WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

КУМИРОВА ЭЛЛА ВЯЧЕСЛАВОВНА

ЭМБРИОНАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ: ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ И РЕЗУЛЬТАТЫ

14.01.08 – педиатрия

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание  ученой степени

доктора медицинских наук

Москва 2010

Работа выполнена в ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные консультанты:

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Румянцев Александр Григорьевич

Доктор медицинских наук, профессор Желудкова Ольга Григорьевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Возный Эдуард Кузьмич

Доктор медицинских наук, профессор Делягин Василий Михайлович

Доктор медицинских наук, профессор Пунанов Юрий Александрович 

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации 

Защита диссертации состоится _____________________ на заседании диссертационного совета ___Д.208050.01___ в ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (117513, Москва, Ленинский проспект, 117, корп.2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ФНКЦ ДГОИ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Автореферат  разослан __________________________________

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор               В.М. Чернов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Опухоли мозга занимают второе место в структуре онкологических заболеваний у детей, уступая первое место острому лимфобластному лейкозу, и представлены большой гетерогенной группой новообразований с различным гистогенезом и биологическим поведением. Эмбриональные опухоли (ЭО) центральной нервной системы (ЦНС), выделенные в классификации ВОЗ  в отдельную гистологическую группу (Louis D., 2007), это наиболее часто встречающаяся популяция высоко злокачественных опухолей детского возраста, которой принадлежит 25% от всех новообразований ЦНС у детей (Kuhl J, 2004, Sarkar C., 2005, Blaney SM, 2006). К этой группе относятся: медуллобластома (МБ) – 85%, реже встречаются примитивная нейроэктодермальная опухоль (ПНЭО) (2,5-6,6%), пинеобластома (ПБЛ), эпендимобластома (ЭБЛ), атипичная тератоид-рабдоидная опухоль (АТРО) и медуллоэпителиома (МЭП) (Гальперин Э.К, 1999, Packer R.J. 2005, Мацко Д.Е., 1998, Yang HJ, 1999, Reddy AT., 2000, www.cbtrus.org 2005, Norris LS., 2005, Timmermann B, 2006, Hinkes B.G., 2007, Johnston D. 2007, Gerber N., 2008). Однако, несмотря на их общий гистогенез, широко обсуждается целесообразность разделения МБ, ПНЭО, АТРО и других редких эмбриональных опухолей (РЭО) на основе различных молекулярно-биологических характеристик опухолей, прогноза, течения и исходов заболевания. Так, выживаемость больных старшего возраста с неметастатической МБ значительно улучшилась за последние два десятилетия (Walker DA, 2004, Kuhl J, 2004, Kun LE, 2006, Желудкова О.Г., 2003, 2005, Lannering B.,2008). В то время как, в группе больных младшего возраста с метастазами МБ, а так же у больных с РЭО ЦНС, несмотря на применение различных режимов полихимиотерапии, в том числе, и высокодозной с поддержкой периферическими стволовыми клетками, исход заболевания остается неудовлетворительным (Saran FH, 1998, Dunkel IJ, 1998, Mason WP, 1998, Kuhl J, 1999, Ho DM-T, 2000, Gururangan S., 2003, Gardner S., 2004, Tekautz TM, 2005, Hong T.S., 2005, Rutkowski S, 2006, Hinkes B.G., 2007, Thorarinsdottir HK, 2007, Dufour C., 2008). В последние годы наряду с клиническими факторами прогноза, становятся решающими в стратификации и лечении пациентов со злокачественными ЭО ЦНС  факторы, изучаемые с помощью методов молекулярной биологии (Pomeroy SL, 2002, Grotzer MA, 2001, Aldosari N, 2002, Bayani J, 2000, Leonard JR., 2001, Gilbertson RJ, 2001, MacDonalda T.J., 2003, Chi S.N., 2004, Gajjar A., 2004, Packer RJ,  2005, Gilbertson RJ, 2005, Ellison DW., 2005, Tompson M., 2006, Коршунов А.Г. 2006, Milde T., 2008). В рамках международных многоцентровых клинических протоколов, проводимых в Европе и США, исследуются и стандартизируются факторы прогноза выживаемости больных с ЭО. В зависимости от этих факторов интенсифицируется или наоборот уменьшается объем комплексного лечения больных с ЭО ЦНС (Packer R.J., 1999, Hyder D.J, 1999, Thomas P.R., 2000, Strother D., 2001, Huang E, 2002, Michalski J., 2004, Oyharcabal-Bourden V., 2005, Kieran M. 2005, Rutkowski S., 2008). В связи с этим представляет интерес изучение результатов и оптимизация лечения детей с ЭО ЦНС, получивших комбинированное или комплексное лечение в Российской Федерации.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Целью работы является оптимизация терапии детей, больных эмбриональными опухолями ЦНС, основанная на анализе факторов риска, течения заболевания и оценке результатов комплексного и комбинированного лечения, проведенного в рамках многоцентрового открытого нерандомизированного сравнительного исследования.
Задачи:
  1. Оценить непосредственную эффективность различных химиолучевых режимов в комплексном лечении детей больных медуллобластомой и редкими ЭО.
  2. Выявить факторы прогноза, влияющие на выживаемость детей больных медуллобластомой и редкими ЭО на основе сравнительного анализа общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования. 
  3. Провести оценку частоты встречаемости непосредственных побочных эффектов и осложнений комплексного лечения у детей больных МБ и редкими эмбриональными опухолями.
  4. Определить наиболее эффективный режим лечения детей больных ЭО.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в Российской Федерации на большом клиническом материале проведена сравнительная оценка прогностических факторов, результатов лечения, и выживаемости больных с различными видами эмбриональных опухолей ЦНС. Анализ показателей выживаемости больных выявил благоприятные прогностические факторы: возраст больных старше 3-х лет, гистологический вариант эмбриональной опухоли (медуллобластома), отсутствие метастазов на момент первичной диагностики (М0 стадия), тотальное/субтотальное удаление опухоли, проведение комплексного программного лечения, а у больных с МБ – отсутствие неблагоприятных молекулярно-генетических маркеров (CMYC амплификации, изохромосомы 17 и делеции 17р13 хромосомы). Выполнение программного лечения позволило добиться высоких показателей общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования – 60% и 56% соответственно. Достоверно лучший показатель общей выживаемости и без прогрессии достигнут у больных получивших комплексное лечение по сравнению с комбинированным (72/67% и 25/23% соответственно), (р=0,00). Анализ результатов выживаемости больных с эмбриональными опухолями ЦНС и токсичности программного лечения показал, что наиболее эффективными и безопасными современными программами лечения являлись схемы поддерживающей и цикловой ПХТ в сочетании со стандартными режимами ЛТ для больных старше 3-х лет. 

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Иммуногистохимические и молекулярно-биологические методы исследования (синаптофизин, виментин, нейронспецифическая энолаза, нейрофиламенты, III класса В-тубулин, S-100 протеин, глиально-кислый протеин, MYCС, NMYC и мутация 17 хромосомы, у больных с АТРО - экспрессия BAF47 (инативация INI1 гена 22q11.2 хромосомы)) определяют гистологический вариант эмбриональной опухоли ЦНС.

Программная полихимиотерапия является обязательным компонентом лечения больных с ЭО ЦНС (МБ, ПНЭО, ПБЛ, ЭБЛ, АТРО и МЭП) после хирургического лечения или лучевой терапии.

«Классические» схемы ПХТ (цикловая/поддерживающая) используются для всех больных с медуллобластомой и другими эмбриональными опухолями ЦНС старше 3-х лет в комплексном лечении после операции и ЛТ. Краниоспинальное облучение является обязательным методом комплексного лечения больных старше 3-х лет с эмбриональными опухолями.

Лечение больных с атипичной тератоид-рабдоидной опухолью ЦНС с использованием протоколов HIT и СWS неэффективно и требует отличного от других больных с эмбриональными опухолями ЦНС подхода.

У пациентов младше 3 лет лучшие результаты показаны при проведении ПХТ после операции в отдельных случаях дополненные лучевой терапией. Возраст пациентов определяет выбор программы ПХТ.

В целом, результаты, полученные в ходе данного исследования, являются основой для адаптации и модификации существующих и разработке новых протоколов для диагностики и лечения ЭО ЦНС у детей с учетом выявленных и стандартизированных факторов прогноза как лечебно-диагностического характера, так и гистологических, молекулярно-биологических особенностей данных опухолей.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования внедрены в практику работы лечебных баз ФГУ ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвития РФ и клиник РФ, специализирующихся в области лечения опухолей ЦНС у детей (Москва, С-Петербург, Казань, Пермь, Владивосток, Иркутск, Екатеринбург, Н. Новгород, Воронеж, Ростов, Ростов-на-Дону, Якутск, Челябинск, Минск, Волгоград, Улан-Удэ). Определены и разработаны оптимальные программы лечения эмбриональных опухолей.

По теме диссертации опубликовано 52 печатных работ, в том числе в центральных утвержденных ВАК рецензируемых научных изданиях.

Материалы диссертации доложены на 19 российских и международных конгрессах и симпозиумах: II симпозиум “Диагностическая и интервенционная диагностика в педиатрии”, 12-15 сентября 1999, Москва; VI конгресс “Человек и лекарство”, 19-23 апреля 1999, Москва; VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 10-14 апреля, 2000, Москва; III рабочее совещание руководителей центров (отделений) детской гематологии/онкологии, 28-30 ноября 2002 г., Москва; постерный доклад на 34 конгрессе общества детских онкологов SIOP 2002, 18-21 сентября 2002, Порто, Португалия; IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 8-12 апреля, 2002 г, Москва; Первая Всероссийская Конференция по детской нейрохирургии, Москва, 18-20 июня 2003; XI Российский Национальный Конгресс «Человек и лекарство» Москва, 19-23 апреля 2004 года; Российская конференция «Комбинированное лечение опухолей головного мозга» Екатеринбург, 17-19 мая 2004 года; VII международный симпозиум «Новые технологии в нейрохирургии» Санкт-Петербург, 27-29 мая 2004 года; III Съезд детских онкологов Москва, 1-3 июня 2004 года; V рабочее совещание руководителей детских онкогематологических центров и отделений субъектов Российской Федерации «Организационные вопросы совершенствования специализированной помощи детям и подросткам с гематологическими и онкологическими заболеваниями» Москва, 25-27 ноября 2004 года; симпозиум SIOP Осло (Норвегия), сентябрь 16–20, 2004 год; VIII Рабочее совещание руководителей центров детской гематологии/онкологии, 15-18 ноября 2007, Москва; конференция по проблемам лечения опухолей ЦНС у детей, департамент ЗО Москвы, 28-29 ноября 2007; конференция в НПЦ, октябрь 2008; 40-ой конгресс SIOP, Берлин (Германия), октябрь, 2008; 41-й конгресс SIOP, Сан-Пауло (Бразилия), октябрь 2009.

Основные положения и выводы диссертации используются в курсе лекций и семинаров по детской гематологии/онкологии и иммунологии ФУВ РГМУ, в курсе лекций при подготовке врачей педиатров, гематологов и онкологов в РГМУ, ФГУ ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвития РФ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Для оптимизации терапии детей старше 3-х лет, больных эмбриональными опухолями ЦНС необходимо осуществление комплексного лечения с проведением после операции краниоспинального облучения и программной ПХТ, что улучшает общую выживаемость с 25% до 67%.

Непосредственный эффект лечебной ПХТ и ЛТ с достижением полного ответа значительно улучшает выживаемость по сравнению с больными, имевшими стабилизацию болезни или частичный ответ.

Основные неблагоприятные прогностические факторы, влияющие на выживаемость больных с редкими эмбриональными опухолями ЦНС и медуллобластомой являются: возраст больных младше 3-х лет, гистологический вариант эмбриональной опухоли (АТРО, эпендимобластома, пинеобластома, примитивная нейроэктодермальная опухоль), наличие метастазов при первичной диагностике, при медуллобластоме – наличие молекулярно-биологических маркеров (амплификация CMYC, изохромосомы 17, делеции 17р13), наличие остаточной опухоли, наличие вентрикулоперитонеального шунтирования у больных с МБ, непосредственный эффект лечебной химиолучевой терапии, комбинированное лечение или непротокольные индивидуальные схемы, изолированная локальная или краниоспинальная ЛТ.

Непосредственная токсичность программной ЛТ одинакова как у больных, получивших «КСО+локальное», так и «КСО+локальное+буст на МТС». Параллельная проводимая ХТ на фоне ЛТ увеличивает гематологическую токсичность, частоту и спектр инфекционных процессов, но так же увеличивает выживаемость общую и без прогрессирования у больных с ЭО ЦНС. Частота встречаемости гематологической токсичности ПХТ у больных ЭО при проведении различных программ лечения (цикловая/поддерживающая/SKK/CWS) не зависит от программы ХТ. Инфекционные осложнения чаще регистрируются у пациентов, получающих цикловую ХТ, ХТ по протоколам HIT-SKK и CWS. Однако, наилучшие показатели выживаемости отмечены при проведении поддерживающей схемы ПХТ.

Оптимальным режимом терапии эмбриональных опухолей ЦНС, кроме АТРО, является проведение краниоспинального облучения у детей старше 3-х лет после операции с последующей поддерживающей химиотерапией, а у больных младше 3-х лет интенсивной химиотерапией и последующей ЛТ. Лечение АТРО независимо от возраста требует проведения ПХТ с последующей ЛТ. 

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

       Материалы диссертации апробированы 6 февраля 2009 года на заседании совместной научно-практической конференции сотрудников ФГУ ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвития РФ, отделений онкологии, нейрохирургии, неврологии, общей гематологии, онкогематологии, ПХТ и ТКМ РДКБ, МДГКБ N1, НПЦ медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы, НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко, ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий».

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание используемых в работе материалов и методов исследований и общую характеристику больных, 3 главы, посвященные результатам исследований, заключение, выводы, практические рекомендации. Объем работы составляет __________ страниц машинописного текста. Работа иллюстрирована ____85_____ таблицами, __68___ рисунками. Список литературы содержит 342 работы иностранных и 20 отечественных авторов.

Работа выполнена в отделе нейроонкологии (зав. отд. доктор медицинских наук, профессор Желудкова О.Г.) ФГУ ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвития РФ (директор – член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Румянцев А.Г.) на базах отделений онкологии и онкогематологии, участвующих в кооперированном мультицентровом исследовании по лечению опухолей ЦНС (Москва, С-Петербург, Пермь, Казань, Владивосток, Иркутск, Екатеринбург, Н. Новгород, Воронеж, Ростов, Ростов-на-Дону, Якутск, Челябинск, Минск, Волгоград, Улан-Удэ).

Содержание работы

Материалы и методы исследований

В многоцентровом открытом нерандомизированном сравнительном исследовании проведена оценка результатов лечения 372 больных с эмбриональными опухолями центральной нервной системы за период с 1991 по 2008 гг. Лечение и динамическое наблюдение больных осуществлялось в отделе нейроонкологии ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития РФ (директор, член-корр. РАМН, д.м.н., профессор Румянцев А.Г.), отделениях онкогематологии, нейрохирургии и лучевой терапии различных клиник г. Москвы: Морозовской детской городской клинической больнице (главный врач, проф. Фомина В.Л.), ГУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» РАМН (директор, акад. РАМН и РАН Коновалов А.Н.), ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий» (директор, член корр. РАМН, д.м.н., проф. Солодкий В.А.), ГУ Российская детская клиническая больница Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию (главный врач, проф. Ваганов Н.Н.), Научно-практическом центре медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы (директор, акад. РАЕН Притыко А.Г.), а так же региональных клиник: областных детских клинических больницах г. Нижнего Новгорода, Воронежа, Екатеринбурга, Перми, Детской республиканской клинической больницы МЗ РТ г. Казань, городской клинической больницы N31 г. С-Петербург, где проводились различные этапы терапии (операция, химиолучевое лечение).

Гистологическая верификация диагноза и иммуногистохимические исследования осуществлялись в референс-лаборатории патоморфологии ГУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» РАМН, где так же дополнительно проводились молекулярно-биологические исследования.

В базе данных отдела нейроонкологии ФГУ ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвития РФ в соответствии с классификацией ЭО опухолей ЦНС ВОЗ 2007 г. было зарегистрировано 274 больных (74%) с первично-диагностированной, гистологически верифицированной МБ и 98 больных (28%) с РЭ ЦНС: 45 больных (12%) с ПНЭО, 13 больных (3%) с АТРО, 29 больных (8%) с ПБЛ, 3 больных (1%) с МЭП и 8 больных (2%) с ЭБЛ.

Среди больных старше 3-х лет часть пациентов с медуллобластомой получили лечение по программе мультицентрового рандомизированного клинического исследования «М-2000: Комплексное лечение медуллобластом у детей старше 3-х лет», часть больных – по протоколам HIT-91, РО/02-04, а больные в возрасте до 3-х лет, получили лечение по различным протоколам (HIT-SKK’92-00, ОХЛХ). Больным с редкими эмбриональными опухолями проводилось программное лечение по различным протоколам (ОХЛХ, РО/02-04, HIT-2000, HIT-91, CWS-96 и индивидуальным схемам) после операции или операции и лучевой терапии (ЛТ).

                                                                                       Таблица 1

Распределение больных, включенных в анализ эффективности лечения и его токсичности

Характеристика больных

Всего

Больные, включенные в анализ эффективности

349

МБ

265

ПНЭО

38

АТРО

11

Пинеобластома

28

Медуллоэпителиома

1

Эпендимобластома

6

Больные, включенные в анализ токсичности ХТ

221

Больные, включенные в анализ токсичности ЛТ

218

Из 372 больных в анализ эффективности включены 349. Не вошли в анализ 23 больных (7%) по следующим причинам: выбыли из-под наблюдения после операции (n=3); родители отказались от ЛТ/ХТ (n=9); диагноз был установлен на аутопсии (n=1); ЛТ/ХТ не проведены по тяжести состояния (n=5); не получили первично комплексное лечение в связи с неверным гистологическим диагнозом и/или наблюдались только нейрохирургом более 4-6 месяцев до прогрессирования заболевания (n=5).

Определение М-стадии проводилось в соответствии с классификацией по Чангу 1969 года. М0 – нет признаков субарахноидальных или гематогенных метастазов (МТС); М1 – клетки опухоли в ликворе; М2 – метастазы в области заднечерепной ямки или супратенториально; М3 – узлы в спинальном субарахноидальном пространстве; М4 – экстраневральные метастазы.

Объем оперативного вмешательства оценивался следующим образом: биопсия – удаление менее 10% от первичного объема опухоли; частичное – удаление 10-49% опухолевой массы; субтотальное – удаление 50% опухолевой массы, но менее 100%, тотальное – полное  удаление опухоли по протоколу операции и отсутствие остаточной опухоли по данным послеоперационной КТ/МРТ головного мозга.

В настоящее время считается, что стандартно используемые клинико-диагностические критерии (М-стадия, объем резекции, возраст) помогают только в стратификации пациентов на группы риска (стандартный или высокий), но не позволяют идентифицировать примерно 20-30% больных из группы стандартного риска, резистентных к планируемому лечению или неизвестное количество больных, которых можно отнести к группе «перелеченных» (Gajjar A., 2004). Поэтому крайне важно проводить референс-оценку гистологических материалов в референс-лаборатории, а так же пытаться стандартизировать молекулярно-биологические методики. Масштабные клинические исследования международных групп (Children’s Oncology Group (COG) и International Society of Pediatric Oncology (SIOP)) направлены на идентификацию молекулярных маркеров, которые могут явиться факторами прогноза у больных с МБ (Gajjar 2004, Milde T., 2008, Lannering B., 2008). Мы провели анализ наиболее изученных молекулярно-биологических маркеров у больных с МБ, получивших лечение по протоколу М-2000: 17q gain – добавка обоих плечей хромосомы, 17p13 deletion – делеция хромосомы, CMYC-амплификация и NMYC амплификация.

Программная полихимиотерапия проводилась в зависимости от возраста и морфологического варианта опухоли.

Таблица 2

Программы первичного лечения больных с ЭО ЦНС

Морфология опухоли

Программа < 3 лет >

МБ

РО/02-04, ОХЛХ,  М-2000, HIT-SKK-92,00, HIT-91,00 (поддерживающая)

ПНЭО

HIT-SKK-92,00, HIT-91,00 (поддерживающая), РО/02-04, индивидуальные режимы

ЭБЛ

HIT-SKK-92, РО/02-04, цикловая

ПБЛ

HIT-SKK-92,’00, HIT-91 (поддерживающая), SIOP GCT-96

МЭП

HIT-SKK-92

АТРО

CWS-96, HIT-SKK-92, индивидуальные режимы

Разработанные сотрудниками НИИ ДГ программы комплексного лечения РО/02, РО/03, РО/04 предусматривают проведение цикловой полихимиотерапии после оперативного удаления опухоли. Программы полихимиотерапии включали два чередующихся цикла. Интервалы между циклами составляли 4 недели. Протокол предусматривал проведение 8 циклов ПХТ.

Три программы лечения отличаются видом препарата платины при РО/02 и РО/03 протоколе и интенсификацией ПХТ с применением повышенных доз циклофосфана и карбоплатина при РО/04.

Протокол PO/02:

1 цикл -        винкристин 1,5 мг/м2 (max 2 мг) 1 день в/в

циклофосфан 600 мг/м2 1, 2 дни в/в

2 цикл -        цисплатин 40 мг/м21, 2, 3 дни в/в

этопозид 150 мг/м2 1, 2 дни в/в

Протокол PO/03 включает:

1 цикл -        винкристин 1,5 мг/м2 (max 2 мг) 1 день в/в

циклофосфан 600 мг/м2 1, 2 дни в/в

2 цикл -        карбоплатин 400мг/м2 1 день в/в

этопозид 150 мг/м2 1, 2 дни в/в

Протокол PO/04 включает:

1 цикл -        винкристин 1,5 мг/м2 (max 2 мг) 1 день в/в

циклофосфан 1500 мг/м2 1, 2 дни в/в

2 цикл -        карбоплатин 500 мг/м2 1 день в/в

этопозид 150 мг/м2 1, 2 дни в/в

Протокол ОХЛХ предусматривал проведение после операции 4 циклов ХТ двух чередующихся циклов до лучевой терапии и после облучения:

1 цикл -        винкристин 1,5 мг/м2 (max 2 мг) 1 день в/в

циклофосфан 1500 мг/м2 1, 2 дни в/в

2 цикл -        карбоплатин 500 мг/м2 1 день в/в

этопозид 150 мг/м2 1, 2 дни в/в

По протоколу М-2000 лечились больные с МБ, возраст которых был старше 3 лет. В соответствии с протоколом М-2000 больные группы стандартного риска получали или только стандартную ЛТ или стандартную ЛТ на фоне ХТ (еженедельное введение VCR и однократное введение CCNU).

                               ЛТ

SR       Рандомизация

                               ЛТ+(VCR+CCNU)

После операции пациенты группы высокого риска рандомизировались на получающих цикловую или поддерживающую терапию.

                               ЛТ+(VCR+CCNU)        4 цикла ЦХТ (VCR+CPM, VP-16+CDDP)

HR       Рандомизация

                               ЛТ+(VCR+CCNU)        8 циклов ПХТ (CCNU, CDDP, VCR)

Схема цикловой химиотерапии

Цикл 1

Винкристин 1,5 мг/м2 в/в струйно (максимально 2 мг)

1 и 8 дни

Циклофосфамид 1500 мг в/в капельно за 1 час с уромитексаном

1, 2 дни

Цикл 2

Цисплатин 90 мг/м2 в/в капельно

1 день

Этопозид 150 мг/м2 в/в капельно/1 час

1-3 дни

       VCR                VCR                        VCR                        Начало следующего цикла        CCNU                                                                И так повторять до 8 циклов

       CDDP                                                                                

                                                                                       

День  1 8  15 42

Рисунок 1. Схема поддерживающей ПХТ по протоколу М-2000 и HIT-91.

CCNU 75 мг/м2 per os в первый день цикла.

Винкристин (VCR) 1,5 мг/м2 (максимально 2 мг) внутривенно струйно в 20,0 мл

физиологического раствора вводится в 0, 7 и 14 дни цикла.

Цисплатин (CDDP) в дозе 70 мг/м2 вводится в 1-й день цикла.

В дальнейшем, учитывая схожесть цикловой ХТ протокола М-2000 и режимов ОХЛХ/РО-02-04, а так же поддерживающей схемы протокола М-2000 и HIT-91-00, мы распределили больных, получивших эти виды лечения в 2 группы – получивших поддерживающую схему и цикловую схему.

Пациенты младше 3 лет получали лечение по протоколу HIT-SKK-92/2000 с интравентрикулярным введением метотрексата через резервуар Омайо.

Таблица 3

Схема химиотерапии протокола HIT-SKK’92

Элемент II s

(3, 12, 21 недели)

Элемент III s/1

(5, 14, 23 недели)

Элемент III s/2

(7, 16, 25 недели)

Элемент IV s

(9, 18, 27 недели)

МТХ

2 мг/м2  интравентрикулярно

с 1 по 4 дни

VCR

1,5 мг/м2  в/в

1 день

Циклофосфамид 800 мг/м2  в/в

в течение 1 ч

с 1 по 3 дни (месна)

МТХ

2 мг/м2  интравентрикулярно

в 1+2 и 15+16 дни

VCR

1,5 мг/м2  в/в

1,15 дни

МТХ

5 г/м2  в/в

в течение 24 ч

лейковорин

15 мг/м2  x 6

МТХ

2 мг/м2  интравентрикулярно

в 1+2 и 15+16 дни

VCR

1,5 мг/м2  в/в

1,15 дни

МТХ

5 г/м2  в/в

в течение 24 ч

лейковорин

15 мг/м2  x 6

МТХ

2 мг/м2  интравентрикулярно

с 1 по 4 дни

Карбоплатин

200 мг/м2  в/в

в течение 1ч

с 1 по 3 дни

VP-16

150 мг/м2  в/в

в течение 1 ч

с 1 по 3 дни

HIT-SKK-92 состоит из 3-х элементов, которые чередуются между собой с интервалом 1-2 недели. Три элемента повторяются трижды (3 цикла). По окончании ХТ проводилась МРТ головного и спинного мозга и оценка ответа на терапию. При сохраняющемся полном ответе терапию завершали. При наличии остаточной опухоли после первых 3-х циклов ХТ у больных старше 18 месяцев получали ЛТ (КСО 24 Гр, ЗЧЯ 54,6 Гр), с последующими 4-мя блоками поддерживающей ПХТ (см схему поддерживающей ПХТ по протоколу М-2000). У больных младше 18 месяцев при сохраняющейся остаточной опухоли проводились блоки поддерживающей ПХТ до достижения возраста старше 18 мес. При возможности у больных с остаточной опухолью выполняли резекцию опухоли.

HIT-SKK-2000 предусматривал, кроме 3-х циклов ПХТ с HD-MTX проведение дополнительно двух блоков без введения высокодозного метотрексата. При наличии резидуальной опухоли после 3-х блоков ПХТ у пациентов старше 18 месяцев проводилась ЛТ в редуцированной дозе 23,4 Гр на КСО и 54-55 Гр на ложе опухоли с последующим проведением 4-х циклов поддерживающей терапии.

Часть пациентов с АТРО получили лечение по европейскому протоколу CWS 96: ПХТ проводилась по ветви для пациентов высокой группы риска. 9-12 блоков: I2VA (ифосфамид 3 г/м2 1-2 дни, винкристин 1,5 мг/м2 1, 8, 15 дни, адриамицин 40 мг/м2 1-2 д)., VAIA (ифосфамид 3 г/м2 1-2 дни, винкристин 1,5 мг/м2 1, 8, 15 дни, актиномицин 1,5 мг/м2 1 д)., VA (винкристин 1,5 мг/м2 1, 8, 15, 22 дни, актиномицин 1,5 мг/м2 1 д). Перед каждым блоком ПХТ выполнялось эндолюмбальное введение химиопрепаратов: метотрексат 8-12 мг, преднизолон 6-10 мг, цитозар 20-30 мг. Затем проводилась лучевая терапия в стандартном режиме: КСО+локально (35+55-60 Гр), затем 7 циклов VAС (без эндолюмбального введения) по схеме (винкристин 1,5 мг/м2 1, 8, 15, 22 дни, актиномицин 1,5 мг/м2 1 д, циклофосфан 20 мг/кг 1 д).

Известно, что ЭО имеют склонность к метастазированию в пределах ЦНС, поэтому важным является проведение краниоспинального облучения (КСО). ЛТ в стандартных случаях начиналась на 8-21 сутки после операции, проводилась 5 дней в неделю, продолжительностью 6-7 недель, на  аппарате  для  дистанционной ЛТ "Агат Р-1" с использованием источника 2 см, изотоп - кобальт-60, а так же на линейном ускорителе "SL 20".

Эффект ПХТ и ЛТ как компонента комбинированного и комплексного лечения был оценен у больных с ЭО ЦНС по следующим критериям: непосредственный эффект ПХТ - определен у больных, которые имели остаточную опухоль после операции или операции и ЛТ по критериям ПО, ЧО, СБ, ПБ; непосредственный эффект ЛТ - определен у больных, которые имели остаточную опухоль после операции или операции и ПХТ по критериям ПО, ЧО, СБ, ПБ; общая выживаемость - оценена у больных, получивших ЛТ и ПХТ как с лечебной, так и с адьювантной целью; бессобытийная выживаемость - оценена у больных, получивших ЛТ и ПХТ с адьювантной целью.

Непосредственная эффективность различных методов лечения была оценена по стандартным критериям: полный ответ (ПО) – полное отсутствие опухоли по данным КТ/МРТ, частичный ответ (ЧО) – большее, чем на 50% уменьшение размера опухоли по данным КТ/МРТ, стабилизация болезни (СБ) – меньшее, чем на 50% уменьшение размера опухоли по данным КТ/МРТ, прогрессирование болезни (ПБ) – большее, чем на 25% увеличение размеров.

Токсичность, как непосредственная, так и отдаленная, применяемой ЛТ/ХТ, существенно лимитирует достижение максимального эффекта используемой терапии у больных с эмбриональными опухолями ЦНС, что давно и активно обсуждается в международных клинических исследованиях (Bleyer W., 1981, Packer R.,  1990, Evans A., 1990, Cohen BH, 1990, Bouffet E, 1994, Bailey CC, 1995, Gentet J., 1995, Jefferies S, 1998, Kortmann R., 2000, Marec-Berard P., 2002, Lannering B., 2008). Дискутируется также вопрос о месте ХТ (до, во время или после ЛТ). Некоторые исследователи (CCS группы-Evans A., 1990), говорят об усилении токсичности при проведении ХТ на фоне ЛТ (особенно о повышении гематологической токсичности и риска инфекционных осложнений), другие (Packer R.,  1990, Kortmann R., 2000) не выявляют этой зависимости, но свидетельствуют о возникающей необходимости модификации доз, режимов ХТ параллельно с ЛТ.

Оценка токсичности химиолучевой терапии проводилась в соответствии со стандартными критериями ВОЗ (2000 г). Анализ токсичности ЛТ выполнена у 218 больных из 284 (78%), получивших ЛТ. Токсичность программной ПХТ оценена у 221 больных из 321 (70%), получивших ХТ, при соблюдении следующих условий: наличие данных для анализа, проведение ЛТ (КСО+локальной, или КСО, или локальной, или КСО+локальной+буст на МТС), проведение ХТ (цикловой, поддерживающей, HIT-SKK, CWS).

В анализ токсичности не вошли больные, выбывшие из-под наблюдения после операции, или родители отказались от ЛТ/ХТ, или диагноз был установлен на аутопсии, или ЛТ/ХТ не проведены по тяжести состояния, или не удалось получить данные по токсичности, или химиотерапия проводилась по нестандартным схемам.

СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

Информация о каждом больном фиксировалась в специально созданной базе данных в программе «Statistica 6.0», где проводился анализ и статистическая обработка полученных результатов, оценка общей и выживаемости без прогрессирования (с использованием метода Каплан-Майера). Общая выживаемость определялась от даты первичной операции по удалению опухоли до момента последнего контакта с пациентом или смерти пациента. Выживаемость без прогрессирования – от даты первичной операции по удалению опухоли до момента прогрессирования заболевания (рецидива) или смерти, или до последнего обследования при отсутствии рецидива. Для презентации результатов выстраивались соответствующие кривые и сводные таблицы корреляции. Сравнение результатов проводилось при помощи Log-Rank теста. Разница в выживаемости между группами считалась статистически значимой при р<0,05. Сравнение различных протоколов лечения, а так же токсичности в таблицах проводилось с помощью непараметрического метода сравнения - χ2 медианного теста (метод Краскела-Уоллиса).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для оценки результатов лечения в анализ включено 274 больных (74%) с медуллобластомой первично-диагностированной, гистологически верифицированной и 98 больных (28%) с редкими эмбриональными опухолями ЦНС: 45 больных (12%) с примитивной нейроэктодермальной опухолью, 13 больных (3%) с атипичной тератоид-рабдоидной опухолью, 29 больных (8%) с пинеобластомой, 3 больных (1%) с медуллоэпителиомой и 8 больных (2%) с эпендимобластомой, зарегистрированных в базе данных отдела нейроонкологии ФГУ ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвития России.

Рисунок 2. Распределение больных, в зависимости от морфологического варианта опухоли

В зависимости от возраста больные распределились следующим образом.

 

Рисунок 3. Распределение пациентов в зависимости от возраста

Основную группу составляли пациенты старше 3-х лет. Младше 3-х лет оказалось 22% больных.

Рисунок 4. Распределение пациентов в зависимости от возраста и морфологического диагноза

Около половины больных с ЭО были в возрасте от 4 до 9 лет, это в первую очередь касается больных с МБ. В группе больных с РЭО преобладали пациенты в возрасте до 3 лет, кроме больных с ПБЛ и ПНЭО.

По полу больные распределились следующим образом:

                                                       

Рисунок  5. Распределение больных по полу        

Рисунок  6. Распределение больных по полу и морфологическому диагнозу

При оценке общей группы больных с ЭО преобладали пациенты мужского пола, что составило 63% (221 больных). Как и для всех опухолей ЦНС, среди пациентов с МБ, ПБЛ и ЭБЛ преобладали мальчики, в группах пациентов с ПНЭО и АТРО отмечалось небольшое преобладание девочек.

Рисунок  7. Распределение больных в зависимости от М-стадии

Рисунок 8. Распределение больных в зависимости от М-стадии и морфологического диагноза

При обследовании пациентов с М0 стадией было 159 больных (45%), представительной оказалась группа с М3-стадией опухолевого процесса – 94 больных (27%) и М1 стадией 40 больных (12%). 30 больных (8%) со злокачественными ЭО были недообследованными. Из них 15 больных с МБ, 9 больных с ПНЭО, 3 больных с АТРО и 2 больных с ЭБЛ, что составило 6/23,7/27,3/33% соответственно.

В зависимости от локализации опухоли больные распределись следующим образом:

Рисунок  9. Распределение больных в зависимости от локализации опухоли

50% больных с ЭО имели инфратенториальную локализацию опухоли. Супратенториальные опухоли встречались у 15% больных, единичный случай первичной спинальной локализации у пациента с ПНЭО. 34% пациентов при первичной диагностике имели метастазирование в пределах ЦНС. У 2-х пациентов с МБ до 3-х лет выявлены экстраневральные МТС.

Рисунок 10. Распределение больных в зависимости от локализации опухоли и морфологического диагноза

Локализация ЭО зависела от гистологического варианта. МБ и АТРО чаще локализовались инфратенториально, в то время как другие РЭО чаще были представлены супратенториально. Первичное метастазирование выявлялось у больных с МБ, АТРО и ПНЭО.

В исследуемой группе выполнена референс-оценка гистологических препаратов больных, оперированных вне НИИ НХ им. Н. Н. Бурденко с помощью иммуногистохимических и цитогенетических исследований. Все эмбриональные опухоли экспрессировали синаптофизин. Диагноз АТРО верифицировали с помощью иммуногистохимического (отсутствие экспрессии BAF47) и молекулярно-биологического исследования (инактивация INI1 гена 22q11.2 хромосомы). Диагноз был изменен у 1/3 больных (n=27) с ЭО ЦНС из 85 пересмотренных, что составило 32%. Чаще всего ошибки были при верификации диагноза ПНЭО и АТРО. Мы проанализировали группу пациентов с ЭО ЦНС, у которых был неверный первичный гистологический диагноз.

Таблица 4

Распределение больных с пересмотренным гистологическим диагнозом и с ПБ

Диагноз после пересмотра

Диагноз после пересмотра

Всего

%

МБ

ПНЭО

АТРО

ПБЛ

Оставлен прежним

15

2

0

0

17

46

Изменен

1

11

4

4

20

54

Всего

16

13

4

4

37

100

Из 109 больных с ЭО ЦНС, у которых было зарегистрировано ПБ, у 20 – диагноз был изменен при пересмотре, что составило 54%. ПБ отмечалось у большинства больных с ПНЭО, у всех с АТРО и ПБЛ в связи с неадекватностью лечения при неверном гистологическом диагнозе.

При анализе молекулярно-биологических маркеров (CMYC, NMYC, 17p13 и 17q) у 103 больных с МБ нами были получены следующие результаты: 17q gain диагностирована у 55 больных – 53%, 17p13 deletion – у 41 больного – 39%, CMYC-амплификация – выявлена у 5 больных (5%), что соответствует литературным данным (Scheurlen WG., 1998, Grotzer MA, 2001, Aldosari N, 2002, Коршунов А.Г. 2006), NMYC амплификация – у 6 больных (6%).

Лечение ЭО ЦНС на первом этапе должно включать оперативное вмешательство с целью максимально радикального удаления опухоли и верификации гистологического варианта опухоли.

Рисунок 11. Распределение больных в зависимости от объема операции

62% больных были с субтотально удаленной опухолью. У 20% больных – остаточная опухоль не определялась. В единичных случаях была выполнена биопсия, у некоторых больных объем операции не уточнен. У пациента с трилатеральной ретинобластомой операция не выполнялась.

76 больных в возрасте до 3 лет с ЭО ЦНС в зависимости от  объема операции распределились следующим образом: у 49 по данным протоколов операции и результатам визуализирующих методов исследования было выполнено тотальное или субтотальное удаление опухоли, что составило 64%. 27 больным (36%) было проведено частичное удаление или биопсия (в том числе СТБ).

Рисунок 12. Распределение больных в возрасте до 3 лет в зависимости от объема операции

Как и у детей старшего возраста, тотальное удаление опухоли чаще всего выполнялось у больных с МБ. В группе пациентов с ПНЭО и АТРО преобладали пациенты с субтотальным объемом операции, что составило 11 больных. Ни одному больному младше 3-х лет с ПБЛ, ЭБЛ и МЭП не удалось провести тотальное удаление опухоли. 

В течение последних 20 лет в лечении ЭО применяется комплексная тактика.

Рисунок 13. Распределение больных в зависимости от объема лечения

В анализируемой группе 73,3% больных получили стандартную комплексную терапию, у 26,3% выполнено комбинированное лечение и только у одного больного с ПНЭО диагноз был установлен на основании данных КТ/МРТ (трилатеральная ретинобластома) в связи с чем, операция не проводилась, сразу получал специфическую ПХТ. Комплексное лечение включало проведение химиолучевой терапии после операции. ЛТ выполнялась после операции или после операции и ХТ.

Рисунок 14. Распределение больных в зависимости от объема комплексного лечения

Рисунок 15. Распределение больных в зависимости от объема комбинированного лечения

256 больным с ЭО ЦНС проведено комплексное лечение, что составило 73,3%. Из них 238 больных (92%) получили следующую последовательность лечения операция+ЛТ+ХТ, 17 больных (7%) – операция+ХТ+ЛТ. У одного больного с опухолью пинеальной области изначально был установлен диагноз герминогенной опухоли, и первично проводилась соответствующая ХТ по протоколу SIOP-GCT, в связи с отсутствием ответа на которую выполнена СТБ, верифицирован диагноз пинеобластомы и начата ЛТ. У одного больного с ПНЭО диагноз был установлен на основании данных КТ/МРТ (трилатеральная ретинобластома) в связи с чем, операция не проводилась, сразу получал специфическую ПХТ.

92 больным (26,3%) с эмбриональными опухолями ЦНС было проведено комбинированное лечение. Комбинированное лечение с проведением ХТ после операции выполнялось у детей 64 больных (69%) младше 3-х лет. У 28 больных (31%) выполнена операция и ЛТ, которые не получили ХТ по следующим причинам:

  • 18 больных с МБ: 4 - пациента стандартного риска в соответствии с протоколом М-2000; 4 - смерть до начала ХТ; 3 - отказ от ХТ; 2 - выбыли из-под наблюдения после ЛТ; 5 больных (2%) находятся на этапе послеоперационной ЛТ, из них 3 больных получают ЛТ, 2 больных закончили ЛТ, но оценка ответа еще не проведена.
  • 5 больных с ПНЭО: 2-неверный первичный гистологический диагноз; 3-после операции не консультировались онкологом;
  • 3 больных с ПБЛ: 2 – отказ от ХТ; после операции не консультировался онкологом.
  • 1 больной с АТРО: после операции не консультировался онкологом
  • 1 больной с ЭБЛ: после операции не консультировался онкологом

Основная часть пациентов, включенных в анализ, на момент оценки результатов лечения закончили терапию.

На 1.04.08. 349 больных, включенных в анализ результатов лечения, находятся на следующих этапах наблюдения: 243 больных (70%) закончили лечение полностью; 32 больных  (9%) находятся на этапе ПХТ; 5 больных (1,5%) находятся на этапе ЛТ; 58 больных (17%) лечение было прекращено по следующим причинам: прогрессирование заболевания и перевод на другие схемы лечения; отказ родителей от продолжения лечения; выбыли из-под наблюдения; 11 больных (3%) погибли на различных этапах лечения.

Пациенты с МБ старше 3х лет (n=224): 173 больных (77%) закончили его полностью (в том числе и 4 больных стандартного риска), 21 больных (9%) находятся на этапе поддерживающей ПХТ, 6 больных (3%) находятся на этапе цикловой ПХТ, 5 больных (2%) находятся на этапе послеоперационной ЛТ из них 3 больных получают ЛТ, 2 больных закончили ЛТ, но оценка ответа еще не проведена; 19 больным (8%) лечение было прекращено на различных этапах по следующим причинам: 5 больных отказ от ХТ после окончания; 4 больных – ПБ: 1 – умер, 3 переведены на другие схемы лечения; 3 больных получили 1-2 цикла ПХТ и отказались от лечения; 7 больных погибли на различных этапах лечения (4 – на ЛТ, 3 – на ХТ).

Пациенты с МБ в возрасте до 3 лет (n=41): 23 больных закончили его полностью, 3 больных находятся на этапе ПХТ; 15 больных лечение было прекращено на различных этапах по следующим причинам: 3 больных погибли на ХТ; 6 прогрессирование заболевания, умерли; 1 прогрессирование заболевания, переведен на другую схему лечения, жив; 5 прогрессирование заболевания, переведены на другую схему лечения, умерли.

Пациенты с РЭО (n=84): 45 больных закончили его полностью, 2 больных находятся на этапе ПХТ, 36 больных лечение было прекращено на различных этапах по следующим причинам: 22 больных - прогрессирование заболевания, перевода на другие схемы лечения, 8 больных – прогрессирование заболевания, умерли; 3 больных – из-за отказа родителей от ХТ; 3 больных – выбыли из-под наблюдения, 1 больной погиб от токсичности химиотерапии.

В зависимости от программы ПХТ больные распределились следующим образом:

                                                                               Таблица 5

Распределение больных в зависимости от программы ПХТ

ПХТ

Морфология

Всего

%

МБ

ПНЭО

АТРО

ПБЛ

ЭБЛ

МЭП

Поддерживающая

117

16

0

15

0

0

148

42,3

Цикловая

90

1

0

0

1

0

97

27,7

HIT-SKK

37

12

1

9

2

1

62

18

CWS

0

0

6

0

0

0

6

2

Индивидуальная

1

3

3

1

0

0

8

2

Без ХТ

18

5

1

3

1

0

28

8

Всего

265

38

11

28

6

1

349

100

Поддерживающая ПХТ проведена 148 больным (42,3%), цикловая – 97 больным (27,7%), HIT-SKK – 62 больным (18%), СWS – 6 больным (2%). 8 больных (2%) получили индивидуальные режимы ХТ по месту жительства, в том числе и по назначению нейрохирургов.

Рисунок 16. Распределение больных в зависимости от объема ЛТ

Стандартное КСО получили 54,5% б-х. У пациентов с МТС выполнено дополнительное облучение МТС очагов. Локальная ЛТ выполнена у 10 больных (3% случаев). по следующим причинам: 5 больных с ПНЭО: у всех неверный первичный гистологический диагноз (менингиома, эпендимобластома, злокачественная хориоидкарцинома,  анапластическая олигоастроцитома, глиобластома), 4 больных - наблюдались у нейрохирургов и не консультировались онкологом; 3-ое больных с АТРО: 2-ое с неверным первичным гистологическим диагнозом (злокачественная параганглиома, анапластическая астроцитома), наблюдались у нейрохирургов и не консультировались онкологом, 1 - с неверным первичным гистологическим диагнозом (глиобластома); 2-ое больных с ЭБЛ: наблюдались у нейрохирургов и не консультировались онкологом. Одному пациенту с МБ ЛТ проведена в объеме КСО, т.к. терапия была прекращена в связи с развитием тяжелых осложнений.

ЛТ не проводилась 65 больным (18%) с ЭО ЦНС. Из них 35 больным с медуллобластомой в связи с возрастом до 3 лет на момент начала лечения и 30 больным с редкими эмбриональными опухолями по следующим причинам: 13 больным с ПНЭО: 6 больных – возраст младше 3-х лет; 4 больных – неверный первичный диагноз; 3 больных – наблюдались нейрохирургами и не консультировались онкологом; 6 больным с АТРО: 1 больной – по тяжести состояния; 5 больных – возраст младше 3-х лет; 7 больным с ПБЛ: 5 больных – возраст младше 3-х лет; 2 больных – неверный первичный диагноз, наблюдались нейрохирургами и не консультировались онкологом; 3 больных с ЭБЛ – возраст младше 3-х лет; 1 больной с МЭП – возраст младше 3-х лет.

При оценке ответа на ПХТ 321 больных были разделены на группы, получивших ПХТ с лечебной целью (неоадьювантной), и адьювантной. Основная часть больных (n=209) получали ХТ с адьювантной целью, что составило 65%. 108 больным (35%) получали ХТ с лечебной целью, т.к. на момент начала терапии определялась остаточная опухоль.

Из 74 больных с РЭО 41 больному ПХТ проведена после операции, 31 больным – после операции и лучевой терапии. После операции с адьювантной целью ПХТ проведена 4 больным с РЭО, с лечебной – 37 больным, т.к. имелась остаточная опухоль после субтотального/частичного удаления или биопсии (СТБ). После операции и лучевой терапии ПХТ проведена с адьювантной целью 18 больным с РЭО, а с лечебной – 13 больным, т.к. после ЛТ отмечался неудовлетворительный ответ со стороны опухоли (ЧО/СБ/ПБ). 1 больному с ПНЭО (трилатеральная ретинобластома,) и 1 больному с ПБЛ (изначально был поставлен диагноз герминомы, получил SIOP-GCT) проведена ПХТ с лечебной целью без первичного удаления опухоли. Т.о. больным с РЭО ПХТ с адьювантной целью проведена 22 больным (30%), а с лечебной – 52 больным  (70%).

Из 247 больных с МБ 37 больным ПХТ выполнена после операции, 206 больным – после операции и лучевой терапии. После операции с адьювантной целью ПХТ проведена 12 больным с МБ, с лечебной – 25 больным, т.к. имелась остаточная опухоль после субтотального/частичного удаления, у трех больных – объем оперативного вмешательства не был уточнен послеоперационными КТ/МРТ. После операции и ЛТ химиотерапия была проведена с адьювантной целью 175 больным с МБ, с лечебной – 31 больным.

При оценке ответа на лучевую терапию 284 больных были разделены на группы, получивших ЛТ с лечебной целью (неоадьювантной), и адьювантной. Основная часть больных получали ЛТ с лечебной целью (223 б-х), что составило 21%, т.к. на момент начала терапии определялась остаточная опухоль.

В зависимости от полученного непосредственного лечебного эффекта ПХТ и последовательности схем лечения 108 больных распределись следующим образом: ПО ХТ чаще регистрировался у больных после операции и ЛТ. В 2 раза реже ПО наблюдался у больных после оперативного лечения. При проведении ХТ после О и ЛТ ПО и ЧО был зарегистрирован чаще при МБ, ПБЛ и ЭЛ, и у 1 больного с МЭП, в единичных случаях при АТРО и ПНЭО. Необходимо отметить высокую частоту СБ и ПБ у больных с АТРО и ПНЭО. При проведении ХТ как после операции так и после О+ЛТ ПО и ЧО чаще регистрировался у больных с МБ. В отличие от МБ у пациентов с ПНЭО в этом случае отмечена высокая частота СБ и ПБ.

В зависимости от полученного непосредственного лечебного эффекта ЛТ и последовательности схем лечения 223 больных распределись следующим образом: у большинства пациентов после проведения операции и ЛТ был достигнут полный ответ. 19% больных имели ЧО, в 1% случаев отмечалась ПБ. После операции и ХТ всего лишь у 16% больных был достигнут ПО и ЧО. В равной степени отмечалась СБ и ПБ. После О и ЛТ ПО чаще регистрировался у больных с ЭБЛ и МБ. В половине случаев он наблюдался у больных с ПБЛ и ПНЭО. При проведении ЛТ после О и ХТ ПО был зарегистрирован только у 1 больного с ЭБЛ и 1 с МБ. Необходимо отметить высокую частоту СБ и ПБ.

В нашем исследовании 115 больным с ЭО (33%) в связи с развитием окклюзионной гидроцефалии были проведены разгрузочные (шунтирующие) операции: вентрикуло-перитонеальное шунтирование, наложение наружного вентрикулярного дренажа, или перфорация дна III желудочка.

                                                                                       Таблица 6

Распределение больных с шунтирующими операциями на разных этапах лечения

Шунтирующая операция

Морфология

Всего (n=349)

%

МБ (n=265)

ПНЭО (n=38)

АТРО (n=11)

ПБЛ (n=28)

ЭБЛ (n=6)

МЭП (n=1)

Абс/%

Абс/%

Абс/%

Абс/%

Абс/%

Абс/%

ВПШ до О

27/34

3/27

1/34

9/45

0

0

41

35

ВПШ после О

21/27

5/45

2/66

4/20

2/100

0

33

29

Наруж. дренаж

30/38

1/9

0

2/10

0

0

33

29

Перфорация дна III желудочка

1/1

2/18

0

5/25

0

0

8

7

Всего

79/30

11/29

3/27

20/71

2/33

0

115/33

100

Больше всего больных, нуждающихся в разгрузочных операциях, оказалось в группе больных с ПБЛ, что составило 71%. Причем половине из этих пациентов было проведено ВПШ до операции, а четверым – проводилось динамическое наблюдение без морфологической верификации опухоли в течение 2-6 месяцев, и соответственно основная операция откладывалась до момента ПБ. В других морфологических группах необходимость в разгрузочных операциях была примерно одинаковой 27-30%, кроме больного с МЭП. В группе больных с МБ 38% больным выполнено наружное дренирование, что на сегодня является наиболее правильным хирургическим подходом в ведении этих больных.

Важным критерием эффективности лечения является изучение сроков общей выживаемости (OS) и выживаемости без прогрессирования (PFS).

Программное лечение эмбриональных опухолей ЦНС у детей в нашем исследовании позволило добиться следующих показателей: общей выживаемости – 60% и выживаемости без прогрессирования – 56%. что соответствует литературным данным (Kovnar EH., 1990, Halperin EC., 1993, Heideman RL., 1995,Kuhl J, 1998, Gold DR, 1999, Becker LE, 2000, Marec-Berard P., 2002, MacDonalda T.J., 2003, Packer R.J., 2005 Sarkar C., Hinkes B.G., 2007).

Рисунок 17. Выживаемость без прогрессирования у детей с ЭО ЦНС

Рисунок 18. Общая выживаемость у детей с ЭО ЦНС

Рисунок 19. Выживаемость без прогрессирования у детей с ЭО ЦНС в зависимости от возраста

Рисунок  20. Общая выживаемость у детей с ЭО ЦНС в зависимости от возраста

По данным различных авторов, у пациентов старше 3-х лет 5-летняя выживаемость является более высокой, чем у детей младше 3-х лет (Norris LS., 1987, Golomb L, 1999, Kuhl J, 1999, Kortmann RD, 2000, Hong T.S., 2005, Rutkowski S, 2005, Kalifa C., 2005). В нашем исследовании при сравнении результатов PFS и OS у пациентов этих возрастных групп было статистически достоверно установлено, что лучшую PFS и OS имели пациенты старше 3-х лет (65 и 69% соответственно), в отличие от больных младше 3-х лет (32 и 33%). Такие различия обусловлены как невозможностью проведения ЛТ после операции, так и вероятно более агрессивной биологией опухоли у детей младшего возраста.

Рисунок 21. Выживаемость без прогрессирования у детей с ЭО ЦНС в зависимости от М-стадии

Рисунок 22. Общая выживаемость у детей с ЭО ЦНС в зависимости от М-стадии

Наличие метастазов у больных с эмбриональными опухолями ЦНС при первичной диагностике прогностически неблагоприятный признак (Zeltzer P.M., 1999., Бухны А.Ф., 1999., Mirabell R., 1999, Thomas P.R., 2000,  Tarbell NJ., 2000, MacDonalda T.J., 2003, Желудкова О.Г., 2005). В нашем исследовании при сравнении OS достоверно подтверждены лучшие показатели у больных с М0 стадией (69%), в отличие от более продвинутых стадий М2-М4 (54%), р=0,03. В отношении PFS статистической достоверности получено не было (р=0,11).

Рисунок 23. Выживаемость без прогрессирования у детей с ЭО ЦНС в зависимости от объема операции

Тотальная резекция опухоли по данным многих авторов ассоциируется с лучшим прогнозом (Cohen BH., 1995, Albright A.L., 1996, Dirks PB, 1996, Geyer R., 1998, Yang HJ, 1999, Reddy, 2000, Oyharcabal-Bourden V., 2005, Kalifa C., 2005). В нашем исследовании при сравнении PFS достоверно подтверждены лучшие показатели у больных с тотальным и субтотальным удалением опухоли (61/63%) в отличие от частичного и биопсии (в т.ч. СТБ) (31/37%), р=0,00. В отношении OS статистической достоверности получено не было (р=0,12), как в исследованиях SIOP PNET-3-study и по данным канадских авторов у больных с ПНЭО (Pizer BL. 2006, Johnston D., 2007).

Рисунок 24. Общая выживаемость у детей с ЭО ЦНС в зависимости от объема операции

Существуют данные о влиянии объема лечения на прогноз заболевания (Thomas P.R., 2000, Желудкова О.Г., 2003, Johnston D., 2007).

Рисунок 25. Выживаемость без прогрессирования у детей с ЭО ЦНС в зависимости от объема лечения

Рисунок 26 Общая выживаемость у детей с ЭО ЦНС в зависимости от объема лечения

В нашем исследовании применение комплексного лечения у больных с ЭО ЦНС достоверно улучшает как выживаемость без прогрессирования (67%), так и общую выживаемость (72%) в отличие от больных, получивших комбинированное лечение (23 и 25% соответственно) (р=0,00).

При проведении оценки выживаемости больных в зависимости от гистологического варианта эмбриональных опухолей ЦНС, нами были получены следующие результаты.

Рисунок 27. Выживаемость без прогрессирования у детей с ЭО ЦНС в зависимости от гистологического диагноза

Рисунок 28. Общая выживаемость у детей с ЭО ЦНС в зависимости от гистологического диагноза

Лучшие показатели выживаемости статистически достоверно были подтверждены у пациентов с МБ (n=265) – PFS/OS 70/73% и с ПБЛ (n=28) 32/40%, подтвердившие данные других авторов (Packer R., 1999, Ho DM-T, 2000, Hinkes B.G., 2007, Gerber N., 2008). Пациенты с ПНЭО, как и в других исследованиях, имели хуже прогноз 20/38%, что говорит о злокачественном биологическом поведении опухоли и также подтверждает данные других авторов (Yang HJ 1999, Timmermann B, 2002, Johnston D. 2007). Больные с ЭБЛ и АТРО имели наихудшую выживаемость, которая приближалась к нулю (p=0,00). Пациент с медуллоэпителиомой, получивший ПХТ с лечебной целью жив без ПБ в течение 21 месяца. Такие же результаты отмечаются многими исследовательскими группами (Hildel JM, 1998, Dorsay T., 1995, Garre M., 2000, Ho DM-T, 2000, Желудкова О., 2003, Allen JC, 2006). Однако, в последних исследованиях пациенты с ПНЭО/пинеобластомой имели 3-х летнюю PFS/OS=54/68% (Hazar V., 2008, Gerber N., 2008), с эпендимобластомой, получившие лечение по протоколу HIT-SKK, имели 3-х летнюю PFS/OS 44,4/72,2% (Gerber N., 2008), а пациенты с АТРО, получившие ВДХТ с ППСК, имели 5-х летнюю PFS/OS 16,7/22,2% (Garre M.L., 2008). При проведении оценки выживаемости больных в зависимости от гистологического варианта эмбриональных опухолей ЦНС, нами были получены следующие результаты. Лучшие показатели выживаемости статистически достоверно были подтверждены у пациентов с МБ (n=265) – PFS/OS 70/73% и с ПБЛ (n=28) 32/40%. Пациенты с ПНЭО имели хуже прогноз 20/38%, что говорит о злокачественном биологическом поведении опухоли. Больные с ЭБЛ и АТРО имели наихудшую выживаемость, которая приближалась к нулю (p=0,00). Пациент с медуллоэпителиомой, получивший ПХТ с лечебной целью жив без ПБ в течение 21 месяца.

В последнее время дискутируется вопрос о применении тех или иных режимов ПХТ. Существуют схемы ПХТ, которые уже используются как «золотой стандарт» в лечении эмбриональных опухолей ЦНС и являются схемами сравнения в большинстве новых создающихся рандомизированных протоколов (Tait D.M., 1990, Kovnar EH., 1990, Duffner PK, 1993, Packer R.J., 1994, Gentet J. C., 1995, Kuhl J, 2000, Taylor RE. 2001, Lannering B., 2008). В данном исследовании мы изучили эффективность наиболее масштабно используемых схем ПХТ в нашей стране. 

Рисунок 29. Выживаемость без прогрессирования у детей с ЭО ЦНС в зависимости от программы ПХТ

Рисунок 30. Общая выживаемость у детей с ЭО ЦНС в зависимости от программы ПХТ

Лучшие показатели выживаемости получены у больных, лечившихся по схеме поддерживающей (PFS/OS=74/78%) и цикловой ХТ (60/68%), в отличие от получавших нестандартные/индивидуальные схемы ХТ (0/19%), причем показатели были достоверными (р=0,00). Больные, получившие лечение по программам HIT-SKK и CWS, это были в основном пациенты младшего возраста (до 3-х лет) и  больные с АТРО – наиболее злокачественным вариантом эмбриональных опухолей. В связи, с чем выживаемость этой категории больных остается крайне неблагоприятной (PFS/OS=25/19% и 17/18% соответственно) и требует особых подходов в лечении. Эти данные подтверждаются рядом авторов (Желудкова О.Г., 2003, Hirth A., 2003, Bouffard JP., 2004, Gardner S., 2004, Kalifa C., 2005, Reddy AT., 2005). Группу больных, не получивших ХТ, составили разные пациенты, как с заведомо благоприятным прогнозом (например, со стандартным риском МБ) или отказавшиеся от дальнейшего лечения и выбывшие из-под наблюдения, так и больные, умершие на этапе ЛТ или от ПБ или токсичности. Поэтому адекватно оценить относительно высокие показатели выживаемости в этой группе больных не представляется возможным.

Мы оценили выживаемость больных эмбриональными опухолями в зависимости от ответа на проведенное химиолучевое лечение с неоадьювантной целью.

Рисунок 31. Выживаемость без прогрессирования у детей с ЭО ЦНС в зависимости от ответа на химиолучевое лечение, проведенное с неоадьювантной целью.

Выживаемость без прогрессирования у больных с ПО составила 73%, с ЧО – 41% СБ/ПБ – 0% (р=0,00).

Известно, что результаты лечения МБ отличаются от результатов лечения больных с РЭО ЦНС. Исследование влияния других факторов на прогноз заболевания нами было изучено в отношении каждой гистологической группы распределенных больных, что является общепринятым в последнее время в оценке рандомизированных исследований (Gnekow A. 1995, Kalifa C., 2005). 

Таблица 7

Корреляции выживаемости и факторов прогноза у больных с РЭО ЦНС

Параметры

PFS %

р

OS %

р

Вся группа больных n=84

19% медиана наблюдения 11 мес

28% медиана наблюдения 17,5 мес

Пол

М/д  n =44/40

11/22

0,56538

28/29

0,711198

Возраст медиана 5 лет (1,5 мес-19 лет)

<3 лет/>3лет n = 35/49

-

-

13/38

0,00009

М-стадия (без Мх)

М0/М1/М2-3 n = 37/8/24

29/0/29

0,5535 Chi2 5,7

42/0/40

0,00719  Chi2 9,87 

Объем операции

Т/С/Ч/СТБ+биопсия  n =11/35/24/14

0/20/20/22

0,12237 Chi2 5,788 

48/27/24/24

0,799  Chi2 1,00 

Объем лечения

Комбинированное/комплексное  n = 39/44

6/31

0,00004

16/40

0,00056

Последовательность лечения

О+ЛТ+ХТ/ О+ХТ+ЛТ  n = 32/11

41/0

0,06

56/0

0,04

Объем лучевой терапии

КСО+лок и КСО+лок+мтс/ лок/не было n=44/10/30

38/0/7

0,00000  Chi225,80

49/18/8

0,00008 Chi218,83

Показания к ХТ

Адьювантная/лечебная n=22/52

59/5

0,00001

66/7

0,0052

Программа ХТ

Поддерж/HIT-SKK/CWS/индивид режимы/циклов/без ХТ n=31/25/6/7/5/10

44/9/17/0/0/14

0,00014 Chi224,94

59/0/18/22/0/39

0,00299 Chi217,96

Анализ лечения больных с РЭО ЦНС в нашем исследовании продемонстрировало такие же результаты, как и в зарубежных исследованиях (Dorsay Ta, 1995, Rorke LB, 1996, Yang HJ, 1999, Ho DM-T, 2000, Marec-Berard P., 20002, MacDonalda T.J., 2003, Gururangan S., 2003, Hilden JM, 2004, Reddy AT., 2005, Hong T.S., 2005, Norris LS., 2005, Sarkar C., 2005, Timmermann B, 2006, Hinkes B.G., 2007). Общая выживаемость составила 28%, выживаемость без прогрессирования 19% с медианой наблюдения 17,5 и 11 месяцев соответственно.

       Достоверной разницы в показателях выживаемости в зависимости от пола не зафиксировано. Возраст больных младше 3-х лет статистически достоверно оказался неблагоприятным прогностическим фактором (OS = 13%). Пациенты старше 3-х лет имели немного лучше показатель общей выживаемости – 38% (р=0,00), что так же отражено вышеупомянутыми авторами.

       Пациенты с М1 стадией в нашем исследовании имели наихудшие показатели общей выживаемости (0%) возможно за счет того, что в этой группе не оказалось ни одного больного с тотально удаленной опухолью. Больные с М0 стадией имели одинаковые показатели OS с больными из группы с более продвинутыми стадиями М2-3 (42 и 40% соответственно), р=0,00 в отличие от литературных данных (Cohen BH., 1995). В группе больных с М0 стадией 29 пациентов (78%) оказалось с частично резецированной опухолью/биопсией, 15 (39%) – с субтотально резецированной опухолью и только 8 (21%) – с тотальным удалением. Показатели PFS были статистически не достоверными (р=0,55). Однако, по данным других авторов, суждения в отношении влияния М-стадии на выживаемость больных, должны быть очень осторожны, учитывая неоднозначность результатов в различных исследованиях (Johnston D., 2007).

Влияние объема оперативного вмешательства на выживаемость больных с РЭО ЦНС в нашем исследовании было различным, но не достоверным как в показателях OS, так и PFS. У пациентов с тотальной резекцией OS была 48%, с субтотальной – 27%, с частичной резекцией и после биопсии/СТБ – 24% (р=0,79).

Комплексное лечение с применением химиолучевого лечения после резекции опухоли, является более эффективным методом лечения больных с РЭО ЦНС (Cohen BH., 1995, Johnston D., 2007, Hinkes B.G., 2007). Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования больных с комплексным подходом в лечении в нашем исследовании составили 40 и 31% в отличие от больных с комбинированным подходом (16 и 6% соответственно) (р=0,00).

Влияние последовательности использованных методов лечения на эффективность лечения давно изучается многими группами в отношении больных с МБ/ПНЭО (Pendegrass TW, 1987, Kovnar EH., 1990, Geyer JR, 1994, Marec-Berard P., 2002, Taylor RE., 2003, Chi S.N., 2004, Timmermann B., 2006, Grill J., 2008). В нашем исследовании 32 больных с РЭО ЦНС, получившими ХТ после операции и ЛТ достигли лучшие показатели выживаемости (PFS/OS=41/56%), чем 11 больных, получивших О+ХТ+ЛТ (PFS/OS =0/0%), но различия были статистически не достоверны при PFS (р=0,06) и достоверны при OS (р=0,04). Однако, при анализе этих групп, прослеживается та же закономерность, как и при оценке, больных общей группы. 

У больных с РЭО ЦНС достоверно лучшая выживаемость была достигнута, если пациенты получили краниоспинальное облучение (КСО+локально и КСО+локально+буст на метастазы) – OS/PFS=49/38%, в отличие от больных, получивших локальную ЛТ (18/0%) или не получивших ЛТ совсем (8/7%), р=0,00.

Достоверно лучшая выживаемость зафиксирована у пациентов, получивших ПХТ с адьювантной целью, что составило 66 и 59% в отличие от 7 и 5% (р=0,000 в обоих случаях).

Выявлена зависимость выживаемости общей и без прогрессирования от вида ПХТ. Так общая и безрецидивная выживаемость пациентов, получивших поддерживающую схему ПХТ, составила 59 и 44%, в отличие от пациентов, лечившихся по другим схемам ХТ (р=0,002 и 0,000).

Результаты лечения больных с РЭО ЦНС по различным программам лечения представлены в следующей таблице.

Таблица 8

Результаты лечения больных с РЭО ЦНС

Параметры

Морфология

Всего

%

χ2/df/р

ПНЭО

АТРО

ПБЛ

ЭБЛ

МЭП

n/%

n/%

n/%

n/%

n/%

Всего больных

38

11

28

6

1

84

100

Умерли

17/44

10/90

12/43

6/100

0

45

53

16,37/4/<0,002

Ранняя

(до 6 мес)

4

2

1

2

0

9

20

927,5/4/<0,000

Токсическая

0

0

0

1

0

1

2

16,00/4/<0,003

Полный ответ на ПХТ

14/37

2/18

15/53

2/33

1/100

34

40

34,90/4/<0,000

Отсутствие ответа (ПБ)

12/31

6/54

6/21

2/33

0

26

31

46,16/4/<0,000

Рецидив

23/60

10/90

15/53

5/83

0

53

63

14,34/4/<0,006

Выбыли из наблюдения

3

0

4

0

0

7

8

ПО > 1 года

11/29

2/18

13/46

2/33

1/100

29

34

51,08/4/<0,003

Живы на 1.04.08

18/47

1/9

12/43

0

1/100

32

38

85,55/4/<0,000

Из группы больных с РЭО живы 38%, умерло 53%. Полный ответ на ПХТ достигнут у 34 больных с редкими эмбриональными опухолями ЦНС, что составило 40%. Продолжительный ответ на лечение сохранялся >1 года у 29 больных (34%). Полная ремиссия больше двух лет  сохраняется у 23 больных (27%), больше 3-х лет у 17 больных (20%), больше 4-х лет у 14 больных (17%), больше 5 лет у 8 больных (9%). Рецидив отмечен у 63% больных. Токсическая смерть на фоне лечения отмечена в единичном случае.

Далее приводится анализ результатов лечения у 265 больных с МБ (таблица 9) 

                                                               

Таблица 9

Корреляции выживаемости и факторов прогноза у больных с МБ

Параметры

PFS %

р

OS %

р

Вся группа больных n=265

70  медиана наблюдения 19 мес

73  медиана наблюдения 22 мес

Пол

М/д  n =177/88

68/73

0,738

72/73

0,590

Возраст медиана 7 лет (3 мес-21 года)

<3 лет/>3лет n = 41/224

32/77

0,000

33/79

0,000

М-стадия

М0/М1/М2-4 n = 122/32/96

78/85/57

0,002 Chi2=11,7 df=2

79/81/59

0,033 Chi2=6,79 df=2

Объем операции

Т/С/Ч+биопсия  n = 58/180/19+2

67/74/52

0,96 Chi2=4,67 df=2

68/73/75

0,437 Chi2=1,65 df=2

Тотальное удаление и М-стадия

М0/М1/М2-3  n = 31/5/20

81/0/51

0,08 Chi2=4,94 df=2

81/34/48

0,039 Chi2=6,48 df=2

Субтотальное удаление и М-стадия

М0/М1/М2-3 n = 85/27/62

76/92/64

0,04 Chi2=6,33

66/87/64

0,158 Chi2=3,6

Частичное удаление/биопсия и М-стадия

М0/М2-3 n = 5/14

80/68

0,082

100/0

0,147

Наличие лучевой терапии

С ЛТ/без ЛТ  n=230/35

75/34

0,000

79/35

0,000

Программа ХТ

SKK/цикловая/поддерживающая  n = 37/92/117

31/66/82

0,000  Chi2=44 df=2

32/67/83

0,000  Chi2=44 df=2

Программа ХТ больных с субтотальным удалением опухоли и М0 стадией

цикловая/поддерживающая  n = 38/38

71/85

0,58

78/75

0,38

Программа ХТ больных с субтотальным удалением опухоли и М2-3 стадией

цикловая/поддерживающая  n = 29/23

64/80

0,15

74/100

0,02

HD-MTX (у детей младше 3-х лет)

5 г/1 г/без МТХ n = 26/5/10

40/0/20

0,04  Chi2=6 df=2

35/40/30

0,04  Chi2=6 df=2

МТХ интратекально/интравентрикулярно/не было (у детей младше 3-х лет)

i.th./i.v./не было n = 4/18/19

25/38/28

0,222 Chi2=3,0 df=2

76/17/39

0,238 Chi2=2,8 df=2

Показания к ПХТ

Лечебная/адьювантная ПХТ n = 187/56

24//80

0,000

41/82

0,000

ВПШ

С ВПШ/без ВПШ  n = 48/217

49/74

0,000

51/78

0,000

ВПШ до или после основной операции

ВПШ до О/ВПШ после О n = 27/21

46/51

0,670

54/48

0,555

Амплификация генов СMYC/NMYC и мутация хромосомы 17

CMYC balanced/amplification n=98/5

73/20

0,00002

-

-

NMYC balanced/amplification n=97/6

69/84

0,67

-

-

17p13 balanced/deletion n=61/41

80/53

0,02

-

-

17q balanced/gain  n=47/55

73/67

0,03

-

-

Программное лечение в нашем исследовании позволило добиться 5-летней общей выживаемости 73% и выживаемости без прогрессирования 70%, что соответствует литературным данным (Kuhl J., 1998, MacDonalda T.J., 2003, Packer R.J., 2005, Rutkowski S., 2008). Пол пациентов с МБ достоверно не влиял на показатели выживаемости больных, что относится ко всем эмбриональным опухолям ЦНС. По данным литературы, по мнению большинства авторов, также считается, что пол пациентов не играет значительной роли в результатах лечения (Heideman RL.,1995, Kuhl J. 1998).

В нашем исследовании при сравнении результатов PFS и OS у пациентов младше и старше 3-х лет было статистически достоверно установлено, что лучшую PFS и OS имели пациенты старше 3-х лет (77 и 79% соответственно), в отличие от больных младше 3-х лет (32 и 33%), р=0,00. Медиана выживаемости детей младше 3-х лет составила 25 месяцев. Эти данные согласуются с другими исследованиями (Kuhl J, 1999, Kortmann RD, 2000, Chi S.N., 2004, Rutkowski S., 2005, Kalifa C., 2005).

Прогностическое значение М1 стадии по Chang, при которой обнаруживаются опухолевые клетки в спинно-мозговой жидкости (СМЖ) и отсутствуют радиологические подтверждения МТС супратенториально или в спинальном субарахноидальном пространстве, в литературе на сегодня пока дискутируется (Kortmann RD, 2000, MacDonalda T.J., 2003). Хотя несколько исследований показали, что пациенты с М1 стадией медуллобластомы имеют худший прогноз, чем с М0 (Mirabell R, 1997, 1999, Fouladi M., 1999, Zeltzer P.M., 1999, Kun L.E. 1999). В нашем исследовании достоверно показано, что наихудшие показатели выживаемости (PFS/OS) были у больных М+стадией (57/59%), лучшие – с М1-стадией (85/81%) и с М0 стадией (78/79%), р=0,00 и 0,03.

МТС экстраневральной локализации, в том числе костные и костномозговые МТС редко встречаются при первичной диагностике, обычно не возникает систематической необходимости в проведении исследований: сканирование других областей, костномозговая пункция и скенирование скелета (Kun L.E.., 1999 Johnston D., 2007). В нашем исследовании было двое больных с МБ (0,7%), у которых при первичной диагностике были обнаружены экстраневральные МТС: у одного больного выявлены МТС в костный мозг, у другого – в брюшную полость, область малого таза. Оба пациента были младшего возраста, оба погибли от прогрессирования заболевания на сроке 4 и 10 месяцев от момента операции, несмотря на проводимую интенсивную ПХТ по протоколу HIT-SKK’92-00 и попытки проведения ВДХТ с аутоПСК у одного больного в Германии.

В нашем исследовании при распределении больных на группы риска размер остаточной опухоли не учитывался. Пациенты старше 3-х лет с тотальным удалением опухоли и М0 стадией (SR, n=4) все живы, выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость пациентов с остаточной опухолью и М+ стадией (HR, n=261) составила 69% и 72%, однако статистической достоверности не получено (р=0,45, 0,49).

У пациентов с тотальным удалением опухоли безрецидивная выживаемость составила 67%, общая 68%; с субтотальным – 73 и 74%, с частичным – 52 и 75% соответственно. Разница, как в том, так и в другом случае оказалась недостоверной (р=0,967 и 0,437). При распределении больных на группы в зависимости от объема операции и М-стадии больные с М0 и М1 стадией опухолевого процесса при любом объеме первичной резекции опухоли (тотальном, субтотальном или частичном/биопсии) имели лучшие показатели выживаемости (см таблицу), в отличие от больных с более продвинутыми стадиями опухолевого процесса. Достоверность была получена только при сравнении общей выживаемости больных при тотальном удалении опухоли р=0,03 (М0/М1/М2-3 стадии – 81/34/48%) и при сравнении выживаемости без прогрессирования при субтотальном удалении р=0,04 (М0/М1/М2-3 стадии –76/92/64%). Однако сроки наблюдения и количество больных не позволяют делать окончательные выводы.

Необходимость применения ЛТ в лечении пациентов с МБ, особенно старше 3-х лет, в настоящее время уже не подвергается сомнению. Это неоднократно подтверждено многими авторами (Kun L.E. 1999, Gajjar 2004,  Kalifa C., 2005) и показано в нашем исследовании: пациенты, получившие ЛТ, имели значительно лучшие показатели PFS/OS – 75/79% в отличие от не получивших – 34/35%, р=0,00. Но в группе больных, не получивших ЛТ, оказались только больные в возрасте до 3-х лет. В последнее время продолжаются исследования по определению минимально переносимой и максимально эффективной дозы ЛТ у пациентов младше 3-х лет и больных стандартного риска, с редукцией стандартных доз и объема ЛТ и внедрения новой техники облучения, в т.ч. и гиперфракционированных режимов (Deutch M., 1996, Rocco C., 1997, Ricardi U., 1997, Mulhern R.K.,  1998, Packer R.J., 1999, Thomas P.R., 2000, Tao ML., 2000, Ris MD, 2001, Huang E, 2002, Taylor RE., 2003, Michalski J., 2004, Oyharcabal-Bourden V., 2005, Lannering B., 2008, Dufour C., 2008, Gerber N., 2008). В нашем исследовании редукция доз ЛТ на КСО до 24 Гр проведена 5 больным с МБ младшего возраста: двоим на остаточную опухоль (один с ЧО lost follow up на 16-ом месяце наблюдения, второй – с ЧО умер от ПБ на 10 месяце), троим больным – превентивно (двое умерли от ПБ на сроке 17 и 24 месяца, один жив в течение 17 месяцев). Надо отметить, что все больные получили от 8 до 12 блоков ПХТ по протоколу HIT-SKK с введением HD-MTX и трое с интратекальным или интравентрикулярным введением метотрексата. Больным со стандартным риском МБ редукция доз ЛТ не проводилась.

Мы изучили эффективность использованных программ ПХТ у больных с МБ. Выживаемость без прогрессирования 37 пациентов с МБ, получивших лечение по программе HIT-SKK, составила 31%, 92 больных, получивших лечение по схеме цикловой ХТ – 66% и 117 больных по схеме поддерживающей ХТ – 82%. Общая выживаемость 37 пациентов с МБ, получивших лечение по программе HIT-SKK, составила 32%, 92 больных, получивших лечение по схеме цикловой ХТ – 67% и 117 больных по схеме поддерживающей ХТ – 83%. Различия оказались и в том и другом случае достоверными (p=0,00). Наши данные по эффективности программы HIT-SKK и поддерживающей схемы ПХТ согласуются с зарубежными (Packer R., 1999,  Rutkowski S., 2006, Lannering B., 2008, Dufour C., 2008, Gerber N., 2008).

При оценке влияния использованных программ лечения (поддерживающей и цикловой схем ПХТ) на выживаемость больных с различными стадиями опухолевого процесса и объемом резекции опухоли мы получили следующие результаты. При М0 стадии и тотальном удалении опухоли были выявлены высокие показатели выживаемости при проведении цикловой ПХТ, n=4 (PFS/OS=100/100%) в отличие от поддерживающей (75/76%), но различия были недостоверными (р=0,32 и 0,41). При субтотальной резекции и М0 стадии, а так же при продвинутых стадиях опухолевого процесса и любом объеме резекции (тотальном, субтотальном или частичном) преимущества в выживаемости больных PFS/OS были при проведении поддерживающей схемы ПХТ. Однако достоверными оказались лишь результаты при сравнении OS у больных с тотальным удалением опухоли и М2-3 стадией цикловая против поддерживающей (n=5/10) – 0/90% (р=0,03) и у больных с субтотальным удалением опухоли и М2-3 стадией цикловая против поддерживающей (n=29/23) – 74/100% (р=0,02). Окончательные выводы делать достаточно сложно, т.к. небольшое количество больных в исследовании и небольшие сроки наблюдения.

Мы проанализировали выживаемость больных с МБ младше 3-х лет, получивших лечение с интравентрикулярным, интратекальным введением МТХ или без использования этих методов лечения, поскольку использование интратекальной/интравентрикулярной терапии активно дискутируется в качестве основного подхода в лечении больных с МБ младшего возраста (Kuhl J, 1999, Chi S.N., 2004, Balis, 2008, Rutkowski S., 2008). В нашем исследовании было 22 больных, получивших МТХ i.th./i.v. и 19 его не получили по различным причинам, которые подробно обсуждались в главе 4. Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования 18 больных с МБ младше 3-х лет, получивших лечение с интравентрикулярным введением МТХ, составила 17 и 38%, 4 больных с интратекальным введением МТХ – 76 и 25%, и 19 больных без использования этих методов лечения – 39 и 28% соответственно. Однако, достоверной разницы отмечено не было (p=0,23; 0,22).

Мы проанализировали выживаемость больных с МБ младше 3-х лет, в зависимости от наличия в схеме ПХТ высоких доз метотрексата. 5 г/м2 получили 26 больных, 1 г/м2 – 5 больных и ПХТ без МТХ – 20 больных. У всех больных, получивших МТХ в дозе 1 г/м2 развилось ПБ и PFS составила 40/0/20% (р=0,004). На показатели общей выживаемости доза и использование МТХ вообще в терапии больных младше 3-х лет не оказала большого влияния и составила 35/40/30% соответственно (р=0,004). Кроме того среди больных, не получивших высокие дозы метотрексата, было трое больных, получивших схему VP/Carbo в соответствии с требованиями протокола HIT-SKK-2000.

Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования пациентов с МБ в зависимости от показаний к ХТ имела статистически достоверную разницу – р=0,00. Общая выживаемость у больных с МБ, у которых ПХТ использовалась с лечебной целью (n=187), составила 41%, выживаемость без прогрессирования – 24%. Общая выживаемость у больных с МБ, у которых ПХТ проводилась с адьювантной целью (n=56), составила 82%, выживаемость без прогрессирования – 80%.

Мы провели анализ влияния наиболее изученных молекулярно-биологических маркеров (СMYC, NMYC, 17p13 и 17q) на показатели выживаемости у 103 больных с МБ, получивших лечение по протоколу М-2000, что составило 39% от всех больных с МБ, вошедших в исследование. Достоверно показано,  что пациенты с СMYC-амплификацией имели наихудшую PFS (20%, р=0,00), в отличие от не имеющих этот маркер. В ряде исследований это подтверждается (Scheurlen WG., 1998, Herms J, 2000, Grotzer MA, 2001, Aldosari N, 2002, Коршунов А.Г. 2006), однако другие авторы не согласны с данной позицией (Gajjar A., 2004), и связывают это с тем, что эти онкогены изучались не в замороженном гистологическом материале, а в свежей опухолевой ткани. Это еще раз свидетельствует о необходимости и важности референс-оценки гистологических материалов в референс-лаборатории и стандартизации молекулярно-биологических исследований. NMYC амплификация по нашим данным не ухудшает прогноз – PFS = 84% в отличие от не имеющих этот маркер больных (69%), однако этот показатель оказался статистически не достоверен (р=0,67). Мутация хромосомы 17 в нашем исследовании ухудшила PFS у больных до 53% при наличии 17q gain и до 67% при – 17p13 deletion, в отличие от больных без хромосомных аномалий 80/73% соответственно (р=0,02 и 0,03), что так же подтверждается рядом исследований (Biegel JA, 1997, Becker LE, 2000, Bayani J, 2000, Rood BR, 2002, Коршунов А.Г. 2006, Louis D., 2007).

По литературным данным ВПШ может оказывать влияние на показатели выживаемости больных с МБ (Lee M., 1994, Rickert C. H., 1998).  В нашем исследовании наличие ВПШ у пациентов с МБ (n=48) достоверно влияла на показатели выживаемости PFS/OS 49/51%  в отличие от больных без ВПШ (n=217) PFS/OS (74/78%), p=0,00. Выживаемость пациентов без окклюзионной гидроцефалии была выше, чем у пациентов с окклюзионной гидроцефалией, которые нуждались в разгрузочной операции. Установка ВПШ до или после основной операции существенно не влияла на показатели выживаемости, но достоверности по этому аспекту получено не было.

Результаты лечения больных с МБ по различным программам лечения представлены в таблице 10.

Таблица 10

Результаты лечения больных с МБ

Программы лечения

ОЛ

HIT-SKK

М-2000

Индивид режим

Всего

%

Параметры

Поддерж

Цикловая

Всего больных

18

37

117

92

1

265

100

Умерли

5

16

11

14

1

47

18

Ранняя смерть (до 6 мес)

4

13

0

3

1

21

8

Токсическая смерть

4

3

1

1

0

9

3

Полный ответ на ПХТ/ЛТ

10

17

105

80

0

212

80

Отсутствие ответа (ПБ)

-

9

4

4

0

17

6

Рецидив

-

19

15

21

1

56

21

Выбыли из наблюдения

3

1

2

3

0

9

3

Полный продолжительный ответ > 1 года

6

15

90

80

0

191

72

Живы на 1.04.08

10

20

104

75

0

209

79

Среди больных с МБ живы 79%, рецидив/ПБ выявлены у 27%. ПО на лечение отмечен у 80%. Токсическая смерть наблюдалась у 3%. Из 117 больных, получивших лечение по программе поддерживающей ХТ, умерло 11 больных (9%), причем 1 на фоне ХТ (токсическая смерть), у одного больного развилась вторичная опухоль (глиобластома), остальные от ПБ (8%). Полный ответ на ПХТ достигнут у 105 больных (90%), ПБ у 4 больных (4%). Рецидив заболевания развился у 15 больных (13%) в сроки от 5 до 37 мес (в среднем через 18,6 мес и медианой 18 мес). Полный продолжительный ответ больше 1 года сохраняется у 90 больных (82%) от 12 до 154 мес (в среднем 43,4 мес и медианой 40 мес), больше 2 лет – у 65 больных (72%), больше 3 лет – у 50 больных (55%), больше 4 лет – у 35 больных (39%), больше 5 лет – у 20 больных (22%). 104 больных (88%) живы на 1.04.08. 

Из 92 больных, получивших лечение по программе цикловой ХТ, умерло 14 больных (15%), причем 1 на фоне ХТ (токсическая смерть), 13 на фоне ПБ. Полный ответ на ПХТ достигнут у 80 больных (87%), ПБ у 4 больных (4%). Рецидив заболевания развился у 21 больного (23%). Полный продолжительный ответ сохраняется больше 1 года у 66 больных (82%) от 12 до 99 мес (в среднем 41,4 мес и медианой 37,5 мес), больше 2 лет у 43 больных (54%), больше 3 лет у 34 больных (42%), больше 4 лет у 25 лет (31%), больше 5 лет у 18 больных (22%). 75 больных (81%) живы на 1.04.08.

Из 37 больных, получивших ПХТ по протоколу HIT-SKK, умерли 16 больных (43%), 3 на фоне ХТ (токсическая смерть), 13 на фоне ПБ. Полный ответ на ПХТ достигнут у 17 больных (46%). Полный продолжительный ответ сохраняется у 15 больных больше 1 года (40%) от 12 до 188 мес (в среднем 44,86 мес и медианой 26 мес), больше 2 лет у 9 больных (24%), больше 3 лет у 5 больных (13%).

Полный документированный ответ у 18 больных, получивших операцию и ЛТ, достигнут у 10 больных. Ремиссия сохраняется от 1 до 82 мес (в среднем 14,33 мес и медианой 3 мес), из них у 6 больных ремиссия сохраняется больше 1 года, у 4-х больше 2-х лет.

Оценка токсичности проводилась в соответствии со стандартными критериями ВОЗ (2000 г).

Таблица 11

Количество больных, включенных в анализ токсичности  ХТ и ЛТ

Программа ХТ/гистология

Количество больных (n = 221)

Цикловая

80

ЭБЛ

2

ПНЭО

2

МБЛ

76

В т.ч. токсическая смерть

3

Поддерживающая

99

ПБЛ

10

ПНЭО

11

МБ

78

В т.ч. токсическая смерть

1

HIT-SKK

37

ПБЛ

7

ЭБЛ

2

МЭП

1

ПНЭО

1

МБ

26

В т.ч. токсическая смерть

3

CWS (АТРО)

5

Программа ЛТ

n = 218 больных

ПБЛ

20

КСО+лок

16

КСО+лок+МТС

4

АТРО

3

КСО+лок

2

лок

1

ПНЭО

16

КСО+лок

6

КСО+лок+МТС

6

лок

4

МБ

179

КСО+лок

119

КСО+лок+МТС

59

КСО

1

В т.ч. токсическая смерть

2

Рисунок 32. Частота проявления различных видов токсичности ЛТ

При анализе непосредственной токсичности ЛТ в нашем исследовании у 218 больных из 284 (78%), получивших ЛТ, частота гематологических и органных осложнений оказалась приблизительно одинаковой как у больных, получивших ее в объеме «КСО+локальное», так и в объеме «КСО+локальное+буст на МТС» (р=0,00).

Вне зависимости от использованного режима параллельной ХТ, гематологическая токсичность III-IV степени была зафиксирована у 166 больных из 218, что составило 76%, что потребовало заместительной терапии эритроцитарной массой в 13% случаях (у 29 больных), тромбоцитарной массой – в 9% (20 больных), назначения гранулоцитарного колонийстимулирующего фактора в 31% случае (у 68 больных). Среднее количество трансфузий эритроцитарной и тромбоцитарной массы на 1 больного при проведении ЛТ в различных режимах было примерно одинаковым 0,08-0,1 на 1 больного. Инфекционные осложнения развились у 61 больного (28%), причем такие тяжелые как сепсис – у 2 больных (у 1-ого из них с явлениями полиорганной недостаточности, умершего до окончания ЛТ). Органная токсичность была представлена следующими проявлениями: у 8 больных (3,5%) лучевым дерматитом I-II степени, в том числе эпидермитом в зонах, подвергавшихся воздействию ЛТ; у 31 больных (14%) поражением желудочно-кишечного тракта в виде поражения слизистых полости рта и ЖКТ (фарингита, гастрита, дуоденита, в одном случае до IV степени – язвы желудка с кровотечением), диареи I-II степени (у двух больных IV степени); у двух больных (1%) была отмечена гепатотоксичность в виде повышения уровня билирубина, но не более 1,5 норм; кардиотоксичность зафиксирована у четырех больных (1,8%) из них у двух – I-II степени в виде тахикардии и диффузных изменений миокарда на ЭХО-КС, и у двух – III-IV степени (миокардиодистрофия с явлениями ССН и СЛН на фоне полиорганной недостаточности, что потребовало реанимационных мероприятий); у 4 больных (1,8%) отмечалась центральная нейротоксичность III-IV степени в виде  энцефалопатии и судорог; периферическая нейротоксичность отмечена у 30 больных (13,7%), в основном в виде винкристиновой нейропатии, характеризующейся различной степенью выраженности от парестезий до запоров и пареза кишечника у 6 больных (3%).

При оценке влияния параллельной ХТ (винкристина и/или ломустина и винкристина) при различных режимах ЛТ выявлено увеличение частоты и спектра токсичности у больных ее получивших. Так, отмечено повышение гематологической токсичности у больных, получивших режим «КСО+локальная ЛТ» при параллельном использовании только винкристина до 42%, ломустина и винкристина до 89% в отличие от не получивших ХТ параллельно с облучением (21%). Увеличилась и частота инфекционных процессов: 7% у не получивших параллельную ХТ, 9% и 33% - у получивших только винкристин или винкристин/ломустин соответственно. Отмечено так же появление признаков винкристиновой нейропатии (до 20%) и возрастание потребности в использовании заместительной терапии компонентами крови (27%) и Г-КСФ (34%) как и в некоторых других исследованиях (Jefferies S, 1998, Kortmann R., 2000). Надо отметить, что частота и спектр непосредственных токсических эффектов у больных, получивших ЛТ в режиме «КСО+локальная ЛТ+буст на метастазы» были примерно одинаковыми и также соотносились с применением параллельной ХТ как у больных, получивших ЛТ в режиме «КСО+локальная ЛТ». Перерывы в лечении более 2-х недель в связи с токсичностью были отмечены у 4-х больных (2%), все больные получали ЛТ с параллельной ХТ (винкристин/ломустин), из них 3 больных – режим «КСО+локальная ЛТ», одному планировался режим «КСО+локальная ЛТ+буст на метастазы», но осложнения и смерть развились на этапе окончания КСО. Однако, при анализе выживаемости больных, в зависимости от применения и вида ХТ во время проведения ЛТ, в нашем исследовании как общая, так и выживаемость без прогрессирования у больных, получивших параллельную с лучевой терапией ХТ двумя препаратами (ломустин и винкристин), оказалась достоверно и значительно выше в отличие от выживаемости больных, получивших только винкристин или не получивших ХТ вообще, и составила: OS/PFS - 79/78% (больные, получившие винкристин/ломустин), 46/22% (больные, получившие только винкристин), 28/35% (больные, получавшие ЛТ без параллельной ХТ) (р=0,000 и р=0,002). При анализе 4-х летальных случаев все больные получали ЛТ с параллельной ХТ (винкристин/ломустин), из них 3 больных – режим «КСО+локальная ЛТ», одному планировался режим «КСО+локальная ЛТ+буст на метастазы», но осложнения и смерть развились на этапе окончания КСО.

При сравнительной оценке результатов анализа токсичности программной ПХТ у 222 больных из 321 (70%), вошедших в исследование, нами были зарегистрированы следующие данные (оценено 1372 циклов ПХТ).

Рисунок 33.  Частота проявления различных видов токсичности при проведении ПХТ

Рисунок 34. Сравнительная частота проявления различных видов токсичности ПХТ у пациентов, получивших лечение по различным протоколам

Гематологическая токсичность III-IV степени зарегистрирована в 699 циклах из 1372-х оцененных, и составила 50,9%. Причем гематологическая токсичность чаще встречалась при проведении протокола CWS и составила 68% (р<0,04). При проведении остальных программ лечения гематологическая токсичность существенно не отличалась и составила 49,4-51%, что соответствует данным зарубежных исследований, где использовались те же режимы ПХТ (Packer R.,  1990, Kortmann R., 2000).

При сравнении гематологической токсичности лейкопения была зарегистрирована в 680 циклах ПХТ из 1372 оцененных, причем с наибольшей частотой при проведении протокола CWS (68%) (р=0,03). Анемия и тромбоцитопения отмечены в 335 и 338 циклах ПХТ, что составило 24,4 и 24,6% соответственно, наибольшая частота обоих показателей была так же при проведении лечения по протоколу CWS (р=0,00).

Рисунок 35. Сравнительная частота постоянного или периодического проявления гематологической токсичности при проведении различных протоколов

Рисунок 36. Количество трансфузий эритроцитарной массы, тромбомассы и потребность в Г-КСФ на 1 больного при проведении различных программ ПХТ

Число трансфузий эритроцитарной и тромбоцитарной массы было значительно больше при проведении CWS протокола и HIT-SKK, чем при использовании поддерживающей и цикловой ПХТ (p<0,00). Наибольшая потребность в назначении препаратов, стимулирующих гранулоцитарный росток кроветворения, возникала при проведении лечения по протоколам HIT-SKK и CWS и составила 3 и 3,6 на 1 больного соответственно (р<0,00).

Из проявлений органной токсичности: кардиотоксичность отмечена в 13 циклах ХТ и составила 0,94%, чаще регистрируясь при проведении протокола HIT-SKK, чем при других программах лечения (1,49%) (р=0,00) с явлениями кардита, требовавшего назначения сердечных гликозидов у всех больных и кардиотоников у одного; токсическое поражение желудочно-кишечного тракта отмечалось в 38 циклах ХТ (2,84%), чаще при лечении по протоколу HIT-SKK у 14 больных (4%) (р=0,00), причем в 3-х случаях – с тяжелыми проявлениями энтероколита с клиникой пареза кишечника и динамической кишечной непроходимости, потребовавшей назначения активной антибактериальной, стимулирующей терапии, и разрешившейся без хирургического вмешательства; нейротоксичность зафиксирована в 62 циклах ХТ (4,2%), чаще проявляясь при проведении поддерживающей ПХТ в отличие от других программ лечения (р=0,00), что составило 6,25% в основном проявляясь периферической винкристиновой полинейропатией, в связи с чем, проводилась редукция доз винкристина на 25-50% в 33 случаях (4,9%), в 2-х случаях отмечалась токсическая энцефалопатия в виде изменений сознания (сонливость) и в 2 случаях – в виде судорожного синдрома, не связанного с лихорадкой; гепатотоксичность отмечена в 40 циклах ПХТ (2,9%), чаще отмечалась при проведении лечения по программам HIT-SKK и CWS и составила 6,88 и 11,4% (р=0,00) соответственно, и была представлена у всех больных явлениями токсического гепатита (в основном после проведения «метотрексатных ударов»), который диагностировался на основании цитолитического синдрома в виде повышения активности трансаминаз более 5 норм; гипотрофия зарегистрирована в 90 циклах ХТ (6,5%), значительно чаще при проведении ПХТ по поддерживающей схеме (12%) (р=0,00), из них только у 1 больного гипотрофия была III степени, у остальных – степень гипотрофии не превышала вторую, во всех случаях проводилась редукция доз цитостатиков и расчет доз на токсическую поверхность тела; генерализованное токсическое поражение слизистых зафиксировано в 40 циклах ХТ (2,9%), причем с наибольшей частотой при проведении лечения по протоколу CWS в 9 циклах ХТ (25,7%) (р=0,00), причем в одном случае 3 степени, что потребовало назначения парентерального питания.

Инфекционные процессы зарегистрированы в 178 циклах ПХТ (12,97%), и наиболее часто отмечались при программе HIT-SKK (20%) и цикловой ПХТ (18%) (р=0,00).

Рисунок 37. Частота инфекционных осложнений при проведении ПХТ

Рисунок 38. Сравнительная частота тяжелых инфекционных осложнений, зафиксированных при различных протоколах лечения

Такие серьезные инфекционные процессы как сепсис/септицемия были зарегистрированы в 14 циклах (1%), причем так же при протоколе CWS (2,8%). Одинаковой была частота развития септических процессов при цикловой ХТ и HIT-SKK.  Катетер-ассоциированная инфекция развивалась только при протоколах CWS (2,8%) и HIT-SKK (1,79%). Герпетическая инфекция развилась в 17 циклах ХТ (1,2%), причем с наибольшей частотой при поддерживающей ПХТ (1,48%). Пневмонии развились в 13 циклах ХТ, бронхиты в 6 (1,3%), причем чаще подвержены были этим осложнениям пациенты, получившие терапию по протоколу HIT-SKK (3,59%). Генерализованное инфекционно-токсическое поражение слизистых отмечено при проведении 40 циклов ХТ (2,9%) с наибольшей частотой при протоколе CWS (25,7%). Стоматиты 3-4 степени – при проведении 21 цикла (2,1%), с  наибольшей частотой при HIT-SKK (5%). Инфекционные процессы ЦНС (менинговентрикулит, вентрикулит) развивались у пациентов, имевших шунтирующую систему или резервуар Омайо, т.е. в основном у больных, получавших лечение по протоколу HIT-SKK (0,2%). У одного больного через год после окончания поддерживающей ХТ на фоне течения H. Zoster лица развился менигоэнцефалит, купировавшийся назначением специфической противовирусной терапии. Анализ причин летальных исходов на фоне полихимиотерапии терапии при HIT-SKK, цикловой и поддерживающей ХТ свидетельствуют о том, что все случаи наступили в результате развития индуцированной глубокой аплазии кроветворения и присоединившихся на этом фоне инфекционных и некурабельных полиорганных осложнений. У троих больных развившийся соматический статус усугублялся исходно тяжелыми проявлениями неврологического дефицита. Таким образом, при сравнительном анализе токсичности ПХТ у больных с ЭО ЦНС по различным программам лечения гематологическая и органная токсичность наиболее часто регистрировалась при протоколах CWS и HIT-SKK (р=0,00).

Выводы

  1. Впервые в педиатрической практике Российской Федерации программное лечение ЭО ЦНС позволило добиться общей выживаемости 60% и без прогрессирования 56%. Комплексное лечение больных с ЭО ЦНС значительно улучшает PFS/OS=67/72% по сравнению с комбинированным лечением (23 и 25% соответственно), (р=0,00).
  2. ПХТ с лечебной целью у больных с ЭО ЦНС позволила получить объективный эффект (ПО/ЧО) у 56%, а стандартной ЛТ – у 91%: у больных с МБ у 76% и  94%; у больных с РЭО ЦНС - у 34% и 76%.
  3. Гистологический вариант ЭО ЦНС являлся достоверным фактором прогноза. У больных с МБ PFS/OS составила 70/73%, у больных с РЭО ЦНС - 19/28%: с ПБЛ/ЭБЛ/АТРО/ПНЭО PFS – 32/0/9/20% соответственно (р=0,000), OS – 40/0/0/38% (р=0,000).
  4. Возраст больных младше 3-х лет явился достоверным фактором неблагоприятного прогноза у больных ЭО ЦНС: PFS и OS у больных младше 3-х лет составили 32 и 33%, у больных старше 3-х лет - 65 и 69% (р=0,00): у пациентов младше 3-х лет с РЭО – OS составила 13%, старше 3-х лет - 38% (р=0,00); с МБ PFS/OS у больных младше 3-х лет составили 32 и 33%, старше 3-х лет - 77 и 79% (р=0,00).
  5. Наличие метастазов у больных с ЭО ЦНС достоверно неблагоприятно влияло на показатель OS: при М2-М4 стадиях - 54%, М1 – 58%, М0 стадии – 69%, р=0,03.
  6. Лучшие показатели PFS достоверно подтверждены у больных с тотальным и субтотальным удалением опухоли (61/63%) в отличие от частичного и биопсии (в т.ч. СТБ) (31/37%), р=0,00.
  7. PFS/OS у больных с ЭО ЦНС, получивших программное лечение с поддерживающей ХТ составила 74/78%, цикловой ХТ - 60/68%, в отличие от нестандартной/индивидуальной ХТ - 0/19%, (р=0,00); PFS/OS пациентов с МБ, получивших HIT-SKK, составила 31%/32%, цикловую ХТ – 66%/67%, поддерживающую ХТ – 82%/83%. (p=0,00).
  8. У больных РЭО ЦНС достоверно лучшая выживаемость (OS/PFS) зафиксирована у пациентов, получивших ПХТ с адьювантной целью, что составило 66 и 59% в отличие от больных, получивших ПХТ с лечебной целью – 7 и 5% (р=0,000 в обоих случаях); у больных с МБ при ПХТ с лечебной целью OS/PFS составила 41%/24%, с адьювантной целью 82%/80% (р=0,00).
  9. Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования больных с РЭО ЦНС при комплексном лечении составили 40 и 31%, при комбинированном – 16 и 6% (р=0,00).
  10. КСО в отличие от локальной ЛТ повышает OS и PFS у больных РЭО ЦНС: 49/38% и 18/0%, при отсутствии ЛТ - 8/7%, р=0,00.
  11. Наличие СMYC – амплификации,  изохромосомы 17 и делеции 17p13 хромосомы негативно влияли на PFS у пациентов с МБ: 20%, 53% и 67% в отличие от не имеющих эти маркеры - 73%, 80% и 73% соответственно (р=0,00; 0,02 и 0,03)
  12. ВПШ у пациентов с МБ влияла на показатели выживаемости PFS/OS - 49/51%  и 74/78%, p=0,00.
  13. Непосредственная токсичность ЛТ была приблизительно одинаковой как у больных, получивших «КСО+локальное», так и «КСО+локальное+буст на МТС». Гематологическая токсичность составила 77,6 и 78%, органная – 39 и 33%. Параллельная ХТ винкристином увеличивала: гематологическую токсичность до 42%, ломустином и винкристином до 89% в отличие от не получивших ХТ параллельно ЛТ (21%); частоту и спектр инфекционных процессов – до 9/33% соответственно: винкристиновой полинейропатии до 20%. При этом, OS/PFS в группе больных, получивших винкристин/ломустин, оказалась достоверно и значительно выше и составила – 79/78%, в отличие от выживаемости больных, получивших только винкристин – 46/22% или не получивших ХТ параллельно с ЛТ -  28/35%,  (р=0,000 и р=0,002).
  14. При сравнительном анализе токсичности ПХТ у больных ЭО по различным программам лечения (цикловой/поддерживающей/SKK/CWS) гематологическая токсичность наблюдалась у 50,9% больных и не зависела от программы ХТ (р=0,04). Гепатотоксичность чаще регистрировалась у больных, получающих HD-MTX - 6,88%, а так же у больных, получивших лечение по протоколу CWS 11,4% (р=0,00). Гипотрофия была зарегистрирована в 12% случаев у больных, получивших поддерживающую ХТ (р=0,00). Инфекционные осложнения и лихорадка чаще регистрировались у пациентов, получивших цикловую, HIT-SKK и CWS 20/11,4% (р=0,00) и 11,67/20% (р=0,00) соответственно. Мукозит чаще отмечался у больных, получивших CWS - 25,7% (р=0,00)

Практические рекомендации

  1. Программная полихимиотерапия должна быть обязательным компонентом лечения больных с ЭО ЦНС (МБ, ПНЭО, ПБЛ, ЭБЛ, АТРО и МЭП).
  2. «Классические» схемы ПХТ (цикловая/поддерживающая) необходимо использовать для всех больных с эмбриональными опухолями ЦНС старше 3-х лет в комплексном лечении после операции и ЛТ.
  3. Краниоспинальное облучение является обязательным методом комплексного лечения больных старше 3-х лет с эмбриональными опухолями
  4. У больных с эмбриональными опухолями ЦНС младшего возраста показано проведение ПХТ после операции, в отдельных случаях дополненное лучевой терапией в стандартных дозах.
  5. Лечение больных с атипичной тератоид-рабдоидной опухолью ЦНС требует отличного от других больных с эмбриональными опухолями ЦНС подхода с использованием агрессивной ПХТ с последующей ЛТ.
  6. Референс-оценка гистологических материалов у больных с эмбриональными опухолями ЦНС с помощью иммуногистохимических (синаптофизин, виментин, нейронспецифическая энолаза, нейрофиламенты, III класса В-тубулин, S-100 протеин, глиально-кислый протеин, экспрессия BAF47) и молекулярно-биологических (у больных с медуллобластомой – CMYC, NMYC, мутации 17 хромосомы; у больных с АТРО – инативация INI1 гена 22q11.2 хромосомы) методов исследований должны быть внедрены в стандартную практику ведения больных.

Список опубликованных работ по теме диссертации

  1. Geludkova O.G., Gorelishev S.K., Kholodov B.V., Livshits M.I, Sherbenko O.I., Belogurova M.B., Kumirova E.V. Chemotherapy (CHT) in complex treatment medulloblastoma (MB) at children/Eihth International Congress on Anti-Cancer Treatment. February 3-6, 1998, Paris, France, N435.
  2. Geludkova O.G., Kholodov B.V., Gorbatih S.V., Sherbenko O.I., Belogurova M. B., Tarasova I.S., Borodina I.D., Melikyan A.G.,  Korshunov A.G., Kumirova E.V. Complex treatment of medulloblastoma in children with irradiation and chemotherapy. EANO-III, Versailles, 13-16 Sept., 1998, P-239.
  3. Geludkova O.G., Kumirova E.V., Kholodov B.V., Livshits M.I., Sherbenko O.I., Belogurova M.B. et al. Efficacy of the complex treatment medulloblastoma in children with irradiation and chemotherapy. IX International Congress on Anti-Cancer Treatment. February 2-5, 1999, Paris, France, P-574.
  4. Желудкова О.Г., Горбатых С.В., Лившиц М.И., Кумирова Э.В., Румянцев А.Г. и др. Результаты лечения опухолей головного мозга у детей младше 3-х лет Тезисы/доклад, VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 10-14 апреля, 2000, Москва, Россия, с. 262. 
  5. Желудкова О.Г., Кумирова Э.В., Горбатых С.В., Лившиц М.И., Румянцев А.Г., Белогурова М.Б. и др. Комплексное лечение медуллобластом у детей. Тезисы, Материалы 5 Всероссийского съезда онкологов «Высокие технологии в онкологии», Казань, 4-7 октября 2000 года, с. 203-206.
  6. Geludkova O., Livshits M., Tarasova I., Kumirova E. et al.  The treatment results of newly diagnosed brain tumors in patients less than 3 years of age. Тезисы, IV Congress of the European Association of Neuro-Oncology, Copenhagen, Denmark, June 3-6, 2000, p. 133
  7. Желудкова О.Г., Белогурова М.Б., Тарасова И.С., Горбатых С.В., Мудрая А.В., Кумирова Э.В. Полихимиотерапия в комплексном лечении медуллобластом у детей. Статья, Сборник статей в книге «Передовые технологии медицины на стыке веков», Москва, 2000, с. 251-255
  8. Желудкова О.Г., Белогурова М.Б., Тарасова И.С., Горбатых С.В. Мудрая А.В., Кумирова Э.В. Сравнительная эффективность противорвотных препаратов у детей с опухолями головного мозга при проведении химиотерапии. Статья, Сборник статей в книге «Передовые технологии медицины на стыке веков», Москва, 2000, с, 255-259
  9. Желудкова О.Г., Бухны А.Е., Бородина И.Д., Карачунский А.И., Мякова Н.В., Банин А.В., Пальм В.В., Алиханов А.А., Ротарь М.Г., Кумирова Э.В. Результаты комплексного лечения медуллобластом у детей. Тезисы, материалы научно-практической конференции, посвященной 15-летию РДКБ «Современные проблемы стационарной помощи детям», Москва, 18-20 октября, 2000 г., с. 173-174
  10. Желудкова О.Г., Кумирова Э.В., Копосов П.В., Проценко Р.М., Банин А.В., Пальм В.В., Лившиц М.И., Горбатых С.В., Холодов Б.В., Белогурова М.Б., Щербенко О.И., Крымский В.А. Полихимиотерапия в комплексном лечении медуллобластом у детей. VI Международный симпозиум «Современные минимально-инвазивные технологии (нейрохирургия, вертебрология, неврология, нейрофизиология)», Российская Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург, 19-21 мая 2001 г. Материалы симпозиума, с. 248–250.
  11. Желудкова О.Г., Белогурова М.Б., Тарасова И.С., Кумирова Э.В., Горбатых С.В. Полихимиотерапия в комплексном лечении МБ у детей Тезисы, Труды II съезда детских онкологов и гематологов России, г. Ростов-на-Дону, 4-6 июня 2001 г, журнал «Детская онкология», с. 68-69
  12. Желудкова О.Г., Тарасова И.С, Меликян А.Г., Ерофеев Е.В. Горбатых С.В., Щербенко О.И., Притыко А.Г., Белогурова М.Б.., Кумирова Э.В. Лечение анапластических астроцитом и глиобластом у детей с использованием темозоломида. Труды II съезда онкологов и гематологов России, г. Ростов-на-Дону 4-6 июня 2001 г., с. 67-68.
  13. Geludkova O., Tarassova I., Borodina I., Belogourova M., Gorbatykh S., Kholodov B., Koumirova E. Temozolomide in the Treatment of Pediatric anaplastic astrocytomas and glioblastomas multiforme. Medical and Pediatric Oncology, Vol. 37, Number 3, September 2001, Pages 157-348, Abstract P168, p. 250.
  14. Шаммасов Р.З., Кумирова Э.В., Иванов В.С., Низамутдинова Е.И., Осипова И.В., Гришина Е.Н., Пигалова С.А. Опыт лечения опухолей ЦНС в условиях многопрофильной клинической больницы. Материалы Всероссийской научно-практической конференции в рамках совещания главных врачей детских областных  больниц Российской Федерации «Детская больница XXI века», 22-23 мая 2002 г., Казань, с. 96.
  15. Данилов В.И., Карпухин Е.В., Иванов В.С., Кумирова Э.В., Шаммасов Р.З., Низамутдинова Е.И., Алексеев А.Г., Петров С.В., Сирина В.С. Новые технологии в лечении детей с опухолями головного мозга. Материалы Всероссийской научно-практической конференции в рамках совещания главных врачей детских областных больниц Российской Федерации «Детская больница XXI века», 22-23 мая 2002 г., Казань, с. 109.
  16. Желудкова О.Г., Кумирова Э.В., Лившиц М.И. и др. «Полихимиотерапия в комплексном лечении медуллобластом у детей». Издательство «Медиа Медика». Журнал «Современная онкология», N2, том 4, 2002, с. 54-58.
  17. Желудкова О.Г., Кумирова Э.В., Лившиц М.И., Притыко А.Г., Белогурова М.Б., Щербенко О.И. Лечение анапластических астроцитом и глиобластом у детей с использованием темозоломида (TMZ). Вопросы онкологии, 2002, том 48, N3, с. 356-360.
  18. Желудкова О.Г., Лившиц М.И., Притыко А.Г., Белогурова М.Б., Кумирова Э.В., Щербенко О.И. Сравнительные результаты хирургического, комбинированного и комплексного методов лечения первично-диагностированной медуллобластомы у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2002, N1, с. 84-90.
  19. Желудкова О.Г., Лившиц М.И., Притыко А.Г., Белогурова М.Б., Кумирова Э.В., Щербенко О.И. и др. Лечение анапластических астроцитом и глиобластом у детей с использованием темодала. Издательство «Медиа Медика». Журнал «Современная онкология», N2, том 4, 2002, с. 60-62.
  20. Желудкова О.Г., Кумирова Э.В., Лившиц М.И., Притыко А.Г., Белогурова М.Б., Щербенко О.И., Банин А.В. Сравнение различных методов лечения медуллобластом у детей. Материалы III съезда нейрохирургов России, 4-8 июня 2002, С-Петербург, с. 560-561.
  21. Карпухин Е.В., Данилов В.И., Иванов В.С., Кумирова Э.В., Шаммасов Р.З., Низамутдинова Е.И., Алексеев А.Г., Петров С.В., Сирина В.С..  Опыт комплексного лечения опухолей головного мозга у детей. Материалы III съезда нейрохирургов России, 4-8 июня 2002, С-Петербург, с. 569.
  22. Желудкова О.Г., Кумирова Э.В., Лившиц М.И., Притыко А.Г., Белогурова М.Б., Щербенко О.И., Банин А.В. Сравнение различных методов лечения медуллобластом у детей. Научная программа IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 8-12 апреля, 2002 г, Москва, с. 155.
  23. Кумирова Э.В., Желудкова О.Г., Горбатых С.В., Лившиц М.И., Притыко А.Г., Белогурова М.Б., Щербенко О.И., Банин А.В., Шаммасов Р.З. Терапия опухолей головного мозга у детей раннего возраста.  IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 8-12 апреля, 2002 г, Москва, с. 160.
  24. Петров С.В., Балатенко Н.В., Мазитова Ф.М., Винокурова Г.И., Хасанов Р.Ш., Карпухин Е.В., Шаммасов Р.З., Кумирова Э.В., Низамутдинова Е.И. Итоги пятилетней повседневной иммуногистохимической диагностики детских опухолей. Материалы Всероссийской научно-практической конференции в рамках совещания главных врачей детских областных  больниц Россиской Федерации «Детская больница XXI века», 22-23 мая 2002 г., Казань, с. 354.
  25. Geludkova O., Livshits M., Tarasova I., Kumirova E. et al.  Prognostic factors in children with newly diagnosed medulloblastoma (MB) Тезисы/постерный доклад, журнал «Medical and Pediatric Oncology» volume 39, number 4, материалы 34 th Congress of the International Society of Pediatric Oncology SIOP 2002, 18-21 September 2002, Porto, Portugal, p. 392.
  26. Желудкова О.Г., Бородина И.Д., Русанова М.Г., Тарасова И.С., Литвинов Д.В., Коршунов А.Г., Горелышев С.К., Меликян А.Г., Кумирова Э.В. и др. Результаты комплексного лечения медуллобластом у детей старше 3-х лет высокой группы риска по протоколу М-2000 Тезисы/доклад, Материалы Первой Всероссийской Конференции по детской нейрохирургии, Москва, 18-20 июня 2003 г., с. 37.
  27. Алексеев А.Г., Карпухин Е.В., Данилов В.И., Иванов В.С., Р.З. Шаммасов, Низамутдинова Е.И., Кумирова Э.В., Петров С.В., Сирина В.С. Новые медицинские технологии в нейроонкологии детского возраста Каз.мед.журнал, 2003, т 74, N1 с. 5-9.
  28. Закиров И.И., Низамутдинова Е.И., Шаммасов Р.З., Оспиов Д.В., Хабибулхаков А.В., Кумирова Э.В. Опыт использования венозных имплантируемых катетеров системы vital-port у детей с опухолями ЦНС. Тезисы. Материалы Первой Всероссийской Конференции по детской нейрохирургии, Москва, 18-20 июня 2003 г., с. 63.
  29. Данилов В.И., Иванов В.С., Кумирова Э.В., Пашаев Б.Ю. и др. Опыт комплексного лечения опухолей головного мозга у детей в Татарстане Тезисы/доклад, Материалы Первой Всероссийской Конференции по детской нейрохирургии, Москва, 18-20 июня 2003 г., с. 45
  30. Желудкова О.Г, Горбатых С.В., Попов В.Е., Бородина И.Д., Тарасова И.С., Меликян А.Г., Горелышев С.К., Озеров С.С., Холодов Б.В., Крымский В.А., Щербенко О.И., Белогурова М.Б., Кумирова Э.В., Привалова Л.П. Темодал в лечении злокачественных глиом у детей. Материалы Первой Всероссийской Конференции по детской нейрохирургии, Москва, 18-20 июня 2003 года, с. 38-39.
  31. Желудкова О.Г., Горбатых С.В., Холодов Б.В., Белогурова М.Б., Кумирова Э.В., Привалова Л.П., Зелинская Н.И., Тарасова И.С., Русанова М.Г., Бородина И.Д. Новый алкилирующий препарат в лечении злокачественных глиом у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003, том 2, № 4, с. 97-103.
  32. Желудкова О.Г., Коршунов А.Г., Горбатых С.В., Холодов Б.В., Белогурова М.Б., Кумирова Э.В., Привалова Л.П., Зелинская Н.И., Тарасова И.С., Русанова М.Г., Бородина И.Д. Лечение опухолей ЦНС у детей старше 3-х лет. Тезисы, III съезд детских онкологов, Москва, 1-3 июня, 2004 г., Журнал «Детская онкология» N2, 2004, (CD раздел «Солидные опухоли. Опухоли мозга», Медицинское информационное агентство «МИА»).
  33. Желудкова О.Г., Коршунов А.Г., Озерова В.И., Меликян А.Г., Кумирова Э.В., и др. Применение темодала в лечении анапластических астроцитом и глиобластом у детей. Тезисы, III съезд детских онкологов, Москва, 1-3 июня, 2004 г., Журнал «Детская онкология» N2, 2004, (CD раздел «Солидные опухоли. Опухоли мозга», Медицинское информационное агентство «МИА»).
  34. Geludkova O.G., Borodina I.D., Korshunov A.G., Kumirova E.V. Preliminary results of complex treatment high-resk (HR) medulloblastoma (MB) in children older 3 years with protocol M-2000. Тезисы, 36 th Congress of the International Society of Paediatric Oncology SIOP 2004, 14-16 September 2004, Oslo, Norvay, р. 426-427
  35. Желудкова О.Г., Коршунов А.Г., Бородина И.Д., Озерова В.И., Горбатых С.В., Лившиц М.И. Попов В.Е., Озеров С.С., Меликян А.Г., Горелышев С.К., Горина Т.П., Полушкина О.Б., Холодов Б.В., Белогурова М.Б., Кумирова Э.В. Результаты комплексного лечения медуллобластом у детей младше 3-х лет. Материалы VII международного симпозиума «Новые технологии в нейрохирургии», 27-29 мая 2004 года, Санкт-Петербург с.152.
  36. Желудкова О.Г., Коршунов А.Г., Горбатых С.В., Лившиц М.И., Холодов Б.В., Озерова В.И., Белогурова М.Б., Кумирова Э.В., Привалова Л.П., Зелинская Н.И., Бородина И.Д. Применение Темодала в лечении анапластических астроцитом и глиобластом у детей. Материалы VII международного симпозиума «Новые технологии в нейрохирургии», 27-29 мая 2004 года, Санкт-Петербург с. 151-152.
  37. Желудкова О.Г., Горбатых С.В., Попов В.Е., Тарасова И.С., Бородина И.Д., Холодов Б.В., Щербенко О.И., Белогурова М.Б., Кумирова Э.В., Привалова Л.П. Темодал в лечении злокачественных глиом у детей. Тезисы докладов XI Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство», 19-23 апреля 2004 года, Москва, с. 656-657.
  38. Geludkova O., Gorbatyh S., Holodov B., Belogurova M., Sherbenko O., Krimskii V.,  Kumirova E. Results of multicentr research of complex treatment high-risk medulloblastoma in children older 3 years with protocol M-2000. 37 SIOP XXXVII Annual Conference-Abstract Pediatric blood and cancer, Vancouver (Canada), September 2005, P.D. 055, p. 467.
  39. Geludkova O., Borodina I., Ozerov S., Gorelishev S., Korshunov A., Gorbatyh S., Holodov B., Sherbenko O., Zelinskaya N., Kumirova E., Privalova L., Polushkina O., Palm V., Ozerova V., Belogurova M. The Results of multicentr research of complex treatment high-risk medulloblastoma in children older 3 years with protocol M-2000. ESMO - ESEC Congress Budapest, Hungary, р. 160.
  40. Желудкова О.Г., Коршунов А.Г., Бородина И.Д., Горбатых С.В., Лившиц М.И., Попов В.Е., Меликян А.Г., Горелышев С.К., Озеров С.С., Полушкина О.Б., Пальм В.В., Холодов Б.В., Белогурова М.Б., Кумирова Э.В., Шаммасов Р.З., Привалова Л.П., Щербенко О.И, Зелинская Н.И., Притыко А.Г., Румянцев А.Г., Коновалов А.Н. 5-летние результаты лечения медуллобластомы высокой группы риска у детей старше 3-х лет по протоколу М-2000. Материалы 5 Международного симпозиума «Актуальные вопросы челюстно-лицевой хирургии и нейропатологии», с. 146, 19-21 октября, 2005 Москва.
  41. Желудкова О.Г., Коршунов А.Г., Бородина И.Д., Горбатых С.В., Лившиц М.И., Попов В.Е., Меликян А.Г., Горелышев С.К., Озеров С.С., Полушкина О.Б., Пальм В.В., Холодов Б.В., Белогурова М.Б., Кумирова Э.В., Шаммасов Р.З., Привалова Л.П., Щербенко О.И., Зелинская Н.И., Притыко А.Г., Румянцев А.Г., Коновалов А.Н. Результаты кооперированного исследования лечения анапластических астроцитом и глиобластом у детей. Материалы 5 Международного симпозиума «Актуальные вопросы челюстно-лицевой хирургии и нейропатологии». С. 147, 19-21 октября, 2005 год, Москва.
  42. Петров С.В., Иванов В.С., Шаммасов Р.З., Хомяков А.Е., Галеева Д.С., Хасанов Р.Ш., Карпухин Е.В., Кумирова Э.В., Низамутдинова Е.И. Опыт организации повседневной молекулярной диагностики опухолей центральной нервной системы у детей. Тезисы, материалы конференции «Педиатрия в Приволжском федеральном округе», 22-23 ноября 2005 г., Казанский медицинский журнал, том 86, с. 198-199.
  43. Желудкова О.Г, Бородина И.Д., Горбатых С.В., Пальм В., Белогурова М.Б., Полушкина О.Б., Кумирова Э.В., Щербенко О.И. Прогностические факторы лечения медуллобластомы (МБ) высокой группы риска у детей старше 3-х лет по протоколу М-2000. Тезисы, Материалы научно-практической конференции «Достижения современной онкогематологии в практической медицине», посвященной 15-летию онкогематологической службы городской больницы №31», С-Петербург, 4-6 ноября 2005 г., с. 29
  44. Geludkova O., Gorbatyh S., Holodov B., Belogurova M., Sherbenko O., Kumirova E., Krimskii V., Rumiancev A. Results of the complex therapy high-risk medulloblastoma in children older 3 years. SIOP XXXVIII Annual Conference-Abstract, Geneva (Switzerland), 18-21 September 2006, «Pediatric Blood and Cancer”, Volume 47, Issue 4, p. 355.
  45. Желудкова О.Г., Коршунов А.Г., Бородина И.Д., Горбатых С.В., Попов В.Е., Горелышев С.К., Меликян А.Г., Озеров С.С., Пальм В.В., Холодов Б.В., Щербенко О.И., Зелинская Н.И., Белогурова М.Б., Кумирова Э.В., Шаммасов Р.З., Привалова Л.П. Лечение медуллобластомы высокой группы риска у детей старше 3-х лет. Материалы IV съезда нейрохирургов России, 12-22 июня 2006 г, Москва, с. 166-167.
  46. Желудкова О.Г., Полушкина О.Б., Кумирова Э.В. Эпендимомы у детей. «Практическая медицина», журнал «Детская онкология», N1, 2007, с. 44-52
  47. Желудкова О.Г., Бородина И.Д., Коршунов А.Г., Горелышев С.К., Кумирова Э.В. Лечение медуллобластом у детей старше 3-х лет: результаты кооперированного исследования. Сборник материалов II Всероссийской конференции 27-29 июня, 2007 г., Екатеринбург, с. 29-30.
  48. Geludkova O., Kumirova E., Borodina I., Melikyan A.,  Korshunov A., Belogurova M., et al. Results of the treatment of the rare embryonic brain tumors in children. Abstract book 2008, 40th congress of the International Society of Pediatric Oncology, p. 131. (poster presentation)
  49. Geludkova O., Borodina I., Melikyan A.,  Korshunov A., Kumirova E., Belogurova M. et al. Results of the treatment of the intracranial germinomas in children by chemotherapy and radiotherapy. Abstract book 2008, 40th congress of the International Society of Pediatric Oncology, p. 132. (poster presentation)
  50. Желудкова О.Г., Бородина И.Д., Коршунов А.Г., Меликян А.Г., Шишкина Л.В., Попов В.Е., Горбатых С.В., Кумирова Э.В., Щербенко О.И., Зелинская Н.И. Результаты химиолучевого лечения интракраниальных гермином у детей. Тезисы/доклад Материалы 4-го съезда детских онкологов России 3-5.06.08. Москва, с. 8-9. 
  51. Кумирова Э.В., Желудкова О.Г., Бородина И.Д., Коршунов А.Г., Шишкина Л.В. и др. Результаты лечения редких эмбриональных опухолей центральной нервной системы у детей Журнал «Педиатрия», 2008 год, том 87, №4, стр. 61-67.
  52. Geludkova O., Kumirova E., Borodina I., Melikyan A., Kushel U., Shishkina L., Popov V., Livshits M., Gorbatih S., Kholodov B., Sherbenko O., Maksimova N. Outcome in children under 3 years old with medulloblastoma (MB) treated according to the protocol HIT SKK 92/2000. 41 Annual Conference of the SIOP, Sao Paulo (Brazil), 5-9 October 2009, Journal ”Pediatric blood and cancer”, Volume 53, Issue 5, November 2009, O. 127, p. 747-748 (oral presentation).

Список сокращений:

Абс

- абсолютное количество

АТРО

- Атипичная тератоид-рабдоидная опухоль

ВОЗ

- Всемирная организация здравоохранения

ВПШ

- вентрикулоперитонеальное шунтирование

Гр

- Греи

КАИК

- катетер-ассоциированная инфекция кровотока

КТ

- компьютерная томография

КСО

- краниоспинальное облучение

ЛТ

- лучевая терапия

МБ

- медуллобластома

МРТ

- магнитно-резонансная томография

МТС

- метастазы

МЭП

- медуллоэпителиома

НИИ НХ

- научно-исследовательский институт нейрохирургии

НПЦ

- научно-практический центр

О

- операция

ПБ

- прогрессирование болезни

ПБЛ

- пинеобластома

ПНЭО

- примитивная нейроктодермальная опухоль

ПО

- полный ответ

ПХТ

- полихимиотерапия

СБ

- стабилизация болезни

СТБ

- стереотаксическая биопсия

ЦНС

- центральная нервная система

ЧО

- частичный ответ

ЭБЛ

- эпендимобластома

balanced

- отсутствие аберраций

VCR

- винкристин

CCNU

- ломустин

CDDP

- цисплатин

Gain

- добавка  плеча хромосомы

MTX

- метотрексат

M

- метастазы

Sandwich

- интенсивная ветвь рандомизации протокола HIT

HD-MTX

- высокие дозы метотрексата

HIT

- протокол HIT

PFS

- Progression Free Survival

OS

- Overall Survival

HIT-SKK-92

- протокол HIT для лечения детей в возрасте до 3 лет






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.