______________ 2011 г. в «________» часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.02 при ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России» по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России».

       Автореферат разослан  «____ »___________________ 2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.008.02,

доктор медицинских наук, профессор                          А.Р. Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

       Функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта (ФЗ ЖКТ) представляют собой одну из наиболее серьезных и нерешенных проблем в современной медицины [Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., 2001]. По тяжести течения и частоте осложнений они значительно уступают органической патологии ЖКТ, однако по уровню заболеваемости являются наиболее распространенной патологией в общетерапевтической и гастроэнтерологической практике [Шептулин А.А., 2003; Старостин Б.Я., 2000; Talley J., 2000]. Так, в странах Западной Европы и России диспепсия выявляется у 30-40% населения [Ивашкин В.Т., 2006], а около 5% визитов к врачу общей практики вызвано диспептическими расстройствами [Flier S.N., Rose S., 2006; Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., 2004]. При этом 1/22/3 случаев диспептических расстройств приходится на органические заболевания, остальные на долю функциональной диспепсии (ФД) [Комаров Ф.И. и др., 2003; Talley, 2000; Drossman, 2006]. По данным эпидемиологических исследований распространенность синдрома раздраженного кишечника (СРК) в большинстве стран мира оценивается в 5,7-22,1% от общей популяции [Quigley E., Fried M., Gwee K.A. et al., 2008], при этом большинство лиц к врачам не обращаются, а предпочитают лечиться самостоятельно. Медико-социальная значимость данных расстройств определяется их вкладом в патологию трудоспособного возраста, а также высоким уровнем затрат на медицинские и немедицинские расходы [Ивашкин В.Т., 2008; Шептулин А.А., 2009; Cammileri, 2009; Balboa A., 2000; Thompson W., 2000]. Не представляя непосредственной угрозы для жизни, функциональные расстройства ЖКТ значительно снижают ее качество [Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., 2009; Talley, 2008; Drossman, 2006]. Чаще всего симптомы этих заболеваний дебютируют в молодом возрасте и сопровождают человека в течение всей жизни.

       Диагностика ФЗ ЖКТ является одной из наиболее дорогостоящих в гастроэнтерологии, поскольку требует исключения, в первую очередь, органической патологии и, следовательно, применения широкого спектра лабораторных и инструментальных методов.

Эффективность современной терапии ФД и СРК нельзя признать удовлетворительной, несмотря на многолетние поиски методов лечения ФЗ ЖКТ. Более того, лечение таких больных обычно не укладывается в привычные рамки консервативной терапии и представляет собой сложную программу, основным элементом которой является решение задачи психосоциальной адаптации с обязательным вовлечением больного в процесс диагностики и лечения.

       Трудность верификации ФЗ ЖКТ и обилие терапевтических схем, предложенных для их лечения, наглядно иллюстрируют недостаточное знание патогенеза данных расстройств. В настоящее время ФД и СРК рассматривают как сложный комплекс взаимосвязанных психических, сенсорных и двигательных расстройств у лиц с генетической предрасположенностью [Осадчук М.А., 2003; Козлова И.В., 2004; Рапопорт С.И., 2007; Grundy D., 2008]. В последнее время обсуждается возможность использования для этих целей показателей, отражающих состояние цитокинового звена иммунитета, тиреоидного статуса и нейрогуморальной регуляции, тем более что у ряда больных ФД и СРК при длительном течении заболевания имеет место трансформация процесса в органическую патологию ЖКТ.

Поскольку межклеточные медиаторы воспаления на уровне организма осуществляют связь между эндокринной, иммунной, нервной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию защитных реакций, то представляет определенный интерес изучение цитокинопосредованных механизмов развития ФЗ ЖКТ. Однако данные о цитокиновом балансе у больных ФД и СРК на сегодняшний день крайне немногочисленны, а стройно сформулированная концепция возможных нарушений цитокинового статуса у данной категории пациентов вовсе отсутствует. Имеются лишь единичные противоречивые сообщения в зарубежной литературе, посвященные анализу сывороточного уровня про- и антивоспалительных цитокинов с различным спектром действия при СРК [Bredack C., Roth A. et al., 2007; Zinsmeister A., Schleck C. et al., 2005; Quigley М. et al., 2005]. Более того, сообщений, посвященных анализу межклеточных взаимоотношений на уровне ведущих оппозиционных цитокинов в периферической крови у больных ФД и СРК в отечественной литературе нами не было найдено.

Исследования последних лет дают основание для обсуждения роли нарушений нейрогуморальной регуляции в патогенезе функциональных расстройств ЖКТ [Juhl, 2001; Lu, 2005; Mulak, 2005; Cammileri, 2009; Crowell, 2004; Coates, Mahoney, 2004;  Каракулов Ю.В., Шутов А.А., 2005]. Установлена взаимосвязь между изменением уровня серотонина в крови и частотой обнаружения СРК, соматогенной депрессии и фибромиалгического синдрома [Chang, 2001; Mawe et al., 2006; Garvin B., Willey J.W., 2008]. Кроме того, показано, что лечение препаратами мелатонина приводит к уменьшению хронической абдоминальной боли функционального характера [Song et al., 2005; Saha L. et al., 2007]. Вместе с тем, нейрогуморальные механизмы развития ФЗ ЖКТ отечественными и зарубежными учеными к настоящему времени мало изучены.

Несмотря на то, что значение тиреоидных гормонов в регуляции обменных процессов и иммунных реакций неоспоримо, на сегодняшний день остается много нерешенных вопросов о взаимоотношениях патологии ЩЖ и ФЗ ЖКТ. Среди них – отсутствие данных о частоте и характере органической и функциональной тиреоидной дисфункции при данных заболеваниях, ее связи с основными клиническими проявлениями ФД и СРК; влияние стандартной терапии ФЗ ЖКТ на основные параметры функционального состояния ЩЖ и т.д.

Хотя ФЗ ЖКТ часто объединяют в одну группу, они имеют существенные патогенетические и клинические различия. Можно предположить, что эти отличия могут быть связаны с особенностями повреждения механизмов нейрогуморальной регуляции, цитокинового и тиреоидного статусов. Несмотря на доказанную тесную связь между указанными системами, сведения о взаимоотношениях уровня нейротрансмиттеров с состоянием иммунного гомеостаза, тиреоидными гормонами и антитиреоидными аутоантителами при различных клинических вариантах ФД и СРК пока отсутствуют. Очевидно, что всестороннее и глубокое исследование закономерностей изменения качественного и количественного содержания нейротрансмиттеров, цитокинов, тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител в сыворотке крови больных ФД и СРК может помочь в раскрытии механизмов формирования данных заболеваний и их клинических вариантов, определить возможности активного воздействия на патологический процесс. Уточнение патогенеза ФЗ ЖКТ позволит также решить важные проблемы, связанные с улучшением дифференциальной диагностики между органической и функциональной патологией ЖКТ, разработкой и внедрением новых диагностических и прогностических критериев ФД и СРК. Рассмотрение этих вопросов будет способствовать объективизации лабораторной диагностики ФД и СРК, а также наметит подходы к рациональной медикаментозной коррекции ведущих и внеорганных клинических проявлений этих заболеваний. Анализ особенностей функционирования указанных систем у больных ФД и СРК, несомненно, повысит эффективность дифференциальной диагностики данной патологии ЖКТ.

С учетом вышеизложенного, мы сочли полезным посвятить настоящее исследование проблеме изучения нейрогуморальной системы, цитокинового и тиреоидного статусов в патогенезе ФД и СРК.

Цель исследования

Целью исследования явилось уточнение механизмов патогенеза ФЗ ЖКТ, повышение качества лабораторной и дифференциальной диагностики ФЗ ЖКТ путем оценки характера и степени выраженности нарушений нейрогуморальной регуляции, системы регуляторных цитокинов и тиреоидного статуса у больных функциональными расстройствами ЖКТ.

Основные задачи исследования

1. Проведение сравнительного анализа частоты и выраженности ведущих проявлений заболевания у больных с функциональными расстройствами ЖКТ (ФД, СРК) и органическими заболеваниями ЖКТ – язвенной болезнью желудка (ЯБЖ) и неспецифическим язвенным колитом (НЯК).

2. Выполнение сравнительного анализа частоты обнаружения внеорганных клинических проявлений, прежде всего, фибромиалгического синдрома и психологических расстройств с анализом уровня тревожности и депрессии в указанных группах.

3. Определение концентрации провоспалительных (фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-), интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-8) и антивоспалительных (ИЛ-10) цитокинов в сыворотке крови больных ФД и СРК с различными клиническими вариантами, а также в группах сравнения методом иммуноферментного анализа (ИФА).

4. Изучение содержания серотонина и мелатонина в сыворотке крови больных ФД и СРК с различными клиническими вариантами, а также в группах сравнения методом ИФА.

5. Определение концентрации трийодтиронина (Т3) и свободной фракции тетрайодтиронина (свТ4), тиреотропного гормона (ТТГ) гипофиза, антител к тиреоглобулину (АТГ) и тиреопероксидазе (АТП) в сыворотке крови больных ФД и СРК с различными клиническими вариантами, а также в группах сравнения методом ИФА.

6. Анализ сопряженных изменений нейрогуморальной регуляции, системы регуляторных цитокинов и тиреоидного статуса от особенностей психологического статуса, персистенции Н. pylori и наличия острой кишечной инфекции (ОКИ) в анамнезе у больных ФД, СРК и в группах сравнения.

7. Оценка связи клинических проявлений ФД и СРК с уровнем цитокинов, серотонина, мелатонина, тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител.

Научная новизна исследования

       Проведен комплексный анализ частоты и выраженности ведущих клинических и внеорганных проявлений заболевания у больных функциональными (ФД, СРК) в сравнении с органическими (ЯБЖ, НЯК) заболеваниями ЖКТ. Изучен психологический статус у больных функциональными (ФД, СРК) в сравнении с органическими (ЯБЖ, НЯК) заболеваниями ЖКТ с анализом депрессивных и тревожных расстройств. Впервые у больных ФД и СРК проведено сравнительное исследование состояния гипофизарно-тиреоидной системы с детальным анализом структурных и функциональных нарушений со стороны ЩЖ. Результаты изучения структуры и функции ЩЖ у больных ФЗ ЖКТ сопоставлены с таковыми в группах сравнения: у больных ЯБЖ, НЯК и здоровых лиц (ЗЛ). На основании полученных данных проведен анализ частоты выявления различных вариантов синдрома эутиреоидной патологии (СЭП) в обследованных группах. Впервые выполнено параллельное исследование содержания цитокинов, нейротрансмиттеров, тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител в сыворотке крови больных ФД и СРК с анализом их уровня при различных клинических вариантах данных заболеваний. Впервые выполнена оценка связи клинических проявлений ФД и СРК с уровнем цитокинов, нейротрансмиттеров, тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител. Впервые исследована корреляционная зависимость ведущих органных симптомов ФД и СРК от уровня тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител, а также с учетом наличия синдрома псевдодисфункции ЩЖ и его типа. Впервые исследованы степень выраженности депрессивного и тревожного синдромов у больных ФД и СРК в зависимости от наличия СЭП и его типа. Впервые проведен анализ связи изменений цитокинового статуса с персистенцией Н. pylori, наличием кишечной инфекции в анамнезе у больных ФД и СРК соответственно.

       В результате проведенного исследования впервые установлено, что различные внеорганные симптомы выявлены у 90,5% больных ФД и 93,81% пациентов с СРК. Показано, что 28,33% больных ФД и 33,33% пациентов с СРК соответствуют достоверному диагнозу первичной ФМ. Обнаружено, что у 62,5% больных ФД и 72,31% пациентов с СРК имеются депрессивные нарушения различной степени тяжести, сочетающиеся с умеренными и высоко тревожными расстройствами. Показано, что у больных ФЗ ЖКТ имеет место цитокиновый дисбаланс, характеризующийся повышением концентрации ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8 в крови и дефицитом антивоспалительного звена (ИЛ-10). Уровень провоспалительных цитокинов ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6 у больных ФД, инфицированных Н. pylori-инфекцией, оказался выше, чем у пациентов в отсутствии хеликобактерной инфекции. У больных с диарейным вариантом СРК, перенесших ОКИ, интенсивность абдоминалгий, абдоминального дискомфорта и средний уровень концентрации ФНО- и ИЛ-1 оказались выше аналогичных показателей в группе СРК-Д без указаний на кишечную инфекцию в анамнезе. Впервые выявлено, что при ФД и СРК имеет место снижение уровня как серотонина, так и мелатонина в крови, коррелирующее с тяжестью внеорганных проявлений заболевания. Дисфункция ЩЖ в соответствии с критериями СЭП имеется у 28,06% пациентов из общей группы ФЗ ЖКТ против 8,88% в группе ЗЛ. Установлено, что СЭП 1-го типа, характеризующийся снижением уровня Т3, выявляется у 18,75% больных ФД и у 13,33% больных СРК. СЭП 3-го типа, протекающий с повышением свТ4, в группах ФД и СРК имеется в 12,5% и 12,0% случаев соответственно. Выявлена прямая связь между тяжестью психологических расстройств и фибромиалгического синдрома, с одной стороны, и степенью снижения серотонина и мелатонина в крови – с другой стороны. Обнаруженные сдвиги были характерны для большинства больных ФЗ ЖКТ и наблюдались не более чем у 20% больных с органической патологией ЖКТ (ЯБЖ и НЯК).

Практическая значимость

Полученные результаты позволяют установить связь между функциональными расстройствами ЖКТ и дисфункцией цитокиновой, серотонин-мелатонинергической и гипофизарно-тиреоидной систем. На основании полученных результатов обоснована возможность использования новых подходов к объективизации диагностики ФД и СРК путем оценки сывороточного уровня ведущих провоспалительных цитокинов, ключевых нейромедиаторов -серотонина, мелатонина, а также тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител. Использование метода определения указанных лабораторных маркеров в крови с помощью ИФА позволит объективизировать диагностику ФЗ ЖКТ, повысить качество дифференциальной диагностики с органической патологией ЖКТ. Исследование количественного содержания этих агентов позволит оценить тяжесть патологического процесса, эффективность проводимого лечения, возможность трансформации функциональных расстройств в органическую патологию. Выявленные закономерности открывают перспективу применения лекарственных средств для коррекции дисбаланса цитокиновой, серотонин-мелатонинергической и гипофизарно-тиреоидной систем при ФЗ ЖКТ.

Внедрение материалов диссертационного исследования. Результаты внедрены в клиническую практику лечебно-профилактических учреждений г.Волгограда: МУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи № 7», МУЗ «Клиническая больница № 11», МУЗ «Клиническая больница № 4» и МУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи № 15» г. Волгограда.

Материалы диссертации включены в учебный процесс на кафедре факультетской терапии ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России».

Результаты проведенного исследования используются при решении вопросов планирования целевых программ департамента здравоохранения администрации Волгограда.

Работа отмечена 1-ой премией в конкурсе по присуждению научных грантов ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию» в 2008 г. (Авторы: Бабаева А.Р., Родионова О.Н., Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В.), 1-ым и 2-ым местами по направлению № 8 «Внутренние болезни» среди работ молодых ученых 66-ой открытой научно-практической конференции ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (г. Волгоград, 23-25 апреля 2008 г.; Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Трубина Н.В., Родионова О.Н., Черников М.В.). Поданы две заявки на изобретение (приоритетные справки от 30.11.2010 № 2010143409 и от 30.12.2010 № 20101433631).

Связь с научным планом ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России»  Настоящая работа выполнена в соответствии с открытым планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России» (№ государственной регистрации ВНТИЦ 01.2007 06759).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Для ведущих ФЗ ЖКТ – ФД и СРК характерен клинический полиморфизм, проявляющийся сочетанием типичных клинических признаков и многообразных системных соматических проявлений, которые выходят за рамки патологии ЖКТ и включают в себя фибромиалгический синдром, вегетативные, алгические и сосудистые расстройства.

2. В клинической картине ФД и СРК важное место занимают личностные психологические расстройства, среди которых преобладают умеренно и высоко тревожные нарушения реактивного характера. У 62,5% пациентов с ФД и у 72,31% пациентов с СРК тревожные расстройства сочетались с депрессивными нарушениями различной степени тяжести, в структуре последних превалировали маскированный и истинный варианты депрессии.

3. Больные ФД и СРК характеризуются повышенным по сравнению со здоровыми лицами уровнем ведущих провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8) и тенденцией к снижению антивоспалительного цитокина ИЛ-10. Степень увеличения уровня провоспалительных цитокинов в крови больных ФД и СРК оказалась достоверно ниже, чем при органических поражениях ЖКТ. Выраженность некоторых клинических проявлений заболевания и нарастание уровня провоспалительных цитокинов в крови больных ФД зависит от наличия H. pylori-инфекции. У больных СРК-Д обнаружена связь нарушений цитокинового статуса с перенесенной ранее кишечной инфекцией.

4. При ФЗ ЖКТ - ФД и СРК обнаружено достоверное снижение уровня эндогенного серотонина и мелатонина по сравнению с органическими поражениями ЖКТ (ЯБЖ, НЯК), а также по сравнению с группой здоровых лиц. Снижение уровня серотонина и мелатонина имело место у 58,3% и 73,33% больных ФД, а также у 53,3% и 65% больных СРК соответственно. Снижение уровня серотонина и мелатонина в крови наблюдалось при всех клинических вариантах ФД и СРК, наиболее выраженные лабораторные сдвиги имели место при постпрандиальном варианте ФД и СРК с запорами. У 28,33% больных ФД и 36,67% пациентов с СРК наблюдалось повышение уровня серотонина по сравнению со средним уровнем, характерным для здоровых лиц. Наиболее часто повышение уровня серотонина имело место при диарейном варианте СРК.

5. У больных с наиболее распространенными формами функциональных поражений ЖКТ – ФД и СРК обнаружены нарушения тиреоидного статуса в виде более частого выявления гиперплазии ЩЖ и структурных изменений по данным ультрасонографии, а также функциональных расстройств, соответствующих критериям синдрома эутиреоидной патологии (СЭП). Псевдодисфункция ЩЖ, характерная для СЭП-1 либо СЭП-3 типов, обнаружена у 28.06% обследованных больных из общей группы ФЗ ЖКТ

6.        Нарушения тиреоидного статуса у больных ФД и СРК характеризовались повышением уровня антитиреоидных антител, главным образом, АТП. Повышение уровня АТП чаще наблюдалось при ФД с эпигастральным болевым синдромом, а также при диарейном варианте СРК.

7. В группе ФЗ ЖКТ выявлена обратная корреляционная зависимость между выраженностью органных и системных проявлений ФД и СРК, с одной стороны, и уровнем эндогенного серотонина, мелатонина, ИЛ-10 и Т3 – с другой стороны. Выраженность клинических проявлений заболевания при ФД и СРК находится в прямой корреляционной зависимости от уровня провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), свТ4. Средний уровень депрессии, личностной и реактивной тревожности у больных ФЗ ЖКТ с псевдодисфункцией ЩЖ был достоверно выше, чем у пациентов ФД и СРК, не имеющих признаков СЭП.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования используются в работе терапевтических отделений и поликлиник лечебных учреждений г. Волгограда: МУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи № 15», МУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи № 7», МУЗ «Клиническая больница № 11», а также в учебном процессе на кафедре факультетской терапии ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России».

       Результаты исследований доложены и обсуждены на 9 итоговых научных сессиях ГБОУ «ВолгГМУ Миздравсоцразвития России», конференциях международного, всероссийского и регионального значений:

  • Четырнадцатая Российская Гастроэнтерологическая Неделя (г. Москва, 2008 г.);
  • VII конференция гастроэнтерологов Южного федерального округа (г. Железноводск, 2008 г.);
  • 59-ая научно-практическая конференция молодых ученых и студентов Волгоградской медицинской академии «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (г. Волгоград, 2001 г.);
  • 60-ая юбилейная итоговая конференция студентов и молодых ученых Волгоградской медицинской академии «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (г. Волгоград, 2002 г.);
  • 61-ая итоговая конференция студентов и молодых ученых ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2003 г.);
  • 62-ая итоговая конференция студентов и молодых ученых ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», (г. Волгоград, 2004 г.);
  • 66-ая открытая научно-практическая конференция молодых ученых и студентов с международным участием (г. Волгоград, 2008 г.);
  • 55-я юбилейная региональная научная конференция профессорско-преподавательского коллектива ВолГМУ «Современная инновационная медицина – населению Волгоградской области» (г. Волгоград, 2008 г.);
  • IX Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы клиники, диагностики лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (г. Санкт-Петербург, 2122 апреля 2009 г);
  • Заседания городского общества гастроэнтерологов (г. Волгоград, 2008-2009 гг.).

Публикации результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 45 печатных работ, в том числе 10 статей в ведущих рецензируемых журналах и изданиях, рекомендованных ВАК и 40 статей – в центральных и региональных научно-медицинских изданиях.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 367 страницах машинописного текста и состоит из введения, аналитического обзора литературы,  9 глав собственных исследований; заключения; выводов; практических рекомендаций, списка литературы. Указатель литературы содержит 339 источников, из которых 128 опубликованы в отечественной и 211 – в зарубежной литературе. Диссертация иллюстрирована 75 таблицами, 47 рисунками; подтверждена 17 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объект, предмет, материалы и методы исследования

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России» в рамках плановой научно-исследовательской работы кафедры факультетской терапии «Функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта: клинический полиморфизм, патогенетические особенности» по специальности 14.01.04 – «внутренние болезни» (2007-2011 гг.,  № государственной регистрации 01.2007 06759). Материал собран в течение 9 лет (2000-2009 гг.) по результатам углубленного клинико-лабораторного и инструментального обследования больных ФЗ ЖКТ, ЯБЖ, НЯК и ЗЛ. Исследование проводилось на основе собственных наблюдений и данных медицинской документации (медицинская карта амбулаторного больного, медицинская карта стационарного больного, заключения узких специалистов по параклиническим методам обследования).

Общий дизайн и структура исследования представлены  в табл. 1.

В исследование включен 371 больной ФЗ ЖКТ, из них – 177 больных ФД (средний возраст – 39,47±2,8 лет) и 194 пациента с СРК (средний возраст – 31,13±2,94 года) в возрасте от 18 до 45 лет. В группы сравнения вошли 60 больных ЯБЖ (средний возраст – 35,5±3,25 лет) и 60 больных НЯК (средний возраст – 41,6±4,17 лет). Контрольную группу составили 135 практически ЗЛ в возрасте от 20 до 43 лет (средний возраст – 37,2±2,19 лет). Состав основных групп и групп сравнения по полу и возрасту существенно не отличался. Устное и письменное согласие на проведение обследования получено от каждого обследованного лица.

Диагноз ФД и СРК верифицировали в соответствии с Римскими критериями III (2006) указанных заболеваний после тщательного клинического, лабораторного и инструментального обследования. Наличие у больного ЯБЖ устанавливали после выполнения эзофагогастродуоденоскопии (ЭФГДС) с последующим гистологическим подтверждением. Постановка диагноза НЯК осуществлялась на основании клинических, лабораторных и инструментальных данных, а также морфологического заключения с использованием диагностических критериев Lennard-Jones (1989) данного заболевания.

Критериями включения в исследовании были: возраст от 18 лет до 45 лет; соответствие Римским критериям III (2006) диагноза ФД и СРК; способность к адекватному сотрудничеству в процессе исследования; нормальное значение концентрации ТТГ в сыворотке крови (1,23-2,43 мкМЕ/л); письменное согласие пациента на обследование.

Таблица 1

Направления, объекты, материалы и методы исследований

Направления исследований

Объект исследования

Материал исследования

Методы исследования

Проведение сравнительного анализа клинической картины заболевания и психологического статуса у больных с функциональной и органической патологией ЖКТ

Больные ФД (177 человек), СРК (194 человека), ЯБЖ (60 человек), НЯК (60 человек) и ЗЛ (135 человек)

Интенсивность клинических показателей (диспептические и кишечные симптомы, облигатные и дополнительные симптомы ФМ). Опросники шкалы депрессии Цунга (Zung Self-Rating Depression Scale) и шкалы тревожности Ч.Д. Спилберга-Ю.Л. Ханина.

Клинические методы исследования. Анкетирование. Статистический анализ.

Изучение особенностей нейрогуморальной регуляции у пациентов с ФЗ ЖКТ. Проведение сравнительного анализа уровня серотонина и мелатонина в сыворотке крови у больных с функциональной и органической патологией ЖКТ. Проведение сравнительного анализа психологического статуса у больных с функциональной и органической патологией ЖКТ с учетом особенностей нейрогуморальной регуляции.

Больные ФД (60 человек), СРК (60 человек), ЯБЖ (20 человек), НЯК (20 человек) и ЗЛ (45 человек)

Сывороточный уровень серотонина и мелатонина. Опросники шкалы депрессии Цунга (Zung Self-Rating Depression Scale) и шкалы тревожности Ч.Д. Спилберга-Ю.Л. Ханина.

Клинические, инструментальные и лабораторные методы. Анкетирование. Статистический анализ.

Проведение сравнительного анализа уровня цитокинов в сыворотке крови у больных с функциональной и органической патологией ЖКТ. Изучение особенностей системы регуляторных цитокинов в зависимости от персистенции H. pylori и наличия ОКИ в анамнезе.

Больные ФД (53 человека), СРК (59 человек), ЯБЖ (20 человек). (20 человек) и ЗЛ (45 человек)

Сывороточный уровень ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10

Клинические, инструментальные и лабораторные методы. Статистический анализ.

Изучение особенностей функционирования гипофизарно-тиреоидной системы. Проведение сравнительного анализа гормонально-тиреоидного профиля и антитреоидного аутоиммунитета статуса у больных с функциональной и органической патологией ЖКТ. Проведение сравнительного анализа психологического статуса у больных с функциональной и органической патологией ЖКТ с учетом особенностей тиреоидного статуса.

Больные ФД (64 человека), СРК (75 человек), ЯБЖ (20 человек), НЯК (20 человек) и ЗЛ (45 человек)

Сывороточный уровень ТТГ, Т3, свТ4, АТП и АТГ. Протоколы ультразвукового исследования ЩЖ. Опросники шкалы депрессии Цунга (Zung Self-Rating Depression Scale) и шкалы тревожности Ч.Д. Спилберга-Ю.Л. Ханина.

Клинические, инструментальные и лабораторные методы. Анкетирование. Статистический анализ.

Критериями исключения из исследования являлись: наличие органической патологии ЖКТ; симптомы «тревоги», позволяющие заподозрить органическое заболевание (немотивированная потеря массы тела; дисфагия; рвота с кровью; мелена, гематохезия; симптомы диспепсии, впервые возникшие в возрасте старше 45 лет); сопутствующий прием лекарственных средств, потенциально способных приводить к нарушению функции ЖКТ; прогрессирующее течение заболевания; лихорадка; изменения в объективном статусе (гепатомегалия, спленомегалия и т.д.), лабораторные сдвиги (кровь в кале, лейкоцитоз, анемия, ускорение СОЭ, изменения в биохимии крови и т.д.); уровень ТТГ в сыворотке крови выше 2,43 или ниже 1,23 мкМЕ/мл; наличие любых острых заболеваний или обострений хронических процессов.

Все обследуемые лица обследованы по единой программе, включающей в себя обязательные инструментальные исследования (ЭФГДС, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и малого таза, эндоскопия толстой кишки и ирригография) и диагностический лабораторный минимум по общепринятым методикам (общий анализ крови и мочи, общий белок и белковые фракции крови, глюкоза крови, электролиты крови, биохимическое исследование крови – билирубин, трансаминазы, мочевина, креатинин).

Для определения H. pylori-инфекции использовали дыхательный уреазный тест (ДУТ) (82 участника исследования), быстрый уреазный тест (22 участника исследования) и цитологический метод (14 участников исследования). Для установления персистенции хеликобактерной инфекции в контрольной группе ЗЛ выполнен только ДУТ, являющийся «золотым» стандартом обнаружения H. pylori в соответствии с Маастрихтским соглашением-3 (2006).

У 205 обследуемых лиц проводился анализ наличия и выраженности симптомов ФМ (критерии АКР, 1990). Определение специфических болезненных точек (БТ) проводилось методом пальпации. Пальпаторное давление на точку осуществлялось с усилием около 4 кг/1,27 см (при этом исчезновение сосудистого рисунка и окрашивание ногтевой пластинки большого пальца в белый цвет у специалиста, выполняющего пробу, пропорционально давлению долориметром с усилием 4 кг/1,27 см). Исследуемая диагностическая точка рассматривалась как «позитивная», если пациент констатировал, что пальпация сопровождалась болью. Интенсивность ведущих клинических признаков ФМ, ФД и СРК оценивали с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) и выражали в баллах от 0 до 10.

Психологическое обследование 254 участников исследования включало индивидуальную беседу и психодиагностическое тестирование с помощью опросников, допускающих количественную оценку изучаемых признаков, статистическую обработку и интерпретацию полученных результатов. Бланки опросников заполнялись лицами самостоятельно согласно стандартным требованиям. Использовались: шкала самооценки депрессии Цунга (W. Zung, N.C. Durham, 1965, SDS; вариант адаптации Т.И. Балашовой), шкала самооценки тревоги (личностной – ЛТ, и реактивной РТ) Ч.Д. Спилберга-Ю.Л. Ханина. Депрессию диагностировали при суммарном балле SDS50 и наличии клинических признаков депрессии в соответствии с критериями МКБ-10. Результаты тестирования по шкале Цунга делили на четыре диапазона: 25-49 баллов – состояние без депрессии; 50-59 баллов – легкая депрессия; 60-69 баллов – умеренная депрессия; 70 баллов и выше – тяжелая депрессия. При интерпретации тревожных расстройств результаты оценивали следующим образом: до 30 баллов – низкая тревожность; 31-45 баллов – умеренная тревожность; 46 балов и более – высокая тревожность.

Изучение цитокинового статуса включало в себя определение у 297 обследуемых лиц количественного содержания ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 методом твердофазного ИФА при помощи наборов реагентов ООО «Цитокин» (г. Санкт-Петербург) и ЗАО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск).

205 участникам исследования проводилось количественное определение уровня серотонина и мелатонина в сыворотке крови методом твердофазного ИФА с помощью диагностических тест-систем «Serotonin ELISA» («IBL Hamburg», Германия) и «Mеlatonin ELISA» («IBL Hamburg», Германия).

Исследование тиреоидного статуса у 324 обследуемых лиц включало в себя пальпацию ЩЖ, УЗИ ЩЖ и определение уровней тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител. Пальпаторно размеры ЩЖ оценивали в соответствии с классификацией ВОЗ (1994) [Дедов И.И., Герасимов Г.А., Свириденко Н.Ю., 1999]. При выполнении УЗИ ЩЖ определяли линейные размеры органа с последующим вычислением его объема, а также оценивали эхогенность и структуру тиреоидной ткани. Исследование тиреоидно-гормонального профиля предусматривало определение содержания Т3, свТ4 и ТТГ методом высокочувствительного ИФА с использованием коммерческих наборов ЗАО «Алкор Био» (г. Санкт-Петербург). Состояние антитиреоидного аутоиммунитета оценивали методом ИФА стандартными коммерческими наборами реактивов ЗАО «Алкор Био» (г. Санкт-Петербург) по концентрации в сыворотке крови специфических аутоантител – АТП и АТГ.

Статистическую обработку полученных данных выполняли с применением программы «Биостат». Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента. Для оценки взаимосвязи отдельных признаков проводили корреляционный анализ.

Результаты исследования и их обсуждение

Клинический полиморфизм ФЗ ЖКТ. Анализ клинической картины ФД и СРК был направлен на оценку всего многообразия ведущих проявлений заболеваний, а также симптомов, выходящих за рамки ЖКТ. Пациенты ФД характеризовались типичными для этого заболевания симптомокомплексами – эпигастральными болями и эпигастральным дискомфортом, выраженность большинства которых по ВАШ была сопоставимой с группой ЯБЖ. Между тем, частота обнаружения эпигастрального жжения (37,29±1,84%), чувства тяжести и переполнения в подложечной области (54,24±3,7%) у пациентов ФД была значительно выше, чем в группе ЯБЖ (21,67±2,1% и 33,33±2,46% соответственно). В зависимости от преобладания в клинической картине того или иного симптома были выделены варианты ФД: ФД с эпигастральным болевым синдромом (ФД-ЭБС, 67 человек; 37,85%) и ФД с постпрандиальным дистресс-синдромом (ФД-ПДС, 110 человек; 62,15%).

Анализ картины заболевания в группе СРК позволил установить, что средние значения интенсивности всех изучаемых клинических признаков были достоверно выше по сравнению с группой ЗЛ, но не имели статистически значимых различий с аналогичными показателями в группе НЯК. При этом частота ряда типичных для СРК абдоминальных симптомов оказалась выше, чем в группе НЯК. В соответствии с Бристольской шкалой стула верифицированы следующие формы заболевания: СРК с запорами (СРК-З) – 103 (53,09%) человека; СРК с диареей (СРК-Д) – 71 (36,6%) человек; смешанный вариант СРК (СРК-С) 14 (7,22%) человек; неспецифический вариант СРК (СРК-Н) – 6 (3,09%) человек.

Таким образом, несмотря на достоверные отличия в частоте выявления отдельных клинических симптомов между группами больных, страдающих функциональной и органической патологией ЖКТ, интенсивность большинства диагностических признаков в группе ФД и всех клинических проявлений в группе СРК была вполне сопоставима с группами сравнения ЯБЖ и НЯК.

Оценка системных проявлений у больных функциональными и органическими заболеваниями ЖКТ. Важным моментом клинической части работы стала попытка выделить внеорганные проявления ФД и СРК, поскольку концепция системности ФЗ ЖКТ диктует необходимость поиска универсальных механизмов формирования двигательной дисфункции и висцеральной гипералгезии при данных расстройствах. Различные внеорганные симптомы выявлены у 90,5% (160 человек) больных ФД и 93,81% (182 человека) пациентов с СРК. Среди болевых расстройств в общей группе ФЗ ЖКТ наиболее часто обнаруживались диффузная скелетно-мышечная боль (54,17±14,35%, из них – 30 больных ФД и 35 пациентов с СРК) и БТ (48,33±13,72%, из них – 28 больных ФД и 30 пациентов с СРК). Несколько реже выявлялись кардиалгии (29,17±9,61%; из них – 18 больных ФД и 17 пациентов с СРК), артралгии (28,33±12,64%; из них – 16 больных ФД и 18 пациентов с СРК) и головная боль напряжения (20,0±8,44%; из них – 12 больных ФД и 12 пациентов с СРК). Большой удельный вес среди экстраорганных проявлений у пациентов с ФЗ ЖКТ заняли вегетативные и сосудистые нарушения, которые были представлены как стойкими, так и пароксизмальными расстройствами, в первую очередь, со стороны сердечно-сосудистой системы в виде тахикардии (17,5±2,34% больных ФЗ ЖКТ, из них – 10 больных ФД и 11 пациентов с СРК), лабильного артериального давления артериальной гипертензии (10,0±1,65% больных ФЗ ЖКТ, из них – 7 больных ФД и 7 пациентов с СРК) и артериальной гипотензии (14,17±2,89% больных ФЗ ЖКТ, из них – 7 больных ФД и 10 пациентов с СРК). Высокой частотой выявляемости в группе ФЗ ЖКТ отличались гипергидроз (16,67±3,28% больных ФД и 15,0±2,1% пациентов с СРК), синдром раздраженного мочевого пузыря (20,0±2,3% больных ФД и 8,33±1,54% пациентов с СРК) и симптом «холодных конечностей» (28,33±13,28% больных ФД и 28,33±13,83% пациентов с СРК).

Частота выявления системных проявлений заболевания при ФЗ ЖКТ по ряду показателей оказалась выше, чем в группах пациентов с органической патологией ЖКТ. Следует особо подчеркнуть клиническую сопряженность данных синдромов, т.к. практически у каждого отдельного пациента можно обнаружить целый комплекс упомянутых нарушений (в среднем у одного больного в группе ФЗ ЖКТ имелось от 2 до 6 указанных неспецифических симптомов).

       Установлено, что у больных ФД и СРК обнаружена высокая представленность облигатных и дополнительных признаков ФМ, большинство из которых достоверно преобладало над аналогичными показателями в группах сравнения. Наибольший процент выявляемости у больных ФЗ ЖКТ имели диагностические клинические параметры ФМ в виде диффузной скелетно-мышечной боли (58,33±5,28% пациентов с ФД и 60,0±5,81% больных СРК) и БТ (33,33±2,17% пациентов с ФД и 35,0±3,12% больных СРК). Среди второстепенных симптомов ФМ в группах ФД и СРК заметно выделялись нарушения сна, общая усталость, быстрая утомляемость, ощущение отека мягких тканей (33,33±3,17% и 48,33±3,95% соответственно) и чувство мышечной слабости (33,33±2,84% и 41,67±3,81% соответственно).

Из общего числа обследуемых больных ФЗ ЖКТ диагноз ФМ в соответствии с диагностическими критериями АКР (1990) установлен у 37 (30,83%) пациентов с ФЗ ЖКТ, из них – 17 (28,33%) больных ФД и 20 (33,33%) пациентов с СРК. У остальных 83 (69,17%) обследуемых, несмотря на наличие ряда симптомов ФМ, количество БТ не достигало 11, что не позволило верифицировать первичную ФМ. Следует отметить, что среди ЗЛ, больных ЯБЖ и НЯК достоверный диагноз ФМ не был установлен ни у одного обследуемого, хотя у отдельных лиц имелись те или иные симптомы ФМ.

       Интенсивность большинства изучаемых признаков фибромиалгического синдрома у больных ФД и СРК с наличием и в отсутствии достоверного диагноза ФМ имели статистические различия с аналогичными показателями у ЗЛ. Однако выраженность симптомов фибромиалгического синдрома в группах больных ФД и СРК, имевших достоверный диагноз ФМ, в целом была выше по сравнению с больными ФЗ ЖКТ в ее отсутствии и ЗЛ. Более того, дополнительная верификация у пациентов с ФЗ ЖКТ достоверного диагноза ФМ позволила выявить статистически существенные различия по интенсивности облигатных признаков ФМ при сравнении с группами лиц, страдающих органической патологией ЖКТ.

Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о том, что ФД и СРК характеризуется клиническим полиморфизмом, проявляющимся сочетанием ведущих и многообразных внеорганных признаков, в том числе, фибромиалгического синдрома, вегетативных, сосудистых и функциональных расстройств, выходящих за рамки патологии ЖКТ. Частота и интенсивность экстраорганных симптомов не уступает, а порой по ряду показателей превосходит таковые в группах пациентов с органической патологией ЖКТ.

Исследование цитокинового статуса у больных функциональными и органическими заболеваниями ЖКТ. Полученные нами данные позволяют констатировать о наличии в общей группе больных ФЗ ЖКТ цитокинового дисбаланса (табл. 2).

Таблица 2

Сравнительный анализ средней концентрации ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 в сыворотке крови больных ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и лиц контрольной группы, M+m, пг/мл

Клинические группы

ФНО-

ИЛ-1

ИЛ-6

ИЛ-8

ИЛ-10

Больные ФД, n=53

55,03±8,14* **

59,48±7,64* **

14,32±3,92**

67,82±12,9* **

4,95±1,2**

Больные СРК, n=59

64,23±2,13* ***

62,83±6,08* ***

26,33±2,09* *** ****

41,38±6,73* ***

7,13±5,49***

Больные ЯБЖ, n=20

97,22±10,47*

246,42±11,27*

216,38±10,29*

168,55±7,44*

57,8±4,6*

Больные НЯК, n=20

242,29±11,08*

789,34±19,26*

839,75±12,73

482,65±14,03*

96,74±10,31*

Контрольная группа, n=45

24,57±3,81

30,16±5,42

7,24±1,83

18,62±2,07

8,47±1,36

Примечание: * – достоверность различий показателей с контролем; ** – достоверность различий показателей с ЯБЖ; *** – достоверность различий показателей с НЯК; **** – достоверность различий показателей с ФД.

Концентрации ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-8 в группе ФД, а также ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8 в группе СРК, достоверно превышали показатели, характерные для ЗЛ, но при этом имели статистически меньшие значения, чем у больных ЯБЖ и НЯК соответственно. Исключение составил лишь ИЛ-10, не продемонстрировавший существенных различий с контролем, хотя при этом выявлена достоверная разница в его уровне у больных ФД и СРК при сравнении с группой пациентов, страдающих органической патологией ЖКТ. Статистическое отличие в уровне исследуемых цитокинов между группами ФД и СРК обнаружено только по уровню ИЛ-6.

Исходя из средних значений концентрации изучаемых цитокинов, полученных при исследовании образцов крови ЗЛ, нами проведен анализ частоты обнаружения повышенного уровня провоспалительных цитокинов и сниженной концентрации антивоспалительного ИЛ-10 у больных ФД и СРК по сравнению с группами сравнения (рис. 1). В ходе исследования установлено, что у 102 (91,07%) из 112 пациентов с ФЗ ЖКТ выявлено изменение содержания хотя бы одного из исследуемых цитокинов в сыворотке крови. Частота повышенного содержания ФНО- (выше 28,38 пг/мл), ИЛ-1 (выше 35,58 пг/мл), ИЛ-6 (выше 9,07 пг/мл), ИЛ-8 (выше 20,69 пг/мл) в сыворотке крови больных ФД и СРК оказалась выше, чем у ЗЛ. Между тем, по сравнению с органической патологией ЖКТ повышенная спонтанная экспрессия указанных цитокинов в периферической крови при функциональных расстройствах ЖКТ выявлялась значительно реже. Дефицит сывороточного ИЛ-10 (ниже 7,1 пг/мл) чаще обнаруживался у пациентов с ФД и СРК, нежели в группах ЯБЖ и НЯК.

Рис. 1. Сравнительный анализ частоты обнаружения измененного содержания ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 в сыворотке крови больных ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и ЗЛ, %

Проведенный анализ содержания оппозиционных сывороточных цитокинов у больных ФД и СРК с различными вариантами течения для уточнения возможной роли медиаторов воспаления в формировании клинической картины заболевания показал следующее. Уровень ИЛ-1 (в группах ФД-ЭБС и ФД-ПДС), ФНО- и ИЛ-8 (в группе ФД-ПДС) оказался достоверно выше аналогичных показателей у ЗЛ (табл. 3).

Таблица 3

Сравнительный анализ средней концентрации ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 в сыворотке крови больных ФД-ЭБС, ФД-ПДС и в контрольной группе, M±m, пг/мл

Клинические группы

ФНО-

ИЛ-1

ИЛ-6

ИЛ-8

ИЛ-10

Больные

ФД-ЭБС, n=21

52,91±14,94**

62,52±11,23* **

12,55±6,05

**

51,63±17,86**

6,04±4,09

**

Больные

ФД-ПДС, n=32

61,59±11,62* **

65,41±13,21*

15,51±6,42

**

89,57±28,74* **

4,22±1,73

**

Больные ЯБЖ, n=20

97,22±10,47*

246,42±11,27*

216,38±10,29*

168,55±7,44*

57,8±4,6

*

Контрольная группа, n=45

24,57±3,81

30,16±5,42

7,24±1,83

18,62±2,07

8,47±1,36

Примечание: * – достоверность различий с контролем; ** – достоверность различий показателей с ЯБЖ.

Установлено, что концентрация ФНО- и ИЛ-1 в группе СРК-З и всех провоспалительных цитокинов в группе СРК-Д была достоверно выше аналогичных показателей в контроле (табл. 4). Сывороточные концентрации ФНО- и ИЛ-1 в группе СРК-З и всех провоспалительных цитокинов в группе СРК-Д достоверно превышали аналогичные контрольные показатели. Между тем, содержание всех провоспалительных цитокинов при обоих изучаемых клинических вариантах СРК оказалось существенно ниже аналогичных показателей в группе НЯК. Статистически значимые отличия по среднему содержанию антивоспалительного ИЛ-10 между обоими клиническими типами СРК обнаружены с больными НЯК. Сывороточные концентрации ФНО-, ИЛ-1 в группе СРК-З оказались статистически ниже, чем в группе СРК-Д, однако подобная закономерность отсутствовала при сравнении уровня всех остальных цитокинов различных клинических вариантов СРК.

Таблица 4

Сравнительный анализ средней концентрации ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 в сыворотке крови больных СРК-З, СРК-Д и в контрольной группе, M±m, пг/мл

Клинические группы

ФНО-

ИЛ-1

ИЛ-6

ИЛ-8

ИЛ-10

Больные СРК-З, n=22

63,17±5,32* **

54,61±9,86* **

21,99±7,69**

21,03±10,04**

9,35±3,24**

Больные СРК-Д, n=27

82,06±3,31* ** ***

84,42±5,34* ** ***

30,49±4,82* **

43,73±9,06* **

5,29±2,74**

Больные НЯК, n=20

242,29±11,08*

789,34±19,26*

839,75±12,73*

482,65±14,03*

96,74±10,31*

Контрольная группа, n=45

24,57±3,81

30,16±5,42

7,24±1,83

18,62±2,07

8,47±1,36

Примечание: * – достоверность по сравнению с контролем; ** – достоверность различий показателей с НЯК; *** – достоверность различий показателей с СРК-З.

В связи с тем, что клинические проявления, характерные для ФД, могут быть ассоциированы с колонизацией слизистой желудка H. рylori, нами оценена интенсивность ведущих диспептических симптомов и особенности цитокинового профиля с учетом инфицированности хеликобактерной инфекцией у больных ФД (53 человека; 22 мужчины и 31 женщина) и ЯБЖ (20 человек; 8 мужчин и 12 женщин). Для определения H. pylori-инфекции использовали ДУТ (82 (69,49%) человека, из них – 34 больных ФД, 3 пациента с ЯБЖ и 45 ЗЛ), быстрый уреазный тест (22 (18,64%) человека, из них – 12 больных ФД и 10 пациентов с ЯБЖ) и цитологический метод (14 (11,86%) человек, из них – 7 больных ФД и 7 пациентов с ЯБЖ). В зависимости от наличия или отсутствия H. pylori-инфекции при использовании различных методов диагностики больные ФД были разделены на две группы: H. pylori-позитивные пациенты (30 человек; 56,6%) и H. pylori-негативные лица (23 человека; 43,39%).

Средние значения концентрации большинства провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6) у H. pylori-позитивных больных ФД и всех медиаторов с преимущественным провоспалительным действием в группе ЯБЖ с наличием хеликобактерной инфекции были статистически выше аналогичных показателей в группах H. pylori-негативных пациентов (табл. 5).

Таблица 5

Сравнительный анализ средней концентрации ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 у больных ФД, ЯБЖ и в контрольной группе в зависимости от наличия/отсутствия H. рylori-инфекции, M±m, пг/мл

Больные ФД, n=53

H. рylori-позитивные больные, n=30

H. рylori-негативные больные, n=23

ФНО-

76,83±10,27

31,24±8,95*

ИЛ-1

87,62±9,34

30,19±5,72*

ИЛ-6

20,37±4,86

8,03±2,15*

ИЛ-8

73,91±10,04

60,49±7,13

ИЛ-10

3,87±1,05

5,94±1,04

Больные ЯБЖ, n=20

H. рylori-позитивные больные, n=8

H. рylori-негативные больные, n=12

ФНО-

120,33±7,12

73,94±6,09*

ИЛ-1

318,71±11,14

179,16±8,74*

ИЛ-6

297,56±8,05

134,89±9,13*

ИЛ-8

196,15±4,17

140,81±5,22*

ИЛ-10

61,13±7,41

54,26±4,89

Контрольные лица, n=45

H. рylori-позитивные больные, n=26

H. рylori-негативные больные, n=19

ФНО-

28,16±5,27

20,29±6,13

ИЛ-1

34,17±2,96

25,98±3,17

ИЛ-6

8,26±2,14

5,98±1,72

ИЛ-8

21,15±3,72

16,09±2,41

ИЛ-10

9,68±4,21

7,26±3,12

Примечание: * – достоверность различий между H. pylori-позитивными и H. pylori-негативными лицами.

В связи с тем, что перенесенная ОКИ является важным фактором развития патологии кишечника, нами исследован цитокиновый статус в группах СРК и НЯК в зависимости от наличия указаний в анамнезе на перенесенную кишечную инфекцию. Из 27 больных СРК с диарейным типом и 20 больных НЯК 16 (59,26%) и 7 (35,0%) человек соответственно указали на перенесенную ОКИ в анамнезе. Уровни провоспалительных цитокинов у больных с постинфекционным диарейным вариантом СРК достоверно превышали эти показатели у ЗЛ, однако оказались существенно ниже, чем у пациентов с НЯК (табл. 6). При этом у больных с диарейным вариантом СРК, перенесших ОКИ, сывороточная концентрация ФНО- и ИЛ-1 достоверно превышала аналогичные показатели в группе больных СРК-Д без наличия ОКИ в анамнезе.

Для более полного решения вопроса о взаимосвязи уровня цитокинов в сыворотке крови и выраженности кардинальных проявлений при функциональной и органической патологии ЖКТ нами проведен корреляционный анализ. Интенсивность клинических признаков в группах ФД и СРК находилась в корреляционной зависимости умеренной (+0,3r+0,69) и слабой (0<r+0,29) силы от сывороточной концентрации провоспалительных цитокинов. Между тем, в группах ЯБЖ и НЯК выявлена более выраженная корреляционная зависимость интенсивности органных проявлений заболевания от уровня повышения указанных межклеточных медиаторов воспаления. Степень увеличения провоспалительных цитокинов в группе ФД влияла, прежде всего, на выраженность чувства тяжести и переполнения в подложечной области, эпигастралгий, в группе СРК – на интенсивность абдоминального дискомфорта и метеоризма. Напротив, обратная слабая (0<r-0,29) корреляционная связь обнаружена между ведущими диагностическими критериями диспепсии и уровнем ИЛ-10 в сыворотке крови больных ФЗ ЖКТ.

Таблица 6

Сравнительный анализ средней концентрации ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 у больных СРК-Д без ОКИ, СРК-Д с ОКИ, НЯК и в контрольной группе, M±m, пг/мл

Клинические группы

ФНО-

ИЛ-1

ИЛ-6

ИЛ-8

ИЛ-10

СРК-Д без ОКИ, n=16

67,13±7,42* **

59,22±8,65

* **

24,81±5,63

* **

35,26±4,09* **

6,34±2,82

**

СРК-Д с ОКИ, n= 11

98,04±8,65* ** ***

112,37±9,02

* ** ***

37,42±7,24* **

52,86±8,39* **

4,57±2,93

**

НЯК, n=20

242,29±11,08*

789,34±19,26*

839,75±12,73*

482,65±14,03*

96,74±10,31*

Контрольная группа, n=45

24,57±3,81

30,16±5,42

7,24±1,83

18,62±2,07

8,47±1,36

Примечание: * достоверность различий с контролем; ** достоверность различий с НЯК; *** достоверность различий с СРК-Д с наличием ОКИ в анамнезе.

Таким образом, выявленные нарушения свидетельствуют о дисбалансе в системе регуляторных цитокинов у больных ФЗ ЖКТ. Это проявляется не только значительным преобладанием уровня провоспалительных ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8 над противовоспалительным звеном, но и уменьшенным содержанием ИЛ-10. Достоверные изменения концентрации цитокинов, ответственных за разные звенья иммунитета, позволяют сделать заключение о возможном участии этих показателей в развитии ФД и СРК. Показано, что персистирование хеликобактерной инфекции у больных ФД приводило к повышению концентрации большинства провоспалительных цитокинов. Установленные закономерности не исключают участия кишечной инфекции в патогенезе СРК, поскольку наличие в анамнезе ОКИ сочеталось с более выраженным цитокиновым дисбалансом. В этой связи представляется целесообразным обсуждать диагностическую ценность определения цитокинового статуса для верификации диагноза ФД и СРК. Более того, исследование системы регуляторных цитокинов при СРК имеет важное прогностическое значение, поскольку уровень межклеточных медиаторов воспаления коррелирует с выраженностью ведущих клинических симптомов ФЗ ЖКТ.

Особенности нейрогуморальной регуляции у больных функциональными и органическими заболеваниями ЖКТ. Одним из этапов нашего исследования стало сравнительное изучение содержания нейротрансмиттеров во всех клинических группах. Результаты анализа содержания эндогенного серотонина и мелатонина в крови больных ФЗ ЖКТ показали общую для данной клинической группы тенденцию к снижению уровня данных нейротрансмиттеров по сравнению с группами сравнения (табл. 7).

Таблица 7

Сравнительный анализ среднего значения концентрации серотонина и мелатонина в сыворотке крови больных ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и лиц контрольной группы, M±m

Клинические группы

Средняя концентрация серотонина, M±m, нг/мл

Средняя концентрация мелатонина, M±m, пг/мл

Больные ФД, n=60

167,64±7,8* **

11,2±1,52* **

Больные СРК, n=60

192,5±8,5* *** ****

10,6±1,28* ***

Больные ЯБЖ, n=20

292,1±10,17*

17,3±1,75*

Больные НЯК, n=20

323,7±11,76

18,4±1,78

Контрольная группа, n=45

221,91±10,23

24,1±2,11

Примечание: * – достоверность различий с контролем; ** – достоверность различий показателей с ЯБЖ; *** – достоверность различий показателей с НЯК; **** – достоверность различий показателей с ФД.

У больных ФД и СРК концентрация серотонина и мелатонина оказалась достоверно ниже аналогичных показателей у больных с органическими заболеваниями ЖКТ, а также у ЗЛ. В то же время при сопоставлении пациентов с ФД и СРК между собой достоверные различия обнаружены лишь по концентрации серотонина. В противоположность этому изменения серотонин-мелатонинергической системы у больных с органической патологией ЖКТ принципиально отличаются. Больные ЯБЖ и НЯК характеризовались существенным повышением содержания серотонина в сочетании с достоверным снижением мелатонина в сыворотке крови по сравнению со ЗЛ.

Детальный анализ изменений содержания эндогенного серотонина (ниже 211,68 и выше 232,14 нг/мл) и мелатонина (ниже 21,99 и выше 26,21 пг/мл) в клинических группах показал, что из 120 обследованных больных ФЗ ЖКТ у 102 (85,0%) человек (50 (83,33%) больных ФД и 52 (86,67%) больных СРК) установлено изменение содержания серотонина и/или мелатонина в сыворотке крови. Представляет интерес, что встречаемость дефицита серотонина (58,33% и 53,33% соответственно) и мелатонина (73,33% и 65,0% соответственно) в группах ФД и СРК оказалась выше распространенности их высоких значений (для серотонина – 28,33% и 36,67% соответственно; для мелатонина – 10,0% и 8,0% соответственно). Напротив, в группах ЯБЖ и НЯК превалирующий дефицит мелатонина (55,0% и 90,0% соответственно) сочетался с гиперпродукцией серотонина (55,0% и 80,0% соответственно).

Анализ сдвигов серотонин-мелатонинергической системы при различных клинических вариантах ФД и СРК установил следующую закономерность. Для больных ФД-ПДС и ФД-ЭБС было характерно достоверное снижение синтеза серотонина и мелатонина по сравнению со ЗЛ и больными ЯБЖ (табл. 8). Однако статистически значимые различия между группами ФД установлены лишь по концентрации серотонина.

Таблица 8

Сравнительный анализ средней концентрации серотонина и мелатонина в сыворотке крови больных ФД-ПДС, ФД-ЭБС и в контрольной группе, M±m

Клинические группы

Средняя концентрация серотонина, M±m, нг/мл

Средняя концентрация мелатонина, M±m, пг/мл

ФД-ПДС, n=38

158,04±4,25* **

9,6±1,68* **

ФД-ЭБС,n=22

177,24±5,09* ** ***

12,7±1,35* **

Больные ЯБЖ, n=20

292,1±10,17*

17,3±1,75*

Контрольная группа, n=45

221,91±10,23

24,1±2,11

Примечание: * – достоверность по сравнению с контролем; ** – достоверность различий показателей с ЯБЖ; *** – достоверность различий показателей с ФД-ПДС.

Констипационный вариант СРК характеризовался снижением уровня серотонина и мелатонина в сопоставлении со ЗЛ и пациентами с НЯК (табл. 9). Напротив, при диарейном типе СРК установлен разнонаправленный характер изменений средних значений нейротрансмиттеров – наряду со снижением эндогенного мелатонина выявлено достоверное повышение сывороточного серотонина по сравнению со ЗЛ.

Таблица 9

Сравнительный анализ средней концентрации серотонина и мелатонина в сыворотке крови больных СРК-З, СРК-Д, НЯК и в контрольной группе, M±m

Клинические группы

Содержание серотонина, M±m, нг/мл

Содержание мелатонина, M±m, пг/мл

СРК-З, n=34

178,9±6,46* **

12,4±0,2* **

СРК-Д, n=23

265,9±8,27* ** ***

13,5±0,6* **

НЯК, n=20

323,7±11,76*

18,4±1,78*

Контрольная группа, n=45

221,91±10,23

24,1±2,11

Примечание: * – достоверность по сравнению с контролем; ** – достоверность различий показателей с НЯК; *** – достоверность различий показателей с СРК-З. 

В ходе исследования установлено, что функциональное состояние нейрогуморальной системы и клиническая картина ФЗ ЖКТ сопряжены между собой. Сравнение клинических данных и концентрации изучаемых лабораторных показателей в сыворотке у больных ФД продемонстрировало корреляционную обратную связь умеренной силы (-0,3r-0,69) между основными показателями выраженности диспептического синдрома, с одной стороны, и сниженным уровнем серотонина и мелатонина – с другой. У больных СРК степень снижения эндогенного серотонина и мелатонина влияла, прежде всего, на интенсивность абдоминального дискомфорта (r=-0,63 и r=-0,72 соответственно) и метеоризма (r=-0,82 и r=-0,81 соответственно). При нарастании уровня серотонина более выраженной оказалась связь между этим показателем и интенсивностью боли в животе (r=+0,75), что указывает на наличие реципрокных взаимоотношений между нейротрансмиттерами и клинической симптоматикой ФЗ ЖКТ. Кроме того, выявленные корреляционные связи свидетельствуют о том, что между большинством внеорганных симптомов и снижением ведущих нейротрансмиттеров (серотонин, мелатонин) сыворотки крови у больных ФД и СРК установлена корреляционная зависимость средней силы (-0,3r-0,69). Следует подчеркнуть, что дополнительные клинические признаки фибромиалгического синдрома имели умеренную связь с уровнем нейротрансмиттеров.

Приведенные результаты говорят о том, у больных ФЗ ЖКТ имеются нарушения нейрогуморальной регуляции, проявляющиеся снижением уровня эндогенного серотонина и эндогенного мелатонина. Более того, обнаруженная закономерность в содержании указанных нейротрансмиттеров в группах ФЗ ЖКТ и лиц, страдающих ЯБЖ и НЯК, позволяет обсуждать использование этих показателей в дифференциальной диагностике функциональной и органической патологии желудка и кишечника. Особенности изменения концентрации серотонина и мелатонина в сыворотке крови при различных клинических вариантах ФД и СРК демонстрируют возможное участие указанных нейротрансмиттеров в формировании ведущих клинических проявлений ФЗ ЖКТ. Более того, тяжесть ведущих симптомов ФД и СРК, на наш взгляд, следует оценивать не только путем клинического анализа, но и с учетом состояния серотонин-мелатонинергической системы.

Особенности тиреоидного дисбаланса у больных функциональными и органическими заболеваниями ЖКТ. Для роли гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы в патогенезе ФЗ ЖКТ нами выполнена оценка структурных и функциональных особенностей ЩЖ у больных ФД и СРК. Установлено, что у большинства больных ФД (90,65±7,18%) и СРК (86,67±5,79%) при пальпации ЩЖ обнаружены нормальные размеры органа. Лишь зоб 1 степени реже встречался у больных СРК (10,67±2,21%), чем у пациентов с НЯК (25,0±2,61).

Более точное определение размеров ЩЖ с использованием сонографического метода позволило прийти к заключению о том, что у больных ФД (15,88±2,43 мл) и СРК (19,35±3,19 мл), как и у пациентов с органической патологией ЖКТ (больные ЯБЖ – 18,23±2,29 мл; больные НЯК – 19,47±2,1 мл), средний объем ЩЖ по данным УЗИ статистически не превышал показателей, характерных для ЗЛ (14,26±1,84 мл). Достоверных отличий в размерах ЩЖ между больными с функциональными и органическими заболеваниями ЖКТ нами также обнаружено не было.

По данным сонографического исследования пациенты с ФД и СРК имели приблизительно одинаковую частоту обнаружения большинства ультразвуковых признаков (рис. 2), среди которых превалировали узловые и кистозные образования. Выявлено, что диффузные изменения и узловые образования стромы ЩЖ в группе СРК встречались достоверно чаще, чем у пациентов с ФД. Хотя все исследуемые сонографические тиреопатии обнаруживались достоверно чаще у больных ФД и СРК, чем у ЗЛ, статистически значимые отличия между пациентами с функциональной и органической патологией ЖКТ найдены лишь по частоте диффузных изменений структуры ЩЖ между СРК и НЯК.

Примечание: * – достоверность различий показателей со ЗЛ; ** – достоверность различий показателей с ЯБЖ; *** – достоверность различий показателей с НЯК; **** – достоверность различий показателей с ФД.

Рис. 2. Сравнительный анализ частоты обнаружения органических тиреопатий по данным УЗИ у больных ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и ЗЛ, %

Установленные различия в частоте выявления структурных сонографических изменений ЩЖ у больных ФЗ ЖКТ указывали на возможное параллельное изменение функциональной активности органа, в связи с чем в дальнейшем нами исследован гипофизарно-тиреоидный профиль (табл. 10).

Таблица 10

Сравнительный анализ среднего значения концентрации Т3, свТ4 и ТТГ в сыворотке крови больных ФЗ ЖКТ, ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и в контрольной группе, M±m

Клинические группы

Содержание Т3, M±m, нмоль/л

Содержание свТ4, M±m, пмоль/л

Содержание ТТГ, M±m, мкМЕ/мл

Больные ФД, n=64

1,41±0,15

14,17±3,46

1,52±0,8

Больные СРК, n=75

1,84±0,27*

14,25±1,64

1,24±0,77

Больные ЯБЖ, n=20

1,5±0,37

13,99±2,86

1,43±0,82

Больные НЯК, n=20

2,8±0,19

16,72±2,31

3,59±1,07

Контрольная группа, n=45

1,68±0,62

15,13±2,04

1,83±0,6

Примечание: * – достоверность различий показателей с НЯК.

Средние значения Т3, свТ4 и ТТГ в группах больных ФД и СРК находились в пределах нормальных значений и статистически значимо не отличались от контрольных значений. Среднее содержание Т3 в сыворотке крови больных СРК оказалось достоверно ниже аналогичного показателя в группе НЯК.

При индивидуальном сопоставлении уровней тиреоидных гормонов обнаружено, что сниженное содержание свТ4 (ниже 13,09 пмоль/л) в сыворотке крови больных ФД (3,13%) и СРК (2,67%) выявлялось гораздо реже, чем уменьшение концентрации Т3 (ниже 1,06 нмоль/л) (18,75 и 13,33% соответственно). Однако дефицит Т3 (ниже 1,06 нмоль/л) реже выявлялся у больных ФД и СРК, чем в группах с органической патологией ЖКТ (больные ЯБЖ – 20,0%; больные НЯК – 25,0%). Несколько иные результаты получены при детальном анализе повышенной сывороточной концентрации свТ4 (выше 17,17 пмоль/л): число таких лиц в группах ФД (12,5%) и СРК (12,0%) было больше, чем в контроле (2,22%).

При анализе содержания тиреоидных гормонов у пациентов с различными клиническими вариантами ФД и СРК получены следующие результаты. Концентрация Т3 в группе ФД-ПДС была статистически ниже, чем при ЭБС-варианте ФД (табл. 11). Напротив, среднее содержание свТ4 оказалось достоверно выше при ПДС-варианте ФД, чем у больных ФД с ЭБС-типом.

Таблица 11

Сравнительный анализ средней концентрации Т3, свТ4 и ТТГ в сыворотке крови больных ФД-ПДС, ФД-ЭБС, ЯБЖ и в контрольной группе, M±m

Клинические группы

Содержание Т3, M±m, нмоль/л

Содержание свТ4, M±m, пмоль/л

Содержание ТТГ, M±m, мкМЕ/мл

Больные ФД-ПДС, n=41

0,69±0,27

18,5±2,81

1,38±046

Больные ФД-ЭБС, n=23

2,13±0,52*

9,84±2,35*

1,66±0,37

Больные ЯБЖ, n=20

1,5±0,37

13,99±2,86

1,43±0,82

Контрольная группа, n=45

1,68±0,62

15,13±2,04

1,83±0,6

Примечание: * – достоверность различий показателей с ФД-ПДС.

У больных СРК с различными вариантами клинического течения заболевания не обнаружено достоверных отличий по уровню изучаемых тиреоидных гормонов с аналогичными показателями в контроле (рис. 13). Исключение составила группа СРК-З, имевшая достоверно более низкий уровень свТ4, чем у ЗЛ. Следует отметить, что пациенты с СРК-З характеризовались статистически меньшими значениями Т3 и свТ4, нежели в группе СРК-Д. Достоверные различия между больными обоих типов СРК и группой сравнения НЯК верифицированы лишь по концентрации свТ4 (табл. 12).

Таблица 12

Сравнительный анализ концентрацииТ3, свТ4 и ТТГ в сыворотке крови больных СРК-З, СРК-Д, НЯК и в контрольной группе, M±m

Клинические группы

Содержание Т3, M±m, нмоль/л

Содержание свТ4, M±m, пмоль/л

Содержание ТТГ, M±m, мкМЕ/мл

Больные СРК-З, n=47

1,12±0,3**

9,3±1,75* **

1,93±0,17

Больные СРК-Д, n=21

2,66±0,48***

15,69±2,31***

1,54±0,21**

Больные НЯК, n=20

2,8±0,19

16,72±2,31

3,59±1,07

Контрольная группа, n=45

1,68±0,62

15,13±2,04

1,83±0,6

Примечание: * – достоверность различий с контролем; ** – достоверность различий показателей с НЯК; *** – достоверность различий показателей с СРК-З.

На основании данных изучения гипофизарно-тиреоидной системы нами было выделено 2 группы больных ФЗ ЖКТ. Первую группу составили 100 (71,94%) больных ФЗ ЖКТ с нормальными показателями гипофизарно-тиреоидного профиля (эутиреоидные больные ФЗ ЖКТ). Во вторую группу вошло 39 (28,06%; 20 больных ФД и 19 больных СРК) человек, имевших хотя бы один измененный лабораторный показатель (группа ФЗ ЖКТ с СЭП). Значения указанных гормональных показателей ЩЖ незначительно выходили за рамки нормы, однако свидетельствовали об изменении функции органа. Эти больные с субклинической тиреоидной дисфункцией имели, по меньшей мере, один измененный гормональный показатель – Т3 или свТ4.

С учетом классификации СЭП I.J. Chopra (1997) в группе ФЗ ЖКТ с СЭП были выделены следующие варианты псевдодисфункции ЩЖ: СЭП-1, протекающий со снижением Т3, и СЭП-3, для которого характерно повышение свТ4 при нормальном уровне ТТГ. В группах ФД и СРК доминирующее положение занимал СЭП-1, выявленный в 18,75% и 12,5% случаях соответственно против 6,67% случаев в контроле. Количество таких больных в группах ЯБЖ и НЯК составило 3 (15,0%) и 5 (25,0%) человек соответственно. СЭП-3 установлен у 10,94% больных ФД и 6,67% пациентов с СРК против 2,22% ЗЛ. СЭП-3 в группах ЯБЖ и НЯК верифицирован в 2 (10,0%) и 3 (15,0%) случаях соответственно.

Величина изменения уровня тиреоидных гормонов определяла выраженность облигатных клинических признаков ФЗ ЖКТ. Наиболее часто умеренная (-0,3r-0,69) корреляционная связь выявлялась между степенью снижения Т3 и клиническими показателями постпрандиального варианта ФД. Коэффициент корреляции Пирсона имел наибольшее значение при анализе степени дефицита Т3 в группе констипационного СРК (-0,3r<-0,7) и повышения свТ4 в группе СРК с диарейным вариантом (+0,3r<+0,7).

Таким образом, обнаруженные факты не только подчеркивают отличия в структурных особенностях и функциональной активности ЩЖ между пациентами с функциональной и органической патологией ЖКТ, но и устанавливают связь между ФЗ ЖКТ и вариантом синдрома нетиреоидных заболеваний. Кроме того, они демонстрируют системность функциональных расстройств ЖКТ и ее зависимость от гормонопродуцирующей активности ЩЖ.

Сравнительный анализ антитиреоидных антител у больных функциональными и органическими заболеваниями ЖКТ. Как известно, ткань ЩЖ представлена широким спектром органоспецифических антигенов, против которых под воздействием патогенных факторов со стороны иммунной системы может развиваться аутоагрессия. Данное обстоятельство, а также представленные выше результаты выполненного мониторинга сывороточного уровня гормонов гипофизарно-тиреоидной системы, позволили нам сделать вывод о необходимости дополнительного изучения антитиреоидного гомеостаза у больных ФЗ ЖКТ. Оценка показателей антитиреоидного аутоиммунитета свидетельствовала об изменении средней концентрации специфических аутоантител (табл. 13). Статистически значимые различия между группами ФД и ЯБЖ выявлены по среднему уровню АТГ. Хотя средние уровни АТП и АТГ в группе СРК были достоверно ниже аналогичных показателей у больных НЯК, при сопоставлении больных СРК и ЗЛ статистические различия не установлены ни по одному изучаемому аутоантителу. Кроме того, среднее значение содержания АТП у пациентов с ФД, в отличие от АТГ, было выше аналогичного показателя в группе СРК.

Таблица 13

Сравнительный анализ среднего значения концентрации АТП и АТГ в сыворотке крови больных ФЗ ЖКТ, ЯБЖ, НЯК и в контрольной группе, M±m, Ед/мл

Группы больных

Содержание АТП,M±m, Ед/мл

Содержание АТГ, M±m, Ед/мл

Больные ФД, n=64

56,65±4,72*

45,5±2,48* **

Больные СРК, n=75

27,2±2,58***

39,92±3,63***

Больные ЯБЖ, n=20

52,07±4,64*

54,02±3,12*

Больные НЯК, n=20

137,29±12,01

58,96±2,6

Контрольная группа, n=45

17,7±6,45

35,8±3,7

Примечание: * – достоверность различий с контролем; ** – достоверность различий показателей с ЯБЖ; *** – достоверность различий показателей с НЯК.

Следует отметить, что процент выявления повышенной концентрации противотиреоидных аутоантител тканевой специфичности (АТП и АТГ) у больных ФД (23,44% и 9,38% соответственно) и СРК (17,33% и 13,33% соответственно) оказался выше, чем в контроле (4,44% и 2,22% соответственно), но ниже, чем в группах ЯБЖ (35,0% и 25,0% соответственно) и НЯК (50,0% и 60,0% соответственно).

При анализе содержания противоорганных антител тиреоидной специфичности у пациентов с различными клиническими вариантами ФД и СРК были получены следующие результаты. При ПДС-типе ФД наблюдалось достоверное повышение среднего содержания АТП и АТГ по сравнению с аналогичными показателями в контроле, но отсутствовало при сравнении с группой ЯБЖ (табл. 14).

Таблица 14

Сравнительный анализ средней концентрации АТП и АТГ в сыворотке крови больных ФД-ПДС, ФД-ЭБС, ЯБЖ и в контрольной группе, M±m, Ед/мл

Группы больных

Содержание АТП, M±m, Ед/мл

Содержание АТГ, M±m, Ед/мл

Больные ФД-ПДС, n=

48,52±3,19*

52,84±4,26*

Больные ФД-ЭБС, n=

64,78±4,36* ** ***

38,16±3,1**

Больные ЯБЖ, n=20

52,07±4,64*

54,02±3,12*

Контрольная группа, n=45

17,7±6,45

35,8±3,7

Примечание: * – достоверность по сравнению с контролем; ** – достоверность различий показателей с ЯБЖ; *** – достоверность различий показателей с ФД-ПДС.

В группе ФД-ЭБС статистически значимые различия со ЗЛ выявлены лишь по среднему уровню АТП. Однако при анализе средней концентрации антитиреоидных аутоантител у больных ФД-ЭБС они имелись не только при сравнении с группой ЯБЖ, но и при сопоставлении клинических вариантов ФД между собой по обоим маркерам.

При обоих изучаемых клинических вариантах СРК обнаружены достоверные отличия лишь по уровню АТП с аналогичными показателями в контроле (табл. 15).

Установлено, что средние значения концентрации АТП и АТГ в сыворотке крови больных СРК-Д и СРК-З были достоверно меньше данных лабораторных маркеров в группе НЯК.

Таблица 15

Сравнительный анализ средней концентрации АТП и АТГ в сыворотке крови больных СРК-З и СРК-Д, НЯК и в контрольной группе, M±m, Ед/мл

Группы больных

Содержание АТП, M±m, Ед/мл

Содержание АТГ, M±m, Ед/мл

Больные СРК-З, n=47

31,48±2,36* **

35,2±1,9**

Больные СРК-Д, n=21

32,6±2,7* **

34,64±2,14**

Больные НЯК, n=20

137,29±12,01*

58,96±2,6*

Контрольная группа, n=45

17,7±6,45

35,8±3,7

Примечание: * – достоверность различий с контролем; ** – достоверность различий показателей с НЯК.

Корреляционный анализ соотношения показателей аутоантител тиреоидной специфичности с клиническими признаками ФЗ ЖКТ обнаружил слабые (0<r+0,29) и умеренные (+0,3r+0,69) связи по большинству показателей.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что у значительной части больных с функциональной патологией ЖКТ имеют место признаки аутоиммунного поражения тиреоидной ткани с образованием антитиреоидных антител. При этом уровень антитиреоидных антител коррелировал с выраженностью ведущих клинических проявлений ФД и СРК.

В связи с тем, что нами выявлено изменение уровня цитокинов, серотонина, мелатонина и тиреоидных гормонов в крови, значительный интерес представлял вопрос о взаимодействии между указанными лабораторными показателями при ФЗ ЖКТ. Проведенный корреляционный анализ показал, что при различных клинических вариантах ФЗ ЖКТ наблюдалась умеренная (+0,3r+0,69) связь между ФНО- и серотонином в группе ФД, между ФНО- и нейротрансмиттерами в группе СРК. В обеих клинических группах зарегистрирована отрицательная связь средней силы (-0,3r-0,69) между нейротрансмиттерами и антивоспалительным ИЛ-10. Сравнение показателей тиреоидной системы и цитокинов в сыворотке крови больных ФД продемонстрировало корреляционную связь слабой (0<r+0,29) и средней (+0,3r+0,69) силы между тиреоидными гормонами и ведущими провоспалительными цитокинами. Отмечено, что ИЛ-10 в группе ФД имел обратную связь средней (-0,3r-0,69) силы с уровнем Т3, в группе в группе СРК – с уровнем свТ4. Наблюдалась прямая корреляционная зависимость средней (+0,3r+0,69) и высокой (+0,7r+1,0) силы между тиреоидными гормонами и нейротрансмиттерами в группах ФД и СРК.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о наличии корреляционной связи между показателями цитокиновой, нейрогуморальной и тиреоидной систем у больных ФД и СРК. Эти результаты говорят о наличии взаимосвязи между указанными системами при функциональных расстройствах ЖКТ. Данная закономерность подчеркивает необходимость дальнейшего исследования цитокиновой, нейрогуморальной и тиреоидной систем как существенных и, возможно, взаимосвязанных звеньев патогенеза ФЗ ЖКТ.

Психологические расстройства у больных функциональными и органическими заболеваниями ЖКТ. У 62,5% больных ФД и 72,31% пациентов с СРК установлены депрессивные нарушения различной степени тяжести. Более трети больных СРК (36,92%) были представлены лицами с маскированным вариантом депрессии (60уровень депрессии (УД)69 баллов), а в группе ФД с депрессивными расстройствами превалировали пациенты (29,69%) с истинным депрессивным состоянием (УД70 баллов) (рис. 4). Между тем, процент депрессивных нарушений различной степени выраженности у больных с органической патологией желудка и кишечника (больные ЯБЖ – 25,0% и больные НЯК – 49,0%) был существенно ниже в сопоставлении с пациентами с функциональными расстройствами (25,0% и 40,0% соответственно), среди которых наибольшую часть составили лица с легкой депрессией ситуативного генеза (50УД59 баллов).

Рис. 4. Частота встречаемости депрессивных расстройств по шкале Цунга

(W. Zung, N.C. Durham, 1965) у больных ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и ЗЛ, %

При этом депрессивные расстройства различной степени выраженности в группах больных ФД и СРК, имевших признаки синдрома нетиреоидных заболеваний (94,12% и 76,47% соответственно), встречались гораздо чаще, чем у аналогичных пациентов без указанного лабораторного феномена (51,06% и 72,55%) (рис. 5).

Рис. 5. Частота встречаемости депрессивных расстройств по шкале Цунга

(W. Zung, N.C. Durham, 1965) у больных ФД с СЭП, ФД без СЭП, ЯБЖ, СРК с СЭП, СРК без СЭП, НЯК и ЗЛ, %

В группе ФД при наличии псевдодисфункции ЩЖ среди депрессивных нарушений наибольший удельный вес принадлежал истинному депрессивному состоянию (УД70 баллам), а у больных СРК с СЭП – маскированной депрессии (60УД69 баллов) (70,59% и 41,18% соответственно). Напротив, в группе ФД в отсутствии псевдодисфункции ЩЖ большая часть лиц имела легкую (50УД59 баллов) и среднетяжелую (60УД69 баллов) депрессию (17,02% и 19.15% соответственно), а в группе СРК без СЭП – преимущественно легкую депрессию (60УД69 баллов) (35,29%).

Средние значения УД по шкале самооценки Цунга (SDS) в группах ФД (54,17±6,12 балла) и СРК (57,3±7,54 балла) были достоверно выше аналогичных показателей у пациентов с органической патологией ЖКТ (ЯБЖ – 31,52±4,4 балла; НЯК – 36,71±5,03 балла) и ЗЛ (32,27±3,7 балла), хотя при этом существенно не отличались между собой. Следует отметить, что средний УД у больных ФД и СРК в структуре депрессивных нарушений соответствовал в целом легкой депрессии ситуативного генеза (50УД59 баллов), в то время как у пациентов с органической патологией ЖКТ и ЗЛ он оценивался как состояние без депрессии (УД<50 баллов).

В группах больных ФД и СРК с наличием лабораторного феномена эутиреоидной патологии (62,15±5,22 и 67,08±6,35 баллов соответственно) и в его отсутствии (46,19±4,16 и 47,52±3,8 балла соответственно) среднее значение УД было достоверно выше, чем во всех группах сравнения. Более того, при сопоставлении групп ФД и СРК, имевших лабораторные диагностические признаки псевдодисфункции ЩЖ, с группами ФД без СЭП и СРК без СЭП нами установлены статистически значимые различия в среднем значении УД.

Как следует из этих данных, у большинства больных ФД и СРК установлены депрессивные нарушения средней и тяжелой степени.  Количественный анализ распределения УД и степень ее выраженности у больных с органической патологией желудка и кишечника (ЯБЖ и НЯК) были существенно ниже в сопоставлении с пациентами с функциональными расстройствами. Кроме того, указанные факты свидетельствовали о роли гипофизарно-тиреоидной системы в формировании психологического статуса у пациентов с ФЗ ЖКТ: депрессивные расстройства различной степени выраженности в группах больных ФД и СРК, имевших признаки синдрома нетиреоидных заболеваний, встречались гораздо чаще, чем у аналогичных пациентов без указанного лабораторного феномена. Обнаруженные закономерности не только устанавливают различия в депрессивном фоне у больных с функциональными и органическими заболеваниями ЖКТ, но и подчеркивают более значимую роль ЩЖ в формировании депрессивного фона у пациентов с ФД и СРК, нежели у лиц, страдающих ЯБЖ и НЯК.

В нашем исследовании установлено, что у всех из 129 обследованных больных ФЗ ЖКТ (64 пациента с ФД и 65 пациентов с СРК) на депрессивном фоне имелись тревожные нарушения различной степени выраженности. Анализ базисных шкал методом Ч.Д. Спилберга-Ю.Л. Ханина показал, что в группах ФД (рис. 6) и СРК (рис. 7) доминировали лица с тревожностью умеренной (31-45 баллов) и высокой степени выраженности (46 баллов).

Рис. 6. Частота распределения уровня тревожности по шкале Ч.Д. Спилберга-Ю.Л. Ханина у больных ФД, ЯБЖ и ЗЛ, %

Рис. 7. Частота распределения уровня тревожности по шкале Ч.Д. Спилберга-Ю.Л. Ханина у больных СРК, НЯК и ЗЛ, %

Напротив, в группе пациентов с органической патологией ЖКТ (ЯБЖ и НЯК) превалировали симптомы реактивной и личностной тревоги умеренной степени выраженности (31-45 баллов). Среднее значение РТ у больных ФД (42,6±3,17 баллов) было достоверно выше по сравнению пациентами с ЯБЖ (31,2±2,4 балла), а по субшкале ЛТ (41,23±4,3 балла) – со ЗЛ (35,3±2,18 и 24,4±1,2 балла соответственно). Среднее значение РТ в группе СРК (45,28±3,29 баллов) оказалось существенно выше, чем в группах сравнения, а средний уровень ЛТ (43,52±3,62 балла) имел статистические отличия лишь при сопоставлении с контролем (35,3±2,18 и 24,4±1,2 балла соответственно).

Кроме того, средние значения РТ и ЛТ у больных ФД (53,6±4,13 и 50,7±4,26 баллов соответственно) и СРК (53,39±4,2 и 49,44±3,21 балла соответственно) с наличием лабораторных критериев синдрома нетиреоидных заболеваний были достоверно выше по сравнению со всеми группами сравнения (в группе ЯБЖ – 31,2±2,4 и 35,9±2,71 балла соответственно; в группе НЯК – 35,11±2,26 и 37,36±3,1 балла соответственно; в группе ЗЛ – 35,3±2,18 и 24,4±1,2 балла соответственно), хотя в аналогичных группах пациентов без СЭП подобная закономерность в большинстве случаев отсутствовала. При анализе среднего значения личностной и реактивной тревожности достоверные различия выявлены между больными ФД и СРК с наличием псевдодисфункции ЩЖ, с одной стороны, и аналогичными пациентами, не имевшими лабораторных признаков псевдодисфункции ЩЖ, – с другой.

Вышеизложенное свидетельствует о том, что пациенты с функциональными расстройствами желудка и кишечника, в отличие от больных с органическими заболеваниями ЖКТ, характеризуются большей частотой личностных психологических расстройств, среди которых преобладали умеренно и высоко тревожные нарушения реактивного характера. Более того, пациентов с ФЗ ЖКТ при наличии диагностических критериев псевдодисфункции ЩЖ отличает более высокий уровень тревожности реактивного и личностного характера в отличие от таких же лиц, не имевших признаков синдрома нетиреоидных заболеваний. Это, в свою очередь, подчеркивает участие ЩЖ в формировании тревожного синдрома у больных ФЗ ЖКТ.

Таким образом, полученные нами результаты исследования позволяют дополнить схему патогенеза ведущих ФЗ ЖКТ – ФД и СРК, следующим образом (рис. 8). Неустановленный триггерный агент (Нр-инфекция, острая кишечная  инфекция, вирусная инфекция, стресс) выступает в качестве первичного повреждающего фактора, способного запустить цепь патофизиологических событий, приводящих к нарушениям рецепторного аппарата ЖКТ и АПУД системы с последующей дисрегуляцией ноцицептивной чувствительности и двигательной активности ЖКТ. Не исключается роль эндогенных факторов, способствующих реализации этих механизмов. Среди этих факторов важное место занимает состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы. Обнаруженные сдвиги со стороны функциональной активности ЩЖ в виде синдрома «эутиреоидной слабости», а также выявленный нейрогуморальный дисбаланс, касающийся уровня ключевых нейротрансмиттеров, регулирующих функцию ЖКТ, подтверждают значение эндогенных факторов риска в формировании ФД и СРК. Не менее важным представляется нам и механизм нарушенной иммунорегуляции, который может быть следствием перенесенной или персистирующей инфекции, и очевидно, может внести свой вклад в развитие латентного аутоиммунного процесса, а также в нарушение центральных и локальных механизмов функционирования энтероцитов и клеток АПУД-системы.

Осуждая клинические аспекты ФД и СРК, следует подчеркнуть, что субъективные и объективные проявления этих заболеваний выходят далеко за рамки патологии ЖКТ. Для обеих форм функциональных расстройств ЖКТ характерно наличие множества так называемых «внеорганных» проявлений в виде разнообразных алгических, вегетативных, сосудистых и функциональных нарушений. Особое место среди экстраорганных симптомов в клинике ФД и СРК заняли психологические расстройства, выраженность и частота обнаружения которых не уступают такой тяжелой соматической патологии, как ЯБЖ и НЯК. Эти данные свидетельствуют о том, что ФД и СРК должны рассматриваться как системные страдания, в генезе которых принимают участие центральные механизмы регуляции тонуса, моторики и секреции ЖКТ.

Проведенное исследование позволило получить новые данные относительно вклада нарушений нейрогуморальной регуляции, в частности, активности серотонин-мелатонинергической системы, гипофизарно-тиреоидной системы и иммунологических факторов неспецифической резистентности в виде медиаторов межклеточного взаимодействия. Наличие сопряженных изменений указанных систем дает основание причислить обнаруженные нарушения цитокинового статуса, нейрогуморальной регуляции и гипофизарно-тиреоидной системы в общий патогенетический механизм ФЗ ЖКТ.

Рис. 8. Предлагаемая схема патогенеза ФЗ ЖКТ с участием психологического статуса, цитокиновой и гипофизарно-тиреоидной систем и нейрогуморальной регуляции

Хотя мы не можем выделить ведущие или первичные механизмы в цепи патогенетических событий ФЗ ЖКТ, следует предположить, что ведущие механизмы, определяющие клиническую картину ФЗ ЖКТ, вероятнее всего, связаны с нарушением цитокинового статуса, нейрогуморальной регуляции и гипофизарно-тиреоидной системы. Согласно полученным данным, в патогенезе ФЗ ЖКТ важную роль играет цитокиновый дисбаланс, проявляющийся значительным преобладанием уровня провоспалительных ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8 над противовоспалительным звеном. В пользу участия системы регуляторных цитокинов в патогенезе ФЗ ЖКТ также говорит тот факт, что генетическая предрасположенность к развитию ФД и СРК может проявляться в снижении частоты экспрессии аллели гена ИЛ-10, увеличением частоты аллелей провоспалительных цитокинов [Camilleri M., Atanasova T., Carison P.J. et al., 2002; Yeo A., Boyd P., Lumsden S. еt al., 2004].

Пусковым механизмом воспалительной реакции, возможно, являются H. pylori и перенесенная острая кишечная инфекция, способные вызвать хроническое воспаление слизистой оболочки ЖКТ. Не исключается, что обнаруженное воспаление в виде изменений системы регуляторных медиаторов воспаления может изменить рецепторную чувствительность в слизистой оболочке ЖКТ и миэнтеральном сплетении с формированием феномена висцеральной гипералгезии [Chadwick V.S., Chen W., Shu D. et al., 2002].

Для объяснения механизмов развития ФЗ ЖКТ нами предлагается концепция участия обнаруженного в исследовании дефицита ведущих нейротрансмиттеров ЖКТ (серотонина и мелатонина) в развитии патологического процесса. Установлено, что даже минимальные расстройства в указанной системе могут нарушать перистальтику, моторику, секрецию и болевую чувствительность ЖКТ [Camilleri M., 2009; Kochen R., Jarrett M.E., Cain K.C., Jun S.E., Navaja G.P., Symonds S., Heitkemper M.M., 2009; Spiller R., 2008]. По мнению ряда исследователей, наличие латентного воспаления в слизистой оболочке ЖКТ может стать одной из причин изменения плотности ЕС1-клеток, продуцирующих серотонин, что привело к уменьшению секреции серотонина и мелатонина, хотя на сегодняшний день остается открытым вопрос о прямой зависимости между количеством этих клеток и объемом продуцируемых нейротрансмиттеров. Доказано также влияние Н. pylori на активность диффузную нейроэндокринную систему путем изменения продукции ряда гастроинтестинальных гормонов. С другой стороны, обнаруженные отличия в уровне нейротрансмиттеров при клинических вариантах ФД и СРК, возможно, следует объяснить различиями в количествах и типах специфических рецепторов, функции которых в настоящее время до конца не изучены.

По данным нашего исследования развитие ФЗ ЖКТ сопряжено с функциональными нарушениями тиреоидного статуса, проявляющими, в первую очередь, лабораторными признаками синдрома эутиреоидной патологии. Существенную роль в формировании эутиреоидного патологического синдрома отводят цитокинам, однако точные механизмы снижения тиреоидных гормонов в сыворотке крови остаются до конца не изученными. Обнаруженная в нашем исследовании повышенная секреция антитиреоидных аутоантител свидетельствуют о наличии параллельного процесса в ткани ЩЖ наряду с гастроинтестинальными расстройствами у больных ФЗ ЖКТ. Однако возможны центральные механизмы развития синдрома нетиреоидных заболеваний: перенесенный ранее стресс у таких больных может опосредоваться механизмами рецепторного аппарата структур головного мозга. В частности, снижается количество специфических рецепторов в гипоталамусе, гиппокампе и фронтальной части коры головного мозга, уменьшается количество ингибиторных пресинаптических 2-адренергических рецепторов в locus coeruleus. Изменение 2-адренергических рецепторов может привести к нарушениям функции гипоталамо-гипофизарной-тиреоидной системы и, как следствие этого, к повышенному восприятию боли [O' Mahony S.M., Marchesi J.R., Scully P. et al., 2009]. К возможным последствиям стресса ряд авторов  относит нарушения в серотонинергической системе в виде снижения чувствительности ингибиторных пресинаптических 5HT1A-рецепторов фронтальной части коры, которые уменьшают чувствительность к растяжению кишки при ФЗ ЖКТ. Кроме того, стрессовые гормоны, выделяющиеся в состоянии тревоги, могут вызвать освобождение некоторых цитокинов, включая ИЛ-1 и ИЛ-6, и повышенную воспалительную реакцию на обычные стимулы, такие, как пища или инфекции [Gonsalkorale W.M., Perrey C., Pravica V. et al., 2003].

Полученные нами данные представляют и практический интерес, поскольку открывают перспективу их применения в клинической практике в качестве объективных критериев диагноза ФД либо СРК, а также для адекватной оценки тяжести патологического процесса. Результаты нашего исследования продемонстрировали диагностическую ценность определения цитокинового статуса, серотонин-мелатонинергической и гипофизарно-тироидной систем для верификации диагнозов ФД и СРК. Более того, исследование межклеточных медиаторов воспаления, нейротрансмиттеров и тиреоидных гормонов при этих заболеваниях может иметь и прогностическое значение, поскольку их уровень коррелирует с выраженностью ведущих клинических симптомов ФЗ ЖКТ.

ВЫВОДЫ

1. В общей группе пациентов с ФЗ ЖКТ различные внеорганные проявления заболевания встречались достоверно чаще, чем у пациентов с органической патологией ЖКТ (ЯБЖ и НЯК). Клинические признаки синдрома фибромиалгии, вегетативные и сосудистые нарушения были выявлены у 90,5% больных ФД и 93,81% пациентов с СРК.

2. Достоверный диагноз первичной фибромиалгии установлен у 28,33% больных ФД и 33,33% пациентов с СРК. Выраженность большинства облигатных симптомов ФМ в группах больных ФД и СРК была значительно выше, чем группах пациентов ЯБЖ и НЯК. Специфические болезненные точки, характерные для ФМ, были обнаружены у 33,33% больных ФД и 35,0% пациентов с СРК.

3. У 62,5% больных ФД и 72,31% пациентов с СРК имели место депрессивные нарушения различной степени тяжести, среди которых превалировали лица с маскированным и истинным вариантами депрессии. Пациенты с ФД и СРК, в отличие от больных с органическими заболеваниями ЖКТ, характеризовались большей частотой личностных психологических расстройств, среди которых преобладали умеренно и высоко тревожные нарушения.

4. У больных ФЗ ЖКТ выявлено наличие цитокинового дисбаланса, характеризующегося повышением концентрации ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8 в крови и тенденцией к снижению антивоспалительного звена (ИЛ-10). В группе больных ФД повышенное содержание ФНО- обнаружено у 41,51%, ИЛ-1 у 47,74%, ИЛ-6 у 26,42% и ИЛ-8 у 32,08% больных соответственно. В группе СРК повышенное содержание ФНО- имело место у 40,68%, ИЛ-1 у 30,51%, ИЛ-6 у 27,12% и ИЛ-8 у 32,2% больных соответственно. Сниженная концентрация ИЛ-10 в группах ФД и СРК выявлена в 30,19% и 20,34% случаев соответственно. Показатели цитокинового дисбаланса коррелировали с гастроинтестинальными проявлениями ФЗ ЖКТ.

5. В группе больных ФД и СРК обнаружено достоверное снижение уровня эндогенного серотонина и мелатонина по сравнению с группой пациентов с органическими поражениями ЖКТ (ЯБЖ и НЯК) и здоровых лиц. Нарушения уровня серотонина и/или мелатонина имели место у 85%  лиц с ФЗ ЖКТ с преобладанием дефицита этих нейротрансмиттеров, за исключением диарейного варианта СРК, при котором выявлено нарастание уровня серотонина. Дисбаланс указанных нейротрансмиттеров коррелировал с выраженностью органных и системных проявлений ФД и СРК, а также с тяжестью психологических расстройств.

6. Несмотря на то, что средний объем ЩЖ по данным сонографии в группе пациентов ФЗ ЖКТ не превышал показателей, характерных для здоровых лиц, и не имел достоверных различий по сравнению с группами больных  ЯБЖ и НЯК, частота обнаружения гиперплазии ЩЖ у больных ФД и СРК оказалась выше, чем в группе здоровых лиц. Органические тиреопатии по данным сонографии ЩЖ были выявлены у большинства больных ФД и СРК: у 76,56% больных ФД и 66,67% больных СРК обнаружены структурные изменения ЩЖ (кальцинаты, кисты, диффузные изменения и узловые образования тиреоидной ткани).

7. Средние значения Т3, свТ4 и ТТГ в группах больных ФД и СРК находились в пределах нормальных значений и статистически значимо не отличались от контрольных значений. Сниженное содержание свТ4 в сыворотке крови больных ФД и СРК выявлялось гораздо реже, чем уменьшение концентрации Т3. У больных ФД и СРК чаще, чем у здоровых лиц наблюдалось повышение уровня свТ4. Наряду с этим у больных сФЗ ЖКТ имели место признаки аутоиммунного поражения тиреоидной ткани с образованием антитиреоидных антител, уровень которых коррелировал с выраженностью ведущих клинических проявлений ФД и СРК.

8. Дисфункция ЩЖ в соответствии с критериями синдрома эутиреоидной патологии выявлена у 28,06% пациентов из общей группы ФЗ ЖКТ против 8,88% в группе здоровых лиц. СЭП 1-го типа, характеризующийся снижением уровня тиреоидных гормонов, выявлен у 18,75% больных ФД и 13,33% больных СРК. СЭП 3-го типа, протекающий с повышением свТ4, в группах ФД и СРК обнаружен в 12,5% и 12,0% случаев соответственно. Наличие дисфункции ЩЖ сочеталось с более выраженной типичной клинической симптоматикой ФД  и СРК, а также с более выраженными психологическими расстройствами.

9. Для ФД с постпрандиальным дистресс-синдромом было характерно сочетание сывороточного повышения ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-8, АТП и АТГ с дефицитом серотонина, мелатонина и Т3. ФД с эпигастральным болевым синдромом характеризовалась взаимосвязью повышенного уровня ИЛ-1, свТ4 и АТП с уменьшенной концентрацией серотонина и мелатонина. Указанные клинические варианты ФД отличались повышенной частотой обнаружения органических тиреопатий, синдрома псевдодисфункции ЩЖ и психологических расстройств.

10. Констипационный вариант СРК характеризовался сочетанием повышенной экспрессии ФНО-, ИЛ-1 и АТП с дефицитом серотонина, мелатонина, Т3 и свТ4. Диарейный тип СРК отличала взаимосвязь гиперпродукции ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, мелатонина, свТ4 и АТП с повышенным содержанием серотонина. При обоих клинических вариантах СРК имели место признаки псевдодисфункции ЩЖ в виде СЭП-1 (констипационный вариант СРК) либо СЭП-3 (диарейный вариант). Выявленные сдвиги коррелировали с тяжестью клинических проявлений и нарушений психологического статуса.

Практические рекомендации

1. При проведении клинического обследования больных с функциональными расстройствами ЖКТ, в частности ФД и СРК, целесообразно учитывать весь спектр внеорганных проявлений заболевания, прежде всего, наличие синдрома фибромиалгии, вегетативных и сосудистых нарушений, алгических симптомов со стороны различных органов и систем, влияющих на тяжесть состояния пациента.

2. При проведении клинического обследования больных ФЗ ЖКТ целесообразно учитывать особенности психологического статуса, поскольку депрессивные и тревожные личностные расстройства не только отражают особенности течения этих заболеваний и тяжесть состояния пациента, но и свидетельствуют о наличии нарушений центральных механизмов регуляции тонуса и моторики ЖКТ на уровне  серотонин-мелатонинергической системы и гипофизарно-тиреоидной системы.

3. Для объективизации диагностики ФД и СРК, дифференциальной диагностики функциональных и органических расстройств, а также для оценки тяжести патологического процесса целесообразно использовать определение эндогенных нейротрансмиттеров (серотонина и мелатонина), тиреоидных гормонов и уровня ведущих провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8) с помощью стандартных тест систем.

4. Определение уровня провоспалительных цитокинов, нейротрансмиттеров, тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител может быть рекомендовано для уточнения клинических вариантов функциональных заболеваний ЖКТ. Для постпрандиального типа ФД характерно повышение провоспалительных цитокинов, снижение концентрации Т3, снижение уровня мелатонина и серотонина, тогда как для ФД с эпигастральным болевым синдромом более характерно повышение содержания свТ4 и уровня АТП при сходных нарушениях цитокинового и нейрогуморального статуса. Диарейный вариант СРК сочетается с повышением содержания свТ4, АТП и серотонина на фоне цитокинового дисбаланса, а для констипационного варианта СРК более характерно снижение концентрации Т3 и серотонина.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Бабаева А.Р., Родионова О.Н. Функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта: современное состояние проблемы // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. Вып. 2 (18). 2006. С. 312.

2. Родионова О.Н, Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р., Гальченко О.Е. Клиническое значение оценки нейромедиаторов и цитокинового статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. Вып. 3 (27). 2008. С.4447.

3. Родионова О.Н, Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Взаимоотношения хеликобактерной инфекции и функциональной диспепсии с позиций доказательной медицины // Вестник Санкт-Петербургского университета. Вып. 4 (11). 2008. С. 6873.

4. Бабаева А.Р., Реутова Э.Ю., Родионова О.Н., Видикер Р.В., Гальченко О.Е. Патогенез функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта: современное состояние проблемы // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. Вып. 3 (31). 2009. С.1216.

5. Родионова О.Н, Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Особенности нарушений нейрогуморальной регуляции, цитокинового и тиреоидного статуса у больных с функциональными расстройствами желудочно-кишечного тракта // Вестник Санкт-Петербургского университета. Вып. 1 (11). 2009. С. 5157.

6. Бабаева А.Р., Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Гальченко О.Е. Синдром эутиреоидной патологии у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. Вып. 4 (36). 2010. С. 6567.

7. Бабаева А.Р., Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Гальченко О.Е. Особенности тиреоидного гомеостаза у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Вестник новых медицинских технологий 2011 Т. XVIII, № 1 С. 158159.

8. Бабаева А.Р., Родионова О.Н., Видикер Р.В. Цитокиновая регуляция функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта // Вестник новых медицинских технологий 2011 Т. XVIII, № 1 С. 158159.

9. О.Н. Родионова, А.Р. Бабаева. Патогенетическая роль сывороточных цитокинов при синдроме раздраженного кишечника // Цитокины и воспаление 2011 Том 10 № 2. С. 19-22.

10. Бабаева А.Р., Родионова О.Н. Содержание отдельных сывороточных цитокинов у больных синдромом раздраженного кишечника Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. Вып. 2 (38). 2011. С. 76-79.

11. Бабаева А.Р., Родионова О.Н. Частота обнаружения H. pylori в ротовой полости у больных функциональной диспепсией // Материалы 61-ой итоговой конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины». – 2003. С. 106107.

12. Родионова О.Н., Воронкова А.А Анализ амбулаторного обследования больных неспецифическим язвенным колитом // «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» Материалы 62-ой итоговой конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», Волгоград, 2004. – С. 73.

13. Бабаева А.Р., Родионова О.Н., Трубина Н.В. Психологические аспекты функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта // Лекарственный вестник № 2 (26). Том 4. – 2007. – С. 2427.

14. Р.В. Видикер, О.Н. Родионова, Э.Ю. Реутова, А.Р. Бабаева. Особенности цитокинового статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. № 5. Том XVIII. Приложение № 32. – 2008. Материалы Четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели, Москва. – 2008. – С. 36.

15. Родионова О.Н, Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Особенности нейрогуморальной регуляции у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. № 5. Том XVIII. Приложение № 32. Материалы Четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели, Москва. 2008. – С. 3637.

16. Родионова О.Н, Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Нейрогуморальный и цитокиновый дисбаланс у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН. Вып. 4. 2008. С. 4446.

17. Реутова Э.Ю., Родионова О.Н., Бабаева А.Р. Провоспалительное звено цитокинового статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академии «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины», Чита, 1-2 октября 2008 г. С. 206207.

18. Реутова Э.Ю., Родионова О.Н., Бабаева А.Р. Тиреоидная гормональная система у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академии «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины», Чита, 1-2 октября 2008 г. С. 205206.

19. Родионова О.Н., Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Изменения нейрогуморального статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академии «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины», Чита, 1-2 октября 2008 г. С. 253254.

20. Н.В. Трубина. А.Р. Бабаева, О.Н. Родионова. Оценка тиреоидного статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Сборник научно-практических статей, посвященных 90-летию Волгоградского муниципального здравоохранения. Волгоград. 2008. С. 132-134.

21. Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Родионова О.Н. Содержание нейротрансмиттеров в сыворотке крови больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Материалы 66-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», Волгоград. – 2008. С. 125.

22. Р. Видикер, Э. Реутова, Н. Трубина, О.Н. Родионова Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Материалы 66-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», Волгоград. – 2008. – С. 114.

23. Э.Ю. Реутова, Р.В. Видикер, Н.В. Трубина, О.Н. Родионова Особенности тиреоидного статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Материалы 66-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», Волгоград. 2008. С. 122.

24. Трубина Н.В., Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Оценка влияния терапии антидепрессантами на интенсивность внегастритических симптомов у больных функциональной диспепсией // Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва. – 2008 С. 330.

25. Трубина Н.В., Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Изучение клинической эффективности антидепрессантов у больных функциональной диспепсией // Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва.– 2008. – С. 329-330.

26. Трубина Н.В., Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Особенности нейрогуморальной регуляции у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. № 5. Том XVIII. Приложение № 32. Материалы Четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели, Москва. 2008. С. 40.

27. Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Трубина Н.В., Бабаева А.Р. Нарушения тиреоидного статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. № 5. Том XVIII. Приложение № 32. Материалы Четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели, Москва. 2008. С. 36.

28. Родионова О.Н., Видикер Р.В., Реутова Э.Ю., Трубина Н.В., Бабаева А.Р. Особенности цитокинового статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. № 5. Том XVIII. Приложение № 32. Материалы Четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели, Москва. 2008. С. 36.

29. Родионова О.Н., Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Изменения нейрогуморальной регуляции, цитокинового и тиреоидного статуса у больных с функциональными расстройствами желудочно-кишечного тракта // Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии – № 22. Материалы 16-ой научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии», Томск. – 2008. – С. 47–50.

30. Родионова О.Н., Видикер Р.В., Реутова Э.Ю., Трубина Н.В., Бабаева А.Р. Оценка цитокинового статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии – № 22. Материалы 16-ой научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии», Томск. – 2008. – С. 99–100.

31. Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Трубина Н.В., Бабаева А.Р. Оценка тиреоидного статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии – № 22. Материалы 16-ой научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии», Томск. – 2008. – С. 100–101.

32. Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Трубина Н.В., Бабаева А.Р. Тиреоидный дисбаланс у больных функциональной диспепсией и синдромом раздраженного кишечника // Сборник научных трудов 55-й юбилейной региональной научной конференции профессорско-преподавательского коллектива ВолГМУ «Современная инновационная медицина – населению Волгоградской области». Волгоград, 2008. С. .

33. Родионова О.Н., Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Содержание эндогенного мелатонина у больных с различными клиническими вариантами функциональной диспепсии // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. № 2-3. Материалы 11-го Международного Славяно-Балтийского научного форума, Санкт-Петербург. – 2008. – С. 69.

34. Родионова О.Н., Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Содержание сывороточного серотонина при различных клинических вариантах функциональной диспепсии // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. № 23. Материалы 11-го Международного Славяно-Балтийского научного форума, Санкт-Петербург. – 2008. – С. 69.

35. Родионова О.Н., Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Содержание сывороточного серотонина при различных клинических вариантах синдрома раздраженного кишечника // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. № 2-3. Материалы 11-го Международного Славяно-Балтийского научного форума, Санкт-Петербург. – 2008. – С. 69.

36. Родионова О.Н., Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Концентрация эндогенного мелатонина у больных с различными клиническими вариантами синдрома раздраженного кишечника // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. № 2-3. Материалы 11-го Международного Славяно-Балтийского научного форума, Санкт-Петербург. – 2008. – С. 6869.

37. Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Трубина Н.В., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Тиреоидный статус при различных клинических вариантах функциональной диспепсии // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. № 2-3. Материалы 11-го Международного Славяно-Балтийского научного форума, Санкт-Петербург. – 2008. – С. 68.

38. Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Трубина Н.В., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Тиреоидный дисбаланс при различных клинических вариантах синдрома раздраженного кишечника // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. № 2-3. Материалы 11-го Международного Славяно-Балтийского научного форума, Санкт-Петербург. – 2008. – С. 68.

39. Родионова О.Н., Видикер Р.В., Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Бабаева А.Р. Цитокиновый статус у больных с различными клиническими вариантами функциональной диспепсии // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. № 2-3. Материалы 11-го Международного Славяно-Балтийского научного форума, Санкт-Петербург. – 2008. – С. 68.

40. Родионова О.Н., Видикер Р.В., Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Бабаева А.Р. особенности цитокинового статуса при различных клинических вариантах синдрома раздраженного кишечника // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. № 2-3. Материалы 11-го Международного Славяно-Балтийского научного форума, Санкт-Петербург. – 2008. – С. 6768.

41. О.Н. Родионова, Э.Ю. Реутова, А.Р. Бабаева Некоторые аспекты тиреоидного статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН. Вып. 1. 2009. С. 3840.

42. Родинова О.Н., Видикер Р.В., Реутова Э.Ю., Трубина Н.В., Бабаева А.Р. Цитокиновый статус у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Цитокины и воспаление. 2008. Т. 7. № 3. С. 43. Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Бабаева А.Р. А. Поражение щитовидной железы у больных СРК // Вестник Российской военно-медицинской академии – Вып. 1 (11). 2009 – Приложение (часть II). Материалы IX Всероссийской

научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении», 2122 апреля 2009 г. – С. 497498.

44. Бабаева А.Р., Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В. Фармакотерапия синдрома раздраженного кишечника в свете римского консенсуса III // Лекарственный вестник № 2 (34). Том 5. – 2009. – С. 1824.

45. Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Бабаева А.Р. Особенности структуры и функции щитовидной железы у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Вестник Российской военно-медицинской академии – Вып. 1 (11). 2009 – С. 8891.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

Н. pylori – хеликобактерная инфекция

АТГ – антитела к тиреоглобулину

АТП – антитела к тиреопероксидазе

ВАШ – визуально-аналоговая шкала

ДУТ – дыхательный уреазный тест

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ИЛ – интерлейкин

ИЛ-1 – интерлейкин-1 бета

ИЛ-6 – интерлейкин-6;

ИФА – иммуноферментный анализ

НЯК – неспецифический язвенный колит

свТ4 – свободная фракция тетрайодтиронина

СРК – синдром раздраженного кишечника

СРК-З – констипационный вариант синдрома раздраженного кишечника

СРК-Д – диарейный вариант синдрома раздраженного кишечника

СРК-С – смешанный вариант синдрома раздраженного кишечника

СРК-Н – неспецифический вариант синдрома раздраженного кишечника

СЭП – синдром эутиреоидной патологии

СЭП-1 – синдром эутиреоидной патологии 1 типа

СЭП-2– синдром эутиреоидной патологии 2 типа

СЭП-3 – синдром эутиреоидной патологии 3 типа

Т3 – трийодтиронин

ТТГ – тиреотропный гормон

УД – уровень депрессии

УЗИ – ультразвуковое исследование

ФД – функциональная диспепсия

ФД-Д – дискинетический вариант функциональной диспепсии

ФД-Н – неспецифический вариант функциональной диспепсии

ФД-Я – язвенноподобный вариант функциональной диспепсии

ФЗ – функциональные заболевания

ФМ фибромиалгия

ФНО- – фактор некроза опухоли альфа

ЩЖ – щитовидная железа

ЯБЖ – язвенная болезнь желудка

ЭФГДС – эзофагогастродуоденоскопия

       

Ольга Николаевна РОДИОНОВА

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА: КЛИНИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ, ОСОБЕННОСТИ НЕЙРОГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ, ЦИТОКИНОВОГО И ТИРЕОИДНОГО СТАТУСА

АВТОРЕФЕРАТ

Подписано в печать Формат 60х84/16

Печать офсетная. Бум. офс. Усл. печ. л. 1,4 Уч. изд. л. 1,5.

Тираж 100 экз. Заказ №

Отпечатано с готового оригинала макета

В типографии изд-ва «»







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.