WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

1

На правах рукописи

ХОЛИН АЛЕКСЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

ЭПИЛЕПТИЧЕСКИЙ СТАТУС В МЛАДЕНЧЕСКОМ И РАННЕМ ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ

14.01.11 – «Нервные болезни»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва – 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор Петрухин Андрей Сергеевич

Официальные оппоненты:

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Карлов Владимир Алексеевич Доктор медицинских наук, профессор Белоусова Елена Дмитриевна Доктор медицинских наук, профессор Зыков Валерий Петрович

Ведущая организация:

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова.

Защита состоится « 25 » октября 2010 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.09 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Автореферат разослан «..........»............................ 2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Л.В. Губский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования:

Работа посвящена изучению эпилептического статуса (ЭС) у младенцев, который свидетельствует о катастрофическом течении эпилепсии и является жизнеугрожающим состоянием.

ЭС чаще представляет собой не один, а серию приступов. При этом следующий приступ наступает тогда, когда еще остаются нарушения, вызванные предшествующим приступом, проявляющиеся главным образом в виде угнетения сознания [Карлов В.А., 1975, 2000].

Встречаемость ЭС в педиатрической популяции составляет 41 на 100 0детского населения [DeLorenzo и соавт., 1996]. Максимальная частота встречаемости ЭС отмечается в младенческой популяции – 135–156 случаев на 100 000. По данным Hauser (1990), заболеваемость ЭС в США составляет примерно 1 случай на 50 000 населения. В год регистрируется 9000–14 0новых случаев ЭС в Великобритании и 45 000–75 000 случаев в США [Shorvon, 1994]. Ежегодно в мире возникает около 3 миллионов случаев ЭС. Около 5% взрослых больных и 20% детей, страдающих эпилепсией, имели в анамнезе ЭС.

При этом в 26% случаев ЭС возникает у детей 1 года жизни, в 43% случаев – в первые 2 года, а в первые 3 года – в 54% [Shinnar и соавт., 1997]. ЭС составляет до 4% всех случаев в неотложной неврологии.

Продолжительные и серийные эпилептические приступы и эпилептиформная активность в младенческом и раннем детском возрасте оказывают губительное воздействие на развивающийся мозг ребенка, вызывая развитие ранних эпилептических энцефалопатий [Ohtahara, 1998]. Эпилепсия, осложненная ЭС, протекает в более тяжелой форме, что в большинстве случаев приводит к грубой задержке психомоторного развития ребенка, обусловливает высокий процент фармакорезистентных форм и инвалидизацию пациентов с низким качеством жизни.

Эпилептический статус у младенцев недостаточно изучен. Для младенцев не характерен типичный «классический» эпилептический статус, а преобладают серийные малые моторные приступы и спазмы, миоклонические и атонические приступы, из-за чего часто это состояние остается нераспознанным. Для злокачественных младенческих форм эпилепсий, таких как ранняя миоклоническая энцефалопатия и злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества, ЭС является облигатным состоянием: их мозг постоянно генерирует иктальные (приступные) разряды, дети полностью утрачивают приобретенные навыки и теряют способность к развитию.

Применение комплексного клинико-электро-нейровизуализационного и эволюционного подхода необходимо для подбора адекватных методов терапии и оценки прогноза форм эпилепсии с наличием ЭС.

Целью исследования явилось изучение эпилептического статуса в младенческом и раннем детском возрасте, разновидностей ЭС с точки зрения клинико-электроэнцефалографических критериев, а также клинических вариантов его течения для разработки эффективных критериев диагностики, лечения и прогнозирования исходов.

Задачи исследования:

1. Изучение распространенности эпилептического статуса и его клинические особенности среди эпилептических энцефалопатий и фокальных форм эпилепсии у детей младенческого и раннего детского возраста.

2. Уточнение клинической характеристики отдельных разновидностей эпилептического статуса, возникающего в младенческом и раннем детском возрасте с дебютом до 3 лет.

3. Разработка клинико-электроэнцефалографической классификации эпилептического статуса у детей младенческого и раннего детского возраста.

4. Оценка эффективности препаратов, применяемых для лечения эпилептического статуса, в зависимости от его вида и формы эпилепсии.

5. Определение фармакоиндуцированных изменений биоэлектрической активности головного мозга под влиянием препаратов, применяемых для лечения эпилепсии и эпилептического статуса.

6. Изучение вариантов эволюции форм эпилепсии, осложненных развитием эпилептического статуса, и определение факторов, влияющих на развитие и прогноз заболевания.

Научная новизна:

1. Впервые в России проведено выявление и изучение младенцев с новой и редкой формой эпилепсии – злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества, протекающие в виде мигрирующего мультифокального эпилептического статуса, а также детей с синдромом Марканда-Блюме-Отахара (синдром множественных независимых фокусов спайков) с высоким риском возникновения статуса серийных тонических спазмов и малых моторных приступов.

2. На основании наиболее репрезентативной популяции педиатрических пациентов с эпилептическим статусом (n=407) изучены этиологические факторы и характер форм эпилепсий, осложненных ЭС, а также выстроен экспонентный характер кривой возраста дебюта ЭС.

3. Предложены научно обоснованные изменения и дополнения в клинико-этиологическую классификацию эпилептического статуса детского возраста.

4. Организована служба экстренного и продолженного видео-ЭЭГ мониторирования в условиях отделений реанимации, палат интенсивной терапии, а также в операционных залах.

5. Представлены новые объективные электроэнцефалографические критерии различных форм эпилептического статуса у пациентов младенческого и раннего детского возраста.

6. Проведена оценка фармакоиндуцированных изменений на электроэнцефалограмме под влиянием различных медикаментозных средств купирования эпилептического статуса.

7. Выявлена проблема аггравации эпилептического статуса при применении новых антиэпилептических препаратов (топирамат, леветирацетам) при лечении младенческих и ранних детских форм эпилепсии. Предложены критерии профилактики фармакоиндуцированной аггравации.

Практическая значимость:

1. Уточнены и систематизированы диагностические критерии различных форм эпилептического статуса младенческого и раннего детского возраста.

2. Обоснованы принципы дифференцированного назначения антиэпилептических препаратов и средств купирования эпилептического статуса в терапии эпилептических синдромов с учетом комплексного клиникоэлектро-нейровизуализационного подхода.

3. Выявлены электроэнцефалографические критерии различных форм ЭС и методы нейрофизиологической оценки эффективности средств купирования ЭС.

4. Выявлены возможные варианты эволюции и оценены факторы, влияющие на прогноз эпилептических синдромов младенческого и раннего детского возраста, осложненных развитием ЭС.

5. Создан электронный банк данных электроэнцефалографических исследований и нейровизуализации при младенческих и ранних детских форм эпилепсии, осложненных развитием ЭС.

Основные положения и результаты диссертации доложены и представлены в материалах на: 1-й Российской научно-практической конференции «Клиническая эпилептология» (Белек, Турция, 20–21.01.2007); 2-й Российской научно-практической конференции «Клиническая эпилептология» (Шарм-Эль-Шейх, Египет, 27–29.02.2008); VIII Российском национальном конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 20–22.10.2009); Российском национальном конгрессе «Неотложные состояния в неврологии» (Москва, 02.12.2009); Программе постдипломного образования Комитета по Образованию Всемирной Федерации Неврологов (WFN CME Program) (Санкт-Петербург, 8–10.12.2009); Московской конференции «Анестезиология и реаниматология» (Москва, 16.02.2010); VI Московской областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской эпилептологии» (Москва, 16.03.2010).

Апробация работы осуществлена 20 января 2010 года на совместной научно-практической конференции кафедры неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета РГМУ и НПЦ медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы.

Публикации. По теме диссертации опубликованы: 21 статья (из них 8 – в центральных рецензируемых научных журналах, определенных ВАК РФ), тезисов, 9 глав в 4 монографиях, 2 методических рекомендации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 3страницах. Состоит из введения, обзора литературы, описания общей характеристики больных и методов исследования, 4-х глав, содержащих данные собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы из 477 работ, включающего 105 отечественных и 372 иностранных источника, приложения. Работа иллюстрирована таблицами, диаграммами, схемами, электроэнцефалограммами и данными нейровизуализационных исследований.

Внедрение в практику. Материалы диссертации реализованы в практической деятельности отделений психоневрологии № 2, № 1 и нейрохирургии Российской детской клинической больницы и психоневрологического отделения Научно-практического центра медицинской помощи детям с пороками развития челюстно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы. Основные положения диссертации включены в программу преподавания неврологии на циклах «Эпилептология» и «Клиническая электроэнцефалография» курса ФУВ кафедры неврологии и нейрохирургии п/ф ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, а также входят в программу электива для студентов РГМУ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика больных и методы исследования Объектом исследования являлись дети с дебютом эпилептического статуса до 3-летнего возраста, проходившие обследование и лечение на клинической базе кафедры неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Росздрава (ректор – академик РАМН, д.м.н., профессор Володин Н.Н.) в отделениях психоневрологии и эпилепсии № 2 (зав. отделением, к.м.н.

Ильина Е.С.), нейрохирургии (зав. отделением Пальм В.В.), реанимации и интенсивной терапии (зав. отделением Акопян М.Г.) Российской детской клинической больницы (главный врач – д.м.н., профессор Ваганов Н.Н.) за период с февраля 1999 г. по декабрь 2009 г.

Методика исследования включала в себя изучение соматического и неврологического статуса, электроэнцефалографические исследования в динамике, рутинный видео-ЭЭГ мониторинг бодрствования и сна, а при необходимости – интенсивный прехирургический мониторинг и электрокортикографию, методы нейровизуализации (компьютерная томография, магнитно-резонансная визуализация головного мозга), лабораторные методы исследования (общие анализы мочи, крови, биохимическое исследование крови), определение концентрации антиэпилептического препарата в крови, консультации окулиста, генетика и других специалистов по показанию.

Исследование соматического и неврологического статуса осуществлялось по стандартной схеме исследования неврологического больного, а также с применением специальных методик (проба на негативный миоклонус, исследование пациентов в момент и по завершении эпилептических приступов, оценка уровня сознания и др.).

Оценка психомоторного развития детей с младенческими и ранними детскими формами эпилепсии проводилась по шкале Л.Т. Журбы – Е.М.

Мастюковой (1981).

Электроэнцефалографические исследования проводились на 21канальном компьютерном электроэнцефалографе Nicolet Bravo (фирмы Nicolet) отделения ПНО-2 РДКБ.

Видео-ЭЭГ мониторинг пациентам проводился в отделении ПНО-2 РДКБ и на кафедре неврологии и нейрохирургии п/ф РГМУ посредством систем портативного видео-ЭЭГ мониторинга на базе электроэнцефалографарегистатора «Энцефалан-ЭЭГР-19/26» АБП (Медиком МТД, Таганрог) и на базе энцефалографов Нейроскоп NS425 и NS450 (НПФ «Биола» Москва), а также в медицинском центре «Невро-Мед» (главный врач Белкина А.К., зав. отделением видео-ЭЭГ мониторинга, к.м.н. Айвазян С.О.) на системах видео-ЭЭГ мониторинга «Энцефалан-121-03» (Медиком МТД, Таганрог) и системах GrassTelefactor Aura и Beehive (Грасс-Телефактор, США).

Нейровизуализация пациентам проводилась в отделении лучевой диагности РДКБ (заведующий отделением, д.м.н., профессор Алиханов А.А.).

Компьютерная томография проводилась на рентгеновском мультиспиральном компьютерном томографе LIGHTS SPEED 4 slice (General Electric, США).

Магнитно-резонансная визуализация выполнялась на системе магнитнорезонансного томографа SIGNA INFINITY 1,5 TL (General Electric, США).

Исследование проводилось в стандартных пульсовых последовательностях SE и FSE в T1 и T2 взвешенном изображении в аксиальной, коронарной и сагиттальной проекциях, в ряде случаев использовались режимы инвериявосстановление с редуцированным сигналом от свободной жидкости (FLAIR), а также МР с контрастным усилением с использованием препаратов солей гадолиния – гадопентаты Магневист (Шеринг) и Омнискан (Никомед).

Применялась также программа высокоразрешающего эпилептологического сканирования. Результаты полученных исследований были проконсультированы заведующим отделением лучевой диагностики РДКБ, д.м.н., профессором Алихановым А.А.

Все наблюдаемые случаи эпилепсии и эпилептических синдромов были систематизированы по форме заболевания на основании Международной классификации эпилепсии и эпилептических синдромов (Нью-Дели, 1989) и проекта новой классификации ILAE 2001 г. с дополнениями, по характеру приступов на основании Международной классификации эпилептических приступов (Kyoto, 1981 г. с современными дополнениями), по данным электроэнцефалографических исследований (классификации R.A. Hrachоvy, 1984; B. Dalla-Bernardina & K.Watanabe, 1994; H.O. Luders, 1994; D.D. Daly & T.A. Pedley, 1997 с дополнениями) и по данным нейровизуализации (классификации Raimond A.A. и соавт., 1996; Holthausen H., 1997; Алиханов А.А., 2001).

При статистической обработке результатов исследования производились вычисления числовых характеристик распределения (среднее, среднее квадратичное отклонение, дисперсия) и оценка силы парных связей (p) изучаемых признаков с использованием критерия 2.

Результаты исследования и их обсуждение.

Среди педиатрической популяции пациентов с наличием эпилептического статуса (n=407) была выделена для изучения группа детей с дебютом ЭС в младенческом и раннем детском возрасте, которая составила 267 пациентов (у 147 детей отмечался дебют ЭС в младенческом возрасте и у 120 в возрасте от года до 3 лет).

На основании сроков дебюта ЭС в педиатрической популяции была выстроена экспонентная кривая возраста, аналогичная исследованию S. Shinnar, отраженная в диаграмме 1.

Диаграмма Эпидемиология эпилептического статуса в педиатрической популяции [S.Shinnar, 1997 (n=394) – ряд 1; А.А. Холин, 2009 (n=407) – ряд 2] Число пациентов (n, %) Возраст пациентов В структуре наблюдаемой группы детей c ЭС (n=407) отмечено преобладание дебюта ЭС в первые 3 года жизни (в 65,6%, n=267), при этом у 36,1% (n=147) дебют ЭС отмечен на 1 году жизни.

Две основные группы сравнения составили дети с дебютом ЭС в младенческом возрасте (n=147) и дети с дебютом ЭС в раннем детском возрасте (n=120).

Также были выделены 9 подгрупп детей согласно этиологической и клинической классификации эпилептического статуса, отраженные в соответствующих главах исследования (главы 3.1–3.9):

1. Подгруппа 1 – дети с ранней миоклонической энцефалопатией.

2. Подгруппа 2 – дети со злокачественными мигрирующими фокальными приступами младенчества.

3. Подгруппа 3 – дети с ЭС серийных тонических спазмов с диагнозами синдром Отахара, синдром инфантильных спазмов (синдром Веста и его «маски») и тяжелая эпилепсия с множественными независимыми фокусами спайков (SE-MISF). Эти формы объединяет ряд принципиальных клинико-электроэнцефалографических и эволюционных особенностей – частые тонические спазмы с паттернами “lafa” на ЭЭГ, а также эти формы последовательно эволюционируют друг в друга.

4. Подгруппа 4 – дети с синдромом Драве.

5. Подгруппа 5 – дети с ЭС атипичных абсансов при синдроме Леннокса-Гасто и его «псевдогенерализованных» «масках».

6. Подгруппа 6 – фокальные формы эпилепсии, осложненные развитием ЭС по мере течения заболевания.

7. Подгруппа 7 – ЭС при нейродегенеративных заболеваниях.

8. Подгруппа 8 – дети с острым симптоматическим ЭС.

9. Подгруппа 9 – изолированный фебрильный эпилептический статус.

Помимо детей из 9-й подгруппы в главе 3.9 был проведен также анализ фебрильного дебюта эпилептического статуса у больных других подгрупп.

Гендерные различия. Общее распределение больных по половому признаку оказалось практически равным, с несущественным преобладанием мальчиков (136 мальчиков и 131 девочка). Половое распределение в большинстве подгрупп также показало несущественную разницу. Исключение составили группы детей с синдромом Драве (двукратное преобладание девочек) и изолированным фебрильным статусом (также с преобладанием девочек).

Вероятно, этот факт был случайным и обусловлен малочисленностью двух вышеуказанных групп. В группе пациентов с синдромом Леннокса-Гасто достоверно преобладали мальчики, что согласуется с данными мировой литературы [К.Ю. Мухин, А.С. Петрухин, 1999; Aicardi J., 1996].

Общее распределение пациентов отражено в таблице 1.

Таблица 1. Распределение пациентов с эпилептическим статусом младенческого и раннего детского возраста До 1 года 1–3 года Форма \ Пациенты N М Д N М Д 1. РМЭ 12 5 7 - - - 2. ЗМППМ 13 7 6 - - - 3. СО, СВ и его «маски», SE-MISF 41 23 18 - - - 4. Синдром Драве 9 3 6 - - - 5. СЛГ и его «маски» - - - 28 19 6. Фокальные формы с ЭС 25 13 12 47 25 7. ЭС при нейродегенерациях 23 9 14 19 9 8. Острый симптоматический ЭС 21 11 10 17 7 9. Изолированный фебрильный ЭС 3 1 2 9 4 ИТОГО: 147 72 75 120 64 Учитывая, что первые 4 подгруппы объединяют ряд общих черт и в проекте новой классификации эпилепсий и эпилептических синдромов эти формы эпилепсии выделены в особую группу под названием «Эпилептические энцефалопатии», они совместно объединены в таблице 2:

Таблица 2.

Этиология ЭС младенческого и раннего детского возраста.

До 1 года 1–3 года p* Форма \ Пациенты n % n % Эпилептические энцефалопатии 75 51 28 23,3 p < 0,0Фокальные формы с ЭС 25 17 47 39,2 p < 0,0ЭС при нейродегенерациях 23 15,6 19 15,8 p > 0,Острый симптоматический ЭС 21 14,3 17 14,2 p > 0,Изолированный фебрильный ЭС 3 2,1 9 7,5 p < 0,ИТОГО: 147 100 120 1* Достоверность (p) рассчитана по методике таблиц сопряженности и критерия 2.

Этиологические факторы ЭС младенческого возраста отражены в диаграмме 2, а раннего детского возраста – в диаграмме 3.

Диаграмма 2. Этиология ЭС младенческого возраста (n=147) Диаграмма 3. Этиология ЭС раннего детского возраста (n=120).

Таким образом, группы пациентов с дебютом ЭС в младенческом и раннем детском возрасте достоверно (p<0,001) отличаются по репрезентативности эпилептических энцефалопатий (ЭС дебютирует преимущественно в младенческом возрасте), а также по группе фокальных форм эпилепсий, при которых ЭС чаще дебютирует после года (p<0,001).

Случаи изолированного фебрильного ЭС преимущественно возникают в группе раннего детского возраста, но с низким уровнем достоверности (p<0,1) различается с младенческой группой. Следует отметить, что фебрильный ЭС с дебютом в младенчестве чаще является проявлением синдрома Драве либо менингоэнцефалитов, но они рассмотрены в рамках эпилептических энцефалопатий или острого симптоматического ЭС соответственно.

Группы острого симптоматического эпилептического статуса и ЭС при наследственных дегенерациях, в целом, достоверно не отличаются в группах детей с дебютом ЭС в младенческом и раннем детском возрастах. Однако при детальном рассмотрении группы нейродегенераций выявлена значительная разница в сроках дебюта и вариантах ЭС при различных нейродегенеративных заболеваниях, что было рассмотрено в соответствующей главе.

При этом следует подчеркнуть, что случаи эпилептических энцефалопатий, обусловленных наследственными нарушениями обмена веществ, были отнесены в группу ЭС при нейродегенеративных заболеваниях.

Случаи острого симптоматического статуса в дальнейшем нередко формировали картину симптоматических фокальных и мультифокальных форм эпилепсии, но рассмотрены в рамках группы пациентов с острым симптоматическим ЭС и исходя из первичной клинической картины заболевания. В группу пациентов с фокальными формами эпилепсии с ЭС включены случаи эпилепсий, осложненных развитием эпилептического статуса по мере течения заболевания, а также случаи впервые возникшего ЭС, обусловленного церебральными дисгенезиями, то есть в случаях, когда эпилепсия дебютировала с ЭС и которые не могут быть отнесены к острому симптоматическому ЭС по определению. Группа фокальных форм эпилепсии с ЭС соответствует отсроченному симптоматическому ЭС в классификации S.

Shinnar (1997). Криптогенные формы эпилепсии, согласно последним рекомендациям ILAE, также следует рассматривать как вероятно симптоматические. То же по логике вещей должно касаться и криптогенного эпилептического статуса.

Миоклонический эпилептический статус при ранней миоклонической энцефалопатии.

Ранняя миоклоническая энцефалопатия (РМЭ) – эпилептический синдром с дебютом в неонатальном периоде, характеризующийся множественным эпилептическим миоклонусом, резкой задержкой психомоторного развития, фармакорезистентностью и тяжелым прогнозом. Клинически протекает в виде продолженного миоклонического ЭС с явлениями фрагментарного «летучего» миоклонуса, перемежающегося с массивными билатеральными миоклониями, а также малыми моторными приступами и тоническими спазмами.

Выявлены 12 случаев ранней миоклонической энцефалопатии (мальчиков и 7 девочек). РМЭ является редким эпилептическим синдромом и составляет 0,9% от всех наблюдаемых детей с дебютом эпилепсии до 3-летнего возраста. В структуре пациентов с дебютом эпилептического статуса до 3летнего возраста (n=267) группа детей с РМЭ составила 4,5%, а в структуре младенческого эпилептического статуса (n=147) – 8,2%.

Все случаи РМЭ дебютировали в возрасте, не превышающем 1,5 мес., преимущественно в первые две недели постнатальной жизни (n=11; 91,7%), при этом большинство – в первую неделю жизни (n=9; 75%).

Симптоматический характер РМЭ отмечен у 10 (83,3%) пациентов с РМЭ.

В структуре этиологических факторов доминировало тяжелое перинатальное гипоксически-ишемическое поражение ЦНС (9 младенцев – 75%), при этом у (33,3%) младенцев с РМЭ отмечалось внутриутробное инфицирование с серологической идентификацией возбудителей (ЦМВ, гепатит С, уреаплазма, вирус герпеса II типа). Также наблюдался один ребенок с множественными пороками развития и явлениями хондродисплазии и лишь у 2-х девочек характер заболевания был расценен как криптогенный (16,7%).

Для детей с РМЭ характерна резкая задержка моторного и психического развития больных, вплоть до полного отсутствия развития.

Эпилептический статус миоклонических приступов является облигатным (100%) признаком РМЭ, эти дети практически существуют в статусе фрагментарных миоклонических приступов, сопровождающихся «супрессивновзрывным» паттерном на ЭЭГ, с доминированием полиспайк-волновых разрядов. Существенно реже отмечается статусный характер тонических спазмов (при длительности серии более получаса), что отмечалось у 2-х младенцев с РМЭ (16,7%) и статус генерализованных тонико-клонических (n=1;

8,3%) и гемиконвульсивных приступов (n=1; 8,3%).

У всех пациентов на электроэнцефалограмме отмечался «супрессивновзрывной» паттерн. Особой и облигатной характеристикой ЭЭГ-паттерна при РМЭ в отличие от такового при синдроме Отахара (СО) является доминирование в структуре фаз «вспышек» полипик-волновых разрядов, в то время как при СО отмечаются преимущественно остро-медленноволновые разряды, с редкостью комплексов с полипиковым компонентом.

Иктальным коррелятом миоклонуса при РМЭ является фаза вспышки в структуре паттерна «вспышка–подавление» в сочетании с полипик-волновыми разрядами на ЭЭГ, что подтверждается резким усилением миографической импульсации в ходе совместной записи ЭМГ (рис. 1).

Рис. 1. Д.М., ж., 1,5 мес. РМЭ. ЭЭГ бодрствования. «Супрессивновзрывной» паттерн. Множественный фрагментарный и билатеральный эпилептический миоклонус, сопровождавшийся полипик-волновыми разрядами в структуре вспышек и повышением миографической импульсации на ЭМГдатчике.

Эпилептический статус при злокачественных мигрирующих парциальных приступах младенчества.

Злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества (ЗМППМ) являются редкой возраст-зависимой эпилептической энцефалопатией младенческого возраста, которая характеризуется дебютом до 6 месяцев жизни, множественными практически непрерывными электроэнцефалографическими и электро-клиническими мигрирующими мультифокальными приступными паттернами с вовлечением различных независимых отделов обеих гемисфер, задержкой психомоторного развития, резистентностью к антиэпилептическим препаратам и тяжелым прогнозом [Dulac, 2002].

Были выявлены 13 случаев ЗМППМ (7 мальчиков и 6 девочек). В структуре пациентов с дебютом эпилептического статуса до 3-летнего возраста (n=267) группа детей с ЗМППМ составила 4,9%, а в структуре младенческого эпилептического статуса (n=147) – 8,8%. Возраст дебюта приступов варьировал от 1-х суток постнатальной жизни до 6 месяцев.

В 3 случаях ЗМППМ (23,1%) состояние было расценено как криптогенное, а остальные случаи были расценены как симптоматические (n=10; 76,9%). В структуре этиологических факторов церебральные дисгинезии отмечены у 2 пациентов (15,4%) в виде лиссэнцефалии-пахигирии и полимикрогирии. В 2 случаях (15,4%) отмечено смешанное гипоксическиишемическое и инфекционное поражение ЦНС. В 6 случаях (46,1%) отмечено перинатальное гипоксически-ишемическое поражение ЦНС.

ЗМППМ характеризовались выраженным полиморфизмом, высокой частотой эпилептических приступов и практически являлись особой формой младенческого эпилептического статуса в виде мигрирующего мультифокального ЭС. У всех пациентов отмечалось 5 и более типов эпилептических приступов. Представленность различных типов приступов отражена в таблице 3.

Таблица 3. Характеристика эпилептических приступов у пациентов ЗМППМ Виды приступов: Пациенты (N) % Тонические спазмы 13 1Тонические версивные 13 1Фаринго-оральные приступы 10 76,Офтальмо-тонические приступы 13 1Офтальмо-клонические приступы 6 46,Клонии языка 4 30,Гемиклонические 9 69,Джексоновский марш 3 23,Диалептические (псевдоабсансы) 6 46,Аутомоторные приступы 3 23,Ингибиторные (тормозные) 4 30,Приступы апноэ с цианозом 8 61,Вегетативно-висцеральные с гиперемией и рвотой 2 15,Вероятно сенсорные галлюцинаторные (?) 2 15,Миоклонические билатеральные 7 53,Фрагментарный «летучий» миоклонус 5 38,ГТКП 7 53,ЭС мигрирующих малых моторных приступов 13 1ЭС тонических спазмов 7 53,Миоклонический ЭС 4 30,ЭС ГТКП 4 30,Гемиконвульсивный ЭС 3 23,В представленной популяции пациентов с ЗМППМ высокий порог стигматизации отмечен у 8 пациентов (61,5%). У 6 пациентов (46,2%) отмечались явления микроцефалии. У детей с ЗМППМ отмечалась высокая представленность разнообразных нарушений в неврологическом статусе:

атрофия зрительных нервов отмечена у 9 пациентов (69,2%), нарушения глазодвигательной иннервации – у 6 пациентов (46,2%), нарушения иннервации лицевой мускулатуры – у 8 пациентов (61,5%). Нарушения со стороны иннервации бульбарной группы отмечено у всех пациентов; при этом у 7 детей (53,8%) эти нарушения носили характер бульбарного, а у 6 детей (42,6%) – псевдобульбарного синдрома. У всех пациентов с ЗМППМ отмечены изменения со стороны мышечного тонуса – у 5 детей (38,5%) по типу гипертонуса, а у (61,5%) – в виде диффузной мышечной гипотонии. Тяжелые двигательные нарушения с явлениями тетрапареза сформировались у всех детей с ЗМППМ.

Неврологические нарушения были выражены уже с момента рождения либо развивались с момента появления приступов и были склонны к неуклонному прогрессированию. Для всех детей с ЗМППМ характерна резкая задержка моторного и психического развития больных, вплоть до полной остановки развития.

На ЭЭГ на начальных стадиях заболевания в интериктальной записи отмечаются региональные или мультирегиональные эпилептиформные разряды с формированием в итоге паттерна множественных независимых фокусов спайков. Нередко эволюция в ЗМППМ проходит через этапы SE-MISF (тяжелая эпилепсия с множественными независимыми фокусами спайков или синдром Марканда-Блюме-Отахара) или PE-MISF (парциальная эпилепсия с множественными независимыми фокусами спайков). Когда же приступы становятся очень частыми, интериктальная активность практически не определяется – возникает сложносоставной мигрирующий статусный иктальный паттерн (рис. 2–5).

Рис. 2. Больной Г.Е., 1 год. Запись ЭЭГ по ходу эпилептического статуса. Появление регионального иктального ЭЭГ паттерна в левой лобной области в виде быстрой эпилептиформной активности с переходом в регулярную активность тета-диапазона с нарастанием амплитуды и включением острых волн. В левой теменно-задневисочной области – дельта-акцентуации после предшествующего приступа. В клинике – правосторонний тонический приступ с оро-фациальным и версивным компонентом.

Рис. 3. Тот же больной. Продолжение иктальной записи. Приступная активность в лобных отделах меняет латерализацию на правополушарную. В клинике – трансформация в асимметричный тонический приступ с левосторонним акцентом.

Рис. 4. Тот же больной. Продолжение записи. Диффузное распространение иктальной эпилептиформной активности с включением множественных спайков. На этом фоне – появление региональной акцентуации иктального паттерна в левой теменнозадневисочной области. В клинике – трансформация в генерализованный тонический приступ с клоническим компонентом.

Рис. 5. Тот же больной. Продолжение иктальной записи. Замедление частотных характеристик иктального паттерна с переходом в дельта-замедление лобной акцентуации. При этом в левой теменно-задневисочной области напротив – активация регионального иктального паттерна с наличием регионально-акцентуированных полиспайков и спайк-волновых комплексов. В клинике – трансформация в асимметричный тонический приступ с правосторонним клоническим компонентом.

Эпилептический статус тонических спазмов и малых моторных приступов при эпилептических энцефалопатиях младенческого возраста (синдром Отахара, синдром инфантильных спазмов и синдром Марканда-Блюме-Отахара).

Выявлено 18 пациентов с диагнозом синдром Отахара со статусным течением тонических спазмов и малых моторных приступов. Особенностями СО являлась высокая частота серийных тонических спазмов, которые носили преимущественно асимметричный характер, перемежаясь с офтальмотоническими приступами, нередко с версивным компонентом за счет асимметричного вовлечения лобных долей в ходе иктальной активности.

Выявлялись множественные «минимальные» моторные приступы и субклинические иктальные паттерны.

В структуре этиологических факторов доминировали дисгенетические пороки развития головного мозга. При нейровизуализации отмечались:

фокальные кортикальные дисплазии у 6 (33,3%), агенезия мозолистого тела – у 5 (27,8%), диффузная пахигирия – у 3 (16,6%), шизэнцефалия с «гладкими губами» (пахигиритический паттерн) – у 1 (5,6%), гемимегалэнцефалия – у (5,6%) пациента. У 2 пациентов (11,1%) не отмечалось дисгенетических изменений структуры головного мозга, но верифицировалась грубая диффузная корково-подкорковая атрофия.

Облигатным ЭЭГ-признаком при синдроме Отахара является «супрессивно-взрывной» паттерн.

Среди обследованных нами 18 больных СО со статусным течением приступов при катамнестическом наблюдении отмечалась эволюционная трансформация в фокальные формы эпилепсии (6 пациентов) или в тяжелую эпилепсию с множественными независимыми фокусами спайков (SE-MISF) – у 12 пациентов (в т.ч. 5 случаев транзиторной трансформации в синдром Веста).

Рис. 6.

МРТ пациента М.А., м., 5 мес.

Диагноз: синдром Отахара с трансформацией в фокальную эпилепсию.

Выявляется пахигирия правой височно-теменно-затылочной области Рис. 7. М.А., м., 5 мес. Синдром Отахара, трансформация в фокальную эпилепсию.

Асимметричный тонический спазм с левосторонним акцентом. Иктальный паттерн:

региональный пик-волновой разряд диффузный медленный всплеск уплощение пробеги быстрой иктальной активности альфа-диапазона с акцентом в правой лобной области (симптоматогенная зона). Региональный пред- и постиктальный акцент разрядов в правой теменно-задневисоной области в сочетании с замедлением (зона дисплазии – ФКД по типу пахигирии).

Среди пациентов с синдромом инфантильных спазмов со статусным течением приступов не было отмечено ни одного случая криптогенного синдрома Веста. Можно заявить, что длительность серий спазмов в течение 30 и более минут исключает «истинный» криптогенный характер синдрома Веста.

Следует отметить, что 14 случаев статусного течения тонических спазмов в сочетании с интериктальными изменениями в виде гипсаритмии либо множественных независимых фокусов спайков (паттерн MISF), обусловленных наследственными нарушениями обмена веществ, рассмотрены в группе нейродегенераций. Они были обусловлены: недостаточностью биотинидазы (n=9), болезнью Менкеса (n=1), гистидинемией (n=1), метилмалоновой ацидемией (n=1), GM-1 ганглиозидозом I типа (n=1).

В этиологической структуре 21 случая статусного течения серийных тонических спазмов было отмечено: тяжелое гипоксически-ишемическое поражение ЦНС (n=5), туберозный склероз (n=9), полимикрогирия (n=2), лиссэнцефалия (n=1), синдром Прадера-Вилли (n=1), синдром Дауна (n=1), синдром Ангельмана (n=1), синдром 7q– (n=1).

У всех пациентов на фоне развернутой клинической картины эпилептической энцефалопатии с частыми серийными тоническими спазмами в межприступной ЭЭГ-записи отмечался паттерн модифицированной гипсаритмии.

Катамнестическое наблюдение за всей указанной группой пациентов (n=41) выявило следующие варианты эволюции:

1. В фокальные формы эпилепсии – 9 пациентов.

2. В мультифокальные формы эпилепсии с паттерном множественных независимых фокусов спайков (PE-MISF) – 7 пациентов.

3. В тяжелую эпилепсию с множественными независимыми фокусами спайков (SE-MISF) – 19 пациентов.

Эпилептический статус при синдроме Драве или тяжелой миоклонической эпилепсии младенчества (ТМЭМ).

Синдром Драве – эпилептическая энцефалопатия с дебютом на 1-м году жизни, характеризующаяся фебрильными и афебрильными генерализованными и фокальными приступами, присоединением миоклонических приступов, отставанием в психическом развитии и фармакорезистентностью.

В представленной популяции больных с эпилептическим статусом младенческого и раннего детского возраста выявлено 9 случаев синдрома Драве (3 мальчика и 6 девочек).

Синдром Драве составляет 0,9% от всех наблюдаемых детей с дебютом эпилепсии до 3-летнего возраста. В структуре пациентов с дебютом ЭС до 3летнего возраста (n=267) группа детей с РМЭ составила 3,4%, а в структуре младенческого эпилептического статуса (n=147) – 6,1%.

Возраст дебюта заболевания варьировал от 1,5 мес. до 12 мес. При этом дебют в возрасте до 3 мес. включительно отмечен у 5 из 9 пациентов (55,6%), и до 6 мес. – у 8 из 9 (88,9%).

Для синдрома Драве характерен фебрильный дебют приступов, отмеченный у 8 из 9 больных (88,9%), а также полиморфизм клинических проявлений, включая не менее 3 типов эпилептических приступов у всех пациентов. Эпилептические миоклонии являются облигатным типом приступов и отмечались у всех 9 пациентов (100%). Также у пациентов отмечались гемиконвульсивные приступы у 8 (88,9%), генерализованные тоникоклонические – у 6 (66,7%), фокальные адверсивные – у 5 (55,6%), гемифациальные приступы – у 4 (44,4%), атипичные миоклонические абсансы – у 4 (44,4%), атипичные простые абсансы – у 3 (33,3%), фаринго-оральные приступы – у 3 (33,3%), офтальмо-клонические приступы – у 3 (33,3%), приступы апноэ с цианозом – у 2 (22,2%), серийные тонические спазмы – у (22,2%), глобальные генерализованные тонические – у 1 пациентки (11,1%) и аффективно-респираторные – также у 1 пациентки (11,1%). У всех пациентов отмечалось не менее 3 типов приступов (100%), а у 6 пациентов (66,7%) отмечалось 5 и более типов приступов.

Высокая частота эпилептических приступов, вплоть до развития ЭС, также является облигатным признаком синдрома Драве. Миоклонический эпилептический статус отмечен у всех 9 наблюдавшихся пациентов (100%).

Гемиконвульсивный ЭС был отмечен у 6 (66,7%) из 9 пациентов.

Эпилептический статус генерализованных тонико-клонических приступов – наблюдался у 5 (55,5%) из 9 пациентов с синдромом Драве. У 3 пациентов (33,3%) отмечен статус атипичных абсансов с наличием миоклонического компонента (миоклонус век, мимической, периоральной мускулатуры, а также мышц конечностей). У одной пациентки (11,1%) был зафиксирован ЭС гемифациальных приступов наряду с эпизодами гемиконвульсивного и генерализованного тонико-клонического ЭС, отмечавшихся в анамнезе.

Эпилептический статус при синдроме Леннокса-Гасто и схожих формах.

Основная черта данной группы пациентов заключается в наличии эпилептического статуса атипичных абсансов (рис. 8) и клинической картины, характерной для синдрома Леннокса-Гасто. Наличие клинических фокальных типов приступов было критерием исключения из данной группы пациентов, несмотря на то, что существенную их часть составили именно фокальные формы эпилепсии с наличием так называемых «псевдогенерализованных» типов приступов, возникавших за счет вторичной билатеральной синхронизации.

В группу вошли больные с диагнозом синдрома Леннокса-Гасто (СЛГ) со статусным течением атипичных абсансов (11 пациентов), два ребенка с диагнозом синдром Германа-Доозе и 15 «псевдогенерализованных масок» синдрома Леннокса-Гасто, с мимикрией указанного синдрома, без наличия клинических фокальных приступов.

Эта группа пациентов отмечалась лишь в популяции детей младшего детского возраста и составляла 23,3% от форм ЭС в раннем детском возрасте и 10,5% в общей структуре ЭС младенческого и раннего детского возраста. Их отсутствие в младенческом возрасте было обусловлено невозможностью генерации младенцами таких типов приступов как атипичные абсансы, из-за незавершенности процессов миелинизации передних отделов мозолистого тела.

Характер ЭС в представленной группе пациентов отражен в таблице 4.

Таблица 4. Характер эпилептического статуса у больных синдромом Леннокса-Гасто и схожих состояний Характеристики эпилептического статуса N % ЭС атипичных абсансов 28 1ЭС атипичных абсансов с миоклоническим компонентом 9 32,ЭС миоклонических приступов 7 ЭС малых моторных тонических приступов 11 39,Статус ГТКП 5 17,Всего пациентов в группе 28 1Рис. 8. Пациентка Л.М. 3 года. Явление пик-волнового ступора – статус атипичных абсансов с включением полипик-волновых разрядов с присоединением эпилептического миоклонуса Эпилептический статус при фокальных формах эпилепсии.

Группа детей с фокальными формами эпилепсии, осложненными развитием ЭС, составила 72 пациента (38 мальчиков и 34 девочки). Особо следует подчеркнуть, что случаи фокальных форм эпилепсии, обусловленных нейродегенерациями, и фокальные формы с «псевдогенерализованными» приступами рассмотрены в соответствующих подгруппах.

В структуре ЭС с дебютом до 1 года фокальные формы эпилепсии, осложненные развитием ЭС, составили 17% (n=25), а в группе ЭС с дебютом в раннем детском возрасте – 39,2% (n=39,2%). Основу группы составляли симптоматические формы эпилепсии – 64 случая (88,9%), криптогенные случаи – 5 пациентов (6,9%) и 3 идиопатических случая, представленных синдромом Панайотопоулоса (4,2%). Этиологические факторы отражены в таблице 5.

Таблица 5. Этиологические факторы фокальных форм эпилепсии младенческого и раннего детского возраста, осложненных развитием ЭС Этиологические факторы N % Последствия гипоксически-ишемического поражения 23 31, (включая амигдало-гиппокампальный склероз) (9) (12,5) Последствие перенесенных менингоэнцефалитов* 7 9,Последствия нарушений мозгового кровообращения 3 4,Постравматическая эпилепсия 5 6,Синдром HHE 5 6,С-м Штурге-Вебера 6 8,Гемимегалэнцефалия 1 1,Фокальные кортикальные дисплазии 11 15,Шизэнцефалия 3 4,Криптогенные формы 5 6,Идиопатические формы – синдром Панайотопоулоса 3 4,ИТОГО: 72 1* За исключением случаев ЭС как острой энцефалической реакции.

Были идентифицированы следующие формы эпилепсии, отраженные в диаграмме 5.

Диаграмма 5. Фокальные формы эпилепсии младенческого и раннего детского возраста, осложненные развитием эпилептического статуса Разновидности эпилептического статуса, выявленные в представленной популяции пациентов, отражены в таблице 6:

Разновидности эпилептического статуса N % * ЭС вторичных ГТКП 49 68,Гемиконвульсивный ЭС 26 36,ЭС серийных малых моторных приступов 15 20,ЭС асимметричных тонических приступов 11 15,ЭС фаринго-оральных приступов 8 11,Epilepsia partialis continua 4 5,Бессудорожный ЭС атипичных абсансов фокального генеза 7 9,Комплексный фокальный аутомоторный ЭС 2 2,Вегетативный 9 12,Всего пациентов 72 1* У одного пациента возможно сочетание нескольких видов эпилептического статуса, поэтому общая сумма показателей превышает 100%.

ЭС вторично-генерализованных тонико-клонических приступов может встречаться при всех формах эпилепсии, наиболее часто склонны к генерализации приступы лобного генеза.

ЭС атипичных абсансов характерен для лобных форм эпилепсии. Факт генерации абсансных приступов в медиальных отделах лобных долей был установлен в работах В.А. Карлова (1986), и на данный момент данный феномен уже не вызывает сомнений, в то время как ранее абсансные приступы считались исключительно генерализованными. К.Ю. Мухин (2004) предложил термин «псевдогенерализованные» приступы для абсансов и билатеральных миоклонических приступов фокального генеза. Также для лобных форм эпилепсии характерен статус кластерных малых моторных приступов, асимметричных тонических приступов и epilepsia partialis continua.

Для височной формы эпилепсии был характерен ЭС сложных фокальных аутомоторных приступов, а также ЭС гемиконвульсивных и вторичногенерализованных приступов.

Для затылочных форм эпилепсии (как идиопатической – синдром Панайотопоулоса, так и симптоматических форм) характерен вегетативный эпилептический статус (головная боль, тошнота, рвота, изменение цвета кожных покровов, в т.ч. по типу синдрома Арлекино, а также нередко отмечается версивный компонент). Вегетативный ЭС отдельно выделен C.

Panayiotopoulos (2004) от других вариантов «статуса аур», так как требует экстренной терапии (введение диазепама или инъекционных вальпроатов – Конвулекса), так как может быть угрозой для жизни.

Эпилептический статус при нейродегенеративных заболеваниях.

Наследственные нейродегенеративные заболевания нередко дают картину тяжелых симптоматических фармакорезистентных форм эпилепсий, осложненных эпилептическим статусом. В этиологической классификации эпилептического статуса S. Shinnar (1997) выделил ЭС при нейродегенерациях в отдельную пятую группу (наряду с криптогенным, острым симптоматическим, отсроченным симптоматическим и фебрильным). По логике вещей ЭС при нейродегенерациях мог бы быть включенным в третью группу, так как нейродегенеративные заболевания дают картину симптоматических форм эпилепсии, осложненных развитием ЭС по мере течения заболевания. Однако ряд существенных признаков позволяет выделить эти формы ЭС в отдельную самостоятельную группу. ЭС при нейродегенерациях склонен к фармакорезистентности и прогрессированию, несмотря на адекватную противосудорожную терапию, и сами эти заболевания склонны к неуклонному прогрессированию вплоть до смертельного исхода. Для большинства нейродегенеративных заболеваний не существует адекватной патогенетической терапии. Особенностью ЭС при нейродегенеративных заболеваниях является повышенная склонность к аггравации эпилептических приступов и провокации самого ЭС под воздействием антиэпилептических препаратов, которые согласно протоколам лечения форм эпилепсии и типов эпилептических приступов должны были бы улучшать клиническую картину заболевания.

Среди 267 пациентов с дебютом ЭС в младенческом и раннем детском возрасте были идентифицированы 42 пациента с наследственными дегенеративными заболеваниями, отраженными в таблице 7.

Группа нейродегенераций с дебютом ЭС до 1 года составила 23 младенца, что составляло 15,6% от всех случаев дебюта ЭС в младенческом возрасте (n=147). В группе детей с дебютом ЭС в возрасте старше года и до 3 лет (n=120) группа нейродегенераций составила 15,8% (n=19). В общей структуре ЭС младенческого и раннего детского возраста (n=267) группа детей с наследственными нейродегенеративными заболеваниями составляла 15,7% (n=42).

Таблица 7. Нейродегенеративные заболевания с клиникой симптоматических форм эпилепсии, осложненных развитием ЭС Диагноз N % Гистидинемия 1 2,Метилмалоновая ацидемия 1 2,Синдром MELAS 3 7,Трихополидистрофия Менкеса 2 4,Прогрессирующая склерозирующая полиодистрофия 5 11,Альперса (синдром Альперса) Множественный дефицит карбоксилаз 9 21,(недостаточность биотинидазы) Гликогеноз III типа (лимитдекстриноз, болезнь Форбса, 1 2,болезнь Кори) GM-1 ганглиозидоз, тип I (тип Нормана-Ландига, 1 2,системный инфантильный ганглиозидоз) GM-1 ганглиозидоз, тип II (синдром Дерри, поздний 1 2,инфантильный GM-1 ганглиозидоз) GM-2 ганглиозидоз, I тип, вариант B (болезнь Тея-Сакса 1 2,или ранняя детская амавротическая идиотия) GM-2 ганглиозидоз, II тип (болезнь Сандхоффа) 3 7,Нейрональный цероидный липофусциноз (НЦЛ), тип I 2 4,(инфантильный НЦЛ, болезнь Сантавуори-Халтиа-Хагберга) Нейрональный цероидный липофусциноз (НЦЛ), тип II 7 16,(поздний инфантильный НЦЛ, болезнь Янски-Бильшовского) Метахроматическая адренолейкодистрофия 1 2,Глобоидноклеточная лейкодистрофия 1 2,(болезнь Краббе-Бенике) Синдром Целльвегера 1 2,Синдром Канавана–Ван Богарта–Бертрана 1 2,Семейная форма болезни Крейтсфельда-Якоба 1 2,ИТОГО: 42 1В структуре эпилептического статуса младенческого возраста серийные тонические спазмы со статусным течением были обусловлены случаями дефицита биотинидазы (n=9), болезнью Менкеса (n=2), гистидинемии (n=1), метилмалоновой ацидемии (n=1) и GM-1 ганглиозидозом I типа (n=1).

ЭС миоклонических приступов в младенческом возрасте был вызван клиническими случаями синдрома Альперса (n=2), GM-2 ганглиозидоза II типа (n=3), нейронального цероидного липофусциноза I тип (n=2), GM-ганглиозидоза II типа (n=1), глобоидноклеточной лейкодистрофии (болезнь Краббе-Бенике) (n=1).

Случаи дебюта ЭС после 1 года, но до 3-летнего возраста обусловлены:

Гемиконвульсивный ЭС при синдроме MELAS (n=3).

Миоклонический ЭС отмечался при НЦЛ II типа (n=7), синдроме Альперса (n=3), гликогенозе III типа (n=1), метахроматической адренолейкодистрофии (n=1), синдроме Целльвегера (n=1), синдроме Канавана (n=1). Наряду с миоклоническим статусом, у 1 девочки с НЦЛ II типа был отмечен фотосенситивно-провоцируемый тонико-вегетативный ЭС, а у другой – ЭС атипичных абсансов с миоклониями век. Фотосенситивность, особенно в полосе низких частот, – характерная особенность НЦЛ II типа.

Наблюдалась девочка с диагнозом: GM-2 ганглиозидоз I типа, вариант B (болезнь Тея-Сакса или ранняя детская амавротическая идиотия) с наличием фокального ЭС мигрирующих приступов лобного генеза, с клиническими альтернирующими тоническими феноменами и гемиконвульсиями, версивным, фаринго-оральным и гемифациальным компонентами, а также отмечался ингибиторный (тормозной) компонент (иктальные парезы).

У девочки с семейной формой болезни Крейтсфельда-Якоба (с идентифицированной мутацией гена прионного протеина PRNP Met129Val) отмечались продолженные серии тонических спазмов, перемежающихся с явлением пик-волнового ступора.

Острый симптоматический эпилептический статус.

Подгруппа пациентов с острым симптоматическим ЭС составила пациентов (27 мальчиков и 20 девочек), что составило 14,3% от всех форм ЭС младенческого и раннего детского возраста. Острый симптоматический ЭС отмечен у 21 младенца, а у 17 детей – в раннем детском возрасте. Для детей в возрасте до года в структуре этиологических факторов ЭС отмечены случаи герпетического энцефалита (n=6) и асептических менингоэнцефалитов (n=9), острый период черепно-мозговой травмы (n=3), острые нарушения мозгового кровообращения (n=2), острое перегревание (n=1). У детей старше года ЭС был обусловлен гнойными менингоэнцефалитами (n=7), острым периодом черепномозговой травмы (n=9) и бытовым отравлением (n=1).

Фебрильный эпилептический статус.

Подгруппа изолированного фебрильного ЭС составила 12 детей. При этом у 3 детей отмечен дебют на 1 году жизни и у 9 детей – в возрастном интервале от 13 до 18 мес. (отнесены в группу дебюта ЭС в раннем детском возрасте).

Фебрильный дебют с развитием ЭС был характерен для синдрома Драве (у 8 из 9 пациентов) с развитием гемиклонического ЭС – у 4 (44,4%), статуса ГТКП – у 3 (33,3%) и тонического ЭС – у 1 (11,1%) из 9 пациентов.

В группе симптоматических фокальных форм эпилепсии развитие фебрильного гемиконвульсивного и вторично-генерализованного тоникоклонического ЭС было характерно для больных с синдромом Штурге-Вебера (n=6) и у детей с височной эпилепсией, обусловленной амигдалогиппокампальным склерозом (n=9), фокальными корковыми дисплазиями (n=11).

Этиологические факторы фебрильного ЭС отражены в диаграмме 4.

Диаграмма 4. Этиология фебрильного ЭС (n=46) Лечение ЭС младенческого и раннего детского возраста.

В качестве ургентной терапии эпилептического статуса у младенцев и детей младшего школьного возраста применялись препараты бензодиазепинового ряда: диазепам в дозировках 0,5–0,75 мг/кг per rectum и в дозировках 0,2–0,5 мг/кг в/м или в/в, а также мидазолам (0,15–0,4 мг/кг в/в болюсно, поддерживающая инфузия – 1–3 мкг/кг/мин).

При рефрактерном эпилептическом статусе применялись: оксибутират натрия (ГОМК) в дозе 100–150 мг/кг со скоростью 400 мг/мин, пропофол (мг/кг в/в болюсно, затем инфузия 100 мкг/кг/мин), тиопентал натрия (4 мг/кг в течение 2 мин, затем инфузия 0,2 мг/кг/мин).

Альтернативой применения бензодиазепинов на первом этапе купирования ЭС, а также в случаях ЭС, резистентного к бензодиазепинам и барбитуратам, являются инъекционные формы вальпроатов (Конвулекс) в начальной дозе 15 мг/кг, затем поддерживающая инфузия – 1–4 мг/кг/час (суммарная доза 30 мг/кг/сут).

При резистентном статусе абсансов, в рамках синдрома Леннокса-Гасто и схожих форм эпилепсии, применяются кортикостероиды (преднизолон 2–мг/кг/сут, гидрокортизон 1–3 мг/кг/сут, дексаметазон 0,3–0,5 мг/кг/сут).

Фармаконидуцированная аггравация эпилептического статуса.

Аггравация приступов с развитием ЭС на фоне приема АЭП отмечена у пациентов. Препаратами аггравирующими эпилептические приступы до развития ЭС были: карбамазепины (n=11), ламотриджин (n=7), топирамат (n=3), левитирацетам (n=3), трилептал (1), суксилеп (n=1), фенобарбитал (n=1) и вальпроаты (n=1).

Группой риска по фармакоиндуцированной аггравации ЭС являются пациенты из группы наследственных нейродегенеративных заболеваний (преимущественно митохондриальные и пероксисомные энцефалопатии).

При фармакондуцированной аггравации на фоне клинического повышения экспрессии эпилептических приступов вплоть до статусного их течения отмечается нарастание представленности феномена вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ, а также индекса и амплитуды эпилептиформных разрядов, появление дополнительных эпилептических очагов. Примером может являться клинико-электроэнцефалографическая трансформация эпилепсии у мальчика Ж.Г. (5 мес.), отраженная на рисунке 9.

а) б) Рис. 9. ЭЭГ мальчика Ж.Г., 5 мес. а) ЭЭГ бодрствования до назначения карбамазепина. Иктальная запись во время фокального моторного приступа (клонии в правой руке) с генезом из левой центральной области. б) ЭЭГ бодрствования на фоне терапии карбамазепином. Иктальная запись во время фокальных моторных приступов в виде альтернирующих гемиклоний со статусным течением. Отмечается явление вторичной билатеральной синхронизации со сменой латерализации эпилептиформных разрядов, акцентуированных в лобно-центральных отделах полушарий.

Выводы:

1. Анализ репрезентативной выборки пациентов детского возраста с наличием ЭС (n=407) выявил преимущественный дебют ЭС именно в младенческом и раннем детском возрасте (65,6%) от всех наблюдаемых случаев ЭС (n=267); дебют в младенческом возрасте (до 1 года) отмечен в 36,1% случаев (n=147).

2. ЭС при младенческих эпилептических энцефалопатиях преимущественно дебютирует в младенческом возрасте и составляет 51% от всех форм младенческого эпилептического статуса.

3. Особенностью ЭС в младенческом возрасте является частое возникновение статуса серийных тонических спазмов и малых моторных приступов (58,5%, n= 86), который нередко остается нераспознанным.

4. Эпилептический статус при злокачественных мигрирующих парциальных приступах младенчества (n=13) является особой самостоятельной формой ЭС, характерной исключительно для младенческого и раннего детского возраста и составляет 4,9% всех случаев ЭС с дебютом до 3-х лет (8,8% с дебютом ЭС до 1 года).

5. Тяжелая эпилепсия с множественными независимыми фокусами спайков (синдром Марканда-Блюме-Отахара) – особая форма эпилептической энцефалопатии, которая осложняется развитием ЭС серийных тонических спазмов и миоклонических приступов (n=19; 7,1% всех случаев ЭС с дебютом до 3-х лет) и также является самостоятельной формой ЭС.

6. Важную роль в профилактике когнитивных расстройств у детей является выявление бессудорожных форм ЭС – статус атипичных абсансов (n=28; 10,5% всех случаев ЭС с дебютом до 3-х лет), который часто остается клинически нераспознанным.

7. Наследственные болезни обмена веществ составляют 15,7% ЭС в младенческом и раннем детском возрасте. Ранняя их диагностика важна для профилактики повторных рождений подобных пациентов в семье, а в отдельных случаях (дефицит биотинидазы) наличие патогенетической терапии способно препятствовать развитию тяжелой инвалидизации и полностью избавить ребенка от судорог.

8. В младенческом и раннем детском возрасте эпилептический статус чаще способны аггравировать препараты группы карбамазепина (n=11), ламотриджин (n=7), топирамат (n=3), левитирацетам (n=3).

9. ЭС с неблагоприятным прогнозом (летальные исходы, глубокая задержка умственного развития) наиболее часто наблюдается при наследственно-дегенеративных заболеваниях, пороках развития головного мозга, злокачественных мигрирующих парциальных приступах младенчества.

Практические рекомендации:

1. Препараты группы карбамазепина и ламотриджин противопоказаны при подозрении на наличие у ребенка синдрома Драве и злокачественных мигрирующих парциальных приступов младенчества из-за высокого риска аггравации приступов и ЭС.

2. Случаи парадоксальной аггравации с высокой вероятностью могут быть обусловлены наследственными болезнями обмена веществ из группы митохондриальных и пероксисомных.

3. Необходим дифференцированный и рациональный подход к профилактической вакцинации детей, который будет способствовать профилактике ЭС и его тяжелых последствий.

4. Инъекционные формы вальпроатов являются рациональной альтернативой бензодиазепинам при ЭС младенческого и раннего детского возраста, особенно при статусе злокачественных мигрирующих приступов младенчества и у детей с нарушением бульбарной иннервации и высоким риском угнетения дыхательных и сердечных функций.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Холин А.А., Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Ильина Е.С.

Электроэнцефалографические характеристики синдрома Веста // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2002. – Т. 102(5). – С. 40-44.

2. Карлов В.А., Мухин К.Ю., Айвазян С.О., Глухова Л.Ю., Миронов М.Б., Холин А.А., Тупикова Е.А. Роль видео-ЭЭГ мониторинга в дифференциальной диагностике пароксизмальных состояний // Материалы первой Международной конференции «Высокие медицинские технологии XXI века». Бенидорм. Испания. 2-ноября 2002 г. – С. 11.

3. Тупикова Е.А., Карлов В.А., Айвазян С.О., Глухова Л.Ю., Миронов М.Б., Холин А.А. Применение видео-ЭЭГ мониторинга для дифференциальной диагностики парциальных эпилептических припадков и приступов неэпилептического происхождения // Сборник медицинских научных работ «Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии». – Ростов-на-Дону. – 2002. – С.

37.

4. Холин А.А., Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Ильина Е.С.

Электроэнцефалографические характеристики синдрома Веста // Материалы докладов IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – Москва. – 08–апреля 2002 г. – C. 486.

5. Карлов В.А., Мухин В.А., Айвазян С.О., Тупикова Е.А., Глухова Л.Ю., Миронов М.Б., Холин А.А. Роль видео-ЭЭГ мониторинга в выборе тактики лечения и коррекции терапии эпилептических припадков // Материалы докладов IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – Москва. – 07–апреля 2003 г. – C. 209.

6. Мухин К.Ю., Холин А.А., Петрухин А.С., Глухова Л.Ю., Зайцева М.Н. Электроклиническая характеристика синдрома Ландау-Клеффнера // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2003. – Т. 103(9). – С. 16-27.

7. Петрухин А.С., Холин А.А., Голосная Г.Б. Глава 5. Особенности ЭЭГ в неонатальном периоде // «Эпилепсия. Атлас электро-клинической диагностики». Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Глухова Л.Ю. «Альварес Паблишинг».

Москва. – 2004. – С. 98-106.

8. Холин А.А. Глава 6. Неонатальные судороги и эпилептические энцефалопатии младенчества // «Эпилепсия. Атлас электро-клинической диагностики». Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Глухова Л.Ю. «Альварес Паблишинг».

Москва. – 2004. – С. 106-121.

9. Холин А.А., Мухин К.Ю. Глава 7. Синдром Веста // «Эпилепсия.

Атлас электро-клинической диагностики». Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Глухова Л.Ю.

«Альварес Паблишинг». – Москва. – 2004. – С. 121-142.

10. Мухин К.Ю., Холин А.А., Миронов М.Б., Глухова Л.Ю. Глава 26.

Эпилепсия с электрическим статусом медленноволнового сна // «Эпилепсия. Атлас электро-клинической диагностики». Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Глухова Л.Ю.

«Альварес Паблишинг». – Москва. – 2004. – С. 346-364.

11. Михайлова С.В., Петрухин А.С., Захарова Е.Ю., Дунаевская Г.Н., Букина Т.М., Холин А.А., Миронов М.Б., Волкова Э.Ю. Случай поздне-инфантильной формы GM-2 ганглиозидоза // Неврологический журнал. – 2004. – № 6. – C. 45-48.

12. Миронов М.Б., Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Холин А.А. Контроль эффективности лечения пациентов с юношескими формами идиопатической генерализованной эпилепсии и состояние «псевдоремиссии» // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2005. – Т. 105(8). – С. 24-28.

13. Петрухин А.С., Воронкова К.В., Холин А.А. Фокальные эпилепсии у детей // Международная конференция «Эпилепсия – диагностика, лечение, социальные аспекты». Сборник научных статей. Под ред. Е.И. Гусева, А.Б. Гехт. – Москва. – 2005. – С. 218-229.

14. Холин А.А., Ильина Е.С., Алиханов А.А., Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Этиологические факторы синдрома Веста // Материалы Научно-практической конференции, посвященной 20-летию РДКБ. – Москва. – 25 ноября 2005 г. – С. 95.

15. Холин А.А., Ильина Е.С., Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Алиханов А.А., Миронов М.Б., Айвазян С.О. Электрографические характеристики синдрома Веста // Материалы Научно-практической конференции, посвященной 20-летию РДКБ. – Москва. – 25 ноября 2005 г. – С. 95.

16. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Холин А.А., Глухова Л.Ю., Пилия С.В., Волкова Э.Ю., Головтеев А.Л., Пылаева О.А., Петрухин А.С. Эпилепсия с электрическим эпилептическим статусом медленного сна: диагностические критерии и подходы к терапии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2006.

– Т. 106(4) – C. 4-9.

17. Бобылова М.Ю., Ильина Е.С., Пилия С.В., Миронов М.Б., Васильева И.А., Холин А.А., Михайлова С.В., Петрухин А.С. Пароксизмальные дискинезии: дифференциальный диагноз с эпилепсиями // Лечащий врач. – 2006. – С.

5.

18. Холин А.А., Ильина Е.С., Колпакчи Л.М., Федонюк И.Д., Михайлова С.В., Семыкина Л.И., Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества. Клиническое наблюдение случаев. // Русский журнал детской неврологии. – Том II. – Вып. 2. – 2007. – С. 25-38.

19. Воронкова К.В., Холин А.А., Ахмедов Т.М., Рыжков Б.Н., Петрухин А.С. Особенности возрастной трансформации эпилепсии у детей с дебютом заболевания в младенческом и раннем детском возрастах // Вестник Российского Государственного Медицинского Университета. – 2007. – № 3(56). – С. 29-33.

20. Воронкова К.В., Петрухин А.С., Пылаева О.А., Холин А.А.

Рациональная антиэпилептическая фармакотерапия. – М.: Бином. – 2008. – 275 с.

21. Холин А.А., Михайлова С.В., Ильина Е.С., Букина Т.М., Захарова Е.Ю., Алиханов А.А., Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Эпилептический статус мигрирующих фокальных приступов при GM2-ганглиозидозе. Редкое клиническое наблюдение // Русский журнал детской неврологии. – 2008. – Том I. – Вып. 1. – С. 3036.

22. Холин А.А., Ильина Е.С., Мухин К.Ю., Алиханов А.А., Воронкова К.В., Петрухин А.С. Синдром Веста. Клинико-электро-анатомические характеристики и дифференцированный подход к терапии // Журнал неврологии и психиатрии им.

С.С. Корсакова. – 2008. – Выпуск 2. Приложение к журналу. Эпилепсия. – С. 68-77.

23. Петрухин А.С., Холин А.А., Ильина Е.С., Алиханов А.А., Воронкова К.В., Лемешко И.Д., Мухин К.Ю. Клинический полиморфизм злокачественной эпилепсии младенчества с мигрирующими мультифокальными приступами: Наблюдение 8 случаев // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.

Корсакова. – 2008. – Выпуск 3. Приложение к журналу. Эпилепсия. – С. 8-21.

24. Гоева И.А., Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Холин А.А., Петрухин А.С. Эпилептические синдромы с приступами преимущественно во сне:

электроклиническая характеристика // Вестник Российского Государственного Медицинского Университета. – 2008. – № 6. – C. 53-55.

25. Холин А.А. Глава 7.2. Электроэнцефалография // В книге:

Клиническая детская неврология. Руководство для врачей. Под редакцией А.С.

Петрухина. – М.: Медицина. – 2008. – С. 132-148.

26. Гатауллина С.Х., Холин А.А. Глава 17.3.5. Неонатальные судороги // В книге: Клиническая детская неврология. Руководство для врачей. Под редакцией А.С. Петрухина. – М.: Медицина. – 2008. – С. 479-497.

27. Мухин К.Ю., Холин А.А. Глава 27.2. Эпилептический статус // В книге: Клиническая детская неврология. Руководство для врачей. Под редакцией А.С. Петрухина. – М.: Медицина. – 2008. – С. 921-933.

28. Холин А.А. Глава 27.3. Редкие эпилептические синдромы // В книге: Клиническая детская неврология. Руководство для врачей. Под редакцией А.С. Петрухина. – М.: Медицина. – 2008. – С. 933-958.

29. Пылаева О.А., Воронкова К.В., Холин А.А. Риск суицидального поведения при эпилепсии. Роль антиэпилептической терапии (обзор литературы). // Вестник эпилептологии. – 2008. – № 1. – С. 18-27.

30. Воронкова К.В., Холин А.А. Эволюция идиопатических генерализованных эпилепсий у детей и подростков // Вестник эпилептологии. – № 2. – 2008. – С. 27-36.

31. Холин А.А., Косякова Е.С., Воронкова К.В., Петрухин А.С.

Эпилепсия в сочетании с наркоманией и токсикоманией: два клинических примера // Вестник эпилептологии. – 2008. – № 2. – C. 37-41.

32. Kholin A.A. P13. Status epilepticus at infancy and early childhood // Innsbruck Colloquium on Status Epilepticus. Extended Abstracts. Congress Innsbruck. April 02-04. – 2009. – P. 82.

33. Kholin A.A. P40. Seizure characteristics of Dravet syndrome // Innsbruck Colloquium on Status Epilepticus. Extended Abstracts. Congress Innsbruck. April 02-04. – 2009. – P. 91.

34. Kholin A.A., Voronkova K., Aivazjan S., Shevchenko A., Lemeshko I., Il’ina E.S., Petrukhin A.S. Features of status epilepticus at infancy and early childhood // Extended Abstracts. 28th International Epilepsy Congress 28th June-2nd July 2009. – P. 757.

35. Voronkova K., Kholin A.A., Lemeshko I., Il’ina E.S., Petrukhin A.S.

Seizure characteristics of Dravet Syndrome// Extended Abstracts. 28th International Epilepsy Congress 28th June-2nd July 2009. – P. 750.

36. Лемешко И.Д., Холин А.А., Воронкова К.В., Ильина Е.С., Петрухин А.С. Клинический полиморфизм синдрома Драве // Материалы докладов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – Москва. – 6-апреля 2009. – С. 320.

37. Лемешко И.Д., Холин А.А., Воронкова К.В., Ильина Е.С., Алиханов А.А. Этиологические факторы синдрома Отахара // Материалы докладов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – Москва. – 6-апреля 2009. – С. 320.

38. Холин А.А., Ильина Е.С., Воронкова К.В., Лемешко И.Д., Петрухин А.С. Эпилептический статус в младенческом и раннем детском возрасте // Материалы докладов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – Москва. – 6-10 апреля 2009. – С. 321.

39. Холин А.А., Ильина Е.С., Воронкова К.В., Алиханов А.А., Петрухин А.С. Этиологические факторы синдрома Веста // Материалы докладов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – Москва. – 6-10 апреля 2009. – С. 321.

40. Воронкова К.В., Холин А.А., Осипова О.В. Эффективность и переносимость депакина хроно (вальпроат натрия, вальпроевая кислота) у больных эпилепсией разного возраста // Клиническая эпилептология. – № 1. – 2009. – С. 35-44.

41. Васильев И.Г., Холин А.А., Рещиков Д.А., Рассказчикова И.В., Кирсанова Л.А., Халилов В.С., Мишукова М.В., Воронкова К.В., Петрухин А.С., Пальм В.В., Банин А.В. Практический опыт комплексного подхода в хирургии эпилепсии детского возраста // Материалы докладов V Съезда нейрохирургов России.

– Уфа. – 22-25 июня 2009 г. – C. 357.

42. Холин А.А., Васильев И.Г., Рещиков Д.А., Рассказчикова И.В., Кирсанова Л.А., Халилов В.С., Мишукова М.В., Воронкова К.В., Петрухин А.С., Пальм В.В., Банин А.В. Особенности эпилепсии у детей с опухолями головного мозга, прошедших лечение с применением методики эпилептической хирургии // Материалы докладов V Съезда нейрохирургов России. – Уфа. – 22-25 июня 2009 г. – C. 375.

43. Холин А.А., Ильина Е.С., Воронкова К.В., Петрухин А.С.

Младенческие эпилептические энцефалопатии // Эпилептология в медицине XXI века.

Сборник научных статей. Под редакцией Е.И. Гусева, А.Б. Гехт. – Москва–Казань. – 06-10 апреля 2009 г. – С. 233-238.

44. Пылаева О.В., Воронкова К.В., Холин А.А., Ильина Е.С., Проваторова М.А., Петрухин А.С. Новые и старые антиэпилептические препараты в лечении эпилепсии (частные вопросы эффективности и переносимости антиэпилептической терапии) // Эпилептология в медицине XXI века. Сборник научных статей. Под редакцией Е.И. Гусева, А.Б. Гехт. – Москва–Казань. – 06-апреля 2009 г. – С. 383-392.

45. Холин А.А., Петрухин А.С. Эпилептический статус у младенцев и детей раннего возраста: классификация, диагностика, лечение и прогноз. // Оригинальные статьи докладов Национального конгресса «Неотложные состояния в неврологии». – Москва. – 02-03.12.2009. – С. 249-256.

46. Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Ильина Е.С., Колпакчи Л.М., Букина А.М., Федонюк И.Д., Байдакова Г.В., Холин А.А. Эпилепсия при наследственных болезнях обмена веществ // Материалы докладов Национального конгресса «Неотложные состояния в неврологии». – Москва. – 02-03.12.2009. – С. 362.

47. Холин А.А., Ильина Е.С., Лемешко И.Д., Михайлова С.В., Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Тяжелая эпилепсия с множественными независимыми фокусами спайков на ЭЭГ – первое описание синдрома в отечественной литературе // Русский журнал детской неврологии. – 2009. – Т. 4. – Вып. 3. – С. 17-23.

48. Воронкова К.В., Холин А.А., Петрухин А.С. Глава «Современные аспекты диагностики и лечения идиопатических генерализованных эпилепсий» // Сборник научных трудов «Эпилепсия» под редакцией Н.Г. Незнанова. – СПб. – 2010.

– С. 323-353.

49. Холин А.А., Воронкова К.В., Пылаева О.А., Петрухин А.С.

Эффективность и безопасность внутривенного применения вальпроатов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2010. – Т.110. – Выпуск 2. Эпилепсия.

– С. 1-5.

50. Холин А.А., Ильина Е.С., Лемешко И.Д., Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества. Опыт применения инъекционной формы конвулекса при младенческом эпилептическом статусе (наблюдение из практики) // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.

Корсакова. – 2010. – Т. 110. – Выпуск 2. Эпилепсия. – С. 5-12.

51. Kholin A.A., Lemeshko I.D., Il’ina E.S., Voronkova K.V., Petrukhin A.S. Seizure characteristics of early myoclonic encephalopathy // Extended Abstracts. 2nd East Mediterranean Epilepsy Congress. Dubai. 4-6 March. – 2010. – P. 246.




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.