WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

Аминодов

Сергей Александрович

ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЕГКИХ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Специальность: 14.01.12. – онкология

Санкт-Петербург – 2011

Работа выполнена в ГУЗ «Ивановский областной онкологический диспансер» и ФГУ «Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздравсоцразвития РФ

Научный консультант:

Доктор медицинских наук Гельфонд Марк Львович

Официальные оппоненты:

  • Д.м.н., проф                                        Н.Н. Петрищев
  • Д.м.н., проф.                                        А.Л. Акопов
  • Д.м.н,                                                Г.И. Гафтон

Ведущее научное учреждение: ФГУ «Научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздравсоцразвития РФ (197758, Санкт-Петрбург, Песочный, ул. Ленинградская, д.70)

Защита диссертации состоится «25» октября 2011 года на заседании Диссертационного Совета Д 208.052.01 ФГУ «Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздравсоцразвития России (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д. 68)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздравсоцразвития России и  на сайте (www. niioncologii.ru)

Автореферат разослан «___» ____________ 2011 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета

Доктор медицинских наук  Бахидзе Е.В.

Актуальность темы.

Ежегодно в России рак лёгкого уносит жизни более чем 51000 человек. Естественно ожидать благоприятных результатов лечения при выявлении опухоли на ранних стадиях [Чиссов В.И., 2006]. 65% больных на момент постановки диагноза имеют распространённую стадию болезни, а более трети пациентов выявляется только на IV стадии заболевания [Поддубная И.В., 2009; Бисенков Л.Н., 2004; Трахтенберг А.Х., 2000], что ставит перед клиницистами проблему выбора лечебного алгоритма [Бисеноков Л.Н., 1998; Давыдов М.И., 1994].

Самой часто встречаемой гистологической формой является немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). Именно на него приходится 70-80% всех вновь диагностированных опухолей легкого [Трахтенберг А.Х., 2007].

Клинико-биологические особенности НМРЛ (разнообразие гистологических форм, выраженная способность к распространению, как лимфогенным, так и гематогенным путем) позволяют добиться успеха в лечении этого забо­левания только тогда, когда опухолевый процесс не вышел за пределы пораженного органа и ближайших зон регионарного метастазирования.

Хирургическое вмешательство по-прежнему остается стандартом и основным этапом радикального лечения НМРЛ. Вместе с тем, его применение ограничено, поскольку к моменту установления диагноза более чем у двух третей больных НМРЛ уже имеются местно-распространенный процесс, зачастую на фоне  снижения функциональных резервов из-за сопутствующей патологии сердечно-сосудистой и дыхательной систем [Бисенков Л.Н., 2006].

Более  чем у 50% пациентов после радикально выполненных операций возникают местный рецидив, либо отдаленные метастазы, а пятилетняя выживаемость не превышает 30% [Давыдов М.И., 1999].

Это свидетельствует о том что, несмотря на постоянное совершенствование хирургического метода, заметной тенденции к увеличению выживаемости за последние три десятилетия не наблюдается, и, практически, все больные НМРЛ нуждаются в дополнительном лечении [Барчук А.С., 2003].

Попытки решения этой проблемы связывались с применением расширенных оперативных вмешательств, а также комбинации хирургических и терапевтических противоопухолевых методик [Давыдов М.И., 2003].

Выявление опухоли на поздней стадии, а также декомпенсация функции многих органов и систем организма у таких пациентов делают крайне затруднительным, а порой и вовсе невозможным проведение им противоопухолевого лечения, учитывая спектр его побочных эффектов и  осложнений [Смолин А.В., Строяковский Д.Л., 2009; Феденко А. А., Гуторов С. Л., 2009].

Вышеизложенное свидетельствует об актуальности исследуемой проблемы и диктует необходимость поиска путей совершенствования хирургического и комбинированного методов лечения рака легкого, разработка и внедрение во врачебную практику новых высокоэффективных лекарственных препаратов, обладающих низкой токсичностью [Куценок В.В., и др., 2004; Странадко Е.Ф., 2002].

В последнее время все больший удельный вес приобретают технологии, основанные на селективном циторедуктивном воздействии на опухолевые клетки. К таким методикам относится фотодинамическая терапия, которую характеризуют целенаправленное воздействие на опухолевые клетки, низкая токсичность, отсутствие побочных эффектов и возможность сочетания с другими противоопухолевыми методами лечения [Странадко Е.Ф., 1999; Якубовская Р.И., и др., 2009;  Dougherty T.J., et al., 1978].

Вместе с тем, опыт клинического применения фотодинамической терапии при немелкоклеточном раке легкого не носит систематизированного характера. Полностью не изучены возможности ФДТ при различных формах и стадиях немелкоклеточного рака легкого, а также отсутствует оценка эффективности комплексного подхода в лечении немелкоклеточного рака легкого в сочетании с фотодинамической терапией.

В онкологической практике существует острая необходимость изучения места и роли ФДТ в качестве компонента комбинированной терапии немелкоклеточного рака легкого, как в радикальных схемах лечения, так и при паллиативной помощи.

Таким образом, разработка единых подходов в применении методик фотодинамической терапии и внедрение в онкологическую практику ФДТ, как компонента комбинированной терапии является актуальным и способным улучшить результаты лечения больных немелкоклеточным раком легкого.

Цель исследования

       Повышение эффективности комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого с помощью оптимизации методов неоадъювантной, интраоперационной, интраплевральной и интерстициальной фотодинамической терапии.

Задачи исследования

  1. Изучить динамику накопления, выведения и распределения фотосенсибилизатора «Фотодитазин» в опухолях легких, лимфатических узлах и плевре для выявления невизуализируемых очагов опухолевого роста методом локальной флуоресцентной спектроскопии.
  2. Сформулировать  показания, оптимизировать  методику и оценить эффективность неоадъювантной фотодинамической терапии центрального немелкоклеточного рака легкого в зависимости от типа роста опухоли бронха.
  3. Оценить эффективность интраоперационной фотодинамической терапии, выполненной на основании оригинальной методики расчета дозы лазерного облучения при радикальных оперативных вмешательствах по поводу немелкоклеточного рака легкого.
  4. Разработать методику проведения и оценить эффективность фотодинамической терапии при  лечении метастатических плевритов, осложняющих течение немелкоклеточного рака легкого.
  5. Разработать методику и оценить эффективность интерстициальной фотодинамической терапии полостных форм периферического немелкоклеточного рака легкого.
  6. Определить роль и место фотодинамической терапии препаратом «Фотодитазин» в комплексном подходе к лечению больных немелкоклеточным раком легких.

Научная новизна

Впервые изучена фармакодинамика и распределение фотосенсибилизатора «Фотодитазин» при немелкоклеточном раке легкого в первичной опухоли, лимфатических узлах корня и средостения, висцеральной и париетальной плевре методом локальной флуоресцентной спектроскопии.

Усовершенствована методика и оценены непосредственные результаты неоадъювантной фотодинамической терапии с препаратом «Фотодитазин» с целью дистального смещения границы эндобронхиального компонента первичной  опухоли и создания условий для выполнения органосохраняющих резекций легкого с учетом форм роста опухоли.

Впервые разработана и апробирована в клинике двухэтапная методика интраоперационной фотодинамической терапии, основанная на индивидуальных данных расчета световой энергии, с учетом анатомо-физиологических особенностей плевральной полости, и позволившая добиться максимальной фотохимической элиминации опухолевых клеток из плевральной полости и структур средостения.

Впервые, реализована и оценена эффективность методики видеоассистированного фотохимического плевродеза с препаратом «Фотодитазин» при немелкоклеточном раке легкого, осложненным метастатическим плевритом, с учетом анатомо-физиологических особенностей грудной полости и математически обоснованной дозиметрии.

Впервые разработана, оценена эффективность и внедрена в практику методика интерстициальной фотодинамической терапии полостных форм периферического немелкоклеточного рака легкого. 

Впервые на репрезентативном клиническом материале в ходе рандомизированных исследований изучены ближайшие и отдаленные результаты клинического применения оригинальных методик неоадъювантной и интраоперационной ФДТ, оценены роль и место ФДТ в комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого.

Полученные результаты открывают перспективы дальнейших исследований в диагностике и комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого.

Практическая значимость

Разработанные методы фотодинамической терапии расширили возможности комбинированной терапии и повысили эффективность радикального и паллиативного лечения немелкоклеточного рака легкого.

Применение метода локальной флуоресцентной спектроскопии у больных немелкоклеточным раком легкого позволило не только выявлять невизуализированные очаги опухолевого роста, но и на основании результатов флуоресцентной диагностики проводить адекватные лечебные мероприятия.

Применение неоадъювантной ФДТ центрального немелкоклеточного рака легкого привело  не только улучшению показателей функции внешнего дыхания и общего состояния пациента, но и, за счет смещения границы эндобронхиального компонента опухоли в дистальную сторону и степени распространения опухолевой инфильтрации по бронху, выполнить в ряде случаев, меньший, органосохраняющий  объем операции.

Разработка методики индивидуального расчета световой дозы и проведение на основе полученных данных двухэтапной интраоперационной фотодинамической терапии немелкоклеточного рака легкого, позволили уменьшить сроки достижения аэростаза в послеоперационном периоде, ускорить заполнение гемиторакса после выполнения пневмонэктомии, уменьшить количество послеоперационных осложнении. Кроме этого, интраоперационная ФДТ, являясь антибластической, циторедуктивной  методикой, сказалась на улучшении общей и безрецидивной выживаемости у больных немелкоклеточным раком  легкого.

Применение ФДТ в ходе выполнения видеоторакоскопии и проведения адекватной интраплевральной противоопухолевой терапии при НМРЛ, осложненном метастатическим плевритом, позволяет добиться полного плевродеза, улучшить качество и продолжительность жизни этой категории больных.

Интерстициальная ФДТ при периферическом НМРЛ, осложненном распадом опухоли у соматически тяжелых больных, является единственным доступным опухолеспецифическим методом лечения, который позволяет уменьшить скорость опухолевой прогрессии и, тем самым, улучшить качество и продолжительность жизни больных.

Анализ полученных результатов позволил уточнить показания к проведению ФДТ при немелкоклеточном раке легкого и определить место ФДТ в комплексном подходе к лечению этой категории больных.

Апробация работы.

Основные положения диссертации изложены и обсуждены: на научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 2009 г.;  на научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Нижний Новгород, 2010 г.; на международном научно-образовательном форуме «Онкохирургия», Москва 2010; на всероссийском форуме «Пироговская хирургическая неделя», Санкт-Петербург, 2010; на научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 2011 г.; на научно-практической конференции «Фотодинамическая терапия и флуоресцентная диагностика», Санкт-Петербург, 2011.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 17 печатных работ, в том числе 7 публикаций в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК. Получено положительное решение на одну заявку на изобретение (решение №2010144633 от 02.11.2010г.).

Внедрение результатов диссертационной работы в практику

Фотодинамическая терапия при немелкоклеточном раке легкого внедрена в клиническую практику ГУЗ «Ивановский областной онкологический диспансер». Положения и выводы диссертации используются при проведении практических занятий, семинаров и чтении лекций курсантам и клиническим ординаторам ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия».

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав, выводов, указателя использованной литературы. Объем работы составляет - 178 страниц стандартного машинописного текста. Работа иллюстрирована 51 таблицей, 18 рисунками и 4 фотографиями. Список использованной литературы содержит 279 источников, из них 87 отечественных и 192 иностранных.

Положения выносимые на защиту.

  1. Фотодинамическая терапия по радикальной и паллиативной программам при лечении немелкоклеточного рака легкого является современным и эффективным компонентом комбинированного лечения.
  2. Локальная флуоресцентная спектроскопия является методом оценки фармакодинамики «Фотодитазина»  (накопления, распределения и элиминации фотосенсибилизатора) в опухоли, лимфатических узлах и плевре.
  3. Неоадъювантная эндобронхиальная и интраоперационная ФДТ – это методы, которые позволяют улучшить результаты радикального хирургического лечения больных немелкоклеточного рака легкого.
  4. Интраплевральная ФДТ в ходе выполнения ВТС у больных НМРЛ, по поводу  метастатического плеврита, и интерстициальная ФДТ у больных с полостной формой  периферического НМРЛ позволяют улучшить качество и добиться большей продолжительности жизни этой категории больных.

Содержание работы

В основу данной работы положены клинические наблюдения, комплексные клинико-лабораторные исследования и результаты лечения 643 больных немелкоклеточным раком легкого.

Исследования были выполнены в ГУЗ «Ивановский областной онкологический диспансер» при методическом руководстве и в сотрудничестве с  ФГУ «Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздравсоцразвития во временном промежутке с 2004 по 2009 год.

Работа состоит из трех частей. Первая посвящена изучению накопления и распределения фотосенсибилизатора «Фотодитазин» в опухоли, легочной ткани, лимфатических узлах и плевре  методом локальной флуоресцентной спектроскопии. Кроме этого, в ней приведены результаты экспериментальных исследований по определению оптимальной световой дозы для достижения максимальной циторедукции в опухолевой ткани и операционной ране. В исследование включено 137 пациентов, подвергшихся оперативному лечению по поводу новообразований легких.

Вторая часть работы включает исследования по  применению фотодинамической терапии при радикальном лечении местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого. В этой части изучалась эффективность эндобронхиальной неоадъювантной фотодинамической терапии с целью уменьшения эндобронхиального распространения опухоли (stage down) и оценки влияния ФДТ на объем хирургического радикального вмешательства у 64 больных центральным немелкоклеточным раком легкого I-IIIБ стадии. Кроме того, изучены особенности применения интраоперационной ФДТ с антибластической целью и дана оценка влияния  данной методики на отдаленные результаты хирургического радикального лечения больных немелкоклеточным раком легкого (основная группа – 209 больных, контрольная группа – 180 пациентов).

В третьей части рассматриваются вопросы применения фотодинамической терапии с паллиативной целью в лечении больных осложненными формами немелкоклеточного рака легкого. К этому направлению относится фотодинамическая терапия немелкоклеточного рака легкого, осложненного метастатическим плевритом (основная группа составила 37 больных, контрольная – 39 пациентов), и ФДТ полостной формы периферического немелкоклеточного рака легкого (основная группа составила 14 больных, контрольная – 27 пациентов).

       В работе использовался фотосенсибилизатор II поколения на основе производных хлорина-Е6 –  «Фотодитазин» (регистрационное удостоверение №ЛС – 001246). Накопление фотосенсибилизатора в тканях гемиторакса регистрировалось с помощью установки  компьютеризованной спектрально-флуоресцентной для диагностики злокачественных новообразований «Спектр-«Кластер» (регистрационный номер в Государственном реестре медицинских изделий 29/05020401¦/3958-02) методом возбужденной флуоресценции, которая позволяет регистрировать спектр флуоресценции фотосенсибилизатора в исследуемых биотканях. Для возбуждения флуоресценции фотодитазина применяли лазерное излучение с длиной волны 638 нм вблизи последнего максимума поглощения на 650 нм. Это позволило селективно возбуждать экзогенную флуоресценцию фотосенсибилизатора без возбуждения флуоресценции эндогенных флуорохромов тканей.

Световое воздействие проводилось аппаратом «Аткус-2» (регистрационный номер в Государственном реестре медицинских изделий 29/05010104/5958-04 от 26.01.04)  с выходной мощностью от 0,1 до 2 Вт и длиной волны 662 нм, работающий в непрерывном и импульсном режиме. Измерение мощности лазерного излучения на выходе световода проводилось с помощью стандартного интегрального измерителя мощности ИИП-1.

Флуоресцентная диагностика.

Измерение флуоресценции  «Фотодитазина» проводилось в самом новообразовании, во внутригрудных лимфатических узлах, в плевральной жидкости, а также по поверхности висцеральной и париетальной плевры в проекции новообразования легкого.

При анализе данных по накоплению «Фотодитазина» установлено, что доброкачественные опухоли и туберкуломы накапливают фотосенсибилизатор на уровне здоровой ткани легкого и не демонстрируют градиент концентрации между патологической и здоровой тканью. При этом, злокачественные новообразования легких накапливают препарат в значительно больших концентрациях, чем здоровая ткань, доброкачественные опухоли и туберкуломы (Рисунок 1). Градиент концентрации «Фотодитазина» в злокачественной опухоли и здоровой ткани легкого равен 9.6.  Отмечено, что аденокарцинома и плоскоклеточный рак накапливают «Фотодитазин» в одинаковой степени. Также отсутствует различие в накоплении фотосенсибилизатора в центральных и периферических злокачественных опухолях легкого.

       Рисунок 1. Нормированная флуоресценция (FN) новообразований легкого в зависимости от гистологической структуры новообразования.

При этом отмечено, что все патологические образования легкого максимально накапливают «Фотодитазин» через 2 часа, и концентрация фотосенсибилизатора сохраняется высокой в продолжении еще одного часа. Затем величина пика нормированной флуоресценции во всех новообразованиях легких начинает снижаться, что говорит о выведении препарата из организма. Именно временной интервал 2-4 часа после введения фотосенсибилизатора является оптимальным для проведения светового воздействия на опухоль.

При изучении накопления Фотодитазина во внутригрудных лимфатических узлах показано, что показатель накопления «Фотодитазина» в метастатических лимфатических узлах у больных раком легкого в 4 раза выше концентрации препарата в лимфатических узлах без метастазов, что объясняется накоплением «Фотодитазина» не только первичной опухолью, но и очагами опухолевого роста в лимфатических узлах.

Так как биологические особенности распространения опухолевого процесса в легких предполагает поражение висцеральной и париетальной плевры, нами изучена нормированная флуоресценция плевры и плевральной жидкости во время операции. Полученные данные представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Нормированная флуоресценция (FN) плевральной жидкости и плевры при новообразованиях легких.

Объект исследования

Уровень флуоресценции(FN) плевральной жидкости и плевры в зависимости от характеристики первичной опухоли Т

Т1

Т2

Т3

Т4

Плевральная жидкость

2,1±0,1

5,4±1,3

7,9±1,0

8,2±1,4

Висцеральная плевра

1,8±0,3

12,3±2,8

13,4±3,1

16,9±0,9

Париетальная плевра

1,9±0,2

3,7±0,9

12,1±2,7

17,0±2,1

Интактная плевра

1,5±0,4

1,2±0,3

3,4±1,2

4,0±1,7

При злокачественных опухолях спектры флуоресценции, свидетельствующие о концентрации «Фотодитазина» в висцеральной и париетальной плевре в проекции опухоли, в интактной плевре, а также в плевральной жидкости при характеристике опухоли Т1 не отличается друг от друга и от флуоресценции здоровой ткани легкого. При увеличении размеров первичной опухоли до T2 величина нормированной флуоресценции в плевральной жидкости и в париетальной плевре в проекции опухоли возрастает в 2 раза, а в интактной плевре остается на прежнем уровне. При этом висцеральная плевра в области проекции опухоли накапливает «Фотодитазин» в 12 раз больше здоровой ткани. При характеристике первичной опухоли  Т3 и Т4 наблюдается повышение флуоресценции интактной плевры в 2-3 раза, плевральной жидкости в 3 раза, по сравнению со здоровой тканью, а висцеральная и париетальная плевра в проекции опухоли накапливает фотосенсибилизатор  в 12-14 раз больше здоровой ткани. При этом уровень накопления висцеральной и париетальной плевры не различается.

Кроме изучения нормированной флуоресценции после выполнения торакотомии, проведено цитологическое исследование плеврального экссудата, мазков-отпечатков с поверхности висцеральной и париетальной плевры в проекции опухоли для обоснования целесообразности проведения интраоперационной ФДТ в случае присутствия опухолевых клеток в образцах (Таблица 2).

При распознавании злокачественных клеток в цитологических препаратах использовалась совокупность признаков характерных для злокачественных опухолей легких (Барчук А.Е., 1967; Шапиро Н.А., 2005).

Основное значение мы придавали  степени выраженности клеточного и ядерного полиморфизма. Злокачественные клетки чаще всего неправильной формы, характеризуются высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением и разнообразием формы. Ядра вариабельны по размерам и форме, контуры неровные с утолщениями, структура хроматина грубозернистая и неравномерная. Кроме этого злокачественные клетки образуют комплексы, пласты с формированием межклеточных мостиков.

Отмечено, что у пациентов с характеристикой первичной опухоли Т1 в плевральной жидкости, висцеральной и париетальной плевре злокачественных клеток не выявлено.

Таблица 2.

Результаты цитологического исследования в области оптического зондирования висцеральной, париетальной плевры и плевральной жидкости в зависимости от размеров первичной опухоли.

Объект исследования

Результаты цитологического исследования зон оптического зондирования висцеральной, париетальной плевры и плевральной жидкости в зависимости от размеров первичной опухоли

Т1(n=15)

Абс (%)

Т2(n=63)

Абс (%)

Т3(n=23)

Абс (%)

Т4(n=7)

Абс (%)

Да

Нет

Да

Нет

Да

Нет

Да

Нет

Плевральная жидкость

0

15

(100)

0

63

(100)

13

(56,52)

10

(43,48)

6

(85,71)

1

(14,29)

Висцеральная плевра

0

15

(100)

5

(7,9)

58

(92,1)

18

(78,26)

5

(21,74)

7

(100)

0

Париетальная плевра

0

15

(100)

0

63

(100)

16

(69,56)

7

(30,44)

7

(100)

0

(да – наличие злокачественных клеток, нет – отсутствие злокачественных клеток)

При Т2 злокачественные клетки выявлены в висцеральной плевре в проекции опухоли только у 7,9% больных.

При диаметре  первичной опухоли, соответствующей символу  Т3, у большинства пациентов выявлены злокачественные клетки в плевральной жидкости, висцеральной и париетальной плевре в 56,52%, 78,26% и 68,56% случаев соответственно.

При характеристике первичной опухоли Т4 в исследуемых областях  опухолевые клетки выявлены практически во всех случаях.

Таким образом, при хирургическом лечении злокачественных опухолей легких с  характеристикой первичной опухоли T1 и T2, интраоперационная ФДТ, по-видимому, не показана. Однако, можно с определенной долей вероятности ожидать циторедуктивный эффект фотодинамической терапии при НМРЛ с характеристикой первичной опухоли Т3 и Т4. Полученные впоследствии результаты подтвердили целесообразность проведения интраоперационной фотодинамической терапии, как метода антибластики для уничтожения опухолевых клеток.

В то же время, исходя из полученных данных, можно прогнозировать отсутствие или низкую эффективность ФДТ при доброкачественных опухолях, туберкуломах. 

Учитывая то, что эффективность применения ФДТ напрямую зависит от плотности энергии лазерного излучения на единицу площади, в ходе проведенных исследований найдена оптимальная поглощенная доза лазерного излучения, необходимая для интраоперационной фотоинактивации клеток в опухолевой ткани и при очаговом метастатическом поражении плевры. Экспериментальным путем найдены, как минимальная, так и оптимальная дозы световой энергии, необходимой для активации фотохимических процессов. При этом выявлена существенная разница в дозе световой энергии, необходимой для индукции апоптоза в опухолевых клетках без повреждения стромальных структур ткани опухоли – 40 Дж/см2, и при единичном очаговом поражении плевры – 4 Дж/см2. Эти цифры предполагают необходимость дифференцированного и индивидуального подхода при использовании интраоперационной ФДТ.

Полученные результаты в отношении фармакодинамики и  распределения «Фотодитазина» в опухолевой и нормальной тканях, и расчетные данные по оптимизации световой энергии в дальнейшем нашли свое применение в практической реализации ФДТ при лечении НМРЛ.

Неоадъювантная эндобронхиальная фотодинамическая терапия центрального немелкоклеточного рака легкого проводилась у пациентов, которым после обследования предполагалось оперативное лечение. Лечение начиналось сразу после гистологического подтверждения диагноза – немелкоклеточный рак легкого. Эффективность фотодинамической терапии оценивалась при контрольной фибробронхоскопии через 3-4 недели после проведения процедуры.

Световое воздействие осуществлялось через биопсийный канал фибробронхоскопа с использованием световодов с торцевым и  цилиндрическим диффузором (l-2 см). При проведении лечения мощность на выходе световода устанавливали на уровне 1,2 Вт, плотность мощности 0,38Вт/см, плотность энергии  составляла не менее 300 Дж/см2. Учитывая цель проведения ФДТ, световое воздействие проводили с акцентом на края опухоли для ограничения опухолевой инфильтрации слизистой бронха.

       Учитывая особенности распространения опухоли и поставленную цель проводимой процедуры,  оценку результатов лечения проводили комплексно, используя два подхода: классическую оценку эффективности проводимого лечения (полная регрессия (ПР) – полное клиническое и эндоскопическое исчезновение всех проявлений болезни, подтвержденное результатами морфологических исследований в течение 1-2 мес. после проведенного лечения;  частичная регрессия (ЧР) – уменьшение размеров опухоли на 50% и более. Если при полном визуальном отсутствии опухолевого роста, морфологическое исследование биопсийного материала выявляло опухолевые клетки; или опухоль уменьшалась менее, чем на 50% или размеры ее оставались прежними, такая динамика, в соответствии с классификацией Hugt-Jones et al (1987г.), расценивалась, как отсутствие эффекта. Эта классификация оценки эффективности лечения используется в тех случаях, когда не всегда достоверно определим истинный размер первичной опухоли в просвете бронха до лечения, и, вследствие развития некротических процессов и последующего формирования рубцовых изменений и деформаций, невозможно с достоверностью высказаться о степени опухолевого регресса. Согласно этой классификации полная регрессия (ПР) – восстановление просвета обтурированного бронха на 90% и более, частичная регрессия (ЧР) – восстановление просвета на 10-90%, отсутствие изменений со стороны опухоли или восстановление просвета бронха менее чем на 10% расценивается как отсутствие эффекта. 

Кроме этого, практически значимым критерием оценки эффективности неоадъювантной ФДТ следует считать уменьшение объема резекции легкого после проведения ФДТ.

Для изучения функционального состояния легких проводилась оценка результатов спирографического исследования путем сопоставления фактических величин функциональных показателей с должными величинами, установленными при обследовании практически здоровых лиц. Оценивали изменение показателей функции внешнего дыхания после проведения неоадъювантной фотодинамической терапии.

В исследуемой группе центральный НМРЛ при всех стадиях чаще встречался в правом легком (44 пациента), что соответствует литературным данным более частом возникновении рака в правом легком. Наибольшее количество случаев центрального рака легкого отмечено при стадии Т2N0 (29 пациентов – 45,3%) и опухоль локализовалась чаще в ВДБ (наименее «удобная» для ФДТ локализация опухоли) и НДБ правого легкого (18 больных) и в меньшем количестве случаев (8 пациентов) в долевых бронхах левого легкого (ВДБ и НДБ).

Второй по частоте стадией НМРЛ была Т2N2 – 17 пациентов (26,6%), при которой опухоль локализовалась примерно в одинаковом количестве случаев в ВДБ, ПБ и НДБ. При других стадиях количество пациентов было меньше, и опухоль локализовалась  чаще в главных бронхах.

При анализе полученных данных отмечено, что при экзофитном типе роста и размерах опухоли до 1,5см полного регресса опухоли  удалось добиться у 10 из 11 больных.  При эндобронхиальном размере опухоли от 1,5 до 2,0см полный и частичный эффект отмечен в одинаковом проценте случаев (у 28,1% и 26,6% пациентов, соответственно), и отсутствие эффекта зафиксировано у 5 больных (7,8%). Следует отметить, что полного регресса удалось добиться у больных с инфильтративным и смешанным типом роста опухоли (17 пациентов), а частичный эффект отмечен у большинства больных с экзофитной опухолью (14 пациентов). При размерах опухоли более 2-х см полного эффекта после неоадъювантной ФДТ удалось добиться только у одного больного со смешанным типом роста опухоли. В остальных случаях отмечен частичный эффект или отсутствие эффекта. Это показывает, что в режиме неоадъювантной терапии при размерах опухоли, превышающих 1,5см, для повышения эффективности проводимого эндоскопического воздействия следует до начала ФДТ добиться максимального уменьшения размеров неоплазмы с помощью лазерной или аргоноплазменной коагуляции.

Применение фотодинамической терапии улучшило показатели функции внешнего дыхания к моменту выполнения операции у 52 (81,2%) больных, что характерно для всех больных с полным или частичным эффектом после эндобронхиальной ФДТ. Так, после проведения эндобронхиальной ФДТ отмечено увеличение средних показателей ЖЕЛ (от должной величины) на 11,9.±1,71%.  Кроме этого, увеличился показатель объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) с 56,8±2,21% до лечения, до  68,1±0,22%, через 3-4 недели после сеанса эндоскопической ФДТ. Индекс Тиффно (ОФВ1/ЖЕЛ) улучшился на 10,5±2,31%. За счет уменьшения частоты дыхания снизился показатель МОД (с 106,5±3,64% до 91,7±2,07%).

Заметно улучшилось и качество жизни больных. Так, средний показатель индекса Карновского до проведения неоадъювантной ФДТ составлял 71,3±3,54%, через 4 недели после ФДТ данный показатель составил 83,5±2,85%.

У всех пациентов этой группы был отмечен эффект от проведения ФДТ – у 18 полный, у 8 – частичный регресс опухоли. Кроме этого, видимая проксимальная граница опухоли смещалась дистально. Во всех случаях при гистологическом исследовании бронхоскопического биоптата из места, скорректированной после ФДТ, предполагаемой резекции бронха и, на 2см проксимальней, данных за опухолевый рост не получено.

Несомненно, что планируемый объем хирургического вмешательства не всегда соответствует фактически выполненному. Операционные находки часто заставляют  корректировать хирургическую экспансию, как в ту, так и другую сторону.

При центральном раке легкого, располагающемся в долевых бронхах с переходом на главный или промежуточный бронх (или бронхи другой доли), проведение предоперационной фотодинамической терапии позволило, вместо планируемой пневмонэктомии, выполнить лобэктомию или бронхопластическую лобэктомию. При расположении опухоли в главном бронхе с переходом на бифуркацию трахеи неоадъювантная ФДТ сделала возможным выполнение радикальной операции в объеме только пневмонэктомии.

Формально, проведение неоадъювантной эндобронхиальной ФДТ позволило уменьшить объем оперативного вмешательства у 26 (40,6%) больных, хотя, следует особо подчеркнуть, что в реальной обстановке, эта цифра, оказалась бы, вероятней всего, существенно меньше (Таблица 3.).

Весьма важным обстоятельством является то, что у большинства больных, которым удалось уменьшить объем хирургического вмешательства, отсутствовали метастазы в регионарных лимфатических узлах (N0) – 84,6% (22 пациента). В одном случае отмечено N1, в трех – N2.

В большинстве случаев (88,5%) у этих больных установлен инфильтративный или смешанный тип роста бронхолегочного рака.

Выполнение радикальных операций с меньшим объемом резекции легкого позволило улучшить функциональную реабилитацию и качество жизни больных в послеоперационном периоде.

У 38 больных (59,4%), у которых неоадъювантная ФДТ не повлияла на уменьшение объема оперативного вмешательства, операция проводилась в те же сроки, но  на фоне улучшения функции внешнего дыхания. 

Таблица 3.

Частота выполнения органосохраняющих операций на легком после  неоадъювантной ФДТ. 

Локализация опухоли

Предполагаемый объем операции

Число больных

Фактически выполненный объем операции

Число больных

Устье ВДБ справа с переходом на ГБ или ПБ

Пневмонэктомия справа

11

Верхняя лобэктомия справа с резекцией и пластикой бронхов

Верхняя лобэктомия справа

8

3

Устье НДБ справа с переходом на ПБ

Нижняя билобэктомия справа

5

Нижняя лобэктомия справа

5

Устье ВДБ слева с переходом на ГБ

Пневмонэктомия слева

3

Верхняя лобэктомия слева

3

НДБ слева с переходом на В4-5

Пневмонэктомия слева

2

Нижняя лобэктомия слева

2

ГБ справа 0,5 см от карины

Пневмонэктомия справа с резекцией бифуркации трахеи

1

Пневмонэктомия справа

1

ГБ слева менее 1 см от карины

Пневмонэктомия слева с резекцией бифуркации трахеи

4

Пневмонэктомия

слева .

1

В послеоперационном периоде летальных исходов не было. У одного больного 72 лет после верхней лобэктомии справа с резекцией и пластикой бронхов развилась пневмония  оперированного легкого, которая была купирована в короткие сроки и не повлияла на сроки выписки из стационара.

Интраоперационная фотодинамическая терапия проводилась при выполнении радикальной операции у 209 больных I-IIIБ стадией немелкоклеточного рака легкого, в том числе, и после неоадъювантной эндобронхиальной ФДТ. Контрольную группу составили 180 больных с впервые выявленным НМРЛ I-IIIБ стадии, которым выполнялись оперативные вмешательства без неоадъювантной  и интраоперационной ФДТ (при центральном НМРЛ). Большая часть больных (80%), включенных в исследование, была подобрана методом рандомизации, а 20% составили пациенты категории «случай-контроль». Больные из этой части контрольной группы  оперированы за 1-2 года до начала исследования той же бригадой хирургов.

Расчет параметров ФДТ проводился до операции на основании данных компьютерной томографии. С этой целью была разработана методология расчета параметров локального и общего светового воздействия на ткани гемиторакса.

Для расчета плотности мощности, времени облучения и дозы световой энергии при локальном воздействии использовались следующие формулы:

PS = PB/S Т = Е/Ps

PS  –  плотность мощности излучения на выходе световода (Вт/см2),

PB – мощность лазерного излучения на выходе световода (Вт),

S – площадь светового воздействия (см2)

Е – заданная величина плотности энергии

Т – время светового воздействия

Для вычисления суммарной дозы световой энергии была разработана оригинальная формула, основанная на определении площади плевры в соответствии с  данными дооперационной компьютерной томографии.

Расчет времени для достижения необходимой  дозы лазерного излучения проводился по формуле Т = ЕS/P,  где S – площадь светового пятна при применении световода с торцевым диффузором или площадь светового воздействия на плевру световодом с цилиндрическим диффузором, которая равна площади плевры (см2);  P – мощность излучения на выходе световода (Вт) ; Е – заданная величина плотности энергии (Дж/см2).

На основе  расчета площади усеченного конуса,  которому  условно соответствует плевральная полость, можно получить следующую уточненную формулу для расчета площади плевральной полости:

  n

Sп=2l ri + (r2+R2+lR)

i=1

Где,

  • i – номер
  • N – количество секторов
  • N=1 – количество сканов
  • r – радиус первого скана
  • R – радиус последнего скана

n

  • ri сумма всех радиусов

i=1

  • l – образующая усеченного конуса равная шагу сканов компьютерного томографа.

Фотосенсибилизатор вводился за 2 часа до предполагаемого окончания операции, а лазерное воздействие осуществлялось после завершения основного этапа операции. В первую очередь проводилось локальное световое воздействие на культи бронха и сосудов, а также зону лимфодиссекции. Для проведения локального облучения  использовался световод с торцевым диффузором, а для общего воздействия - световод с цилиндрическим диффузором длиной 20мм. Световая доза при локальном облучении составила 40Дж/см2, при общем воздействии – 4 Дж/см2. При облучении всей поверхности плевры для более равномерного освещения плевральная полость после тщательного гемостаза и удаления крови и сгустков заполнялась физиологическим раствором, куда погружался световод. 

Для изучения эффективности интраоперационной фотодинамической терапии в послеоперационном периоде контролировались: количество и длительность выделения по дренажам воздуха и выпота; длительность послеоперационного периода; проводилось цитологическое исследование плеврального экссудата на предмет наличия в нем злокачественных клеток.

По полу и возрасту в основной и контрольной группах было достоверно сопоставимое количество пациентов. Большинство больных были мужчины в возрасте 51-70 лет.

В обеих группах установлен НМРЛ различных стадий опухолевого процесса, с преобладанием T2N0M0  и T2N2M0 , без достоверных различий между группами. Этим больным были выполнены оперативные вмешательства в объеме сублобарной резекции легкого, лобэктомии, лобэктомии с резекцией и пластикой бронхов, пневмонэктомии, расширенной пневмонэктомии. В обеих группах преобладающим объемом операции была лобэктомия (73,6% в основной группе и 71,7% в контрольной группе), в основном, при IА,В-IIА,В стадии. Пневмонэктомии выполнялась при всех стадиях, и их количество составило в основной группе 17,3% и контрольной группе 20,0%.

Для выявления опухолевых клеток в операционной ране после окончания основного этапа операции проводилось цитологическое исследование лаважа плевральной полости, мазков-отпечатков с поверхности культи бронхов и зоны лимфодиссекции для обоснования целесообразности проведения интраоперационной ФДТ в случае присутствия опухолевых клеток в исследованных образцах.

Установлено, что в обеих группах при T1N0M0 и T2N0M0 стадии НМРЛ в области операции злокачественные клетки не определялись. При IIА-Б - IIIА-Б стадии немелкоклеточного рака легкого в основной и контрольной группе клетки злокачественной природы присутствовали в операционной ране в одинаковом количестве случаев (p>0,05). Отмечается пик присутствия злокачественных клеток в зоне операции при характеристике опухоли T2N2M0 (IIIA стадия). При анализе полученных данных отмечено, что при стадии НМРЛ T2N1M0, T2N2M0, и T4N0M0 в плевральной полсти присутствуют злокачественные клетки у большинства пациентов, как в основной, так и в контрольной группах. А при стадии T3N1M0 и T3N2M0 у всех пациентов  обеих групп (Рисунок 2.).

Рисунок 2. Наличие опухолевых клеток у пациентов основной и контрольной группы в плевральной полости в зависимости от стадии НМРЛ.

Фотодинамическая терапия после окончания основного этапа операции и медиастинальной лимфодиссекции проводилась в два этапа. 

На первом этапе доза света подводилась локально: на зону лимфодиссекции, культи бронха и сосудов с помощью световода с торцевым диффузором и плотностью энергии 40 Дж/см2 несколькими полями диаметром 2 см (соответственно площадью 3,14см2). Следует отметить, что минимальное время, необходимое для достижения необходимой  дозы световой энергии на полях облучения, у трети пациентов составило 8,4 минуты, а максимальное время равнялось12,6 минутам (25,36% больных). Таким образом, общее время, затраченное на сеанс интраоперационной ФДТ,  зависело от количества полей облучения.

На втором этапе световое воздействие осуществлялось на поверхность плевры.  При этом использовался световод с цилиндрическим диффузором длиной 2см, который обеспечивал равномерное освещение с плотностью 4 Дж/см2 всей плевральной полости. Второй этап светового воздействия удлинял время операции от 32,6 минут до 51 минуты. У большинства больных (169 больных – 80,39%) время общего лазерного воздействия на плевральную полость составляло от 35 до 50 минут.

Эффективность интраоперационной ФДТ оценивалась по нескольким параметрам, среди которых, наиболее важными были: наличие опухолевых клеток в плевральном экссудате, длительность выделения  плеврального выпота и воздуха по дренажам, число осложнений в раннем послеоперационном периоде и, конечно, отдаленные результаты лечения.

При цитологическом исследовании плеврального выпота в послеоперационном периоде у 29,45% больных контрольной группы выявлены опухолевые клетки.

Отмечено, что из 66 пациентов контрольной группы, у которых при интраоперационном цитологическом исследовании выявлены злокачественные клетки в операционной ране, в послеоперационном периоде опухолевые клетки в плевральном экссудате  продолжали выделяться у 53 больных (80,30%). При этом прослежена зависимость от стадии НМРЛ. Так отмечено значительное снижение количества больных со злокачественными клетками в плевральном выпоте при стадии T2N1, с 10 (15,15%) до 5 (7,57%) больных. При стадии T2N2 и T3N1,также отмечено снижение количества больных  со злокачественными клетками в плевральном выпоте, но менее выраженное. При стадии T3N1 с 5(7,57%) до 4(6,60%) пациентов, а при стадии T2N2 с 35(53,03%) до 30(45,45%) больных. При стадии T3N2 и T4N0 количество больных со злокачественными клетками в плевральном экссудате не изменилось.

В группе пациентов после радикальной операции в комбинации с  интраоперационной ФДТ клетки с явными признаками злокачественности ни в одном случае не выявлены.

Прекращение экссудации и отделения плеврального выпота по дренажам в основной и контрольной группах происходило в большинстве случаев на 3 сутки после операции, но на вторые сутки достоверно чаще экссудация заканчивалась в контрольной группе (р<0,05). Кроме этого, в основной группе сброс выпота по дренажам у 4 пациентов (1,91%) прекратился на 4 сутки, а у 2 (0,96%) на 5 сутки. В контрольной группе только у одного больного сброс выпота прекратился на 4 сутки (0,56%). Таким образом, в группе больных, подвергавшихся интраоперационной ФДТ, время экссудации в певральную полость несколько увеличивается.

При оценке количества выпота по дренажам отмечено, что среднее количество экссудата по дренажам в обеих группах не отличалось и составило 603,88±13,45мл в основной группе и 611,21±13,16мл в контрольной (p>0,05).

В среднем, сроки заполнения гемиторакса после пневмонэктомии составили 7,57±0,15 суток в основной группе и 10,38±0,18 суток в контрольной группе  (p <0,05). При этом отмечено, что в основной группе у всех больных заполнение гемиторакса после пневмонэктомии произошло на 9 сутки, а в контрольной группе только к 12 суткам. Причем, скорость заполнения гемиторакса в основной группе было достоверно выше по всем дням. К 9-м суткам в основной группе гемиторакс был практически заполнен у всех больных (21,05%), а у больных контрольной группы только у незначительного количества пациентов (3,89%).

Сброс воздуха по дренажам после резекций легких в обеих группах достоверно не отличался и составил в среднем 1,63±0,15 суток и 1,81±0,09 суток в основной и контрольной группах соответственно (p>0,05). Следует отметить, что сброс воздуха по дренажам прекращался в первые сутки у 27,75% больных основной группы, и этот показатель достоверно отличался от контрольной группы (13,89%). На вторые сутки сброс воздуха достоверно прекратился у одинакового количества больных основной и контрольной группы. На третьи сутки достоверно чаще сброс воздуха прекращался у  пациентов контрольной группы, чем у основной (27,22% и 17,70%, соответственно,  p <0,05). На четвертые и пятые сутки сброс воздуха по дренажам прекращался у одинакового количества пациентов, как в основной, так и в контрольной группе (p>0,05). 

Средний показатель послеоперационного койко-дня в основной группе составил 13,94±0,22 дня, а в контрольной 14,39±0,29 дня. При этом в основной группе пациенты достоверно чаще выписывались в сроки до 14 дней. В контрольной группе отмечен ряд пациентов находившихся в стационаре  до 31 дня.

Анализ числа послеоперационных осложнений показал, что в контрольной группе осложнения в послеоперационном периоде развивались чаще, как по общему количеству, так и по отдельным видам осложнений. Такое грозное осложнение, как несостоятельность культи бронха и, связанная с этим эмпиема плевры, в основной группе больных не отмечена ни разу. Напротив, в контрольной группе такой вид осложнения послеоперационного периода зафиксирован у 5 больных (p <0,05).

        Таким образом, при оценке течения послеоперационного периода у больных, перенесших оперативное вмешательство с интраоперационной ФДТ, существенных моментов, ухудшающих непосредственные результаты лечения, по сравнению с контрольной группой, не выявлено. При этом для основной группы больных характерно более быстрое заполнение гемиторакса после пневмонэктомии, укорочение сроков прекращения сброса воздуха по дренажам, снижение числа послеоперационных осложнений и летальных исходов, а также меньший койко-день.

При интерпретации данных общей выживаемости, рассчитанной по методу Каплана-Майера и изображении их в виде графика (Рисунок 3.), заметна большая продолжительность жизни у больных НМРЛ после хирургического лечения в сочетании с интраоперационной ФДТ.

Рисунок 3. Общая выживаемость больных НМРЛ основной и контрольной группах.

Так, общая трехлетняя выживаемость в основной группе составила 30,1±3,2%, а в контрольной 16,6±2,8% (p <0,05). При этом отмечено, что  кривая общей выживаемости в контрольной группе имеет более выраженный спад и приближаются к минимальным значениям через 42 месяца после проведения хирургического лечения. У больных основной группы кривая выживаемости имеет более пологий характер и достигает минимальных значений через 58 месяцев после проведения оперативного лечения в сочетании с интраоперационной ФДТ.

Безрецидивная трехлетняя выживаемость, рассчитанная по Каплану-Майеру, в основной группе составила 28,7±3,1%, а в контрольной 13,3±2,5% (p <0,05).

Графически результаты безрецидивной выживаемости, рассчитанной по методу Каплана-Майера, где также отмечены лучшие показатели в группе больных, перенесших оперативное вмешательство в сочетании с интраоперационной ФДТ, представлены на рисунке 4.

Рисунок 4. Безрецидивная выживаемость больных НМРЛ основной и контрольной групп.

При анализе причин смерти отмечено, что у больных после проведения радикальной операции в сочетании с интраоперационной ФДТ в 18 раз реже причиной смерти был местно-регионарный рецидив опухоли, чем у пациентов контрольной группы (0,96% и 18,89%, соответственно). Генерализация опухолевого процесса, проявляющаяся в отдаленном метастазировании у больных основной группы встречалась несколько реже, чем в контрольной, но разница показателей не была достоверна (22,49% и 16,11%, соответственно). Приведенные результаты можно объяснить более полным контролем над опухолевым процессом в грудной клетке и некоторым снижением вероятности отдаленного метастазирования.

Сопутствующая патология стала причиной смерти практически у одинакового количества больных обеих групп (13,88%  - в основной и 17,78% -  в контрольной).

В целом, к конечному сроку наблюдения из основной группы пациентов в живых оставалось 62,68% больных, а из контрольной группы 47,22% пациентов.

Фотодинамическая терапия немелкоклеточного рака легкого, осложненного метастатическим плевритом,  проводилась у 37 пациентов в ходе паллиативных видеоторакоскопических операций.

У всех пациентов этой группы до операции с помощью плевральной пункции эвакуировался выпот в объеме до 1000мл с последующим цитологическим исследованием экссудата. После проведения необходимых клинических исследований и  улучшения общего состояния, через 2-3 дня выполнялась видеоторакоскопия, в ходе которой, проводилась полная эвакуация выпота, разделение спаек плевральной полости, интраоперационная фотодинамическая терапия для фотоинактивации злокачественных клеток в листках плевры, а также с целью плевродеза, как исхода острого реактивного фотохимического плеврита. Для фотодинамической терапии использовался препарат «Фотодитазин», который вводился в дозе 1мг/кг веса больного за 2 часа до оперативного вмешательства. Световое воздействие проводилось аппаратом «Аткус-2», как прицельно, на видимые опухолевые очаги (световая доза 200дж/см2), так и диффузно, на висцеральную и париетальную плевру (световая доза 40Дж/см2). 

Контрольная группа составила 39 пациентов, с немелкоклеточным раком легкого, осложненным метастатическим плевритом, которым лечение плеврита проводилось в ГУЗ «Ивановский областной онкологический диспансер» в 2005-06 годах путем внутриплевральной химиотерапии (ВПХТ) блеомицетином по  15 мг 1- 2 раза через 7 дней

Расправление легкого в группе пациентов после видеоторакоскопии с фотодинамической терапией происходит достоверно быстрее и осуществляется, в большинстве случаев, на 3 сутки (94,59%), а на 4 сутки у оставшихся двух больных (5,41%). В группе пациентов после дренирования и внутриплевральной химиотерапии расправление легкого у большинства больных происходит к 6 суткам (94,87%), а у одного больного на седьмые сутки. При этом в полученных данных отмечены достоверные различия.

Полное расправление легкого после видеоторакоскопии с ФДТ отмечено у 91,89% больных, что было в 2 раз чаще, чем в контрольной группе (46,15%, p<0,001). В основной группе частичное расправление легкого наблюдалось значительно реже, чем в контрольной (8,11% и 53,85%, соответственно,  p<0,001). У трех больных основной группы частичное расправление легкого связано с длительным ателектазом всего легкого, которое, впоследствии,  так полностью и не расправилось и не могло заполнить гемиторакс.

При анализе количества койко-дней, проведенных в стационаре, отмечено, что большинство больных основной группы (86,49%) после ВТС с ФДТ выписывались из отделения на 8 сутки и только 8,11% и 5,41% больных на 9 и 10 сутки, соответственно. Пациенты контрольной группы после дренирования и внутриплевральной химиотерпии выписывались из отделения, начиная с 10 суток, а 8 человек (20,51%) находились в стационаре вплоть до 18 дней. Таким образом, отмечены достоверные различия в длительности лечения  больных в стационаре у большинства пациентов из основной и контрольной групп. Подобные результаты при проведении ФДТ объясняются быстрой и полной ревизией плевральной полости с разделением спаек и ликвидацией карманов в ходе видеоторакоскопии, визуально контролируемой реализацией лечебного воздействия на всю поверхность плевры, а также малой травматичностью  оперативного вмешательства.

В основной группе улучшение индекса Карновского было максимально выраженным (до 30 баллов) у 16,22% больных, у большинства пациентов составило 20 баллов (64,86%). Улучшение на 10 баллов отмечено у 7 больных (18,92%).  В контрольной группе улучшение этого показателя не превышало 20 баллов, и у большинства больных составило лишь 10 баллов (56,41%). Достоверные различия отмечены при изменении индекса Карновского при минимальных и максимальных значениях (на 10 и 30 баллов).

Отмечено, что в основной группе за время наблюдения рецидив плеврита возник только у 10 пациентов (27,03%) из 37 и зафиксирован в сроки от 6 до 12 месяцев после проведенного лечения. При этом в контрольной группе рецидив плеврита возник,  во-первых - у всех больных (39 человек) и, во-вторых - в более ранние сроки (от 3 до 6 месяцев). Достоверность различий в полученных данных выявлена за 3,4 и 5 месяц.

Изменения параметров качества жизни оценивалось через 1, 2. 3 и 6 месяцев после проведенного лечения с помощью специального опросника EORTC QLQ-30 (version 3.0) (Рисунок 5.).

Рисунок 5. Отдаленные результаты изменения качества жизни в зависимости от метода лечения больных НМРЛ осложненного метастатическим плевритом.

При анализе результатов, характеризующих изменение качества жизни у пациентов, подвергшихся видеоторакоскопии с фотодинамической терапией по поводу  метастатического плеврита, выявлено, что качество их жизни улучшилось на 12,59 баллов, и было более заметное, устойчивое и продолжительное. За 6 месяцев наблюдения параметры качества жизни больных не снизились ниже исходных значений. В контрольной группе пациентов также отмечено улучшение качества жизни, но параметры улучшения были менее выраженными и стойкими, и уже через 3 месяца пришли к исходным значениям, а через 6 месяцев качество жизни снизилось даже ниже исходного уровня (на 10,75 ±0,44 балла).

Улучшение самочувствия больных в обеих группах позволило провести системную химиотерапию, но в основной группе она была проведена у 78,38% больных, а в контрольной только у 35,90% пациентов. 

Оценка выживаемости после  фотохимического плевродеза в сравнении с внутриплевральной химиотерапией проводилась по методу Каплана-Майера.

При анализе результатов отмечена существенно более высокая медиана выживаемости в основной группе (12 месяцев), чем в контрольной группе (3 месяца). Полученные результаты показывают значительное увеличение продолжительности жизни в основной группе пациентов, где сроки выживаемости превышают 2 года. При этом отмечено, что показатели общей выживаемости в контрольной группе имеют более быстрый спад и приближаются к минимальным значениям через 6 месяцев после проведения лечения. У больных основной группы этот показатель достигается через 24 месяца после проведения оперативного лечения в сочетании с интраоперационной ФДТ (Рисунок 6.).

Рисунок 6. Выживаемость больных НМРЛ, осложненным метастатическим плевритом, в основной и контрольной группах.

Фотодинамическая терапия полостных форм периферического немелкоклеточного рака легкого проводилась у 14 больных периферическим  немелкоклеточным раком легкого, осложненным распадом опухоли, имеющих противопоказания к хирургическому лечению, вследствие низких функциональных резервов.

Морфологическая верификация опухоли проводилась при исследовании материала, полученного при проведении трансторакальной пункционной биопсии опухоли легкого.

Этой категории пациентов была проведена интерстициальная фотодинамическая терапия с паллиативной целью по следующей методике: Фотодитазин вводился внутривенно капельно в дозе 1мг/кг массы тела больного. Через 2 часа после этого под контролем компьютерного томографа проводилась трансторакальная пункция полости распада опухоли легкого, в которую вводился тонкий катетер, по которому в полость распада вводился Фотодитазин в дозе 1мг (0,2мл), растворенный в 1 мл физиологического раствора. Затем в полости распада устанавливался световод с цилиндрическим диффузором (l - 0,5см).  Световое воздействие проводилось аппаратом «Аткус-2», плотность энергии  составляла 400 Дж/см2. После интерстициальной фотодинамической терапии пациентам проводилась симптоматическая терапия в амбулаторных условиях под наблюдением онколога. 

Контрольная группа составила 27 человек с периферическим НМРЛ, осложненным распадом опухоли, которым было отказано в специальном противоопухолевом лечении, и проводилась только симптоматическая терапия в амбулаторных условиях. Клиническое развитие и исходы болезни изучены ретроспективно.

Эффективность лечения оценивалась при контрольной компьютерной томографии через 1, 3, 6 месяцев и 1 год. При этом оценивались скорость роста опухоли, размеры полости распада, качество жизни пациента, одногодичная летальность и продолжительность жизни.

Рентгенологический мониторинг выявил замедление роста новообразования в группе пациентов с периферическим НМРЛ, осложненным распадом, после проведения интерстициальной ФДТ. Причем, в группе пациентов после  интерстициальной ФДТ увеличение размеров опухоли каждые 3 месяца составил 4,8мм, а в группе сравнения, которым проводилась только симптоматическая терапия, – 7,4мм. В контрольной группе через 18 месяцев после выявления опухоли отмечен рост образования на 56,17мм, при этом в основной группе через 24 месяца после проведенного лечения рост опухоли составил 40,29мм. Через 24 месяца оценка размеров опухоли проведена только у больных основной группы, так как все пациенты контрольной группы к этому времени скончались.

Анализ размеров полости распада периферического НМРЛ после проведения интерстициальной ФДТ показал, что полость распада в течение первых 6 месяцев уменьшилась, а к  9 месяцам увеличилась, и через 12 месяцев размеры полости распада стали больше исходных на 1,07 мм. В контрольной группе за время наблюдения полость распада имела постоянную тенденцию к увеличению (на 13,57мм) и достигла максимальных размеров через 18 месяцев после выявления НМРЛ. В основной группе размер полости распада через 24 месяца увеличился на 7,93мм, но ее размер, в целом, был значительно меньше, чем в группе пациентов, получавших симптоматическую терапию.

Увеличилась и продолжительность жизни в группе больных после интерстициальной ФДТ (Рисунок 7.). Полученные результаты показывают значительное увеличение продолжительности жизни в основной группе пациентов, где сроки выживаемости превышают 2 года.

Рисунок 7. Выживаемость больных периферическим НМРЛ, осложненным распадом опухоли, в зависимости от метода лечения.

Так, после проведения интерстициальной ФДТ из 11 пациентов 2 года живут 4 человека и 3 года – 1 больной. При этом, в контрольной группе все больные, получавшие симптоматическую терапию, погибли от прогрессирования основного заболевания  в сроки до 2 лет.

Причины смерти у больных исследуемой и контрольной групп имели существенные различия (Таблица 4.).

Таблица 4.

Причины смерти больных периферическим НМРЛ, осложненным распадом опухоли, в зависимости от метода лечения.

Причины смерти

Распределение больных в группах в зависимости от вида лечения

Интерстициальная ФДТ (n=14)

Симптоматическое лечение (n=27)

Рост первичной опухоли

1(7,1%)

8(29,6%)

Генерализация опухолевого процесса

6 (42,9%)

4(14,9%)

Прогрессирование сопутствующей патологии

5(35,8%)

6(22,2%)

Прогрессирование параканкрозных изменений

2(14,2%)

9(33,3%)

Так, у пациентов с полостной формой периферического НМРЛ причиной смерти после интерстициальной ФДТ в большинстве случаев явилась генерализация опухолевого процесса на фоне прогрессирования сопутствующей патологии, а у пациентов, которым проводили только симптоматическую терапию, – рост первичной опухоли и прогрессирование параканкрозных изменений.

Не исключено, что интерстициальная ФДТ обусловливала противоопухолевый эффект не только за счет прямого цитотоксического действия на опухолевые клетки, но и за счет реализации антимикробного эффекта. Это согласуется с работами  Z.Malik и Minnock, которые отметили, что большинство грамнегативных и грампозитивных бактерий может быть успешно фотоинактивировано в ходе ФДТ.

В первые три месяца после лечения в обеих группах отмечено повышение показателей качества жизни. При этом следует отметить более заметное, устойчивое и продолжительное улучшение качества жизни у пациентов после проведения интерстициальной фотодинамической терапии. В контрольной группе пациентов через 12 месяцев качество жизни снизилось ниже исходного уровня на 10,75±1,5 балла, а через 18 месяцев на 18,4±3,4 балла. В основной группе снижение качества жизни ниже исходного уровня  отмечено только через 24 месяца после проведения лечения на 16,71±2,8 балла (Рисунок 8).

Рисунок 8.  Результаты изменения качества жизни в зависимости от метода лечения больных периферическим НМРЛ, осложненного распадом опухоли. 

Таким образом, в нашем исследовании: обосновано применение фотодинамической терапии у больных немелкоклеточным раком легкого, разработаны методики, позволяющие добиться максимального эффекта при отсутствии осложнений, и доказана эффективность данного метода лечения, проявившаяся в улучшении показателей выживаемости и качества жизни. 

Выводы

  1. Фотосенсибилизатор «Фотодитазин» через 2 часа после введения накапливается в первичной опухоли легкого с максимальным градиентом концентрации 9,6:1, а в пораженных метастазами лимфатических узлах с градиентом 4:1. 
  2. Максимум вынужденной флуоресценции фотосенсибилизатора «Фотодитазин» после внутривенной инфузии в дозе 1мг/кг веса больного регистрируется в опухоли через 2 часа и начинает уменьшаться через 4 часа после введения  фотосенсибилизатора.
  3. Концентрация «Фотодитазина» в висцеральной и париетальной плевре в проекции периферического рака превышает концентрацию фотосенсибилизатора в интактных тканях при размерах опухоли Т2 в 12 раз, а при характеристике опухоли Т3 и Т4 в 12-14 раз; в плевральной жидкости при Т2 в 2 раза, при Т3-4  в 3 раза. Спектрографический максимум флуоресценции фотодитазина полностью совпадает с цитологически доказанным наличием опухолевых клеток в исследуемых тканях.
  4. Применение неоадъювантной эндобронхиальной ФДТ позволило у 40,6% больных уменьшить эндобронхиальное распространение опухоли и, в ряде случаев, выполнить меньший, органосохраняющий объем хирургического вмешательства. У 81,2% пациентов фотодинамическая терапия привела к улучшению показателей функции внешнего дыхания и качества жизни, что позволило проводить оперативное лечение в более комфортных условиях.
  5. Двухэтапная методика интраоперационной фотодинамической терапии, которая основывается на индивидуальных данных расчета световой энергии и оптимизации дозы света на различные участки гемиторакса, позволила добиться циторедукции опухолевых клеток в  плевральной полости у большинства больных. ФДТ не увеличила число послеоперационных осложнений, повысила общую и безрецидивную выживаемость основной группы по сравнению с результатами лечения контрольной группы с 8,3±2,1% до 30,1±3,2% и с 6,7±1,9% до 28,7±3,1%, соответственно.
  6. Видеоассистированный фотохимический плевродез у больных НМРЛ, осложненным метастатическим плевритом, по сравнению с традиционной интраплевральной химиотерапией, повышает медиану выживаемости на 9 месяцев, общую продолжительность жизни на 16 месяцев и приводит к улучшению качества жизни у всех больных на срок до 6 месяцев.
  7. Интерстициальная ФДТ путем трансторакальной тонкоигольной пункции  при полостной форме периферического НМРЛ у 100% больных замедлила скорость роста опухоли по сравнению с пациентами, не подвергавшимися ФДТ, в среднем на 15,88мм и уменьшила полость распада в среднем на 5,63мм. Продолжительность жизни при этом достигла 36мес., что на 18мес. больше, чем в контрольной группе. 
  8. Показаниями для проведения ФДТ в качестве компонента комплексного лечения НМРЛ могут служить: центральные формы операбельного или условно операбельного рака легкого, все локализации операбельного немелкоклеточного рака легкого при характеристике первичной опухоли Т3, Т4 и N1-2 НМРЛ осложненного метастатическим плевритом, полостная форма периферического НМРЛ.

Практические рекомендации

  1. Перед  фотодинамической терапией немелкоклеточного рака легкого необходимо провести все традиционные методы обследования для определения стадии опухолевого процесса и функционального состояния пациента.
  2. С целью предотвращения фотохимического повреждения здоровых тканей расчет дозы световой энергии и времени воздействия необходимо проводить перед сеансом интраоперационной ФДТ с использованием специальных возможностей компьютерного томографа.
  3. Для проведения ФДТ при НМРЛ необходимо использовать весь комплекс оборудования, включающий эндовидеобронхоскопическую стойку, видеоторакоскопическую стойку, набор игл и флексюль для выполнения трансторакальной пункции опухоли, современную лазерную аппаратуру и фиброволоконную оптику с прямым, боковым и цилиндрическими диффузорами.
  4. Интраоперационное применение ФДТ показано при НМРЛ с характеристикой первичной опухоли Т3 и Т4, а также N1 и N2. Световое воздействие должно проводится на область медиастинальной лимфодиссекции и плевру. Проведение интраоперационной ФДТ увеличивает время операции до 1 часа.
  5. Оптимальной дозой лазерного излучения при локальном воздействии на опухолевую ткань можно считать 40 Дж/см2, а на группы опухолевых клеток – 4 Дж/см2.
  6. Эффективность эндобронхиальной ФДТ зависит от размера опухоли. Чем меньше опухоль, тем более выражен фотодинамический эффект. Наиболее эффективно проведение эндобронхиальной ФДТ при локализации опухоли в ВДБ правого легкого.
  7. Интраплевральная ФДТ в ходе ВТС при метастатическом плеврите и интерстициальная ФДТ при периферическом раке легкого с распадом, осложняющих течение НМРЛ, позволят добиться лучших результатов лечения по сравнению со стандартными методиками.

Список опубликованных работ,

опубликованных по теме диссертации

  1. Статьи и публикации в журналах, рекомендованных ВАК:
  1. Аминодов С.А. Обоснование применения интраоперационной фотодинамической терапии немелкоклеточного рака легкого. //Вестник Российского университета дружбы народов. 2010.-№3.- С.176-179.
  2. Аминодов С.А., Гельфонд М.Л. Изучение накопления фотосенсибилизатора Фотодитазин в новообразованиях легких. //Вопросы онкологии.- 2010. Т.56.-№1. -С.88-90.
  3. Аминодов С.А., Аминодова И.П., Рябова Э.Н. и др. Первый опыт проведения фотодинамической терапии в условиях регионального онкологического диспансера. //Российский биотерапевтический журнал. -2008. -Т.7. -№4. -С.4-6.
  4. Аминодов С.А., Гельфонд М.Л. Интракавитальная фотодинамическая терапия периферического немелкоклеточного рака легкого, осложненного распадом опухоли. //Врач-Аспирант. -2011.- №2.-1(45). -С.139-145.
  5. Аминодов С.А. Возможности фотодинамической терапии в лечении немелкоклеточного рака легкого, осложненным метастатическим плевритом. // Врач-Аспирант. -2011.- №1(44). С.4-10.
  6. Аминодов С.А., Гельфонд М.Л.  Непосредственные результаты интраоперационной фотодинамической терапии немелкоклеточного рака легкого. // Врач-Аспирант. – 2011. - №3.3(46). – С.377-384.
  7. Аминодов С.А., Гельфонд М.Л. Отдаленные результаты интраоперационной фотодинамической терапии немелкоклеточного рака легкого. // Врач-Аспирант. – 2011. - №3.4(46). – С.509-517.
  1. Тезисы докладов на научных конференциях, конгрессах и прочие публикации.
  1. Аминодов С.А. Возможности применения фотодинамической терапии при раке легкого. / В кн. Научные исследования: информация, анализ, прогноз. Под общей редакцией О.И. Кирикова. Воронеж. 2009. - 29. -  С.193-206.
  2. Аминодов С.А., Аминодова И.П., Рябова Э.Н. и др.. Первый опыт проведения фотодинамической терапии в условиях регионального онкологического диспансера. // Российский биотерапевтический журнал.– 2009. – Т.7.- №1. -С.11.
  3. Аминодов С.А., Гельфонд М.Л., Рябова Э.Н. Эндобронхиальная и интраоперационная фотодинамическая терапия рака легкого. //Российский биотерапевтический журнал. – 2009. – Т.2. №8. С.27. 
  4. Аминодов С.А., Гельфонд М.Л. Комплексный подход в использовании ФДТ при хирургическом лечении центрального НМРЛ. // Российский биотерапевтический журнал.– 2010. – Т.9.- №1. -С.94-95.
  5. Аминодов С.А. Комбинированное хирургическое лечение немелкоклеточного рака легкого с применением интраоперационной фотодинамической терапии. // Материалы  международного конгресса «Актуальные направления современной кардио-торакальной хирургии». Санкт-Петербург. – 2009. – С.24.
  6. Аминодов С.А. Интраоперационная фотодинамическая терапия в лечении местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого. // Сборник материалов VII съезда онкологов России. - Москва. – 2009 – Т.1. С.252.
  7. Аминодов С.А. Возможности фотодинамической терапии при немелкоклеточном раке легкого.// Международный онкологический научно-образовательный форум «Онкохирургия-2010». - Москва. – 2010. - С.186.
  8. Аминодов С.А. Перспективы применения фотодинамической терапии при немелкоклеточном раке легкого. [Электронный ресурс]. – СПб.: Всероссийский форум «Пироговская хирургическая неделя», 24-28.11.2010. – 1 электрон. -опт. диск (CD-ROM), С.497.
  9. Аминодов С.А., Гельфонд М.Л., Рябова Э.Н. Интраоперационная фотодинамическая терапия в лечении местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого. [Электронный ресурс]. – М.: XIII Всероссийский онкологический конгресс, 17-19.11.2009. – 1 электрон. опт. диск (CD-ROM), С.259
  10. Аминодов С.А., Гельфонд М.Л. Новые направления фотодинамической терапии при немелкоклеточном раке легкого. // Фотодинамическая терапия и флуоресцентная диагностика: Сборник научных трудов / под ред. проф. Н.Н. Петрищева. – Спб. – 2011. – С.78-97.
 






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.