WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

Прусаков Владимир Федорович

ЭПИЛЕПСИЯ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА:

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ И ОРГАНИЗАЦИОННО-УПРАВЛЕНЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

(НА МАТЕРИАЛАХ РЕСПУБЛИКИ ТАТАРСТАН)

14.00.13 - нервные болезни

14.00.33–общественное здоровье и здравоохранение

Автореферат

диссертации на соискание

ученой степени

доктора медицинских наук

Казань – 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении  дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

  Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Андрей Сергеевич Петрухин 

доктор медицинских наук, профессор Ильдус Галирзинович

Низамов

Официальные  оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Георгий Александрович

Иваничев

доктор медицинских наук, профессор Юрий Иванович Кравцов

доктор медицинских наук, профессор Амур Хайруллович Яруллин

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «___» _______ 200 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д.208.033.02 при Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (420012, г. Казань, ул. Муштари, д.11) .

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (420012, г. Казань, ул. Муштари, д.11)

Автореферат разослан «___» _________ 200

Ученый секретарь

диссертационного совета

кандидат медицинских наук,

доцент                                                                        Ларюкова Е. К.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Эпилепсия - тяжелое заболевание мозга с преимущественным дебютом в детском возрасте, относится к числу одной из самых распространенных хронических болезней.

Наличие объективных трудностей в ранней диагностике заболевания, отсутствие к настоящему времени единой системы мониторинга обеспечения лекарственными средствами и реабили-тации пациентов с данной патологией, требуют систематического изучения этих аспектов и разработок новых подходов в органи-зации помощи больным эпилепсией (Мухин К.Ю., Петрухин А.С., 2000; Гехт А.Б., 2006; Bialer M. et al., 2004).

Частота эпилепсии среди различных возрастных групп колеблется в пределах от 0,3 до 2% (Annegers J., 2001; Olafsson E., Ludvigsson P.,Gudmundsson G. et.al., 2005; Panayiotopoulos C.,2006).

В мире насчитывается около 50 млн. больных эпилепсией (Гузева В.И., Скоромец А.А., 2005; Perucca E., Meador K., 2005; Guekht A.B., Mitrokhina T.V., Lebedeva A.V. et al.,2008), при этом в 75% случаев дебют заболевания приходится на детский возраст, с максимальной регистрацией заболевания до 10 летнего возраста (Мухин К.Ю.,Петрухин А.С.,Миронов М.Б., 2008; San Kar R., Painter M., 2005; Stefan H., Steinhoff B.,2007).

Заболеваемость эпилепсией в мире составляет 0,5-0,7, рас-пространенность - 5-10 на 1000 человек населения. Ввиду отсут-ствия стандартизированного подхода при проведении эпидемио-логических исследований, адекватных научных объяснений разной распространенности эпилепсии в различных странах нет. По данным ВОЗ, отсутствие должной информации об эпидемиологи-ческих характеристиках эпилепсии во многих странах обуславли-вает существенные недостатки в организации медицинской помо-щи. В Российской Федерации полноценный анализ эпидемиоло-гических данных относительно эпилепсии к настоящему времени не проведен, имеются лишь немногочисленные исследования, касающиеся детского и подросткового возраста, которые выявили распространенность заболевания от 1,7 до 14,8 на 1000 населения в различных возрастных его группах, заболеваемость - от 24 до 240 на 100000 населения (Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б., Мильчакова Л.Е., и др., 2002; Волков И.В.,Калина О.К.,Бирюков Е.В., 2003; Анпило-гова И.Э.,Петрухин А.С, Калинина Л.В., 2004). Более точные данные о частоте и структуре заболеваемости эпилепсией в России получить затруднительно, так как не всегда соблюдаются положения Международной классификации эпилепсий и эпилепти-ческих синдромов и помощь больным оказывается в двух разобщенных друг с другом службах – неврологической и психиатрической (Петрухин А.С., 2000; Гехт А.Б., Мильчакова Л.Е., Чурилин Ю.Ю. и др.,2006; Мильчакова Л.Е., Гехт А.Б., Бирюкбаева Г.Н. и др.,2008).

В практической работе неврологов ошибки в диагностике и тактике лечения пациентов с эпилепсией встречаются достаточно часто (Зенков Л.Р., Притыко А.Г., 2003; Гехт А.Б., 2005; Panayiotopoulos C., 2005). Не всегда специалисты определяют нозологическую форму и семиологию приступов, не во всех случаях выполняются стандарты обследования больного, что нередко приводит к различным полиорганным осложнениям, развитию псевдорезистентных форм эпилепсии, снижению качества жизни больных.

Не решены и организационные вопросы помощи детям с эпилепсией. Объем рынка антиэпилептических препаратов (АЭП) в нашей стране невелик, большие затраты приходятся на постоянно дорожающие медицинские услуги больным эпилепсией (амбула-торные и госпитальные), а не на рациональную лекарственную терапию. Это существенно увеличивает нагрузку на фонды государственного социального и обязательного медицинского страхования, отражается на системе здравоохранения и социаль-ного обеспечения. Создание регистра больных с эпилепсией позво-лит врачам всех профильных ЛПУ быстро получить информацию о пациенте, обеспечить надлежащую преемственность в диагностике и способствовать оптимизации терапии.

Все вышеизложенное определило цель данной диссертации и поставленные в ней задачи.

Цель исследования: на основе углубленного клинико-эпидемиологического и медико-социального исследования эпилеп-сии у детей и подростков определить распространенность и струк-туру этого заболевания, оценить состояние диагностики и результа-ты амбулаторно-поликлинической и стационарной помощи с проведением ее фармакоэкономического анализа и научно обосновать адекватные подходы к совершенствованию управления медицинским обеспечением указанных контингентов.

Задачи исследования:

1. Провести клинико-эпидемиологический мониторинг эпилепсии у детей и подростков на территории Республики Татарстан за период 1998-2006 гг., изучить ее семиологическую и нозологическую структуру.

2. Проанализировать эффективность лечения, качество диаг-ностики эпилепсии и провести медико-экономическое иссле-дование ее фармакотерапии в амбулаторно-поликлиническом звене и в стационарных условиях.

3. Определить ведущие факторы риска развития эпилепсии в детском и подростковом возрасте и изучить спектр причин симпто-матических форм заболевания, применяя современные методы исследования в диагностике.

4. Построить многомерные математические модели в целях выявления ведущих факторов риска, участвующих в формировании эпилепсии.

5. Разработать научно обоснованные рекомендации по совершенствованию управления диагностикой и лечением боль-ных эпилепсией на региональном уровне.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное медико-социальное, клиническое и социально-экономическое исследование детей и подростков с эпилепсией (на территории РТ).

На примере крупного региона углубленно изучены нозологическая и семиологическая структура эпилепсии в детском возрасте и оценены факторы риска формирования и развития заболевания.

Определены варианты течения, построены многомерные мате-матические модели в целях прогнозирования развития эпилепсии в различных возрастных категориях детского населения.

Осуществлена фармакоэкономическая оценка и научно обоснованы рациональные подходы к совершенствованию управления диагностикой, лечением и реабилитацией больных эпилепсией на региональном уровне.

Практическая значимость. В результате проведенного исследования представлена клинико-эпидемиологическая характе-ристика эпилепсии у детей и подростков в крупном промышленно-сельскохозяйственном регионе. Проведен анализ и оценена результативность диагностики и медикаментозного лечения детей и подростков, страдающих эпилепсией.

На основе результатов исследования определены экономи-ческие затраты, необходимые для диагностики и проведения противоэпилептической терапии у пациентов с различными формами эпилепсии. Построены математические модели, исполь-зуемые в целях более углубленного изучения эпилепсии в детском возрасте, прогнозирования ее формирования и развития. Проведение современных методов диагностики эпилепсии, других пароксизмальных состояний у детей и подростков, в первую очередь видео-ЭЭГ мониторинга, позволяет определить дифферен-цированный подход к каждому пациенту, тактику медикамен-тозного лечения.

Результаты работы обсуждены на городских, Республиканских, региональных и Всероссийских конференциях, внедрены в работу лечебно-профилактических учреждений в регионах Поволжья.

Разработана и утверждена учебная программа цикла тематического усовершенствования «Эпилептология детского возраста» для врачей неврологов, педиатров, неонатологов продол-жительностью 1 месяц (144 учебных часа).

Внедрение результатов исследования. Результаты диссертационного исследования внедрены в практическую работу неврологических отделений, кабинета по диагностике и лечению эпилепсии и пароксизмальных состояний МУЗ «Детская городская клиническая больница №8» г. Казани; городской консультативной детской неврологической поликлиники МУЗ «Детская городская клиническая больница №8» г. Казани; неврологического отделения Детской Республиканской клинической больницы Минздрава Республики Татарстан, кабинета по диагностике и лечению эпилепсии и других пароксизмальных состояний у детей МУЗ «Детская городская больница №1» г. Набережные Челны; неврологического отделения МУЗ «Детская городская больница № 2» г. Набережные Челны; неврологического отделения ГУ РЭМ «Детская Республиканская больница» г. Йошкар-Ола Республики Марий Эл; Областного центра помощи детям с эпилепсией ГУЗ «Детская областная больница» г. Белгород; Областного детского центра эпилепсии и пароксизмальных состояний Областной детской клинической больницы г. Екатеринбург Свердловской области; используются в учебном процессе кафедры детской неврологии, ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социаль-ному развитию»; кафедры общественного здоровья, экономики и управления здравоохранением ГОУ ДПО «Казанская государ-ственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: научно-практической конференции посвященной 30-летию Казанской кафедры детской неврологии (Казань, 2002); Научно-практической конференции «Эпилеп-тический синдром у детей» (Санкт-Петербург, 2003); Респуб-ликанской научно-практической конференции «Перинатальная неврология» (Казань, 2004); Региональной научно-практической конференции «Пароксизмальные состояния у детей» (Пермь, 2005); Заседании Общества неврологов Республики Татарстан (Казань, 2004, 2005); I, II, III Региональных научно-практических конференциях Приволжского Федерального округа «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» (Казань, 2004, 2005, 2006); IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006); Республиканском научно-практическом семинаре «Актуаль-ные проблемы реабилитации инвалидов с детства» (Казань, 2006); Межрегиональной научно-практической конференции «Вопросы реализации национального проекта «Здоровье» в области медико-социального обеспечения экономически активного населения» (Казань, 2006); Научно-практической конференции молодых ученых Казанской Государственной медицинской академии (Казань, 2004, 2007); Украинско-Баварском Международном симпозиуме «Соцiальна педiатрiя i реабiлiтологiя» (Украина, Трус-кавец, 2007); Всероссийской юбилейной научно-практической кон-ференции «Актуальные проблемы психиатрии и неврологии» (Санкт- Петербург, 2007); «Новые технологии в диагностике лече-нии и реабилитации неврологических заболеваний» (Москва, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 36 печатных работ, в том числе 2 методических рекомендации.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Она изложена на 275 страницах машинописного текста, включает 17 рисунков, 43 таблицы, 6 приложений и содержит список основной исполь-зованной литературы из 396 наименований, среди которых 164 отечественных и 232 иностранных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Заболеваемость эпилепсией среди детского населения Республики Татарстан составляет 1,0 случай, населения подрост-кового возраста - 1,1 случая в расчете на 1000 населения соответ-ствующих возрастных групп. Распространенность данной пато-логии составляет соответственно 5,4 и 7,0 случаев. Инвалидизация больных эпилепсией среди детей и подростков по Республике Татарстан составляет 0,86 и 1,07 на 1000 населения, с тенденцией к стабилизации показателей у детей и увеличения у пациентов подросткового возраста.

2. В детском и подростковом возрастах преобладают фокаль-ные формы эпилепсии (55,5%); генерализованные формы состав-ляют 43% в структуре заболевания. Основными факторами риска развития симптоматических форм эпилепсии в детском возрасте являются перинатальные поражения ЦНС (62,7%), за ними идут инфекционные заболевания и их последствия (19,8%) и черепно-мозговые травмы (11%).

3. У пациентов с различными пароксизмальными состояниями в результате проведения видео-ЭЭГ мониторинга в 37% случаев предварительный диагноз «эпилепсия» не получил подтверждения. Методы нейровизуализации (КТ и МРТ) у 63,5% больных эпилеп-сией, из числа обследованных, выявили патологические  изменения в структурах головного мозга.

4. Предложенные многомерные математические модели способствуют совершенствованию прогнозирования формирования и развития эпилепсии в детском и подростковом возрастных периодах, их применение позволило повысить качество работы по диагностике, медикаментозному лечению и реабилитации больных эпилепсией на региональном уровне.

5. Результативность противоэпилептической терапии при достижении ремиссии приступов оказалась высокой среди больных с идиопатическими генерализованными и фокальными формами эпилепсии. Медикаментозная терапия эпилепсии современными АЭП повышает стоимость стационарного лечения на 6,8%, амбулаторно-поликлинического – на 30%.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика клинического материала. Методы исследования.

В работе, в соответствии с поставленными задачами исполь-зован комплекс клинических, электроэнцефалографических, эпиде-миологических, математико-статистических и экономических методов изучения данной проблемы. Для реализации исследования эпилепсии были проанализированы официальные статистические  данные Министерства здравоохранения Республики Татарстан и Федеральной службы государственной статистики по Республике Татарстан (1998- 2006 гг.), которое охватывает всю территорию региона.

Клинические аспекты работы базируются на материалах 2225 амбулаторных карт и 1202 историй болезни лиц, страдающих эпилепсией, которые получали соответствующую специализиро-ванную помощь в медицинских учреждениях гг. Казани, Набережных Челнов, Бугульмы, Елабуги, Чистополя Республики Татарстан. Указанные города выбраны методом основного массива для сбора необходимого материала сплошным способом.

Таким образом, собранный клинический материал представ-ляет из себя 3427 амбулаторных карт и историй болезни детей и подростков, страдающих эпилепсией, что составляет 61,7% от общего количества больных в Республике Татарстан, находящихся под диспансерным наблюдением по поводу эпилепсии.

Семиологический и нозологический анализы форм заболевания включали сбор анамнеза, характеристику первого и последующих приступов, неврологический осмотр. Систематизация эпилепсий по формам заболевания проводилась на основе Международной клас-сификации эпилепсий и эпилептических синдромов (1989).

Клинико-неврологическое обследование проводилось по общепринятой схеме, включающей: сбор анамнеза, характеристику первого и последующих приступов, их частоты, особенности интер-иктального и постиктального периодов, динамику развития заболе-вания, детальный анализ и эффективность проводимой терапии, неврологический осмотр пациента. Тип эпилептических приступов определялся по Международной классификации эпилептических припадков (1989), диагноз устанавливался в соответствии с Международной классификацией эпилепсий (1989).

Электроэнцефалографическое обследование (ЭЭГ) было проведено всем 3427 пациентам, вошедшим в исследование на электроэнцефалографе «Нейро-ЭВП» с использованием 16 отведений по международной схеме «10-20», в состоянии покоя и с проведением стандартных провокационных проб – гипервенти-ляция в течение 3 минут, ритмическая фото и фоностимуляция с фиксированными частотами, депривация сна, запись во сне.

Для определения или уточнения этиологических факторов эпилепсии проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ)- томограф MRJ 50A «Super» фирмы «Toshiba» c напряженностью магнитного поля 0,5 Тл. Применялись сагитальный, аксиальный и коронарный срезы с толщиной выделяемого слоя 6 мм. Рентгеновская компьютерная томография (РКТ) выполнялась на аппаратуре Xpeed фирмы «Toshiba» с применением аксиальных срезов толщиной для детей 1-2 лет на базальных уровнях 2 мм, срезы средних и верхних отделов – 5 мм; для детей старше 2 лет - срезы базального и среднего уровней толщиной 5 мм, верхних отделов – 10 мм. В целом, методы нейровизуализации – МРТ и РКТ, были проведены 2714 пациентам (79,2%) из группы исследования.

Методы математической статистики были использованы при расчете интенсивных показателей заболеваемости и распростра-ненности, доли отдельных эпилептических синдромов в общей структуре эпилепсии. Для статической обработки данных были разработаны унифицированные таблицы в редакторе MS Excel.

Надежность результатов и сформулированных на их базе выводов во всех разделах исследования соответствует уровню - не более 3%, р<0,05.

Для прогнозирования вероятности развития эпилепсии, в рамках математической модели, применялись методы регрессион-ного и дискриминантного анализов, статистическая обработка проводилась с помощью параметрических и непараметрических методов статистики, реализованных в пакетах стандартных программ Statistica 6.0 и Microsoft Excel 98.

В соответствии с программой исследования необходимые сведения перенесены на специально разработанную нами индивидуальную карту больного эпилепсией. Общий объем этого материала составляет 3427 карт лечения больных эпилепсией в амбулаторно-поликлинических и стационарных условиях.

В современных условиях фармакоэкономические аспекты практической медицины приобретают особую значимость. Для определения стоимости лечения различных форм эпилепсии рядом антиэпилептических препаратов, был проведен анализ историй болезни и амбулаторных карт 2521 пациента с эпилепсией в возрасте от 1 месяца до 17 лет. Это позволило не только просчитать материальные затраты медикаментозной терапии, но и показать потребность в АЭП по различным регионам Республики Татарстан.

Результаты исследований и их обсуждение.

В результате исследований установлено, что средний показатель заболеваемости эпилепсией у детей в Республике Татарстан за период 1998-2006 годы составил 100 случаев на 100000 населения, у подростков- соответственно 111. (Таблица 1)

Таблица 1

Динамика заболеваемости эпилепсией у детей и подростков в Республике Татарстан за период с 1998 по 2006 годы

(в случаях на 100000 населения соответствующего возраста)

Годы

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

Дети

95

88

102

94

120

100

98

110

109

Под-

ростки

87

124

148

162

90

150

65

97

80

Как и заболеваемость, уровень распространенности данной патологии в мире широко варьирует - от 1,5 до 6,29 (Blichfeldt S. ,Bille T., Nielsen I.M. et.al., 2004).

Распространенность эпилепсией в России колеблется в пределах от 1,7 до 14,8 на 1000 детского населения (Волков И.В., Калина О.К., Бирюков Е.В., 2003; Анпилогова И.Э., 2004; Левитина Е.В., Неустро-ева С.В, 2005;).

Распространенность эпилепсии у детей и подростков на территории Республики Татарстан составила в среднем 5,4 на 1000 детского населения и 7,0 на 1000 населения подросткового возраста (таблица 2).

Таблица 2

Распространенность эпилепсии у детей и подростков в Республике Татарстан за период 1998- 2006 годы

(в случаях на 1000 населения соответствующего возраста)

Годы

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

Дети

4,56

4,89

4,87

5,38

5,3

5,6

5,64

6,06

6,26

Под-ростки

5,44

6,34

7,21

9,08

5,5

11,9

5,47

6,12

6,29

Показатели заболеваемости и распространенности эпилепсии в детском возрасте существенно различаются в мире и по регионам России, что объясняется двумя основными причинами: различными объемами исследованных выборок и разными методологическими подходами. Эпидемиологических исследований среди подростков, страдающих эпилепсией, проводится очень мало. Вариабельность этих показателей по отдельным регионам Республики Татарстан за период исследования можно объяснить, в первую очередь, недоста-точной профессиональной подготовкой врачей неврологов в регионах по вопросам эпилепсии, низким уровнем развития диагностической базы (лабораторий электрофизиологии, видео-ЭЭГ мониторинга).

Республика Татарстан имеет 6 регионов в которых детское население составляет 595 764 человека, подросткового возраста – 194495 человек. Показатели заболеваемости и распространенности эпилепсии наиболее высокие в Предкамском, Северо-Восточном и Предволжском регионах как среди детского населения, так и среди подростков. Значительно преобладали показатели распространен-ности эпилепсии в Сармановском районе (9,26±1,8 на 1000 детского населения), Балтасинском районе (8,6±1,2 на 1000), Сабинском районе (8,77±4,6 на 1000), показатели заболеваемости в том же Сабинском районе (2,23±1,9 на 100000 детского населения), Балтасинском районе (2,45±1,8 на 100000), Менделеевском районе (2,0±0,3 на 100000 детского населения). Показатели заболеваемости и распространенности эпилепсии по регионам Республики Татарстан были различными и представлены на рис. 1 и 2.

 

Рис. 1. Средние показатели распространенности эпилепсии среди детей и подростков в различных регионах Республики Татарстан за период 1998-2006 гг. на 1000 населения.

  Подростки (15-17 лет) Дети (0-14 лет)

  1. Северо- Западный регион 2 - Северо- Восточный регион
    1. Юго-Восточный регион 4 - Закамский регион
  1. Предкамский регион 6 - Предволжский регион

7- Казань 8 – Набережные Челны 9- Республика Татарстан

 

Рис. 2. Средние показатели заболеваемости эпилепсией среди детей и подростков в различных регионах РТ за период 1998 -2006 гг. на 1000 населения.

Подростки (15-17 лет)  Дети (0-14 лет)

Известно, что одним из важнейших секторов в системе здравоохранения является амбулаторно-поликлиническая служба, от состояния которой зависят эффективность и качество медицинской помощи, решение многих медико-социальных проблем. Нами был проведен анализ обеспеченности населения амбулаторно-поликлиническими учреждениями по районам Республики. Оказалось, что низкие показатели среди прочих, имеются в Мензелинском, Балтасинском, Муслюмовском и Новошешминском районах, т.е. в районах с высоким уровнем заболеваемости и распространенности эпилепсии. Основной фактор, который определяет состояние противоэпилептической службы это обеспеченность населения врачами-специалистами.

Из числа пациентов с установленным диагнозом эпилепсия-3427 детей и подростков, генерализованные формы заболевания составили 43%, фокальные – 55,5% и неклассифицированные - 1,5% (Рис. 3).

Рис. 3. Структура различных форм эпилепсии среди детей и подростков (в % к итогу).

Из общего числа генерализованных случаев эпилепсии первично генерализованные с тонико-клоническими судорожными приступами составили 56%, с тоническими – 8,6%, клоническими судорожными припадками – 1,0%,атоническими приступами – 1,8%, миоклоническими – 9,0%, абсансные приступы диагности-рован у 23,6% больных.

Из фокальных эпилепсий формы простыми фокальными приступами наблюдались в 16% случаев, сложными фокальными - в 64%, у 20% пациентов отмечались фокальные приступы с вторичной генерализацией.

Согласно Международной классификации 1989 года, эпилеп-сии подразделяются на идиопатические, симптоматические и вероятно симптоматические (криптогенные). Определение и диаг-ностика данных форм хотя и весьма затруднительна, но является обязательной.        В структуре генерализованных эпилепсий (1472 пациента) идиопатические их формы составили 35%, симптома-тические - 25,5%, вероятно симптоматические формы - 39,5%.

При фокальных эпилепсиях (1902 пациента) идиопатические формы выявлены лишь у 7,5% больных, симптоматические - у 38,5%, вероятно симптоматические - в 54% случаев.

В целом, из группы исследования (3427 больных) идиопа-тические формы отмечены у 21,25% пациентов с генерали-зованными и фокальными эпилепсиями, симптоматические - у 32%, вероятно симптоматические – в 46,75% случаев (р<0,05) (рис.4).

Рис. 4. Структура больных генерализованными и фокальными формами эпилепсии (в % к итогу).

Для более четкого представления о частоте отдельных форм эпилепсии и эпилептических синдромов была выделена группа больных эпилепсией (451 человек), прошедших стационарное обследование в ДГБ №8 г. Казани. В результате проведенного исследования в группе больных с идиопатическими генерализо-ванными эпилепсиями наиболее часто регистрировались абсансные формы эпилепсии: при этом, детская абсансная эпилепсия была выявлена в 43,3±4,85 случаев в расчете на 100 обследованных, юношеская абсансная эпилепсия – 19,2±3,86 соответственно, эпилепсия с миоклоническими абсансами и миоклония век с абсансами - по 2,0±1,37. Еще в 21,0±3,9 случаев диагностирована эпилепсия с изолированными генерализованными судорожными приступами, а в 11,5±3,1 случаев в расчете на 100 обследованных определена юношеская миоклоническая эпилепсия (синдром Янца).

При симптоматической генерализованной эпилепсии формы с генерализованными судорожными изолированными тоническими приступами зафиксированы в расчете на 100 обследованных пациентов - в 12,0±2,5, изолированными клоническими - 1,0±0,76, тонико-клоническими приступами - 78,7± 3,1, миоклоническими - в 6,0±1,8 случаев, атоническими – в 2,3±1,15.

Вероятно симптоматические формы генерализованных эпилеп-сий встречались у 37% больных и клинически проявлялись изоли-рованными генерализованными судорожными приступами различ-ного характера.

В группе фокальных эпилепсий, из идиопатических форм наиболее часто встречались роландическая эпилепсия - 57,1±9,5 случаев, доброкачественная затылочная эпилепсия - 14,2±6,7, реже встречалась доброкачественная психомоторная эпилепсия - 7,2±4,9, аутосомно-доминантная лобная эпилепсия с ночными пароксиз-мами - 7,2±4,9 и «семейная височная эпилепсия»-3,6±3,58 в расчете на 100 обследованных, а в 10,7±5,9 случаях уточнить форму эпилепсии не представлялось возможным.

Среди симптоматических и вероятно симптоматических форм частота височных эпилепсий составила 27,2±3,9 случаев, лобных - в 18,4±3,46, теменных - в 1,6±1,12, затылочных - в 0,8±0,79; в 52±4,46 случаев в расчете на 100 обследованных локализацию пато-логического процесса установить не удалось.

Структура различных форм идиопатических и симптомати-ческих/вероятно симптоматических эпилепсий, а также эпилепти-ческих синдромов представлена в таблице 3.

Таблица 3

Распределение больных с различными формами идиопатических и симптоматических эпилепсий и эпилептических синдромов (в абс.числах и в %)

Форма эпилепсии

Количество больных

абс.

%

I. Идиопатические генерализованные эпилепсии 104  23

В том числе:


1

Детская абсанс-эпилепсия

45

10

2

Юношеская абсанс-эпилепсия

20

4,5

3

Эпилепсия с изолированными генерализован-ными судорожными приступами

22

5,0

4

Юношеская миоклоническая эпилепсия

12

2,7

5

Идиопатические доброкачественные судороги новорожденных

1

0,2

6

Эпилепсия с миоклоническими абсансами

2

0,4

7

Миоклония век с абсансами

2

0,4

II. Идиопатические фокальные эпилепсии  28 6,1

В том числе:


8

Роландическая эпилепсия

16

3,5

9

Доброкачественная затылочная эпилепсия

4

0,9

10

Доброкачественная психомоторная эпилепсия

2

0,4

11

Аутосомно-доминантная лобная эпилепсия

2

0,4

12

Семейная височная эпилепсия

1

0,2

13

Неустановленные формы

3

0,6

III. Вероятно симптоматические /симптоматические генерали-зованные эпилепсии

В том числе:


14

Эпилепсия с генерализованными тонико-клоническими припадками

68

15,0

15

Неустановленные формы

100

22,5

IV.Вероятно симптоматические /симптоматические фокальные эпилепсии  125  27,9

В том числе:



Продолжение таблицы 3

Форма эпилепсии

Количество больных

абс.

%

16

Височная эпилепсия

34

7,5

17

Лобная эпилепсия

23

5,0

18

Теменная эпилепсия

2

0,4

19

Затылочная эпилепсия

1

0,2

20

Неустановленные формы

65

14,4

V. Эпилептические синдромы  26  5,7

В том числе:

21

Синдром Веста

8

1,8

22

Синдром Леннокса-Гасто

5

1,1

23

Синдром псевдоленнокса

2

0,4

24

Синдром Айкарди

1

0,2

25

«Специфическая форма» (синдром Ландау- Клеффнера)

1

0,2

26

Неклассифицированные формы

9

2,0

Всего

451

100

       

По нашим данным, перинатальная патология является основным фактором риска развития симптоматических/ вероятно симптоматических эпилепсий.

При анализе особенностей течения беременности и родов у матерей в 30,4% отмечены токсикозы разной степени выражен-ности, в 24,2% была угроза прерывания беременности, патоло-гическое течение родов наблюдалось в 23,6%, при этом в состоянии асфиксии родились 14,6% детей, с различной степенью недоношенности - 14%.

В структуре перинатальных поражений преобладала патология головного мозга ишемически-гипоксического генеза (70,6%), детский церебральный паралич был диагностирован у 11% пациентов, гипертензионно-гидроцефальный синдром - в 11,4% случаев, родовые травмы головного мозга - у 7% больных. Последствия инфекционных заболеваний стали причиной развития эпилепсии у 250 пациентов; при этом 16,3% детей перенесли энцефалит или менингоэнцефалит, 67,4% - острые респираторные вирусные инфекции, 13% пациентов-«детские инфекционные заболевания».

В структуре черепно-мозговых травм, отмеченных в анамнезе у наших пациентов, в 60% было зафиксировано сотрясение головного мозга, в 40% случаев - ушиб головного мозга с осложнениями. В последующем у пациентов после черепно-мозговых травм через 4-6 месяцев или 1-3 года были зарегистрированы эпилептические приступы, в 82% - фокального характера.

С помощью нейрорадиологических методов исследования (КТ и МРТ) удалось выявить у больных эпилепсией микродисгинезии мозга, опухоли, сосудистые и дегенеративные заболевания головного мозга, суммарная доля которых составляет 63,5 %. Эпилепсия существенно дезадаптирует больных и приводит к социальной недостаточности, около 50% пациентов со временем становятся инвалидами, причем у половины ограничения жизнедеятельности достигают II степени, а в 75% случаев это лица в возрасте до 30 лет. Доля инвалидов вследствие эпилепсии среди общего числа инвалидов составляет 0,97%.В настоящее время вопросы инвалидизации больных с эпилепсией в детском и подростковом возрасте освещены недостаточно.

Мы провели исследования инвалидизации больных эпилепсией детей и подростков, проследили динамику показателей за период 1999-2006 гг. и сделали попытку ее прогнозирования на ближайшие 5-7 лет (таблица 4).

Таблица 4

Показатели инвалидизации больных эпилепсией детей и подростков по РТ за период 1999 2006 гг. на 1000 населения

Возраст инвалида

Число детей и подростков инвалидов с эпилепсией по РТ за период 1999-2006 гг.

Сред

нее

значение

М±σ

Прогноз

2010

0

2012

1

2

1999

2000

2001

2002

2003

2004

20005

2006

0-14 лет

1,25

1,09

1,05

1,01

0,85

0,78

0,48

0,38

0,86±

0,2

0,39

0,48

15-18 лет

0,61

0,52

1,54

11,57

1,27

1,58

0,87

0,6

1,07± 0,4

1,18

1,23

       

Представленные данные показывают снижение показателей инвалидизации среди детей до 14 лет, страдающих эпилепсией в 3,5 раза и прогнозируемая стабилизация показателей в последующий 5-7 летний период. В то же время прогноз на ближайшие 5-7 лет показывает возрастание уровня инвалидизации среди подростков, страдающих эпилепсией в 1,5-2 раза (рис. 5).

 

       Рис. 5 Инвалидизация больных эпилепсией (дети и подростки) по Республике Татарстан 1999-2006 гг.

Результаты нейрофизиологических и нейрорадиологи-ческих методов исследования

Электроэнцефалография (ЭЭГ) является одним из основных методов в диагностике эпилепсии. Электроэнцефалографические критерии диагностики входят в определение ВОЗ эпилепсии как заболевания, позволяют установить локализацию эпилептического очага, осуществлять контроль эффективности и адекватности медикаментозного лечения, дифференцировать различные формы припадков.

Патологические формы активности - острые волны, спайки, комплексы «пик-волна», «острая- медленная волна», пароксиз-мальные разряды высокоамплитудных волн различного диапазона были выявлены у 82,5% пациентов из группы исследования, при этом в 39% случаев уже в фоновой записи рутиной ЭЭГ. Во всех возрастных группах в структуре патологических изменений биоэлектрической активности отмечено преобладание пароксиз-мальной активности: в 62% генерализованного характера, в 22% имелась отчетливая полушарная латерализация и фокальность.

Изменения ЭЭГ при идиопатических формах были различ-ными, в зависимости от варианта эпилепсии. Так, у пациентов с детской абсансной эпилепсией (ДАЭ) специфическая для данной формы эпилепсии генерализованная пик-волновая активность с частотой 3 Гц зарегистрирована у 80,0±4,0 в расчете на 100 обследованных. В группе пациентов с юношеской абсансной эпилепсией (ЮАЭ) эпилептиформная активность выявлена соответственно 28,0±12,4, а генерализованная пик-волновая активность 3 Гц зарегистрирована у 7,0±2,7 случаев. Среди пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией (ЮМЭ) генерализованная эпилептиформная активность была зарегистри-рована у всех пациентов: полипик-волновая активность - в 90,0±3,1случаев в расчете на 100 обследованных, региональная - в 20,0±4,2 случаев.

В группе больных идиопатической эпилепсией с генерали-зованными судорожными припадками частота эпилептиформной активности обнаружена в 31,0±4,6 случаев, еще у 42,0±4,9 пациентов она носила региональный характер; нормальная ЭЭГ у больных с данной формой эпилепсии отмечена в 21,0±4,0 случае на 100 обследованных.

При роландической эпилепсии (РЭ), специфический паттерн- спайки с центрально-височной локализацией выявлены в 100% случаев. Региональные эпилептиформные изменения зарегистри-рованы у 7,0±2,7 в расчете на 100 обследованных пациентов, главным образом в лобных отведениях.

В группе больных симптоматическими и вероятно симптоматическими формами эпилепсии изменения на ЭЭГ носили более разнообразный характер и отличались широким спектром специфических графоэлементов.

При синдроме Веста на ЭЭГ зарегистрирована гипсаритмия в 83,0±3,9 случаев на 100 обследованных, причем в основном атипичного характера, а в 17,0±3,9 - зарегистрировано периоди-ческое региональное замедление биоэлектрической активности.

В группе больных с синдромом Леннокса-Гасто генерализован-ная пик-волновая активность выявлена в 50% случаев, еще в 50% - зафиксирована пик-волновая активность частотой 3 Гц. У всех пациентов отмечалось замедление основной активности фоновой записи, реже - периодическое региональное замедление.

На ЭЭГ больных с фокальными симптоматическими и вероятно симптоматическими формами эпилепсии региональная эпилепти-формная активность зарегистрирована в 37,0±4,8 случаев из 100 наблюдений, диффузная - в 8,0±2,7, периодическое региональное замедление ЭЭГ выявлено у 50,0±5,0 пациентов.

У больных с симптоматическими и вероятно симптома-тическими формами генерализованных эпилепсий диффузная эпилептиформная активность выявлена у 49,2±1,5 больных, региональная - у 24,6±4,3, замедление основной активности фоновой записи – в 40,0±4,8 в расчете на 100 обследованных.

Метод видео-ЭЭГ мониторинга является более достоверным в диагностике эпилепсии, а также пароксизмальных состояний не эпилептической природы. В результате обследования в лаборатории видео-ЭЭГ мониторинга (ВЭМ) 347 пациентов, в 37% случаев направительный диагноз «эпилепсия» у пациентов был снят. В 12% случаев диагноз эпилепсия был установлен впервые и назначена специфическая терапия АЭП. Коррекция лечения по результатам ВЭМ была проведена 31% больных, страдающих различными формами эпилепсии.

Согласно рекомендациям комиссии по нейровизуализации Международной противоэпилептической лиги, абсолютным показанием к МРТ или КТ исследованию являются любые эпилептические приступы, за исключением входящих в структуру заведомо идиопатических форм. В клинической эпилептологии КТ и МРТ головного мозга занимают особое место, так как являются основными методами прижизненной визуализации и выявления различных структурных изменений. В результате проведенных исследований в 36,5% случаев на КТ или МРТ головного мозга у пациентов не было выявлено каких-либо патологических изменений.

В группе больных ИГЭ в 45,5% случаев были обнаружены изменения в виде асимметрии желудочковой системы, внутри-мозговых кист, умеренной выраженности атрофии мозга, аномалии Арнольда-Киари.

Среди больных с симптоматическими и вероятно симптомати-ческими формами эпилепсии атрофические и глиозные изменения выявлены у 23,5±0,87 обследованных, очаговые патологические изменения пониженной плотности - в 1,7±0,26 случаев, внутри-мозговые и арахноидальные кисты диагностированы у 10,5±0,63 обследованных, дилятация желудочковой системы мозга асим-метричного характера - в 15,5±0,74 в расчете на 100 обследованных пациентов.

Врожденные аномалии мозга - агенезия мозолистого тела, кортикальные дисгинезии - обнаружены у 12% пациентов.

Таким образом, по результатам нейровизуализации процент патологических изменений в головном мозге выявлен у 63,5±0,92 больных различными формами эпилепсии, составивших группу исследования (р<0,05).

Медикаментозное лечение эпилепсии. Вопросы фармако-экономики

За последние годы представлено десять новых антиэпилеп-тических препаратов (АЭП), фармакокинетика которых, лучшая переносимость и низкий потенциал лекарственных взаимодействий являются существенными преимуществами. Однако, несмотря на успехи современной фармакотерапии и разработанные междуна-родные стандарты в лечении эпилепсии, примерно у 30% пациен-тов не удается достигнуть ремиссии.

Учитывая, что в лечении пациентов с различными формами эпилепсии, эпилептическими энцефалопатиями и синдромами применялась довольно многочисленная группа АЭП, мы решили определить терапевтическую результативность препаратов в достижении ремиссии припадков от 1 года и более. Для этого все АЭП были подразделены на, так называемые АЭП «раннего пери-ода» (фенобарбитал, финлепсин, тегретол, суксилеп, клоназепам, дифенин, антелепсин), доля которых составляла более 70% до 2000 года  и АЭП «позднего периода» (препараты вальпроевой кислоты, ламиктал, топамакс, кеппра, трилептал), доля которых составляла в 2005 году около 80% среди всех АЭП, применяемых в лечении различных форм эпилепсии. В группу исследования вошли 3077 пациентов, получивших лечение в режиме монотерапии.

Число больных с идиопатическими генерализованными эпилеп-сиями (всего 1442 человека), принимавших в лечении АЭП «раннего периода» составило 621 (43%), тогда как АЭП «позднего периода» были назначены 821 ребенку (57%). Терапевтическая результативность в достижении ремиссии припадков данной груп-пы пациентов АЭП «раннего периода» составила 83,0±1,5 в расчете на 100 пролеченных, «позднего периода» - 82,3±1,3 соответственно (p>0,05).

У больных с симптоматическими генерализованными эпилеп-сиями (193 пациента) АЭП «раннего периода» были назначены лишь в 45 случаях (23,3%), тогда как «позднего периода» в 148 (77,7%). При этом полного купирования приступов удалось добиться в 66,6±7,1 на 100 пролеченных больных АЭП «раннего периода» и 46,6±4,1 – АЭП «позднего периода» (p<0,05). В группе пациентов, страдающих идиопатическими фокальными эпилеп-сиями (99 человек) медикаментозная ремиссия получена в 76,9±8,2 случаях на 100 пролеченных при применении АЭП «раннего периода» (26 больных - 26,3%) и в 94,5±2,6 соответственно АЭП «позднего периода» (73 пациента - 73,7%) (p<0,05).

Противоположные результаты были получены в группе пациентов (1250 человек), страдающих симптоматическими фокальными эпилепсиями. Число больных, получивших в лечении АЭП «раннего периода» составило 501 (40%), тогда как «позднего периода» - 749 (60%). При этом положительный результат от проводимой терапии был получен в случае АЭП «раннего периода» в 81,0±1,75 на 100 пролеченных и лишь в 70,9±1,6 на 100 пролеченных при назначении АЭП «позднего периода» (p<0,05). В таблице 5 представлена медицинская результативность лечения больных с различными формами эпилепсий антиэпилептическими препаратами (АЭП).

В группе наиболее труднокурабельных больных «эпилеп-тические синдромы, эпилептические энцефалопатии» (всего 93 пациента) доля, получивших АЭП «раннего периода» составила 12% (11 человек), АЭП «позднего периода» - 88% (82 человека). Терапевтический эффект в достижении ремиссии приступов был получен в 45,4±15,0 случаях на 100 пролеченных больных при применении АЭП «раннего периода» и в 61,0±5,3 случае на 100 пролеченных при применении АЭП «позднего периода» (p>0,05).

Таблица 5

Медицинская результативность лечения больных эпилепсией АЭП (в случаях на 100 пролеченных)

Форма эпилепсии

Количество пролеченных больных (в абс. числах)

Полное купирование приступов (в расчете на 100 пролеченных)

Достоверность разницы показателей Р

АЭП «раннего периода»

АЭП «позднего периода»

АЭП «раннего периода»

АЭП «позднего периода»

1. Идиопатические генерализованные эпилепсии (n=1442 в режиме монотерапии)

621

821

83,0±1,5

82,3±1,3

p>0,05

2.Симптоматические генерализованные эпилепсии (n=193 в режиме монотерапии)

45

148

66,6±7,1

46,6±4,1

p<0,05

3. Идиопатические фокальные эпилепсии (n=99 в режиме монотерапии)

26

73

76,9±8,2

94,5±2,6

p<0,05

4.Симптоматические фокальные эпилепсии (n=1250 в режиме монотерапии)

501

749

81,0±1,75

70,9±1,6

p<0,05

5.Эпилептические синдромы (n=93 в режиме монотерапии)

11

82

45,4±15,0

61,0±5,3

p> 0,05

В среднем

1204

1873

70,6±6,7

71,06±2,9

p>0,05

Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что в лечении детей и подростков, страдающих различными формами эпилепсии, эпилептических синдромов и энцефалопатий применяется широкий спектр АЭП. 

В группе исследования – 3077 пациентов доля применения в терапии АЭП «раннего периода» составила 39% (1204 больных), тогда как АЭП «позднего периода» - 61% (1 873 человека).

Терапевтическая результативность АЭП «раннего периода» оказалась высокой в группе больных, страдающих симптома-тическими генерализованными эпилепсиями и симптоматическими фокальными эпилепсиями, а АЭП «позднего периода» в группе пациентов с идиопатическими фокальными эпилепсиями, а также у больных с эпилептическими синдромами и энцефалопатиями. Суммируя полученные результаты достоверной разницы по терапевтической эффективности АЭП «раннего периода» и АЭП «позднего периода», в проведенном нами исследовании, получено не было.

Стандарт медицинской помощи больным эпилепсией утвержден Министерством здравоохранения и социального развития Российской Федерации (Приказ №174).

Разработан Протокол ведения больных «Эпилепсия», который предназначен для применения в системе здравоохранения и где предусмотрен объем диагностических мероприятий и лечения больных эпилепсией в условиях стационара и амбулаторно-поликлинической сети. В данных исследованиях при расчете экономических показателей были использованы финансовые документы по МУЗ «Детская городская больница №8» г. Казани, смета расходов по территориальной программе ОМС, сводные расчеты по статьям 1, 2, 3, 4, 5, 9, 10 средние показатели стоимости платных услуг в ЛПУ г. Казани.

Определение экономических показателей проводили по трем категориям: больные стационарного профиля, амбулаторно-поликлинической сети, диспансерная группа больных.

По нашим данным, стоимость первичного амбулаторного обращения к врачу неврологу больного эпилепсией (возраст от 0 до 17 лет) составила 2475 рублей, в том числе лабораторных иссле-дований - 590 рублей, инструментальных исследований – 685 рублей, консультации специалистов - 1200 рублей, как при генера-лизованных, так и фокальных формах заболевания.

С учетом того, что для подбора противосудорожной терапии необходимо посещение врача невролога каждые 15 дней, расходы могут возрасти в 2-3 раза по статье «консультации специалистов».

Затраты на первичное обращение в стационар больного генерализованной идиопатической формой эпилепсии составили 7137,5±721,0 рублей, больного с генерализованной симптома-тической формой – 14275±1503,0 рублей.

Реальные показатели расходов могут идти как в сторону снижения, так и в сторону их увеличения конкретно по каждому больному (таблица 6).

Таблица 6

Затраты на процедуры обследования пациентов с фокальной и генерализованной формой эпилепсии по ДГБ №8 г. Казани, при первичной и повторной госпитализации, в рублях

Методы

обследования

Эпилепсия

Фокальная

Генерализованная

Госпитализация

первичная

повторная

первичная

повторная

лабораторные

810,00±64,0

810,00±64,0

590,00±47,2

810,00±64,0

инструменталь-ные

12285,00 ±1105,00

11800,00±

1311,0

11535,00 ±1038,0

11800,00±

1311,0

консультации специалистов

1930,00±

193,0

530,00±

53,0

1930,00±

193,0

530,00±

53,0

Всего

15025,00 ±1352,2

13140,00±

1182,6

14055,00 ±1265,0

13140,00±

1182,6

Согласно рекомендациям Международной противоэпилеп-тической лиги, диагностику заболевания, лечение и диспансерное наблюдение пациента осуществляет эпилептолог. В настоящее время в крупных городах страны функционируют противоэпи-лептические центры или кабинеты. Наши расчеты по расходам на диспансерное наблюдение больного эпилепсией составили 13200 рублей, при этом стоимость лабораторных исследований – 590 рублей; инструментальных методов исследования–11800 рублей; консультации специалистов – 280 рублей. Суммируя полученные результаты, общие затраты по диагностике и лечению больного эпилепсией при его первичном обращении к врачу-неврологу амбулаторно-поликлинической сети, с последующей госпитали-зацией в специализированное неврологическое отделение соста-вили 16530 рублей для пациентов с генерализованными формами эпилепсии и 29830 рублей для больных с фокальными формами. Последующее диспансерное наблюдение больного врачом эпилеп-тологом (неврологом) в течение 1 года составляет сумму 33400-34310 рублей в случае генерализованных форм эпилепсии у больного и 46700-47610 рублей при фокальных формах.

По статистическим данным Министерства здравоохранения Республики Татарстан число больных эпилепсией в детском и подростковом возрасте в 2005 году составило 4803 человека, при этом пациентов с впервые выявленным заболеванием - 736 человек. Если принимать во внимание, что 60% больных первично обрати-лись к неврологу амбулаторно-поликлинической сети (442 чело-века) и получили необходимый спектр диагностических меро-приятий и консультации специалистов, то затраты на данном этапе оказания медицинской помощи составили 4201110 рублей, из которых на больных с генерализованными формами эпилепсии затрачено 470250 рублей (2475 руб. х 190 пациентов), с фокаль-ными формами – 3730860 рублей (14805 руб. х 252 пациента). Первичную диагностику и лечение 40% больных эпилепсией (294 человека) проходили в условиях стационара. В этом случае затраты при генерализованных формах эпилепсии составили 1784985 руб-лей (14055 руб. х 127 пациентов), при фокальных формах -2509175 рублей (15025 руб. х 167 пациентов), а в целом - 4294160 рублей.

Под диспансерным наблюдением врача невролога (эпилеп-толога) в 2005 году состояло 4067 больных эпилепсией. Мини-мальные расходы, даже в случае однократного, в течение 1 года, контрольного обследования пациента будут в пределах 53684400 рублей (13200 руб. х 4067 пациента); реальные затраты на диспан-серное наблюдение больных могут составить до 80-100 млн. рублей.

Вопрос о ранней диагностике эпилепсии непосредственно соприкасается с проблемой оценки степени риска развития заболе-вания. Немногочисленные исследователи представили ряд систем, основанных на количественной градации как клинических, так и ЭЭГ признаков, статистический анализ которых может дать воз-можность определить индексы риска эпилепсии (Зенков Л.Р., 2002).

В своих исследованиях мы применили «модель прогноза» развития эпилепсии у детей и подростков. Был предложен опрос-ник и ряд диагностически значимых клинических и ЭЭГ признаков, которые позволили определить показатели, с верифицированной степенью надежности риска развития эпилепсии.

Для статистической надежности была проведена градация каждого признака по степени его выраженности от «1» - признак отсутствует, до «4» - высокая степень выраженности признака. Дополнительно в расчет были приняты возраст исследуемых, распределение их по полу (таблица 7).

Таблица 7

Факторы риска, формирующие значения линейных

классификационных функций

Фактор

Наименование фактора

Уровень значимости

Х1

Возраст

0,00003

Х2

Пол

0,001

Х3

Патология I половины беременности

0,05

Х4

Фебрильные судороги или эпилепти-

ческие приступы в анамнезе

0,01

Х5

Черепно-мозговая травма

0,02

Х6

Пирамидные симптомы и знаки

0,01

Х7

Признаки поражения мозга

0,00002

Электроэнцефалографические данные

Х8

Дополнительные диффузные D-волны

0,000001

Х9

Дополнительные q-волны

0,009

Х10

Дополнительная диффузная спайк-

волна (острая-волна - медленная-волна)

0,006

Х11

Дополнительные билатерально-синхрон-ные вспышки

0,035

Х12

Дополнительные билатерально-синхрон-ные вспышки острых волн (спайков)

0,000001

Группа «больные» состояла из 100 пациентов с различными формами эпилепсии, 30 человек вошли в группу «здоровые».

Для прогнозирования вероятности развития эпилепсии применялись методы регрессионного и дискриминантного анализов. Оценка вероятности благоприятного и неблагоприятного исходов оценивалась по данным линейных классификационных функций (ЛКФ), рассчитанных в процессе осуществления дискриминантного анализа. Наиболее информативными факторами риска возникновения эпилепсии у детей и подростков являются факторы Х1- Х12 с уровнем значимости Р< 0,05.

Модель прогноза развития эпилепсии у детей и подростков обладает высокой информационной способностью (94,6%) и является статистически значимой (р<0,001). Определение значения к группе благоприятного или неблагоприятного исхода выпол-няется по максимальному значению линейной классификационной функции (ЛКФ). Так, если ЛКФ 1 >ЛКФ2 - ребенка следует отнести к группе благоприятного исхода; в случае, когда ЛКФ1 < ЛКФ2 – к группе неблагоприятного исхода и вероятности возникновения эпилепсии.

Прогноз развития эпилепсии рассчитывается по следующим формулам:

ЛКФ1=-2821,09-5,29Х1-4,05Х2-26,31Х3+15,93Х4+23,68Х5+31,31Х6+17,61Х7+41,50Х8-17,77Х9+36,63Х10+116,93Х11+34,67Х12

ЛКФ2=-2768,06-5,95Х1-1,84Х2-24,88Х3+13,94Х4+21,41Х5+28,39Х6+14,21Х7+34,80Х8-13,05Х9+34,23Х10+120,91Х11+30,24Х12.

Для построения показателя степени выраженности признака использовался индексный метод объединения разномерных показателей, на основе чего строилась шкала диапазонов, определяемых исходя из минимальных и максимальных значений данного показателя. Для этого производилось вычисление методом деления размаха варьирования признака на число групп и классов, намечаемых при построении:

=

Хmax- X min

K

где - величина классового интервала;

Хmax, X min - максимальная и минимальная варианта совокупности;

К - число классов, на которые следует разбить вариацию признаков.

Диапазоны были разбиты на 4 интервала, каждый из которых соответствовал определенному количеству стандартных оценок, равному номеру интервалов (от 1-го до 4 -го). Для оценки качества модели использовались множественный коэффициент корреляции, множественный коэффициент детерминации, множественный коэффициент детерминации, скорректированный на число независимых переменных и отношение Фишера.

       После построения модели был проведен анализ ее адекват-ности и оценка влияния независимых переменных на результат прогноза (таблица 8).

Таблица 8

Значимые независимые переменные

Признак

Код

Возраст

X1

Паросомнии: снохождение, сноговорение, ночные страхи

X10

Снижение интеллекта

X14

Признаки поражения головного мозга на КТ, МРТ.

X16

Пирамидная симптоматика

X17

Диффузные острые волны

X24

Доминирующая частота альфа-волн 8Гц

X25

Дополнительные диффузные дельта-волны

X34

Дополнительные диффузные тета-волны

X35

Дополнительные диффузные спайк-волны

X36

Дополнительные билатерально-синхронные вспышки альфа волн

X37

Дополнительные билатерально-синхронные вспышки острых волн

X38

Локальные патологические изменения

X40

Y = -0,015 – 0,1*x1 + 0,4*x10 + 0,3*x14 + 0,4*x16 + 0,4*x17 + 0,7x24 – 0,7*x25 + 0,8*x34 – 0,5*x35 + 0,2*x36 – 0,7* x37 + 0,4* x38 + 0,2* x40

Полученные результаты определяли количественный показатель риска развития эпилепсии и вариант тяжести заболевания от 1 - «здоровый пациент», до 6 - «очень тяжелая степень риска».

Психические расстройства и особенности социально-психологической адаптации детей и подростков, страдающих эпилепсией

Полиморфизм припадков, особенно сочетание тонических, атонических приступов с миоклоническими и фокальными парок-сизмами, неблагоприятно отражается на интеллектуальном разви-тии детей. С целью выявления и изучения характера и течения психических и поведенческих расстройств в межприступном пери-оде, нами проведено обследование 128 детей в возрасте от 6 до 15 лет с эпилепсией (МКБ-10, G-40), В результате комплексного обследования выявлено, что у 93,7% пациентов отмечается цереброастеническая симптоматика различной степени выражен-ности, у 18,7% пациентов отмечалось легкое когнитивное расстрой-ство (МКБ 10, F-06.7), что клинически проявлялось негрубым интеллектуально-мнестическим дефицитом и характеризовалось замедлением темпа мышления, трудностями в восприятии нового материала.

У 50,8% детей, страдающих эпилепсией, были выявлены интел-лектуальные нарушения, которые по своим клиническим характе-ристикам соответствовали диагностическим критериям умственной отсталости (МКБ-10,F-70), для которой характерны нарушения внимания, памяти, недоразвитие речи, неустойчивость эмоцио-нальной сферы, особенности поведения.

У пациентов в возрастной категории до 10 лет в 23,5% были отмечены расстройства поведения, которые проявлялись в форме синдрома гиперактивности с импульсивностью (р<0,05). В более старших возрастных группах встречались проявления физической агрессии (64,7% наблюдений), оппозиционно-провокационное по-ведение (47%), некорригирующее непослушание (44%), ауто-агрессивные действия (28%).

В психической сфере в группе исследуемых пациентов у 60,9% пациентов определялся повышенный уровень тревожности, нару-шения сна, у 47% - аффективные расстройства в форме депрес-сивных эпизодов, в 21,9% отмечались фобические расстройства. У 11,7% пациентов, в возрасте 11-15 лет, были зафиксированы суи-цидальные высказывания и мысли, не получившие в дальнейшем реализации. В качестве провоцирующих факторов выступали: ощущение обиды и несправедливости, отсутствие взаимопонима-ния в отношениях со сверстниками, затяжные конфликтные ситу-ации в школе, страх внезапной смерти во время припадка.

Ипохондрические реакции, повышенная мнительность и фикса-ция на болезни отмечена у 14,8% больных. Возникновению данных проявлений способствовали реакции семейного окружения на болезнь ребенка, дисгармоничное воспитание по типу потвор-ствующей гиперопеки, элементы избыточного контроля и роди-тельских ограничений. Таким образом, при эпилепсии отмечается многообразие психических отклонений и неоднородность их по степени выраженности. Важную декомпенсирующую роль играют особые личностно-средовые взаимоотношения больных эпилеп-сией, а также реакция с их стороны на болезнь.

Создание и развитие специализированной помощи больным, страдающим эпилепсией, одна из определяющих задач в эпилеп-тологии. Согласно стандартам Всемирной противоэпилептической лиги пациенты, страдающие эпилепсией, должны быть обеспечены услугами регионального противоэпилептического центра, где раз-рабатываются и реализуются проблемы медицинской, психологи-ческой и социально-педагогической реабилитации больных. Карди-нальными направлениями работы центра являются: определение основных критериев развития лечебной помощи больным эпилепсией, научно-методическая и организационное руководство специализированной службой, консультативно- диагностическая помощь и подготовка кадров, научные исследования, внедрение новейших технологий и передового опыта в практику, совершен-ствование организации лечебно-диагностического процесса в амбу-латорно-поликлинической стационарной сети. Одной из основных функций центра является формирование клинико-статистического регистра, что позволяет оптимизировать работу врача и всей системы организации помощи больным эпилепсией, повысить качество работы противоэпилептической службы. В России не существует нормативных документов в отношении организации и планирования амбулаторно-поликлинического приема врача-эпи-лептолога, не разработаны нормативы нагрузки. Приоритетным направлением работы центра является полное взаимодействие амбулаторной и стационарной служб, преемственность в терапии в различных возрастных категориях пациентов, интеграция врачеб-ной помощи больным эпилепсией с участием неврологов, психо-терапевтов, психологов, специалистов функциональной диагнос-тики, нейрохирургов. Раннее выявление и своевременное начало лечения во многом определяют течение и прогноз заболевания, эффективность оказываемой медицинской помощи. В связи с этим диагностика должна осуществляться в максимально короткие сроки и носить этапный характер. Функционально-диагностическая структура противоэпилептического центра представлена на рис. 6.

Детские городские

поликлиники 

Эпилептологический центр:

  1. Эпилептологический кабинет
  1. Кабинет нейрофизиологии

3.Лаборатория видео- ЭЭГ мониторинга

4.Централизованное лекарственное обеспечение

Детские городские стационары

 






 






Психо- неврологический диспансер

Консультативная неврологическая поликлиника

 






МСЭК

 

Стационар неврологического профиля


Отделение КТ и МРТ диагностические центры


Рис. 6 Функционально- диагностическая структура эпилептического центра

Наши расчеты показывают, что для работы городского эпилептологического центра г. Казани необходимо 2,3 должности врача-эпилептолога или 2,5 должности на 1000 детей и подростков, страдающих эпилепсией и другими пароксизмальными состояниями. Важной задачей противоэпилептической службы является реабилитация детей-инвалидов.

В связи с этим разрабатывается персонифицированная программа реабилитации с участием невролога, психолога, педиатра, логопеда и других специалистов по трем основным аспектам: медико-биологическому, психологическому и социальному.

Выводы

1. Заболеваемость эпилепсией в Республике Татарстан состав-ляет 1,0 на 1000 населения детей от 0 до 14 лет и 1,1 подростков от 15 до 18 лет.

Распространенность эпилепсии составила среди детей от 0 до 14 лет 5,4 на 1000 населения соответствующего возраста и 7,0 среди подростков. Инвалидизация больных эпилепсией составляет 0,86 на 1000 детского населения, с стабилизацией показателей в последую-щие 4-6 лет. Среди подростков, страдающих эпилепсией, показа-тель инвалидизации составляет 1,07 на 1000 населения соответ-ствующего возраста и имеет тенденции к увеличению в ближайшие годы.

2. В структуре эпилепсии и эпилептических синдромов преобладают фокальные формы-55,5%; генерализованные формы отмечены у 43% пациентов, в 1,5% случаев – неклассифициро-ванные формы эпилепсии. Идиопатические формы эпилепсии зарегистрированы у 21,25% пациентов, симптоматические формы- у 32,0%, вероятно симптоматические - у 46,75 % больных. 

3. Среди выявленных факторов риска развития эпилепсии преобладают перинатальные поражения ЦНС - в 62,7% случаев, перенесенные инфекционные заболевания – 19,8%, черепно-мозговые травмы – 11% случаев.

4. В результате проведения видео-ЭЭГ мониторинга у пациентов с различными пароксизмальными состояниями в 54% случаев впервые установлен и верифицирован по форме диагноз «эпилепсия», а у 37% больных эпилептический характер парок-сизмов не получил подтверждения. Методы нейровизуализации КТ и МРТ у 63,5% из числа обследованных больных с различными формами эпилепсии выявили структурные изменения в головном мозге.

5. Результативность противоэпилептической терапии по ремис-сии приступов АЭП «раннего периода» была выше в группе больных с СГЭ (66,6±7,1; p<0,05) и СФЭ (81,0±1,75; p<0,05) в расчете на 100 пролеченных, а АЭП «позднего периода» - преоб-ладала у пациентов с ИФЭ (94,5±2,6; p<0,05) и в группе больных с эпилептическими синдромами и энцефалопатиями (61,0±5,3; p>0,05).

6. Общие затраты по диагностике и лечению больного эпилеп-сией при первичном обращении в амбулаторно-поликлиническую сеть составили 16530 рублей для пациентов с генерализованными формами эпилепсии и 29830 рублей с фокальными формами. Диспансерное наблюдение в течение 1 года составляет 34310 рублей в случае генерализованных форм эпилепсии и 47610 рублей при фокальных формах.

7. Модель прогноза развития эпилепсии у детей и подростков обладает высокой информационной способностью (94,6%) и является статистически значимой (p<0,001). Предложенные мето-ды математического прогнозирования, экономического анализа по диагностике и лечению больных эпилепсией в детском и подрост-ковом возрасте на госпитальном и амбулаторно-поликлиническом уровнях дают возможность выявить наиболее эффективные пути для снижения заболеваемости

Практические рекомендации

1. Создание программ медико-социальной и фармакотерапев-тической помощи пациентам с эпилепсией должно осуществляться на основании изучения эпидемиологии заболевания.

2. Развитие региональной противоэпилептической службы, в первую очередь, эпилептологических центров, позволит обеспечить больному своевременную качественную диагностику заболевания, включая методы нейрофизиологиии с видео-ЭЭГ мониторингом, лучевые методы, а также адекватное медикаментозное лечение.

3. Внедрение в работу неврологов и эпилептологов алгоритма выделения группы риска по формированию и развитию эпилепсии среди детского населения дает возможность определить пути профилактики заболевания, снизить число неблагоприятных факто-ров, которые могут способствовать проявлению эпилепсии.

4. Результаты проведенных эпидемиологических исследований позволяют определить прогностические показатели развития и течения заболевания, спланировать на региональном уровне специализированную профильную медицинскую помощь детям с эпилепсией, определить стратегию обеспечения противоэпилеп-тическими препаратами.

5. Применение Международных стандартов и «Протокола» лечения заболевания для больных эпилепсией предопределяет повышение вероятности достижения ремиссии, улучшения качества жизни больного и социальной адаптации.

6. Изучение эпидемиологических показателей – заболевае-мость, распространенность эпилепсии, уровень инвалидизации – позволит выявить экономические затраты на проведение лечебно-диагностических мероприятий для каждого больного с конкретной формой заболевания, типом его течения как в амбулаторно-поликлинической сети, так и в условиях стационарного обслужи-вания.

В целях совершенствования медицинского обеспечения детей, страдающих эпилепсией, необходимо на региональном уровне внедрить единый регистр диспансерного наблюдения за пациентом, включающий регулярную консультативную помощь, контроль за медикаментозным лечением, необходимый спектр лабораторных и электрофизиологических обследований, консультации «врачей-специалистов», определение сроков отмены терапии.

Список научных трудов, опубликованных по теме диссертации

  1. Прусаков В.Ф. Детская эпилепсия: медико-социальные, клинико-статистические аспекты / В.Ф. Прусаков, Н.В. Садыкова, Г.Р. Низамова, А.Р. Вахитова, Э.Ш. Гаязова // Казанской детской неврологии – 30 лет: сб. трудов науч.-практ. конф. - Казань, 2002. - С.74-76.
  2. Прусаков В.Ф. Эпилепсия у детей и подростков: причины рецидивов заболевания / В.Ф. Прусаков, Д.Л. Нефедьева, О.В. Мухина, О.А. Алексеева // Казанской детской неврологии – 30 лет: сб. трудов науч.-практ. конф. - Казань, 2002. - С.71-73.
  3. Прусаков В.Ф. Детская эпилепсия и ее лечение / В.Ф. Прусаков // Неврологический вестник (журнал им. В.М.Бехтерева). - 2004. - Вып. 1-2. - С.82-85.
  4. Прусаков В.Ф. Особенности течения эпилепсии у детей: ремиссия и рецидив заболеваний / В.Ф. Прусаков // Здравоохранение Приволжского федерального округа, Нижегородский медицинский журнал. - 2004. - С.163-164.
  5. Прусаков В.Ф. Особенности эпилептических припадков у недоношенных детей / В.Ф. Прусаков, З.И. Андросова // Каз. мед. журнал. - 2004. - Т. 85, № 3. - С.205-208.
  6. Прусаков В.Ф. Особенности ЭЭГ и ЯМРТ головного мозга у недоношенных детей, страдающих эпилепсией / В.Ф. Прусаков, З.И. Андросова // Перинатальная неврология: материалы Респ. науч.-практ. конф. - Казань, 2004. - С.160-163.
  7. Прусаков В.Ф. Роль перинатальной патологии в формировании эпилепсии у детей / В.Ф. Прусаков // Перинатальная неврология: материалы Респ. науч.-практ. конф. - Казань, 2004. - С.113-116.
  8. Прусаков В.Ф. Судорожные состояния у недоношенных / В.Ф. Прусаков, З.И. Андросова // Сб. тез. науч-практ. конф. молодых ученых КГМА. - Казань, 2004. - С.203-204.
  9. Прусаков В.Ф. Факторы риска развития эпилепсии у детей / В.Ф. Прусаков // Перинатальная неврология: материалы Респ. науч-практ. конф. - Казань, 2004. - С.111-113.
  10. Прусаков В.Ф. Фармакоэпидемиологическая оценка терапии антиконвульсантами различных форм эпилепсии у детей и подростков / В.Ф. Прусаков, Р.Г. Гамирова, Ф.М. Зайкова, Л.Е. Зиганшина // Перинатальная неврология: материалы Респ. науч-практ. конф. - Казань, 2004. - С.116-119.
  11. Прусаков В.Ф. Электроэнцефалографические изменения у детей с различными формами эпилепсии / В.Ф. Прусаков, С.А. Широко-ва, А.В. Цыплакова // Каз. мед. журнал. - 2004. - №5. - С.331-334.
  12. Прусаков В.Ф. Абсансные формы эпилепсии: учебное пособие / В.Ф. Прусаков. - М., 2005. - 31 с.
  13. Прусаков В.Ф. Детская эпилепсия и энцефалографические корреляции /В.Ф. Прусаков, А.В. Цыплакова //Каз. мед. журнал.—2005.—Т.86, —С.56—57.
  14. Прусаков В.Ф. Инфантильные спазмы: учебное пособие / В.Ф. Прусаков. - М., 2005. - 24 с.
  15. Прусаков В.Ф. Особенности течения эпилепсии у недоно-шенных детей /В.Ф. Прусаков, Е.И. Андросова //Пароксиз-мальные состояния у детей: материалы Всерос. науч-практ. конф. - Пермь, 2005. - С.98-105.
  16. Прусаков В.Ф. Терапия инфантильных спазмов / В.Ф. Прусаков, М.Е. Фарносова // Каз. мед. журнал. - 2005. - Т.86 , - С.57-58.
  17. Прусаков В.Ф. Эпилепсия у детей и подростков (данные эпидемиологического исследования) /В.Ф. Прусаков // Российский педиатрический журнал. - 2005. - № 1. - С.41-44.
  18. Прусаков В.Ф. Детская эпилепсия: эпидемиологические показатели и экономические вопросы / В.Ф.Прусаков //Здраво-охранение Приволжского федерального округа, Нижегородский медицинский журнал.—2005. -№ 2.—С.183—187.
  19. Прусаков В.Ф. Вопросы инвалидизации больных эпилепсией в детском и подростковом возрасте / В.Ф. Прусаков // Каз. мед. журнал. - 2006. - Т. 87, - С.139.
  20. Прусаков В.Ф. Инвалидизация детей и подростков, страдающих эпилепсией / В.Ф. Прусаков, А.А. Сухова // Вопросы реализации национального проекта «Здоровье» в области медико-социального обеспечения экономически активного населения: материалы Межрегион. науч-практ. конф. - Казань, 2006. - С.114-118.
  21. Прусаков, В.Ф. Клинико-экономические показатели лечения детей и подростков, страдающих различными формами эпилеп-сии. / В.Ф. Прусаков // Вопросы реализации национального проек-та «Здоровье» в области медико-социального обеспечения экономически активного населения: материалы Межрегион. науч.-практ. конф.—Казань, 2006.—С.118—126.
  22. Прусаков В.Ф. Клинико-эпидемиологическая характеристика детской эпилепсии в г. Казани / В.Ф. Прусаков // Каз. мед. журнал. -2006. - № 2. - С.111-114.
  23. Прусаков В.Ф. Фармакоэкономика терапии у детей и подростков / В.Ф. Прусаков // Каз. мед. журнал. - 2006. - Т.86, -С.140.
  24. Прусаков В.Ф. Инвалидизация детей и подростков страдающих эпилепсией / В.Ф. Прусаков // Актуальные проблемы педиатрии: сб. материалов IX Конгресса педиатров России. - М., 2007. - С.555.
  25. Прусаков, В.Ф. Клинико-экономическая оценка лечения боль-ных с эпилепсией в условиях стационара и амбулаторно-поликли-нической сети/ В.Ф.Прусаков// Неврологический вестник (журнал им.В.М.Бехтерева). —2007.—Т. 39, вып. 3.—С.519
  26. Прусаков В.Ф. Особенности поведенческих расстройств при эпилепсии у детей и подростков / В.Ф. Прусаков, М.В. Белоусова  // Актуальные проблемы психиатрии и неврологии: материалы Всерос. юбил. науч-практ. конф. – С-Пб, 2007. - С.116.
  27. Прусаков, В.Ф. Проблемы инвалидизации и реабилитации больных в детской эпилептологии / В.Ф. Прусаков // Соцiальна педiатрiя i реабiлiтологiя: сб. науч. трудов Украинско-Баварского Междунар. симпоз. - Киев, 2007. - С.92-96.
  28. Прусаков В.Ф. Распространенность эпилепсии в детском и подростковом возрасте в Республике Татарстан / В.Ф. Прусаков // Неврологический вестник (журнал им. В.М.Бехтерева).- 2007. - Т. 39, вып. 1. - С.216.
  29. Прусаков В.Ф. Фармакоэкономические аспекты медикаментоз-ного лечения эпилепсии / В.Ф. Прусаков, С.Н. Сивкова // Общест-венное здоровье и здравоохранение.—Казань.—2007.-№1.—С.61-66.
  30. Прусаков В.Ф.  Экономические аспекты лечения эпилепсии в детском возрасте / В.Ф.Прусаков, К.М.Исмагилова // Практическая медицина.—2007. -№ 3.—С.19—22.
  31. Прусаков В.Ф. Эпидемиологические показатели эпилепсии у детей и подростков г. Казани / В.Ф.Прусаков, К.М.Исмагилова // Практическая медицина.—2007. -№ 3.—С.17—19.
  32. Прусаков В.Ф. Эпилепсия у детей и вопросы реабилитации / В.Ф. Прусаков // Неврологический вестник (журнал им. В.М.Бехтерева). - 2007. - Т. 39, вып. 1. -С.216-217.

33. Прусаков В.Ф. Психические нарушения при различных формах эпилепсии в детском и подростковом возрасте / В.Ф. Прусаков,  М.В.Белоусова // Детская неврология: материалы науч.-практ. конф.—Казань., 2008.—С.43—45.

34. Прусаков В.Ф. Особенности социально-психологической адаптации детей и подростков больных эпилепсией /В.Ф. Прусаков, М.В. Белоусова // Каз. мед. журнал. - 2008. - № 3. - С.347-349.

35. Прусаков В.Ф. Проблемы инвалидизации больных эпилепсией в детском и подростковом возрасте / В.Ф.Прусаков, Ф.М.Зайкова, А.А. Сухова// Детская неврология: материалы науч.-практ. конф.—Казань., 2008.—С.49—50.

36. Прусаков В.Ф. Структура специализированной медицинской помощи в детской эпилептологии/ В.Ф.Прусаков, Ф.М. Зайкова, С.Н.Сивкова//Детская неврология: материалы науч.-практ. конф.—Казань., 2008.—С.81—82.

Список сокращений

АЭП - антиэпилептический препарат

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВЭМ - видео-ЭЭГ мониторинг

ДАЭ - детская абсансная эпилепсия

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОМС - обязательное медицинское страхование

РЭ - роландическая эпилепсия

ЭЭГ – электроэнцефалография

ЮАЭ - юношеская абсансная эпилепсия

ЮМЭ - юношеская миоклоническая эпилепсия






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.