WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На  правах рукописи

ПРОТАСЕНЯ  ИРИНА ИВАНОВНА

ЭНТЕРОВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ У ДЕТЕЙ

(на примере Хабаровского края)

14.01.09 – инфекционные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва – 2010

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет Росздрава»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Молочный  Владимир Петрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Милютина Людмила Никоновна

доктор медицинских наук,  профессор  Чешик Святослав Георгиевич

доктор медицинских наук, профессор Харламова Флора Семеновна

Ведущая организация: Государственное учреждение «Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов имени  М.П.Чумакова» РАМН.

Защита состоится «____» ________ 2010 г.  в_______ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.114.01 в ФГУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора (111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора.

Автореферат разослан «_____» ________________ 2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор  ГОРЕЛОВ Александр Васильевич

ВВЕДЕНИЕ

В течение последнего десятилетия во многих странах мира наметилась четкая тенденция к активизации энтеровирусной инфекции (ЭВИ), о чем свидетельствуют регистрируемые во многих странах эпидемические  подъемы и вспышки наиболее манифестных  клинических форм этого заболевания (S. Abubakar et al., 1999, M. Ho, et al., 1999; I. Stratov, et al., 2000;  E. Somekh, et al., 2001; E. Somekh, et al., 2003; A.M. Hauri et al., 2005; C. A. Faustini et al., 2006; K. Park et al., 2006; F.E. Moura et al., 2006; N. Khetsuriani, et al., 2006; M.H. Ooi et al., 2007; R. Farah et al., 2007; H. Triki et al., 2007; Chen  et al.,2007; F.N. Tavares et al.,  2007).

К настоящему времени накоплен обширный материал о роли энтеровирусов (EVs) в инфекционной патологии, а также в формировании соматической патологии, что заставляет пересмотреть прежний взгляд на них как на малозначащие патогены. Возрос интерес к EVs как в медицине и эпидемиологии, так и в вирусологии и молекулярной биологии (А.Н. Лукашов, 2002; Е.А. Мурина, 2002;  В.Б. Сейбиль,  Л.П. Малышкина, 2005; В.А. Лашкевич, 2008;  А.В. Демина, 2008;  M.A. Pallansch et al., 2007).

В Российской Федерации официальная регистрация ЭВИ введена с 2006 года, однако и до этого времени в литературе встречаются сведения о заболеваемости ЭВИ во многих регионах страны (Н.П. Куприна, и др., 2002;  В.А. Лашкевич, 2004; Г.А. Дик, 2005; Л.П. Гребова и др., 2005; Е.П. Михайлова, 2005; Э.А. Кашуба, 2005; З.Л. Хохлова, 2005 и др.).

Значительный полиморфизм клинических проявлений с отсутствием четкой зависимости от серологического типа возбудителя, большая частота бессимптомных форм ЭВИ, длительное вирусоносительство, отсутствие специфических методов профилактики,  делают ЭВИ неуправляемой болезнью (Т.В. Амвросьева и др.,  2005).

Несмотря на длительную (с конца 40-х годов прошлого столетия) историю изучения неполиомиелитных энтеровирусов (НПЭВ), многие ключевые вопросы эпидемиологии и биологии EVs остаются невыясненными. Практически не установлены масштабы циркуляции НПЭВ на территории Российской Федерации, в том числе на территории Дальневосточного Федерального округа, не анализировалась структура клинических форм ЭВИ. Клинические проявления различных клинических вариантов заболевания в зависимости от серотипов возбудителей, возраста больных  нуждаются в уточнении.

Многие аспекты патогенеза  ЭВИ полностью не раскрыты. Исход заболевания, тяжесть клинических проявлений во многом зависят от метаболического ответа систем макроорганизма, способности иммунной системы реагировать на патоген (П.Е. Игнатов, 2002; Иванова В.В., Железникова Г.Ф., 2005; А.Б. Полетаев, 2007; Mosmann T, Sad S., 1996).

В доступной литературе практически отсутствуют сведения о  характеристике цитокинового статуса  на системном (в крови) и органном (в цереброспинальной жидкости) уровнях во взаимосвязи с окислительным стрессом и тяжестью системных нарушений, степенью выраженности воспалительных реакций у больных различными клиническими формами ЭВИ.

В этой связи представляет научный и практический интерес изучение иммунно-воспалительных реакций во взаимосвязи с клиническими формами ЭВИ. Вполне возможно, что выяснение этих вопросов будет способствовать решению проблемы диагностики ЭВИ, оптимизации патогенетической терапии.

Цель исследования:

На основании  изучения эпидемиологии, этиологии, клинического течения и некоторых сторон патогенеза энтеровирусной инфекции у детей  обосновать критерии диагностики клинических форм болезни и  выбора комплексной терапии.

Задачи исследования:

1.  Изучить закономерности развития эпидемического процесса ЭВИ  у детей на территории Дальневосточного региона и Хабаровского края с учетом результатов многолетних этиологических исследований:

а). Провести анализ и обобщение данных по территориальной, возрастной  структуре больных клиническими формами ЭВИ на территории Хабаровского края за период с 1973 по 2008 годы.

б). Оценить особенности  эпидемического процесса  ЭВИ у детей, проживающих в условиях крупного города, на основе изучения данных  госпитализации больных ЭВИ в детскую инфекционную больницу им. А.К. Пиотровича г. Хабаровска за период с 1973 по 2008 годы.

в). Дать характеристику циркулирующих среди населения штаммов возбудителей  на территории Дальневосточного Федерального округа, Хабаровского края  в сопоставлении с выделением  энтеровирусов из материалов, полученных от людей и из объектов внешней среды.

2. Выявить особенности клинических проявлений  ЭВИ в зависимости от этиологического фактора, вариантов формы и течения болезни, возраста  детей:

а). Оценить особенности клинического течения неврологических форм ЭВИ в зависимости от возраста, состава плеоцитоза и числа клеток в цереброспинальной жидкости.

б). Дать характеристику клинических проявлений  ЭВИ, протекающих без поражения нервной системы, выявить дифференциально-диагностические критерии диагностики всех клинических вариантов ЭВИ, регистрируемых у детей.

3. Провести изучение иммунно-воспалительных реакций, развивающихся у больных  ЭВИ:

а) Изучить динамику содержания про- и противовоспалительных цитокинов в крови и ликворе больных различными вариантами ЭВИ.

б) Провести сравнение динамики  показателей хемилюминесценции и свободнорадикального окисления  в крови и ликворе больных серозным менингитом с изменениями содержания цитокинов и некоторых клинических симптомов ЭВИ у детей.

4.  Определить эффективность применения иммунотропных препаратов в комплексном лечении больных ЭВИ.

Научная новизна:

Лидирующую позицию по заболеваемости ЭВИ в Дальневосточном Федеральном округе  занимает Хабаровский край (ХК). Основной территорией риска являются  два самых крупных города края Хабаровск и Комсомольск - на - Амуре, определяющих основную заболеваемость ЭВИ в крае.

За 36 лет наблюдения в Хабаровском крае удалось установить выраженную сезонность ЭВИ с началом подъема эпидемической волны в июне – июле,  пиком заболеваемости  в июле-августе и завершением  ее в сентябре - октябре. Общая продолжительность  в среднем составляла 10-14 недель.

При широкой вариабельности выделяемых серотипов  EVs высокие  эпидемические подъемы заболеваемости детей возникали при появлении новых или давно не циркулировавших  серотипов EVs.

Показана роль водного фактора в поддержании постоянного эпидемического процесса в крае,  связанная с особенностями водопользования в Хабаровском крае (использование реки Амур для сброса сточных вод, рекреационных целей, питьевого водоснабжения).

Среди зарегистрированных случаев ЭВИ основная заболеваемость (92,7%) приходится на детей в возрасте до 14 лет. Основными клиническими формами заболевания были: серозный менингит (СВМ), герпангина, эпидемическая миалгия, менингитоподобная форма, при этом сочетание основных клинических форм зависит от возраста заболевших. При ЕСНО-инфекции наблюдаются  более яркие клинические проявления СВМ, сочетавшиеся с более выраженными изменениями в ликворе.

Выявлено  усиление продукции провоспалительных и уменьшение противовоспалительных цитокинов в крови и ликворе больных ЭВИ, наиболее значительные изменения обнаружены у больных  СВМ.  Наблюдалась  активация процессов свободнорадикального окисления в крови и ликворе детей на фоне снижения антиоксидантной антирадикальной защиты.

Установлена  патогенетическая взаимосвязь продуктов свободнорадикального окисления и провоспалительных цитокинов, запускающих процесс системного и органного воспаления в организме детей, больных ЭВИ.

Проведена оценка  эффективности  иммунотропных  препаратов – виферона и циклоферона – в комплексной терапии больных ЭВИ.

Практическая значимость работы:

Полученные результаты дают возможность практическим врачам определять вероятный новый этиологический фактор и предполагать уровень очередного  сезонного подъема ЭВИ по превалированию в его дебюте числа  неврологических форм. Выявление же преимущественно форм ЭВИ,  протекающих без поражения нервной системы, свидетельствует о продолжающейся циркуляции «старых» штаммов EVs  на конкретной территории и об относительно невысоком уровне предстоящей эпидемической волны. Более  выраженные  клинические  проявления СВМ наблюдаются у больных  ЕСНО-инфекцией.

Метод ПЦР-диагностики  представляет особую ценность с позиции раннего этиологического подтверждения диагноза ЭВИ. Для более результативной диагностики заболевания  забор проб  носоглоточного смыва и фекалий для ПЦР-исследования следует проводить в первые три дня от начала заболевания, ликвора   в первую неделю заболевания.

Серозный менингит,  как клиническую форму, следует считать основным  маркером  ЭВИ  у детей.  Герпангину, менингитоподобную форму, эпидемическую миалгию, имеющих четкую клиническую картину,  рекомендуется выявлять и регистрировать в Центре санэпиднадзора в начале  сезонного подъема заболеваемости для  проведения целенаправленного  обследования больных  с целью наиболее полного выявления всех форм ЭВИ.

Комплексное изучение показателей цитокинового статуса,  свободнорадикального окисления у больных ЭВИ дает возможность характеризовать патогенетические механизмы развития различных клинических форм заболевания. Полученные результаты могут быть использованы для дифференциальной диагностики гнойного и серозного менингита у детей в первые дни болезни.

Установлена высокая эффективность применения виферона и циклоферона в комплексной терапии больных ЭВИ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ежегодная  регистрация повышенной заболеваемости ЭВИ на территории Дальнего Востока преимущественно (64,5%) связана с Хабаровским краем. Основная регистрируемая заболеваемости ЭВИ (92,7%) приходится на детей в возрасте до 14 лет.

2. Особенности водопользования края (использование р. Амур для сброса сточных вод, рекреационных целей, питьевого водоснабжения)  определяют ведущую роль водного фактора в поддержании постоянного эпидемического процесса в крае, чему способствует широкое бессимптомное носительство EVs среди населения и практически постоянная циркуляция EVs в окружающей среде. Высокий уровень заболеваемости ЭВИ, характерный для нового доминирующего штамма EVs, сопровождается увеличением удельного веса неврологических форм.

3. Наиболее частой регистрируемой клинической формой ЭВИ  был СВМ. Клинические проявления  СВМ  у детей имели  зависимость от возраста, этиологического фактора, количества клеток в ликворе и состава плеоцитоза. Наиболее выраженные клинические симптомы СВМ ассоциировали с ЕСНО-вирусами. СВМ следует считать основным клиническим маркером  ЭВИ у детей. 

4. К наиболее частым проявлениям ЭВИ, протекающим без поражения нервной системы,  следует отнести герпангину, менингитоподобную форму, эпидемическую миалгию, имеющих четкие дифференциально-диагностические признаки, что  позволяет рассматривать данные формы в качестве дополнительных клинических маркеров ЭВИ у детей.

5. Развитие ЭВИ у детей сопряжено с возникновением иммунно-воспалительных реакций на системном (кровь) и органном (ЦНС при СВМ) уровнях. Применение в комплексной терапии виферона или циклоферона приводит к более быстрому купированию основных клинических проявлений заболевания, нормализации ликвора и показателей цитокинового профиля в крови и ЦСЖ детей.

Внедрение в практику:

Результаты исследования внедрены в практику работы детской инфекционной больницы им. А.К. Пиотровича г. Хабаровска.

Полученные научные данные  включены в коллективную монографию «Энтеровирусная инфекция: этиология, эпидемиология, клиника, диагностика, терапия, профилактика» серии «Библиотека практического врача» (г. Хабаровск, 2008);  информационное письмо для врачей края «Энтеровирусная инфекция (клинические проявления, диагностика, лечение)» (г. Хабаровск, 2010).

Новые сведения об эпидемиологии, этиологии, клинике и лечении ЭВИ у детей используются для проведения лекционных  и практических занятий для студентов и клинических интернов ДВГМУ, а также при обучении  врачей-инфекционистов  на факультете повышения квалификации ДВГМУ и в лекционном курсе для  врачей-педиатров, реализуемых в рамках Национального проекта «Здравоохранение».

Публикации:  По материалам диссертации опубликовано 34 печатные работы, включая  11 статей в журналах, рекомендованных ВАК;  получен патент на изобретение (№ 2339039, зарегистрирован 20 ноября 2008 года).

Апробация  диссертационного материала:

Основные результаты работы доложены на: научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы охраны здоровья женщин и детей на современном этапе» (г. Хабаровск, 31 октября-1 ноября, 2006); научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации последствий поражения центральной нервной системы при энтеровирусной инфекции» (г.Хабаровск, 23 ноября 2006г.); II итоговой научно-практической конференция ДВГМУ (г.Хабаровск, 24 ноября 2006г.);  Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы смешанных инфекций» (г. Санкт-Петербург, 09-11.10.2007г.); научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы состояния здоровья коренного и пришлого населения в Дальневосточном Федеральном округе» (г. Хабаровск, 26-28.09.2007г.); ІІІ региональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии на Дальнем Востоке» (г. Хабаровск, 28-28 мая 2008 г.); научно-практической конференции с международным участием «Роль вирусных и бактериальных инфекций в формировании перинатальной и соматической патологии у детей» (г. Хабаровск, 10-11 июня 2008 г.); ІІІ Общероссийском медицинском         форуме «Медицина за качество жизни» Дальневосточного федерального округа (г. Хабаровск, 24-25 сентября 2008 г.); ІV итоговой научно-практической конференции ДВГМУ (г. Хабаровск 11 ноября 2008г.); ІІІ республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы инфекционной патологии у детей» (г.Якутск, 31 октября 2008 г.); VІІ Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (г.Москва, 3-5 декабря 2008 г.);  IV научно-практической конференции Южного Федерального округа с международным участием (г. Анапа, 28-29 апреля 2009 г.), заседании Хабаровского краевого  общества эпидемиологов и инфекционистов (08 октября 2009 г.),  межрегиональной научно-практической конференции «Состояние и перспективы развития педиатрической службы в системе муниципального здравоохранения» (Якутск, 5-6 апреля 2010 г.).

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на  319 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.

Работа иллюстрирована  55 таблицами, 23 рисунками, 15 выписками из историй болезни. Указатель литературы содержит 533  источника, из них  291 – отечественных и  242 -  зарубежных авторов.

Личный вклад автора: личное участие автора в исследовании выразилось в определении основной идеи работы, анализе эпидемиологической ситуации в Дальневосточном Федеральном округе, Хабаровском крае, сборе и анализе клинического материала, проведении исследования цитокинового статуса крови и цереброспинальной жидкости, показателей свободнорадикального  окисления, обоснования и клинического применения иммунотропных препаратов,  статистической обработки полученных данных.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Характеристика эпидемиологического процесса  ЭВИ в Дальневосточном Федеральном округе, проведена на основании данных официальной статистики Управлений Роспотребнадзора по Республике Саха (Якутия), Приморскому и Хабаровскому краев, Амурской, Камчатской, Сахалинской, Магаданской, Еврейской автономной областей, Чукотскому и Корякскому автономных округов за 2006-2008 гг. 

Для ретроспективной оценки  эпидемиологических  особенностей ЭВИ в Хабаровском крае  использованы материалы официальной статистики  заболеваемости ЭВИ  по данным Управления Роспотребнадзора по Хабаровскому краю за 1973-2008 гг.,  а для клинико-эпидемиологического анализа материалы  детской инфекционной  клинической больницы им. А.К. Пиотровича  г. Хабаровска  (ДИБ) за  1973-2008 годы в виде 13765 историй болезни  детей в возрасте от 1 месяца до 14 лет. 

Анализ циркуляции EVs среди населения, санитарно-вирусологического мониторинга объектов окружающей среды проводился с использованием данных вирусологической лаборатории ФГУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Хабаровском крае» (зав. – к.м.н.  В.И. Резник) и  ФГУН «Хабаровский НИИ эпидемиологии и микробиологии Росздравнадзора» (директор – д.м.н. О.Е. Троценко).  Сравнительная эффективность диагностических методик этиологической расшифровки ЭВИ проведена у 279 больных. Специальные  лабораторные исследования были проведены у 173 больных ЭВИ в ЦНИЛ  ДВГМУ (зав. – профессор С.С. Тимошин).

Количественное определение концентрации  цитокинов: интерфенов альфа и гамма (ИНФ-, ИНФ-), интерлейкинов 1-бета, 4,  6, 8,  10, (ИЛ -1, ИЛ-4,  ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10), фактора некроза опухоли (ФНО-) в крови и ЦСЖ  проводилось с помощью метода твердофазного иммуноферментного анализа, для которого использовали набор реагентов «Вектор-Бест» (Новосибирск).

Интегральная оценка процессов свободнорадикального окисления  в крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) осуществлялась  методом хемилюминесценции (ХМЛ) (Ю.В. Владимиров и др., 1999) на люминесцентном спектрометре LS-50B фирмы «PERCIN ELMER» (Швейцария). Стандартизацию сигнала и математическую обработку кривых выполняли с помощью встроенной программы «Finlab». Интенсивность процессов пероксидации липидов на промежуточном этапе  оценивали по содержанию малонового диальдегида  (МДА)  Общая антиоксидантная активность (АОА) оценивалась методом Е.Б. Спектор (1984).  Для оценки  ферментативного звена общей антиоксидантной антирадикальной защиты (АОРЗ) использовалось определение уровня супероксиддисмутазы (СОД) по методу Э.П. Черемисиной  и др. (1994). При исследовании неферментативного звена АОРЗ проводили флюориметрическое определение основного жирорастворимого антиоксиданта – альфа-токоферола (-ТФ) по методу L.D. Hansen  (1966).

Исследования проводили у больных серозным менингитом (СВМ) в  разгаре заболевания (2-3 день болезни) и в периоде ранней реконвалесценции (17-19 день болезни), у больных другими клиническими формами (ДКФ) в разгаре заболевания. Группу сравнения при исследовании крови составил 41 соматически  здоровый ребенок  с анатомическим дефектом (грыжи, водянки яичка), госпитализированный  в детскую краевую больницу  для планового хирургического вмешательства. В качестве контроля при исследовании ЦСЖ  были данные, полученные от  больных, которым диагностическая пункция проводилась при ОРВИ, сопровождавшихся  нейротоксикозом,  при наличии отрицательных результатов на EVs и отсутствии воспалительных изменений в ликворе (n=42).

Для статистической обработки полученных цифровых материалов использовались следующие статистические методы: вычисление средней арифметической (М), стандартного отклонения (), средней ошибки средней арифметической (m), оценка достоверности показателей (Р), вычисление коэффициента парной корреляции Пирсона (r). Сравнение показателей между группами осуществляли с использованием t-критерия Стьюдента и непараметрического критерия Уайта, дисперсионного анализа. Принимали, что статистически достоверные изменения имеются при Р<0,05. Вычисления производились на ПЭВМ в операционной среде Windows XP с использованием пакета программ  Microsoft office (Excel, Word) и применением пакета прикладных программ «STATISTICA» (версия 5.0). 

Результаты и обсуждение

В Российской Федерации с 2006 года  введен эпидемиологический надзор за энтеровирусной (неполио-) инфекцией.

Результаты нашего исследования позволяют утверждать, что в Дальневосточном Федеральном округе (ДФО) более чем в других регионах нашей страны  отмечается напряженная эпидемическая обстановка по ЭВИ.

Средний показатель заболеваемости ЭВИ за 2006-2008 год  в ДФО составил 34,33 на 100 тыс. населения, что в 6,5 раз выше средних показателей заболеваемости ЭВИ  по Российской Федерации.

Таблица 1

Заболеваемость энтеровирусной инфекцией  на территориях

Дальневосточного Федерального округа  в 2006-2008 годах

Территории

ДФО

Показатель заболеваемости

2006

2007

2008

Абс.

Отн.

Абс.

Отн.

Абс.

Отн.

Республика Саха (Якутия)

47

4,95

0

0

2

0,21

Приморский край

654

32,3

131

6,48

787

38,97

Хабаровский край

2422

171,5

1056

75,1

853

60,39

Амурская область

3

0,34

18

2,03

2

0,23

Сахалинская область

385

72,3

104

20,0

60

11,5

ЕАО

41

21,9

50

26,9

91

49,0

Магаданская область

0

0

5

2,96

3

1,81

Камчатская область

0

0

0

0

0

0

Чукотский автономный округ

0

0

0

0

0

0

Корякский автономный округ

0

0

0

0

0

0

ДФО

3552

54,08

1364

20,83

1798

27,5

РФ

10050

7,02

3422

4,49

6013

4,22

Абс. – в абсолютных цифрах; Отн. – в показателях на 100 тысяч населения.

Анализ интенсивности эпидемического процесса ЭВИ в ДФО (табл. 1) показал, что наиболее неблагополучными территориями по заболеваемости ЭВИ являются Хабаровский и Приморский край, Сахалинская и Еврейская автономная области. При этом число зарегистрированных больных в Хабаровском крае (ХК) составляет более половины всех случаев ЭВИ в ДФО (64,5%).

Ретроспективный анализ эпидемического процесса ЭВИ в ХК (1973-2008) на примере ежегодной заболеваемости СВМ позволил выявить наличие многолетнего интенсивного эпидемического процесса с подъемами заболеваемости без четко выраженной периодичности. Показатели заболеваемости варьировали в широких пределах от 0,5 (1976) до 140,0 (1978) случаев на 100 тыс. населения (рис. 1).

Рисунок 1. Динамика заболеваемости энтеровирусным менингитом в Хабаровском крае в 1973-2008 годах (в показателях на 100 тысяч  населения)

Выраженные подъемы заболеваемости (при относительном показателе заболеваемости 30,9 и более на 100 тыс. населения) отмечали 12 раз, наиболее значимыми эти подъемы были дважды (1978, 2006 гг.), когда показатель заболеваемости составил соответственно 140,0 и 102,2 на 100 тыс. населения.

Основными территориями ХК, где регистрируется 95,3-100% ежегодной краевой заболеваемости,  являются семь из 19 административных территорий, расположенных непосредственно вдоль нижней трети течения р. Амур основного источника как централизованного питьевого водоснабжения, так и хозяйственно-бытового использования (Хабаровский, Комсомольский, Амурский, Нанайский, Ульчский районы). Города Хабаровск и Комсомольск-на-Амуре являются лидирующими по числу заболеваний.

Установлена  сезонность энтеровирусной инфекции в Хабаровском крае (рис. 2).

Рисунок 2. Многолетняя помесячная динамика заболеваемости

энтеровирусной инфекцией в Хабаровском крае (в показателях на 100 тысяч населения).

Начало эпидемического подъема заболеваемости, как правило, определял г. Хабаровск, затем происходило постепенное вовлечение территорий, расположенных ниже г. Хабаровска по течению  р. Амур г. Комсомольск-на-Амуре и близлежащие районы, тогда как в отдаленных от этих городов районах края пик заболеваемости смещался на сентябрь-ноябрь.

Такая динамика развития эпидемического процесса ЭВИ в  ХК, а также ухудшение эпидемической ситуации по СВМ в г. Комсомольске-на-Амуре с 1991 года и близко расположенных к нему районов, позволяют предполагать, что основной  причиной постоянного поддержания эпидемического процесса на территории края является экологическое неблагополучие р. Амур.

Именно водный путь следует признать ведущим  в начале эпидемического подъема заболеваемости  ЭВИ на территории ХК. Своеобразными «контрольными территориями» края могут служить три района (Бикинский, Вяземский, Лазовский), расположенных на расстоянии 200, 100 и 60 км от краевого центра и не использующих воду р. Амур для питья и купания. На этих территориях практически отсутствует заболеваемость ЭВИ на протяжении длительного времени эпидемического наблюдения (36 лет).

Фекально-оральный механизм инфицирования  может реализовываться контактно-бытовым  путем в течение эпидемической волны, что определяется преимущественным обнаружением EVs в пробах фекалий (в среднем 78,8% положительных проб) у детей. Не исключен и  воздушно-капельный путь заражения, подтверждением тому служит высокий процент выделения  EVs из носоглоточных смывов  больных ЭВИ (от 28,3 до 77,0%).

При проведении санитарно-вирусологического мониторинга в ХК обнаружено присутствие EVs в пробах сточной, речной и питьевой  воды. Частота обнаружения EVs в сезон 2006 года в сточных водах оказалась равной 40,0%, в речной воде – 6,7%, питьевой – 4,5%.

Выделение вирусов, ответственных за заболеваемость, из речной воды в III и IV квартале года указывает на их широкую циркуляцию среди населения и подтверждает роль воды как резервуара инфекции, фактора распространения возбудителей  ЭВИ.

Подтверждена циркуляция  EVs среди условно здорового населения. Различия удельного веса положительных проб с 37,0% в начале изучения (август, 2007) до 56,0% в конце изучения (октябрь,  2007) свидетельствовали о постепенном вовлечении населения в эпидемический процесс.  В межэпидемический период (март-май 2008 г.) РНК EVs в фекальных пробах условно здоровых детей и взрослых была выявлена в 15,4% случаев. У  детей этот показатель оказался в 2,9 раза выше, чем у взрослых (24,0% и 8,3% соответственно), что указывает на скрытое течение энтеровирусного  инфекционного процесса,  протекающего в большинстве случаев в субклиническом или стертом вариантах и в межэпидемический период.

Основная заболеваемость ЭВИ (рис. 3)  регистрировалась среди детей в возрасте до 14 лет (92,7%). Результаты анализа относительных показателей заболеваемости СВМ среди детей до 14 лет дают основание считать, что наиболее высокий уровень заболеваемости отмечается среди детей в возрасте от 3 до 6 лет, в среднем (за три года наблюдений) составил 756,6 случаев на 100 тыс. детского населения. Несколько ниже оказался показатель заболеваемости среди детей в возрасте 1-2 лет (211,2) и  в возрасте 7 14 лет (161,0). Показатель заболеваемости среди детей грудного возраста был наименьшим и составил в среднем 34,1 на 100 тыс.  детей этого возраста.

Рисунок 3. Показатель заболеваемости детей серозным менингитом  в

Хабаровском крае в 2006-2008 годах (на 100 тысяч детского населения).

Как показали результаты 36-летнего мониторинга,  массовый характер распространения EVs происходит за счет длительного отсутствия в циркуляции определенных серотипов EVs или появления не встречавшихся ранее штаммов EVs. Можно предположить, что после формирования у восприимчивого населения коллективного иммунитета к определенному серотипу EVs происходит смена доминирующего штамма, обладающего новыми вирулентными и иммуногенными свойствами. Нельзя исключить версию о формировании новых штаммов  EVs среди населения соседней густонаселенной страны,  проживающего по течению р. Сунгари. Косвенным доказательством этой версии может служить тот факт, что высокая заболеваемость ЭВИ наблюдается только в нижней трети р. Амур, то есть ниже впадения р. Сунгари.

Среди жителей, населяющих среднюю и верхнюю части р. Амур, эпидемической заболеваемости ЭВИ практически нет. К примеру, в Амурской области в 2006 году показатель заболеваемости ЭВИ  составил 0,34 случая на 100 тыс. населения,  тогда как  в ХК он оказался равным  171,5 случаев на 100 тыс. населения. Подобная динамика отмечается и в последующие годы (в 2008 году  показатель заболеваемости ЭВИ составил 0,23 и 60,39 случаев на 100 тыс. населения соответственно территориям).

Формирование эпидемических вариантов EVs  на территории края происходит в мае-июне с последующим распространением возбудителей, обусловливающих сезонный подъем заболеваемости.

Таблица 2.

Сравнительная характеристика этиологических агентов

энтеровирусной инфекции  в гг. Хабаровске и Комсомольске-на-Амуре

год

г. Хабаровск

г. Комсомольск-на-Амуре

1991

ECHO 24, Коксаки В 5

Коксаки В5,  ECHO 24, 7

1992

ECHO 7, 24,  Коксаки В 5

Коксаки В5,  ECHO 7

1993

ECHO 6, Коксаки В 5, ECHO 19, 24

Коксаки В5,  ECHO 6, 24  Коксаки В3

1994

ЕCHO 14, 19 ,24, Коксаки В 3, 5

Коксаки В3,  ECHO 6 

1995

ECHO 6, 19,  Коксаки В 1

Коксаки В1,  ECHO 6, 19,  ECHO 11 

1996

ECHO 6, 7, Коксаки В З

Коксаки В3, ECHO 6 

1997

Коксаки В 3, 4,  энтеровирус 70 типа, ECHO 6

Энтеровирус 70 типа, Коксаки В 4, ECHO 6, 7, 30

1998

ЕСНО 12, 13, 17, Коксаки В З

Коксаки В3, ECHO 3, 6, 12, 19 

1999

Коксаки В 3, 5, ECHO 17

Коксаки В5, ECHO 3,17, Коксаки В3

2000

ECHO11, ECHO3,17, Коксаки В 1, 2, 4

ECHO 11 (3,17),  Коксаки В1, 2

2001

ECHO 6, ECHO 19, 24,

Коксаки В 4

Коксаки В3, ECHO 6, 19 

2002

Коксаки В 3, ECHO 3, 17, Коксаки В 1, 2 ,5,  ECHO 11

Коксаки В3, 5, 2  ECHO 11

2003

Коксаки В 4, Коксаки B l, ECHO 3, 17

Коксаки В4, ECHO 11

2004

ECHO 30, Коксаки А16, ECHO 33, Коксаки А10

Коксаки В5,

2005

Коксаки В 4,  Коксаки А 2

ECHO 30, ECHO 6, Коксаки В1,4,5  Коксаки А4

2006

ECHO 6, ECHO 30, Коксаки В 1, 5

ECHO 6, ECHO 30

2007

Коксаки А 5,  Коксаки В 5, ЕСНО 7, ЕСНО 18, ЕСНО 3, 9, 14, 20, Коксаки В 2, 3,

Коксаки А 7

Коксаки В 3, ЕСНО 3, ЕСНО 7,

Коксаки В 2, Коксаки А5, ЕСНО 2, 6, 18, Коксаки В 4, 5, Коксаки А 7, 12

2008

Коксаки В 5, ЕСНО 30, Коксаки В 1, 2, 3, 4

Коксаки В 2, 5, Коксаки В 1, 3, 4

Примечание: полужирным курсивом выделены доминирующие серотипы EVs в текущем году.

Сравнительный анализ этиологической структуры ЭВИ в гг. Хабаровске и  Комсомольске-на-Амуре свидетельствует о близком по перечню серотипов  наборе EVs, циркулировавших в этих двух крупных городах ХК (табл. 2). Аналогичный вирусный пейзаж отмечался и в других районах края, расположенных в нижнем течении р. Амур.

Генетический анализ штаммов ЕСНО 30 и ЕСНО 6, выделенных в г. Хабаровске и г. Комсомольске-на-Амуре в 2006 году (ИПЭВ им. им. М.П.Чумакова РАМН), показал, что штаммы ЕСНО 30 различались в области генома VP1 на 1% нуклеотидной последовательности. ЕСНО 6, выделенные от больных в этих городах, в области  VP1  были практически идентичными, что подтверждает эпидемиологическую связь между ними.

Среди доминирующих штаммов EVs, вызвавших подъем уровня заболеваемости СВМ 40,0 и  более случаев на 100 тыс. населения, наиболее значимыми оказались вирусы ЕСНО.

Средний показатель заболеваемости СВМ, ассоциированной с вирусами ЕСНО, по гг. Хабаровску и Комсомольску-на-Амуре в целом  составил 120,79 случаев на 100 тыс. населения, тогда как аналогичный показатель, связанный с доминированием Коксаки В-вирусов, был в 1,5 раза ниже (78,57 случаев на 100 тыс. населения).

Как оказалось,  периоды  относительно высокой  заболеваемости ЭВИ сопровождались  ростом числа неврологических форм заболевания. В годы невысокого уровня заболеваемости, напротив, наблюдалось увеличение удельного веса ДКФ. Особенно отчетливое повышение заболеваемости ДКФ прослеживалось в сезоны, предшествовавшие очередному высокому подъему заболеваемости. Рост числа ДКФ выявлялся и после периода подъема СВМ, при этом наблюдалось отсутствие доминирующего варианта ЭВИ.

Данная динамика соотношения клинических вариантов ЭВИ, безусловно, имеет значение для прогнозирования уровня заболеваемости на территории ХК.

В настоящее время в арсенале доказательной медицины и эпидемиологии, помимо классических вирусологических методов индикации и идентификации EVs из различных биологических объектов, дающих однозначный ответ на вопрос об этиологии заболевания, но продолжительный во времени, появились и другие методы верификации диагноза. К важнейшим среди них можно отнести метод полимеразной цепной реакции (ПЦР).

При оценке  результативности классических методов исследования и ПЦР-диагностики для верификации ЭВИ у 279 больных с типичными клиническими  проявлениями заболевания выяснено, что положительный результат ПЦР- исследования регистрировался в 2,9 раза чаще,  чем выделение вируса на культуре ткани. Поэтому метод ПЦР-диагностики представляет особую ценность для практикующих врачей с позиций раннего этиологического подтверждения диагноза, что особенно важно в начале эпидемического подъема ЭВИ. Последнее  оказывается особенно важным, когда циркулирует вирус, обладающий слабыми цитопатическими свойствами (например, ряд штаммов Коксаки А) и не дающих надежных  результатов выделения на культуре ткани.

Анализируя частоту обнаружения РНК EVs из различного биологического материала, нами установлено, что наиболее часто положительные реакции отмечались при обследовании  фекалий (41,2±3,05%) и ЦСЖ (36,5±2,49%),  достоверно реже – носоглоточного смыва (22,3±2,58%, Р<0,001), взятых от больных ЭВИ.

При этом  для диагностики неврологических форм  ЭВИ наиболее информативным материалом является  ликвор (64,8±2,99% положительных проб), обследованный  в первую неделю заболевания. Для диагностики других, клинически выраженных форм ЭВИ, преимущество следует отдавать исследованию носоглоточного смыва и фекалий, а для более результативной диагностики забор биоматериала для ПЦР-диагностики следует проводить в первые три дня от начала заболевания, поскольку в более поздние сроки болезни эффективность этого метода диагностики существенно снижается (Р<0,001).

Клинико-эпидемиологический  анализ, проведенный  у 9095 детей (66,1±0,40%)  с неврологическими формами  и у 4670 детей (33,9±0,40%) с ДКФ ЭВИ, госпитализированных в ДИБ в течение 1973-2008 гг., позволил определить  структуру клинических вариантов ЭВИ. Из общего числа 13765 больных ЭВИ, наблюдавшихся нами, наиболее часто (80,6±0,37%) регистрировались изолированные клинические формы болезни  и лишь в 19,4±0,37% случаев выявлялись  комбинированные варианты.

Формы, протекающие с поражением нервной системы,  в основном (99,3±0,08%) связаны с  развитием СВМ, у остальных больных (0,4±0,1%) были установлены  паралитическая (полиомиелитоподобная) форма и менингоэнцефалит.

Из числа ДКФ наиболее часто выявлялись малая болезнь, герпангина, эпидемическая миалгия, кишечная (гастроэнтеритическая) форма, энтеровирусная экзантема. При этом нами установлена определенная связь клинической формы заболевания с возрастом больных. У детей грудного возраста относительно редко (33,3±1,30%) встречался СВМ по сравнению с другими возрастными группами (Р<0,001). Для этого возраста следует считать  типичными формами ЭВИ: герпангину (30,4±1,32%) и кишечную форму (22,7±1,20%). У детей раннего  возраста (1-3 года)  СВМ, герпангина и кишечная форма в сумме составляли 85,8±0,57% всех случаев ЭВИ, наблюдаемых в этом возрасте.

У детей дошкольного возраста (3-7 лет), равно как и у детей школьного возраста,  структура клинических проявлений ЭВИ отличается, прежде всего, высоким уровнем неврологических форм (65,5±0,65% и 54,2±0,94%  соответственно).

Обсуждая проблему СВМ, хотелось бы отметить, что классический вариант СВМ (Б.Я. Резник, С.Ф. Спалек, 1971) с ярко выраженными клиническими проявлениями встречался только у 24,5±0,45% больных. Чаще СВМ (61,4±0,45%) протекал с неполным клиническим симптомокомплексом менингита – по ІІ варианту, а у 10,7±0,35% больных регистрировался асимптомный ликвороложительный менингит.  Кроме того, мы наблюдали еще один вариант СВМ (3,4±0,19%), который вначале протекал  по типу «малой болезни» с явлениями менингизма,  в последующем (обычно через 5-7 дней) этот клинический синдром  трансформировался в СВМ  на фоне второй волны лихорадки и почти полного отсутствия менингеальных симптомов.

Следует подчеркнуть и возможность повторных случаев СВМ с интервалом в 1-5 лет. Нами наблюдалось 6 больных, дважды перенесших СВМ.  Мы не расценивали эти случаи как рецидив болезни, так как они были связаны с разными серотипами  EVs. При этом повторные случаи заболевания протекали с такой же клинической картиной, хотя уровень плеоцитоза в ЦСЖ при повторном поступлении детей был ниже показателя, выявленного при  первоначальном эпизоде болезни (Р<0,05).

Одной из задач нашего исследования  было проведение анализа клинического течения СВМ в зависимости от возраста больных, числа клеток в ЦСЖ и состава плеоцитоза. Перечисленные выше параметры были изучены нами у 889 детей, госпитализированных в ДИБ в течение 2006-2008 гг.

В результате исследований нами выявлено, что  выраженность и  затяжной характер основных клинических симптомов СВМ были более  характерны для детей раннего возраста. Несмотря на отчетливую клиническую симптоматику СВМ у  данной категории больных,  плеоцитоз у них был сравнительно меньшим, санация ЦСЖ наступала раньше, чем у больных более старшего возраста.

Для  оценки качественных признаков ведущих симптомов заболевания нами была использована балльная оценка клинических проявлений СВМ:  1 балл соответствовал легкой степени выраженности симптомов, 2 балла – умеренной и 3 балла – максимально выраженной. 

При выяснении зависимости клинических проявлений СВМ от состава плеоцитоза у 534 детей с лимфоцитарным, у 182 больных со смешанным и у 164 больных  с нейтрофильным плеоцитозом, оказалось, что более выраженные и длительные симптомы токсикоза, общемозговые проявления и менингеальные симптомы наблюдалось у больных с  нейтрофильным плеоцитозом в ЦСЖ (Р<0,05).  Более тяжелая клиническая картина и выраженные изменения в ликворе у детей наблюдались достоверно чаще (Р<0,05) при ЕСНО-инфекции.

Сравнительный анализ, проведенный между группами больных с цитозом в ликворе до 300 кл/мкл  и свыше 300 кл/мкл, показал прямую зависимость клинической картины СВМ от числа клеток в ЦСЖ. У больных с плеоцитозом, превышающим 300 кл/мкл ликвора,  выраженность инфекционного токсикоза (1,9±0,07 балла), общемозгового (2,2±0,08 балла), менингеального (2,1±0,10 балла) синдромов  была достоверно (Р<0,001) большей, чем у больных с цитозом меньше 300 кл/мкл. У больных с числом клеток в ЦСЖ до 300 кл/мкл  содержание белка в ликворе было нормальным (0,25±0,03 г/л), тогда как с больных с цитозом, превышающим 300 кл/мкл, показатель протеинорахии был достоверно (Р<0,001) выше (0,69±0,04 г/л).

Неврологические формы ЭВИ у наблюдавшихся нами больных проявлялись не только синдромом СВМ, но и другими, более тяжелыми поражениями ЦНС. В частности, у 14 детей диагностирована паралитическая (полиомиелитоподобная) форма, регистрируемая преимущественно (78,1%) у детей первых двух лет жизни. Эта форма, в отличие от полиомиелита, характеризовалась отсутствием препаралитического периода, протекала в спинальной форме с появлением вялых параличей, как правило, в одной ноге при отсутствии или слабой выраженности общих проявлений ЭВИ. Заболевание протекало доброкачественно с полным восстановлением двигательной активности пораженных конечностей.

Энцефалит и менингоэнцефалит был выявлен у 19 больных, чаще (57,9%) при ЕСНО-инфекции.  У 9 больных был диагностирован церебеллит, у 6 – стволовая форма, закончившаяся  у одного больного летальным исходом.

Другие клинические формы (ДКФ), протекавшие без поражения нервной системы, характеризовались общими симптомами, свойственными ЭВИ:  инфекционным токсикозом (прежде всего, температурной реакцией), гиперемией кожных покровов лица и шеи (85,6±1,17%), инъекцией сосудов склер (39,4±1,63%), гиперемией слизистой оболочки  зева (90,8±0,97%) и локальными изменениями, свойственными отдельным формам болезни.

К числу наиболее распространенных форм ЭВИ, протекавших без поражения нервной системы, относилась  герпангина, зарегистрированная в изолированной форме у  1404 больных. Этой форме свойственно  острое начало заболевания (94,9±0,56%), повышение температуры  до 38,5±0,240 С в течение 3,3±0,34 дня, умеренно выраженные симптомы интоксикации средней продолжительностью 1,4±0,24 дня.

Локальные изменения проявлялись гиперемией слизистой оболочки мягкого неба, небных дужек, миндалин, язычка. На протяжении 1-3 дней на небных дужках, и/или на маленьком язычке появлялись  мелкие папулы серовато-белого цвета,  через сутки превращавшиеся  в пузырьки, окруженные красным венчиком. Элементы чаще (66,4±1,20%) локализовались на дужках миндалин, маленьком язычке (24,4±1,09%), мягком небе (9,2±0,73%). У большинства больных (89,1±0,79%) пузырьки сохранялись в течение 1-2 дней.

Эпидемическая миалгия наблюдалась нами у 358 больных  в возрасте от 3 лет 1 месяца до 14 лет. Отличительным признаком этой формы являлся болевой синдром, для которого  было типично внезапное появление приступообразных болей (в среднем 4,3±0,15 приступов болей в течение суток), усиливающихся при перемене положения тела,  продолжительностью в среднем 14,7±0,22 минуты. Длительность болевого синдрома составила 2,8+0,33 дня.

В половине случаев (54,5±2,63%) эпидемическая миалгия  характеризировалась сильными болями в животе (абдоминальная форма). При торакальной форме (35,2±2,52%)  отмечались резкие боли в груди, боли усиливались  при дыхании детей  в фазе вдоха. При форме с поражением конечностей (10,3±1,60%) болевой синдром обычно (86,5±5,69%) отмечался в мышцах ног, реже (13,5±5,69%) –  рук. Волнообразное течение эпидемической миалгии отмечалось у 16,8±1,97% больных.

Синдром экзантемы в изолированной форме наблюдался  у 232 больных и проявлялся повышением температуры тела (в среднем до 38,1±0,170), продолжительностью  2,8±0,18 дня и другими умеренными симптомами интоксикации.

На фоне снижения температуры или в первый день апирексии (на 2-4 сутки заболевания)  отмечалось  одномоментное появление сыпи на неизмененном фоне кожи.  Более характерной  была  пятнисто-папулезная сыпь (70,3±3,0%), реже - пятнистая (17,2±2,48%),  мелкоточечная (10,8±2,04%) и совсем редко (1,7±0,50%) – петехиальная.

Преимущественно сыпь располагалась на лице (78,4±2,71%), туловище (61,6±3,19%) и практически отсутствовала на ногах. Сыпь сохранялась у большинства больных (76,3±2,78%) в течение 1-2 дней, не оставляя после себя  пигментации и шелушения.

Помимо этого, у 11  больных  наблюдался  своеобразный вариант энтеровирусной экзантемы – заболевание, протекающее с поражением кистей, стоп, полости рта (Hand-Fuss-Mund Krankheit, HFMK). При этой форме на фоне умеренной интоксикации и небольшого повышения температуры тела  на пальцах кистей и стоп, ладонных и подошвенных поверхностях,  появлялась  экзантема в виде небольших везикул размером 1-3 мм, слегка выступающих над уровнем кожи и окруженных венчиком гиперемии. Одновременно на языке и слизистой оболочке щек обнаруживались единичные небольшие афтозные элементы. Эта форма, по нашим данным,  была ассоциирована с EV 70 типа и Коксаки А5.

Кишечная форма была установлена 612 больным, она наблюдалась преимущественно у детей грудного и раннего возрастов (64,2±1,85%), чаще всего она была ассоциирована с EVs  ЕСНО 6 и Коксаки В1. Клинически эта форма проявлялась синдромом гастроэнтерита и соответствовала легкой степени тяжести по критериям тяжести острых кишечных инфекций.

Катаральная (респираторная)  форма регистрировалась относительно редко, у 119 больных (2,5±0,22% в общей структуре ДКФ ЭВИ), выявлялась  только у детей, целенаправленно обследованных в период эпидемического подъема ЭВИ, и не имела дифференциальных признаков, отличающих ее от других острых респираторных вирусных инфекций.

Особого внимания, на наш взгляд,  заслуживает форма, получившая название «малой болезни» (39,3±0,72% всех случаев ДКФ). При изучении клинических проявлений  малой болезни, нами, в конечном итоге, были выделены два клинических варианта этой формы.

Клинические проявления I варианта (1588 случаев) соответствовали симптоматике СВМ. Инфекционный токсикоз проявлялся  повышением температуры тела (в среднем   38,5±0,080 С), длительностью 3,4±0,15 дня, снижением аппетита (80,5±0,93% больных), вялостью, недомоганием (84,1±0,86%), продолжительностью в течение  2,9±0,16 дня  Общемозговой  синдром  характеризовался  наличием  головной боли (у 80,5±0,93% больных в течение  2,0±0,14 дня),  рвоты (у 65,9±1,12% больных,  кратностью 2,5±0,27 раза в сутки и продолжительностью 1,2±0,05 дня). У 89,0±0,74% больных отмечались положительные менингеальные симптомы, длительность которых составляла 2,4±0,16 дня. Вместе с тем, результаты исследования ЦСЖ, проведенные на 2,2±0,15 дни болезни, не выявили изменений в ЦСЖ, ликвор был  «разведенным».

Ввиду сходства с СВМ именно этот вариант ЭВИ распознается врачами и трактуется как «малая болезнь», поэтому мы предлагаем выделять ее  в отдельную форму ЭВИ «менингитоподобную форму», а термин «малая болезнь» применять исключительно для энтеровирусной лихорадки, которую мы наблюдали  у 196 больных  (11,0±0,74%  от общего числа больных с малой болезнью). Для энтеровирусной лихорадки было свойственно кратковременное повышение температуры, продолжительностью 2,1±0,09 дня на фоне других,  умеренно выраженных симптомов интоксикации, почти полного отсутствия катарального синдрома.

Помимо перечисленных форм ЭВИ нами наблюдались единичные случаи миокардита (2), гепатита (2), мезаденита (4), острого геморрагического конъюнктивита (4), ассоциированных с энтеровирусами разных серотипов.

Таким образом, СВМ в связи с наличием яркой симптоматики  может выступать в качестве основного клинического маркера  ЭВИ у детей. К клиническим маркерам ЭВИ мы рекомендуем отнести  также герпангину, менингитоподобную форму, эпидемическую миалгию, которые имеют манифестную клинику, позволяющую заподозрить энтеровирусную этиологию заболевания для целенаправленного обследования других больных в период эпидемической волны.

Иммунно-воспалительные реакции  в крови и цереброспинальной

жидкости больных энтеровирусной инфекцией

Полиморфизм клинических проявлений ЭВИ у детей, разнообразные варианты заболевания при наличии одного и того же серотипа EVs позволили нам выдвинуть гипотезу о возможности развития неравнозначных  иммунно-воспалительных реакций, возникающих у больных различными формами ЭВИ.

С этой целью нами было изучено состояние цитокинового статуса на системном (кровь) и органном (ЦСЖ) уровне у детей, больных СВМ, в сопоставлении с аналогичными показателями, полученными у больных ДКФ с явлениями менингизма без развития СВМ.

Результаты исследования интерферонового статуса в крови  больных ЭВИ (табл. 3) выявили определенные закономерности его динамики. Так, в остром периоде СВМ уровень ИНФ- в крови больных в 2,1 раза превысил аналогичный показатель, полученный у относительно здоровых детей (Р<0,001), и в 1,4 раза – показатель, полученный у больных ДКФ (Р<0,001). Вместе с тем, у части больных (36,4%) изменений этих показателей не отмечено. Более чем у половины (66,7%) этих больных  заболевание протекало в тяжелой форме, что превышало в 2,4 раза частоту этой формы у детей с более высокими «стартовыми» показателями ИНФ-. В период  реконвалесценции содержание  ИНФ- в крови больных ЭВИ достигло нормальных величин (Р>0,25). 

Таблица 3

Содержание цитокинов в крови и цереброспинальной жидкости больных энтеровирусной инфекцией (пг/мл)

Цитокин

материал

СВМ

разгар

СВМ

реконва-

лесценция

ДКФ

Контроль

ИНФ-

Кровь

11,1±1,08* ++

6,1±0,91

7,8±0,59*

5,2±0,57

ЦСЖ

21,9±2,84* ++

9,4±1,33*

0,10±0,05*

0,01±0,002

ИНФ-

Кровь

4,3±0,67

10,1±1,25*

4,1±0,49

4,7±0,35

ЦСЖ

42,1±3,06* ++

52,6±2,49

56,6±3,15

60,5±5,21

ФНО-

Кровь

8,6±0,83* ++

6,4±0,61

12,5±1,12*

5,5±0,53

ЦСЖ

8,6±0,95* ++

3,9±0,46*

0,13±0,07

0,01±0,003

ИЛ-1

Кровь

6,7±0,66* ++

2,6±0,32*

3,9±0,38*

1,6±0,16

ЦСЖ

8,8±0,71* ++

5,3±0,49

6,0±0,55

6,1±0,61

ИЛ-4

Кровь

13,7±1,1* ++

17,4±1,34

18,8±2,12

21,3±1,9

ЦСЖ

17,4±1,33* ++

21,8±1,24

23,4±1,91

22,2±1,89

ИЛ- 6

Кровь

80,7±7,46* ++

34,6±3,53

54,9±5,07*

39,0±3,79

ЦСЖ

118,5±11,21* ++

69,0±11,44

65,8±5,19

62,6±7,55

ИЛ- 8

Кровь

31,7±3,15* ++

18,1±0,8

22,5±2,24*

16,1±1,6

ЦСЖ

39,8±3,62* ++

19,8±2,22

17,5±1,63

15,9±2,13

ИЛ-10

Кровь

17,5±1,53*

25,5±3,52

20,8±1,62

23,8±2,6

ЦСЖ

18,6±1,99*

27,9±3,09

24,7±4,16

25,7±2,73

ИЛ-18

Кровь

32,6±3,93* ++

16,8±2,33

21,8±1,37*

13,6±2,11

ЦСЖ

21,7±2,62* ++

11,2±2,37

10,4±1,55

9,1±1,41

* достоверность различий с группой контроля; ++  достоверность различий между показателями, полученными у больных СВМ и ДКФ в остром периоде болезни.

Уровень ИНФ-, напротив,  в остром периоде болезни не отличался от его значения, обнаруженного у детей группы сравнения. В периоде реконвалесценции СВМ отмечено увеличение содержания ИНФ- по сравнению как с показателями, полученными у этих же больных в периоде разгара,  так и с показателями, выявленными у детей группы контроля (Р<0,001).

Динамика ИНФ– в ЦСЖ была противоположной динамике ИНФ-, в острый период СВМ  уровень ИНФ– был сниженным на 69,6%  по сравнению с контролем (Р<0,01), в дальнейшем, к периоду реконвалесценции болезни, происходило его нарастание (Р<0,02), однако у 35,3% больных даже к периоду санации ЦСЖ показатели  ИНФ– были ниже контрольных значений.

Выявлена обратная корреляция между уровнем ИНФ- в крови больных СВМ и числом  клеток в ЦСЖ (r= -0,41, Р<0,05), свидетельствующая о том, что низкое  содержание ИНФ- наблюдается у больных с более  высоким цитозом. При этом у больных с цитозом более 300 кл/мкл чаще (Р<0,01) отмечалось более тяжелое течение заболевания и затянувшаяся  санация ликвора.

Подобные изменения выявлены и в ЦСЖ больных СВМ. У детей с числом клеток в ЦСЖ менее 300 кл/мл содержание ИНФ- в ликворе (27,5±2,16 пг/мл) было в 1,7 раза выше, чем у больных с цитозом свыше 300 кл/мкл (Р<0,001).

Как оказалось, низкий уровень ИНФ- в последующем сопровождался и недостаточной выработкой ИНФ- в периоде реконвалесценции, между этими показателями наблюдалась  умеренная положительная корреляция  (r= +0,51,  Р<0,05). Следовательно, относительная недостаточность продукции ИНФ- в начале болезни может быть основанием для патогенетической лекарственной коррекции.

У детей, больных ЭВИ в острый период болезни уровни провоспалительных  цитокинов  ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18  в крови детей  достоверно превышают аналогичные показатели, полученные у относительно здоровых детей. 

Таким образом, в ответ на вирусную нагрузку запускается цитокиновый каскад, который, как выяснилось, имеет зависимость от клинического варианта ЭВИ. В крови больных СВМ содержание провоспалительных цитокинов превышает аналогичные показатели, полученные у больных ДКФ. Исключение составляет ФНО-, содержание которого в крови больных ДКФ оказалось в 1,5 раза выше, чем у больных СВМ (Р<0,001).

В остром периоде ЭВИ активизируется  продукция именно провоспалительных цитокинов, тогда как содержание противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10), напротив,  не отличается от показателей условной нормы, а у больных СВМ было даже ниже нормальных величин.

Изучение концентрации ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18  в ЦСЖ  показало, что у  больных СВМ в остром периоде заболевания  уровни провоспалительных цитокинов в ликворе превышают аналогичные показатели, выявленные в группе контроля. При исследовании ЦСЖ у больных ДКФ  содержание всех изученных цитокинов не отличалось от показателей группы контроля.

Показатели противовоспалительных цитокинов  ИЛ-4 и ИЛ-10, изученные нами в ЦСЖ у больных СВМ в острый период заболевания,  характеризовались достоверным их снижением по сравнению с показателями, обнаруженными в контроле (Р<0,05). Содержание ИЛ-4 и ИЛ-10 в период реконвалесценции у тех же больных  повысилось  по сравнению с исходными показателями, полученными  в  остром периоде заболевания, и приблизилось к средним значениям, обнаруженным нами у детей группы сравнения.

Таким образом, патологический процесс в остром периоде СВМ повлиял на цитокиновые параметры  местного иммунитета, характеризующиеся более выраженными изменениями концентраций  изучаемых цитокинов по сравнению с детьми, больными ДКФ  ЭВИ.

Снижение  концентрации провоспалительных цитокинов совпадает с положительной динамикой клинических симптомов, вместе с тем  дисбаланс цитокиновой системы в ЦСЖ больных СВМ сохраняется  даже в период реконвалесценции.

При изучении соотношения уровней цитокинов в  ЦСЖ больных СВМ и изменений в ликворе этих больных нами была установлена отчетливая зависимость  концентрации цитокинов в ЦСЖ от уровня плеоцитоза. Так, при цитозе до 300 кл/мкл содержание ФНО-, было в 2,4 раза ниже, чем при цитозе, превышающем 300 кл/мкл (Р<0,002). Концентрация ИЛ-1, ИЛ-6 имела такую же тенденцию и коррелировала с уровнем плеоцитоза  (r=+0,55 и r=+0,51, Р<0,05).

Представляется важной оценка взаимосвязи между уровнем провоспалительных цитокинов, обнаруженных в крови и ЦСЖ. Коэффициент корреляции для ИЛ-1 составил +0,82 (Р<0,05).  Можно предположить, что увеличение продукции этого цитокина в крови и ликворе происходит по общему механизму.

Мы проверили наличие связи между выраженностью лихорадки и уровнем ФНО- и ИЛ-1 в крови. Коэффициент корреляции между уровнем ФНО-, обнаруженным у детей, больных ЭВИ, и высотой лихорадки составил r=+0,53 (Р<0,05), между уровнем ИЛ-1 и высотой лихорадки r=+0,71 Р<0,05). что подтверждает известную версию (В.Т. Ивашкин и др., 2003; А.С. Симбирцев, 2005) о ведущей роли этих цитокинов (особенно ИЛ-1) в развитии лихорадочной реакции, в том числе и у больных ЭВИ.

Следовательно, выраженность изменений  изученных звеньев иммунитета совпадает с  манифестацией клинических проявлений болезни,  обусловленных  интенсивностью воспаления ЦНС (по данным ЦСЖ).

Мы  попытались укрепить это положение с помощью изучения параметров  свободнорадикального окисления (СРО) в крови и ЦСЖ  больных СВМ. Результаты исследования представлены в табл. 4 и 5.

Анализ полученных данных свидетельствует, что в крови и ЦСЖ больных СВМ в острый период заболевания наблюдается повышение продукции свободных радикалов (СР): величина S1 превышает  аналогичный показатель у детей группы сравнения (Р<0,001). При этом отмечается активация первичного и промежуточного этапов перекисного окисления липидов (ПОЛ), о чем свидетельствует увеличение с высокой степенью статистической достоверности содержания гидроперекисей липидов (h)  и МДА  по сравнению с аналогичными показателями, выявленными  у  относительно здоровых детей (Р<0,001).

Одним из механизмов гиперпродукции свободных радикалов,  зарегистрированной у больных СВМ в острый период болезни, является увеличение скорости образования перекисных радикалов липидной природы (S2 превышает данный показатель, обнаруженный у детей группы сравнения (Р<0,001). Содержание гидроперекисных радикалов в крови и ЦСЖ детей, больных СВМ, в острый период болезни было достоверно выше такого же показателя, обнаруженного у детей сопоставимой группы, на что указывает превышение S3 (Р1<0,01).

Таблица 4

Параметры хемилюминесценции сыворотки крови и ликвора у детей,

больных серозным менингитом

показатели

материал

Разгар

n=40

Реконва-

лесценция

n=35

Контроль

n=23

S1 (отн. ед.)

кровь

0,96±0,09*

0,6±0,06

0,5±0,04

ЦСЖ

1,1 ± 0,07*

0,6±0,05

0,4 ± 0,04

h (отн. ед.)

кровь

1,4±0,11*

0,96±0,07

0,9±0,08

ЦСЖ

1,4 ± 0,09*

0,9±0,07

0,8 ± 0,05

S2 (отн. ед.)

кровь

2,1±0,19*

1,6±0,15

1,5±0,14

ЦСЖ

1,9 ± 0,12*

1,4±0,12

1,4 ± 0,09

S3 (отн. ед.)

кровь

0,97±0,08*

0,7±0,05

0,7±0,07

ЦСЖ

1,1 ± 0,07*

0,7±0,04

0,7 ± 0,05

H (отн. ед.)

кровь

2,3±0,14*

1,4±0,13

1,2±0,09

ЦСЖ

1,3 ± 0,08*

1,2±0,08

1,0 ± 0,10

S4 (отн. ед.)

кровь

2,2±0,13*

1,5±0,14

1,6±0,16

ЦСЖ

2,0 ± 0,14*

1,6±0,11

1,3 ± 0,09

* достоверность различий с контролем (Р<0,05).

При этом выявлено ослабление АОРЗ в целом (показатели S4 у больных СВМ в острый период болезни больше (Р<0,01) на фоне снижения резистентности к перекисному окислению (показатель Н достоверно выше).

В этих же процессах значимую роль играет угнетение активности ферментативного и неферментативного звеньев АОРЗ. По данным М.П. Шерстнева (1997) величина амплитуды вспышки перекисной хемилюмицесценции Н обратна каталазной активности исследуемого биосубстрата, что косвенно свидетельствуют об угнетении активности фермента каталазы в крови детей, больных СВМ в этот период болезни.

Активность фермента СОД (табл. 5) в крови и ЦСЖ больных СВМ  была меньше нормы. Содержание основного жирорастворимого антиоксиданта -ТФ было также снижено (Р<0,001).

В периоде реконвалесценции болезни в крови и ЦСЖ детей, больных СВМ, изучаемые показатели СР статуса (S1, h, S2, H, S3, S4, МДА, АОРЗ, СОД. -ТФ) приблизились к норме, при этом они существенно отличались от показателей,  полученных у этих же детей в период разгара болезни.

Следовательно, у  больных СВМ наблюдается  смещение баланса в системе «генерация свободных радикалов –  антиоксидантная защита»  в сторону повышения, что  свидетельствует о накоплении продуктов СРО радикальной (гидроксил-радикал, перекисные радикалы липидной природы) и нерадикальной природы (гидроперекиси липидов, малоновый диальдегид) как в крови, так и в ЦСЖ больных СВМ.

Таблица 5

Показатели свободнорадикального статуса  крови и ликворе

больных серозным менингитом

Показатели

материал

Группы обследованных детей

разгар

реконвалесценция

контроль

МДА (мкмоль/л)

кровь

1,6±0,11*

n=39

0,9±0,06

n=33

0,8±0,06

n=21

ЦСЖ

1,4±0,13*

n=36

0,7±0,07

n=31

0,7±0,06

n=23

АОА (%)

кровь

121,6±2,3*

n=43

147,3±3,87

n=37

140,9±8,95

n=23

ЦСЖ

109,1±4,44*

n=39

129,6±5,29

n=39

126,6±4,57

n=25

СОД (%)

кровь

45,6±3,14*

n=33

58,5±2,54

n=29

53,4±2,16

n=23

ЦСЖ

36,1 ± 3,64

n=29

47,8±3,6

n=29

43,9 ± 3,81

n=22

-ТФ (мкмоль/л)

кровь

21,7±0,61*

n=38

35,3±4,25

n=37

36,6±3,73

n=22

ЦСЖ

10,4 ± 1,79*

n=39

14,2±1,75

n=33

16,0 ± 1,55

n=23

n   количество обследованных детей

*   достоверность различий с контролем (Р<0,05).

При сравнении между собой показателей ХМЛ (S1  и  S2) в крови и ЦСЖ установлена  умеренная положительная связь между этими показателями

(r=+0,61 и r=+0,59, Р<0,05) соответственно,  что подтверждает роль активированных кислородных метаболитов (АКМ) в развитии воспалительных процессов в мозге и центральном сосудистом русле, указывая на однонаправленность изменений на системном и органном уровнях.

Было обнаружено наличие корреляции между провоспалительными цитокинами ФНО- и ИЛ-1 и показателями ХМЛ (S1  и  S3) в крови и ЦСЖ больных СВМ. Коэффициент корреляции между показателями ХМЛ и уровнем ФНО-  в крови составил  r=+0,51 и  r=+0,55 (Р<0,05). Между этими же показателями ХМЛ и уровнем ИЛ-1   r=+0,78 и r=+0,56  соответственно (Р<0,05).

Коэффициент корреляции между показателями S1  и  S3  и уровнем ФНО- в ЦСЖ составил  r=+0,71 и r=+0,79 (Р<0,05). Коэффициент корреляции между показателями ХМЛ и уровнем ИЛ-1 в ЦСЖ равен +0,79 и +0,64 соответственно (Р<0,05). Данные показатели подтверждают патогенетическую взаимосвязь между показателями ХМЛ и  уровнем провоспалительных цитокинов, причем более выраженная степень тесноты между изученными показателями отмечена на органном уровне.

На основании полученных нами данных, складывается впечатление о взаимосвязи продуктов СРО и  провоспалительных цитокинов, запускающих процесс системного и огранного воспаления в организме детей, больных ЭВИ.

Выявленные  иммуно-воспалительные нарушения у больных СВМ явились патогенетическим обоснованием назначения больным СВМ  препаратов, сочетающих в себе свойства блокатора вирусной репликации и эффективного модулятора иммунных реакций. Этим свойствам соответствуют  рекомбинантные интерфероны и индукторы их синтеза (Ф.И. Ершов, М.Г. Романцов, 2005).

Нами было проведено изучение эффективности комплексного лечения СВМ у детей в возрасте 4-6 лет с применением виферона (19 больных) и циклоферона (20 больных). Сопоставимую группы составили 22 ребенка, получавшие традиционную терапию.

Проведенный анализ показал, что  после применения комплекса лечения с использованием виферона у больных  улучшается общее состояние, уменьшается длительность токсического синдрома  (Р<0,05), сокращается продолжительность лихорадочного периода (Р<0,01), быстрее исчезают проявления общемозгового (Р<0,05) и менингеального синдромов (Р<0,001).

Назначение виферона способствовало нарастанию концентрации ИФН- в период реконвалесценции. У детей, получавших базисную терапию, содержание ИФН- в периоде реконвалесценции было в 2,1 раза выше условной нормы. В группе больных, получавших дополнительно виферон, отмечено  увеличение  его концентрации  в 3,9 раза  по сравнению с показателями, полученными у здоровых детей и в 1,7 раза – по сравнению с показателями, полученными у больных, получавших только базисную терапию (Р<0,01). Виферон  оказывал действие и на динамику ИНФ-. В группе детей,  получавших дополнительно виферон, отмечено нарастание его уровня как по сравнению с периодом разгара заболевания (Р<0,05), так  и с содержанием его, отмеченным у больных, получавших базисную терапию (Р<0,001). Содержание  ФНО- и ИЛ-1 в периоде реконвалесценции в группе больных, получавших традиционную терапию, снижалась по сравнению с острым периодом болезни, но оставалось выше условной нормы (Р<0,01). В группе больных, получавших дополнительно к базовой терапии виферон,  в крови отмечалась нормализация концентрации провоспалительных цитокинов. Подобная динамика содержания цитокинов наблюдалась и в ЦСЖ.

В группе больных, получавших циклоферон в таблетированной форме, основные клинические симптомы СВМ  купировались в более ранние сроки. Продолжительность токсикоза, общемозгового и менингеального синдромов  у этих больных была меньшей, чем у больных, получавших базисную терапию (Р<0,05, Р<0,02, Р<0,001 соответственно).

В группе детей, леченных с использованием циклоферона,  отмечалось дальнейшее нарастание уровня ИНФ-. После курса терапии содержание  ИНФ- в 2,8 раза превышало аналогичные показатели, отмеченные в группе здоровых детей (Р<0,001).  По сравнению с исходными показателями концентрация ИНФ- в крови больных СВМ увеличивалась в 3,5 раза и была в 1,5 раза выше, чем в группе больных, получавших базисную терапию (Р<0,001). Подобная динамика отмечалась и в ЦСЖ. Циклоферон оказывал нормализующее влияние на содержание ФНО- и ИЛ-1, нормализацию плеоцитоза и уровня белка у всех больных данной группы.

Следовательно, направленность и эффективность применяемых препаратов у детей, больных ЭВИ, оказались схожими, различия в выборе средств терапии определяются возрастными ограничениями к назначению циклоферона.

Выводы:

1. Ежегодная  регистрация повышенной заболеваемости энтеровирусной инфекцией на территории Дальнего Востока преимущественно  связана с Хабаровским краем (64,5%). Основная заболеваемость регистрировалась у детей в возрасте до 14 лет (92,7%), «группой риска» являлись дети в возрасте от 3 до 6 лет.

2. Характерна летне-осенняя сезонность энтеровирусной инфекции с продолжительностью периода  подъема заболеваемости  в течение 10-14 недель.  Ведущую роль  в развитии сезонных подъемов заболеваемости энтеровирусной инфекцией  определял  водный путь передачи инфекции, чему способствовало широкое бессимптомное носительство энтеровирусов  среди населения и практически постоянная циркуляция их  в окружающей среде. Наибольшее эпидемическое значение имели энтеровирусы группы ЕСНО и Коксаки В.

3. Высокий уровень заболеваемости энтеровирусной инфекцией, характерный для нового доминирующего штамма энтеровируса, сопровождался увеличением удельного веса неврологических форм энтеровирусной инфекции, тогда как в условиях относительно невысокой заболеваемости энтеровирусной инфекцией, обусловленной продолжающейся циркуляцией определенных серотипов энтеровирусов,  превалировали клинические формы без поражения нервной системы. 

4. Наиболее  частой  регистрируемой формой  энтеровирусной инфекции  являлся серозный менингит (66,1%). Клинические проявления  серозного менингита  имели  зависимость от этиологического фактора, возраста больных, количества клеток в ликворе и  состава плеоцитоза. Наиболее тяжелые и выраженные проявления энтеровирусной инфекции  у детей сопряжены с ЕСНО-инфекцией.

5. Структура клинических вариантов  энтеровирусной инфекции, протекавших без поражения нервной системы, имела зависимость от возраста больных. Наиболее частыми вариантами энтеровирусной инфекции у детей из возрастной «группы риска» (3-6 лет) являлись герпангина, менингитоподобная форма, эпидемическая миалгия, имевшие четкие дифференциально-диагностические отличия и позволившие рассматривать их, наряду с серозным менингитом, в качестве клинических  маркеров энтеровирусной инфекции. 

6. Установлено закономерное повышение уровня провоспалительных цитокинов в крови и ликворе больных ЭВИ  с максимальными значениями у больных серозным менингитом в разгар заболевания.  В острый период болезни у детей выявляется активация процессов свободнорадикального окисления в крови и ликворе на фоне снижения антиоксидантной антирадикальной защиты, отражающая развитие воспалительных процессов на системном и органном уровне. Выявлена патогенетическая связь продуктов свободнорадикального окисления и провоспалительных цитокинов, прямо коррелирующая  с тяжестью клинических проявлений болезни у детей.

7.  Выявлена обратная корреляция между уровнем ИНФ- в крови больных СВМ и числом  клеток в ЦСЖ, сопряженная с более тяжелым и затяжным течением СВМ (r= -0,41, Р<0,05). Низкий уровень ИНФ- в разгаре заболевания сопровождался недостаточной продукцией ИНФ- в периоде реконвалесценции, что явилось  обоснованием  к назначению  рекомбинантных интерферонов и индукторов интерферона в составе комплексной терапии детей, больных энтеровирусной инфекцией. Применение  виферона или  циклоферона способствовало более быстрой положительной динамике клинических симптомов заболевания и нормализации цитокинового статуса.

Практические рекомендации

1. Метод ПЦР-диагностики  представляет особую ценность для практических врачей с позиции раннего этиологического подтверждения диагноза ЭВИ.  Для оценки эпидемической ситуации и прогнозируемой характеристики эпидемического процесса при энтеровирусной инфекции следует использовать вирусологический и серологический методы диагностики как дополнение ПЦР-исследованию. Для более результативной диагностики заболевания  забор проб  носоглоточного смыва и фекалий для ПРЦ-исследования следует проводить в первые три дня от начала заболевания.

2. Серозный менингит,  как клиническая форма, является  основным  маркером  проявлений энтеровирусной инфекции  у детей.  Герпангину, менингитоподобную форму, эпидемическую миалгию, имеющих манифестную клинику,  рекомендуется регистрировать в начале  сезонного подъема заболеваемости и проводить целенаправленное  этиологическое обследование больных  для более полноценного выявления всех форм энтеровирусной инфекции.

3. Для  ранней дифференциальной диагностики серозного менингита (при наличие нейтрофильного плеоцитоза) целесообразно использовать метод хемилюминесценции ликвора. При получении в ликворе показателя S1 в пределах 1,5 ± 0,12 усл. ед.,  следует предполагать наличие гнойного, а в пределах 1,1 ± 0,07 усл. ед. –  серозного менингита. Показатель S3 в ликворе в пределах 1,98 ± 0,19 усл. ед., характерен для гнойного менингита, в пределах 1,1 ± 0,07 усл. ед. – для серозного воспаления мозговых оболочек [Патент на изобретение № 2339039, зарегистрирован 20 ноября 2008 г.].

4. Назначение циклоферона показано детям в возрасте старше 4-х лет,  а виферона всем детям, особенно при цитозе в ликворе свыше 300 кл/мкл, а также при уровне ИНФ- в крови и ликворе близким к показателям условной нормы (5,2±0,57 и 0,01±0,002 пг/мл соответственно).

5. Полученные данные рекомендуется применять в учебном процессе при изложении материала «Энтеровирусная инфекция» студентам 5 и 6 курса педиатрического факультета, врачам-интернам, клиническим ординаторам, аспирантам, врачам факультета усовершенствования.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Протасеня И.И. Клиническая характеристика вспышки энтеровирусной инфекции  у детей в городе Хабаровске /И.И. Протасеня, Г.Ф. Учайкин

//50 лет кафедре детских инфекций. – Томск: СГМУ, 1998. – С. 25-26.

2. Протасеня И.И Особенности течения энтеровирусной инфекции у детей первых трех лет жизни /И.И. Протасеня, Г.Ф. Учайкин //Русско-японский медицинский симпозиум. – Хабаровск, 1998. – С. 193.

3. Протасеня И.И Клинико-лабораторная характеристика энтеровирусной инфекции у детей в г. Хабаровске /И.И.  Протасеня, Г.Ф. Учайкин, В.И. Резник // Дальневосточный журнал инфекционной патологии, 2002. № 1. – С. 143-144.

4. Протасеня И.И.  Энтеровирусная (Коксаки и ЕСНО) инфекция в детей /И.И. Протасеня, В.П. Молочный, В.И. Резник //Дальневосточный журнал инфекционной патологии, 2003. № 2. С. 51-54.*

5. Энтеровирусный менингит у детей Хабаровска в конце XX  столетия

/ Г.Ф. Учайкин, И.И. Протасеня,  В.И. Резник и др. //Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2003 . № 2. – С. 42-46.*

6.  Протасеня И.И. Особенности энтеровирусной инфекции у детей /И.И. Протасеня,  В.П. Молочный, В.И. Резник //Актуальные вопросы инфекционной патологии: Материалы конгресса. М., 2003. С. 161.

7. Этиология энтеровирусного менингита у детей в Хабаровском крае /И.И. Протасеня, В.П. Молочный, П.А. Пиотрович, В.И. Резник //Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей: Инфекция и иммунитет: Материалы конгресса.  – М., 2004. – С. 197.

8. Особенности эпидемической вспышки энтеровирусной инфекции у детей г. Хабаровска 2006 года /И.И. Протасеня, В.П. Молочный, Г.В. Савосина, Т.Н. Стафеева //Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: Детские инфекции: Приложение: Материалы конгресса. М.,  2006.   С. 134.

9. Протасеня И.И. Характеристика ликвора у детей, больных энтеровирусным менингитом /И.И. Протасеня, Е.С. Новик, И.Е. Митяева //Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: Детские инфекции: Приложение: Материалы конгресса. М.,  2006.   С. 134 – 135.

10. Протасеня И.И. Энтеровирусные поражения нервной системы у детей /И.И. Протасеня // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. № 10. – 2007. – С.58-67.*

11. Протасеня И.И. Коинфекция энтеровирусов /И.И. Протасеня,  В.П. Молочный //Актуальные проблемы смешанных инфекций у детей: Материалы Юбилейной научно-практической конференции. – СПб.,  2007. – С. 82.

12. Протасеня И.И. Особенности течения энтеровирусного менингита, ассоциированного с серотипом ЕСНО 6 /И.И. Протасеня //Клинические и фундаментальные аспекты состояния здоровья коренного и пришлого населения в Дальневосточном Федеральном округе: Материалы  научно-практической  конференции с международным участием. – Хабаровск, 2007. – С. 114-116.

13. Протасеня И.И. Цитокиновый статус крови у детей, больных серозным менингитом энтеровирусной этиологии /И.И. Протасеня, Е.С. Новик, В.П. Молочный //Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: Материалы Конгресса – СПб: Специальная литература, 2007. – С. 130.

14. Протасеня И.И Способ ранней дифференциальной диагностики менингококкового и энтеровирусного менингитов /Е.С. Новик, И.И. Протасеня, В.П. Молочный //Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей: Материалы Конгресса – СПб: Специальная литература, 2007. – С. 117-119.

15. Протасеня И.И.  Изменение содержания цитокинов в крови и ликворе детей, больных серозным менингитом энтеровирусной этиологии /И.И. Протасеня, В.П. Молочный, Е.С. Новик //Дальневосточный медицинский журнал. – 2008. № 1. – С. 42-44.*

16. Протасеня И.И. Эпидемиологические аспекты энтеровирусного менингита в Хабаровском крае /И.И. Протасеня //Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: Детские инфекции: Приложение: Материалы конгресса. М., 2008.   С. 122.

17. Протасеня И.И.  Диарейный синдром при энтеровирусной инфекции у детей /И.И. Протасеня,  С.С. Скрипник,  В.П. Молочный  //Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: Детские инфекции. Приложение: Материалы конгресса. М., 2008. – С. 122-123.

18. Протасеня И.И.  Энтеровирусная инфекция у детей  /И.И. Протасеня

//Актуальные проблемы инфекционной патологии у детей: Материалы республиканской научно-практической конференции.  – Якутск, 2008. – С. 103-130.

19. Протасеня И.И.  Сравнительное изучение уровня провоспалительных цитокинов в ликворе больных гнойными и серозными менингитами /И.И. Протасеня, В.П. Молочный, Е.С. Новик //Актуальные проблемы менингококковой инфекции и гнойных  бактериальных менингитов: Материалы 2-ой Российской научно-практической конференции.  – М., 2008. С. 70.

20. Протасеня И.И.  Оценка эффективности циклоферона в комплексной терапии энтеровирусного менингита  у детей /И.И. Протасеня, В.П. Молочный  //Дальневосточный журнал инфекционной патологии. – 2008. №12. – С. 28-29.*

21. Энтеровирусная инфекция: этиология, эпидемиология, клиника, диагностика, терапия, профилактика: Библиотека инфекционной патологии: Пособие для врачей /Коллектив авторов: И.И. Протасеня  и др. – Хабаровск, 2008. – 84 с.

22. Клинические особенности и опыт применения интерферона альфа2b  в терапии энтеровирусного менингита у детей /И.И. Протасеня, В.П. Молочный, С.В. Константинов, и др. //Современные факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Дальневосточного региона: Материалы  научно-практической  конференции с международным участием.  – Хабаровск, 2008. – С. 439-442.

23. Протасеня И.И.  Клинико-этиологическая характеристика энтеровирусной инфекции у детей /И.И. Протасеня //Дальневосточный журнал инфекционной патологии.   2009. № 14.   С. 13-16.*

24. Протасеня И.И.  К вопросу о заболеваемости энтеровирусной инфекцией в Хабаровском крае /И.И. Протасеня, В.П. Молочный //Актуальные вопросы  инфекционной патологии: Материалы ІV научно-практической конференции Южного Федерального округа с международным участием. – Ростов-на-Дону – Краснодар – Майкоп, 2009. – С. 146-147.

25. Протасеня И.И.  Цитокиновый статус ликвора у детей, больных энтеровирусной инфекцией /И.И. Протасеня, В.П. Молочный, Г.Г. Обухова

// Дальневосточный журнал инфекционной патологии.   2009. № 14. – С. 19-23.*

26. Протасеня И.И.  Эпидемиологическая характеристика  энтеровирусного менингита у детей г. Хабаровска /И.И. Протасеня //Дальневосточный медицинский  журнал, 2009. № 3. – С. 46-49.*

27. Протасеня И.И. Случай менингита, обусловленный коинфекцией энтеровируса и менингококка /И.И. Протасеня //Дальневосточный медицинский  журнал, 2009. № 3. – С. 108-109.*

28. Протасеня И.И.  Клинико-эпидемиологические особенности энтеровирусной инфекции у детей Хабаровска /И.И. Протасеня //Дальневосточный журнал инфекционной патологии.   2009. № 15. – С. 21-25.*

29. Протасеня И.И.  К вопросу о диагностике энтеровирусной инфекции у детей  /И.И. Протасеня //Журнал инфектологии: Приложение. СПб., 2009. – Т. 1, № 2. – С. 56-57.

30. Особенности течения энтеровирусного менингита у подростков /И.И. Протасеня, С.В. Константинов. Т.А. Горбатко и др. //Актуальные проблемы подростковой медицины: Сборник научных статей.   Хабаровск, 2009. – С. 100-104.

31. Протасеня И.И. Особенности течения энтеровирусной инфекции у детей грудного возраста /И.И. Протасеня //Актуальные вопросы инфекционной патологии  и вакцинопрофилактики у детей: Материалы конгресса.   М., 2009. – С. 109-110.

32. Протасеня И.И.  Состояние процессов свободнорадикального окисления в крови детей, больных энтеровирусным менингитом /И.И. Протасеня,  В.П. Молочный, Е.С.  Новик //Актуальные вопросы инфекционной патологии  и вакцинопрофилактики у детей: Материалы конгресса.   М., 2009. – С. 110.

33. Протасеня И.И. Состояние гуморального иммунитета у больных энтеровирусной инфекцией /И.И. Протасеня, В.П. Молочный //Состояние и перспективы развития педиатрической службы в системе муниципального здравоохранения: Сборник статей межрегиональной научно-практической конференции. – Якутск, 2010. – С. 171-173.

34. Протасеня И.И.  Энтеровирусная инфекция у детей в Хабаровске /И.И. Протасеня, В.П. Молочный // Детские инфекции. – 2010. – Т.9, № 1. С. 8-12.*

35. Протасеня И.И. Способ дифференциальной диагностики менингококкового и серозного менингита энтеровирусной этиологии на основании изучения свободнорадикального статуса ликвора у детей /Е.С. Новик, И.И. Протасеня, В.П. Молочный: Патент на изобретение № 2339039, зарегистрирован 20 ноября 2008 г.

Примечание: * издания, рекомендованные ВАК для публикации материалов диссертационных исследований.

Список сокращений:

АКМ активированные кислородные метаболиты;

АОА антиоксидантная активность;

АОРЗ антиоксидантная антирадикальная защита;

ДИБ Муниципальное учреждение здравоохранения «Детская инфекционная больница им. А.К. Пиотровича» Управления здравоохранения администрации г. Хабаровска;

ДФО – Дальневосточный Федеральный округ;

ДКФ другие клинические формы энтеровирусной инфекции, протекающие без поражения нервной системы;

EVs – энтеровирусы;

ИЛ  интерлейкины;

ИНФ интерферон;

МДА малоновый диальдегид;

ПОЛ перекисное окисление липидов;

ПЦР – полимеразная цепная реакция;

СВМ – серозный вирусный менингит;

СОД супероксиддисмутаза;

СР свободные радикалы;

СРО свободнорадикальное окисление;

ССВР синдром системной  воспалительной реакции;

Тыс. населения  тысяч населения;

ХК Хабаровский край;

ЦСЖ – цереброспинальная жидкость;

ФНО- фактор некроза опухоли-;

ЭВИ энтеровирусная инфекция. 







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.