WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

РЫМАР

Оксана Дмитриевна

Эпидемиологические и клинико–генетические характеристики тиреоидной патологии в Западной Сибири

14.00.03. - эндокринология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Новосибирск – 2009

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте терапии Сибирского отделения РАМН

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор,

Заслуженный деятель науки РФ                                        Симонова Г.И.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор                                                                Бондарь Ирина Аркадьевна

доктор медицинских наук,

профессор                                                                Догадин Сергей Анатольевич

доктор медицинских наук,

профессор                                                                Нелаева Алсу Асатовна

Ведущая организация:

Федеральное государственное учреждение Эндокринологический научный центр

Росмедтехнологий (г. Москва).

Защита диссертации состоится «____» ______________2010 г. в ___ часов

на заседании Диссертационного совета Д 001.029.01 при НИИ терапии СО РАМН по адресу: 630089, г.Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ терапии СО РАМН

Автореферат разослан «_____» __________________2010 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета,

доктор медицинских наук                                        А.А.Кузнецов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Среди эндокринных заболеваний распространенность патологии ЩЖ у населения на большинстве территорий России, занимает первое место (Дедов И.И. с соавт. 2006, Савченков М.Ф., Селятицкая В.Г., 2002, Суплотова Л.А. с соавт. 2002; Осокина И.В. с соавт. 2003; Никитин Ю.П. с соавт., 2008; Догадин С.А., с соавт., 2008). Эпидемиология тиреоидной патологии характеризуется уникальной особенностью, проявляющейся тем, что она напрямую определяется уровнем потребления йода в той или иной популяции. Однако при равных природных условиях проживания имеет место значительная вариабельность в разных возрастных группах в частоте и структуре патологии ЩЖ: тиромегалии, узловых образований, раке ЩЖ, гипотиреозе, тиреотоксикозе. В Западной Сибири в основном изучена распространённость заболеваний ЩЖ и йододефицита у детей и подростков (Пальчикова Н.А. с соавт. 2001; Калмыкова А.И. с соавт. 2005, Туровинина Е.Ф. с соавт. 2006, Суплотова Л.А. с соавт. 2008, Селятицкая В.Г. с соавт. 2009). Взрослым в этом отношении уделялось меньше внимания. В то же время для терапевта и эндокринолога важно знать особенности патологии ЩЖ в разном возрасте и у лиц разного пола. У жителей сибирского региона могут быть и некоторые нюансы в гендерно – возрастном отношении тиреоидной патологии. Эти вопросы представлялось нам интересным изучить.

В Сибири, как известно, очень распространено табакокурение и потребление алкоголя в больших количествах (Акимова Е.В. с соавт. 2009, D. Zaridze et al., 2009). Влияние этих факторов на развитие заболеваний ЩЖ не является бесспорным, а их воздействие на тиреогормоны мало изучено. Единого мнения по этой проблеме в настоящее время не существует (Knudsen N., et al., 2002, Volzke H., et al. 2005, Brauer V.F., et al. 2006). Изучение возможной связи развития зоба с употреблением алкоголя проводилось в небольшом числе исследований, обнаружена низкая распространенность зоба среди лиц, потребляющих алкоголь (Knudsen N .et al., 2001, 2002, Laurberg P. et al., 2006, Valeix P. et al., 2007). Механизм этой зависимости, как сама связь, остаются недостаточно ясными.

ЩЖ является органом, который по не вполне понятной причине чаще, чем другие, подвержены аутоиммунной патологии (Vanderpump M. P., Tunbridge W. M., 2002). Гипотиреоз после йоддефицитных заболеваний ЩЖ по распространенности занимает второе место. Высокие уровни антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО), как правило, определяются в сыворотке у пациентов с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ. АТ-ТПО определяются у 90 — 95% пациентов с АИТ и у 80% пациентов с ДТЗ (Hollowell J. G. et. al., 2002, Strieder T. G., et. al., 2003, Trbojevi B., et al., 2005, Sinclair D. et. al., 2006). Частота носительства антитиреоидных антител не совпадает с распространенностью гипотиреоза, как манифестного, так и субклинического. У существенной части здоровых людей, также может быть выявлено легкое или умеренно выраженное повышение уровня АТ-ТПО (Vanderpump M., et. al., 1995, Prummel M. F., Wiersinga W. M. et. al., 2005). Вопрос о клиническом значении антител к ТПО до настоящего времени остается дискутабельным.

Аутоиммунные заболевания ШЖ – это генетически обусловленные заболевания, реализующееся при воздействии факторов окружающей среды (Brix T.H., et. al., 2000, Weetman A. P., et al., 2000, D. Kapoor и T. H. Jones, 2005, Luigi Bartalena et. al., 2006). Генетическая предрасположенность к развитию АИЗ ЩЖ подтверждается фактом их ассоциации с определенными антигенами системы HLA, но необходимо отметить, что антигены системы HLA являются маркерами ряда аутоиммунных заболеваний, поэтому рассматривать их в качестве специфического «гена болезни» нельзя. Речь может идти лишь о врожденной предрасположенности к определенному типу аутоиммунных реакций. Проведено немало работ по поиску ассоциаций между АИЗ ШЖ и множеством локусов иммунного ответа, включая область HLA на хромосоме 6р21, область CTLA4 на хромосоме 2q33 и область PTPN22 на хромосоме 1р1 (Чистяков Д.А. с соавт. 2000, Савостьянов К. В., с соавт. 2004, Stephen Gough et al., 2006, Abigail A. Zeitlin et al., 2007, Jacobson E.M. et al., 2007). Получены противоречивые результаты, которые не позволяют однозначно судить о связи полиморфных вариантов этих генов с АИЗ ШЖ и тяжестью их клинических проявлений. В Западной Сибири таких исследований не было.

       В течение длительного времени нами изучаются вопросы, которые касаются распространённости заболеваний ЩЖ, факторов риска, подходов к их профилактике. На первом этапе проведён эпидемиологический анализ патологии ЩЖ в неорганизованной популяции взрослых людей 25 - 34 лет г. Новосибирска. Были получены достаточно обоснованные показатели распространенности заболеваний ЩЖ, установлены значения экскреции йода с мочой и дана оценка степени йодной недостаточности у жителей репродуктивного возраста. Результаты проведённой работы отражены в кандидатской диссертации (Рымар О. Д., 1999г). В последующие годы было продолжено изучение эпидемиологии заболеваний ЩЖ в Западной Сибири у жителей того же города, но в старших возрастных группах.

Цель исследования. Изучить гендерные и возрастные особенности тиреоидной патологии и её связь с некоторыми медико-социальными, генетическими, иммунологическими и поведенческими факторами риска у жителей 45 - 69 лет Западной Сибири на примере г. Новосибирска (по данным клинико-эпидемиологического исследования).

Задачи исследования:

  1. Изучить гендерные и возрастные особенности распространённости тиреоидной патологии среди населения 45 - 69 лет г. Новосибирска.
  2. Изучить связь уровней тиреотропного гормона, тироксина, объёма щитовидной железы с некоторыми демографическими, медико-социальными, поведенческими и иммунологическими факторами.
  3. Провести сравнительный анализ половозрастных и некоторых клинико-лабораторных характеристик у пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (диффузно-токсическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом с исходом в гипотиреоз).
  4. У пациентов с диффузным токсическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом и в группе лиц, не имеющих заболеваний щитовидной железы определить частоты генотипов и аллелей полиморфизмов некоторых генов (A49G гена CTLA4, C1858T гена PTPN22, G(-308)A гена TNF-α), связь которых вероятна с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы.
  5. Оценить связь исследуемых полиморфизмов генов CTLA4, PTPN22, TNF-α с развитием диффузно-токсического зоба и аутоиммунного тиреоидита и с некоторыми клинико-биохимическими показателями.
  6. На основе результатов исследования обосновать оптимальные подходы к комплексной профилактике заболеваний щитовидной железы у взрослого населения Западной Сибири.

Научная новизна исследования:

Впервые в России в рамках эпидемиологического исследования определены поло - возрастные особенности распространённости заболеваний ЩЖ в репрезентативной выборке мужчин и женщин 45 - 69 лет. Впервые для городской Западносибирской популяции на основании гормонального и ультразвукового исследования выявлена высокая частота гипотиреоза (12 %) и структурных изменений ЩЖ (39 %) в возрасте 55 - 69 лет.

Оценена связь ряда факторов (пол, возраст, наследственная отягощенность, уровень образования, семейный статус, табакокурение, потребление алкоголя и др.) с диагностическими критериями заболеваний ЩЖ. В рамках многофакторного регрессионного анализа определена положительная ассоциация уровня ТТГ с АТ – ТПО. В содержании общего Т4 выявлена положительная связь с ИМТ и обратная связь с частотой потребления алкоголя. Установлено, что объём ЩЖ имеет прямую связь с табакокурением и ИМТ и обратную связь с женским полом и содержанием ТТГ.

       Впервые в Западной Сибири проведено комплексное исследование факторов риска, клинико-лабораторных характеристик и некоторых молекулярно-генетических факторов при аутоиммунных заболеваниях ЩЖ у взрослых. Впервые в сибирской популяции определены частоты генотипов и аллелей полиморфизма 49AG гена CTLA4, полиморфизма 1858CT гена PTPN22, полиморфизма G(-308)A гена TNF-α у лиц с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ. Установлена ассоциация полиморфизма C1858T гена PTPN22 с аутоиммунным тиреоидитом и полиморфизма A49G гена CTLA4 с диффузно-токсическим зобом.

Практическая значимость работы.

Дана половозрастная характеристика распространённости патологии ЩЖ в Западносибирской популяции, с выделением группы повышенного риска субклинического гипотиреоза в возрастном диапазоне 55 – 69 лет, что рекомендуется использовать при проведении ежегодной диспансеризации населения. Определён средний уровень ТТГ и Т4, объёма ЩЖ в популяции мужчин и женщин, не имеющих патологии ЩЖ, которые могут быть использованы в клинической практике. Показано, что при анализе критериев, используемых для диагностики заболеваний ЩЖ необходимо учитывать табакокурение и потребление алкоголя, а так же индекс массы тела. Выявленные ассоциации полиморфизма C1858T гена PTPN22 с аутоиммунным тиреоидитом и полиморфизма A49G гена CTLA4 с диффузно-токсическим зобом могут стать дополнительными критериями при формировании групп высокого риска развития аутоиммунных заболеваний ЩЖ.

Положения, выносимые на защиту:

  1. Распространённость субклинического гипотиреоза, частота очаговой патологии ЩЖ увеличивается с возрастом, тогда как возрастных различий гипертиреоза не обнаружено. У мужчин и женщин 45 – 54 и 55 – 69 лет обнаружена высокая частота зобов.
  2. Определена связь пола, возраста, носительства АТ – ТПО, табакокурения, частоты потребления алкоголя, ИМТ с рядом физиологических параметров ЩЖ, таких как уровень ТТГ, общего Т4, объём ЩЖ у мужчин и женщин 45 – 69 лет (по результатам множественного линейного регрессионного анализа).
  3. Аутоиммунными заболеваниями ЩЖ в Новосибирске, как и в других регионах чаще болеют женщины, не различается средний возраст выявления аутоиммунного тиреотоксикоза и гипотиреоза; у каждого третьего с аутоиммунным гипотиреозом или тиреотоксикозом имеются указания на заболевания ЩЖ у родственников; у лиц с тиреотоксикозом высока частота табакокурения.
  4. У больных ДТЗ и АИТ не обнаружено каких-либо существенных особенностей в частоте полиморфизма G(-308)A гена TNF-альфа, по сравнению с лицами без патологии ЩЖ. Полиморфизмы A49G гена CTLA4, C1858T гена PTPN22 ассоциированы с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ у мужчин и женщин.

Внедрение результатов исследования. Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в учебном процессе на факультете усовершенствования врачей Новосибирского государственного медицинского университета и на учебных циклах в Институте терапии СО РАМН, в практике врачей - эндокринологов консультативно-диагностического отделения клиники НИИ терапии, эндокринологического отделения негосударственного учреждения здравоохранения «Дорожная клиническая больница» на ст. Новосибирск-главный филиала ОАО РЖД «Западно-Сибирская железная дорога».

Апробация диссертации проведена на расширенном межлабораторном семинаре НИИ терапии СО РАМН с участием представителей кафедры эндокринологии и кафедры терапии ФПК И ППВ Новосибирского государственного медицинского университета (26 июня 2009г).

Основные результаты исследования представлены в виде докладов на I Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005г); на 13 Международном конгрессе по приполярной медицине (2006г); 3-ей Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (2007г); Балтийском форуме современной эндокринологии (Санкт-Петербург, 2008г), на конгрессе Европейской Тиреоидологической Ассоциации (Лиссабон, 2009г), Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии (тиреоидология, нейроэндокринология, эндокринная хирургия)» (Москва 2009г); на врачебных конференциях в Городском эндокринологическом центре и городском обществе эндокринологов (Новосибирск, 2006, 2007г.г.); научно-практической конференции врачей «Актуальные проблемы профилактики, диагностики и лечения болезней внутренних органов» (2009г), городском обществе врачей клинической лабораторной диагностики (2009г).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 40 научных работ: 11 статей, из них 9 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертационных работ, издано одно методическое пособие для врачей.

Объем работы: Диссертация изложена на 297 страницах печатного текста, содержит 70 таблиц и 12 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных результатов, обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиография содержит 105 отечественных и 230 зарубежных работ.

Личный вклад состоял в сборе первичного материала: участие в обследовании случайной популяционной выборки жителей г. Новосибирска, включающее клиническое обследование, а также отбор образцов крови для исследования тиреоидных гормонов и других лабораторных показателей, в создании базы данных и статистическом анализе полученного материала. Все клинические обследования пациентов с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ, включая планирование, анализ, обобщение и обработку полученных результатов выполнены в полном объеме автором.

Объект, материалы и методы исследования

       Город Новосибирск является типичным для Западной Сибири крупным индустриальным городом. Население составляет около 1 400 000 жителей. Уровни и структура общей смертности населения близки к общероссийским данным.

Эпидемиологическая часть данного исследования выполнена на материале репрезентативной выборки из неорганизованной популяции жителей Октябрьского района г. Новосибирска, обследованных в рамках международного исследования HAPIEE (Детерминанта сердечно-сосудистых заболеваний в Центральной и Восточной Европе: когортное исследование). Проект поддержан грантами фонда Wellcom Trust (064947/Z/01/Z и WT 081081 AIA) и Национального института возраста США (1 R01 AG23522-01) (2002 – 2006 г.г.) (главные исследователи в Новосибирске – профессора Никитин Ю.П. и Малютина С.К.). Выбранный район по национальному составу, занятости населения, наличию крупных промышленных предприятий, учебных и культурных заведений является типичными административным районом г. Новосибирска.

Расчёт необходимого объёма выборки осуществляли согласно рекомендациям по популяционным исследованиям, с учетом литературных данных о распространенности субклинического гипотиреоза и очаговой патологии ЩЖ у лиц старше 45 лет на уровне 7 - 10% (Сanaris G. J. et. al., 2000). Объём выборки просчитан по формуле (Лакин Г.Ф., 1990): n = t2 p (100 – p) / 2, где n – объём выборки; t – нормированное отклонение, с которым связан тот или иной уровень значимости, для уровня значимости 0,05 t = 2; p – распространённость заболевания в процентах; – величина максимальной ошибки (не выше 3%).

       В соответствии с протоколом исследования HAPIEE и указанной формулой, рассчитана величина выборки для обеспечения уровня статистической значимости <0,05. Обследованы 280 человек в возрасте 45 - 69 лет, в том числе 125 мужчин и 155 женщин. Всем проведено полное физикальное обследование, УЗИ ЩЖ, определены гормоны тиреоидной группы (ТТГ, Т4), количественное определение гамма-глутамилтрансферазы, показатели ИМТ. В 30% подвыборке исследованы АТ-ТПО. Все обследованные заполняли опросник по курению, потреблению алкоголя, проведен сбор анамнеза о наличии заболеваний ЩЖ у родственников.

Следующим разделом работы явилось клиническое обследование 217 человек с аутоиммунной патологией ЩЖ (106 - с АИТ с исходом в гипотиреоз и 111 - с ДТЗ), находившихся на обследовании и лечении в эндокринологическом отделении негосударственного учреждения здравоохранения «Дорожная клиническая больница» на ст. Новосибирск - главный филиала ОАО РЖД «Западно-Сибирская железная дорога» и в консультативно-диагностическом отделении клиники НИИ терапии СО РАМН в 2005-2007г.г. Диагноз ДТЗ устанавливали на основании характерных жалоб, данных анамнеза, клинических симптомов тиреотоксикоза, диффузного увеличения ЩЖ, повышенного уровня тиреоидных гормонов (св. Т4 и Т3) наряду со снижением уровня ТТГ ниже 0,1 мМЕ/л. По данным УЗИ учитывали увеличение объёма ЩЖ, низкую эхогенность, неоднородность эхоструктуры ткани ЩЖ. Имели значение сочетание ДТЗ с эндокринной офтальмопатией, повышение уровня антител к компонентам ткани ЩЖ. При необходимости осуществляли радиоизотопную сцинтиграфию с 99mТс-пертехнетатом. Диагноз АИТ с исходом в гипотиреоз устанавливали на основании характерных жалоб, данных анамнеза, повышения уровня ТТГ и снижения уровня св./общего Т4, в случае сочетания «классической» ультразвуковой картины АИТ (снижение эхогенности или изменение структуры за счёт гипоэхогенных очагов различной формы и размеров на фоне нормальной эхогенности) с повышенным уровнем АТ-ТПО. В исследование не включались:

- пациенты с узловым, диффузным эутиреоидным зобами, с послеоперационным гипотиреозом, развившимся вследствие оперативного лечения узлового зоба, рака ЩЖ;

- пациенты с подострым, послеродовыми тиреоидитами, с субклиническим гипотиреозом и субклиническим тиреотоксикозом неустановленной этиологии;

- пациенты, принимающие лекарственные препараты, которые могут нарушать функцию ЩЖ (препараты, содержащие йод в фармакологических дозах (амиодарон, рентгенконтрастные соединения), интерфероны, препараты лития).

Всем обследованным проведен клинический осмотр и пальпаторное исследование ЩЖ, определены липиды крови, глюкоза крови, показатели АД, ЧСС, ИМТ, выполнено УЗИ ЩЖ, определены гормоны тиреоидной группы (ТТГ, св. Т4, АТ-ТПО). Все обследованные заполняли опросник по табакокурению, проведен сбор анамнеза о наличии заболеваний ЩЖ у родственников.

Молекулярно - генетическое обследование выполнено у 215 пациентов с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ и 150 человек составили группу сравнения. Всего в генетических исследованиях приняли участие 365 человек. Средний возраст пациентов в группе с ДТЗ составил 41,48±1,24 лет, длительность заболевания - 3,68±0,46 лет. Средний возраст пациентов в группе с АИТ с исходом в гипотиреоз составил 44,55 ± 1,19 лет, длительность заболевания – 5,0±0,5 лет. Группа сравнения сформирована из лиц, не имеющих функциональных и структурных нарушений ЩЖ, обследованных в скрининг–центре НИИ терапии СО РАМН в рамках эпидемиологического обследования. Для исключения патологии ЩЖ всем лицам в группе сравнения, были проведены клиническое, гормональное и ультразвуковое исследования ЩЖ. Средний возраст обследованных составил 54,43 ± 0,50 лет (68 женщин и 82 мужчин). Включение в группу сравнения лиц старшего возраста не является препятствием в генетических исследованиях, поскольку, более вероятны фенотипические проявления заболеваний ЩЖ у лиц старшего возраста. От всех больных, включенных в исследование, было получено информированное согласие на выполнение функциональных, инструментальных методов обследования и молекулярно - генетического исследования.

Молекулярно - генетические исследования выполнены на базе лаборатории молекулярных основ генетики животных института Цитологии и Генетики СО РАН и лаборатории молекулярно - генетических исследований терапевтических заболеваний НИИ терапии СО РАМН (руководитель лаборатории - доктор медицинских наук, член – корр. РАМН, профессор Воевода М. И.). Экстракцию ДНК из крови проводили по методике Смит К., 1990. Полиморфизм генов тестировали с помощью опубликованных и оригинальных методик, основанных на полимеразной цепной реакции. Исследовались полиморфизмы: A49G гена CTLA4 (по методике Wong Y.K. et. al., 2006), C1858T гена PTPN22 (по методике Michou L. et. al., 2007), G(-308)A гена TNF-альфа (по методике Goswami R. et. al., 2005). Для верификации методики генотипирования часть образцов была секвенирована на автоматическом секвенаторе ABI Prism 310.

Определение объема ЩЖ и ее эхо-структуры с помощью ультразвукового исследования. УЗИ ЩЖ проведено на ультразвуковом сканере «Сономед-400» (Россия) датчиком 7.5 мГЦ. Объем каждой из долей ЩЖ рассчитывали по формуле эллипсоида (Brunn I.,1981, Цыб А. Ф. и соавт.,1990). При использовании УЗИ диффузное увеличение определяют, если объем ЩЖ у женщин превышает 18 см3, а у мужчин - 25 см3 (Gutekunst R. et. al., 1991, 1993; Marcocci C. et. al., 1990; Дедов И. И. с соавт., 1995). По данным УЗИ, в понятие «очаговая патология» включены фокальные изменения структуры ЩЖ (диаметр образования менее 1 см) и узловая патология (диаметр образования более 1см). УЗИ ЩЖ выполнено сотрудниками лаборатории этиопатогенеза и клиники внутренних заболеваний: Щепиной Ю.В., Шахматовым С.Г., Рябиковым А. Н.

Характеристика функционального состояния ЩЖ. Определение гормонов тиреоидной группы проведено в лаборатории клинических биохимических и гормональных исследований НИИ терапии СО РАМН (руководитель лаборатории д.м.н., профессор Рагино Ю.И.). Определение базального уровня ТТГ, общего Т4 в сыворотке крови проводили с использованием стандартных наборов фирмы «Immunotech» (Чехия) иммунохемилюминесцентным методом на аппарате люминометр-фотометр LM-01А (Immunotech, a Bekman Coulter Company). Титр антител к ТПО тиреоцитов человека определяли тем же методом с использованием набора “Анти - ТПО” (производство фирмы “Orgentec DS”). Границы «условно нормальных» лабораторных показателей были взяты из инструкций использованных наборов. Для базального уровня ТТГ – 0,167 – 4,05 мЕд/л, для общего Т4 – 60 - 160 нмоль/л, для антител к ТПО тиреоцитов человека - <50 ЕД/мл, пограничные значения - 50 - 75 ЕД/мл, повышенный уровень > 75 ЕД/мл. Диагностические критерии для оценки субклинического гипертиреоза: уровень ТТГ < 0,100 мЕд/л и нормальный уровень Т4 (Surks M.I. et al., 2004), для субклинического гипотиреоза - уровень ТТГ выше 4,06 мЕд/л и нормальном уровне Т4 (Weetman A. et al., 1997, Surks M.I. et al., 2004). Диагностические критерии для оценки манифестной формы гипертиреоза: уровень ТТГ < 0,100 мЕд/л и повышенный уровень св./общего Т4; для манифестной формы гипотиреоза - уровень ТТГ более 10,0 мЕд/л и пониженный уровень св./общего Т4.

Биохимический анализ крови проведен у всех обследованных и включал определение содержания липидов крови, глюкозы крови, определение гамма-глутамилтрансферазы.

Определение уровня липидов крови. Определение содержания общего холестерина производили энзиматическими методами с использованием стандартных реактивов «BIOKON» на биохимическом анализаторе FP-901 « Lab System». Уровень ОХС < 5,0 ммоль/л - желаемый (оптимальный).

Уровень глюкозы крови определяли энзиматическими методом с использованием стандартных реактивов «BIOKON» (Германия) на биохимическом анализаторе FP-901 «Lab System». Гипергликемию диагностировали при показателях глюкозы плазмы крови натощак 6,1 ммоль/л (ВНОК, 2008).

Определение гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) проведено энзиматическим колориметрическим методом с использованием стандартных реактивов «BIOKON» (Германия).

Антропометрические измерения. Рост измеряли стоя, без верхней одежды и обуви, на стандартном ростомере. Массу тела определяли без верхней одежды и обуви на стандартных рычажных весах, прошедших метрологический контроль. Точность измерения составляла 0,1 кг. Индекс массы тела (ИМТ, Кетле-II) вычисляли по формуле: ИМТ (кг/м2) = вес(кг)/рост (м2).

Регистрация табакокурения и потребления алкоголя. Использование табачных изделий оценивали по анкете о курении проекта «HAPIEE». Курящими считались лица, выкуривающие не менее одной сигареты (папиросы) в день. В программе HAPIEE оценивали частоту и дозу алкоголя, обычно выпиваемую в течение недели. В нашей работе для анализа выполнили следующую перегруппировку по частоте и количеству потребляемого алкоголя. По частоте потребления алкоголя в течение последнего года было выделено 3 когорты: 1 - непьющие в течение последнего года, 2 – потребляющие алкоголь реже 2 раз в месяц, 3 - потребляющие алкоголь чаще 1 раза в неделю. Все обследованные лица по количеству потребляемого алкоголя разделены на 4 группы: 1-я (непьющие) - лица, не употреблявшие алкоголь в течение последнего года; 2-я (нерегулярное потребление алкоголя) - лица, обычно не употребляющие алкоголь в течение недели, 3-я (мало и умеренно пьющие) - мужчины, потреблявшие алкоголя в течение недели (не более 160г алкоголя в неделю), женщины (не более 80г алкоголя в неделю), 4-я (много пьющие) - потреблявшие более 160г алкоголя в неделю мужчины, или более 80г алкоголя в неделю женщины.

Социальные факторы. Оценку социального статуса проводили с помощью стандартных опросников проекта «HAPIEE», оценивали уровень образования и семейное положение.

По уровню образования обследуемые были подразделены на 3 группы: 1 группа - имеющие начальное образование; 2 группа – имеющие полное среднее или среднее – специальное образование; 3 группа – имеющие высшее образование

По семейному положению также были выделены 2 группы:1 группа – холостые (незамужние), разведённые, вдовцы и вдовы; 2 группа – женатые (замужние), живущие с партнёром вне брака.

Статистическая обработка. Статистическая обработка полученных результатов проведена с помощью пакета SPSS (V. 13,0) и включала создание базы данных, автоматизированную проверку качества подготовки информации и статистический анализ. Статистический анализ включал проверку характера распределения показателей. При наличии распределения, отличного от нормального, использовался непараметрический метод - тест Манн-Уитни для двух независимых выборок. Различие для средних оценивали по критерию t-Стьюдента (непарный тест) и F - Фишера, различие пропорций и характер ассоциаций оценивали по критерию χ2 Пирсона. В случаях распределения, отличного от нормального, для анализа с применением параметрических критериев проводили трансформацию переменных с использованием логарифмирования. Для выявления ассоциаций диагностических характеристик ЩЖ с полом, возрастом, ИМТ, АТ – ТПО, табакокурением и потреблением алкоголя были проведены линейный регрессионный анализ в серии мультивариантных моделей. Оценку соответствия частот генотипов равновесию Харди - Вайнберга проводили с использованием критерия χ2. Относительный риск развития заболевания оценивали с помощью показателя отношения шансов (ОШ). ОШ = 1 рассматривали как отсутствие ассоциации, ОШ > 1 – как «фактор повышенного риска развития заболевания», ОШ < 1 – как «фактор пониженного риска развития заболевания». Полученные данные в таблицах и тексте представлены как относительные величины - (%), а также как (М ± m), где М - среднее арифметическое значение, m - стандартная ошибка средней. Различия рассматривали как статистически значимые при р<0,05.

Автор выражает глубокую благодарность сотрудникам ГУ НИИ терапии СО РАМН: д.м.н., профессору Воеводе М.И., д.м.н., профессору Малютиной С.К., д.м.н. Максимову В.Н., д.м.н., профессору Рагино Ю.И., д.м.н., д.м.н., профессору Рябикову А.Н., к.м.н. Шахматову С.Г., к.м.н. Мустафиной С.В., н.с. Щепиной Ю.В., н.с. Ивановой М.В., с.н.с. Щербаковой Л.В. за помощь в выполнении фрагментов научной работы.

Результаты исследования и обсуждение

Поло – возрастные особенности распространённости тиреоидной патологии среди населения 45 - 69 лет по данным популяционного исследования.

Функциональные нарушения ЩЖ у мужчин и женщин 45 - 69 лет

Разные формы гипотиреоза диагностированы у 9 % (у 14 % женщин и у 3 % мужчин, р = 0,002) жителей 45 – 69 лет г. Новосибирска (табл. 1). Из 280 обследованных лиц обоего пола 12 женщин (8 %) получали лечение препаратами L-тироксина по поводу ранее диагностированного гипотиреоза. Из них – 3 (2 %) человека получали заместительную терапию по поводу послеоперационного гипотиреоза. В возрасте 45 – 54 лет и 55 – 69 лет выявлено по одинаковому количеству женщин с ранее установленным диагнозом гипотиреоз (табл. 2). 7,8 %  и 7,7 % женщин в этих возрастных группах получали заместительную терапию. Из 125 обследованных нами мужчин ни один не получал терапию по поводу гипотиреоза. Впервые выявленных пациентов с субклиническим гипотиреозом было 5 %, из них – 3 % мужчины и 6,5 % женщин. У 9 человек уровень ТТГ был в пределах от 4,04 до 9,9 мЕд/л и у 5 человек – превышал 10 мЕд/л. Уровень общего Т4 у всех обследованных был в пределах нормальных значений.

В возрасте 45 – 54 лет у 2 % впервые выявлен субклинический гипотиреоз. Это были 3 женщины, что составило 4,7 %. Не было мужчин с впервые выявленным гипотиреозом в данной возрастной группе. У лиц обоего пола 55 – 69 лет у 7,2 % впервые выявлен субклинический гипотиреоз. Из них было 7,7 % женщин и 6,6 % мужчин.

Таким образом, у 6,3 % обследованных в возрастной группе 45 – 54 лет определено снижение функции ЩЖ (как впервые выявленное, так и ранее диагностированное). В возрасте 55 – 69 лет гипотиреоз был выявлен у 11,8 %.

Из 280 мужчин и женщин 45 – 69 лет разные формы гиперфункции ЩЖ определены у 1,4 %. Одна (0,6 %) женщина на момент обследования получала лечение по поводу ДТЗ. Впервые выявленный гипертиреоз определён у 1,1 % обследованных. В возрасте 45 – 54 лет впервые субклинический гипертиреоз выявлен у 1,5 %: у 1,6 % женщины и 1,6 % мужчины, в возрастной группе 55 – 69 лет – у 1,1 % женщины. У мужчин этого возраста гипертиреоз не был определён.

По результатам проведённого скрининга на выявление нарушений функции ЩЖ у населения в возрасте 45 – 69 лет нами определена высокая частота гипотиреоза - 9,3 %, преимущественно среди женщин – 14,2 %, чем среди мужчин – 3,2 %, р = 0,002. Следует отметить, что у 5 % обследованных это был впервые диагностированный субклинический гипотиреоз. Впервые выявленные субклинические формы снижения функции ЩЖ в большей степени определены в возрасте 55 – 69 лет - 7,2 %. В изучаемых возрастных группах у женщин значительно чаще выявлен гипотиреоз, чем у мужчин. Нами не получено значимой разницы в частоте гиперфункции ЩЖ в изучаемых возрастных группах.

Представляет интерес сравнить результаты настоящей работы (исследование 2005 - 2007г.г.) и полученные данные в 1995г, когда одновременно с обязательными фрагментами программы ВОЗ "MONICA", выполненной в г. Новосибирске сотрудниками Института терапии СО РАМН, нами было проведено дополнительное исследование с целью определения распространенности патологии ЩЖ и связи с некоторыми факторами риска у жителей молодого возраста (25 – 34 лет) (Рымар О. Д., 1999). При скрининговом обследовании лиц молодого возраста впервые был выявлен субклинический гипотиреоз у 1,5 % человек: у 2% женщин и у 1 % мужчин. У 1,5 % человек впервые диагностирован субклинический гипертиреоз: у 2% женщин и у 1 % мужчин. В изучаемой выборке у молодых женщин субклинический гипотиреоз и субклинический гипертиреоз выявлялся в два раза чаще, чем у мужчин соответствующего возраста. Представленные данные свидетельствуют о росте нарушений функции ЩЖ в старшем возрасте и преимущественно у женщин.

Таблица 1

Функциональные нарушения щитовидной железы у мужчин и женщин 45 - 69 лет

Функциональные нарушения ЩЖ

Оба пола (n=280)

Мужчины (n=125)

Женщины (n=155)

Pм-ж

n (% от всех обсл.)

n (% от обсл. мужчин)

n (% от обсл. женщин)

Гипотиреоз

26 (9,3%)

4 (3,2%)

22 (14,2%)*

0,002

Ранее диагностированный гипотиреоз

12 (4,3%)

-

12 (7,7%)

-

Впервые выявленный субклинический гипотиреоз

14 (5%)

4 (3,2%)

10 (6,5%)

0,216

Гипертиреоз

4 (1,4%)

1 (0,8%)

3 (1,9%)

0,427

Ранее диагностированный гипертиреоз

1 (0,4%)

-

1 (0,6%)

-

Впервые выявленный субклинический гипертиреоз

3 (1,1%)

1 (0,8%)

2 (1,3%)

0,692

Таблица 2

Функциональные нарушения щитовидной железы у мужчин и женщин

в возрастных диапазонах 45 – 54 и 55 – 69 лет

Функциональные

нарушения ЩЖ

Оба пола (n = 280)

Мужчины (n = 125)

Женщины (n = 155)

Возрастные группы (лет)

45-54

n = 128

55-69

n = 152

45-54

n = 64

55-69

n = 61

45-54

n = 64

55-69

n = 91

n (% от всех обсл.)

n (% от обсл.

мужчин)

n (% от обсл.

женщин)

Гипотиреоз

8 (6,3%)

18 (11,8%)

-

4 (6,6%)

8 (12,5%)

14 (15,4%)

Ранее диагностированный гипотиреоз

5 (3,9%)

7 (4,6%)

-

-

5 (7,8%)

7 (7,7%)

Впервые выявленный субклинический гипотиреоз

3 (2,3%)

11 (7,2%)*

-

4 (6,6%)

3 (4,7%)

7 (7,7%)

Гипертиреоз

3 (2,3%)

1 (0,7%)

1 (1,6%)

-

2 (3,2%)

1 (1,1%)

Ранее диагностированный гипертиреоз

1 (0,8%)

-

-

1 (1,6%)

-

Впервые выявленный субклинический гипертиреоз

2 (1,5%)

1 (0,7%)

1 (1,6%)

-

1 (1,6%)

1 (1,1%)

*р=0,062

Гендерные и возрастные характеристики показателей тиреотропного гормона, тироксина.

Определение ТТГ является стратегическим маркером при оценке функционального состояния ШЖ. Средний уровень ТТГ у лиц обоего пола в возрасте 45 - 69 лет составил 1,82 ± 0,15 мЕд/л. У женщин 45 - 69 лет среднее значение ТТГ составило 2,19 ± 0,26 мЕд/л, что достоверно выше, чем у мужчин (1,40 ± 0,14 мЕд/л) того же возраста, р=0,004. При стандартизации по возрасту сохранялись более высокие значения ТТГ среди женщин, по сравнению с мужчинами. С возрастом отмечено отчётливое увеличение содержания ТТГ в крови, это имеет место, как у мужчин, так и у женщин (табл. 3). При этом зарегистрирована одна интересная особенность: у лиц 45-54 лет индивидуальные различия в значениях ТТГ намного меньше, чем в возрасте – 55-69 лет. Такие результаты отражают значительное увеличение функциональных нарушений ЩЖ в старшей возрастной группе.

Средний уровень общего Т4 у лиц обоего пола в возрастной группе 45 - 69 лет составил 92,8 ± 1,09 нмоль/л. У женщин 45 - 69 лет среднее значение общего Т4 (93,57 ± 1,47 нмоль/л), не отличалось от показателя у мужчин (91,84 ± 1,60 нмоль/л) того же возраста (p = 0,857). Среди мужчин в возрастной группе 45 - 54 лет среднее значение общего Т4 не отличалось от показателя в возрасте 55 - 69 лет, p = 0,589 (табл. 3). У женщин 45 - 54 лет среднее значение общего Т4 97,07 ± 2.85 нмоль/л было выше, чем в возрасте 55 - 69 лет - 91,11 ± 1.47 нмоль/л, p = 0,046.

Таблица 3

Средние значения ТТГ, общего Т4

у мужчин и женщин 45 - 54 и 55 - 69 лет г. Новосибирска

Параметры

Оба пола (n = 280)

Мужчины (n = 125)

Женщины (n = 155)

Возрастные группы (лет)

45-54

55 – 69

45 – 54

55 – 69

45-54

55-69

n = 128

n = 152

n = 64

n = 61

n = 64

N = 91

ТТГ (мЕд/л)

1,38±0,12

2,23±0,27

1,08±0,07

1,75±0,28

1,68±0,22

2,57±0,42

Р

0,006

0,027

0,028

Т4 (нмоль/л)

93,88±1,74

91,89±1,36

91,01±1,93

92,75±2,62

97,07±2,85

91,11±1,47

Р

0,522

0,585

0,046

С целью выявления особенностей функционирования ЩЖ в разные возрастные периоды у лиц без структурной и функциональной патологии проведен анализ значений ТТГ и общего Т4 (табл. 4). Получено, что средний уровень ТТГ у женщин не отличается от показателей у мужчин соответствующего возраста, если не изменена структура ЩЖ. Подобные данные были получены нами ранее при обследовании мужчин и женщин в возрасте 25 – 34 лет.

Как у мужчин, так и у женщин не отмечено достоверных возрастных различий в показателях ТТГ. У лиц обоего пола более высокие значения ТТГ получены в возрасте 55 – 69 лет. Среди мужчин 45 - 54 лет среднее значение общего Т4 не отличалось от показателя в группе 55 - 69 лет, p = 0,901 (табл. 2). У женщин 45 - 54 лет среднее значение общего Т4 96,8 ± 3,75 нмоль/л было выше, чем в возрасте 55 - 69 лет - 89,2 ± 1,5 нмоль/л, p = 0,052. У женщин и мужчин 45 - 69 лет не получено разницы в средних значениях общего Т4 (p = 0,857). У лиц обоего пола 45 – 69 лет определена слабая отрицательная связь ТТГ и общего Т4: r = - 0,163, p = 0,006. У женщин – r = - 0,218, p = 0,006, у мужчин не обнаружено корреляций между значениями ТТГ и общего Т4: r = - 0,085, p = 0,346.

Таблица 4

Повозрастные уровни ТТГ и Т4 у мужчин и женщин 45 - 54 и 55 - 69 лет

с нормальными размерами ЩЖ и без очаговой патологии

Параметры

Оба пола (n = 155)

Мужчины (n = 87)

Женщины (n = 68)

Возрастные группы (лет)

45-54

55-69

45-54

55-69

45-54

55-69

n=83

n=72

n=50

n=37

n=33

n=35

ТТГ (мЕд/л)

1,2±0,1*

1,5±0,1

1,1±0,1

1,4±0,1

1,3±0,1

1,6±0,1

Р

0,022

0,143

0,118

Т4 (нмоль/л)

92,6±2,0

89,3±0,1

89,7±2,2

90,3±3,1

96,8±3,7

89,2±1,5

Р

0,288

0,901

0,052

Полученные нами уровни ТТГ согласуются с результатами Hollowell et al. (2002) (исследование NHANES III) где представлено, что нормальные показатели ТТГ находятся в пределах 1,18 – 1,40 мЕд/л, и что более 95% лиц практически здоровой популяции старше 12 лет имеют уровень ТТГ не выше 2,5 мЕд/л.

Распространённость носительства АТ – ТПО, связь с показателями ТТГ, общего Т4.

В возрастной группе 45 – 69 лет у 16 % (7,1 % среди мужчин и 22,4 % среди женщин) определены повышенные значения содержания АТ - ТПО (более 75 ЕД/мл), в том числе у 14 % определены высокие значения АТ - ТПО (более 100 ЕД/мл). У женщин чаще, чем у мужчин, определяется носительство повышенного уровня АТ-ТПО, р = 0,042. He выявлено значимой разницы в количестве лиц с повышенными значениями АТ - ТПО в возрастных группах 45 – 54 и 55 – 69 лет. Полученные нами данные сопоставимы с распространённостью носительства АТ – ТПО в различных странах. По результатам популяционного исследования NHANES III при обследовании референсной популяции (13344 человек) величина распространенности АТ - ТПО составила 12,3% у белого населения США (Hollowell Joseph G.,.et. al., 2007). В Нидерландах (обследовано 5167 человек) у 8,6% мужчин и 18,5% женщин определены положительные АТ - ТПО. (Hoogendoorn, Elizabeth H. 2006, Surks M. I., 2007). В Австралии (1981 год) по данным проведённого кросс-секционного обследования 2115 взрослых повышенные АТ - ТПО определены у 12.4% обследованных, не имеющих заболеваний ЩЖ в анамнезе и больше у женщин, чем у мужчин (O'Leary P. C. et. al., 2006). В Германии при обследовании 1295 взрослых без заболеваний ЩЖ у 14,4% мужчин и у 25,8% женщин определены повышенные АТ-ТПО (Zphel K. et. al., 2003). По данным Фадеева В. В. (2005 год) при обследовании 260 пациентов (старше 60 лет), находящихся в домах престарелых Москвы распространённость носительства АТ-ТПО оказалась достаточно высокой, составив 16,9%.

Проведено определение AT - ТПО у всех обследованных (20 человек: 4 мужчин и 16 женщин) с выявленным увеличенным уровнем ТТГ (более 4,05 мЕд/л). Из них 3 человека принимают препараты тироксина, т.е. у этих пациентов отмечается декомпенсация гипотиреоза на фоне получаемой терапии, 17 человек – не получающие заместительную терапию. У 22,2 % обследованных с повышенным уровнем ТТГ определено увеличенное содержание АТ - ТПО, среднее значение АТ - ТПО у этих обследованных составило 132,59 ± 81,54 ЕД/мл. В группе обследованных, имеющих нормальные значения ТТГ (80 человек) у 15% определены повышенные концентрации АТ - ТПО, среднее значение АТ - ТПО в этой группе обследованных составило 76,11 ± 18,03 ЕД/мл, но разница не достигает статистической значимости, р = 0,155. При проведении однофакторного корреляционного анализа не получено связи между содержанием ТТГ и AT - ТПО в группе обследованных как с повышенным, так и с нормальным уровнем ТТГ. Проведён анализ содержания ТТГ, Т4, объёма ЩЖ у женщин и мужчин (45 – 69 лет), имеющих повышенные значения уровня АТ - ТПО (более 75 ЕД/мл). Обнаружено, что средний уровень ТТГ (5,17 ± 1,95 мЕд/л) у этих людей был значимо выше, чем в группе обследованных, имеющих меньшие значения содержания АТ - ТПО (2,36 ± 0,30 мЕд/л), р = 0,016. Не получено значимых различий при сравнении средних значений содержания Т4 и объёма ЩЖ у обследованных с повышенными значениями и с меньшими концентрациями АТ - ТПО.

По полученным нами ранее данными у лиц 25 – 34 лет слабоположительные значения AT - ТПО определены у 3,5 %. Не определено разницы в частоте повышенного уровня AT – ТПО у мужчин и женщин: 3 % и 4 % соответственно, р = 0,700. В возрастной группе 45 – 69 лет значительно нарастает частота носительства АТ-ТПО – до 16 %, у женщин в 3 раза чаще, чем у мужчин (22,4 % и 7,1 %, р = 0,042).

Гендерные и возрастные характеристики объёма и структуры ЩЖ

Следующим этапом нашей работы был анализ структурных нарушений ЩЖ и определение частоты зобов в изучаемых возрастных группах жителей г. Новосибирска. Средний уровень объёма ЩЖ у мужчин 45 – 69 лет составил 18 см3, у женщин - 15 см3. Не получено различий в средних значениях объёма ЩЖ у мужчин и женщин 45 – 54 и 55 – 69 лет. У лиц обоего пола 45 – 69 лет у 15 % определён увеличенный объём ЩЖ по данным УЗИ: у 11 % мужчин и 18 % женщин, р = 0,111 (табл. 5). Зоб выявлен у 9 % мужчин 45 – 54 лет и у 13 % в возрасте 55 – 69 лет, р = 0,509. У женщин 45 – 54 лет увеличение ЩЖ обнаружено у 22 % и у 16 % в возрасте 55 – 69 лет, р = 0,318. У женщин 45 – 54 лет чаще, чем у мужчин того же возраста обнаружены зобы по данным УЗИ, при этом разница практически достигла статистической значимости р = 0,058.

Определёно среднее значение объёма ЩЖ у женщин и мужчин, не имеющих структурных и функциональных нарушений органа: у женщин - 12 см3, (95 % ДИ 6 - 18 см3), у мужчин - 16 см3, (95 % ДИ 7 - 25 см3). Получена положительная связь значений объёма ЩЖ с ИМТ. Для женщин r = 0,265, р = 0,029; для мужчин r = 0,297, р = 0,007. У женщин 45 – 69 лет с ИМТ до 30 кг/м2 среднее значение объёма ЩЖ – 12 см3 (95% ДИ 6 – 18 см3), у мужчин – 16 см3 (95 % ДИ 6 – 24 см3). У женщин, имеющих ИМТ больше 30 кг/м2 средний объём ЩЖ – 13 см3 (95 % ДИ 7 – 18 см3), у мужчин - 17 см3 (95 % ДИ 12 – 25 см3).

Таблица 5

Увеличение ЩЖ (по данным УЗИ) у мужчин и женщин в разных возрастных группах

Возрастные группы

Женщины

Мужчины

Оба пола

Р ж-м

N

%

n

%

n

%

45 - 54 лет (I) (nж = 64, nм = 64)

14

21,8

6

9,4

20

15,5

0,058

55 – 69 лет (II) (nж = 91, nм = 61)

14

15,4

8

13,1

22

14,6

0,677

45 - 69 лет (nж = 155, nм = 125)

28

18,0

14

11,2

42

15,0

0,111

P I-II

0,318

0,509

0,827

Проведен анализ возрастной характеристики структурной патологии ЩЖ. У лиц обоего пола 45 – 69 лет у 32 % выявлены очаговые изменения в ЩЖ. С увеличением возраста обследованных, значимо увеличивается процент очаговой патологии, преимущественно за счёт фокальных изменений структуры ЩЖ (табл. 6). У лиц 45 - 54 лет выявлено 23,4 % очаговой патологии, 55 - 69 лет – 38,8 %, р = 0,006. Фокальные изменения в возрасте 45 - 54 лет составляют 10,9 %, 55 - 69 лет – 23 %, р = 0,008. Наши данные согласуются с результатами опубликованных УЗИ ЩЖ в разных популяциях, где представлено, что от 20 до 50 % взрослых имеют инциденталомы в ЩЖ (Pinchera A., 2006, Gharib H, et alt. 2008, Dean D.S., Gharib H., 2008). В нашей работе отмечена высокая частота узловых образований ЩЖ как у лиц в возрасте 45 – 54 лет – 13 %, так и у мужчин и женщин 55 - 69 лет - 16 %, р = 0,425. Полученные нами данные по частоте очаговых образований сопоставимы с результатами обследований населения Германии, Москвы (Christoph Reiners et al., 2004г., Трошина Е.А., с соавт., 2005г.).

Таблица 6

Распространенность очаговой патологии ЩЖ в разных возрастных группах

Возрастные

Группы

Фокальные изменения

Узловой зоб

Очаговая патология

N

% от n

N

% от n

N

% от n

45-54 лет (I) (n=128)

14

10,9*

16

12,5

30

23,4*

55-69 лет (II) (n=152)

35

23,0

24

15,8

59

38,8

45-69 лет (n=280)

49

17,5

40

14,3

89

31,8

P I-II

0,008

0,4

0,006

Итак, как у мужчин, так и у женщин, выявлена высокая частота увеличения ЩЖ и очаговых изменений органа по данным УЗИ. Вместе с тем, не отмечено значимой разницы в частоте зобов и узловых образований по данным УЗИ у мужчин и женщин в возрастных группах 45 - 54 и 55 - 69 лет. С увеличением возраста обследованных, значимо увеличивается процент очаговой патологии, преимущественно за счёт фокальных изменений структуры ЩЖ, р = 0,008.

показатели гормонов тиреоидной группы, объёма ЩЖ и

некоторые демографические, медико-социальные, и поведенческие факторы.

       За последние годы накоплено большое число данных, свидетельствующих об участии психосоциальных факторов, наряду с основными эпидемиологическими факторами риска, в возникновении и развитии многих заболеваний. Нарушения функции ЩЖ и распространенность зоба в группах с разным уровнем образования, семейным статусом в сибирской популяции изучены мало. Недостаточно изучена связь поведенческих факторов, приносящих ущерб здоровью, в частности, потребление алкоголя, табакокурение с показателями гормонов, объёмом ЩЖ.

Уровень образования. Проанализированы показатели ТТГ, Т4, объёма ЩЖ и уровень образования у мужчин и женщин 45 - 69 лет. Все показатели стандартизованы по возрасту. Существенных особенностей между тремя группами не обнаружено (табл. 7).

Семейное положение. Семейный статус изучен в той же выборке. Все изучаемые показатели в группах были также стандартизованы по возрасту. В изучаемой возрастной группе показатели ТТГ, Т4, объёма ЩЖ не различались в зависимости от семейного положения обследованных (табл. 8).

Таблица 7

Уровень образования и средние показатели ТТГ, Т4, объема ЩЖ

у лиц обоего пола 45–69 лет

Параметры

Группы

начальное

образование (1)

полное среднее или среднее – специальное образование (2)

высшее

образование (3)

Р

Мужчины

Все обследованные

n=5

n=76

n=44

Р1-2

Р1-3

Р2-3

ТТГ мЕд/л

2,89 ± 1,26

1,22 ± 0,13

1,54 ± 0,29

0,065

0,127

0,271

Т4, нмоль/л

87,26 ± 7,34

91,55 ± 2,28

92,88 ± 2,17

0,608

0,511

0,699

Объём ЩЖ, см3

14,76 ± 3,51

18,03 ± 0,69

17,25 ± 0,89

0.242

0,384

0,501

Женщины

Все обследованные

n=4

n=105

n=46

Р1-2

Р1-3

Р2-3

ТТГ мЕд/л

2,10 ± 0,60

2,22± 0,35

2,15± 0,38

0,938

0,974

0,894

Т4, нмоль/л

87,11 ± 6,08

93,37 ± 1,86

94,61 ± 2,54

0,807

0,436

0,703

Объём ЩЖ, см3

7,19 ± 3,59

14,98 ± 1,14

14,46 ± 0,88

0,395

0,773

0,463

Оба пола

Все обследованные

n=9

n=181

n=90

Р1-2

Р1-3

Р2-3

ТТГ мЕд/л

2,54 ± 0,72

1,80 ± 0,21

1,85 ± 0,24

0,422

0,465

0,884

Т4, нмоль/л

87,20± 4,60

92,60 ± 1,44

93,76 ± 1,67

0,385

0,303

0,622

Объём ЩЖ, см3

12,88 ± 2,47

16,26 ± 0,73

15,82 ± 0,64

0,256

0,334

0,700

Таблица 8

Семейный статус и средние показатели ТТГ, Т4, объема ЩЖ у лиц обоего пола 45–69 лет

Переменные

Группы

Холостые (незамужние), разведённые, вдовцы и вдовы

Женатые (замужние), живущие с партнёром вне брака

Р

Мужчины

Все обследованные

n = 8

n = 116


ТТГ мЕд/л

1,08 ± 0,25

1,43± 0,15

0,505

Т4, нмоль/л

82,67 ± 4,24

92,43 ± 1,69

0,106

Объём ЩЖ, см3

14,59 ± 1,49

17,76 ± 0,56

0.098

Женщины

Все обследованные

n = 56

n = 95


ТТГ мЕд/л

2,67 ± 0,62

1,92 ± 0,22

0,309

Т4, нмоль/л

94,32 ± 2,11

93,40 ± 2,05

0,446

Объём ЩЖ, см3

15,29 ± 2,01

14,54 ± 0,60

0,478

Оба пола

Все обследованные

n = 64

n = 211


ТТГ мЕд/л

2,47 ± 0,54

1,65 ± 0,13

0,080

Т4, нмоль/л

92,87 ± 1,97

92,87 ± 1,31

0,896

Объём ЩЖ, см3

15,20 ± 1,76

16,31 ± 0,42

0,004

Табакокурение. Распространённость табакокурения среди населения 45 - 69 лет по материалам нашего исследования составляет 32 %. Регулярно курящих мужчин – 52 % и женщин – 16 %. Объем ЩЖ у курящих мужчин и женщин оказался больше, чем у некурящих (табл. 9, 10). Подобные данные были получены нами ранее при обследовании мужчин и женщин 25– 34 лет. У курящих и некурящих женщин при анализе функциональной активности не выявлено разницы в уровне ТТГ. У регулярно курящих мужчин 45 - 69 лет уровень ТТГ значимо ниже, чем у некурящих, p=0,001 (табл. 9).

Диффузный зоб обнаружен у 11,2 % мужчин 45 - 69 лет. Среди мужчин, имеющих зоб, курящих - 64,3 %. У обследованных мужчин, у которых не выявлен зоб - курят – 50,5 %. Таким образом, мужчины, имеющие зоб курят не чаще, чем те, у которых зоба нет.

У женщин 45 - 69 лет зоб выявлен у 18 %, из них курят 27,6 %. Нет зоба у 82 % женщин, курящих из них - 12,7 %. Таким образом, женщины с зобом курят чаще, чем те, у которых зоба нет, р = 0,049. Курение является риском развития зоба у женщин, ОШ = 2,7, 95% ДИ: 1,02-7,2.

Очаговые образования ЩЖ выявлены у 20 % мужчин. Из 25 мужчин с очаговыми образованиями ЩЖ курящих 64 %. Нет очаговых образований у 100 мужчин, среди них курят 48 %. Очаговые образования ЩЖ выявлены у 41,3 % женщин. Из 64 женщин, имеющих очаговые образования ЩЖ, курят 12,5 %. Нет очаговых образований у 91 женщины, среди них курят 17,6 %.

Таблица 9

Табакокурение и показатели ТТГ, объема ЩЖ у лиц обоего пола 45 – 69 лет

Параметры

Женщины

Мужчины

Курящие

регулярно

n= 24

Некурящие

N= 131

Курящие

регулярно

n = 65

Некурящие

n = 60

ТТГ (мЕд/л)

1,95  ± 0,62

2,24  ± 0,29

0,98 ± 0,07***

1,86 ± 0,27

Т4 (нмоль/л)

97,30  ± 3,36

92,89  ± 1,63

92,72  ± 2,04

90,89  ± 2,52

Объем ЩЖ (см3)

15,0 ± 1,09**

13,83 ± 0,50

18,94 ± 0,7**

16,19 ± 0,79

Примечание: **- р=0,012, ** р=0,010, *** - р=0,001.

Таким образом, при табакокурении имеет место достоверно больший объем ЩЖ у лиц обоего пола 45 – 69 лет. Подобные данные были получены нами ранее при обследовании мужчин и женщин 25 – 34 лет. При анализе функциональной активности ЩЖ у курящих и некурящих мужчин 45 - 69 лет средний уровень ТТГ оказался ниже, чем у некурящих, p=0,001. У обследованных в возрасте 25 - 34 лет нами не было выявлено разницы в показателях ТТГ.

Частота потребления алкоголя и средние показатели гормонов тиреоидной группы, объёма щитовидной железы.

Мужчины 45 - 69 лет непьющие в течение последнего года составили наименьшее количество – 9 %, женщины - 13 %. Больше всего женщин – 78 % составили 2 группу – потребляют алкоголь реже 2 раз в месяц. 40 % мужчин потребляют алкоголь реже 2 раз в месяц. Потребляют алкоголь чаще 1 раза в неделю 9 % женщин и 51 % мужчин. Среднее значение общего Т4 меньше у мужчин потребляющих алкоголь чаще 1 раза в неделю 87,72 ± 2,66 нмоль/л, чем у мужчин потребляющих алкоголь реже 2-х раз в месяц - 95,76 нмоль/л ± 2,06, р = 0,012 (рис. 1). Определены более высокие уровни гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) у потребляющих алкоголь мужчин, по сравнению с непьющими. Среднее значение ГГТ у мужчин, потребляющих алкоголь реже 2-х раз в месяц, составило - 32,26 ± 2,01 Е/л и у потребляющих алкоголь чаще 1 раза в неделю - 39,41 ± 3,63 Е/л, по сравнению с непьющими в течение последнего года 26,0 ± 3,11 Е/л р = 0,023 и р = 0,034 соответственно. Не получено значимой разницы в показателях ТТГ, объёма ЩЖ у мужчин при разной частоте потребления алкоголя, по сравнению с непьющими мужчинами. У женщин 45–69 лет непьющих в течение последнего года объём ЩЖ (17,35 ± 1,84 см3) больше, чем у потребляющих алкоголь реже 1-2-х раз в месяц (14,64 ± 0,99 см3), р = 0,033 (рис. 2). Не получено значимой разницы в показателях общего Т4 и ТТГ, ГГТ при разной частоте потребления алкоголя у женщин, по сравнению с непьющими женщинами.

Рис. 1. Частота потребления алкоголя и средние показатели общего Т4 у мужчин и женщин

45 - 69 лет, *р = 0,012

Рис. 2. Частота потребления алкоголя и средние показатели объёма ЩЖ  у мужчин и женщин 45-69 лет, *р = 0,033

Типичная недельная доза алкоголя и средние показатели гормонов тиреоидной группы, объёма щитовидной железы

Средние значения ТТГ (1,95 ± 0,37 мЕд/л) в группе обследованных мужчин и женщин непьющих в течение последнего года и обычно не потребляющих алкоголь в течение недели (2,12 ± 0,27 мЕд/л) значимо выше, чем в категории много пьющих (1,39 ±0,40 м мЕд/л), р = 0,023, р = 0,038. Показатели общего Т4 так же выше в группе непьющих в течение последнего года (97,51 ± 3,37 нмоль/л), по сравнению с много пьющими (85,69 ± 3,69 нмоль/л), р = 0,026. Уровень ГГТ в группе обследованных мужчин и женщин непьющих в течение последнего года (26,60 ± 2,27 Е/л) и обычно не потребляющих алкоголь в течение недели (31,27 ± 1,60 Е/л) ниже, чем в категории много пьющих (50,4 ± 8,07 Е/л) р = 0,001, р = 0,002. Hermann D., Heinz A. (2002г.) провели анализ 33 исследований, представленных в Medline в 1980-2001 г.г. по теме функция ЩЖ и алкоголизм. В большинстве исследований представлено снижение общего Т4, общего и свободного Т3 у лиц, злоупотребляющих алкоголем.

Из 125 обследованных мужчин в возрасте 45 – 69 лет 12,8% не потребляли алкоголь в течение года. 32% нерегулярно потребляют алкоголь (обычно не потребляют алкоголь в течение недели). 39,2% составили группу мало и умеренно пьющих (не более 160г этанола в неделю) и 16% – много пьющие (более 160г этанола в неделю). Среднее значение общего Т4 (85,69 ± 3,69 нмоль/л) меньше у много пьющих и у мужчин мало и умеренно пьющих (89,74 ± 2,92 нмоль/л), чем у мужчин обычно не потребляющих алкоголь в течение недели (96,32±2,45 нмоль/л) р = 0,05 и р = 0,038 соответственно (рис.3). Получены большие значения ГГТ у потребляющих алкоголь мужчин в больших дозах (50,4 ± 8,07 Е/л), по сравнению с непьющими мужчинами в течение последнего года и с потребляющими алкоголь в меньших дозах (26,0 ± 3,12 Е/л), р = 0,001. Получена положительная связь между значениями ГГТ и потребляемой типичной недельной дозой алкоголя у мужчин: r = 0,33, p<0,01, слабая отрицательная, но достоверная связь значений общего тироксина и потребляемой типичной недельной дозой алкоголя у мужчин: r = - 0,18, p<0,05.

Из 155 обследованных женщин 9% не потребляют алкоголь в течение последнего года, 73,5 % не регулярно потребляют алкоголь (обычно не потребляют алкоголь в течение недели) и 17,5% составили группу мало и умеренно пьющих (не более 80г этанола в неделю). Среди обследованных женщин не было много пьющих (потребляющих более 80г этанола в неделю). Не получено снижения уровня Т4 у женщин мало и умеренно пьющих по сравнению с непьющими женщинами или обычно не потребляющих алкоголь в течение недели, как это определено у мужчин (рис.3).

Рис. 3. Недельная доза потребления алкоголя и средние показатели общего Т4  у мужчин и женщин 45-69 лет, ^p=0,055, *p=0,038.

Рис. 4. Недельная доза потребления алкоголя и средние показатели объёма ЩЖ  у мужчин и женщин 45-69 лет; ^p=0,027, *p=0,023.

У женщин 45 - 69 лет непьющих в течение последнего года объем ЩЖ больше (17,35 ± 1,84 см3), чем у обычно не потребляющих алкоголь в течение недели (13,82 ± 0,52 см3), р = 0,027, и у мало и умеренно пьющих (13,12 ± 0,97 см3), р = 0,023 (рис 4). У мужчин не получено разницы в значениях объёма ЩЖ при разной дозе потребления алкоголя. Из 280 обследованных узловой зоб выявлен у 40 человек: 10 мужчин и 30 женщин, диффузный зоб - у 14 мужчин и 23 женщин. Не получено различий в частоте и дозе потребления алкоголя у мужчин и женщин с наличием зоба и узловых образований по сравнению с обследованными без структурных изменений в ЩЖ и с нормальными размерами железы. Отсутствие различий, вероятно, обусловлено небольшим количеством лиц с данной патологией в проводимом исследовании.

Изучение возможной связи потребления алкоголя с развитие патологии ЩЖ у взрослых проводилось в небольшом количестве эпидемиологических исследований. В литературе представлены противоречивые данные. (Knudsen N. et al.,. 2002, Laurberg P. et al., 2006, Valeix P. et al., 2008). Механизм этой зависимости неизвестен. 

Изучение связи потребления алкоголя с развитием патологии ЩЖ у взрослых выявило снижение секреции общего Т4 у мужчин чаще и в больших дозах потребляющих алкоголь, чем у обычно не потребляющих алкоголь в течение недели. Полученные данные, возможно, обусловлены меньшим уровнем белков транспортеров тироксина, синтезируемых в печени у потребляющих алкоголь чаще 1 раза в неделю. Не получено статистически значимого снижения среднего уровня Т4 у мало и умеренно пьющих женщин по сравнению с непьющими или обычно не потребляющих алкоголь в течение недели, что может быть обусловлено потреблением меньших доз алкоголя женщинами, по сравнению с мужчинами. У женщин, непьющих в течение последнего года средний объём ЩЖ больше, чем у потребляющих алкоголь.

Оценка ассоциаций функциональных параметров, объёма щитовидной железы с ИМТ, табакокурением и потреблением алкоголя у жителей 45 – 69 лет Новосибирска

(линейный регрессионный анализ)

Регуляция функции ЩЖ имеет особое значение, поскольку показатели её характеризующие относятся к диагностическим критериям большинства заболеваний ЩЖ Изучение регуляции биохимических и физиологических параметров ЩЖ в норме, может привести к пониманию патогенеза заболеваний ЩЖ. С этой целью мы провели исследования, направленные на отдельные проявления заболеваний ЩЖ, выявляемые у здоровых  взрослых без нарушений функции ЩЖ. Нами были исследованы показатели функции ЩЖ, объем ЩЖ и носительство антител к ЩЖ, поскольку именно эти параметры используются для диагностики её заболеваний. Все эти компоненты в той или иной мере зависимы друг от друга. То есть при развитии заболевания ЩЖ изменения одного параметра, само по себе, может обусловить изменение другого.

Оценка связей уровней ТТГ с комплексом параметров, используемых для диагностики тиреоидных заболеваний, ИМТ, табакокурением и потреблением алкоголя.

Для оценки связи ТТГ с показателями пола, возраста, объёма ЩЖ, общего Т4, АТ - ТПО, ИМТ, частотой потребления алкоголя и табакокурением был проведён множественный регрессионный анализ (табл. 10). Были получены положительные ассоциации ТТГ с АТ-ТПО и обратная связь с общим Т4. Данная модель объясняла 20% вариабельности ТТГ у мужчин и женщин 45 – 69 лет. Пошаговый регрессионный анализ подтвердил вышеуказанные связи ТТГ с АТ-ТПО (В = 0,005, p = 0,013) и обратную связь с общим Т4 (В = - 0,062, p = 0,005) и обнаружил обратную связь с частотой потребления алкоголя (В = - 1,851, p = 0,008). У мужчин данная модель носила незначимый характер. Получена прямая связь ТТГ с возрастом. Пошаговый регрессионный анализ подтвердил вышеуказанную положительную связь ТТГ с возрастом (В = 0,092, p = 0,044) и обнаружил отрицательную связь с объёмом ЩЖ (В = - 0,119, p = 0,027) у мужчин. У женщин данная модель объясняла 25% вариабельности ТТГ. Получена значимая отрицательная связь ТТГ с общим Т4. Пошаговый регрессионный анализ подтвердил отрицательную связь ТТГ с общим Т4 (В = - 0,119, p = 0,004) и обнаружил прямую связь ТТГ с АТ - ТПО (В = 0,006, p = 0,024) и обратную связь с частотой потребления алкоголя (В = - 2,656, p = 0,046).

Таблица 10

Ассоциации изучаемых факторов с ТТГ у мужчин и женщин 45-69 лет

(линейный регрессионный анализ)

Независимые переменные

Модель

Все обследованные

Мужчины

Женщины

B (SE)

P

B (SE)

P

B (SE)

P

Пол (м, ж)

0,504 (0,923)

0,586

Возраст, лет

0,061 (0,064)

0,339

0,103 (0,050)

0,050

- 0,025 (0,107)

0,820

Объём ЩЖ, см3

- 0,085 (0,065)

0,196

- 0,107 (0,060)

0,085

- 0,110 (0,097)

0,263

Т4, нмоль\л

- 0,059 (0,023)

0,011

- 0,014 (0,016)

0,386

- 0,129 (0,042)

0,004

АТ-ТПО, ЕД/мл

0,004 (0,002)

0,055

0,005 (0,002)

0,986

0,005 (0,003)

0,093

ИМТ, кг/м2

0,130 (0,090)

0,152

0,012 (0,089)

0,891

0,162 (0,137)

0,241

Частота ПА

- 1,070 (0,776)

0,172

0,130 (0,575)

0,823

- 2,621 (1,497)

0,997

Табакокурение

- 0,390 (0,979)

0,691

-0,656 (0,654)

0,322

- 0,008 (2,038)

0,997

Ассоциации общего Т4 с комплексом параметров, используемых для диагностики тиреоидных заболеваний, ИМТ, табакокурением и потреблением алкоголя

Для оценки связи общего Т4 с показателями пола, возраста, ТТГ, объёма ЩЖ, ИМТ, курения, частотой потребления алкоголя так же был проведён множественный линейный регрессионный анализ (табл. 11). Обнаружена прямая связь общего Т4  с ИМТ, отрицательная – с ТТГ, с частотой потребления алкоголя. Данная модель объясняла 8% вариабельности общего Т4 у лиц обоего пола. Пошаговый регрессионный анализ подтвердил прямую связь общего Т4  с ИМТ (В = 1,119, p = 0,003), отрицательную – с ТТГ (В = - 1, 227, p = 0,005), с частотой потребления алкоголя (В = - 7,714, p = 0,015) и обнаружил отрицательную связь с полом (В = - 7,611, p = 0,048). У мужчин данная модель объясняла 9% вариабельности общего Т4 и обнаружена прямая связь общего Т4  с объёмом ЩЖ и обратная связь с частотой потребления алкоголя. У женщин сохранилась прямая связь с ИМТ, и обратная связь с ТТГ и частотой потребления алкоголя. Изучаемая модель объясняла 14% вариабельности общего Т4 у женщин. Пошаговый регрессионный анализ подтвердил у женщин обратную связь с ТТГ (В = - 1,038, p = 0,009), и прямую связь общего Т4 с ИМТ (В = 1,173, p = 0,003).

Таблица 11

Ассоциации изучаемых факторов с общим Т4

у мужчин и женщин 45 - 69 лет (линейный регрессионный анализ)

Независимые переменные

Модель

Все обследованные

Мужчины

Женщины

B (SE)

p

B (SE)

P

B (SE)

P

Пол (м, ж)

0,667 (2,460)

0,786


Возраст, лет

- 0,055 (0,285)

0,846


- 0,558 (0,243)

0,023

ТТГ (мЕд/л)

- 1,293 (0,410)

0,002

- 0,337 (1,113)

0,763

- 1,320 (0,438)

0,003

Объём ЩЖ, см3

0,015 (0,136)

0,913

0,639 (0,296)

0,033

- 0,169 (0,154)

0,273

ИМТ, кг/м2

0,453 (0,235)

0,055

0,083 (0,393)

0,834

0,587 (0,290)

0,045

Табакокурение

1,715 (2,536)

0,499

- 0,913 (3,397)

0,789

3,962 (3,958)

0,318

Частота ПА

- 5,316 (1,837)

0,004

- 4,722 (2,280)

0,041

- 7,937 (3,118)

0,012

Ассоциации объёма ЩЖ с комплексом параметров, используемых для диагностики тиреоидных заболеваний, ИМТ, табакокурением и потреблением алкоголя.

Для оценки связи объёма ЩЖ в возрастной группе 45 - 69 лет с показателями пола, возраста, ТТГ, общего Т4, ИМТ, курения, частотой потребления алкоголя был проведён множественный линейный регрессионный анализ (табл. 12). Определены положительные связи объёма ЩЖ с мужским полом, ИМТ, табакокурением, отрицательные – с ТТГ. Изучаемая модель объясняла 21% вариабельности объёма ЩЖ у женщин и 26% у мужчин.

Таблица 12

Ассоциации изучаемых факторов с объёмом ЩЖ

у мужчин и женщин 45-69 лет (линейный регрессионный анализ)

Независимые переменные

Модель

Все обследованные

Мужчины

Женщины

B (SE)

p

B (SE)

P

B (SE)

P

Пол (м, ж)

- 2,808 (1,081)

0,010

Возраст, лет

0,004 (0,078)

0,962

0,047 (0,076)

0,537

- 0,034 (0,132)

0,795

ТТГ (мЕд/л)

- 0,494 (0,184)

0,008

- 1,182 (0,331)

0,001

- 0,462 (0,238)

0,054

Т4, нмоль\л

0,003 (0,027)

0,911

0,058 (0,027)

0,037

-0,048 (0,044)

0,273

ИМТ, кг/м2

0,635 (0,098)

0,000

0,403 (0,114)

0,001

0,751 (0,144)

0,000

Табакокурение

3,926 (1,107)

0,000

2,236 (1,017)

0,030

5,335 (2,068)

0,011

Частота ПА

- 0,529 (0,853)

0,536

0,170 (0,729)

0,816

- 1,746 (1,692)

0,304

Пошаговый регрессионный анализ подтвердил вышеуказанные отрицательные и положительные связи объёма ЩЖ с изучаемыми факторами риска у мужчин. У женщин сохранилась прямая связь объёма ЩЖ с ИМТ (В = 0,716, p = 0,000) и табакокурением (В = 5,308, p = 0,011), обратная связь с ТТГ не сохранилась.

Используя базу данных, сформированную нами по результатам обследования жителей г. Новосибирска 25 – 34 лет в 1995 году (200 человек), впервые мы провели дополнительный статистический анализ с целью изучения связи гормонов тиреоидной группы, объёма ЩЖ с частотой потребления алкоголя, уровнем образования, семейным положением. У мужчин и женщин 25 - 34 лет значения объема ЩЖ, св.Т4 и ТТГ не менялись при разной частоте потребления алкоголя, уровне образования и семейного положения обследованных.

Для оценки связи ТТГ с показателями пола, возраста, объёма ЩЖ, св. Т4, АТ-ТПО, ИМТ, частотой потребления алкоголя и табакокурением был проведён множественный регрессионный анализ в возрастной группе 25 - 34 лет. Обнаружена прямая связь ТТГ с ИМТ, АТ-ТПО и обратная связь с объёмом ЩЖ и св.Т4. Данная модель объясняла 13% вариабельности ТТГ у лиц обоего пола. Пошаговый регрессионный анализ подтвердил вышеуказанные отрицательные связи ТТГ с объёмом ЩЖ (В = - 0,032, p = 0,011) и св. Т4 (В = - 0,035, p = 0,014) и прямую связь с ИМТ (В = 0,022, p = 0,020). Не подтвердилась связь ТТГ с АТ-ТПО. У мужчин были получены отрицательные ассоциации ТТГ и св. Т4. У женщин сохранилась отрицательная связь ТТГ с объёмом ЩЖ и положительная связь с АТ-ТПО. Представленная модель объясняла 14% вариабельности ТТГ у мужчин и 18% у женщин. При выполнении пошагового регрессионного анализа у мужчин сохранилась значимая обратная связь со св. Т4 (В = - 0,051, p = 0,045). У женщин сохранились отрицательные ассоциации ТТГ с объёмом ЩЖ (В = - 0,038, p = 0,004) и положительная связь с АТ-ТПО (В = 0,499, p = 0,032), обнаружена положительная значимая связь с ИМТ (В = 0,020, p = 0,046).

В мультивариантной модели обнаружена положительная ассоциация св. Т4  с женским полом и АТ - ТПО, отрицательная – с ТТГ. Данная модель объясняла 12% вариабельности св. Т4. У женщин обнаружена прямая связь св. Т4  с АТ-ТПО. У мужчин определена обратная связь св. Т4 с ТТГ, при этом данная модель не имела статистической значимости при анализе по полу. Пошаговый регрессионный анализ подтвердил у женщин прямую связь св. Т4  с АТ - ТПО (В = 3,376, p = 0,018) и отрицательную связь св. Т4 с ТТГ (В = - 0,817, p = 0,045) у мужчин.

В многофакторной модели определены положительные ассоциации объёма ЩЖ с ИМТ, табакокурением, отрицательные – с ТТГ. У мужчин сохранилась прямая связь объёма ЩЖ ИМТ, табакокурением. У женщин сохранилась прямая связь объёма ЩЖ с ИМТ, табакокурением и обратная связь с ТТГ. Представленная модель объясняла 25% вариабельности объёма ЩЖ у женщин и 14% у мужчин. Пошаговый регрессионный анализ подтвердил вышеуказанные отрицательные и положительные связи объёма ЩЖ с изучаемыми факторами риска у мужчин и женщин.

Таким образом, представленные нами данные, полученные при помощи множественного линейного регрессионного анализа свидетельствуют, что имеется связь пола, возраста, носительства АТ – ТПО, отношения к курению, частоты потребления алкоголя с рядом физиологических параметров, таких как уровень ТТГ, св. и общего Т4, объёмом ЩЖ у мужчин и женщин 25 – 34 и 45 – 69 лет. По данным линейного регрессионного анализа в группе лиц 25 - 34 лет и 45 – 69 лет имеется отрицательная связь ТТГ с тироксином и положительная связь с АТ – ТПО. В обеих возрастных группах определена положительная связь объёма ЩЖ с ИМТ и табакокурением и отрицательная связь с ТТГ. Однако как в группе лиц молодого возраста, так и у обследованных старшего возраста, изучаемые факторы оказывают небольшое влияние на показатели ТТГ, св. и общего Т4, объёма ЩЖ.

клинико - генетические характеристики аутоиммунных заболеваний щитовидной железы у мужчин и женщин новосибирска

Данные, полученные в эпидемиологической части работы обусловили актуальность изучения генетических факторов в развитии наиболее распространённых заболеваний ЩЖ - ДТЗ и АИТ. Обследовано 217 человек с АИЗ ЩЖ. Среди них с ДТЗ было 111 человек (23 мужчины и 72 женщины, соотношение 1:3) и 16 оперированных пациентов (5 мужчин и 11 женщин). С АИТ с исходом в гипотиреоз было 103 человека: (10 мужчин и 93 женщины, соотношение 1:9), получающих заместительную терапию препаратами L-Т4 и три оперированных пациента по поводу АИТ, гипертрофической формы (1 мужчина и 2 женщины). Соотношение болеющих мужчин и женщин близко к известным клиническим и эпидемиологическим данным по заболеваемости АИЗ ЩЖ, свидетельствующим о большем риске развития заболеваний у женщин (Vanderpump M.P., Tunbridge W.M., 2002., Brix T.N. et al., 2005, Петунина Н.А., 2004, Brent G.A., 2008).

Клиническая характеристика обследованных мужчин и женщин с АИТ.

С АИТ с исходом в гипотиреоз было 103 человека, получающих заместительную терапию препаратами L-Т4 и три оперированных пациента по поводу АИТ, гипертрофической формы (1 мужчина и 2 женщины). Средний возраст обследованных пациентов с АИТ составил 44 лет (min = 21 лет, max = 77 лет). Среди всех больных 38 (37 %) были моложе 35 лет, 7 человек (7 %) в возрасте от 35 до 45 лет и 58 (56 %) - старше 45 лет. Гипотиреоз был компенсирован у 31 (33,3 %), декомпенсирован - у 62 (66,7 %) женщин. У одного (10 %) из 10 мужчин со сниженной функцией ЩЖ отмечалась медикаментозная компенсация гипотиреоза. Среднее значение ТТГ у женщин с декомпенсированным гипотиреозом составило 23,09 ± 3,72 мЕд/л, в состоянии медикаментозной компенсации - 1,93 ± 0,22 мЕд/л. Среди пациентов с гипотиреозом пятеро получали лечение по поводу сахарного диабета типа 2 и у одной пациентки был сахарного диабета типа 1. У трёх пациенток был ревматоидный артрит, у двух – алопеция, у трёх женщин – витилиго и у двух - псориаз.

Гипертрофическая форма АИТ (объём ЩЖ более 18 см3 у женщин и более 25 см3 у мужчин) определена у 33 (32 %) пациентов с гипотиреозом, среди мужчин не было ни одного с увеличенной ЩЖ. Средний возраст обследованных женщин с гипертрофической формой АИТ составил 44,21 ± 2,17 лет (min = 24 лет, max = 70 лет), среднее значение ТТГ - 22,39 ± 6,45 мЕд/л, св.Т4 - 12,06 ± 0,89 пмоль/л. Обращает внимание недостаточная средняя доза принимаемого препарата L-Т4 - 65,3 ± 7,40 мкг. Объём ЩЖ менее 8 см3 был у 10 (9,7 %) обследованных с гипотиреозом, у 9 женщин и одного мужчины. Средний возраст обследованных женщин с гипотиреозом и уменьшенными размерами ЩЖ составил 49,67 ± 3,07 лет (min = 33 лет, max = 65 лет). Среднее значение ТТГ - 32,89 ± 13,28 мЕд/л, св. Т4 - 10,44 ± 1,83 пмоль/л. Доза принимаемого препарата L-Т4 в среднем составила 75,0 ± 15,8 мкг.

При сравнительном анализе клинико-лабораторных характеристик мужчин и женщин с АИТ у мужчин получены более высокие показатели ТТГ и общего холестерина и более низкие показатели св. Т4 по сравнению с женщинами. Представленные данные свидетельствуют о более выраженной декомпенсации гипотиреоза у обследованных мужчин, чем у женщин (таблица 13, 14).

Таблица 13

Сравнительная клиническая характеристика мужчин и женщин с АИТ

Показатель

Обследованные с АИТ

Рм-ж

Оба пола, n=103

Мужчины, n=10

Женщины, n=93

Возраст, лет

44,01±1,16

47,50±3,76

43,67±1,22

0,384

Возраст начала заболевания, лет

39,16±1,22

44,20±3,76

38,67±1,28

0,206

Длительность заболевания, лет

4,9±0,5

3,3±1,38

5,0±0,49

0,091

ИМТ, кг/м2

26,27±0,58

25,68±0,53

26,29±0,60

0,880

ЧСС

69,17±0,98

65,00±2,42

69,62±1,04

0,181

Курящие

40 (38,8%)

6 (60%)

34 (36,6%)

0,151

Отягощённый наследств. анамнез по заболеваниям ЩЖ

45 (43,7%)

3 (30%)

42 (45,2%)

0,360

Таблица 14

Сравнительная лабораторная характеристика мужчин и женщин с АИТ

Показатель

Обследованные с АИТ

Рм-ж

Оба пола, n=103

Мужчины, n=10

Женщины, n=93

Объём ЩЖ, (см3)

15,74±0,84

12,35±1,76

16,02±0,89

0,307

ТТГ мЕД/л

19,00±2,79

47,50±11,71

16,20±2,70

0,005

Св. Т4 пмоль/л

12,36±0,49

9,87±2,34

12,61±0,48

0,055

АТ - TPO (МЕ/мл)

440,82±69,21

540,6±189,29

430,50±74,03

0,664

САД (мм.рт.ст.)

129,93±2,46

126,67±6,24

130,21±2,62

0,810

ДАД (мм.рт.ст.)

82,05±1,15

81,11±5,12

82,13±1,18

0,647

Общий холестерин, (ммоль/л)

5,99±0,18

8,03±0,83

5,76±0,17

0,001

Триглицериды, (ммоль/л)

1,40±0,10

1,87±0,33

1,31±0,09

0,072

Глюкоза крови, (ммоль/л)

5,02±1,11

4,25±0,52

5,09±0,11

0,162

Таким образом, более чем у половины обследованных женщин (62,4 %) и у подавляющего количества мужчин (90 %) аутоиммунный гипотиреоз протекает с нормальными размерами ЩЖ. Определёна высокая частота гипотиреоза у женщин моложе 35 лет – 37 % и старше 45 лет – 56 %. У мужчин, по сравнению с женщинами, гипотиреоз был выставлен при наличии явных клинических проявлений заболевания и, соответственно, определялся более высокий уровень ТТГ. У каждого третьего пациента с АИТ выявлен отягощённый наследственный анамнез по заболеваниям ЩЖ.

Клиническая характеристика обследованных мужчин и женщин с ДТЗ

Обследовано 111 пациентов с ДТЗ. Из 111 человек 95 получают тиреостатическую терапию 23 (24 %) мужчины и 72 (76 %) женщины) и 16 оперированных пациентов (5 мужчин и 11 женщин) (табл. 15). Средний возраст обследованных пациентов с ДТЗ, получающих лекарственную терапию составил 42 лет (min = 16 лет, max = 67 лет). Заболели в возрасте до 30 лет – 24 (25,3 %) человека, от 30 до 45 лет – 37 (38,9 %) и 34 (35,8 %) – в возрасте старше 45 лет. У 16 оперированных пациентов возраст установления манифестного гипертиреоза составил 29,9 ± 2,45 лет, средняя длительность заболевания составила 9,50 ± 2,0 лет.

Таблица 15

Сравнительная клиническая характеристика мужчин и женщин с ДТЗ

Показатель

Обследованные с ДТЗ

Рм-ж

Оба пола, n=95

Мужчины,

n =23

Женщины, n=72

Возраст, лет

42,09±1,17

43,88±2,21

41,44±1,37

0,356

Возраст начала заболевания, лет

38,11±1,15

44,20±3,76

38,67±1,28

0,206

Длительность заболевания, лет

4,06±0,50

3,73±0,98*

4,18±0,60

0,013

ИМТ, кг/м2

24,56±0,55

21,84±0,84*

25,18±0,62

0,017

ЧСС

82,95±1,46

83,39±3,03

82,78±1,67

0,796

Мерцание предсердий

7 (7,4%)

1 (4,3%)

6 (8,3%)

0,526

Эндокринная офтальмопатия

41 (43,2%)

13 (46,2%)

28 (33,7%)

0,141

Курящие

55 (57,9%)

16 (69,6%)

39 (54,2%)

0.196

Отягощённый наследств. анамнез по заболеваниям ЩЖ

28 (29,5%)

7 (30,и 4%)

21 (29,2%)

0,908

У 4 (17,4 %) мужчин и 21 (29,2 %) женщины отмечалась медикаментозная компенсация тиреотоксикоза, у 19 (82,6 %) мужчин и 51 (70,8 %) женщины сохранялась гиперфункция ЩЖ на фоне проводимой терапии. Постоянная или пароксизмальная формы фибрилляции предсердий диагностированы у 7 % обследованных с ДТЗ: 8 % среди женщин и у 4 % мужчин. У пациенток с осложнённой формой течения тиреотоксикоза средний возраст установления диагноза составил 55,50 ± 2,46 лет (min 49, max 66 лет), длительность течения болезни - 2,67 ± 0,76 лет (min 1, max 6 лет). Среднее значение объёма ЩЖ - 42,72 ± 14,04 см3 (min 15, max 81 см3). У 62,5 % женщин и 61 % мужчин заболевание протекало с увеличенными размерами ЩЖ, но средние значения размера зоба не были значительно увеличенными. Объём ЩЖ более 18 см3, но менее 40 см3 определён у 27 (37,5 %) женщин, более 40 см3 - у 18 (25 %). У мужчин объём более 25 см3, но менее 40 см3 определялся у 7 (30,4 %) человек, более 40 см3 –так же у 7 (30,4 %). Таким образом, у 25 % женщин и 30% мужчин заболевание протекало с большими размерами зоба. У 43,2 % пациента диагностирована ЭО: у 46 % мужчин и у 34 % женщин. Среди пациентов с тиреотоксикозом двое получали лечение по поводу СД типа 2.

При сравнительном анализе клинико-лабораторных характеристик мужчин и женщин с ДТЗ получен достоверно меньший средний уровень ИМТ у мужчин по сравнению с женщинами: 21,84 ± 0,84 и 25,18 ± 0,62 кг/м2, р = 0,017. У женщин больше длительность течения заболевания, чем в группе мужчин. Определён высокий процент курящих как среди мужчин с ДТЗ, так и среди женщин 70 и 54 %. По данным литературы размер зоба в большинстве случаев прямо пропорционален уровню тиреоидных гормонов и тяжести тиреотоксикоза. Нами проведён анализ изучаемых показателей при увеличенных и нормальных значениях объёма ЩЖ у мужчин и женщин с ДТЗ, получающих тиреостатическую терапию. У женщин с увеличенной ЩЖ (объём более 18 см3) среднее значение св. Т4 выше, чем у пациенток, имеющих меньший объём ЩЖ - 42,19 ± 2,60 и 25,21 ± 4,52 пмоль/л, р = 0,006. У мужчин не получено разницы в значениях св. Т4: 49,51 ± 16,79 и 48,12 ± 8,79 пмоль/л, р = 0,443. Клинически выраженная ЭО имела место у 10 (71,4 %) мужчин, имеющих увеличенную ЩЖ (объём более 25 см3)  и у 3-х (33 %) мужчин, с объёмом ЩЖ менее 25 см3, р = 0,072. У 24 (44,4 %) женщин с увеличенной ЩЖ также чаще выявлялась ЭО, по сравнению с пациентками, у которых заболевание протекает с неувеличенными размерами железы – 4 человека (22,2 %), но разница не достигла статистической значимости, р = 0,079. Из 16 оперированных пациентов у 3-х (18,8 %) имела место ЭО.

Таким образом, у 25 % женщин и 30% мужчин заболевание протекало с большими размерами зоба (объём ЩЖ более 40 см3). У 43 % пациентов диагностирована ЭО: у 46 % мужчин у 34 % женщин. Обращает на себя внимание высокий процент курящих как среди мужчин с ДТЗ, так и среди женщин 70 и 54 %. У каждого третьего с аутоиммунным тиреотоксикозом определён отягощённый наследственный анамнез по заболеваниям ЩЖ.

Сравнительная клиническая характеристика мужчин и женщин с АИТ и ДТЗ

Возраст установления диагноза не отличается в обеих группах: средний возраст среди пациентов с тиреотоксикозом составил 38 и 39 лет у пациентов с гипотиреозом, р = 0,535. Так же не получено разницы по возрасту выявления заболевания среди мужчин и женщин среди изучаемых групп (табл. 16). Обращает внимание, что в группе пациентов с ДТЗ курящих больше, чем в группе пациентов с АИТ с исходом в гипотиреоз: 58% и 39%, р=0,008. Отягощённый наследственный анамнез по заболеваниям ЩЖ чаще был выявлен в группе обследованных с гипотиреозом - у 44%, чем в группе с ДТЗ – у 30%, р = 0,039. У 62% пациентов с ДТЗ и у 32 % с аутоиммунным гипотиреозом имело место увеличение ЩЖ. При анализе клинико-лабораторных характеристик получено, что такие показатели, как ИМТ, значения уровня ТТГ, АТ-ТПО, общего холестерина больше в группе обследованных с гипотиреозом. Такие характеристики как ЧСС, объём ЩЖ, средний уровень св. Т4, САД, глюкозы крови меньше в группе обследованных с гипотиреозом по сравнению с показателями в группе с тиреотоксикозом.

Таблица 16

Сравнительная клиническая характеристика мужчин и женщин с АИТ и ДТЗ

Показатель

Все обследованные пациенты

Р

Группа с АИТ, n=103

Группа с ДТЗ, n=95

Мужчины/женщины

10/93 (1:10)

23/72 (1:3)

Возраст, лет

44,01±1,16

42,09±1,17

0,245

Возраст начала заболевания, лет

39,16±1,22

38,11±1,15

0,535

Длительность заболевания, лет

4,9±0,5

4,06±0,5

0,205

ИМТ, кг/м2

26,27±0,58

24,56±0,55

0,036

Курящие

40 (38,8%)

55 (57,9%)

0.008

Отягощённый наследств. анамнез по заболеваниям ЩЖ

45 (43,7%)

28 (29,5%)

0,039

Анализ ассоциаций полиморфизма C1858T гена PTPN22 с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ (диффузным токсическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом ).

Частоты генотипов и аллелей полиморфизма C1858T гена PTPN22 определены у 108 человек с ДТЗ (28 мужчин и 80 женщин) и 107 пациентов с АИТ (10 мужчин и 97 женщин). Группу сравнения составили 143 человека (62 женщины и 81 мужчина) без функциональной и структурной патологии ЩЖ. Результаты генотипирования по полиморфизму C1858T гена PTPN22 здоровых лиц и больных АИЗ ЩЖ представлены в таблице 17. В группе сравнения генотип TT определён у 0,7%, аллель T у 12,9 %. Подобные данные получены в исследовании Heinrich Kahles et. al., (2005), проведённом в Германии: в контрольной группе (239 человек) генотип TT определён у 0,8 % и аллель T у 11,3 %. В контрольной группе в русской популяции и в немецкой популяции женщин генотип TT не определён ни в одном случае, аллель T у 12,1 % и 9,1 % соответственно. В контрольной группе мужчин в русской популяции и в немецкой популяции генотип TT определён у 1,2% и 1,7% соответственно, аллель T - у 13,6 % и 11,6 %.

В нашем исследовании, у мужчин и женщин с ДТЗ по сравнению с контрольной группой не получено разницы в частоте генотипов и аллелей полиморфизма C1858T гена PTPN22. У больных ДТЗ, как и в группе сравнения чаще определялся генотип СС. Среди оперированных мужчин и женщин с ДТЗ 80% мужчин и 82% женщин так же имеют гомозиготный генотип CC полиморфного маркёра C1858T гена PTPN22. В исследовании японских учёных (Ichimura M. et. al., 2008) так же не получено разницы в частоте генотипов и аллелей полиморфизма C1858T гена PTPN22. В некоторых исследованиях, проведённых в Великобритании (Velaga M. et. al., 2004), в Польше (Skorka A. et. al., 2004) подтвердилась связь этого полиморфизма с предрасположенностью к болезни Грейвса. Lee Y.H. et. al., (2007) по результатам мета-анализа заключили, что 1858 T аллель гена PTPN22- маркер предрасположенности к болезни Грейвса, ревматоидному артриту, системной красной волчанке, сахарному диабету 1 типа.

У пациентов с АИТ гомозиготный генотип TT определён чаще, чем в группе здоровых: 5,6 % против 0,7 %, 2 = 6,94 (р = 0,02). Также в группе больных АИТ носительство аллеля T чаще, чем в группе здоровых: 24% против 13%, 2 = 10,8, р = 0,001 (табл. 17). Носительство аллеля T ассоциировано с повышенным риском АИТ с исходом в гипотиреоз в новосибирской популяции взрослых ОШ = 2,16 95%-ный ДИ 1,36-3,44 (рис 5). В группе больных АИТ гомозиготный генотип CC встречается реже, чем у здоровых: 57 % против 75 %, р = 0,003. Также у больных АИТ носительство аллеля С реже, чем у здоровых: 76 % против 87 %, р = 0,001. У женщин с АИТ гомозиготный генотип TT определён у 5 %, у здоровых женщин генотип TT не определён ни в одном случае. Гомозиготный генотип CC у женщин с АИТ встречается реже, чем у здоровых: 56 % против 76 %, р = 0,011. Доля аллеля T в группе женщин с гипотиреозом составила 25 %, у здоровых – 12 % (2 = 7,62, р = 0,006). Носительство аллеля T ассоциировано с повышенным риском АИТ в новосибирской популяции женщин ОШ = 2,39, 95%-ный ДИ 1,27-4,89 (рис 6). У больных АИТ мужчин по сравнению с контролем не получено разницы в распределении генотипов и аллелей полиморфизма C1858T гена PTPN22, что, возможно, связано с небольшим количеством мужчин с гипотиреозом. В некоторых исследованиях подтвердилась связь полиморфизма C1858T гена PTPN22 с тиреоидитом Хашимото (Criswell L. A., et. al., 2005, Dultz G. с соавт. 2009). По данным исследования, проведенного Ban Y. с соавт. (2005) в японской популяции, не выявлено 1858 T аллеля в группе больных АИЗ ЩЖ, как и в группе контроля. В работе Kahles H. et. al., (2005) при обследовании 94 человек с тиреоидитом Хашимото и 239 человек контрольной группы, проживающих в Германии также не подтвердилась связь полиморфизма С1858T гена PTPN22 с тиреоидитом Хашимото. Но в представленной работе в группу пациентов с АИТ были включены пациенты как с повышенным, так и с нормальным уровнем ТТГ.

Средний уровень св.Т4 у женщин с АИТ носительниц генотипа TT выше, чем при гетерозиготном генотипе TC: 17,59±1,7 против 11,38±0,80пмоль/л (р=0,007) и гомозиготном генотипе CC: 17,59±1,7 против 13,28±0,63 пмоль/л (р=0,040). Средний уровень АТ–TPO у женщин с АИТ, носительниц генотипа TT выше, чем при гетерозиготном генотипе TC: 893,90±292,72 ЕД/мл против 284,65±76,68 ЕД/мл (р=0,027).

Рис. 5. Отношение шансов развития АИТ у носителей разных генотипов и аллелей полиморфизма C1858T гена PTPN22 (оба пола).

Рис. 6. Отношение шансов развития АИТ у женщин - носительниц разных генотипов и аллелей полиморфизма C1858T гена PTPN22

Таблица 17

Частоты аллелей и генотипов полиморфных маркёров C1858T гена PTPN22 в группах больных ДТЗ и АИТ с исходом в гипотиреоз

Обследованные

Аллели и генотипы


Больные ДТЗ

I

Больные АИТ с исходом в гипотиреоз

II

Группа

сравнения

III

P

nI

%

nII

%

nIII

%

PI-III

PII-III

PI-II

Все обследованные

nI =108

nII = 107

nIII = 143

TT

3

2,8

6

5,6

1

0.7

0,194

0,021

NS

CT

35

32,4

40

37,4

35

24,5

0,167

0,028

NS

CC

70

64,8

61

57

107

74,8

0,086

0,003

NS

T

41

19,0

52

24,3

37

12,9

0,115

0,001

NS

C

175

81,0

162

75,7

249

87,1

0,115

0,001

NS

Мужчины

nI = 28

nII = 10

nIII = 81

TT

2

7,1

1

10,0

1

1,2

0,102

0,078

NS

CT

8

28,6

2

20,0

20

24,7

0,686

0,745

NS

CC

18

64,3

7

70,0

60

74,1

0,325

0,783

NS

T

12

21,4

4

20,0

22

13,6

0,164

0,439

NS

C

44

78,6

16

80,0

140

86,4

0,164

0,439

NS

Женщины

nI = 80

nII = 97

nIII = 62

TT

1

1,3

5

5.15

0

0

0,378

-

NS

CT

27

33.8

38

39,2

15

24,2

0,218

0,052

NS

CC

52

65,0

54

55,7

47

75,8

0,167

0,011

NS

T

29

18,1

48

24,7

15

12,1

0,165

0,006

NS

C

131

81,9

146

75,3

109

87,9

0,165

0,006

NS

nI= 108 (м/ж = 28 / 80) – пациенты с ДТЗ

nII= 103 (м/ж = 10 / 97) – пациенты с АИТ с исходом в гипотиреоз

nIII=143 (м/ж = 81 / 62) – группа сравнения (без патологии ЩЖ)

Анализ ассоциаций полиморфизма G(-308)A гена TNF – альфа с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ (диффузным токсическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом).

Группу пациентов с ДТЗ составили 107 человек (28 мужчин и 79 женщин). Группу пациентов с АИТ составили 103 человека (10 мужчин 93 женщины). В группу сравнения вошли 153 человека (70 женщин и 83 мужчины), не имеющие функциональных и структурных нарушений ЩЖ.

В объединенной группе мужчин и женщин с ДТЗ и в группе контроля в одинаковом проценте случаев определяется гомозиготный генотип AA гена TNF- альфа: 3,7% и 3,3% соответственно (табл. 18). Отмечается тенденция к накоплению гетерозигот у больных ДТЗ по сравнению с контрольной группой – 29 % и 20 %, 2=3,075 р = 0,081, но разница не достигает статистической достоверности. В группе больных ДТЗ гомозиготный генотип GG встречается реже, чем у здоровых 67 % и 77 %, но разница не достигает достоверной значимости 2 = 3,095 р = 0,080. В группе женщин с ДТЗ гетерозиготный генотип АG гена TNF - альфа встречается чаще, чем в группе здоровых: 33 % против 19 %, (2 = 3,95, р = 0,048). Носительство генотипа AG ассоциировано с повышенным риском ДТЗ в новосибирской популяции женщин ОШ = 2,15 (95 % - ДИ 1,0 - 4,62). У мужчин с ДТЗ по сравнению с контролем достоверной разницы в частоте генотипов и аллелей полиморфизма G(-308)A гена TNF альфа не получено. В группе пациентов с ДТЗ с гетерозиготным генотипом A/G гена TNF - альфа средний уровень АТ - ТПО (394,98 ± 106,17 ЕД/мл) больше, чем в группе с гомозиготным генотипом GG (131,49±29,47 ЕД/мл), р = 0,023. Li N. et. al., 2008 проведён мета-анализ связи полиморфизмов гена TNF - альфа и болезни Грейвса. Этот мета-анализ включил 10 исследований по типу случай-контроль, которые включали 2271 с болезнью Грейвса и 2633 человек в группе контроля. Авторы делают заключение по проведённому анализу, что полиморфизмы гена TNF - альфа в позициях - 308 (G-308A), -863 (C-863A), и -1031 (T-1031C) связаны с развитием болезни Грейвса. В Китае изучали связь полиморфизмов генов провоспалительных цитокинов IL-6, IL-8 и TNF - альфа и болезни Грейвса у 95 пациентов, группу контроля составили 60 здоровых обследованных. Не получено связи полиморфизмов генов провоспалительных цитокинов IL-6, IL-8 и TNF - альфа с болезнью Грейвса (Chen RH, Chen WC, et. al., 2005).

В нашей работе у больных обоего пола с АИТ по сравнению с группой сравнения не получено разницы в частоте генотипов и аллелей полиморфизма G(-308)A гена TNF – альфа (табл. 18). У мужчин с АИТ гомозиготный генотип AA встречается чаще, чем в группе здоровых: 10% против 1,2%, 2 = 3,28 (р = 0,07), но разница не достигает статистической достоверности. Ни у одного из десяти мужчин с АИТ не определён генотип AG гена TNF – альфа. Если провести сравнительный анализ результатов, полученных в обеих группах больных, не с практически здоровыми людьми без признаков патологии ЩЖ, а между собой, то ряд различий намечается. В группе больных ДТЗ гетерозиготный генотип AG встречается чаще, чем в группе с АИТ: 29 % против 13 %, 2 = 8,47 (р = 0,004). Также в группе больных ДТЗ носительство аллеля A чаще, чем в группе с АИТ: 18 % против 10 %, 2=5,53 р=0,019. У пациентов с ДТЗ гомозиготный генотип GG встречается реже 67 %, чем в группе больных с гипотиреозом 84 %, р = 0,008. Также в группе больных ДТЗ носительство аллеля G реже, чем в группе АИТ: 82 % против 90 %, 2 = 5,53, р = 0,019. Эти различия целиком обусловлены различиями у женщин, у мужчин их не выявлено. В группе больных ДТЗ женщин гетерозиготный генотип AG встречается чаще, чем в группе АИТ: 33 % против 14 %, 2 = 8,73 (р = 0,004). У мужчин с ДТЗ гетерозиготный генотип AG определён у 18 %, между тем, ни у одного из десяти обследованных мужчин с АИТ не определён генотип AG гена TNF – альфа. Также в группе больных ДТЗ женщин носительство аллеля A чаще, чем в группе АИТ с исходом в гипотиреоз: 20 % против 10 %, 2 = 6,82, р = 0,009. У женщин с ДТЗ гомозиготный генотип GG встречается реже - 63 %, чем в группе женщин с АИТ - 83 %, 2 = 8,41, р = 0,004. Также в группе больных ДТЗ женщин носительство аллеля G реже, чем в группе АИТ: 80 % против 90 %, 2 = 6,82, р = 0,009 (табл. 18). У оперированных мужчин и женщин с ДТЗ не получено разницы по изучаемым генотипам полиморфизма G(-308)A гена TNF – альфа. Но отмечается тенденция к накоплению гетерозигот среди оперированных и длительно болеющих пациентов.

Анализ ассоциаций полиморфизма A/G в позиции 49 гена CTLA4 с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ (диффузным токсическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом).

Результаты генотипирования по полиморфизму A49G гена CTLA4 здоровых лиц и больных АИЗ ЩЖ представлены в таблице 19. В группе больных ДТЗ гомозиготный генотип GG встречается чаще, чем у здоровых: 32 % против 19 %, 2 = 5,9 (р = 0,015). Носительство аллеля G также было чаще, чем у здоровых: 56 % против 45 %, 2 = 5,8, р = 0,016. Носительство аллеля G и генотипа GG ассоциировано с повышенным риском наличия ДТЗ (ОШ=1,6 95%-ный ДИ 1,1-2,2; ОШ = 2,4 95%-ный ДИ 1,2-5,01, соответственно) (рис. 7). В большинстве популяций (американской, итальянской, испанской, мексиканской, польской, российской, французской, японской и др.) наблюдается ассоциация G аллеля с повышенным риском развития ДТЗ (Савостьянов К. В., с соавт., 2004, Park Y.J. et al., 2000, Kouki T. et al., 2002, Frydecka I. et al., 2004). У мужчин с ДТЗ гомозиготный генотип GG регистрировался чаще, чем у здоровых: 34 % против 13 %, 2 = 7,9 (р = 0,005), носительство аллеля G также было чаще, чем в группе здоровых: 61 % против 42 %, 2 = 6,3, р = 0,012. Носительство аллеля G (ОШ = 2,2 95%-ный ДИ 1,2-4,2) и генотипа GG (ОШ = 9,1 95%-ный ДИ 1,7-49,9) ассоциировано с повышенным риском ДТЗ у обследованных мужчин (рис. 8). У мужчин с ДТЗ, носителей гомозиготного генотипа GG гена CTLA4 длительность заболевания больше (9,13 ± 3,22 лет), чем в группе с гетерозиготным генотипом AG (2,13 ± 0,65 лет), р = 0,004, средний уровень св. Т4  ниже (24,89 ± 4,69 пмоль/л), чем в группе с гетерозиготным генотипом AG (52,85 ± 10,82 пмоль/л), р = 0,027. У больных ДТЗ женщин, по сравнению с группой сравнения, не получено разницы в распределении частот генотипов и аллелей полиморфизма A49G гена CTLA4. У мужчин и женщин с ДТЗ в одинаковом проценте случаев определяется генотип GG: 32 % и 33 %. Отмечается тенденция к накоплению большей частоты гетерозигот у больных ДТЗ мужчин, чем у женщин, р=0,067 и накопление гомозигот AA у больных ДТЗ женщин, в сравнении с мужчинами р=0,061, но разница не достигает статистической достоверности. У оперированных больных ДТЗ гомозиготный генотип GG встречается чаще, чем генотип AA (56 % против 13 %, р = 0,014). Отмечены половые различия в обеих группах оперированных больных. В группе оперированных мужчин гомозиготный генотип GG встречается чаще, чем генотип AA (80% против 0%), у женщин не получено соответствующей разницы.

Таблица 18

Частоты аллелей и генотипов полиморфизма G(-308)A гена TNF – альфа в группах больных с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ и у лиц без тиреоидной патологии

Обследованные

Аллели и генотипы

Больные ДТЗ

I

Больные АИТ с исходом в гипотиреоз

II

Контроль

III

P

PI-II

PI-III

PII-III

Все обследованные

nI =107

nII = 103

nIII = 153

AA

4

3,7

4

3,7

5

3,3

0,782

0,945

0,771

A/G

31

29,0

13

12,6

30

19,6

0,004

0,081

0,163

GG

72

67,3

86

83,5

118

77,1

0,008

0,080

0,132

A

39

18.2

21

10.2

40

13,1

0,019

0,108

0,325

G

175

81,8

185

89,8

266

86,9

0,019

0,108

0,325

Мужчины

nI = 28

nII = 10

nIII = 83

AA

1

3,6

1

10,0

1

1,2

0,440

0,417

0,073

A/G

5

17,9

0

0

17

20.5

-

0,764

-

GG

22

78,6

9

90,0

65

78.3

0,428

0,977

0,389

A

7

12,5

2

10,0

19

11,4

0,767

0,832

0,847

G

49

87,5

18

90,0

147

88,6

0,767

0,832

0,847

Женщины

nI = 79

nII = 93

nIII = 70

AA

3

3,8

3

3,2

4

5,7

0,838

0,582

0,439

A/G

26

32,9

13

14,0

13

18,6

0,004

0,048

0,429

GG

50

63.3

77

82,8)

53

75,7

0,004

0,104

0,267

A

32

20,3

19

10,2

21

15,0

0,009

0,238

0,193

G

126

79,7

167

89,8

119

85,0

0,009

0,238

0,193

nI= 107 (м/ж = 28 / 79) – пациенты с ДТЗ

nII= 103 (м/ж = 10 / 93) – пациенты с АИТ с исходом в гипотиреоз

nIII=153 (м/ж = 83 / 70) – группа сравнения (без патологии ЩЖ)

Таблица 19

Частоты аллелей и генотипов полиморфизма A49G гена CTLA4 в группах больных с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ

и у лиц без тиреоидной патологии

Обследованные

Генотипы и аллели


Больные ДТЗ

I

Больные АИТ с исходом в гипотиреоз

II

Группа

сравнения

III

P

nI

%

nII

%

nIII

%

PI-III

PII-III

PI-II

Оба пола

nI =105

nII = 101

nIII = 150

GG

34

32

14

14

28

19

0,015

0,318

0,002

A/G

50

48

55

55

80

53

0,340

0,861

0,328

AA

21

20

32

32

42

28

0,146

0,531

0,057

G

118

56

83

41

136

45

0,016

0,348

0,002

A

92

44

119

59

164

55

0,016

0,348

0,002

Мужчины

nI =27

nII = 9

nIII = 82

G/G

8

34

0

0

11

13

0,005

-

-

A/G

17

50

5

56

46

56

0,532

0,975

0,695

A/A

2

21

4

44

25

31

0,018

0,396

0,014

G

33

61

5

28

68

42

0,012

0,262

0,017

A

21

39

13

72

96

58

0,012

0,262

0,017

Женщины

nI =78

nII = 92

nIII = 68

G/G

26

33

14

15

17

25

0,272

0,124

0,006

A/G

33

42

50

54

34

50

0,354

0,587

0,119

A/A

19

24

28

30

17

25

0,929

0,451

0,379

G

85

55

78

42

68

50

0,444

0,178

0,027

A

71

45

106

58

68

50

0,444

0,178

0,027

nI=105 (м/ж = 27 / 78) – пациенты с ДТЗ

nII=101 (м/ж = 9 / 92) – пациенты с АИТ с исходом в гипотиреоз

nIII=150 (м/ж = 82 / 68) – группа сравнения (без патологии ЩЖ)

Рис. 7. Отношение шансов развития ДТЗ у носителей разных генотипов и аллелей полиморфизма G49A гена CTLA4 (оба пола)

Рис. 8. Отношение шансов развития ДТЗ у мужчин - носителей разных генотипов и аллелей полиморфизма G49A гена CTLA4

Проведён сравнительный анализ частоты генотипов полиморфных маркёров G49A гена CTLA4 в группах оперированных пациентов и в группе пациентов с длительностью заболевания ДТЗ более трёх лет и у лиц, не имеющих заболеваний ЩЖ. У всех оперированных частота генотипа GG выше, чем в группе сравнения: 56 % против 19 %, р = 0,001 (рис 9). В группе пациентов с длительностью заболевания ДТЗ более трёх лет носительство генотипа GG также выше, чем в группе сравнения: 41 % против 19 %, р = 0,001. При анализе по полу отмечаются гендерные различия. У оперированных мужчин частота генотипа GG выше, чем в группе сравнения: 80 % против 13 %, р = 0,001 (рис. 10). В группе мужчин с длительностью заболевания ДТЗ более трёх лет частота генотипа GG также достоверно выше, чем в группе сравнения: 64 % против 13 %, р = 0,001. У женщин не получено значимых различий в частоте генотипа GG как в группах оперированных пациенток, так и в группе пациенток с длительностью заболевания ДТЗ более трёх лет, по сравнению с женщинами, не имеющих заболеваний ЩЖ.

Рис. 9. Сочетание генотипов гена CTLA4 (A49G) у оперированных пациентов, с длительностью ДТЗ более 3 лет и в группе сравнения (оба пола), *р = 0,001, #р = 0,001.

Рис. 10. Сочетание генотипов гена CTLA4 (A49G) у оперированных пациентов, с длительностью ДТЗ более 3 лет и в группе сравнения (мужчины), *р = 0,001, #р = 0,001.

Что касается АИТ, связь полиморфизма A49G гена CTLA4 с предрасположенностью к этому заболеванию наблюдается значительно реже, чем при ДТЗ (Nithiyananthan R. et al., 2002, Tomer Y. et al., 1999, Ueda H., et al., 2003). В нашем исследовании у пациентов с АИТ с исходом в гипотиреоз (как у мужчин, так и у женщин) и в группе сравнения не получено статистической разницы в частоте генотипов и аллелей полиморфизма A49G гена CTLA4.

Проведён сравнительный анализ результатов, полученных в обеих группах больных с АИЗ ЩЖ, не с практически здоровыми людьми без признаков патологии ЩЖ, а между собой. У лиц обоего пола с ДТЗ гомозиготный генотип GG встречается чаще, чем в группе с АИТ: 32 % против 14 %, 2 = 9,9 (р = 0,002). У больных ДТЗ носительство аллеля G также чаще, чем в группе с АИТ: 56 % против 41 %, 2 = 9,4 р = 0,002. У мужчин с ДТЗ гомозиготный генотип GG определён у 34 %, у мужчин с АИТ гомозиготный генотип не выявлен ни в одном случае. У мужчин с ДТЗ носительство аллеля G регистрировалось чаще, чем в группе с АИТ: 61 % против 28 %, 2 = 6,02, р = 0,017. Гомозиготный генотип GG встречался чаще у женщин с ДТЗ, чем с АИТ: 33 % против 15 %, 2 = 5,2 (р = 0,006); носительство аллеля G чаще, чем в группе АИТ: 55 % против 42 %, 2 = 4,95 р = 0,027.

Заключение

Результаты проведённого эпидемиологического исследования выявили достаточно высокую распространённость гипотиреоза у жителей 45 – 69 лет г. Новосибирска - 9,3 %, значительно выше среди женщин – 14 %, чем у мужчин – 3 %. Субклиническое снижение функции ЩЖ выявлено преимущественно у женщин 55 – 69 лет - 7,2 %. Не отмечено поло - возрастных различий в частоте субклинического гипертиреоза. У высокого процента обследованных лиц обоего пола в возрасте 45 – 69 лет, обнаружено увеличенние объёма ЩЖ по данным УЗИ - у 14 %. Частое распространение зобов выявлено как среди мужчин - 11 %, так и у женщин - 18 %. При сравнении распространённости различных форм зоба в изучаемых возрастных группах не было получено увеличения случаев диффузного и узлового зобов в возрасте старше 55 лет, однако в этом возрасте выявлено преобладание фокальных изменений структуры ЩЖ. Определены средние значения объёма ЩЖ у женщин и мужчин, не имеющих структурных и функциональных нарушений органа. У женщин объём ЩЖ составил 12 см3, у мужчин - 16 см3. Распространённость носительства АТ-ТПО у лиц старше 45 лет достаточно высокая и составила 16%, и чаще определяется у женщин, чем у мужчин. Не получено значимых различий в распространённости носительства АТ-ТПО как у лиц с субклиническим гипотиреозом, так и у обследованных без нарушений функции ЩЖ. Клиническое значение имеют высокие показатели AT-ТПО, при которых отмечается повышение уровня ТТГ. За лицами, у которых определены повышенные значения АТ-ТПО при нормальном уровне ТТГ требуется динамическое наблюдение.

В рамках проведённого эпидемиологического исследования при помощи множественного линейного регрессионного анализа определена связь пола, возраста, носительства АТ – ТПО, отношения к курению, частоты потребления алкоголя с рядом физиологических параметров, таких как уровень ТТГ, общего Т4, объём ЩЖ у мужчин и женщин 45 – 69 лет. Получено, что значения общего Т4 положительно ассоциируются с ИМТ и имеется обратная связь с частотой потребления алкоголя. Объём ЩЖ имеет прямую связь с табакокурением и ИМТ и обратную связь с женским полом и значениями ТТГ. При анализе критериев, используемых для диагностики заболеваний ЩЖ необходимо учитывать факторы образа жизни - табакокурение и потребление алкоголя, а так же индекс массы тела. Однако эти факторы оказывают небольшое влияние на изучаемые показатели. Подавляющее же большинство генетических и средовых факторов оказывающих влияние на формирование того или иного фенотипа со стороны ЩЖ остаются неизвестными и требуют дальнейшего изучения.

Данные, полученные в эпидемиологической части работы обусловили актуальность изучения генетических факторов в развитии наиболее распространённых ЩЖ - ДТЗ и АИТ. Возраст установления диагноза достоверно не отличался в обеих группах: средний возраст среди пациентов с тиреотоксикозом составил 38 лет и 39 лет у пациентов с гипотиреозом. Так же не получено разницы по возрасту выявления заболевания среди мужчин и женщин в изучаемых группах. У лиц с аутоиммунным гипотиреозом зоб определён у 32 %, у обследованных с аутоиммунным тиреотоксикозом – в 2 раза чаще - у 62 %. Обращает внимание, что в группе пациентов с ДТЗ курящих больше, чем в группе пациентов с АИТ с исходом в гипотиреоз: 58% и 39%. У каждого третьего с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ имеется отягощённый наследственный анамнез по заболеваниям ЩЖ. Чаще определён семейный анамнез по заболеваниям ЩЖ у обследованных с гипотиреозом (44 %), чем с ДТЗ (30 %).

Результаты исследования позволяют рекомендовать активно выявлять лиц с наследственной предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям ЩЖ среди взрослого населения Сибири. Семейный анамнез может использоваться как один из критериев для формирования групп повышенного риска с целью проведения профилактики, прежде всего, в этих группах. Проанализировав генетические показатели, можно утверждать, что нам удалось обнаружить ассоциацию полиморфного маркёра A49G гена CTLA4 с развитием ДТЗ в русской популяции г. Новосибирска. Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что носительство генотипа GG и аллеля G является фактором повышенного генетического риска в развитии ДТЗ у мужчин. Был изучен полиморфизм C1858T гена PTPN22 у больных ДТЗ и АИТ и здоровых жителей. Найдена ассоциация между носительством аллеля Т и развитием аутоиммунного гипотиреоза у женщин. Сравнительный анализ распределения аллелей и генотипов полиморфного маркёра G(-308)A гена TNF – альфа не выявил значительных отличий у пациентов с ДТЗ и АИТ и в группе сравнения. Знание генных полиморфизмов ассоциированных с повышенным риском заболевания даёт возможность рекомендовать их носителям меры профилактики задолго до появления первых симптомов заболевания, отодвинуть срок его начала. Выявленные ассоциации полиморфизма C1858T гена PTPN22 с АИТ и полиморфизма A49G гена CTLA4 с ДТЗ могут стать дополнительными критериями по формированию групп высокого риска аутоиммунных заболеваний ЩЖ.

       Учитывая высокую распространённость гипотиреоза, структурных нарушений ЩЖ целесообразно проведение скрининга на выявление нарушений функции ЩЖ у женщин старше 45 лет, обратившихся к врачу по причинам не связанным с заболеваниями ЩЖ. Женский пол, возраст старше 45 лет, табакокурение и носительство АТ–ТПО – факторы риска тироидной патологии, которые рекомендуется использовать при проведении профилактических осмотров.

Выводы

  1. Во взрослой популяции 45 – 69 лет выявлена высокая частота гипотиреоза - 9,3 %, в том числе впервые диагностированного – 5 %. Среди женщин распространённость гипотиреоза в 4,5 раза чаще, чем среди мужчин - 14,2 % и 3,2 %. В возрастной группе 55 - 69 лет у 7,2% впервые выявлен субклинический гипотиреоз, что в 3 раза больше, чем у лиц 45 - 54 лет - 2,3 %. Гипертиреоз в возрасте 45 - 69 лет определён у 1,4%, без возрастных различий. Обнаружена высокая частота зобов в представленных возрастных группах – 15 %. С увеличением возраста обследованных, возрастает частота очаговых изменений структуры щитовидной железы.
  2. У женщин 45 - 69 лет уровни значения ТТГ выше, чем у мужчин того же возраста, особенно в группе 55 – 69 лет. В содержании общего Т4, половых различий не обнаружено. В возрасте 45 - 69 лет в 16 % обнаружены повышенные значения АТ-ТПО, среди женщин в 3 раза чаще (22 %), чем среди мужчин (7 %).
  3. Имеются разнонаправленные связи таких факторов как пол, возраст, носительство АТ – ТПО, табакокурение, частота потребления алкоголя, ИМТ с диагностическими критериями заболеваний щитовидной железы у мужчин и женщин 45 – 69 лет. Уровень ТТГ положительно ассоциирован с наличием АТ–ТПО и имеет обратную связь с содержанием Т4. Показатели общего Т4 положительно ассоциируют с ИМТ и обратно - с ТТГ и частотой потребления алкоголя. Уровень общего Т4 меньше у мужчин чаще и в больших дозах потребляющих алкоголь. Объём щитовидной железы имеет прямую связь с табакокурением и ИМТ и обратную связь с женским полом и ТТГ.
  4. Клинико-демографические характеристики больных аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы в Новосибирске принципиально не отличаются от показателей, полученных в других регионах. Средний возраст установления диагноза не различается среди пациентов с аутоиммунным тиреотоксикозом и гипотиреозом: 38 и 39 лет; у пациентов с ДТЗ в 2 раза чаще имеет место увеличение щитовидной железы, чем у лиц с АИТ: 62% и 32 %; среди пациентов с ДТЗ курящих больше, чем в группе пациентов с АИТ: 58% и 39%; отягощённый наследственный анамнез по заболеваниям ЩЖ чаще у обследованных с гипотиреозом (44%), чем с ДТЗ (30%).
  5. У больных ДТЗ и АИТ не обнаружено различий в частотах аллелей и генотипов полиморфизма G(-308)A гена TNF–альфа по сравнению с лицами такого же пола без патологии ЩЖ. Аллель А и гетерозиготный генотип AG у женщин с ДТЗ встречаются чаще, а аллель G и гомозиготный генотип GG соответственно реже, чем в группе женщин с гипотиреозом. У пациентов с ДТЗ с гетерозиготным генотипом A/G гена TNF - альфа средний уровень АТ - ТПО больше, чем у носителей гомозиготного генотипа GG.
  6. В группе пациентов с АИТ гомозиготный генотип TT и носительство аллеля T полиморфизма C1858T гена PTPN22 встречается чаще, чем в группе здоровых. Носительство аллеля T ассоциировано с повышенным риском АИТ с исходом в гипотиреоз в новосибирской популяции женщин (ОШ = 2,39, 95%-ный ДИ 1,27 - 4,89). У женщин с АИТ, носительниц генотипа TT средний уровень АТ–TPO выше, чем у носительниц гетерозиготного генотипа TC. У больных ДТЗ, как у мужчин, так и у женщин, не обнаружено разницы в частоте генотипов и аллелей полиморфизма C1858T гена PTPN22 по сравнению с контрольной группой.
  7. В группе мужчин с ДТЗ гомозиготный генотип GG и носительство аллеля G встречается чаще, чем у здоровых. Носительство аллеля G (ОШ = 2,2 95%-ный ДИ 1,2-4,2) и генотипа GG (ОШ = 9,1 95%-ный ДИ 1,7-49,9) ассоциировано с повышенным риском ДТЗ у мужчин. У мужчин с ДТЗ, носителей гомозиготного генотипа GG гена CTLA4 длительность заболевания больше, чем в группе с гетерозиготным генотипом AG. У женщин с ДТЗ, по сравнению с контролем, не получено разницы в распределении генотипов и аллелей полиморфизма A49G гена CTLA4. У больных АИТ, как у мужчин, так и у женщин, не обнаружено разницы в частоте генотипов и аллелей полиморфизма A49G гена CTLA4, по сравнению с контрольной группой.
  8. Семейный анамнез может использоваться как один из критериев для формирования групп повышенного риска с целью проведения профилактики заболеваний щитовидной железы среди взрослого населения. Женский пол, возраст старше 45 лет, табакокурение и носительство АТ–ТПО – факторы риска тироидной патологии, которые рекомендуется учитывать при проведении профилактических осмотров.

Практические рекомендации

  1. Учитывая полученные в ходе популяционного исследования данные о достаточно высокой распространенности субклинических изменений функции и структурных нарушений ЩЖ у ранее не обследованных женщин, рекомендуется определение ТТГ и выполнение УЗИ ЩЖ у женщин старше 45 лет, курящих и носительниц АТ–ТПО, обратившихся по причинам не связанным с заболеваниями ЩЖ.
  2. Рекомендуется при анализе критериев, используемых для диагностики заболеваний ЩЖ (уровень ТТГ, общего тироксина, объёма ЩЖ), учитывать табакокурение и потребление алкоголя, индекс массы тела.
  3. У мужчин 45 – 69 лет с ИМТ до 30 кг/м2 рекомендуемые значения объёма ЩЖ 6 – 24 см3, (среднее значение объёма ЩЖ - 16 см3); имеющих ИМТ больше 30 кг/м2 - 12 – 25 см3 (средний объём ЩЖ - 17 см3).
  4. У женщин 45 – 69 лет с ИМТ до 30 кг/м2 рекомендуемые значения объёма ЩЖ - 6 – 18 см3, (среднее значение объёма ЩЖ - 12 см3), имеющих ИМТ больше 30 кг/м2 - 7 – 18 см3, (средний объём ЩЖ - 13 см3).
  5. Рекомендуется определение полиморфизма C1858T гена PTPN22 и A49G гена CTLA4 в группах высокого риска аутоиммунных заболеваний ЩЖ.
  6. Определение генотипа GG полиморфизма A49G гена CTLA4 у мужчин с диффузно – токсическим зобом может служить дополнительным критерием в выборе радикального метода лечения (проведение тиреоидэктомии или назначения 131I).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Рымар О.Д., Рябиков А. Н., Шахматов С. Г., Бабин В.П.. Физикальное и ультразвуковое определение размеров щитовидной железы у жителей молодого возраста г. Новосибирска // Сибирский Консилиум. 2002.- №2. - С. 34 - 37.
  2. Шабалин А.В., Курова Ю.А., Рымар О.Д., Клочкова Е.В., Воевода М.И. Щитовидная железа: гериатрические аспекты // Клиническая геронтология. Том 10. №1 2004 С. 27-32.
  3. Мустафина С.В., Рымар О.Д., Симонова Г.И., Малютина С.К., Степкина Е.О. с соавт. Распространенность функциональной патологии щитовидной железы у жителей Новосибирска в возрасте 45-69 лет // Вестник НГУ, Новосибирск, том 4, № 1.-2006.- стр. 55.
  4. Шабалин А.В., Курова Ю.А., Рымар О.Д., Таранов А.Г. Ассоциация уровня гормонов щитовидной железы с «частотой встречаемости» симптомов патологии сердечно-сосудистой системы у долгожителей и лиц старческого возраста города Новосибирска // Альманах «Геронтология и гериатрия», выпуск 4, Москва.- 2005.-С. 207-208.
  5. Никитин Ю.П., Рымар О.Д., Мустафина С.В., Симонова Г.И., Малютина С.К., Рябиков А.Н., Шахматов С.Г., Щепина Ю.В., Щербакова Л.В. Связь табакокурения с объёмом щитовидной железы и уровнем тиреотропного гормона у мужчин и женщин Новосибирска // Клиническая и экспериментальная тиреоидология, 2007.- том 3.- №4.- С. 44-48.
  6. Никитин Ю. П., Рымар О.Д., Мустафина С.В., Симонова Г.И., Малютина С.К., Рябиков А.Н., Шахматов С.Г., Щепина Ю.В., Щербакова Л.В.  Обеспеченность йодом взрослого населения Новосибирска // Вопросы питания, том 77 №2.- 2008. С. 64-66.
  7. Катерлина И.Р., Соловьёва И.Г., Рымар О.Д.. Насонова Н.В., Абрамов В.В., Изранов В.А. Асимметрия щитовидной железы и головного мозга при аутоиммунной тиреоидной патологии // Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. 2008. -Т.6. вып. 3. - С. 90-96.
  8. Никитин Ю. П., Рымар О.Д., Максимов В.Н., Симонова Г.И., Занкина М.А., Мустафина С.В., Щербакова Л.В., Чернова Н.Н., Воевода М.И. Полиморфизм A49G гена цитотоксического Т–лимфоцит–связанного иммуноглобулина 4 (CTLA4), связь с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы в популяции Новосибирска // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2008.- том 4. №4.- С. 41-45.
  9. Никитин Ю. П., Рымар О.Д., Максимов В.Н., Симонова Г.И., Занкина М.А., Мустафина С.В., Щербакова Л.В., Чернова Н.Н., Воевода М.И. Полиморфизма G(-308) А гена TNF – альфа, связь с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы в популяции Новосибирска // Бюллетень сибирского отделения Российской академии медицинских наук. -2009.- С. 69-73.
  10. Рымар О.Д., Мустафина С.В., Рагино Ю. И., Щербакова Л.В. . Уровни антител к тиреоидной пероксидазе в зависимости от пола и возраста в подвыборке мужчин и женщин 25-69 лет Новосибирска (эпидемиологиское исследование) // Бюллетень сибирского отделения Российской академии медицинских наук.- 2009.- С. 69-73.
  11. Никитин Ю.П., Рымар О.Д., Максимов В.Н., Симонова Г.И., Занкина М.А., Мустафина С.В., Щербакова Л.В., Чернова Н.Н., Воевода М.И. Связь полиморфизма C1858T гена PTPN22 с аутоиммунным тиреоидитом с исходом в гипотиреоз в популяции Новосибирска // Клиническая и экспериментальная тиреоидология.- 2009.- том 5.- №1. С 47-52.
  12. Рымар О.Д., Клочкова Е.В. Йоддефицитные состояния. Диагностика, методы профилактики и лечения. Методические рекомендации для врачей лечебных учреждений г. Новосибирска 1998.- 22 с.
  13. Рымар О.Д., Клочкова Е.В., Мустафина С.В. Заболевания щитовидной железы в пожилом возрасте: клиника, диагностика, лечение. Учеб. Пособие / Под редакцией зав. кафедрой терапии ФПК и ППВ Новосибирского медицинского университета, члена – корреспондента РАМН, профессора, д.м.н. - Шабалина А.В. Новосибирск: Сибмедиздат НГМА, 2006. - 52 с.
  14. Никитин Ю.П., Рымар О.Д., Рябиков А.Н., Бабин В.П., Малютина С.К.. Распространенность зобной эндемии в популяции молодого возраста г. Новосибирска. // Проблемы саногенного и патогенного эффектов экологического воздействия на внутреннюю среду организма: Материалы III Международного симпозиума. - Чолпон – Ата.- 1997.- С. 92 - 95.
  15. Рымар О.Д., Рябиков А.Н., Шахматов С.Г., Малютина С. К.. Распространенность зоба в популяции молодого возраста г. Новосибирска // Пальпаторное и ультразвуковое независимое исследование. // Актуальные вопросы современной медицины. Тезисы докладов седьмой научно-практической конференции врвчей 21-22 мая 1997 года.- Новосибирск.- 1997.- С. 67-68.
  16. Рымар О.Д., Рябиков А.Н., Бабин В.П., Шахматов С.Г., Клочкова Е.В. Взаимосвязь объема и функции  щитовидной железы с курением // Актуальные вопросы современной медицины: Тезисы докладов восьмой научно - практической конференции врачей. - Новосибирск, 1998.- С.. 322 - 323.
  17. Рымар О.Д., Рябиков А.Н., Бабин В.П., Шахматов С.Г., Малютина С. К.., Клочкова Е.В. Распространенность патологии щитовидной железы в неорганизованной популяции молодого возраста г. Новосибирска // Эпидемиология основных неинфекционных заболеваний на Севере и в Сибири: Сб. научных тр.- Красноярск, 1998.-С. 333-340.
  18. Рымар О.Д., Рябиков А.Н., Бабин В.П. Распространенность патологии щитовидной железы в популяции молодого возраста г. Новосибирска // Экологически обусловленные заболевания человека и их фармакотерапия: Тезисы докладов V Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 21-25 апреля 1998 года.- Москва, 1998.- С. 455.
  19. Рымар О.Д., Клочкова Е.В. Курова Ю..А., Чернова Н.Н. Особенности клинической картины заболеваний щитовидной железы у пациентов пожилого возраста. Материалы 1V Всероссийского конгресса эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии». Санкт-Петербург. 2001.-С. 370-371
  20. Рымар О.Д., Клочкова Е.В. Чернова Н.Н., Валуйских Е.Ю. Особенности клинической картины гипотиреоза у пациентов пожилого возраста. Материалы III терапевтического форума.-Тюмень.-2002.-С. 90.
  21. Рымар О.Д., Рябиков А.Н., Бабин В.П., Шахматов С.Г., Клочкова Е.В. Проблемы тироидологии в неорганизованной популяции молодого возраста Новосибирска. //Труды юбилейной научной сессии НИИ терапии СО РАМН «Актуальные проблемы заболеваний терапевтического профиля в Сибири». – Новосибирск.-2001.-С.404-410.
  22. Шабалин А.В., Курова Ю.А., Рымар О.Д., Рагино Ю.И., Клочкова Е.В., Таранов А.Н Патология сердечно-сосудистой системы и уровень тиреотропного гормона у долгожителей Новосибирска– тез. докл. II съезд геронтологов и гериатров России – тез. докл. «Клиническая геронтология». М., – 2003. – С. 24.
  23. Мустафина С.В., Рымар О.Д., Малютина С.К., Степкина Е.О.с соавт., Функциональное состояние щитовидной железы у жителей старше 40 лет г. Новосибирска // Сборник тезисов докладов «I Съезд терапевтов Сибири и Дальнего Востока».-2005.-С. 472
  24. Мустафина С.В., Рымар О.Д., Малютина С.К., Степкина Е.О.с соавт. Распространенность патологии щитовидной железы в неорганизованной популяции мужчин и женщин 45-69 лет г. Новосибирска // Сборник тезисов докладов «I Съезд терапевтов Сибири и Дальнего Востока» «Терапия и фундаментальные науки - перспективы содружества в новом  тысячелетии».-2005.-С.952-957.
  25. Катерлина И.Р., Соловьева И.Г., Рымар О.Д., Елисеенко В.Н., Чернова Н.Н. Сопряженность структурной асимметрии щитовидной железы с параметрами высшей нервной деятельности у пациентов с патологией органа. // Сборник тезисов III съезда врачей ультразвуковой диагностики Сибири. Приложение к научно-практическому журналу Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2005.- С. 29.
  26. Мустафина С.В., Щепина Ю.В., Симонова Г.И., Рымар О.Д. Структурно-функциональное состояние щитовидной железы у жителей Новосибирска 45-69 лет: возрастная динамика // Сборник тезисов VI всероссийской конференции молодых ученых «Проблемы фундаментальной и прикладной медицины» в рамках 13 Международного конгресса по приполярной медицине.- 2006.-С. 35.
  27. Мустафина С.В., Рымар О.Д., Симонова Г.И., Малютина С.К., Рябиков А.Н., Шахматов С.Г., Иванова М.В., Щепина Ю.В. Связь уровня тиреотропного гормона и структурных изменений щитовидной железы // материалы IV всероссийского тиреодологического конгресса 9-11 декабря 2007, Москва – С.109.
  28. Рымар О.Д., Симонова Г.И., Мустафина С.В., Малютина С.К., Рябиков А.Н., Шахматов С.Г., Щепина Ю.В., Иванова М.В. Показатели тиреотропного гормона в популяционной выборке мужчин и женщин 45-69 лет без очаговой патологии щитовидной железы // материалы IV всероссийского тиреодологического конгресса 9-11 декабря 2007, Москва – С.144.
  29. Мустафина С.В., Рымар О.Д., Симонова Г.И., Никитин Ю.П., Малютина С.К., Рябиков А.Н., Шахматов С.Г., Щепина Ю.В., Иванова М.В. Связь структурных и функциональных нарушений щитовидной железы в популяционной выборке г Новосибирска 45-69 лет с некоторыми факторами риска хронических неинфекционных заболеваний // Сибирский консилиум медико-фармацевтический журнал №7 (62), 2007.- С.122.
  30. Рымар О.Д., Мустафина С.В., Малютина С.К., Щербакова Л.В. Функции щитовидной железы и уровень антител к тиреоидной пероксидазе и тиреоглобулину в регионе легкого йододефицита, связь с возрастом и полом // Сибирский консилиум медико-фармацевтический журнал №7(62), 2007.- С.133
  31. Симонова Г.И., Мустафина С.В., Рымар О.Д, Малютина С.К., Щербакова Л.В., Иванова М.В. Показатели липидного обмена при повышенном уровне тиреотропного гормона (по результатам эпидемиологического исследования) // Сборник тезисов докладов российской конференции Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения 25-26 марта 2008г Новосибирск. С. 178-179.
  32. Рымар О.Д., Максимов В.Н., Воевода М.И, Никитин Ю.П., Симонова Г.И., Занкина М.А., Мустафина С.В., Чернова Н.Н. Анализ ассоциаций полиморфизма G49А гена СТLA4 у больных диффузным токсическим зобом в популяции Новосибирска // Балтийский журнал современной эндокринологии, июнь 2008, №1 (приложение), тезисы докладов Балтийского форума современной эндокринологии, С. 87.
  33. Рымар О.Д., Максимов В.Н., Воевода М.И, Никитин Ю.П., Симонова Г.И., Занкина М.А., Мустафина С.В., Чернова Н.Н. Анализ ассоциаций полиморфизма G(-308) А гена TNF – альфа у больных диффузным токсическим зобом в популяции Новосибирска // Балтийский журнал современной эндокринологии, - июнь 2008, №1 (приложение), тезисы докладов Балтийского форума современной эндокринологии.- С. 87- 88.
  34. Катерлина И.Р., Соловьёва И.Г., Рымар О.Д., Абрамов В.В., Изранов В.А. Выявление параллелей между структурной асимметрией щитовидной железы и параметрами высшей нервной деятельности у пациентов с патологией органа. // Балтийский журнал современной эндокринологии, - июнь 2008, №1 (приложение), тезисы докладов Балтийского форума современной эндокринологии. - С. 79.
  35. Катерлина И.Р., Соловьёва И.Г., Рымар О.Д., Насонова Н.В., Изранов В.А., Абрамов В.В. Функциональная межполушарная асимметрия мозга и морфофункциональные параметры щитовидной железы у больных с аутоиммунным тиреоидитом // Балтийский журнал современной эндокринологии, - июнь 2008, №1 (приложение), тезисы докладов Балтийского форума современной эндокринологии.- С. 79-80.
  36. Катерлина И.Р., Соловьёва И.Г., Рымар О.Д., Насонова Н.В., Изранов В.А., Абрамов В. В. Нейрофизиологические параметры и объём щитовидной железы у лиц без тиреоидной патологии // Эндокринология Сибири. Материалы III сибирского съезда эндокринологов с международным участием. Красноярск- 2009. С. 93-94.
  37. Катерлина И.Р., Соловьёва И.Г., Рымар О.Д., Насонова Н.В., Изранов В.А., Абрамов В.В. Функциональная межполушарная асимметрия мозга и морфометрическая характеристика щитовидной железы у здоровых // Эндокринология Сибири. Материалы III сибирского съезда эндокринологов с международным участием. Красноярск. -2009. С. 94-96.
  38. Рымар О.Д., Мустафина С.В., Малютина С.К., Симонова Г.И., Щербакова Л.В. Связь поведенческих факторов риска (табакокурение, потребление алкоголя) с показателями функции щитовидной железы, гендерные особенности в популяционной выборке взрослых г. Новосибирска / Эндокринология Сибири. Материалы III сибирского съезда эндокринологов с международным участием. Красноярск, 2009. С. 114-116.
  39. Polimorphism C1858T PTPN22 gene association with susceptibility to autoimmune thyroid disease in Novosibirsk population / Nikitin Y, Rymar O, Maksimov V, Mustafina S, Simonova G, Sherbakova L, Voevoda M // 34th Annual Meeting of the European Thyroid Association – Lisbon, 2009. – P. 47. (poster 018).
  40. Рымар О.Д., Максимов В.Н., Мустафина С.В., Симонова Г.И., Щербакова Л.В. Роль генетических маркёров в  выборе лечения диффузно-токсического зоба // Современные технологии в эндокринологии (тиреоидология, нейроэн докринология, эндокринная хирургия). Материалы Всероссийского конгресса. Москва 2009 (в печати).

Список сокращений

АТ-ТПО  антитела к тиреопероксидазе

АИТ аутоиммунный тиреоидит

АИЗ ЩЖ аутоиммунные заболевания щитовидной железы

ГГТ гаммаглутамилтранспептидаза

ДТЗ диффузный токсический зоб

ИМТ индекс массы тела

св. Т4  свободный тироксин

Т4  общий тироксин

ТТГ тиреотропный гормон

УЗИ ультразвуковое исследование

ОХС общий холестерин

ЩЖ щитовидная железа

PTPN22 ген протеина тирозиновой фосфатазы 22 типа

TNF– ген фактора некроза опухолей – альфа

CTLA4 ген, кодирующий поверхностный антиген цитотоксических Т- лимфоцитов

СД сахарный диабет

САД систолическое артериальное давление

ДАД диастолическое артериальное давление

HLA главный комплекс гистосовместимости человека

L- Т4 левотироксин

УЗИ ультразвуковое исследование

ЭО эндокринная офтальмопатия

Автор выражает искреннюю признательность академику РАМН, профессору Юрию Петровичу Никитину и д.м.н., профессору Галине Ильиничне Симоновой за ценные советы и всестороннюю поддержку.







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.