WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 


на правах рукописи

МАЗЕРКИНА Надежда Александровна

ЭНДОКРИННЫЕ НАРУШЕНИЯ ПОСЛЕ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ  ОПУХОЛЕЙ ХИАЗМАЛЬНО-СЕЛЛЯРНОЙ ОБЛАСТИ И ЗАДНЕЙ ЧЕРЕПНОЙ ЯМКИ У ДЕТЕЙ

(14.00.03 – Эндокринология)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации  на  соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва – 2008

Работа выполнена в ГУ НИИ Нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко  РАМН

Научные консультанты:

Директор ГУ НИИ Нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко академик РАН и  РАМН        профессор Коновалов А.Н.

Руководитель Федерального Агентства по высокотехнологической медицинской помощи академик РАН и РАМН профессор Дедов И.И.

Официальные оппоненты

Доктор медицинских наук профессор Кадашев Борис Александрович

Доктор медицинских наук профессор Карачунский Александр Исаакович

Доктор медицинских наук профессор Марова Евгения Ивановна

Ведущее учреждение:

ГУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Росздрава

Защита диссертации состоится  «___»______________2008 года в 14.00 на заседании диссертационного Совета Д.208.126.01 в ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий по адресу: 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеках ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий  и  ГУ НИИ Нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко

Автореферат разослан ____________________________  2008 г.

Ученый секретарь диссертационного

Совета докт. мед. наук                                                Семичева Т.В.

Общая характеристика диссертации



Актуальность темы

В структуре онкологических заболеваний детского возраста по частоте встречаемости опухоли ЦНС занимают второе место после лейкозов. Они составляют  около 17-20%  случаев всех злокачественных новообразований у детей  или 3,48 случаев на 100 000 детского населения в год (Birch JM, 1988; Smith MA, 1999).

Лечение опухолей ЦНС зависит от многих факторов, а именно локализации, гистологической структуры и возраста пациента. Среди злокачественных опухолей ЦНС в детском возрасте наиболее часто встречаются медуллобластомы и герминативноклеточные опухоли. Эти опухоли обладают высокой склонностью к метастазированию по ликворным путям, что обусловливает агрессивность проводимой терапии. Помимо хирургического лечения, облигатным компонентом современных протоколов лечения медуллобластомы  и герминативно-клеточных опухолей является лучевая терапия (ЛТ), в большинстве случаев включающая краниоспинальное облучение.  В последние десятилетия облучение сочетается с полихимиотерапией (ПХТ), применение которой позволило снизить дозы ЛТ в отдельных группах больных.

Успехи нейрохирургии, внедрение комплексных программ лечения, улучшение качества сопроводительной терапии позволили значительно увеличить выживаемость больных со злокачественными опухолями мозга.  По данным  Национального Института рака США, общая выживаемость пациентов детского возраста со злокачественными опухолями мозга в 1974 - 1976 гг. составляла 54,8%, в 1992 - 1998 г. - 69,9% (Ries LAG, 2002). Однако применение комплексных программ терапии связано с частым развитием эндокринных и психологических осложнений. Краниальное облучение может приводить к дефициту гормонов гипофиза, спинальное облучение и ПХТ – к поражению периферических эндокринных желез. Многие отсроченные осложнения терапии проявляются не сразу, а спустя месяцы и годы после завершения лечения.  Клинические симптомы гормональных расстройств у таких больных часто неспецифичны и накладываются на общие соматические нарушения. В эпидемиологическом исследовании, посвященном анализу отсроченных осложнений терапии различных онкологических заболеваний в детском возрасте у 1600 больных,  было выявлено,  что хотя бы одно эндокринное расстройство отмечалось у 43% пациентов. По сравнению с популяцией здоровых относительный риск развития недостаточности гормона роста (ГР) был выше в 277,8 раз, гипотиреоза в 14,3 раз, остеопороза в 24,7 раз, необходимости терапии половыми гормонами в 86 раз (Gurney JG, 2003)  .

На сегодняшний день результаты различных режимов терапии оцениваются не только по показателям выживаемости, но и по побочным эффектам и качеству жизни. В разработке новых протоколов терапии большое внимание уделяется снижению частоты побочных эффектов химиолучевого лечения.

До сих пор в нашей стране не было работ, посвященных изучению эндокринных последствий ЛТ и ПХТ у пациентов с опухолями мозга. В зарубежной литературе немало исследований, посвященных данной проблеме, однако в большинстве этих работ анализируются небольшие группы больных, смешанные и по диагнозу (включающие в себя не только опухоли мозга, но и лейкозы и опухоли шеи), и по методам лечения. Это делает данное исследование особенно актуальным.


Цель работы

Целью данной работы было оценить эндокринные нарушения, развивающиеся после комбинированного лечения злокачественных опухолей у детей, локализующихся в задней черепной ямке и хиазмально-селлярной области, определить факторы риска их развития, а также разработать алгоритм диагностики и коррекции выявляемых нарушений.

Задачи исследования

  1. Оценить структуру и частоту эндокринных нарушений, развившихся в результате комплексного лечения медуллобластомы у детей.
  2. Сравнить эндокринные нарушения, возникающие после применения различных методов лечения медуллобластомы у детей (удаление опухоли и ЛТ, удаление опухоли + ЛТ + ПХТ, а также различные режимы ПХТ).
  3. Оценить частоту и характер эндокринных нарушений у больных с  герминативноклеточными опухолями  до начала терапии.
  4. Оценить частоту и характер эндокринных нарушений у больных с герминативноклеточными опухолями после проведенного химиолучевого лечения.
  5. Проанализировать влияние различных модальностей лечения на динамику эндокринных нарушений у больных с  герминативно-клеточными опухолями хиазмально-селлярной области.
  6. Разработать алгоритм обследования больных с опухолями хиазмально-селлярной области и задней черепной ямки, получавших ЛТ и ПХТ. 
  7. Создать программу коррекции эндокринных нарушений у больных с опухолями мозга, получавших ЛТ и ПХТ.
  8. На основании оптимального соотношения показателей выживаемости и частоты развития эндокринных осложнений определить предпочтительные схемы химиолучевого лечения медуллобластомы и герминативноклеточных опухолей.

Научная новизна

Впервые в отечественной практике проведена работа по оценке эндокринного статуса у детей после химиолучевого лечения злокачественных опухолей мозга. Выявлена высокая частота эндокринных нарушений, в том числе и после терапии опухолей вне гипоталамо-гипофизарной локализации (в частности,  медуллобластомы и герминативноклеточных опухолей пинеальной области). Показано, что в результате облучения ЦНС развивается недостаточность гормонов передней доли гипофиза, самым частым при этом является дефицит ГР. Краниоспинальное облучение в сочетании с ПХТ приводит к поражению периферических эндокринных желез: щитовидной железы и гонад, а также сколиозу позвоночника и остеопорозу, наиболее выраженному в поясничном отделе позвоночника.

Выявлено, что при герминативноклеточных опухолях хиазмально-селлярной области наиболее часто первым симптомом является несахарный диабет (НД) (96% случаев),  патогмоничным является сочетание НД и гиперпролактинемии (90% случаев), пангипопитуитаризм наблюдается у 78% больных. Показано, что краниальное облучение в дозе менее  30 Гр при герминативно-клеточных  опухолях может приводить к частичному регрессу имеющихся эндокринных нарушений у большинства больных.

Разработан алгоритм диагностики и коррекции эндокринных нарушений, развившихся после химиолучевого лечения больных со злокачественными опухолями мозга.

Определены оптимальные схемы лечения больных с медуллобластомой (режим цикловой ПХТ по протоколу М-2000) и чистой герминомой (ЛТ в дозе 24 Гр, протокол Хоккайдо), применение которых связано с наименьшей частотой развития эндокринных нарушений без ухудшения показателей выживаемости.

Практическая значимость

В работе описаны основные симптомокомплексы эндокринных нарушений, развивающихся в результате комбинированного лечения злокачественных опухолей мозга.  Показано, что в результате ЛТ и ПХТ опухолей, локализованных вне гипоталамо-гипофизарной системы, эндокринные нарушения наблюдаются у 90% больных. Такая высокая частота поражения эндокринной системы диктует необходимость активного наблюдения специалистом-эндокринологом всех больных, получавших химиолучевое лечение опухолей мозга.

Разработаны принципы диагностики и коррекции эндокринных нарушений (отставания в росте, гипопитуитаризма, первичного поражения щитовидной железы и гонад, остеопороза) у больных после комбинированного лечения опухолей мозга.

На основании оптимальных соотношений между показателями выживаемости и частоты развития эндокринных нарушений рекомендованы протоколы терапии медуллобластомы (ПХТ в цикловом режиме, протокол М-2000) и гермином (краниальное облучение в дозе 24 Гр, модифицированный протокол Хоккайдо), применение которых связано с наименьшим риском развития эндокринных нарушений.

Апробация диссертации

состоялась на заседании Ученого Совета ИНХ им. акад. Н.Н.Бурденко 14.07.2007. Отдельные фрагменты исследования были доложены на III научно-практической конференции «Достижения науки – в практику детского эндокринолога»,  Москва, 2005 г; ежегодных международных конференциях педиатров-эндокринологов  ESPE (Монреаль, Канада, 2001 г. и Базель, Швейцария, 2005 г),  VI рабочем совещании руководителей федеральных, окружных и региональных центров и отделений детской гематологии и онкологии России (Москва, 2005);  IV съезде нейрохирургов России (Москва,  2006), II Всероссийской конференции по детской нейрохирургии (Екатеринбург, 2007)

Структура и объем работы

Работа состоит из 6 глав, 240 страниц, включая 36 рисунков, и 18  таблиц. Список литературы включает 504 источника отечественных и зарубежных авторов.

Содержание диссертационного исследования

Материалы и методы

В исследование включены данные обследования 143 пациентов, которым в детском возрасте (3-15 лет) проводилось хирургическое лечение злокачественных опухолей хиазмально-селлярной области или задней черепной ямки в ИНХ им. Н.Н.Бурденко,  требующих в дальнейшем других методов лечения (ЛТ, ПХТ или их комбинации).  Всего обследовано 64 больных с медуллобластомой, 79 больных с герминативноклеточными опухолями.

При анализе частоты эндокринных нарушений у больных с герминативноклеточными опухолями хиазмально-селлярной области в качестве сравнительной группы было обследовано 36 больных с супраселлярной краниофарингиомой (стебельной и стебельно-инфундибулярной локализации).

ЛТ до  конца 90-х гг. проводилась в ИНХ им. Н.Н.Бурденко (зав. отделением профессор Крымский В.Н.).  С 2000 г больные облучались в детском отделении РНЦ РР (зав. отделением профессор Щербенко О.И.).

ПХТ проводилась по различным протоколам  по рекомендациям ГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава (профессор Желудкова О.Г.) или группы химиотерапии ИНХ им. акад. Н.Н.Бурденко (зав. группой к.м.н. Кобяков Г.Л.) в  отделении нейрохирургии и нейроонкологии НПЦ медицинской помощи детям (зав. отделением к.м.н. Холодов Б.В.) или в нейрохирургическом отделении Морозовской ДГКБ  Москвы (зав. Отделением к.м.н. Попов В.Г.)

Характеристика больных с  медуллобластомой

Всего  обследовано  64 больных после комплексного лечения медуллобластомы (40 мальчиков, 24 девочки, м:ж 1:1,7) в возрасте от 6,5 до  19,9 лет (13,4±3,1 лет).  Возраст больных на момент постановки диагноза составил от 3,7 до 16,2 лет (9,0±3,1 лет),  длительность  ремиссии от 1,2 до 10,6 лет (3,2±2,7 лет). У всех больных первым этапом было хирургическое лечение – удаление опухоли (Рис. 1). После операции все больные получали химиолучевое или лучевое лечение (Таблица 1).

22 ребенка из 64 были дополнительно обследованы через 14 дней после операции до проведения ЛТ и ПХТ.

Краниоспинальное облучение по радикальной программе проводилось по следующей методике: головной мозг с включением шейного отдела спинного мозга облучался на гамма-установках с двух боковых встречных полей 18 х 18 – 20 х 20 см; спинной мозг облучался прямыми задними полями шириной 5-8 см, разовые дозы облучения  1,6 – 1,8 Гр, суммарная доза 34-35 Гр. Все зоны облучались одновременно.

А

Б

Рис. 1

МРТ больной Т.А. до (А) и после (Б) радикального удаления медуллобластомы.

После окончания краниоспинального облучения проводилось дополнительное облучение задней черепной ямки до  суммарной дозы 55 Гр. По показаниям  для  профилактики отека мозга и уменьшения внутричерепной гипертензии назначалась гормонотерапия дексаметазоном.

Шести больным ПХТ не проводилась. В эту группу вошли двое больных из группы стандартного риска протокола М-2000 (протокол лечения больных с медуллобластомой, разработанный совместно ГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава и ИНХ им. акад. Н.Н.Бурденко), а также четверо больных, не получавших ПХТ по различным причинам (отказ родителей, больные, лечившиеся до середины 90-х гг). Во всех остальных случаях больные получали химиотерапевтическое лечение.

В 42 случаях (начиная с 2000 г.) ПХТ проводилась по протоколу М-2000, при этом введение химиопрепаратов начиналось параллельно с облучением (Таблица 1).  Через 4 недели после завершения ЛТ 23 больных получили 8 циклов поддерживающей ПХТ,  17 больных 4 цикла цикловой ПХТ.

До 2000  г. ПХТ проводилась по следующим протоколам: в 6 случаях HIT-91 и HIT-2000 (протоколы, разработанные обществом детских онкологов Германии), в 4 случаях ОХЛХ, и в 4 случаях PO-CNS-03 (протоколы ГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава).

Таблица 1

Схемы лечения больных с медуллобластомой после удаления опухоли в зависимости от применявшихся протоколов

Прото-кол

Кол б-х

1 этап - ЛТ

2 этап - ПХТ

дозы препаратов

М-2000, станд. риск

2

ЛТ:

КСО 35 Гр + ЗЧЯ 55 Гр

  +

ПХТ:

(VCR 1,5 мг/м2 еженедельно + CCNU 100 мг/м2 однокр.

ПХТ не проводится

М-2000, высок. риск

18

Цикловая ПХТ:

1 цикл VCR 1,5 мг/м2 1, 8 дни + СРМ 1500 мг/м2 1,2 дни

2 цикл CDDP 90 мг/м2 1 день + VP-16 150 мг/м2 1-3 дни

3 цикл = 1 цикл

4 цикл = 2 цикл

VCR 15 мг/м2

CPM 6000 мг/м2

CDDP 180 мг/м2

VP-16 900 мг/м2

ССNU 100 мг/м2

М-2000, высокий риск

24

Поддерживающая ПХТ

VCR 1,5 мг/м2 0, 7, 14 дни

CDDP 70 мг/м2 1 день

CCNU 75 мг/м2 1 день

Таких циклов всего 8

VCR 45 мг/м2

CDDP 560 мг/м2

CCNU 700 мг/м2

HIT-91

6

ЛТ:

КСО 35 Гр + ЗЧЯ 55 Гр

«Sandwich» (3 блока включая метотрексат 5г/м2) до ЛТ

Поддерживающая ПХТ

VCR 1,5 мг/м2 0, 7, 14 дни

CDDP 70 мг/м2 1 день

CCNU 75 мг/м2 1 день

Таких циклов всего 8

VCR 45 мг/м2

CDDP 560 мг/м2

CCNU 700 мг/м2

Метотрексат 15 г/м2

ОХЛХ

4

ЛТ:

КСО 35 Гр + ЗЧЯ 55 Гр

Sandwich” (4 блока цикловой ПХТ до ЛТ и 4 блока после ЛТ)

Поддерживающая ПХТ 1 год VCR 1,5 мг/м2 каждые 3 недели, CCNU 80 мг/м2 каждые 8 недель

VCR 56 мг/м2

CPM 12000 мг/м2

CBDCA 900 мг/м2

VP-16 900 мг/м2

ССNU 620 мг/м2

PO-CNS-93

4

ЛТ:

КСО 35 Гр + ЗЧЯ 55 Гр

Цикловая ПХТ:

1, 3, 5, 7 цикл VCR 1,5 мг/м2 1, 8 дни + СРМ 1500 мг/м2 1,2 дни

2, 4, 6, 8 цикл: VP-16 150 мг/м2 1-3 дни

CBDCA  450 мг/м2  21 день

- Поддерживающая ПХТ 1 год: VCR 1,5 мг/м2 каждые 3 недели, CCNU 80 мг/м2 каждые 8 недель

VCR 56 мг/м2

CPM 12000 мг/м2

CBDCA900 мг/м2

VP-16 900 мг/м2

ССNU 620 мг/м2

Примечание: VCR –  винкристин, CPM – циклофосфамид, CCNU – ломустин, CDDP – цисплатин, CBDCA – карбоплатин,  VP-16 – этопозид, КСО – краниоспинальное облучение, ЗЧЯ – задняя черепная ямка.

У одной больной заболевание развилось в 12,5 лет после лечения острого лимфобластного лейкоза в возрасте 3 лет.

Характеристика больных с герминативноклеточными опухолями

Всего обследовано 79 больных с герминативноклеточными опухолями (22 больных только до лечения, 10 больных только после лечения и 47 больных проспективно - до и после  проведенного лечения). Средний возраст на момент постановки диагноза составил 12,9 лет  (от 6,3 до 21 года) соотношение м:ж 54:25 (2,2:1). Опухоль локализовалась в хиазмально-селлярной области у 28 больных,  в пинеальной у 20 больных, и у 31 больного отмечалось мультифокальное поражение с вовлечением как хиазмально-селлярной, так и пинеальной области и других участков ЦНС (Таблица 2).

В зависимости от гистологического диагноза в соответствии с классификацией ВОЗ больные были разделены на группы: пациенты с чистой герминомой и пациенты с негерминомной герминативноклеточной опухолью, куда входят тератомы, хорионкарциномы, эмбриональные карциномы, опухоли эмбрионального синуса (желточного мешка), а также смешанные герминативноклеточные опухоли, в состав которых входят элементы двух различных опухолей.


Таблица 2

Распределение больных с герминативноклеточными опухолями в зависимости от локализации опухоли, гистологического диагноза и пола

Гистология

ХСО

n (м; д)

Мультифок.

n (мал; дев)

Пинеальн. обл.

n (мал; дев)

Всего

Чистые герминомы

19 (10; 9)

19 (15; 4)

11 (11; 0)

49

НГКО

6 (2; 4)

11 (4; 7)

9 (8; 1)

26

Злокач

тератомы

3 (3; 0)

1 (1; 0)

-

4

Всего

28

31

20

79

Примечание: ХСО – хиазмально-селлярная область, НГКО – негерминомная герминативноклеточная опухоль.

Основным методом лечения герминативноклеточных опухолей является  ЛТ и ПХТ (Рис. 2), оперативное лечение проводится  для уточнения гистологического диагноза или внутричерепной гипертензии.

А

Б

Рис. 2

МРТ больного с герминомой хиазмально-селлярной и пинеальной области

А – после стереотаксической биопсии и вентрикулоцистерностомии

Б – после ПХТ и ЛТ  (протокол Хоккайдо)

Оперативные вмешательства проводились 66 больным: 24 больным стереотаксическая биопсия опухоли, 32 больным открытая биопсия или удаление опухоли, 16 больным шунтирующие операции, 11 больным перфорация дна 3 желудочка, 4 больным установка наружных дренажей. Верификация диагноза проводилась на основании гистологического исследования у 53 больных, повышения онкомаркеров в сыворотке крови у 27 больных: АФП до 30-18000 мЕд/л,  и/или  -ХГЧ до 28-12300 мЕд/л, в 7 случаях больные получали лечение без верификации диагноза.

Последующая терапия проводилась в нескольких режимах: до конца 1990-х гг. больные получали только ЛТ локально либо в сочетании с краниоспинальным облучением (10 больных).

Начиная с 2000-х гг. лечение в большинстве случаев (35 больных) проводилось по протоколу SIOP-96 (протокол, разработанный международным обществом детских онкологов). При этом  больные с чистой герминомой получали 4 курса ПХТ по следующей схеме: 2 цикла карбоплатин  + этопозид;  2 цикла  ифосфамид + этопозид.  После окончания ПХТ проводилась  ЛТ локальным полем, суммарная очаговая доза (СОД) 40 Гр, при наличии признаков метастазирования проводилось краниоспинальное облучение в дозе 24 Гр (Таблица 3). 

Таблица 3

Схемы лечения больных с герминативноклеточными опухолями  по различным протоколам

Протокол

Гисто-логия

1 этап: ПХТ

2 этап: ЛТ

доза химиопрепаратов

S

I

O

P

-

96

Герми-

нома

1, 3 цикл

CBDСА 600 мг/м2 1день + VP-16 100 мг/м2 3 дня

2, 4 цикл

IPO 1,8 г/м2 5 дней + VP-16 100 мг/м2 3 дня

СОД 40 ГР,

При признаках спинальных метастазов + КСО 24 Гр

CBDСА 1200 мг/м2

VP-16 1200 мг/м2

IPO 18 г/м2

НГКО

1-4 циклы

IPO 1,5 г/м2 5 дней CDDP 20 мг/м2 5 дней

VР-16 100 мг/м2 3 дня

СОД 54 Гр

+

КСО 30 Гр

IPO 30 г/м2

CDDP 400 мг/м2

VP-16 1200 мг/м2

Х

О

К

К

А

Й

Д

О

Герми-нома

PE-режим:

1-4 циклы

CDDP 25 мг/м2 4 дня

VР-16 80 мг/м2 4 дня

СОД расшир. полем 24 Гр При метастазах  КСО 24 Гр

CDDP 400 мг/м2

VP-16 1280 мг/м2

НГКО

ICE-режим:

1-4 циклы

IPО 900 мг/м2 5 дней

CDDP 20 мг/м2 5 дней

VP-16 60 мг/м2 5 дней

СОД 54 Гр

+

КСО 30 Гр

IPO 18 г/м2

CDDP 400 мг/м2

VP-16 1200 мг/м2





Примечание: VCR –  винкристин, IPO –ифосфамид,  CCNU – ломустин, CDDP – цисплатин, CBDVP - карбоплатин. V-16 – этопозид, НГКО – негерминомная герминативноклеточная опухоль, КСО – краниоспинальное облучение, СОД – суммарная очаговая доза.

Больные с негерминомными герминативноклеточными опухолями  по протоколу SIOP-96 также получали 4 курса ПХТ (цисплатин, этопозид, ифосфамид). После окончания ПХТ проводилась ЛТ локальным полем СОД 54 Гр и краниоспинальное облучение в дозе 30 Гр.

Шестеро из обследованных  больных с чистой герминомой получали лечение по модифицированному протоколу Хоккайдо: ПХТ в РЕ-режиме (4 цикла цисплатин + этопозид) с последующей ЛТ терапией в дозе 24 Гр расширенным полем, включающим желудочковую систему мозга, либо весь головной мозг. Этот протокол принципиально отличается от протокола  SIOP-96 по дозе локального облучения: 24 Гр в протоколе Хоккайдо и 40 Гр в протоколе SIOP-96.

Пятеро больных получали другие сочетания ЛТ и ПХТ.

Клинико-гормональное обследование включало в себя:

1.  Антропометрию.

- Измерение роста проводилось с помощью механического ростомера ACCUSTAT Genetech. По полученному показателю рассчитывался коэффициент стандартного отклонения  SDS роста  по формуле: фактический рост – средний показатель роста для данного хронологического возраста / стандартное отклонение (SD) для данного возраста и пола. 

- Вес больных оценивался с помощью индекса массы тела (ИМТ= рост/вес2, также рассчитывался SDS ИМТ)

- скорость роста  см/год рассчитывалась не менее чем за 6 мес

- Половой статус оценивался по 5-бальной шкале Tanner. Объем тестикул (мл) оценивался с помощью стандартного орхидометра Prader.

Гормональные исследования проводились в лаборатории гормонального анализа ИНХ им. Н.Н.Бурденко (зав. лабораторией к.б.н. Тенедиева В.Д.) и включали в себя:

- Исследование базальных уровней ТТГ, св.Т4, кортизола, пролактина, ЛГ, ФСГ, половых стероидов, ИРФ-1 (инсулиноподобный фактор роста 1), инсулина, антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе. Определение уровня гормонов проводилось радиоиммунным методом (фирма Иммунотек, производство Чехия).  Уровень ингибина Б определялся иммуноферментным методом (набор производства фирмы DSL, США).

-  Для оценки секреции ГР проводилась стимуляционная проба с клофелином (0,15 мг/м2 per os с забором крови в точках 0, 30, 60, 90, 120 мин), выброс ГР менее 10 нг/мл во всех точках расценивался как недостаточность ГР

- При подозрении на синдром преждевременного полового развития проводилась проба с ЛГ-РГ (Диферелин  0,1 мг внутримышечно). Заборы крови для определения ЛГ, ФСГ производились исходно и через 1 час, 4 часа и 24 часа после введения препарата.

- Для оценки функции надпочечников в ряде случаев дополнительно проводилось исследование суточной мочи на кортизол в лаборатории гормонального анализа ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий.

3. УЗИ щитовидной железы и малого таза девочкам пубертатного возраста выполнялись на базе НПЦ на аппарате, 

4. Исследование минеральной плотности костной ткани позвоночника (МПКТпозв) и скелета в целом  (МПКТв целом) проводилось методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) на костном денситометре «Expert» компании Lunar (США) в отделении функциональной диагностики ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (к.м.н. Сазонова Н.И. и к.м.н. Чернова Е.А.).  Оценка МПКТ проводилась по Z-критерию.

5. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программ STATISTICA 7.0 и Microsoft Excel 7.0. В работе данные представлены в виде среднего значения (М) +/- стандартного отклонения (SD). В некоторых случаях использовались порядковые средние:  медиана (Me) и перцентили.

Для сравнения количественных показателей в независимых группах определяли принадлежность данных к нормальному распределению и сравнивали средние значения с помощью Т-критерия Стьюдента. Для качественных показателей использовали непараметрический тест  Манна - Уитни (U) и тест Хи-квадрат.

При анализе взаимосвязей различных признаков использовали методы многомерного статистического анализа: дискриминантный и регрессионный. Анализ выживаемости проводился по кривым Каплана - Мейера.

Результаты исследования и их обсуждение

Эндокринные нарушения при медуллобластоме у детей

Обследование 22 больных с медуллобластомой после удаления опухоли не выявило у них каких-либо эндокринных нарушений.  При обследовании после завершения комплексного лечения эндокринные нарушения были выявлены  у 92% (59 из 64) детей. Медуллобластома первично не поражает центры гормональной регуляции, поэтому выявленные эндокринные нарушения с высокой вероятностью можно считать результатом ЛТ и ПХТ (Heikens J, 1997). 

Нарушения процессов роста

отмечались наиболее часто после терапии медуллобластомы.  Недостаточность ГР, развившаяся вследствие краниального облучения, была выявлена  у 45 из 57 больных (78% случаев).

Задержка роста (SDS роста -2 и ниже) отмечалась у 20/64 больных (31%), в целом по группе SDS роста составил -1,3±1,2.  Повреждение ростовых зон позвоночника под воздействием спинального облучения приводило к диспропорционально короткому туловищу по отношению к конечностям: SDS верхнего сегмента тела в группе составил -2,3±1,5. Конечного роста достигли 18 больных, у них SDS роста составил -1,7±1,1, SDS верхнего сегмента тела -3,0±1,3 (Рис. 3).

Наиболее выраженным отставание в росте было у больных, получавших лечение в более раннем возрасте: коэффициент корреляции между возрастом начала заболевания и SDS роста составил R= 0,32, p=0,05 (Рис. 4А).

При увеличении времени наблюдения степень задержки роста нарастала: отмечалась корреляционная зависимость между длительностью ремиссии и SDS роста (R= -0,58, p=0,001) (Рис. 4Б), а также между длительностью ремиссии и SDS верхнего сегмента тела (R= -0,64, p<0,001).

Скорость роста составила в среднем 2,5±1,6 см в год.  ПХТ также оказывала угнетающее действие на ростовые процессы: во время ПХТ и в первый год после лечения скорость роста составила 0-1,5 см в год. Показано, что ПХТ может нарушать секрецию ГР  или изменять нормальные взаимодействия в системе ГР – ИРФ-1, а также непосредственно влиять на рост костей (Arguelles B, 2000) .

Рис. 3

SDS роста и SDS верхнего сегмента тела у больных после комплексного лечения медуллобластомы.

А

Б

Рис. 4. Корреляционная зависимость между:

А-  SDS роста и возрастом на момент заболевания

Б - SDS роста и длительностью ремиссии.

Масса тела и жировой обмен

У 19 из 64 детей (30%) была снижена масса тела (SDS ИМТ от -2 до -3,4). В целом по группе SDS ИМТ составил -1,3±1,2. Ожирения (SDS ИМТ больше 2) не было ни у одного из больных. Несмотря на это, средний уровень холестерина в группе был 5,1 нМоль/л, при этом у 24 из 56 больных (43%) уровень холестерина был выше 5,2 мМоль/л (от 5,3 до 7,7 мМоль/л). Не выявлено корреляционной зависимости между уровнем общего холестерина и  SDS ИМТ, жировым коэффициентом, в то время как такая зависимость отмечалась между уровнем общего холестерина и показателем инсулинорезистентности НОМА (R = 0,37, р=0,04) (Рис. 5).

Рис. 5

Корреляционная зависимость между уровнем общего холестерина и показателем инсулинорезистент-ности  НОМА после лечения медуллобластомы.

Показатели уровня липопротеидов низкой плотности коррелировали как с уровнем базального инсулина (R=0,44, p=0,01), так и с показателем инсулинорезистентности HOMA (R=0,35, p=0,05).

Функция щитовидной железы

Спинальное облучение в сочетании с ПХТ может вызвать первичное поражение щитовидной железы (ЩЖ).  Первичный гипотиреоз (уровень ТТГ 5-24 мЕд/л) был выявлен у 33 из 64 больных (51% случаев). УЗИ ЩЖ было выполнено у 45 больных, из них в 28 случаях  (62%) была выявлена гипоплазия ЩЖ (объем по данным УЗИ ниже 5 перцентили). В большинстве случаев (у 22 больных) гипоплазия щитовидной железы сочеталась с гипотиреозом. Поражение ЩЖ чаще развивалось у детей, получавших лечение в младшем возрасте – выявлена корреляционная зависимость между возрастом на момент заболевания и поражением ЩЖ: R= -0,33, р=0,05. Первичный гипотиреоз развился у 19 из 30 детей (63% случаев), заболевших в возрасте до 9 лет и у 12 из 32 детей (38% случаев), заболевших в возрасте старше 9 лет.


Рис. 6

Объем ЩЖ у детей с эутиреозом и первичным гипотиреозом в зависимоcти от возраста.

Объем ЩЖ более 50-ой перцентили по данным УЗИ отмечался у двух пациентов с гипотиреозом (11 и 12 мл), в обоих случаях был выявлен многоузловой зоб. У одной пациентки через 10 лет  после терапии на фоне гипоплазии ЩЖ при УЗИ обнаружен узел размером 7х6х5 мм, при пункционной биопсии выявлен фолликулярный рак ЩЖ. Облучение области шеи увеличивает риск вторичных новообразований ЩЖ (в том числе и рака ЩЖ) в 50 раз по сравнению с популяционной частотой (Tucker MA, 1997),  назначение Л-тироксина при повышении уровня ТТГ позволяет не только компенсировать гипотиреоз, но и снизить риск развития вторичных узловых новообразований.

Краниальное облучение может привести к развитию вторичного (центрального)  гипотиреоза. У двух больных  (3%) уровень ТТГ был в пределах нормы на фоне сниженного уровня свободного Т4, что предполагает вторичный гипотиреоз, возможно, в сочетании с первичным поражением ЩЖ.

Функция гонад

Как и дисфункция ЩЖ, поражение гонад может носить первичный (последствия спинального облучения и ПХТ) и вторичный характер (последствия краниального облучения). Первичное поражение гонад вследствие ЛТ и ПХТ является полоспецифичным, т.к. у женщин продукция половых гормонов зависит от наличия функционирующих герминативных клеток, у мужчин продукция стероидов и сперматогенез обеспечиваются разным типом клеток (Muller J, 2003).

Половая функция оценивалась у 51/64 детей в возрасте старше 12 лет. Нарушения функции половых желез отмечались у 33/51 подростков (65%), что чаще, чем по данным литературы (18-30%, Heikens J 1997;  Ranke М, 2005).

У 19/23 девочек (83%) было  выявлено первичное поражение гонад, которое проявлялось отсутствием или слабым развитием вторичных половых признаков, низким уровнем эстрадиола  (менее 70 пМоль/л), высокими уровнями ЛГ и ФСГ (более 20 мЕд/л) (Рис. 7), допубертатными размерами матки и яичников при УЗИ малого таза.

У двух девочек повышение уровней ЛГ и ФСГ выше 20 мЕд/л без признаков полового созревания появилось до 9 лет, что свидетельствует о ранней активации пубертата вследствие краниального облучения – половое созревание после лечения медуллобластомы наступает в среднем на год раньше, чем в популяции (Oberfield SE, 2002).

У мальчиков клетки Сертоли более чувствительных к химиопрепаратам, чем клетки Лейдига (Sklar CA, 1999; Kenney LB, 2001). При обследовании подростков мужского пола у 50% (14/28) отмечались признаки изолированного поражения герминативного эпителия: повышенный уровень ФСГ (более 12 мЕд/л) (Рис. 8) и маленький размер тестикул (менее 8 мл), не соответствующий стадии полового созревания (3-4 по Таннеру) на фоне нормальной секреции тестостерона. У подростков старше 12 лет выявлена корреляция между размером тестикул и уровнем ФСГ (R= -0,47, p= 0,01)

Для оценки герминативной функции у мальчиков определялся также уровень ингибина Б в крови. Уровень ингибина Б колебался от 10 до 758 пг/мл (в среднем 125±145),  выявлена корреляционная зависимость между уровнем ингибина Б и  частотой развития гипогонадизма (R= -0,61, p=0,04).

Рис. 7.

Уровень ЛГ и ФСГ у девушек  после лечения медуллобластомы в зависимости от возраста (n=23).


Рис. 8

Уровень ЛГ и ФСГ у юношей после лечения медуллобластомы  в зависимости от возраста (n=28)

У всех юношей, за исключением одного, с отсутствием признаков поражения гонад  (нормальным уровнем ФСГ и размером тестикул более 8 мл) уровень  ингибина Б был выше 80 пг/мл (в среднем 216±178 пг/мл). У всех больных с уровнем ФСГ более 12 мЕд/л и размером тестикул 8 мл  и менее на фоне стадии полового созревания 3 по Таннеру уровень ингибина Б был ниже 80 пг/мл и составил 40,1±25,1 пг/мл, что является показателем олигозооспермии (Petersen PM, 1999).  Выявлена также достоверная корреляция  между размером тестикул и уровнем ингибина Б.

У мальчиков по уровню общего тестостерона и глобулина, связывающего половые стероиды, определялся уровень свободного тестостерона. У подростков со стадией полового созревания по Таннеру 3 и более уровень свободного тестостерона колебался от 140 до 650 и составил в среднем 344±142 пМоль/л.

У двух подростков уровень свободного тестостерона был снижен: 140 и 160 пМоль/л (при норме 174 – 900) в сочетании с повышенными уровнями ЛГ (16 и 18 Ед/л соответственно), что свидетельствует о поражении клеток Лейдига.

Другие эндокринные нарушения

Базальный уровень кортизола у 25 из 58 больных был выше 400 нМоль/л; у 26  в пределах 250-400 нМоль/л, что не позволяет исключить риск развития вторичной надпочечниковой недостаточности. У пяти больных в течение суток уровень кортизола оставался стабильно низким (менее 250 нг/мл) в сочетании с клиническими признаками надпочечниковой недостаточности (слабость, плохой аппетит, артериальная гипотония). При исследовании суточной мочи на кортизол у всех пятерых он был ниже нормы (90-120 нМоль/л при норме 200-400 нМоль/л).

Умеренная гипепролактинемия (базальный уровень пролактина 700 – 1200 мЕд/л) отмечалась у трех больных.

Некомпенсированная недостаточность ГР после краниального облучения (Nysom K, 1998), а также непосредственное воздействие спинального облучения на позвоночник вызывает потерю костной массы, особенно выраженную в позвоночнике (Mithal, 1998). Денситометрическое исследование выявило снижение плотности костной ткани в программе «все тело» (МПКТв целом  = -1,7±1,0 SD), особенно костная плотность была снижена в поясничном отделе позвоночника  – МПКТпозв = -2,4±1,4 SD (Рис. 9А). У двух больных после лечения отмечались переломы на фоне минимальных травм (в одном случае лучевой кости, в другой малоберцовой кости), у 32/58 (55%) – сколиоз позвоночника.

С увеличением длительности наблюдения нарастало снижение МПКТ – корреляция между длительностью наблюдения и МПКТ в целом  R= -0,32, p=0,04; длительностью ремиссии и  МПКТ позвоночника R= -0,64, p<0,001 (Рис. 9Б). Также нарастала и частота сколиоза – коэффициент корреляции между длительностью ремиссии и частотой сколиоза R=0,35, p=0,02.

А

Б

Рис. 9. МПКТ после лечения медуллобластомы

А – в поясничном отделе позвоночника и в целом,

Б – корреляция между МПКТ в поясничном отделе позвоночника и длительностью ремиссии.


Динамическое наблюдение за больными показало, что недостаточность ГР, поражение ЩЖ и гонад, как правило, выявляются не ранее, чем через 6-12 мес после окончания комплексного лечения.

Сравнение групп больных, получавших и не получавших ПХТ

При сравнении групп больных, получавших ПХТ (n=56) и не получавших ПХТ (n=6), было выявлено, что нарушение процессов роста одинаково часто встречалось в обеих группах, что говорит о том, что данные изменения индуцированы в основном ЛТ.

Поражение ЩЖ не развилось ни у одного из шести больных, получавших помимо хирургического лечения только ЛТ.  После комплексного лечения (операция + ЛТ + ПХТ)  частота первичного гипотиреоза составила 57% (различия статистически значимы, р=0,005) Объем ЩЖ был также достоверно ниже у больных, получавших ПХТ: 3,1±1,7 мл и 8,9±2,9 мл соответственно, р=0,003.

Поражение гонад не отмечалось ни у одного из больных, не получавших ПХТ (2 девушки, 4 юноши), но развилось у 73% больных после комплексного лечения (ЛТ + ПХТ): у 58% (14 из 24) юношей и 91% (19 из 21)  девушек, различия статистически значимы (р=0,003). С наибольшей частотой гипогонадизм отмечался у девушек – среди получавших ПХТ половая функция была сохранной у 10 юношей и только у двух девушек, получивших цикловую ПХТ. Такие различия говорят о важной роли сочетания ПХТ и ЛТ в генезе первичного поражения ЩЖ  и гонад. Добавление ПХТ к краниоспинальному облучению увеличивает риск поражения ЩЖ с 20% до 60-80% (Paulino АС, 2004). Изолированное краниоспинальное облучение девочек с медуллобластомой может вызвать дисфункцию яичников с частотой до 35% (Livesey EA, 1988), сочетание краниоспинального облучения и ПХТ увеличивает риск развития дисфункции яичников до 60% (Pasqualini T, 1987). Считается, что пороговой дозой облучения яичников, вызывающей гипогонадизм у 30% молодых женщин, является доза 4 Гр, что необходимо учитывать при планировании облучения у девочек (Joint Council for Clinical Oncology, 1998).

В то же время, т.к. четверо из шести пациентов, не получавших ПХТ, проходили лечение до 2000 г.,  и анализ их данных носит ретроспективный характер, такие различия могут быть также обусловлены различной методикой облучения (в частности, шириной полей спинального облучения).

Влияние различных режимов ПХТ протокола М-2000 (цикловая и поддерживающая) на частоту развития эндокринных осложнений

В целом после цикловой ПХТ эндокринно-обменные нарушения были выражены в меньшей степени, чем после поддерживающей.

Вес больных после цикловой ПХТ был близок к норме, в то время как после  поддерживающей ПХТ отмечено снижение массы тела, выявлены достоверные различия по SDS ИМТ (р=0,05) (Таблица 4): Дефицит массы тела (SDS ИМТ-2,0) при обследовании выявлялся у 3/18 (17%) пациентов, получавших цикловую ПХТ и у 8/24 (33%), получавших поддерживающую ПХТ.

Таблица 4

Частота эндокринных нарушений в зависимости от комплексного лечения (поддерживающая ПХТ и цикловая ПХТ) (Средняя ± SD)

Поддерживающая ПХТ  n=24

Цикловая ПХТ

n=18

p

Возраст

12,8±3,2

13,3±2,8

0,57

SDS роста

-1,1±0,9

- 0,6±1,1

0,07

SDS верхнего сегмента тела

-1,9±1,4

-1,3±1,0

0,08

Скорость роста см/год

2,7±1,5

3,5±1,7

0,13

Недостаточность ГР

15/19 (82%)

9/14 (64%)

0,47

ИРФ-1, нг/мл

205±122

184±89

0,52

SDS ИМТ

-1,3±1,1

-0,5±1,4

0,05

Перв. гипотиреоз, n (%)

12/24 (50%)

10/18 (55%)

0,72

Первичный гипогонадизм, n (%)

13/17 (81%)

Мал: 5/9 (55%)

Дев: 8/8 (100%)

6/13 (46%)

Мал: 2/7 (29%)

Дев: 4/6 (67%)

0,05

МПКТв целом Z-score

-1,8±0,9

-1,3±0,5

0,20

МПКТпозв Z-score

-2,3±1,0

-1,2±1,1

0,02

Сколиоз, n (%)

11/20 (55%)

8/16 (50%)

0,95

Частота недостаточности ГР была практически одинакова  в группах больных, получавших  различные режимы ПХТ. Несмотря на это, задержка роста была более выражена у больных после поддерживающей ПХТ, чем после цикловой, различия близки к статистически значимым (р=0,07). Частота поражения гонад после поддерживающей ПХТ была выше (81%), чем после цикловой (50%), различия статистически значимы (р=0,05) (Таблица 4). Также у больных, получавших поддерживающую ПХТ была статистически значимо ниже плотность костной ткани в позвоночнике – МПКТпозв (р=0,03, Таблица 4), чем у получавших цикловую ПХТ.

Такие различия могут быть связаны с тем, что кумулятивные дозы химиопрепаратов (в частности, цисплатина и ифосфамида) выше в поддерживающей схеме, чем в цикловой. По данным литературы, интенсивность применяемых режимов ПХТ прямо коррелируется со степенью нарушений в оси ГР-ИРФ-1 (Roman J, 1997), степенью угнетения костной резорбции (Pfeilschifter J, 2000), а также частотой поражения гонад  (Wallace WH, 1989).

Рис. 10.

Выживаемость больных с  медуллобластомой, получавших лечение по протоколу М-2000 в зависимости от применяемой ПХТ (цикловая и поддерживающая), медиана наблюдения 25 мес.

Учитывая, что на настоящий момент выживаемость больных, получавших лечение по обоим рукавам, одинакова (Рис. 10), режим цикловой ПХТ можно считать более предпочтительным, чем режим поддерживающей ПХТ.

Эндокринные нарушения у детей с интракраниальными герминативноклеточными опухолями

Интракраниальные герминативноклеточные опухоли локализуются, как правило, в пинеальной области (около 2/3 случаев), либо в хиазмально-селлярной (около 1/3 случаев) (Haupt C., 1996). Так как они  первично часто поражают гипоталамо-гипофизарную ось, эндокринные нарушения наблюдаются как в дебюте заболевания,  так и в результате лечения этих опухолей – ЛТ и ПХТ. Несмотря на то, что герминативноклеточные опухоли являются злокачественными опухолями, время от появления первых симптомов заболевания до постановки диагноза составило в  среднем 2,4 года (от 0,1 до 6 лет).

Эндокринные нарушения у больных с герминативноклеточными опухолями хиазмально-селлярной области  до лечения

При локализации опухоли в хиазмально-селлярной области первыми симптомами были эндокринные нарушения, а также головные боли и снижение зрения. Самым частым эндокринным нарушением при поражении хиазмально-селлярной области  был НД – он развился у  96% больных (Рис. 11). 

Рис. 11. Клинические симптомы у больных с гер-нативноклет. опухолями с поражением хиазмально-селлярной области

У шести больных в связи с появлением симптомов НД за 1-4,5 лет до постановки диагноза были выполнены КТ/МРТ исследования, не выявившие патологических изменений.

Жалобы на отставание в росте предъявляли 15/59 больных. SDS роста в среднем у больных с поражением опухолью хиазмально-селлярной области был в пределах нормы, но у шести больных с герминомой и трех со смешанными герминативноклеточными опухолями SDS роста был ниже -2 (от -2 до -4,5). SDS роста был статистически значимо ниже в группе больных с герминомами (-1,0), чем в группе больных с негерминомными герминативноклеточными опухолями (-0,4) (р<0,05). Исследование секреции ГР на фоне стимуляционных проб проводилось пяти больным, у всех выявлено отсутствие выброса ГР. Уровень ИРФ-1 также был снижен у всех пациентов и составил  68±27 нг/мл.

Снижение веса и похудание отмечали 10 больных с чистыми герминомами, у всех был дефицит массы тела (SDS ИМТ от -2 до -4,5). Сходные жалобы отмечали 7 больных с негерминомными герминативноклеточными опухолями, дефицит массы тела был у двух из них. Других больных беспокоила прибавка в весе за последние 6-12 месяцев: 6 больных с чистыми герминомами и 7 с негерминомными опухолями.

Жалобы на нарушение полового созревания, а также слабость и гипотонию предъявляли около четверти больных (Рис. 11), при обследовании гипокортицизм и гипогонадизм выявлялись почти в 90% случаев (Рис. 12).

Несколько реже отмечались нарушения в оси гипофиз – ЩЖ – вторичный гипотиреоз в целом по группе отмечался у 77% больных, причем при негерминомных опухолях достоверно реже, чем при чистых герминомах (63% и 85% соответственно). Кроме того, при выполнении гормонального анализа у 76% больных была выявлена  гиперпролактинемия (уровень пролактина 800 – 3400 мЕд/л). Уровень пролактина в среднем по группе составил 1200±820 мЕд/л.

При локализации герминативноклеточных опухолей в хиазмально-селлярной области данные МРТ были сходны с таковыми у больных с краниофарингиомой. Мы сравнили частоту дефицита гормонов гипофиза у больных  с герминативноклеточными опухолями хиазмально-селлярной области и краниофарингиомой супраселлярной локализации, при которых также первыми симптомами заболевания могут быть эндокринные нарушения.

Рис. 12.

Частота дефицита гормонов гипофиза у больных с герминативноклеточными опухолями хиазмально-селлярной области до лечения

(процент больных с дефицитом гормона, для пролактина с гиперпролактин-емией, НГКО – негерминомная герминативноклеточная опухоль)

Как видно из Таблица 5, дефицит гормонов гипофиза и гиперпролактинемия значительно чаще отмечаются при герминативноклеточных опухолях, чем при краниофарингиоме. Уровень пролактина у больных с краниофарингиомой составил в среднем 470 Мед/л, у больных с герминативноклеточными опухолями 1200 Мед/л. При проведении многофакторного регрессионного анализа выявилось, что сочетание НД, гиперпролактинемии и гипокортицизма, выявляемого на основании сниженного уровня базального кортизола (ниже 100 нМоль/л),  являются патогномоничными для герминативноклеточных опухолей с вероятностью 94%.


Таблица 5

Частота выявления дефицита гормонов гипофиза и гиперпролактинемии  у больных с краниофарингиомой и герминативноклеточными опухолями хиазмально-селлярной области  (ГКО ХСО) до лечения

Краниофарингиома n=36

ГКО ХСО n=38

р

Недостаточность ГР

97%

?

↓ св.Т4

41%

79%

0,01

↓ кортизол

27%

86%

0,001

НД

10%

98%

<0,001

Гиперпролактинемия

36%

82%

<0,001

Эндокринные нарушения у больных с герминативноклеточными опухолями  пинеальной области до лечения

При локализации опухоли в пинеальной области диагноз ставился в основном при появлении симптомов поражения среднего мозга и повышения внутричерепного давления. У двух мальчиков с опухолью пинеальной области и одного с мультифокальным поражением первым симптомом заболевания был синдром преждевременного полового развития, обусловленный гиперсекрецией -ХГЧ.

У всех троих отмечалось бурное течение преждевременного полового развития с прогрессированием пубертата до стадии 3 по Таннеру в течение нескольких месяцев, увеличением яичек до 4-8 мл, высоким уровнем тестостерона 35-65 нМоль/л, низкими уровнями ЛГ и ФСГ (менее 2 Ед/л), опережением костного возраста на 1-4 года по сравнению с хронологическим.

У одного больного 15 лет с герминомой пинеальной области и отсутствием вторичных половых признаков на основании анализа кариотипа был диагностирован синдром Клайнфельтера (кариотип 46 ХХУ).

У шестерых больных по данным МРТ выявлялось изолированное поражение пинеальной области, однако наличие НД и гипопитуитаризма предполагало наличие метастаза в область дна 3 желудочка, что в одном случае было подтверждено при эндоскопической перфорации дна 3 желудочка.

Эндокринные нарушения у больных с герминативноклеточными опухолями хиазмально-селлярной области  после завершения терапии

После завершения терапии было обследовано 32 больных  с поражением хиазмально-селлярной области. 

Наиболее стойким нарушением был НД – его симптомы сохранялись после лечения у всех больных. У части больных в ходе ПХТ произошло снижение заместительной дозы десмопрессина. В двух случаях после ПХТ у больных с НД регрессировала полиурия вплоть до отмены десмопрессина, однако сохранялся низкий удельный вес мочи (менее 1005)  в пробе по Зимницкому.

В отличие от частоты НД, степень нарушения функции гормонов передней доли гипофиза изменилась после химиолучевого лечения у большинства больных: у 12 больных нормализовался уровень пролактина, у 10 больных произошло нарастание гипопитуитаризма (появление гипотиреоза, гипокортицизма или гипогонадизма). В 7 случаях после комплексного лечения эндокринный статус улучшился. Характер эндокринных нарушений после лечения не изменился у 8 из 32 больных.

Задержка роста с SDS роста ниже -2 выявлялась у 10/32 больных. Это были больные, заболевшие в допубертатном возрасте. Скорость роста была ниже 4 см  в год у 23 больных (у пяти из них были практически закрыты зоны роста).

У пяти больных скорость роста была нормальной  - 5-8 см в год, при этом у всех в анамнезе до лечения темпы роста были снижены. При этом у всех пяти был диагностирован дефицит ГР (максимальный выброс ГР на пробе с клофелином 0,1-1,2 нг/мл, уровень ИРФ-1 9-75 нг/мл). Ускорение роста сопровождалось нарастанием массы тела – скорость роста достоверно коррелировала с  SDS ИМТ (R= 0,43, p=0,04). Феномен нормального или ускоренного роста на фоне дефицита ГР после удаления краниофарингиомы описан в литературе, показана корреляция скорости роста у ИМТ, концентрацией инсулина и уровнем ИРФ-1 (Мазеркина Н.А., 1996; Pinto, 2000). Однако до сих пор это не было описано у больных с герминативноклеточными опухолями.

Недостаточность ГР была выявлена у 21/23 пациентов с поражением хиазмально-селлярной области, уровень ИРФ-1 у них составил 48±44 нг/мл (от 12 до 104 нг/мл).

Как уже говорилось, улучшение эндокринного статуса отмечалось у 7 пациентов. В 4 случаях у больных с пангипопитуитаризмом и НД до лечения полностью восстановилась функция передней доли гипофиза (в том числе и соматотропная), сохранялся лишь НД с минимальной потребностью в минирине. В трех случаях у пациентов с пангипопитуитаризмом восстановились половая и надпочечниковая функции на фоне сохранения гипотиреоза и недостаточности ГР.

После лечения у всех больных с поражением хиазмально-селлярной области, за исключением  двух,  по данным денситометрии была снижена  плотность костной ткани, особенно в поясничной области (от -2,5 до -5 SD). В среднем по группе МПКТ в поясничном отделе позвоночника составила -2,7±1,7 SD, по программе total body -1,5±1,5 SD.

Влияние различных модальностей лечения (протоколы SIOP-96 и Хоккайдо) на динамику эндокринных нарушений у больных с герминативноклеточными опухолями хиазмально-селлярной области

В четырех  случаях из семи больные с улучшением эндокринного статуса в результате терапии получали лечение по модифицированному протоколу Хоккайдо по рекомендациям группы химиотерапии ИНХ им.Н.Н.Бурденко (зав. группой с.н.с. Кобяков Г.В.), при котором проводится краниальное облучение в дозе 24 Гр.

Двое больных получали лечение по другим схемам, при которых  биологически активная доза облучения на гипофиз была 28 Гр. У одной пациентки с негерминомной опухолью пинеальной и хиазмально-селлярной области, получившей ЛТ на область гипофиза в дозе  47 Гр, через год после завершения лечения нормализовалась надпочечниковая функция, через 3 года половая.

При оценке параметров, влияющих на динамику эндокринных нарушений в ходе лечения с помощью дискриминантного анализа, было выявлено, что такие факторы как возраст на момент лечения, пол, длительность анамнеза не влияли на динамику эндокринных нарушений. Наиболее значимым фактором была доза облучения.

ЛТ терапия является традиционном методом лечения герминативноклеточных опухолей, при этом применяется краниоспинальное  и локальное облучение в высоких дозах – как правило около 50 Гр, что позволяет достичь выживаемости более 90% (Huh S.J., 1996; Aoyama H., 1998). Однако применение таких доз облучения приводит к  сохранению или нарастанию дефицита гормонов гипофиза  после завершения лечения (Sugiyama K., 1994; Sawamura Y., 1998).  Гистологическое сходство гермином с семиномами, которые традиционно лечатся ПХТ, побудили исследователей искать эффективные схемы лечения, включающие ПХТ, которая позволяет снизить дозу ЛТ. Как протокол SIOP-96, так и модифицированный протокол Хоккайдо включают в себя комбинации ПХТ с ЛТ сниженными дозами.

Большинство больных (25 пациентов) с чистыми герминомами получали локальное облучение в дозе 40 Гр (протокол  SIOP-96), в 11 случаях доза облучения на гипофиз составила менее 30 Гр (24 Гр при лечении по модифицированному протоколу Хоккайдо и 28 Гр при лечении по другим протоколам). При дозе облучения на область гипофиза менее 30 Гр регресс дефицита гормонов передней доли гипофиза наблюдался у 6/11 пациентов (54% случаев), при дозе облучения  более 30 Гр (как правило, применялась доза 40 Гр), регресс наблюдался у одной пациентки из 25 (4%) (p<0,05, дискриминантный анализ) (Рис. 13). При этом безрецидивная выживаемость при лечении больных с чистой герминомой  по протоколу Хоккайдо составила 97%, при лечении по протоколу SIOP-96 - 62% (Рис. 14). Применение только локального облучения в протоколе SIOP-96 привело к большему количеству рецидивов по желудочковой системе мозга, несмотря на то, что доза локального облучения была выше, чем в протоколе группы Хоккайдо.

Облучение в дозе 24 Гр, является наиболее предпочтительным, т.к. это максимальная доза, не вызывающая повреждения передней доли гипофиза (Rappaport R., 1989). 

А

Б

Рис. 13. Динамика эндокринных нарушений у больных с герминативноклеточными опухолями хиазмально-селлярной области в зависимости от дозы локального облучения (СОД).

А

Б

Рис. 14

Безрецидивная выживаемость больных с чистой герминомой, получавших лечение по: А - протоколу SIOP-96 (ЛТ локально в дозе 40Гр)

Б - модифицированному протоколу Хоккайдо (ЛТ расширенным локальным полем или краниально в дозе 24 Гр)

Эндокринные нарушения у больных с герминативноклеточными опухолями пинеальной области после завершения терапии

Было обследовано 11 больных после лечения чистых гермином, а также 8 больных после лечения негерминомных герминативноклеточных опухолей пинеальной области. 

Больные с чистой герминомой (кроме одной) получали ПХТ в сочетании с очаговым облучением в дозе 40 Гр, пятеро из них также получали краниоспинальное облучение в дозе 24 Гр. При обследовании эндокринных нарушений не было выявлено ни у одного из них.

Все больные с негерминомными опухолями, а также одна больная с герминомой  получали ПХТ с последующим  краниоспинальным облучением в дозе 30 Гр и очаговым облучением в дозе 40-54 Гр.  Симптомы эндокринных нарушений были выявлены у трех из восьми пациентов: дефицит ГР у одного, парциальный вторичный гипогонадизм у одного (низкий уровень тестостерона на фоне умеренно повышенных ЛГ и ФСГ), и у одной больной – дефицит ГР и парциальный первичный гипогонадизм . Уровень ИРФ-1 у всех остальных пациентов с поражением пинеальной области был в пределах нормы (258-650 нг/мл, в среднем 445 нг/мл), стимуляционные пробы для исследования функции ГР не проводились.

На фоне нормализации уровня -ХГЧ в ходе лечения признаки преждевременного полового созревания у  одного мальчика с мультифокальным поражением полностью регрессировали. У двух больных с изолированным поражением пинеальной области ложное преждевременное половое развитие перешло  в истинный пубертат (в одном случае ранний, и в одном в преждевременный). В последнем случае больному был назначен аналог гонадолиберина для купирования симптомов полового созревания.

Результаты заместительной терапии гормоном роста

Заместительную терапию ГР получали пятеро больных после лечения медуллобластомы и пятеро больных после лечения герминативноклеточных опухолей.

У всех больных диагноз был подтвержден низким выбросом ГР на пробе с клофелином. Доза препарата составляла у всех пациентов 0,1 Ед (0,033 мг) на кг массы тела в сутки.

Как видно из Таблица 6, лечение во всех случаях назначалось при явной задержке роста (SDS роста ниже -2). При этом длительность ремиссии на момент начала заместительной терапии ГР была значительно выше у больных с медуллобластомой. Это связано с тем, что медуллобластома первично не поражает эндокринные центры, поэтому задержка роста развивается спустя годы после завершения ЛТ. Напротив, при герминативноклеточных опухолях задержка роста может отмечаться уже при диагностике заболевания.

Отставание костного возраста от хронологического было выражено в большей степени у больных с герминативноклеточными опухолями хиазмально-селлярной области, что связано с сопутствующим вторичным гипогонадизмом. Терапия ГР таким детям не ограничивается сроками наступления полового созревания.  Среди больных с медуллобластомой в четырех случаях наступившее половое созревание прогрессировало медленно, в одном случае наблюдался преждевременный пубертат. Этому ребенку на фоне терапии ГР был также назначен Диферелин (аналог гонадолиберина), при этом скорость роста снизилась с 7 до 4 см в год.


Таблица 6

Показатели больных, получавших заместительную терапию ГР в зависимости от опухоли.

Больные с медуллобластомой

среднее (мин-макс)

Больные с герминомой

среднее (мин-макс)

Срок ремиссии, годы

8,5 (5,5-10 лет)

3,0 (1,9-4,5)

Возраст на момент начала терапии ГР

14,3 (12,1-16,1)

15,5 (10,5-18)

Костный возраст на момент начала терапии ГР

12,8 (11-14)

11,7 (9-14)

SDS роста на момент начала терапии

-2,7 (-2,1- -4,1)

-3,0 (-1,7 - -1,4)

Скорость роста до лечения, см/год

2,7 (2-3,5)

1,4 (0-2,5)

Скорость роста на фоне лечения, см/год

6,5 (5,2-8,1)

7,6 (4,5-12,5)

Случаев рецидива заболевания на фоне и после лечения ГР не было. Конечного роста 148,5 достигла одна больная после лечения медуллобластомы,  (SDS роста = -2,3), которая получала заместительную терапию в течение года.

В целом у больных, получавших спинальное облучение в дозе менее 30 Гр или не получавших спинального облучения, скорость роста на фоне заместительной терапии ГР была выше (в среднем 8,5±2,6 см в год), чем у больных, получивших спинальное облучение в дозе более 32-35 Гр (в среднем 6,3±1,6 см в год), хотя из-за небольшого количества наблюдений различия не были достоверными (Рис. 15).

Данные литературы свидетельствуют о худших результатах терапии ГР у больных со злокачественными опухолями мозга по сравнению с идиопатическим дефицитом ГР (Spoudeas HA, 1996;  Ranke MB, 1999). По данным базы KIGS у больных с медуллобластомой на  фоне заместительной терапии ГР показатели роста снижаются с -1,6 SD до -1,9 SD;  при идиопатической недостаточности ГР на фоне заместительной терапии  показатели роста увеличиваются на 1,6 SD.  Худшие показатели конечного роста на фоне терапии ГР у больных с опухолями мозга связаны с поздним началом терапии, с развитием раннего пубертата, а также с худшим ответом на лечение, который обусловлен ПХТ и спинальным облучением.

Рис. 15

Скорость роста на фоне терапии ГР у больных, получавших различные дозы кранио-спинального облучения (КСО)

Ranke М с соавт. (2005) полагают, что для достижения оптимальных показателей роста дети с медуллобластомой могут нуждаться в более высоких дозах ГР, чем дети с идиопатической недостаточностью ГР – близких к применяемых при синдроме Тернера. 

Перспективным является разработка новых протоколов лечения со сниженной дозой краниоспинального облучения - уменьшение дозы краниоспинального облучения при лечении медуллобластомы с 23-39 Гр до 18 Гр улучшает показатели конечного роста на фоне терапии ГР с -2,04 SD до -1,01 SD. (Xu W., 2004). Кроме того, улучшить ростовой прогноз поможет назначение заместительной терапии ГР в максимально ранние сроки (через 2 года ремиссии) и  использование аналогов гонадолиберина у определенной группы больных (Gleeson HK, 2003; Ranke MB, 2005). 

Приложение

Алгоритм наблюдения больных, получавших комплексное лечение опухолей мозга в детстве

В настоящее время режим нейропсихологического и эндокринологического мониторинга за всеми, получавшими в детстве лечение различных злокачественных новообразований, является общепринятым мировым стандартом (Oberfield SE, 2002; Duffner PK, 2004) - Таблица 7.  Это связано с тем, что большинство последствий терапии развивается через годы после ее проведения: так нарастание гипофизарной недостаточности после краниального облучения может происходить и через 10 лет после окончания ЛТ (Rubin P, 2006).

При локализации опухоли в хиазмально-селлярной или диэнцефальной области показано обследование до лечения. Рутинное обследование включает в себя антропометрию, определение базальных уровней гормонов в крови, исследование функции задней доли гипофиза. Такие синдромы, как вторичный гипотиреоз, гипокортицизм, НД на данном этапе должны быть скомпенсированы.

Таблица 7

Эндокринные или метаболические нарушения после лечения злокачественных новообразований в детском возрасте

Эндокринные/ метаболические/ клинические параметры

Возрастной период

Дети

Подростки

Взрослые

Дефицит ГР

++

+

+

Задержка роста

++

++

+

Задержка пубертата/ недостаточность гонад

-

++

++

Ускорение пубертата

++

-

-

Недостаточность герминативных клеток

-

+

++

Дисфункция ЩЖ

++

++

++

Недостаточность АКТГ

?+

?+

?+

Нарушения костного обмена

+

+

+

Нарушения липидного обмена

+

+

++

- нетипичны для данного возраста; + могут наблюдаться; ++ часто наблюдаются.

Дети, подростки и молодые взрослые, получавшие ПХТ  и краниальную ЛТ, как части общего протокола лечения злокачественных новообразований в детстве, должны наблюдаться в режиме 6-месячных интервалов (Duffner PK, 2004) (Таблица 8). Каждые 6 мес должны оцениваться функция ЩЖ, скорость роста, стадия полового созревания.

При снижении скорости роста до 25 перцентили (менее 4 см в год) и менее необходимо оценить функцию ГР. Если больной получал краниальное облучение в дозе более 30 Гр, тогда вероятность развития дефицита ГР очень высока. В таком случае для решения вопроса о заместительной терапии ГР достаточно темпов роста ниже 25 перцентили и низкого (субнормального) уровня ИРФ-1. Если доза облучения на диэнцефальную область составила 30 Гр и менее, тогда при снижении скорости роста для подтверждения диагноза дефицита ГР необходимо проведение стимуляционных тестов (с клофелином, инсулином).

Однако даже нормальный выброс ГР на фоне стимуляционных тестов не исключает наличие нейросекреторной дисфункции ГР, которая также приводит к снижению скорости роста.

Таблица 8

Режим наблюдения за больными, получавшими в детстве ПХТ и/или ЛТ в лечении различных злокачественных новообразований

До лечения

Через 6 мес после лечения и далее 1 раз в полгода

Через 6 мес после лечения и далее 1 раз в год

Антропометрия с определением роста, веса, скорости роста, расчета SDS роста и ИМТ

+

+

Определение стадии полового созревания по Таннеру, измерение объема тестикул

+

+

Базальный уровень ТТГ, св.Т4, ИРФ-1, кортизола, пролактина, ЛГ, ФСГ, тестостерона, эстрадиола, СССГ, ингибина В

+

+

Функция задней доли гипофиза: осмолярность крови и мочи (ан. мочи по Зимницкому, электролиты крови) – при подозрении на НД

+

+

Биохим. ан. крови (глюкоза, печеночные пробы, липидный спектр, кальций, фосфор, щелочная фосфатаза)

Костный возраст

+

УЗИ щит железы

+

УЗИ малого таза (девушки)

+

Денситометрия

+

Проба на секрецию ГР

По показаниям

Проба с люлиберином

По показаниям

Тесты для оценки надпочечниковой функции

По показаниям

При длительности ремиссии 2 года и более (от момента гистологической верификации диагноза) возможно назначение заместительной терапии препаратами генноинженерного ГР в дозе 0,08 – 0,1 Ед/кг массы тела в сутки. У больных, получавших ПХТ и краниоспинальное облучение (например, после комплексного лечения медуллобластомы) возможно применение более высоких доз препарата – до 1,2 Ед/кг массы тела в сутки. Лечение проводится обязательно под контролем МРТ (КТ) головы и спины с контрастным усилением 1 раз в 6 мес. В ходе терапии необходим контроль уровня ИРФ-1 (при возможности также ИРФСБ-3) в крови. Терапия считается наиболее безопасной при уровне ИРФ-1 на фоне лечения не выше +2 SD, а ИРФСБ-3 не ниже -2 SD (Coohen P, 2000).

Решение о назначении заместительной терапии должно приниматься совместно с онкологами, в группах плохого прогноза (например, при наличии спинальных метастазов у больных с медуллобластомой) от назначения ГР лучше воздержаться. Родители должны быть предупреждены о возможном увеличении риска рецидива заболевания на фоне терапии ГР.

При развитии раннего или преждевременного пубертата терапия ГР может дополняться введением аналогов гонадолиберина (Toogood AA,  2004) для улучшения показателей конечного роста. Диагноз истинного преждевременного полового развития подтверждается пробой с люлиберином. При проведении пробы с люлиберином исследуется уровень ЛГ и ФСГ исходно, а также через 1 час, 4 часа и 24 часа после введения аналога люлиберина суточного действия (Диферелин 0,1 мг подкожно  или Бусерелин интраназально), уровень ЛГ более 10 Ед/л свидетельствуют об активации полового созревания.

Назначение аналогов гонадолиберина также показано при нормальных сроках наступления полового созревания и низких ростовых показателях (например у больных с медуллобластомой) для увеличения длительности заместительной терапии ГР.

При достижении костного возраста мальчиками 13-14 лет, а девочками 11-12 лет (появление сесамовидных костей на рентгенограммах запястий) и отсутствии признаков полового созревания вероятно наличие гипогонадизма. Если вступление в пубертат произошло до лечения заболевания, то при недостаточности гонад отсутствуют признаки прогрессирования полового созревания, уровень половых стероидов в крови снижен (уровень тестостерона у мальчиков как правило менее 5 нМоль/л, эстрадиола у девочек менее 80 пМоль/л).  Уровень гонадотропинов может быть в норме,  снижен (при вторичной недостаточности гонад), а также повышен (при первичной или третичной недостаточности гонад). В сомнительных случаях назначается курс половых стероидов на 2-3 мес. Отсутствие прогрессирования пубертата и низкий уровень половых стероидов в крови после отмены препарата подтверждает диагноз гипогонадизма.  У подростков мужского пола возможно изолированное поражение герминативного эпителия, что проявляется нормальной секрецией тестостерона (более 10 нМоль/л) на фоне повышенного уровня ФСГ (более 10 Ед/л), сниженного уровня ингибина Б (менее 80 пг/мл), и размера тестикул 8 мл и менее.

При наличии первичной или вторичной недостаточности гонад при достижении оптимальных ростовых показателей назначаются половые стероиды. У мальчиков используются препараты тестостерона для внутримышечного введения. Девочкам сначала назначаются низкие дозы препаратов эстрогенов, затем проводится циклическая терапия, включающая эстрогены и гестагены. Лечение проводится под контролем УЗИ малого таза и молочных желез, осмотра гинеколога.

Функцию надпочечников необходимо оценивать у пациентов, имеющих недостаточность других гормонов гипофиза, а также имеющих клинические симптомы, позволяющие предполагать надпочечниковую недостаточность. Всем пациентам необходимо периодически исследовать уровень кортизола натощак рано утром. При уровне кортизола более 500 нМоль/л нарушение функции надпочечников маловероятно. Уровень кортизола менее 120 нМоль/л с высокой вероятностью свидетельствует о надпочечниковой недостаточности. В сомнительных случаях поможет проведение дополнительных тестов: определение кортизола в суточной моче, проба с инсулином, синактеном (250 мкг), а также глюкагоном. Выброс кортизола 500 мМоль/л на фоне стимуляции свидетельствует о сохранной функции надпочечников.  Проба с инсулиновой гипогликемией считается «золотым стандартом» диагностики надпочечниковой недостаточности, на ее фоне можно параллельно оценить секрецию ГР.  Однако противопоказания к ее проведению (например, наличие судорожного синдрома) и плохая переносимость ограничивает применение пробы с инсулином. При оценке результатов необходимо учитывать, что на пробе с глюкагоном возможна гипердиагностика  гипокортицизма (около 25% случаев), уровень кортизола в суточной моче также может давать ложно положительные результаты. Проба со стандартной дозой АКТГ (250 мкг) может давать ложно отрицательный результат, приводя к гиподиагностике приблизительно  в 30% случаев (Schmiegelow M, 2003), но увеличение порога выброса кортизола  до 550 - 600 нМоль/л на пробе значительно увеличивает  ее чувствительность (Gleeson HK , 2003).

При подтверждении надпочечниковой недостаточности назначается заместительная терапия гидрокортизоном в постоянном режиме (доза 5-15 мг/м2 в сутки в 2-3 приема) или на фоне стресса. При постоянной терапии на фоне стресса, интеркуррентных инфекций необходимо увеличивать дозу препарата в 1,5-3 раза. В некоторых случаях заместительная терапия может потребоваться даже у больных с нормальным выбросом кортизола на фоне тестов, в том числе и с инсулиновой гипогликемией (Tsatsoulis A, 1988).

Рутинный мониторинг функции ЩЖ включает в себя определение базальных уровней ТТГ, св.Т3 и св.Т4, а также УЗИ ЩЖ. Наличие сниженного Т4 на фоне нормального ТТГ предполагает вторичный гипотиреоз, на фоне повышенного ТТГ – первичный гипотиреоз или сочетание первичного и вторичного поражения ЩЖ. При повышенном ТТГ, а также пониженном Т4 в сочетании с нормальным ТТГ необходима терапия Л-тироксином. Т.к. в большинстве случаев первичный гипотиреоз сочетается со вторичным, оптимальной дозой Л-тироксина является доза, на фоне применения которой уровень св.Т4 находится в верхней половине нормальных значений. Как правило, доза Л-тироксина составляет 50-150 мкг/м2 в сутки.  Ежегодное УЗИ необходимо даже при нормальной функции ЩЖ, т.к. риск вторичных новообразований ЩЖ у больных, получавших  ЛТ на область шеи в 50 раз выше, чем в популяции (Tucker MA, 1991).

Оценка плотности костной ткани должна проводиться ежегодно с помощью денситометрии. При снижении МПКТ по Z-критерию до -2 и ниже необходимо назначение активных метаболитов витамина Д3 (альфакальцидол и кальцитриол) в сочетании с препаратами кальция. На фоне терапии необходимо контролировать уровень кальция в крови в связи с риском развития гипер- и гипокальциемии. В лечении остеопений у больных, получавших краниальное и краниоспинальное облучение, широко применяются бифосфонаты, в частности алендронат; при болевом синдроме - кальцитонин. Назначение ГР и половых стероидов также существенно улучшает показатели МПКТ. Больным показано плавание и ЛФК.

Многие проблемы, в частности нарушения процессов полового развития, фертильности, костного и минерального обмена, состава тела и липидного метаболизма, могут стать явными только во взрослом возрасте. Это диктует необходимость длительного наблюдения за пациентами, продолжающегося и во взрослом возрасте.

Выводы

  1. Оценка эндокринной функции должна быть обязательным компонентом всех протоколов комплексного лечения и наблюдения больных со злокачественными опухолями ЦНС.
  2. Эндокринные нарушения после комплексного лечения медуллобластомы у детей развиваются в 92% случаев и характеризуются  множественным поражением эндокринных желез центрального и периферического характера: краниальное облучение вызывает дефицит гормонов гипофиза, спинальное облучение в сочетании с ПХТ приводит к поражению периферических эндокринных желез.
  3. Лучевая терапия у больных с медуллобластомой вызывает задержку роста, оказывая множественное влияние на различные составляющие ростового процесса: недостаточность ГР вследствие краниального облучения развивается в 78% случаев, повреждение ростовых зон позвоночника вследствие спинального облучения вызывает неравномерную задержку роста с отставанием в росте верхнего сегмента тела от нижнего.
  4. Первичное поражение ЩЖ после химиолучевого лечения медуллобластомы развивается у 57% больных и проявляется  повышенным уровнем ТТГ на фоне нормального или сниженного Т4 и гипотрофией ЩЖ; в 3% случаев дисфункция ЩЖ носит центральный характер и проявляется сниженным уровнем Т4 на фоне нормального ТТГ.
  5. ПХТ является основным гонадотоксичным фактором, вызывающим поражение герминативного эпителия после лечения  медуллобластомы у 58% мальчиков; поражение яичников, развивающееся у 95% девочек  с медуллобластомой обусловлено сочетанием спинального облучения и ПХТ.
  6. ПХТ в поддерживающем режиме при лечении  медуллобластомы по сравнению с цикловой ПХТ оказалась более токсичной по влиянию на эндокринную систему: поддерживающая ПХТ приводила к более выраженному снижению веса, задержке  роста и снижению МПКТ в позвоночнике. Также после поддерживающей ПХТ чаще развивалось поражение гонад, чем после цикловой.
  7. Появление НД в сочетании с гиперпролактинемией является критерием риска развития в будущем  герминативноклеточной опухоли хиазмально-селлярной области. 
  8. Сочетание НД, гиперпролактинемии и снижения уровня базального кортизола менее 100 нМоль/л у больных с опухолью хиазмально-селлярной области указывает на ее принадлежность к классу герминативноклеточных опухолей с вероятностью 94%.
  9. Динамика эндокринных расстройств у больных с герминативноклеточными опухолями хиазмально-селлярной области  в ходе терапии определяется дозой ЛТ: при локальном облучении в дозе 40 Гр эндокринные нарушения сохраняются или прогрессируют; при дозе облучения  30 Гр и менее у 54% больных происходит парциальный регресс имеющихся эндокринных нарушений.
  10. Эффективность заместительной терапии ГР после лечения злокачественных опухолей мозга зависит от дозы спинального облучения: у больных, получавших краниоспинальное облучение  в дозе более 30 Гр, скорость роста ниже, чем у получавших краниоспинальное облучение  в дозе менее 30 Гр или не получавших краниоспинального облучения.

Практические рекомендации

  1. Все больные с опухолями мозга, получившие в детстве ЛТ и/или ПХТ, должны наблюдаться эндокринологом с целью выявления спустя 12 мес после окончания ЛТ с осмотром каждые 6 месяцев с целью выявления и коррекции эндокринных нарушений по разработанному алгоритму (см. Приложение).
  2. Рутинное эндокринологическое  обследование включает оценку роста и веса, полового созревания, костного возраста, биохимического анализа крови, базальных уровней ИРФ-1, кортизола, тиреоидных и половых гормонов, УЗИ ЩЖ и малого таза, денситометрию.
  3. Больным, получившим краниоспинальное облучение в дозе более 30 Гр для диагностики недостаточности ГР достаточно снижения темпов роста ниже 25 перцентили в сочетании со сниженным уровнем ИРФ-1 (ниже -2 SD) или уровня ГР менее 10 нг/мл на фоне одного стимуляционного теста.
  4. Заместительная терапия ГР у больных с опухолями вне гипоталамо-гипофизарной локализации должна назначаться в ранние сроки (через 2  года после окончания лечения) в связи с низкими показателями конечного роста у этих больных.  При развитии раннего или преждевременного пубертата для улучшения ростового прогноза паралелльно с ГР назначаются аналоги гонадолиберина.
  5. Оценка функции ЩЖ у  больных, получавших краниоспинальное облучение, помимо физикального осмотра должна обязательно включать определение уровней ТТГ, тиреоидных гормонов и УЗИ, т.к. развивающийся гипотиреоз является субклиническим и сопровождается гипотрофией ЩЖ.
  6. У подростков мужского пола перед началом ПХТ необходимо решить вопрос о возможности получения спермы для криозамораживания с целью последующего искусственного оплодотворения.
  7. Планирование краниоспинального облучения у девочек необходимо выполнять  таким образом, чтобы суммарная очаговая доза на область яичников не превышала 4 Гр. 
  8. При развитии НД (особенно в сочетании с гиперпролактинемией) больному необходимо проводить МРТ головного мозга каждые 6 мес в течение не менее 5 лет в связи с вероятностью развития герминативноклеточной опухоли хиазмально-селлярной области.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

  1. Краниофарингиома у детей: феномен ускоренного роста после операции при недостаточности соматотропного гормона. Мазеркина Н.А., Тюльпаков А.Н., Горелышев С.К. , Петеркова В.А., Булатов А.А., Елизарова Т.А., Гончаров Н.П., Колесникова Г.С., Панкова С.С. // Проблемы эндокринологии. - 1996. - Т.42, N2. - С.20-25.
  2. Growth in children with craniopharyngioma following surgery. Tiulpakov AN, Mazerkina NA, Brook CGD, Hindmarsh PC, Peterkova VA, Gorelyshev SK. // Clin Endocrionol -  1998.  - Dec; 49 (6). – Р. 733-738.
  3. Comparison of endocrine status in children with suprasellar germ cell tumors and craniopharyngiomas.  Mazerkina NA, Gorelyshev SK, Tiulpakov AN,  Peterkova VA. // Pediatric Research - 2001. – V.49.- N 6. – P.168.
  4. Особенности клиники опухолей хиазмально-селлярной области у детей. Мазеркина Н.А., Горелышев С.К., Семенова Ж.Б. // Материалы II российской научно-практической конференции Заместительная терапия гипоталамо-гипофизарной недостаточности -  Москва - 2001.
  5. Дифференциальный диагноз клинических проявлений супраселлярных опухолей у детей. Мазеркина Н.А., Горелышев С.К., Семенова Ж.Б. // Тезисы на съезде нейрохирургов. - Санкт-Петербург. - 2002 г.
  6. Эндокринные нарушения при нейрохирургической патологии в детском возрасте. В: А.С.Никифоров, А.Н.Коновалов, Е.И.Гусев. Клиническая Неврология. Т III (часть I): Основы нейрохирургии/ Под ред. А.Н.Коновалова. – М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2004. – 600с. С. 155-166.
  7. Последствия комплексного лечения медуллобластом у детей.  Мазеркина Н.А., Горелышев С.К., Желудкова О.Г., Стребкова Н.А. // Материалы III научно-практической конференции «Достижения науки – в практику детского эндокринолога». – Москва. - 23-14 мая 2005 г. – C. 49-61.
  8. Endocrine sequelae in survivors of childhood medulloblastoma.  Mazerkina N., Gorelyshev S., Strebkova O., Geludkova O. // Hormone Research. – 2005. - V
  9. Эндокринные последствия комплексного лечения медуллобластом у детей. Мазеркина Н.А., Горелышев С.К. Желудкова О.Г., Стребкова Н.А. // Детская нейроонкология: актуальные вопросы диагностики и лечения.  Материалы VI рабочего совещания руководителей федеральных, окружных и региональных центров и отделений детской гематологии и онкологии России. -  Москва, 24-26 ноября 2005 г. - С. 49-61.
  10. Комбинированное лечение первичных гермином головного мозга.  Азизян В., Лошаков В., Пицхелаури Д., Коршунов А., Кобяков Г., Пронин И., Голанов А., Серова Н., Мазеркина Н., Астафьева Л. // IV съезд нейрохирургов России. Материалы Съезда.  - Москва. - 2006. - С. 139.
  11. Комбинированное лечение интракраниальных герминативно-клеточных опухолей у детей по протоколу SIOP CNS GCT-96. Желудкова О., Русанова М., Шишкина Л., Меликян А., Мазеркина Н., Горелышев С., Горбатых С., Попов В., Холодов Б., Щербенко О., Бородина И., Озерова В. // IV съезд нейрохирургов России.  Материалы Съезда. -  Москва. - 2006. - С. 167.
  12. Первичные герминативноклеточные опухоли центральной нервной системы: результаты лечения 118 больных. Пицхелаури Д., Коновалов А., Азизян В., Коршунов А., Лошаков В., Кобяков Г., Желудкова О., Меликян А., Серова Н., Корниенко В., Раевская С.,Мазеркина Н., Воронина И., Дзеитова А. // IV съезд нейрохирургов России. Материалы Съезда. -  Москва. - 2006. - С. 207.
  13. Эндокринные нарушения при патологии ЦНС.  Мазеркина Н.А. В: Дедов И.И., Петеркова В.А. «Детская эндокринология. Руководство». Москва, Универсум Паблишинг, 2006. – Гл.1. -  C. 131-142.
  14. Эндокринные нарушения после комплексного лечения медуллобластомы  у детей.  Мазеркина Н.А., .Горелышев С.К.,  Меликян А.Г., Желудкова О.Г. Щербенко О.И., Озеров С.С., Стребкова Н.А., Тенедиева В.Д.,  Трубина И.Е., Бородина  И.Д.  // Детская Онкология. - 2007.  - N2. – C. 55-65.
  15. Краниофарингиома у детей: эндокринные нарушения, их диагностика и лечение. Мазеркина Н.А, Горелышев С.К., Петеркова В.А. // Методические рекомендации. Под редакцией акад. Коновалова А.Н. и акад. Дедова И.И. - 2007.
  16. Эндокринные нарушения после комплексного лечения медуллобластомы у детей. Мазеркина Н.А., Горелышев С.К., Меликян А.Г., Желудкова О.Г., Щербенко О.И.., Тенедиева В.Д., Трубина И.Е. //  Материалы II Всероссийской конференции по детской нейрохирургии. – Москва. - 2007. -  С. 196.
  17. Первичная герминома ЦНС: химиолучевое лечение со сниженными дозами лучевой терапии. Кобяков Г.Л., Коновалов А.Н., Пицхелаури Д.И., Азизян В.Н., Мазеркина Н.А., Серова Н.К., Аманов Р.Д., Абасалямова О.В. // Материалы II Всероссийской конференции по детской нейрохирургии. –Москва. -  2007. - С. 31.
  18. Результаты лечения интракраниальных герминативноклеточных опухолей у детей по протоколу SIOP-CNS-GCT-96. Желудкова О.Г., Меликян А.Г., Коршунов А.Г., Шишкина Л.В., Горелышев С.К., Озеров С.С., Озерова В.И., Попов В.Е., Горбатых С.В., Лившиц М.И., Холодов Б.В., Купцова Е.В., Тарасова Е.М., Щербенко О.И., Зелинская Н.И., Бородина И.Д., Литвинов Д.В., Привалов Л.П., Шаммасов Р.З., Кумирова Э.В., Павлова Г.П., Мазеркина Н.А. // Материалы II Всероссийской конференции по детской нейрохирургии. – Москва. - 2007. - С32.
  19. Отставание в росте и другие эндокринные нарушения у детей, получавших лечение различных злокачественных новообразований. Мазеркина Н.А. // Детская Онкология. - 2007. N3-4. -  С. 23-37.
  20. Эндокринные нарушения при краниофарингиомах у детей: зависимость от локализации опухоли.  Мазеркина Н.А., Коновалов А.Н., Горелышев С.К., Семенова Ж.Б., Краснова Т.С., Тенедиева В.Д. // Журнал вопросы нейрохирургии им. акад Н.Н.Бурденко. – 2008.  – N1. – С. 23-29.
  21. Эндокринные нарушения у детей с медуллобластомой после комбинированного и комплексного лечения. Мазеркина Н.А.,  Горелышев С.К., А.Г. Меликян А.Г.,  Желудкова О.Г., Щербенко О.И.,  Озеров С.С.,  Тенедиева В.Д.,  Трубина И.Е., .Стребкова Н.А,  Бородина И.Д.  // Проблемы эндокринологии. -  2008. - N 2. -  C. 35-42.

Список используемых в работе сокращений

АДГ

АФП

-ХГЧ

ГР

Гр

ИМТ

ИРФ-1

КТ

ЛГ

ЛТ

МПКТ

МРТ

НД

ПХТ

СОД

ТТГ

ФСГ

ЩЖ

SDS

Антидиуретический гормон

Альфа-фетопротеин

-субъединица хорионического гонадотропина

Гормон роста

Грэй

Индекс массы тела = Рост/вес2, кг/м2

Инсулиноподобный ростовой фактор 1

Компьютерная томография

Лютеинизирующий гормон

Лучевая терапия

Минеральная плотность костной ткани

Магнитно-резонансная томография

Несахарный диабет

Полихимиотерапия

Суммарная очаговая доза

Тиреотропный гормон

Фолликулостимулирующий гормон

Щитовидная железа

Количество стандартных отклонений, на которые данный показатель (рост, ИМТ) отличается от средней возрастной нормы






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.