WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

ПЕЧЕНИКОВА

Виктория Анатольевна

ЭНДОМЕТРИОИДНАЯ БОЛЕЗНЬ: ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА, КЛИНИКИ, ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

14.01.01 – акушерство и гинекология

14.03.02 – патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Санкт-Петербург – 2011

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Костючек Дина Федоровна

заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Кветной Игорь Моисеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Беженарь Виталий Федорович

доктор медицинских наук, профессор Гайдуков Сергей Николаевич

доктор медицинских наук, профессор Рыбакова Маргарита Григорьевна

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита состоится «___» _____________ 2011г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 001.021.01 при Учреждении РАМН Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта

Автореферат разослан «___» ______________ 2011г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук Кузьминых Татьяна Ульяновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Эндометриоидная болезнь (ЭБ) остается одной из распространенных гинекологических патологий, частота ее составляет от 2 до 80% у различных категорий больных репродуктивного возраста. (В.П. Баскаков и соавт., 2002).

В течение последних десятилетий было уделено пристальное внимание изучению вопросов патогенеза, диагностики и лечения эндометриоза (Эз), однако, и в настоящее время эти проблемы остаются предметом дискуссий и научных исследований (Л.В. Адамян и соавт., 2006; G. Leyendecker и соавт., 2002). Современные представления об этиологии заболевания неоднозначны, подчас противоречивы настолько, что Эз трактуется и как «болезнь теорий» и как «новая болезнь цивилизации» (В.П. Баскаков и соавт., 2002). Однако неполная трактовка патогенеза ЭБ является одной из причин недостаточной эффективности используемых методов лечения (Л.В. Адамян и соавт., 2008).

Известно, что Эз – хроническое заболевание. В связи с этим с практической точки зрения представляется важным изучение направлений морфогенеза и эволюции уже возникших очагов, за счет которых  поддерживается рост и развитие эндометриоидных гетеротопий (ЭГ), а также патогенетических механизмов прогрессирования болезни. Решение этих вопросов является необходимым для поиска эффективных способов диагностики и патогенетического лечения Эз, что имеет  особое значение для женщин репродуктивного возраста.

С этих позиций имеет существенное значение сравнительное исследование морфогенеза и эволюции ЭГ при различных формах ЭБ. Установлено, что волнообразное течение аденомиоза (Ам) с типовыми направлениями морфогенеза, характеризующимися сочетанием процессов прогрессии и регрессии, определяет хронизацию заболевания. Вопросы клинико-морфологической оценки, особенностей морфогенеза и эволюции эндометриоза яичников (ЭЯ) и экстрагенитального эндометриоза (ЭГЭ) остаются неизученными, что требует сравнительного исследования этих форм ЭБ с уточнением их клинического и морфофункционального сходства и различий в условиях органной локализации. Сравнительное исследование указанных форм ЭБ приобретает особое значение при изучении патогенетических механизмов различных этапов морфогенеза, морфофункциональных особенностей и биологических потенций Эз.

С учетом ведущего значения в патогенезе ЭБ гормональных факторов представляет интерес исследование возможности саморегуляции в очагах Эз. В этом плане в литературе имеются единичные работы о значении в развитии Эз патологического синтеза ароматазы Р-450 – фермента, индуцирующего  образование эстрогенов (эстрона и эстриола) из С19 стероидов (андростендиона и тестостерона) (L.S. Noble и соавт., 1996; J. Kitawaki и соавт., 1997). Наличие этого фермента в эндометрии и в ЭГ пациенток с Ам рассматривают как причину локального повышения уровня эстрогенов (L. S. Noble и соавт., 1996, 1997; J. Kitawaki и соавт., 1997). Это определяет необходимость сравнительной оценки экспрессии ароматазы Р-450 при различных формах ЭБ на уровне комплексного клинико-морфологического исследования.

Целью работы явилось комплексное исследование особенностей патогенеза, направлений морфогенеза, морфофункциональных, иммуногистохимических характеристик, клиники, диагностики и лечебного патоморфоза при различных формах эндометриоидной болезни: аденомиозе, эндометриозе яичников, экстрагенитальном эндометриозе.

Задачи исследования:

1.Провести сравнительное исследование клинических особенностей,  морфофункциональной активности, формообразовательных процессов, направлений морфогенеза и эволюции в эндометриоидных гетеротопиях (ЭГ) при различных формах эндометриоидной болезни (ЭБ): аденомиозе (Ам), эндометриозе яичников (ЭЯ), экстрагенитальном эндометриозе (ЭГЭ).

2. Изучить особенности клинического течения и морфологической характеристики Ам у пациенток различных возрастных групп.

3. Оценить особенности клинического течения различных клинико-морфологических вариантов ЭЯ.

4. Изучить при различных формах ЭБ (Ам, ЭЯ и ЭГЭ) особенности экспрессии рецепторов к стероидным гормонам (эстрогены, прогестерон), цитохрома ароматазы Р-450, антигена Ki-67, онкобелка bcl-2.

5. Определить молекулярные характеристики эндометрия у больных Ам и ЭЯ.

6. Провести сравнительный клинико-морфологический и иммуногистохимический (ИГХ) анализ морфофункциональной активности, тенденций морфогенеза и патоморфоза в очагах Ам у пациенток, получавших гормональную терапию и у пациенток без гормонального лечения в анамнезе.

7. Провести сравнительный клинико-морфологический и иммуногистохимический анализ ЭЯ у пациенток с гормональной терапией перед оперативным лечением и без него.

8. Установить направления морфогенеза и прогрессии при злокачественной и доброкачественной формах опухолевой трансформации ЭБ.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Впервые проведено комплексное сравнительное клинико-морфологическое и ИГХ исследование трех форм ЭБАм, ЭЯ и ЭГЭ. Выявлены типовые для ЭБ клинические проявления и их особенности, характерные для различных органных локализаций процесса. Впервые установлено, что диагностически значимые клинические проявления определяются формообразовательными процессами, которые являются результатом органной локализацией ЭБ. Установлены сравнительные особенности морфогенеза, тенденций эволюции, морфофункциональной характеристики при изученных формах ЭБ. Проведен сравнительный анализ молекулярных особенностей эндометрия и ЭГ при Ам и ЭЯ. Проведен комплексный сравнительный клинико-морфологический и ИГХ анализ Ам у пациенток различных возрастных групп. Выполнен комплексный сравнительный клинико-морфологический и ИГХ анализ Ам и ЭЯ при различных видах гормональной терапии. Выделены и изучены формы доброкачественной и злокачественной опухолевой трансформации при ЭБ с позиции их морфогенеза и прогрессии. Выявлен ряд клинико-морфологических и ИГХ закономерностей, характерных для ЭБ в целом и различий, определяющихся органной локализацией процесса. Установлены патогенетические молекулярные механизмы, определяющие развитие, прогрессию и поддерживающие хронизацию процесса, независимо от формы ЭБ. Сравнительным клинико-морфологическим и ИГХ исследованием установлено, что независимо от формы, ЭБ имеет типовой морфогенез и морфофункциональные особенности – асинхронное волнообразное течение с возможностью возобновления функциональной активности в регрессивных структурах в пределах одного наблюдения и одного очага. Выявлено, что постоянство и возобновление прогрессии в очагах Эз связано с включением дополнительного механизма регуляции – патологического синтеза цитохрома ароматазы Р-450 с развитием локальной гиперэстрогении. Патологический синтез цитохрома ароматазы Р-450 обнаружен в базальном слое эндометрия и в ЭГ при Ам и ЭЯ, что предполагает наличие патогенетической связи изменений происходящих в эндометрии и в ЭГ при ЭБ.

Практическая значимость работы

Проведенное комплексное исследование ЭБ выявило особенности клинических проявлений различных ее форм в зависимости органной локализации. Показана нозологическая значимость термина «эндометриоидная болезнь». Клинико-морфологический анализ ЭЯ установил рациональность выделения и диагностики его вариантов: железистого, железисто-кистозного и кистозного, имеющих значение для выбора тактики ведения пациенток в послеоперационном периоде и прогнозирования рецидива. Проведенный сравнительный клинико-морфологический и ИГХ анализ при Ам и ЭЯ различных видов гормональной терапии и их сочетаний установил признаки ее клинической и морфологической неэффективности. Установленные механизмы саморегуляции и прогрессии ЭГ открывают перспективы для поиска новых эффективных способов лечения ЭБ, имеющих патогенетическую направленность действия. Проведенное исследование подтверждает потенциальную возможность доброкачественной и злокачественной опухолевой трансформации ЭБ. Ее диагностика требует исследования операционного материала с учетом этапов морфогенеза опухолевой трансформации ЭГ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Однотипность клинических проявлений, закономерностей морфогенеза и направлений эволюции, общность патогенетических механизмов прогрессии позволяют считать Ам, ЭЯ и ЭГЭ клинико-морфологическими видами одной нозологической формы – эндометриоидной болезни.

2. Частота и выраженность клинических проявлений различных форм ЭБ определяются органной локализацией, волнообразным, асинхронным течением с различной направленностью формообразовательных процессов (кистообразования и узлообразования).

3. Хроническое течение ЭБ, сохранение клинико-морфологических признаков функциональной активности процесса у пациенток старших возрастных групп, неэффективность различных видов гормональной терапии связаны с дополнительным механизмом саморегуляции  – патологическим синтезом цитохрома ароматазы Р-450.

4. Эндометриоидная болезнь является факультативным фактором риска опухолевой трансформации, особенно у больных позднего репродуктивного и перименопаузального периода. Диагностика опухолевой трансформации ЭБ основана на установлении типовых этапов морфогенеза опухолевого роста.

Апробация и внедрение результатов работы в практику. Материалы диссертации доложены на Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы клинической морфологии» (Санкт-Петербург, 2005); на V Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине (Тула, 2006); на II Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения-2007»; на II конгрессе «Российский Медицинский Форум – 2007» (Москва, 2007); на IV Международном конгрессе по эндометриозу (Рим, Италия, 2009). Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедр акушерства и гинекологии, патологической анатомии СПбГМА им. И.И. Мечникова, в практику гинекологического и патологоанатомического отделений клиник больницы им. Петра Великого. По теме диссертации опубликовано 46 научных работ, в том числе 10 в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК РФ, главы в двух монографиях.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, глав с результатами собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Список литературы состоит из 312 наименований, из них 118 работ принадлежит отечественным авторам и 194 – зарубежным. Материалы диссертации изложены на 390 страницах машинописного текста, иллюстрированы 100 таблицами и 59 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Обследовано 618 пациенток с различными формами ЭБ, прооперированных в клиниках гинекологии и хирургии клинической больницы им. Петра Великого. Группы исследования сформированы на основе клинико-морфологического анализа и диагностики патологического процесса на послеоперационном этапе и представлены следующими наблюдениями:

1. Аденомиоз – 400 пациенток, 117 (29,3%) на дооперационном этапе получали различные виды гормональной терапии

2. Эндометриоз яичников – 139 пациенток, 53 (38,1%) на дооперационном этапе получали гормональную терапию

3. Экстрагенитальный эндометриоз – 45 наблюдений, 28 случаев (62,22%) – Эз передней брюшной стенки: послеоперационных рубцов, мягких тканей, пупочного кольца, 10 (22,22%) – Эз различных отделов кишечника, по 1 наблюдению (2,22%) – Эз легких, паравезикальной, параметральной, илеоректальной клетчатки, промежности, паховых лимфатических узлов, лонной кости

4. Опухолевая трансформация – 34 случая Эз, трансформированного в доброкачественные и злокачественные опухоли: 18 наблюдений доброкачественной опухолевой трансформации Ам (цистаденопапилломы, аденофибромы, аденомиомы), 11 – злокачественной опухолевой трансформации Ам (малигнизированная цистаденопапиллома, аденокарцинома, стромальная саркома), 1 –доброкачественной опухолевой трансформации ЭЯ (цистаденома), 4 – злокачественной опухолевой трансформации ЭЯ (аденоакантома, аденокарцинома).

Клиническое исследование включало опрос всех больных по специально разработанным анкетам; гинекологическое исследование внутренних половых органов; весь объем стандартных клинико-лабораторных исследований, необходимых для подготовки больной к оперативному вмешательству. По показаниям выполняли УЗИ органов малого таза, рентгенологическое и эндоскопическое исследование желудочно-кишечного тракта, мочевыводящей системы, органов грудной клетки. При Ам в 30,75% случаев была выполнена надвлагалищная ампутация матки, в 69,25% экстирпация матки с или без придатков. При ЭЯ 66,9% пациенток были прооперированы лапароскопическим доступом в объеме цистэктомии или аднексэктомии; 33,1% были выполнены операции лапаротомическим доступом в объеме надвлагалищной ампутации матки или экстирпации матки с придатками из-за сочетания ЭЯ с миомой матки и/или Ам. При ЭГЭ произведено удаление эндометриоидных очагов в пределах здоровых тканей, при Эз кишки – резекция пораженных отделов кишечника, Эз червеобразного отростка – аппендэктомия, Эз легкого – лобэктомия. Для оценки выраженности спаечного процесса при ЭЯ использовали клиническую классификацию, предложенную Научным центром акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН им. В.И. Кулакова.

Морфологическое исследование. Весь операционный материал (618 наблюдений) был исследован макро- и микроскопически. Для гистологического исследования проводили широкую вырезку операционного материала, изготовляли обычные и серийные гистотопографические срезы толщиной 5-6 мкм, которые окрашивали гематоксилином и эозином, по методу Ван-Гизон. 

При гистологическом исследовании очагов Ам определяли их топографию, форму, размеры, степень поражения и  морфофункциональные особенности. Верификацию морфофункциональной формы Ам проводили в соответствии с рекомендациями И.И. Куценко (1995): стационарный, регрессирующий, прогрессирующий с проявлениями пролиферации, прогрессирующий с проявлениями секреции, смешанный с преобладанием регрессивных изменений, смешанный с преобладанием пролиферативных изменений, смешанный с преобладанием секреторных изменений.

ЭЯ, согласно рекомендациям А.Е. Колосова (1996), рубрифицировали на три макро-микроскопических варианта: железисто-кистозный, железистый и кистозный, по морфофункциональной характеристике – растущий (прогрессирующий), стабильный (стационарный), регрессирующий. При железисто-кистозном и кистозном вариантах ЭЯ выделяли микрокистозную (диаметр кисты до 3 см) и макрокистозную трансформации (диаметр кисты более 3 см).

ЭГЭ по морфофункциональным особенностям оценивали как растущий (прогрессирующий), стабильный, регрессирующий, смешанный.

Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) выполнено в лаборатории патоморфологии НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН. Изучено 52 случая ЭБ: 30 – Ам, 16 – ЭЯ, 6 – ЭГЭ. Изучали экспрессию рецепторов к стероидным гормонам (эстрогенам и прогестерону), цитохрома ароматазы Р-450, антигена Ki-67, онкобелка bcl-2, антител SMA к гладкомышечному актину. У больных с Ам и ЭЯ проводили сравнительное ИГХ исследование эндометрия с изучением экспрессии рецепторов к эстрогенам, прогестерону, цитохрома ароматазы Р-450 в базальном и функциональном слоях. В качестве первичных иммунных сывороток использовали мышиные моноклональные антитела к рецепторам эстрогенов, к рецепторам прогестерона (DAKO, Дания), моноклональные мышиные антитела к Ki-67 (DAKO, Дания), моноклональные мышиные антитела к онкобелку bcl-2 (DAKO, Дания), моноклональные мышиные антитела к SMA (DAKO, Дания), кроличьи поликлональные антитела к цитохрому ароматазе Р-450 (ab18995) (Abcam, Англия).

Гистологическое, ИГХ исследование и морфометрический анализ проводили с помощью оптического микроскопа Nikon Eclipse E400, компьютера на базе Intel Pentium 4 и программного обеспечения «Видеотест- Морфология 5.0». Для микрофотографирования гистологических препаратов использовали цифровую фотокамеру Nikon.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью методов параметрической и непараметрической статистики. Обpаботку матеpиала выполняли на ПЭВМ с использованием стандаpтного пакета пpогpамм пpикладного статистического анализа (Statistica for Windows v.6.0). Кpитический уpовень достовеpности нулевой статистической гипотезы пpинимали pавным 0,05.

Результаты исследования

Клинико-морфологические особенности аденомиоза

Группа больных Ам была представлена 400 наблюдениями: 283 из них до операции не получали гормонального лечения. Средний возраст больных составил 47,2±0,37 лет. Для клинического течения Ам были типичны жалобы на нарушение менструального цикла (у 252 больных  – 89,0%) в виде обильных менструаций (83,7%), менструаций со сгустками (54,4%), увеличения количества дней менструальных кровотечений более семи (56,9%), укорочения менструального цикла (33,2%), мажущих темно-коричневых  выделений из половых путей до и после менструаций (25,1%), межменструальных кровотечений (23,0%) и болевой синдром (у 78 больных – 66,7%), который характеризовался выраженной (21,4%) или умеренной (34,2%) дисменореей, диспареунией (18,0%), иррадиацией болей (70,7%).

Наиболее частой морфофункциональной формой Ам оказался пролиферирующий и смешанный с преобладанием пролиферативных изменений, частота их составила 24,7% и 41,0% соответственно. В целом смешанный морфофункциональный вариант Ам составил 61,1%. Для него характерно сочетание в пределах одного наблюдения и одного очага разных этапов морфогенеза с различной морфофункциональной характеристикой  эпителиального и стромального компонентов в виде пролиферации, секреции и регрессии, что создает мозаичность морфологических проявлений Ам, документирует асинхронное, волнообразное течение процесса.

При Ам была обнаружена тенденция к формированию макроскопически видимых узлов различного размера и сложного гистологического строения. Они были представлены ЭГ и перифокальной лейомиоматозной гиперплазией, которая и определяла тенденцию к узлообразованию. Перифокальная лейомиоматозная гиперплазия была обнаружена в 79,5% изученных наблюдений Ам.

В связи со спорностью вопроса о сохранении признаков функциональной активности Ам у пациенток перименопаузального и постменопаузального периодов проведен сравнительный анализ клинико-морфологических особенностей Ам в четырех возрастных группах: I группа – 112 больных в возрасте 30-45 лет (средний 42,13±0,27 лет); II – 156 женщин 46-55 лет (средний 49,09±0,19 лет); III – 8 больных 56-65 лет (средний 58,0±0,87 лет); IV – 7 пациенток старше 65 лет (средний 74,0±1,38 лет).

Пациентки разных групп предъявляли жалобы на нарушение менструального цикла, кровомазанья и различные проявления болевого синдрома (92,9%, 95,5% и 87,5% соответственно). Для больных старше 65 лет было характерно бессимптомное течение заболевания (85,7%) (χ2=61,97; p<0,001). Нарушение менструального цикла отмечали 89,3% больных первой группы, 92,9% второй группы, периодические кровянистые выделения из половых путей 75,0% женщин третьей группы и одна из 7 (14,3%) больных старше 65 лет. При этом у пациенток всех возрастных групп выделения были обильными, сопровождались болями выраженного или умеренного характера с иррадиацией в крестец, поясницу, нижние конечности, в область прямой кишки. Гистологическим исследованием операционного материала установлено, что в большинстве наблюдений, независимо от возраста больных, ЭГ располагались в средних и глубоких отделах миометрия, что соответствовало 2 и 3 степени Ам: у пациенток в возрасте 56-65 лет частота их составила 12,5% и 62,5%, старше 65 лет 71,4% и 28,6% соответственно. По форме роста статистически достоверно чаще у пациенток старше 65 лет диагностировали очаговый Ам (71,4%), тогда как в первых трех группах диффузное распространение ЭГ 58,0%, 70,5% и 62,5% соответственно (χ2=8,44; p<0,03). При оценке протяженности поражения миометрия установлено, что в возрасте до 45 лет и 46-55 лет преобладало поражение 25-50% миометрия, у пациенток 56-65 лет и старше 65 лет чаще было поражено до 25% мышечного слоя матки. Статистически достоверно чаще у пациенток старше 65 лет диагностировали стромальный Ам – 28,6%, в первых двух группах он составил 2,7% и 1,9% соответственно, а в третьей группе стромальный Ам отсутствовал (χ2=17,60; p<0,001). Наиболее частой морфофункциональной формой Ам у пациенток старше 65 лет была пролиферирующая (28,6%), реже –смешанная с преобладанием пролиферации, стационарная, регрессирующая (по 14,3%), в возрасте 56-65 лет чаще диагностировали смешанный Ам с преобладанием пролиферации (50,0%) и стационарный (25,0%), реже пролиферирующий и смешанный с преобладанием регрессии (по 12,5%). В группе до 45 лет и в возрасте от 46 до 55 лет самым частым оказался смешанный Ам с преобладанием пролиферации (45,5% и 38,5%) и пролиферирующий Ам (23,2% и 26,3% соответственно) (χ2=44,34; p<0,003). Независимо от возраста, наиболее частыми проявлениями функциональной активности Ам были кровоизлияния в кистозно-трансформированные железы с сохраненной эпителиальной выстилкой (52,2%, 46,8%, 37,5%, 71,4%) и/или пролиферация эпителия желез и клеток цитогенной стромы (18,8%, 23,7%, 37,5% соответственно). Неактивный Ам чаще выявлялся у больных старше 65 лет (28,6%), но без статистически достоверных отличий (χ2=15,74; p>0,1). Независимо от возрастных особенностей формообразовательный процесс при Ам имел тенденцию к узлообразованию, что определялось постоянством перифокальной лейомиоматозной гиперплазии, которую диагностировали у 82,1% пациенток до 45 лет, у 87,8% больных 46-55 лет, у 62,5% и 85,7% в группах 56-65 лет и старше 65 лет. При этом диффузное утолщение миометрия статистически достоверно чаще обнаруживали в старших возрастных группах: у больных старше 65 лет – в 85,7%, 56-65 лет – в 62,5%, 46-55 лет – в 71,2%, до 45 лет – в 59,8% (rs=0,11; p<0,04).

Клинико-морфологические особенности эндометриоза яичников

Среди 139 наблюдений ЭЯ в большинстве случаев диагностировали кистозный вариант – 112 больных (80,58%), реже железисто-кистозный – 25 (17,98%) и только у двух пациенток – железистый (1,44%). Для сравнения основных клинико-морфологических особенностей железистый вариант объединили с железисто-кистозным. Средний возраст женщин с железисто-кистозным вариантом составил 39,93±9,24 лет, с кистозным – 37,3±9,23 лет. Достоверно большее число пациенток с кистозным вариантом ЭЯ было в возрасте до 35 лет (41,1%), с железисто-кистозным – от 46 до 55 лет (33,3%) (р<0,05).

Клиническое течение ЭЯ характеризовалось преимущественно проявлениями болевого синдрома, в меньшей степени нарушением менструального цикла. Большого числа статистически значимых отличий в частоте симптомов при железисто-кистозном и кистозном вариантах не обнаружено. На периодические умеренные боли, заметный дискомфорт в течение большей части менструального цикла указывали 44,4% пациенток с железисто-кистозным и 51,8% с кистозным вариантами ЭЯ; периодические сильные боли в течение менструального цикла отмечали соответственно 25,9% и 17,9% женщин (χ2=2,58; p>0,1). Усиление болей накануне и во время менструаций было характерным для пациенток обеих групп – 59,3% и 65,2% соответственно (χ2=1,83; p>0,1). Дисменорею отмечали 18 пациенток первой группы (66,7%) и 85 – второй (75,9%). При этом боли во время менструаций у большинства женщин обеих групп имели умеренный (40,7% и 43,8%) или сильный характер (22,2% и 29,5%) (χ2=1,24; p>0,1). Диспареунию отмечали 33,3% пациенток с железисто-кистозным ЭЯ и 29,5% – с кистозным. У большинства женщин обеих групп боли во время полового акта были слабые (11,1% и 8,0%) или умеренные (18,5% и 17,0% соответственно) (χ2=0,34; p>0,1). Болевой синдром при различных вариантах ЭЯ характеризовался наличием иррадиации, чаще в поясничную область и в область прямой кишки – у 48,1% женщин с железисто-кистозным и – у 46,4% с кистозным вариантом ЭЯ. Боли при дефекации и мочеиспускании, тенезмы, связанные с менструальным циклом отмечали 14,8% пациенток первой и 9,8% второй группы. У 14,8% больных с железисто-кистозным у 26,8% с кистозным ЭЯ болевой синдром сопровождался вегетативными расстройствами: тошнотой, рвотой, потерей сознания. Нарушение менструального цикла по типу гиперменорреи и мажущие темно-коричневые выделения из половых путей до и после менструаций чаще отмечали пациентки с железисто-кистозным вариантом ЭЯ (51,9%), чем с кистозным (37,5%), но без статистически значимых отличий (χ2=1,86; p>0,1).

Преобладало одностороннее поражение яичника: у 62,9% пациенток с железисто-кистозным  и у 65,2% больных с кистозным вариантом Эз. Для ЭЯ было характерным наличие спаечного процесса в малом тазу. Статистически достоверно чаще у пациенток с железисто-кистозным ЭЯ диагностировали выраженный спаечный процесс в области придатков матки с частичным вовлечением кишечника (33,3%) и распространенный спаечный процесс органов малого таза (18,5%), а у больных с кистозным ЭЯ – незначительный спаечный процесс в области придатков матки без вовлечения кишечника (53,6%) (χ2=10,92; p<0,01). При ревизии брюшной полости у 2 женщин (7,4%) с железисто-кистозным ЭЯ на париетальной брюшине малого таза  были обнаружены очаги Эз. У пациенток с кистозным вариантом ЭГ были выявлены на серозном покрове матки в 4 наблюдениях (3,6%):  на маточных трубах, париетальной брюшине малого таза, мочевом пузыре, на широкой связке матки (по одному наблюдению – 0,9%). Микроперфорации кист с частичным излитием содержимого в брюшную полость чаще обнаруживали у больных с железисто-кистозным ЭЯ (29,6%), чем у больных с кистозным вариантом (19,6%), но без статистически достоверных отличий (χ2=0,67; p>0,1).

Основным формообразовательным процессом при различных вариантах ЭЯ была кистозная трансформация. При железисто-кистозном ЭЯ статистически достоверно чаще имела место микрокистозная трансформация желез (52,0%), а при кистозном варианте – макрокистозная (83,0%) (χ2=41,9; p<0,001).

Кистозный и железисто-кистозный варианты ЭЯ имели существенные отличия по морфофункциональной характеристике процесса. При железисто-кистозном ЭЯ кистозно-трансформированные железы были выстланы пролиферирующим эпителием (66,7%). Для кистозного варианта было характерным отсутствие эпителиальной выстилки в кистозно-трансформированных железах (60,9%). Признаки функциональной активности эпителиальной выстилки в виде пролиферации или секреции кистозно-трансформированных желез достоверно чаще были сохранены при железисто-кистозном ЭЯ (77,8%) и только в 6,7%  – кистозного варианта (χ2=75,1; p<0,001); скопление секрета в просветах кистозно-трансформированных желез было обнаружено в 81,5% наблюдений железисто-кистозного ЭЯ и только в 20,5% кистозного (χ2=36,9; p<0,001). При кистозном варианте статистически достоверно чаще имели место «старые» кровоизлияния (61,3%), а при железисто-кистозном ЭЯ  – сочетание «старых» и «свежих» кровоизлияний (81,5%) (χ2=29,43; p<0,001). Цитогенная строма была сохранена в 100% наблюдений железисто-кистозного варианта ЭЯ и лишь в 67,9% случаев кистозного (χ2=9,65; p>0,001). При сравнительном анализе частоты морфофункциональных форм оказалось, что статистически достоверно чаще при железисто-кистозном ЭЯ встречалась прогрессирующая форма (74,1%), а при кистозном – регрессирующая (60,7%) (р<0,001).

Выявленные статистически достоверные различия клинико-морфологических вариантов ЭЯ свидетельствуют о более активном, агрессивном течении железисто-кистозного ЭЯ. Это находит клинико-морфологическое подтверждение в более частом развитии  выраженного спаечного процесса в  малом тазу, распространении ЭГ за пределы яичников, высокой частоте прогрессирующей морфофункциональной формы, наличии ЭГ в ткани яичника за пределами макроскопически видимой кисты. Морфофункциональные особенности железисто-кистозного варианта ЭЯ создают объективную основу для необходимости выделения при морфологическом исследовании операционного материала различных вариантов ЭЯ, что создает предпосылки для выбора рациональной тактики ведения пациенток в послеоперационном периоде и прогнозировании рецидивов при органосберегающих операциях.

Клинико-морфологические особенности экстрагенитального эндометриоза

Клиническая картина ЭГЭ варьировала от практически бессимптомного течения (Эз лимфатических узлов, паравезикальной, параметральной, илеоректальной клетчатки) до симуляции клиники хирургической патологии (кишечная непроходимость, ущемленная грыжа, опухоль). Ретроспективный анализ анамнестических данных в сопоставлении с клинической картиной заболевания установил ряд дифференциально-диагностических признаков ЭГЭ: репродуктивный или пременопаузальный возраст больных, высокая частота оперативных вмешательств на органах малого таза в анамнезе (91,1%), при Эз органов брюшной полости – сочетание с генитальным Эз, цикличность клинических проявлений заболевания, их связь у менструирующих женщин с циклом. Проявления циклических нарушений кровообращения в очагах ЭГЭ зависели от органной локализации процесса – кровотечения при поражении кишки, легких; кровоизлияния в узлы при Эз рубцов, передней брюшной стенки, пупка.

ЭГЭ, независимо от органной локализации, характеризовался типовой гистологической картиной, свойственной ЭБ: сочетание желез, выстланных эпителием эндометриального типа с эндометриальной цитогенной стромой, вариабельной частотой кровоизлияний, отложением гемосидерина, тенденцией к кистозной и фибропластической трансформации. Как правило, эндометриоидные структуры были множественными, размеры их широко варьировали. Основным формообразовательным процессом при ЭГЭ, как и при Ам было узлообразование. Узлообразование при ЭГЭ осуществлялось за счет реактивной десмопластики с формированием ложной или истиной капсулы и перифокальной лейомиоматозной гиперплазии, которая была выявлена в 77,8% наблюдений. По соотношению в ЭГ признаков прогрессии и регрессии также имелся ряд сходств с Ам, что позволило выделить аналогичные морфофункциональные формы. Наиболее частой была смешанная (51,1%): частота смешанного Эз с преобладанием прогрессии составила 31,1%, регрессии – 20,0%. В 15 (33,3%) наблюдениях был обнаружен прогрессирующий Эз, в 4 (8,9%) – стабильный, в 3 (6,7%) – регрессирующий. Наиболее частыми признаками функциональной активности, как при Ам или ЭЯ, были пролиферация (37,8%) и кровоизлияния в железах, кистах, строме (37,8%). Частота «свежих» кровоизлияний составила 17,8%, сочетания «старых» и «свежих» – 20,0%. Регрессивные изменения характеризовались двумя вариантами: 1 – образованием кист без эпителиальной выстилки с массивными отложениями гемосидерина, склерозом и ангиоматозом цитогенной стромы, что определяло их сходство с «шоколадными» кистами яичников; 2 – формированием структур по типу цистаденопапилломы с грубыми соединительнотканными сосочками и атрофией эпителия.

ЭГЭ у пациенток постменопаузального периода характеризовался сохранением признаков функциональной активности процесса (скопление секрета в просветах желез, пролиферативные и/или секреторные изменений эпителия, замещение цитогенной стромы лейомиоматозной тканью).

Сравнительный клинико-морфологический анализ аденомиоза и эндометриоза яичников у пациенток с гормональной терапией в анамнезе и без нее

Анализ результатов гормональной терапии при Ам проведен между двумя группами больных: первая – 117 пациенток с гормональным лечением на дооперационном этапе (14,5% получали дюфастон, 35,1% – норколут, 14,04% – 17-ОПК, 14,5% – КОК, 3,51% – агонисты ГнРГ); вторая – 283 больные без лечения в анамнезе. Возрастной состав групп был равнозначным, средний возраст составил 47,20±0,37 и 47,86±0,53 лет соответственно (t=-0,97; p>0,01). Показаниями для гормональной терапии у 86 (73,5%) больных были гиперпластические процессы эндометрия, у 15 (12,8%) – миома матки, у 16 (13,7%) – Ам.

Подавляющее большинство пациенток обеих групп предъявляли активные жалобы, типичные для клиники Ам: нарушение менструального цикла и болевой синдром. Бессимптомно заболевание протекало только у 2 (1,7%) больных, получавших гормональную терапию, и у 22 (7,8%) не леченых женщин. Нарушение менструального цикла было основной жалобой больных с Ам, как после гормонального лечения (93,2%), так и без него (89,0%) (χ2=1,6; p>0,1). Большинство пациенток обеих групп имели однотипные жалобы: обильные менструации, менструации со сгутсками, увеличение количества дней менструальных кровотечений более семи, укорочение менструального цикла. Достоверно чаще пациентки с гормональной терапией в анамнезе указывали на нерегулярный менструальный цикл и на мажущие кровянистые выделения до и после менструаций, по сравнению с не лечеными больными, что, возможно, связано с отменой гормональных препаратов (табл. 1).

Таблица 1

Проявления нарушения менструального цикла у больных аденомиозом с гормональной терапией в анамнезе и без нее

Проявления нарушения менструального цикла

Гормональная терапия

в анамнезе

2

р

Проводилась

(n=117)

Не проводилась (n=283)

абс.

отн., %

абс.

отн., %

нерегулярный цикл

50

42,7

85

30,0

5,9

<0,01

обильные менструации

101

86,3

237

83,7

0,42

>0,1

менструации со сгустками

72

61,5

154

54,4

1,7

>0,1

менструации >7дней

76

65,0

161

56,9

2,2

>0,1

межменструальные выделения

26

22,2

65

23,0

0,02

>0,1

кровянистые выделения до и после менструаций

52

44,4

71

25,1

14,6

<0,001

укорочение цикла

42

35,9

94

33,2

0,2

<0,01

Выраженность и частота жалоб, характеризующих болевой синдром, у пациенток изученных групп были однотипны. Дисменорею отмечали 66,7% женщин после лечения и 65,0% не леченых больных (χ2=0,75; p>0,1). Большинство женщин обеих групп отмечали умеренный (34,2% и 36,0%) или выраженный (21,4% и 17,7%) характер болей (χ2=0,75; p>0,1). Одинаковой по частоте была жалоба на диспареунию, ее отмечали 19,7% женщины с гормональной терапией и 18,0% больных без лечения (χ2=6,67; p>0,1).

Характерной особенностью болевого синдрома при Ам у пациенток обеих групп была высокая частота иррадиации болей в поясницу,  нижние конечности, область прямой кишки (у 65 (55,6%) и у 138 (48,8%) опрошенных женщин) (χ2=1,52; p>0,1). Статистически достоверные отличия выявлены лишь при сравнении длительности существования нарушения менструального цикла и болевого синдрома у пациенток с гормональной терапией в анамнезе и без нее: длительность нарушения менструального цикла составила 35,91±3,01 и 27,41±1,3 месяцев (t=-3,03; р<0,003), болевого синдрома – 52,52±4,4 и 35,08±2,2 месяцев соответственно (t=-3,96; р<0,001). Усиление болей в динамике развития заболевания было у 41 (35,0%) больной с гормональной терапии и у 73 (25,8%) не леченых пациенток (χ2=3,35; p>0,1). Субъективно в ходе опроса большинство пациенток обеих групп ведущим в динамике развития заболевания считали нарушение менструального цикла – 59,8% больных после гормонального лечения и 52,3% не леченых (χ2=6,4; p>0,1).

Гистологическое исследование операционного материала установило частое сочетание Ам у больных обеих групп с гиперпластическими процессами в эндометрии – простая и сложная железистая гиперплазия эндометрия диагностирована у 44,4% пациенток после гормонального лечения и у 41,3% не леченых больных (χ2=3,35; p>0,1). По целому ряду показателей, характеризующих морфофункциональное состояние Ам, в изученных группах не установлено статистически достоверных отличий. В обеих группах чаще диагностировали 2-ю (23,1% и 23,7% после лечения и без него) и 3-ю степени (47,0% и 44,9% соответственно) инвазии ЭГ в миометрий (χ2=0,17; p>0,1); преимущественно диффузное распространение ЭГ в миометрии – у 59,0% пациенток с гормональной терапией и у 64,4% не леченых больных (χ2=1,38; p>0,1); чаще обнаруживали поражение до 25% (35,0% наблюдений с лечением в анамнезе и 27,9% без него) или 25-50% миометрия (29,9% и 39,6% соответственно) патологическим процессом (χ2=4,32; p>0,1). Размеры ЭГ не имели существенных различий – чаще составляли 2 или 3 поля зрения при луповом увеличении микроскопа – 33,3% и 29,9% у больных, получавших лечение и 29,3% и 29,3% у не леченых (χ2=2,09; p>0,1). При сравнительном анализе частоты морфофункциональных форм Ам у больных изученных групп не было обнаружено статистически достоверных различий – самой частой оказался пролиферирующий Ам (32,5% и 24,7% соответственно) и смешанный Ам с преобладанием пролиферативных изменений (33,3% и 41,0%) (χ2=5,74; p>0,1). Суммарно все варианты смешанного варианта Ам составили превалирующее большинство: у больных с гормональной терапией 54,7%, у не леченых – 61,1% с преобладанием пролиферативных изменений эпителия желез и цитогенной стромы (29,9% и 21,6%), кровоизлияний в кистозно-трансформированные железы (42,7% и 49,5% соответственно) (χ2=10,56; p>0,1).

Представляет интерес полученные в нашем исследовании сравнительные данные клинико-морфологических особенностей Ам при лечении монотерапией (у 79 из 117 женщин – 67,5%), после поочередного использованием двух препаратов (у 29-24,8%) и более чем двух препаратов (у 9-7,7%). Пациентки чаще указывали на поочередное назначение дюфастона и норколута (39,5%), реже – дюфастона и КОК (15,8%) или других прогестагенов (7,9%), в единичных случаях – дюфастона, КОК и агонистов ГнРГ, антигонадотропинов и антиэстрогенов; у 13,16% больных в анамнезе было поочередное использование норколута и КОК; у 10,53% – норколута и 17-ОПК и в 10,53% – КОК и 17-ОПК. Длительность консервативной гормональной терапии при лечении одним препаратом в среднем составила 6,25±1,25 месяцев, при лечении двумя препаратами – 15,86±2,36, более чем двумя – 28,78±1,75 месяцев.

Нарушение менструального цикла отмечали 93,7% больных с указанием в анамнезе на использование одного препарата, 96,6% женщин, получавших два препарата и 77,8% больных, лечившихся более чем двумя препаратами (2=3,89; р>0,10). Пациентки всех трех групп отмечали обильные менструации, обильные менструации со сгустками, увеличение длительности менструальных кровотечений более 7 дней, мажущие кровянистые выделения до и после менструаций. Характер болевого синдрома был более интенсивным у пациенток, получавших несколько препаратов: выраженную дисменорею статистически достоверно чаще отмечали пациентки, получавшие два (34,5%) и более гормональных препарата (55,6%), чем лечившиеся только одним (12,7%) (2=14,51; р<0,02). На иррадиацию болей указывали 51,9% женщин, получавших лечение одним препаратом, 62,1% больных, принимавших два препарата, и 66,7% пациенток, лечившихся более чем двумя препаратами. Использовать анальгетики во время менструаций для купирования болевого синдрома вынуждены были достоверно чаще пациентки с указанием на лечение более чем двумя гормональными препаратами (44,4%), по сравнению с женщинами которые принимали один (10,1%) и два препарата (24,1%) (2 =10,07; р<0,04). Субъективный эффект от проводимой консервативной гормональной терапии отмечали 44,4% пациенток, получавших лечение более чем двумя препаратами, 24,1% больных, лечившихся двумя препаратами, и 25,3% женщин, получавших только один.

Гистологическим исследованием операционного материала установлено более глубокое распространение ЭГ в толще миометрия при лечении двумя и более препаратами. Наиболее частой формой Ам у пациенток всех групп была диффузная: у 55,7% женщин с монотерапией, у 65,5% лечившихся двумя препаратами и у 66,7% применявших более чем два препарата (2 =1,08; р>0,10). Протяженность пораженного Ам миометрия у пациенток всех групп чаще была до 25% (35,4%, 34,5%, 33,3%) или соответствовала 25-50% (29,1%, 27,6%, 44,4%) (2 =1,38; р>0,10). Преобладающей во всех трех группах морфофункциональной формой Ам была пролиферирующая и смешанная с преобладанием пролиферации (табл. 2).

Совокупность установленных в работе показателей свидетельствует о сохранении при гормональном лечении функциональной активности Ам и редких проявлениях регрессивных изменений независимо от вида гормональной терапии. Это подтверждено результатами анализа частоты морфологических проявлений функциональной активности в ЭГ: пролиферации – от 22,2% до 41,4%, секреции – 2,5%, 3,4% и 22,2% у пациенток, получавших монотерапию, лечение двумя и более гормональными препаратами. Характерно, что такие показатели проявления функциональной активности как различные виды нарушения кровообращения в ЭГ (кровоизлияния в просвет желез, строму, кисты с разными этапами этого процесса, вплоть до отложения гемосидерина) были обнаружены в 50,8% наблюдений при монотерапии, в 48,2% случаев при лечении двумя препаратами и 44,4% – более чем двумя препаратами. Полученные данные свидетельствует о том, что независимо от характера гормональной терапии, имеется отчетливая тенденция к возобновлению функциональной активности процесса даже при регрессивных изменениях в ЭГ

Таблица 2

Частота морфофункциональных форм аденомиоза у пациенток, получавших различное количество гормональных препаратов

 

Морфофункциональные формы аденомиоза

Гормональная терапия в анамнезе

Одним

препаратом

(n=79)

Двумя препаратами

(n=29)

Больше двух препаратов

(n=9)

абс.

отн., %

абс.

отн., %

абс.

отн., %

стационарный

7

8,9

1

3,4

1

11,1

регрессирующий

2

2,5

0

0

0

0

пролиферирующий

27

34,2

9

31,0

2

22,2

секретирующий

1

1,3

0

0

0

0

смешанный с преобладанием регрессии

7

8,9

4

13,8

2

22,2

смешанный с преобладанием пролиферации

25

31,6

11

37,9

3

33,3

смешанный с преобладанием секреции

8

10,1

3

10,3

1

11,1

стромальный

2

2,5

1

3,4

0

0

Примечание: 2 =4,91; р>0,10

Таким образом, при лечении различными гормональными препаратами, а также при длительном лечении несколькими препаратами разнонаправленного действия сохраняются не только типовые клинические проявления Ам, но объективные морфофункциональные показатели хронического, волнообразного течения процесса.

Временный субъективный эффект от проводимой консервативной терапии отмечали 31 из 117 женщин (26,5%). При корреляционном анализе клинических проявлений  заболевания и морфологических особенностей Ам с субъективной оценкой пациентами эффективности гормональной терапии выявлено, что эффект от проводимой терапии отмечали пациентки, у которых при гистологическом исследовании операционного материала был обнаружен очаговый Ам с поражением преимущественно поверхностных отделов миометрия и небольшими размерами ЭГ. Эффективность лечения, независимо от характера терапии, имела прямую корреляционную связь только с его длительностью (r=0,24; p<0,008). Длительность гормональной терапии имела прямую корреляционную связь с диффузным утолщением миометрия (r=0,26; p<0,005) и степенью выраженности перифокальной лейомиоматозной гипераплазии (r=0,28; p<0,002). Связи между длительностью гормональной терапии и морфофункциональными особенностями Ам, наличием признаков функциональной активности не было обнаружено. Эти данные свидетельствуют об отсутствии объективных гистологических признаков эффективности гормональной терапии Ам даже при длительном ее использовании.

При ЭЯ гормональную терапию на дооперационном этапе получали 53 из 139 пациенток (38,1%), из них 20 (37,7%) принимали дюфастон, 15 (28,3%) – жанин, 8 (15,1%) – бусерелин, 5 (9,4%) – норколут, 3 (5,7%) – ярину, 2 (3,8%) –логест. Длительность консервативной гормональной терапии была от 3 месяцев до 2-х лет, в среднем – 9,8±2,73 месяцев. Средний возраст пациенток, получавших лечение, составил 38,86±9,19 лет и не имел статистически значимых отличий от значения среднего возраста не леченых женщин – 37,13±9,37 лет (t=-1,063, р>0,1). При анализе типовых для ЭЯ клинических проявлений у пациенток с гормональной терапией и без нее не установлено достоверных отличий. На периодические умеренные боли, заметный дискомфорт в течение большей части менструального цикла указывали 54,7% пациенток после консервативной терапии и 47,7% не леченых больных, периодические сильные боли в течение менструального цикла были у 22,6% и 17,4% соответственно, боли перед менструациями отмечали 5,7% и 3,5% (2=3,77; р>0,1). При этом большинство пациенток обеих групп (75,5% и 69,8%) отмечали усиление болей накануне и во время менструаций (2=0,59; р>0,1). На дисменорею указывали 79,2% больных с терапией в анамнезе и 70,9% женщин без лечения. У большинства пациенток обеих групп боли во время менструаций носили умеренный (45,3% и 40,7%) или сильный характер (28,3% и 29,1% соответственно) (2=3,35; р>0,1). На диспареунию указывали 29,3% пациенток с терапией и 31,4% – без нее, при этом у большинства из них боли были умеренными или слабыми. У пациенток с гормональной терапией боли чаще (56,6%), чем у женщин без лечения (40,7%), имели иррадиацию в разные области, но без статистически значимых отличий (χ2 =3,33; p>0,1). У 24,5% женщин с лечением и у 24,4% без него болевой синдром сопровождался вегетативными расстройствами: тошнотой, рвотой, потерей сознания. Связанные с менструальным циклом боли при дефекации, тенезмы отмечали 15,1% пациенток с гормональной терапией и 8,1% женщин без лечения, боли при мочеиспускании – 3,8% и 4,7% больных соответственно.

Нарушение менструального цикла в анамнезе было чаще у пациенток с гормональной терапией (49,1%), чем у больных без лечения (34,9%) (χ2=2,74; p>0,1). При этом первые чаще указывали на обильные менструации, мажущие выделения до и после менструаций, нерегулярный характер менструального цикла и межменструальные кровотечения.

У большинства больных с гормональной терапией обнаруживали поражение одного яичника (73,1%), чаще левого – 48,1%. У не леченых больных одностороннее поражение яичника было в 60,5% случаев, левого – в 38,4%. Увеличение размеров яичника в обеих группах больных было связано с наличием кист:  кисту до 5 см в диаметре диагностировали у пациенток с гормональной терапией в 42,3% случаев, без терапии – в 34,9%;  5-10см у 26,9% и у 33,7% женщин; более 10 см  – у 26,9% и у 29,1% соответственно. У большинства больных обеих групп обнаруживали выраженный спаечный процесс в области придатков матки с частичным вовлечением кишечника (табл. 3). Перфорации эндометриоидных кист с частичным излитием содержимого в брюшную полость были у 24,5% больных с гормональной терапией и у 19,8% пациенток без лечения (χ2 =0,21; p>0,1).

Таблица 3

Выраженность спаечного процесса при эндометриозе яичников

Выраженность спаечного процесса

Гормональная терапия

2

р

Проводилась (n=53)

Не проводилась (n=86)

абс.

отн., %

абс.

отн., %

незначительный в области придатков матки без вовлечения кишечника

13

24,5

20

23,3

5,03

>0,1

выраженный в области придатков матки с частичным вовлечением кишечника

28

52,8

41

47,7

распространенный

органов малого таза

6

11,3

21

24,4

отсутствует

6

11,3

4

4,7

При гистологическом исследовании операционного материала у пациенток обеих групп чаще диагностировали кистозный вариант ЭЯ – 79,2% и 81,4% соответственно. Преобладающей морфофункциональной формой ЭЯ у пациенток обеих групп был регрессирующий Эз (41,5% и 53,5%), несколько реже – стационарный (35,8% и 27,9%). Прогрессирующий ЭЯ чаще диагностировали у пациенток с гормональной терапией (22,6%), чем у не леченных больных (18,6%), но без статистически достоверных отличий (χ2 =5,03; p>0,1).

Таким образом, после гормональной терапии ЭЯ сохранял признаки свойственного ему агрессивного течения с развитием спаечного процесса в малом тазу и микроперфорациями кист. У пациенток с гормональной терапией сохранялись морфологические признаки функциональной активности процесса, что свидетельствует о нецелесообразности гормональной терапии у больных на дооперационном этапе. Прогрессия эндометриоидного процесса при несвоевременном хирургическом лечении является риском не только вовлечения в патологический процесс других органов, но и поражения большего объема яичниковой ткани.

Иммуногистохимические особенности различных клинико-морфологических форм эндометриоидной болезни

Сравнительный анализ результатов иммуногистохимического (ИГХ) исследования выявил связь ИГХ показателей и клинико-морфологических особенностей  изученных форм ЭБ, сходства и различия тенденций и преимущественных направлений морфогенеза и эволюции, морфофункционального состоянием очагов Эз.

ЭГ характеризовались постоянством положительной экспрессии рецепторов к стероидным гормонам – эстрогенам и прогестерону, а также ее вариабельностью в пределах не только одного вида ЭБ, но даже одного наблюдения, что особенно демонстративно при наличии у одной пациентки ЭГ с различным морфофункциональным состоянием, на разных этапах морфогенеза. При этом ЭЯ и ЭГЭ отличались от Ам более высокими показателями экспрессии рецепторов к стероидным гормонам как в очагах с преобладанием пролиферативных изменений, так и с морфологическими признаками регрессии (табл. 4, 5).

Таблица 4

Экспрессия рецепторов к стероидным гормонам в очагах прогрессирующего эндометриоза

Прогестероновые рецепторы

Эстрогеновые рецепторы

эпителий

(M±m%)

строма

(M±m%)

эпителий

(M±m%)

строма

(M±m%)

Аденомиоз

81,0±34,2

62,99±16,8

88,95±11,1

59,7±22,3

ЭЯ

95,3±8,2

75,45±15,03

99,05±1,7

71,92±12,3

ЭГЭ

100,0

65,07±12,5

94,5±6,2

55,52±24,8

Таблица 5

Экспрессия рецепторов к стероидным гормонам в очагах регрессирующего эндометриоза

Прогестероновые рецепторы

Эстрогеновые рецепторы

эпителий

(M±m%)

строма

(M±m%)

эпителий

(M±m%)

строма

(M±m%)

Аденомиоз

83,9±10,2

67,1±26,6

62,8±8,5

54,25±11,2

ЭЯ

88,6±16,4

59,72±9,5

76,9±23,2

53,5±25,2

ЭГЭ

97,15±3,3

71,45±11,9

91,08±9,7

45,92±25,2

Следует подчеркнуть, что экспрессия рецепторов к стероидным гормонам при Ам у пациенток постменопаузального периода была положительной, хотя значение ее было меньшим по сравнению с показателями у менструирующих больных. Значение рецепторов к прогестерону в эпителии желез в этой группе больных составило 45,23±15,25%, в клетках цитогенной стромы – 36,8±2,5%, к эстрогенам – 53,25±25,1% и 46,25±7,4% соответственно. Этот фактический материал подтверждает данные морфологического исследования о сохранении активности ЭГ в старших возрастных группах.

При сравнительном анализе экспрессии рецепторов к стероидным гормонам в эндометрии и в ЭГ при Ам и ЭЯ было обнаружено, что значение ее в эпителиальном и стромальном компонентах ЭГ приближено к значению этих показателей в базальном слое эндометрия. Экспрессия рецепторов к прогестерону в базальном слое эндометрия при Ам составила: для эпителия желез – 90,9±5,8%, для клеток цитогенной стромы – 54,44±22,8%; при ЭЯ – 96,63±7,53% и 74,9±10,8% соответственно. Экспрессия рецепторов к эстрогенам в базальном слое эндометрия при Ам была: в эпителии – 71,8±29,9%, в клетках цитогенной стромы – 73,24±20,2%; при ЭЯ: 76,08±33,2% и 61,8±16,72% соответственно.

У пациенток с Ам и ЭЯ с гормональной терапией в анамнезе экспрессия рецепторов к стероидным гормонам характеризовалась мозаичностью и различным значением в гетеротопиях аналогичного морфологического строения, что являлось отражением волнообразного течения процесса, неодномоментным возникновением очагов, очевидно, с различной их чувствительностью к экзогенному гормональному воздействию. В очагах Ам с явлениями пролиферации было обнаружено постоянство экспрессии рецепторов к прогестерону, как в эпителии желез, так и в клетках цитогенной стромы. В эпителии желез она варьировала от 92,5% до 57,8%, составляя в среднем 87,9±15,2%, в клетках цитогенной стромы ЭГ от 78,5% до 56,3%, в среднем – 67,2±8,3%. В регрессирующих очагах рецепторы к прогестерону были обнаружены в сохранившейся эпителиальной выстилке кистозно-трансформированных желез с очаговой пролиферацией. Экспрессия рецепторов к эстрогенам в очагах Ам у пациенток с гормональной терапией в анамнезе характеризовалась присущей Ам мозаичностью. Однотипные по морфофункциональной характеристике очаги Ам имели различное значение экспрессии рецепторов к эстрогенам. ЭГ небольшой величины (одно поле зрения микроскопа) с пролиферативными изменениями эпителия желез и клеток цитогенной стромы, а также очаги с пролиферативными изменениями эпителия желез по типу гиперплазии с формированием ложных сосочков экспрессировали рецепторы к эстрогенам. В этих же наблюдениях очаги более крупного размера и аналогичного морфологического строения характеризовались отсутствием экспрессии к эстрогенам. В регрессирующих очагах рецепторы к эстрогенам были обнаружены в небольшом количестве в эпителиальной выстилке кистозно-трансформированных желез.

У пациенток с ЭЯ, получавших гормональную терапию, экспрессию рецепторов к стероидным гормонам определяли только в очагах эпителиально-стромального строения с микрокистозной трансформацией желез. Экспрессия рецепторов к эстрогенам в эпителии была 51,1±10,1%, в цитогенной строме – 44,1±10,1%, к прогестерону – 44,07±7,1% и 56,4±9,1% соответственно.

Экспрессия онкобелка bcl-2 была обнаружена при различных видах ЭБ, что свидетельствует о снижении в них уровня апоптоза. Она была положительной в эпителиальной выстилке кистозно-трансформированных желез с признаками пролиферации; особенно выраженной – в очагах ЭГЭ (в 15-30% эпителиальных клеток) и при ЭЯ (в 25-30% эпителиальных клеток); реже ее определяли при Ам (в 5-10% клеток эпителия). Экспрессия антигена Ki-67 (маркера пролиферативной активности) была более выражена при яичниковой и экстрагенитальной локализации процесса. При ЭГЭ ее обнаруживали как в эпителии желез (среднее 14,8±4,7%), так и в клетках цитогенной стромы (среднее 12,5±4,4%); она преобладала в эпителиальном и стромальном компонентах структур типа цистаденопапилломы. При ЭЯ экспрессия Ki-67 была положительной в эпителиальном и стромальном компонентах железисто-кистозных очагов и при микрокистозной трансформации желез – для эпителия значение ее составило 10,7±2,16%, для клеток цитогенной стромы – 10,5±2,6%. При Ам экспрессия Ki-67 обнаружена в 9,5±1,2% клеток эпителиальной выстилки кистозно-трансформированных желез с морфологическими признаками пролиферации, в 7±1,4% клеток цитогенной стромы с признаками пролиферации и в 6,5±1,3% эпителиальных клеток желез с признаками пролиферации. Возможно, что повышение пролиферативного потенциала и снижение уровня апоптоза при внематочной локализации ЭГ способствует их «выживанию» и прогрессии в «неприспособленном» микроокружении.

Впервые в нашем исследовании проведено сравнительное изучение экспрессии цитохрома ароматазы Р-450 при различных видах ЭБ в очагах с различной морфофункциональной характеристикой. Значение экспрессии варьировало и зависело от органной локализации процесса и от морфофункционального состояния ЭГ. Максимальная экспрессия цитохрома ароматазы Р-450 выявлена в сохранившейся эпителиальной выстилке кистозно-трансформированных желез в очагах Ам (табл. 6).

Таблица 6

Экспрессия цитохрома ароматазы Р-450 при эндометриоидной болезни

В очагах прогрессирующего Эз

В очагах регрессирующего Эз

эпителий

(M±m%)

строма

(M±m%)

эпителий

(M±m%)

строма

(M±m%)

Ам

51,94±8,3

46,44±6,9

64,0±6,9

59,43±12,89

ЭЯ

0

0

38,33±10,8

0

ЭГЭ

17,22±1,3

0

37,8±2,5

0

Высокая экспрессия ароматазы Р-450 характерна для эпителия и стромы очагов Ам пациенток постменопаузального периода, значение ее составило 56,35±8,5% и 32,72±5,4% соответственно.

Патологический синтез ароматазы Р-450 выявлен также в очагах перифокальной лейомиоматозной гиперплазии миометрия. Экспрессия ароматазы Р-450 этих зон варьировала от 40,3% до 74,3% (среднее 55,3±6,4%). В окружающем неизмененном миометрии ароматаза Р-450 отсутствовала.

Особое значение имеет то, что в эндометрии больных Ам и ЭЯ экспрессия цитохрома ароматазы Р-450 независимо от фазы менструального цикла определялась только в базальном слое. При Ам ее значение в эпителии желез варьировало от 40,4% до 73,9% (среднее 56,5±5,8%), в клетках цитогенной стромы – от 24,1% до 58,21% (среднее 43,0±4,6%). При ЭЯ экспрессия цитохрома ароматазы Р-450 была положительной в эпителии желез базального слоя эндометрия, среднее значение составило 25,5±8,8%, в цитогенной строме она отсутствовала.

Представляют интерес данные по изучению патологического синтеза цитохрома ароматазы Р-450 у пациенток с Ам и ЭЯ, получавших консервативную гормональную терапию до операции.  Она была положительной в очагах Ам пролиферативного типа, в сохранившейся эпителиальной выстилке кистозно-трансформированных желез (41,9±7,4%) и в окружающей их цитогенной строме (36,3±5,1%). При ЭЯ ее определяли только в эпителиальной выстилке желез с микрокистозной трансформацией (36,5±9,1%).

Таким образом, патологический синтез цитохрома ароматазы Р-450 характерен для всех форм ЭБ. Как известно, он способствует локальному синтезу эстрогенов путем конверсии из андрогенов. Экспрессия ароматазы Р-450 свидетельствует о переходе ЭГ на совершенно другой уровень существования и саморегуляцию, что способствует автономному волнообразному, хроническому течению процесса. Особенность экспрессии рецепторов к стероидным гормонам и цитохрома ароматазы Р-450 в очагах Ам, в лейомиоцитах перифокальной лейомиматозной гиперплазии миометрия, в базальном слое эндометрия характеризуют Ам как дисгормональную патологию с возможностью типичной и «атипичной» гормональной регуляции на разных этапах, при различных направлениях морфогенеза ЭГ и в камбиальных структурах матки при Ам. Возможность локального синтеза эстрогенов в очагах Ам и ЭЯ объясняет недостаточно высокую эффективность и возможность рецидивов при используемой в настоящее время гормональной терапии. Экспрессия ароматазы Р-450 в ЭГ пациенток постменопаузального периода объясняет торможение регрессии ЭГ и возобновление морфофункциональной активности процесса.  Экспрессия ароматазы Р450 в сохранившейся эпителиальной выстилке кистозно-трансформированных гетеротопий характеризует Ам как волнообразно протекающее заболевание дисгормональной природы с возможностью возобновления функциональной активности в регрессирующих очагах при дополнительных путях гормональной стимуляции. Совокупность полученных данных при ИГХ исследовании: снижение экспрессии рецепторов к стероидным гормонам в эпителии желез и клетках цитогенной стромы при кистозной трансформации желез, положительная экспрессия маркера пролиферации Ki-67 и онкобелка bcl-2, патологический синтез ароматазы Р-450 могут быть предпосылкой снижения дифференцировки клеток эпителиального и стромального компонентов ЭЯ и ЭГЭ. Установленная общность клинического течения заболевания, направлений морфогенеза, морфофункциональных особенностей, механизмов, определяющих условия существования и дальнейшей прогрессии, формообразовательные процессы, ответ на воздействие экзогенных гормонов позволяют считать Ам, ЭЯ и ЭГЭ клинико-морфологическими формами ЭБ, особенности течения которой во многом определяются органной локализацией.

Опухолевая трансформация при эндометриоидной болезни

Высокая частота функциональной активности, хроническое течение, способность к выживанию и прогрессированию в «неприспособленном» микроокружении, содружественные гиперпластические процессы в гормонально-зависимых органах-мишенях при ЭБ предполагают широкий спектр биологических потенций при этой патологии. На собственном материале удалось установить доброкачественную опухолевую трансформацию (20 из 618 наблюдений – 3,2%) ЭБ с формированием цистаденопапилломы, аденофибромы, аденомиофибромы, аденомиоангиофибромы и злокачественную (15 наблюдений – 2,4%) с развитием рака и стромальной саркомы. Как злокачественную, так и доброкачественную опухолевую трансформацию чаще диагностировали при Ам (90,0% и 73,3% соответственно), реже – при ЭЯ (доброкачественную в 1 наблюдении – 5,0%, злокачественную в 4-х – 26,7%). При ЭГЭ обнаружено только 1 наблюдение доброкачественной опухолевой трансформацию (5,0%). Доброкачественную опухолевую трансформацию диагностировали у пациенток позднего репродуктивного и пременопаузального периодов (средний возраст 44,5±7,6 лет), злокачественную – у больных перименопаузального и постменопаузального периодов (средний возраст 59,3±10,4 лет). Свойственная ЭБ мультицентричность ЭГ с различной их морфофункциональной характеристикой, отражающей этапы типового морфогенеза, определила возможность установления критериев морфологической диагностики опухолевой трансформации.

Клинико-морфологические формы доброкачественной опухолевой трансформации определялись, преимущественно, характерными для различных видов ЭБ формообразовательными процессами. При Ам (в 15 из 18 наблюдений – 83,3%) и ЭГЭ обнаруживали формирование доброкачественных опухолей сложного гистологического строения – аденофибром, аденомиофибром, аденомиоангиофибром, которые, по-видимому, являются результатом характерного для этих органных локализаций ЭБ, узлообразовательного процесса с содружественной перифокальной лейомиоматозной гиперплазией и пролиферацией. При ЭЯ в соответствии с преимущественной тенденцией к формообразовательному процессу в виде макрокистообразования, была диагностирована цистаденома как вариант доброкачественной опухолевой трансформации. Доказательством морфогенетической связи этих опухолей с Эз является постоянство морфологических переходов и четкая топографическая связь доброкачественных опухолевых структур с зонами и остатками очагов эндометриального строения, что характерно и для цистаденопапиллом, диагностированных в 3 из 18 наблюдений – 16,7%.

Собственные 11 наблюдений малигнизированного Эз установлены при субтотальном исследовании операционного материала с выявлением типовых этапов морфогенеза и прогрессии раковой трансформации ЭГ: атипическая железистая гиперплазия, дисплазия эпителия, карцинома in situ, инвазивная аденокарцинома (при Ам – эндометриальная, при ЭЯ – эндометриальная или аденоакантома), внутриорганная лимфогенная эмболия, метастазирование. Критерием злокачественной опухолевой трансформации стромального компонента при Ам является обнаружение признаков атипии и анаплазии клеток цитогенной стромы с прогрессирующим деструктивным ростом в эпителиально-стромальных очагах Ам.

Особый интерес представили наблюдения (15 из 18 – 83,3%) с длительной гормональной терапией в анамнезе (6 месяцев и более), которые иллюстрируют потенциальную возможность трансформации типового Ам в доброкачественную форму опухолевого роста.

Описанные наблюдения доброкачественной и злокачественной опухолевой трансформации ЭБ расширяют представления о биологической сущности процесса, повышают значение своевременной клинической диагностики и анализа длительности существования Эз, особенно в гормонально-чувствительных органах-мишенях репродуктивной системы, наличия и длительности экзогенного гормонального воздействия. Наблюдения злокачественной опухолевой трансформации свидетельствуют о предраковом факультативном значении ЭБ, риск которого возрастает в старших возрастных группах. 

ВЫВОДЫ

1. Эндометриоидная болезнь (ЭБ) является групповым нозологическим понятием, включающим клинико-морфологические формы: Ам (68,5%), ЭЯ (23,8%), ЭГЭ (7,7%). Единство их клинических проявлений, патогенеза, морфогенеза не исключает диагностических и прогностических различий, связанных с органной локализацией, направлением морфогенеза, формообразовательными процессами, соотношением прогрессии и регрессии, возможности сочетанных форм патологии.

2. Ведущими клиническими симптомами ЭБ, независимо от органной локализации, являются нарушение менструального цикла (89,1% при Ам, 40,3% при ЭЯ) и болевой синдром циклического характера (для Ам 78,3%, для ЭЯ – 74,1%) с постоянством иррадиации болей, сочетанием с вегетативными и психоэмоциональными расстройствами. При ЭГЭ характерен болевой синдром циклического характера и нарушение кровообращения в очагах.

3. Морфогенез, независимо от клинико-морфологической формы ЭБ, характеризуется хроническим, асинхронным, волнообразным течением процесса с сочетанием прогрессивных и регрессивных тенденций эволюции. Это связано с наличием в пределах одного наблюдения и очага морфологических проявлений пролиферации, секреции, кистозной трансформации желез, разных этапов фиброзирования стромы, с возможностью возобновления морфофункциональной активности в регрессивных очагах и определяет высокую частоту смешанной морфофункциональной формы при Ам (59,3%) и ЭГЭ (51,1%), строение стенки эндометриомы, сочетание «старых» и «свежих» кровоизлияний при ЭЯ (43,2%). 

4. Основными формообразовательными процессами при ЭБ являются кистообразование, характерное для ЭЯ (80,6%), и узлообразование, характерное для Ам и ЭГЭ. Узлообразование при Ам связано с постоянством перифокальной лейомиоматозной гиперплазии (86,9%), при ЭГЭ происходит за счет активной фибропластики и лейомиоматозной пролиферации (79,5%). 

5. Хроническое, волнообразное течение ЭБ документируется мозаичностью экспрессии рецепторов к стероидным гормонам (эстрогенам и прогестерону) в пределах одного наблюдения при смешанной морфофункциональной форме в очагах с морфологическими признаками прогрессии и регрессии.

6. Одним из патогенетических механизмов, поддерживающих существование и прогрессию эндометриоидных гетеротопий при ЭБ, является патологический синтез цитохрома ароматазы Р-450, который определяет локальный синтез эстрогенов и способствует переходу на самостоятельный уровень регуляции. Максимальное значение экспрессии цитохрома ароматазы Р-450 характерно для очагов регрессирующего Ам с признаками функциональной активности в виде очаговой пролиферации эпителия на фоне атрофии в кистозно-трансформированных железах (в эпителии 64,0±6,89%, в клетках цитогенной стромы – 59,43±12,88%). Это подтверждает дисгормональную природу процесса и возможность возобновления функциональной активности в регрессирующих очагах.

7. Патологический синтез цитохрома ароматазы Р-450 в базальном слое эндометрия при Ам (в эпителии желез – 52±5,8%, в клетках цитогенной стромы – 43,03±4,6%)  и ЭЯ (в эпителии желез – 25,5±8,8%) подтверждает наличие патогенетической связи изменений происходящих в эндометрии и в ЭГ при ЭБ

8. Повышение пролиферативной активности и снижение апоптоза является одним из патогенетических механизмов «выживания» ЭГ и поддержания популяции их клеток. Этот механизм в большей степени характерен для ЭЯ и ЭГЭ, чем для Ам.

9. Для клинического течения Ам у пациенток перименопаузального и постменопаузального периодов характерны периодические кровянистые выделения из половых путей, сопровождающиеся болевым синдромом (в 75,0% и 14,3% случаев соответственно), сохранение признаков функциональной активности Ам: пролиферация эпителия, кровоизлияния в кистозно-трансформированные железы, перифокальная лейомиоматозная гиперплазия, экспрессия рецепторов к стероидным гормонам, патологический синтез цитохрома ароматазы Р-450. 

10. Эндометриоз яичников характеризуется двумя клинико-морфологическими вариантами: железисто-кистозным (19,4%) и кистозным (80,6%). Для их клинического течения типичны дисменорея (у 66,7% пациенток с железисто-кистозным и у 75,9% с кистозным ЭЯ), диспареуния (33,3% и 29,5%), нарушение менструального цикла по типу гиперполименорреи (51,9% и 37,5%). Более агрессивное течение и возможность рецидива железисто-кистозного варианта ЭЯ обусловлены более высокой частотой выраженного (33,3%) или распространенного (18,5%) спаечного процесса, наличием очагов эпителиально-стромального строения в интрамуральной части яичника за пределами макроскопически видимой кисты, сохранением признаков функциональной активности эпителиальной выстилки кист (77,8%).

11. Для больных Ам с гормональной терапией в анамнезе, независимо от использованных препаратов, характерны показатели, свидетельствующие о неэффективности лечения: сохранение основных клинических проявлений в виде нарушения менструального цикла (93,2%) и болевого синдрома (66,7%), высокая частота пролиферирующего Ам (32,5%), смешанного с преобладанием пролиферации (33,3%), мозаичность экспрессии рецепторов к стероидным гормонам (эстрогены, прогестерон) в пределах одного наблюдения, патологический синтез цитохрома ароматазы Р-450.

12. У пациенток с ЭЯ, получавших гормональное лечение до операции, также обнаружены клинические и морфологические объективные показатели ее неэффективности: высокая частота дисменорреи (79,2%); нарушение менструального цикла по типу гиперменорреи (49,1%); признаки агрессивного течения ЭЯ с  развитием спаечного процесса в малом тазу (выраженного – 52,8%, распространенного – 24,5%); микроперфорацией кист (24,5%); признаки морфофункциональной активности процесса (49,1%).

13. Эндометриоидная болезнь имеет факультативное предопухолевое значение, в связи с выявленной доброкачественной (3,2%) опухолевой трансформацией (цистаденопапиллома, аденофиброма, аденомиофиброма, аденомиоангиофиброма) и злокачественной опухолевой трансформацией (2,4%) с развитием рака и стромальной саркомы. Доказательством морфогенетической связи этих опухолей с Эз является постоянство морфологических переходов и четкая топографическая связь опухолевых структур с зонами и остатками очагов эндометриального строения.  Риск опухолевой трансформации повышается у пациенток старшей возрастной группы, при длительной гормональной терапии в анамнезе и генитальной локализации процесса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Клиническая диагностика различных форм ЭБ требует комплексной оценки основных ее проявлений: при Ам и ЭЯ нарушения менструального цикла и болевого синдрома, при ЭГЭ болевого синдрома циклического характера и нарушения кровообращения в очагах.

2. Морфологическая диагностика ЭБ на операционном материале требует широкого гистологического исследования, необходимости установления морфофункциональной формы и признаков функциональной активности процесса, независимо от органной локализации.

3. При выборе рациональной тактики лечения пациенток с ЭБ необходимо учитывать: 1 – постоянство перехода ЭГ на саморегуляцию посредством патологического синтеза цитохрома ароматазы Р-450, что приводит к локальной гиперэстрогении и возможности возобновления функциональной активности в регрессирующих очагах; 2 – риск опухолевой трансформации у женщин старшей возрастной группы в гормонально-зависимых органах репродуктивной системы.

4. При диагностике эндометриоидной кисты яичников необходимо учитывать неэффективность гормональной терапии и нецелесообразность предоперационного лечения.

5. Выделение клинико-морфологических вариантов ЭЯ (железисто-кистозного и кистозного) определяет тактику ведения пациенток в послеоперационном периоде для профилактики рецидива. 

6. Установленный клинико-морфологическим исследованием диагноз ЭГЭ является показанием для дополнительного обследования пациенток с целью исключения других локализаций ЭБ.

7. Морфологическая диагностика опухолевой трансформации ЭБ требует широкого исследования операционного материала с изучением множественных очагов для выявления этапов морфогенеза опухолевой трансформации Эз с учетом тенденций его прогрессии.

СПИСОК НАИБОЛЕЕ ЗНАЧИМЫХ ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИСЕРТАЦИИ

1. Аничков, Н. М. Сочетание аденомиоза и лейомиомы матки / Н. М. Аничков, В. А. Печеникова // Архив патологии. 2005. №3. С. 31-34.

2. Аничков, Н. М. Аденомиоз и лейомиома матки: клинико-морфологические аспекты сочетанной патологии / Н. М. Аничков, Д. Ф. Костючек, В. А. Печеникова // Медицинский академический журнал. 2005. Том 5, №4.  С. 36-42.

3. Дурасова, Е. Н. Изучение сократительной способности миометрия при аденомиозе / Е. Н.Дурасова, В. А. Печеникова // Вестник Росс. Гос. Мед. Университета. – 2008. – №3 (62), специальный выпуск. – С. 90.

4. Значение патологического синтеза ароматазы Р-450 в морфогенезе внутреннего генитального эндометриоза / В. А. Печеникова // Материалы II конгресса «РМФ-2007». – Москва, 2007. – С. 126-127.

5. Изучение патологической экспрессии ароматазы Р-450 при эндометриоидной болезни / В. А. Печеникова, Д. Ф. Костючек, И. М. Кветной // Мат. 2-го регионального форума «Мать и дитя» – Сочи, 2008. – С. 192-193.

6. Использование молекулярных методов исследования в изучении морфогенеза внутреннего генитального эндометриоза – аденомиоза / В. А. Печеникова, И. М. Кветной, Д. Ф. Костючек // Мат. IV съезда акуш.-гин. Рос. – Москва, 2008. – С. 447-448.

7. К вопросу о морфофункциональной активности аденомиоза / В. А. Печеникова /Современные проблемы патологии: сборник научных трудов // под ред. член-корр. РАМН, з.д.н. РФ проф. Н.М. Аничкова. – СПб, 2007. – С. 102-110.

8. Клинико-морфологические особенности аденомиоза / В. А. Печеникова, Е. Н. Дурасова // Человек и его здоровье 2005: мат. научно-практ. конф. – СПбГМА, 2005. – С. 212-231.

9. Клинико-морфологические особенности аденомиоза при гормональной терапии / В. А. Печеникова, Н. Н. Битюкова // Состояние окружающей среды и здоровье населения Сев.-Зап. региона: мат. научно-практ. конф. – СПбГМА, 2006. – С. 144-145.

10. Клинико-морфологический анализ аденомиоза при различных видах консервативной гормональной терапии / В. А. Печеникова, Д. Ф. Костючек / Актуальные вопросы родовспоможения и репродуктивное здоровье женщин. Мат. научно-практ. конф., посв. 70-летию родильного дома №9 Санкт-Петербурга // под ред. С. Н. Гайдукова, Г. В. Долгова. – СПб, 2008. – С. 90-92.

11. Клинико-морфологический анализ 44 наблюдений экстрагенитального эндометриоза / В. А. Печеникова // Мат. Всеросс. конф. с междунар. участием 100-летие Росс. общества патологоанатомов. – СПб, 2009. – С. 258-260.

12. Пальцев, М. А. Иммуногистохимические методы в диагностике и оценке прогноза гиперпластических процессов органов репродуктивной системы / М. А. Пальцев, В. А. Печеникова, Э. К. Айламазян и соавт. / Введение в молекулярную диагностику в 2 томах, Т.1 // под ред. акад. РАН и РАМН Пальцева М. А. – М.: ОАО «Медицина», 2010. – С. 180-216.

13. Печеникова, В. А. Раковая трансформация аденомиоза / В. А. Печеникова // Архив патологии. 2005. №4. С. 51-53.

14. Печеникова, В. А. К вопросу о дифференциальной диагностике аденомиоза и субмукозной лейомиомы матки / В. А. Печеникова, Е. Н. Дурасова // Вестник Росс. Военно-мед. академии. – 2007. – №1 (17), приложение (часть 1). – С. 187.

15. Печеникова, В. А. Молекулярные аспекты изучения пато- и морфогенеза генитального эндометриоза / В. А. Печеникова, Д. Ф. Костючек, И. М. Кветной // Молекулярная медицина. 2008. №1. С. 3-7.

16. Печеникова, В. А. Нейроиммуноэндокринология яичников / В. А. Печеникова // Руководство по нейроиммуноэндокринологии 2-е изд. / под ред. Пальцева М. А., Кветного И. М. – М.: Медицина, 2008. –  С. 399-416.

17. Печеникова, В. А. Продукция ароматазы Р-450 при внутреннем генитальном эндометриозе аденомиозе / В. А. Печеникова, Д. Ф. Костючек, И. М. Кветной // Молекулярная медицина. 2008. №2. С. 24-28.

18. Печеникова, В. А. Морфофункциональные особенности эндометриоидных гетеротопий при различных видах эндометриоидной болезни / В. А. Печеникова, Е. Н. Дурасова // Вест. Росс. Гос. Мед. Университета. – 2008. – №3 (62), спец. выпуск. – С. 115.

19. Печеникова, В. А. Молекулярные механизмы патогенетической общности аденомиоза и лейомиоматозной гиперплазии миометрия / В. А. Печеникова, И. М. Кветной, Д. Ф. Костючек // Молекулярная медицина. 2009. №1. С. 22-26.

20. Печеникова, В. А. Клинические особенности экстрагенитального эндометриоза различной органной локализации / В. А. Печеникова // Ж. акуш. и женских бол. – 2009. – Т. LVIII, вып. 5. – С. М77-М78.

21. Печеникова, В. А. Сравнительный анализ гистологических особенностей аденомиоза у пациенток, получавших лечение различным количеством гормональных препаратов / В. А. Печеникова // Вестник Росс. военно-мед. академии. – 2009. – №1 (25), приложение (часть I). – С. 241-242.

22. Печеникова, В. А. Клинико-морфологические особенности эндометриоза яичников / В. А. Печеникова, Е. Н. Дурасова // Вестник Росс. военно-мед. академии. – 2009. – №1 (25), приложение (часть I). – С. 241.

23. Печеникова, В. А. Клинико-морфологические параллели при различных вариантах эндометриоза яичников / В. А. Печеникова, Д. Ф. Костючек, Е. Н. Дурасова // Ж. акуш. и женских бол. – 2009. – Т. LVIII, вып. 5. – С. М74-М75.

24. Печеникова, В. А. Анализ патологической экспрессии ароматазы Р-450 в различных по органной локализации и морфофункциональной активности очагах эндометриоза / В. А. Печеникова, Д. Ф. Костючек, И. М. Кветной // Ж. акуш. и женских бол. – 2009. – Т. LVIII, вып. 5. – С. М76-М77.

25. Печеникова, В. А. Экстрагенитальный эндометриоз: клинико-морфологический и иммуногистохимический анализ 45 наблюдений различной органной локализации / В. А. Печеникова, Д. Ф. Костючек // Ж. акуш. и женских бол. 2010. Т. LIX, вып. 2. С. 69-77.

26. Печеникова, В. А. К вопросу о клинических особенностях экстрагенитального эндометриоза различной органной локализации / В. А. Печеникова, Д. Ф. Костючек // Вест. Росс. военно-мед. академии. 2010. №3 (31). С. 61-66.

27. Печеникова, В. А. Клинико-морфологические и морфофункциональные особенности эндометриоза яичников / В. А. Печеникова, Д. Ф. Костючек, Е. Н. Дурасова // Ж. акуш. и женских бол. 2010. Т. LIX, вып. 5. С. 110-117.

28. Печеникова, В. А. Клинико-морфологический анализ эффективности консервативной гормональной терапии наружного и внутреннего генитального эндометриоза / В. А. Печеникова, Д. Ф. Костючек, Е. Н. Дурасова // Вест. Росс. военно-мед. академии. 2010. №4 (32). С. 87-91.




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.