WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

КИРЮХИНА

Светлана Владимировна

Экспериментально-клиническое обоснование

патогенетической фармакологической коррекции обсессивно-фобических, конверсионных,

астенических расстройств

14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакология

14.01.06 – Психиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Саранск  2010

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева»

 

 

 

Научный консультант:

Подсеваткин Вячеслав Григорьевич

доктор медицинских наук профессор

 

Официальные оппоненты:

Кузин Владимир Борисович

доктор медицинских наук профессор

Карпов Анатолий Михайлович

доктор медицинских наук профессор

Балыкова Лариса Александровна

доктор медицинских наук профессор

Ведущая организация:

Казанский государственный медицинский университет

  Защита состоится «  »  2010 года на заседании диссертационного

совета Д 212.117.08 при ГОУ ВПО «Мордовский государственный

университет им. Н.П. Огарева» (430000, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).

  С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева и на сайте Рособрнадзора http://vak.ed.gov.ru/ .

  Автореферат разослан «  » 2010г.

Ученый секретарь диссертационного совета 

кандидат медицинских наук доцент                                А.Г. Голубев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность

Лечение пограничных психических расстройств сегодня составляет одну из проблем современной медицины, которая наиболее трудно поддается решению (Александровский Ю.А., 2009).

Самые высокие уровни распространенности и показатели роста заболеваемости, характерные для невротических расстройств (увеличение в 61,7 раза в течение XX века, или с 2,4 до 148,1 случаев на 1 тыс. человек); низкая эффективность терапии, приводящая к рецидивам, хронизации процесса и переходу, в ряде случаев, в невротическое развитие личности; а также углубление представлений о пато – и саногенезе невротических расстройств, в частности роли стресса в их формировании (Александровский А.Ю., 1993; Вейн А.М. и др., 1995; Бенькович Б.И., 1997; Тиганов А.С., 1999; Краснов В.Н. с соавт., 2007; Циганков Б.Д. с соавт., 2007; Чуркин А.А., 2009) определяют необходимость системного изучения механизмов развития состояний психической дезадаптации, сопровождающей неврозы (Александровский Ю.А., 2009) и предопределяют актуальность исследований, направленных на разработку комплексной патогенетически обоснованной технологии лечения конверсионных, астенических и обсессивно-фобических расстройств невротического уровня.

Системный анализ барьера психической адаптации (Александровский Ю.А., 2007), нарушение функциональной целостности которого ведет, прежде всего, к развитию наименее специфических клинических проявлений невротического уровня, показал единство интеграции двух основ функционирования – биологической (патогенетического звена) и социальной (Александровский Ю.А., 2009).

Социальную основу роста невротических расстройств, по мнению экспертов ВОЗ (Чуркин А.А., 2009), составляют: возрастание плотности населения, урбанизация, нарушение природной среды, кризисное состояние общества, информационный прессинг, рост частоты возникновения чрезвычайных ситуаций, смена ценностей и идеологических представлений, - все это порождает стрессы, фрустрацию, чувство неуверенности (ЕРБ ВОЗ, 2006).

Вышеуказанные причины в полной мере влияют на состояние психического здоровья населения России, где первичная и общая заболеваемость невротическими расстройствами стоят на 2-м месте в группе непсихотических психических заболеваний, рост которых с 1999 по 2005 год составил 8,1% (Чуркин А.А., 2009).

Поиск эффективных и безопасных методов фармакотерапии неврозов актуален и для нашего региона. В республике Мордовия первичная заболеваемость невротическими расстройствами в 2 раза выше, чем в среднем по России (РМ - 184,6 на 100 тыс. населения; РФ – 91,0), общая заболеваемость выше в 1,4 раза (РМ – 550,0 на 100 тыс. населения; РФ –  396,8), что возможно связано с этнокультуральными особенностями преморбидной структуры личности финно-угров (мордвы) – личностной (безмотивной) тревожностью (Подсеваткин В.Г., 2007, 2008, 2009; Дмитриева Т.Б., Положий Б.С., 2009).

Мультифакторность патогенетических механизмов развития невротических расстройств, составляющая биологическую (патогенетическую) основу барьера психической адаптации, включает нарушения нейроиммунных и эндокринных взаимодействий, и, как следствие, гипоксию тканей, изменения аэробного и анаэробного звеньев метаболизма и активности NO-синтазной системы головного мозга, что подтверждено работами клиницистов и экспериментаторов (Подсеваткин В.Г., Балашов В.П., 1996; Подсеваткин В.Г. и др., 1997; Подсеваткин В.Г. с соавт., 2000; 2008; 2009).

Однако, фармакологические препараты, воздействующие на основные патогенетические механизмы стресс-обусловленных расстройств и широко применяемые при лечении стресс-обусловленных заболеваний в соматической практике (антиоксиданты, антигипоксанты, иммунокорректоры), в психиарии практически не применяются, что возможно связано с отсутствием надежного экспериментального обоснования возможностей их использования, а также недостаточной изученностью эффективности их совместного комплексного применения с анксиолитиками при пограничных психических заболеваниях. При фармакотерапии больных неврозами изменения иммунных и эндокринных реакций, к сожалению, обычно не учитываются. В связи с этим, поиск оптимальных терапевтических подходов, воздействующих на основные механизмы патогенеза невротических расстройств, с учетом особенностей влияния на иммунный и эндокринный статусы пациентов, является актуальной задачей экспериментальной и клинической фармакологии.

Цель и задачи исследования

Цель настоящего исследования – разработать патогенетически обоснованные технологии лечения обсессивно – фобических, конверсионных и астенических расстройств с учетом роли ведущих нейроэндокринных и иммунных механизмов в формировании стресс–обусловленной патологии поведения в эксперименте и клинике неврозов.

Работа выполнена по плану НИР Мордовского государственного университета в рамках научного направления «Оптимизация фармакологической терапии соматической и психической патологии», научной темы «Изучение механизмов развития стресс–обусловленных психических расстройств и разработка новых фармакологических подходов к их лечению». Номер госрегистрации 01.2.007 04781. При выполнении данной работы в соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1) На модели экспериментальной тревожности изучить поведенческие реакции животных и установить их связь с изменениями эндокринных механизмов, иммунных реакций и состоянием NO–синтазной системы (на примере гиппокампа и сенсорномоторной зоны коры головного мозга). На основе этого выделить поведенческие, нейрональные, эндокринные и иммунные маркеры стресс–реакции в эксперименте.

2) Исследовать эффективность анксиолитиков, иммунокорректоров, антиоксидантов, антигипоксантов в эксперименте на основе оценки показателей двигательно – ориентировочной и исследовательской активности животных,  груминга. В каждой изучаемой фармакологической группе выделить средства, обладающие наиболее высокой стресс – протекторной активностью и изучить их эффективность при комбинированном использовании.

3) Определить механизмы действия исследуемых фармакологических схем комбинированной терапии в коррекции тревожного поведения экспериментальных животных на основе изучения психофизиологического гомеостаза: клеточных и гуморальных иммунных реакций сыворотки крови и тканей внутренних органов животных, динамики гормонов стресс-реализующей системы, состояния NO–синтазной системы.

4) Изучить иммунные реакции: показатели Т– и В – систем иммунитета, фагоцитарного звена, провоспалительные, комбинированные и противовоспалительные цитокины, компоненты системы комплемента, иммунные комплексы разной молекулярной массы, системные параметры иммунитета; а также эндокринные механизмы: плазменные концентрации гормонов гипофиза, щитовидной железы, надпочечников в динамике на фоне традиционной психофармакотерапии конверсионных, обсессивно-фобических, астенических расстройств.

5) Установить корреляционную связь между степенью редукции основных психопатологических симптомов и расстройств гомеостаза, оцененного по указанным выше показателям.

6) Провести сравнительный клинико – психопатологический анализ динамики течения заболевания при конверсионных, обсессивно-фобических расстройствах и неврастении под влиянием традиционной психофармакотерапии и комбинированного патогенетического лечения с использованием гипербарической оксигенации, антиоксидантов, иммунокорректоров.

7) Установить сопряженность клинической эффективности комбинированной терапии конверсионных, обсессивно – фобических,  астенических расстройств с ее способностью корригировать расстройства гомеостаза, оцененных по ряду иммунных и эндокринных параметров.

8) На основе полученных экспериментально–клинических данных, корреляционного анализа нарушений гомеостаза, клинико – лабораторной эффективности комбинированной терапии дать оценку роли расстройств иммунной и эндокринной систем в патогенезе конверсионных, обсессивно-фобических, астенических расстройств и разработать патогенетически обоснованные технологии лечения стресс–обусловленных заболеваний в психиатрии.

Научная новизна

Разработаны новые, патогенетически обоснованные технологии лечения больных со стресс–обусловленными конверсионными, обсессивно-фобическими, астеническими расстройствами с учетом нейроэндокринных и иммунных механизмов.

Установлены корреляционные взаимодействия между поведенческими, нейрональными, эндокринными и иммунными нарушениями при стрессе в эксперименте и выделены маркеры стресс – реакции. Всесторонне оценены эффекты различных групп фармакологических препаратов, обладающих стресс–протектороной активностью и воздействующих на основные звенья патогенеза невротических расстройств - анксиолитиков, иммунокорректоров, антиоксидантов и гипербарической оксигенации, - и выявлено среди изучаемых фармакологических препаратов наиболее эффективное лекарственное средство в каждой исследуемой фармакологической группе в эксперименте.

На основе оценки показателей двигательно – ориентировочной и исследовательской активности животных,  показателей тревожности проведено экспериментальное обоснование эффективности фармакологических схем комбинированной терапии с учетом их благоприятного влияния на показатели психофизиологического гомеостаза животных в условиях стресса: эндокринные реакции, провоспалительные и противовоспалительные цитокины, компоненты системы комплемента, иммунные комплексы мелкой, крупной и средней фракции, осевшие в тканях внутренних органов, NO – синтазную систему.

Разработанный комплекс патогенетической терапии способствовал формированию феномена «обратного влияния» иммунной системы на функции нервной и эндокринной систем, подтвержденного с одной стороны изменением концентрации цитокинов под действием анксиолитиков, с другой – более быстрой и полной редукцией основных психопатологических симптомов, изменением концентрации гормонов гипофиза, щитовидной железы, надпочечников под влиянием иммунокорректоров, антиоксидантов и антигипоксантов.

Выявлена зависимость эндокринных и иммунных нарушений от тяжести течения конверсионных, обсессивно-фобических, тикозных, астенических расстройств, показано, что степень повышения СТГ, АКТГ, тироксина, трийодтиронина, кортизола корреляционно соответствует выраженности нарушений психических функций и глубине иммунологических расстройств.

В работе показано, что комплекс ГБО с антиоксидантами и иммунокорректорами эффективно корригирует побочные седативный, снотворный, миорелаксирующий эффекты анксиолитиков бензодиазепинового ряда. Другим важным новым наблюдением является выявленная способность компонентов патогенетической терапии взаимно повышать терапевтическую эффективность и переносимость друг друга, усиливать анксиолитическое действие бензодиазепиновых транквилизаторов. Новизна результатов диссертации подтверждена 7 патентами на изобретения РФ, разработанными в процессе выполнения диссертационного исследования.

Практическая значимость работы

1) Сформулирована концепция важной роли нейроэндокринных и иммунных нарушений в патогенезе  конверсионных, обсессивно-фобических расстройств и неврастении, на основе чего показаны  механизмы лечебного действия патогенетической терапии с использованием анксиолитиков в сочетании с иммунокорректорами, антиоксидантами и ГБО.

2) Результаты проведенной работы позволяют оптимизировать лечение больных с пограничными психическими расстройствами с учетом состояния их нейроэндокринных и иммунных реакций, в частности уменьшить дозу анксиолитиков.

3) Коррекция стресс-обусловленных эндокринных и иммунных нарушений средствами патогенетической терапии у больных с конверсионными, обсессивно-фобическими, астеническими расстройствами позволяет ускорить редукцию психопатологической симптоматики, уменьшить частоту и выраженность побочных эффектов при проведении традиционной психофармакотерапии, наиболее полно восстанавливать социальный статус больных. Благодаря полученным результатам существенно расширяются представления о фармакологии анксиолитиков, антиоксидантов, иммунокорректоров, гипербарического кислорода.

4) Разработаны рациональные схемы введения исследуемых фармакологических средств (гипербарической оксигенации, антиоксидантов, иммунокорректоров в комплексе с анксиолитиками), отработаны режимы дозирования при стресс-обусловленных конверсионных, обсессивно-фобических, астенических расстройствах, сформулированы показания и противопоказания к их использованию.

Внедрение результатов диссертационного исследования

Материалы диссертационного исследования применяются в клинической работе ГУЗ «Мордовская республиканская психиатрическая больница» (г. Саранск) в комплексном лечении больных конверсионными, обсессивно-фобическими расстройствами и неврастенией.

       Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу и учебно-методический процесс кафедры нервных болезней и психиатрии и кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева».

Положения, выносимые на защиту

  1. Изменения поведенческих реакций при ИС у экспериментальных животных сопряжены с эндокринными и иммунными нарушениями, активацией экспрессии индуцибельной и нейрональной изоформ NO-синтазы в гиппокампе и сенсорно-моторной зоне коры головного мозга.
  2. Комплексное применение анксиолитиков, иммунокорректоров и антиоксидантов в сочетании с ГБО корригирует стресс - опосредованные нарушения поведения лабораторных грызунов и сопровождается восстановлением плазменных концентраций иммунных комплексов, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, компонентов системы комплемента, NO-синтазной системы, снижением концентрации кортизола, нормализует некоторые межклеточные взаимоотношения.
  3. В патогенезе стресс-обусловленных невротических расстройств одними из ведущих компонентов являются нарушения в иммунной и эндокринной системах,  степень выраженности которых снижается в ряду болезнь Туретта > невроз навязчивых состояний > конверсионное расстройство > неврастения.
  4. Комплексное применение диазепама, ГБО, мексидола и тимогена у больных со стресс-обусловленными конверсионными, обсессивно-фобическими, астеническими расстройствами  в сравнении с традиционной психофармакотерапией приводит к более быстрой и полной редукции основных психопатологических симптомов, эффективно корректирует побочные эффекты анксиолитиков бензодиазепинового ряда.
  5. Одними из важнейших механизмов клинической эффективности разработанных схем терапии является их способность оптимизировать нейроэндокринные и нейроиммунные взаимодействия, устранять дисфункциональные иммунологические и эндокринные нарушения, чего не наблюдается при монотерапии бензодиазепиновыми анксиолитиками.
  6. Положительные экспериментально – клинические данные, выявленная корреляционная взаимосвязь нарушений гомеостаза с динамикой психопатологического процесса дают основание характеризовать разработанные схемы комбинированного лечения как метод патогенетической терапии стресс – обусловленных расстройств.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Огаревских чтениях – ежегодной научной конференции Мордовского государственного университета им. Н.П.Огарева (Саранск, 2000 – 2008); II Российском конгрессе по патофизиологии «Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы (экспериментальные и клинические аспекты)» (Москва, 2000); Всероссийском симпозиуме с международным участием памяти профессора Н.И. Атясова (Саранск, 2001); конференции молодых психиатров России (Москва, 2001); IV – V Международных конгрессах Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Современные проблемы аллергологии, клинической имммунологии и иммунофармакологии»  (Москва, 2001, 2002); VI, VII, X Международных конференциях по биологической психиатрии «Стресс и поведение» (Москва, 2001, 2003; С.-Петербург 2005); I Международном симпозиуме «Стресс и экстремальные состояния» (Украина, Феодосия, 2002); 5-й юбилейной конференции «Актуальные вопросы современной психиатрии и наркологии», посвященной 75-летию Пензенской областной психиатрической больницы им. К. Р. Евграфова (Пенза, 2002); I, II Российских научных форумах «МедКомТех» (Москва, 2003, 2004); международной конференции «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск, 2003, 2005); III национальном конгрессе по нейроиммунопатологии (Москва, 2004); конференции психиатров и наркологов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2004); I Национальном конгрессе по социальной психиатрии «Психическое здоровье и безопасность в обществе» (Москва, 2004); XIV Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (С.-Петербург, 2005); научной конференции с международным участием «Психиатрические аспекты общемедицинской практики» (С.-Петербург, 2005); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной памяти проф. Я.В. Костина «Человек, общество, лекарство» (Саранск, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Психиатрия чрезвычайных ситуаций» (Москва, 2005); Всероссийской юбилейной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы психиатрии и неврологии» (С.-Петербург, 2007); II – V, VII – IX Международных научно-практических конференциях «Здоровье и образование – XXI век» (Москва, 2001 – 2004, 2006-2008); на VII –XVI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2000 – 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликована 71 печатная работа, из них 14 в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Материалы  диссертации вошли в 17 главу Федерального руководства по гипербарической медицине. Получено 6 патентов РФ на изобретения новых способов лечения и 1 патент РФ на изобретение нового способа диагностики.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 346 страницах машинописного текста и построена по традиционному плану. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, пяти глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и библиографического указателя, включающего  442 источника, в том числе 276 отечественных и 166 иностранных авторов. В работе представлены 73 рисунка и 65 таблиц.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Экспериментальный раздел. Эксперименты выполнены на 596 лабораторных белых мышах обоего пола весом 18-23 г. и 80 белых нелинейных крысах весом 190-250 г. Поведенческие, иммунные и эндокринные реакции исследовались на мышах,  изучение NO- синтазной системы сенсомоторной зоны коры и гиппокампа проводилось на крысах. Иммобилизационный стресс воспроизводили по методу Коломейцевой И.А. (1988) и Hecht et. al. (1971), помещая животных в тесные боксы на 5 часов в сутки, одновременно вводили изотонический 0,9% раствор хлористого натрия внутрибрюшинно ежедневно однократно. В качестве контроля использовали мышей, находящихся в условиях стандартной двигательной активности (n=91).

На I этапе изучено влияние ИС разной продолжительности (1, 5, 12 суток) на нейроиммуноэндокринные медиаторные системы животных (n=165) с целью оптимального воспроизведения стресс-реакции. Выявлено, что при 5-суточной продолжительности ИС наблюдаются наиболее значительные нарушения, соответствующие патологической стадии стресса по Аршавскому или дистресса по Г. Селье. Поэтому все последующие исследования проведены в условиях стресса продолжительностью 5 суток.

На II этапе проведено исследование стресс-протекторной активности анксиолитиков бензодиазепинового ряда – диазепама в дозе 0,5 мг/кг (n=20), небензодиазепинового ряда – оксилидина в дозе 2,0 мг/кг (n=20), антиоксидантов мексидола в дозе 5 мг/кг (n=20), димефосфона в дозе 20 мг/кг (n=20), эмоксипина в дозе 1 мг/кг (n=20), иммунокорректоров тимогена в дозе 2 мкг/кг (n=20), полиоксидония в дозе 0,17 мг/кг (n=20), дерината в дозе 1 мг/кг (n=20), гипербарической оксигенации в режимах изопрессии – 5 минут, 15 минут, 40 минут (n=110) в виде монотерапии. Выбор доз исследуемых препаратов осуществляли исходя из клинически эффективных доз с учетом правила биологического переноса доз по Freireidu (1968).

Наиболее высокая стресс-протекторная активность выявлена у анксиолитика диазепама, антиоксиданта мексидола, иммунокорректора тимогена, ГБО с продолжительностью изопрессии 15 минут, поэтому на следующем этапе использовались комбинации этих фармакологических средств.

На III этапе изучены механизмы эффективности комбинированного применения анксиолитиков, антиоксидантов, иммунокорректоров, гипербарической оксигенации в дозах, аналогичных применяемым на 2 этапе исследований, в виде двойного сочетания диазепама с мексидолом, или тимогеном, или ГБО (n=60), а также комплексной патогенетической комбинацией диазепам+мексидол+тимоген+ГБО (n=20). ГБО проводили в одноместных барокамерах БЛКС-3-01, изготовленных НПФ “ЛАД” (Россия) при избыточном давлении 0,8-1 атм., скорости компрессии и декомпрессии 0,1 атм/мин.

Экспериментальные исследования проведены в соответствии с этическими требованиями по работе с экспериментальными животными («Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных» (приказ МЗ СССР № 755 от 12.08.1987) и Федеральный закон о защите животных от жестокого обращения от 01.01.1997).

Методы экспериментального исследования. Поведенческие реакции животных изучали в тестах «открытое поле» и «норковая камера» на 1-ые и 5-ые сутки воспроизведения стресса. В зависимости от типа психического реагирования в каждой группе выделяли подгруппы «активных» и «пассивных» мышей (Калуев А.В., 1998). В тканях внутренних органов исследовали общую комплементарную активность гемолитическим методом (способ Kabat E., Mayer M., 1964, модификация Резниковой Л.С., Dept U.S., 1974) и концентрацию иммунных комплексов разной молекулярной массы (Подсеваткин В.Г. с соавт., патент на изобретение РФ № 2367607 от 20.09.2009г.). Кровь забирали из левого желудочка сердца наркотизированных (тиопентал натрий 50 мг/кг) животных, затем забивали декапитацией и извлекали внутренние органы. Из тканей головного мозга, тимуса, селезенки, сердца, легких, почек, печени, скелетных мышц готовили экстракты и определяли изучаемые показатели на спектрофотометре СФ-46.2 и КФК -3. Количественное определение плазменных концентраций мышиных цитокинов IL-1b и IL-10 проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-наборов производства «Bender MedSystems» ЗАО «БиоХимМак» (Москва) на иммуноферментном анализаторе Antos – 2020 (Швейцария). Определение уровня мелких, средних и крупных циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), (м.в. 6000) сыворотки крови осуществляли осаждением на полиэтиленгликоле (Меньшиков В.В., 1987). Проводили подсчет количества лейкоцитов в 1 мкл крови и их субпопуляций, изучали клеточные факторы неспецифической иммунобиологической резистентности - фагоцитарный резерв СЯ НФ периферической крови в отношении частиц латекса (Нестерова И.В. с соавт., 1997; Сидельникова В.И., Лифшиц В.М., 1997), метаболическую активность с помощью НСТ – теста и индекса активации нейтрофилов (ИАН) в спонтанном варианте (метод описал Park B.H. c соавт., 1968; модификация Шубич М.Г., Медниковой В.В., 1978). Количественное определение концентрации кортизола в сыворотке крови проводили на иммуноферментном анализаторе Antos – 2020 (Швейцария) методом твердофазного иммуноферментного анализа, наборы ИФА ЗАО «НВО Иммунотех» (Россия).

Исследовали активность NO – синтазной системы сенсомоторной зоны коры и гиппокампа иммуногистохимически с использованием авидин-биотинового метода. В качестве первичных антител использовали коммерческие антитела на нейрональную (nNOS, Santa Cruz, в концентрации 1:600) и индуцибельную (iNOS, Santa Cruz, 1:300) изоформы NO-синтазы, производитель (VECTOR). Все полученные препараты просматривали в световой микроскоп Zeiss, снабженный цифровой камерой. Полученные изображения обрабатывали с помощью Adobe Photoshop 5.5. У каждого животного брали не менее 5 срезов сенсорномоторной зоны коры больших полушарий и зоны СА1-СА3 гиппокампа. В каждом срезе считали число иммунопозитивных клеток не менее чем, в 5 полях зрения при увеличении х 800.

Клинический раздел. Исследования проведены с участием 328 пациентов (178 женщин и 150 мужчин), средний возраст 26,7+2,3, находившихся на стационарном лечении в ГУЗ «Республиканская психиатрическая больница» МЗ Республики Мордовия. Все исследования проводили с согласия пациентов, в соответствии со статьей 11 "Закона о психиатрической помощи и гарантиях прав граждан при ее оказании" и заключением ЛЭК (№ 33 от 25.01.09г).

       На I этапе исследовали эффективность лечения конверсионных расстройств (МКБ 10 – F44.0 – 44.7). В клинических наблюдениях участвовали 20 мужчин и 60 женщин, средний возраст 26,7+2,1. В первой группе (n= 40) лечение осуществляли традиционными методами: диазепам по 10 мг в/м 2 р/д в течение 20 дней, во второй (n= 40) – наряду с диазепамом, вводимым в дозе 10 мг ежедневно, один раз в день в течение 20 дней, вводили антиоксидант мексидол 200 мг в/в кап. первые 10 дней, 100 мг в/в кап. до 20 дней, иммунокорректор тимоген 0,1 мг в/м первые 10 дней, ГБО 0,8 – 1,0 атм. 40 мин 1 р/д первые 10 дней.

На II этапе проводили изучение эффективности лечения обсессивно-фобических расстройств в рамках невроза навязчивых состояний (ННС), (МКБ 10 F 42.0 – 42.9) и болезни генерализованных тиков (БГТ), (МКБ 10 F95.2). Исследования были проведены с участием 50 мужчин и 34 женщин, средний возраст 24,0. В зависимости от нозологической формы заболевания и вида фармакологического воздействия больные были разделены на 4 группы: 1-я группа (n= 22) – пациенты с ННС, получавшие диазепам 10 мг в/м 2 р/д 20 дней. 2-я группа (n= 22) пациенты с ННС наряду с диазепамом, применяемым в дозе, эквивалентной первой группе, получали мексидол 200 мг в/в кап. первые 10 дней, 100 мг в/в кап. до 20 дней, тимоген 0,1 мг в/м первые 10 дней, ГБО 0,8-1,0 атм 40 мин 1 р/д первые 10 дней. З-ю (17 чел.) и 4-ю (23 чел.) группы составили пациенты с БГТ, в 3 группе лечение проводили галоперидолом по 10 мг 2 р/д внутрь и диазепамом 10 мг в/м 2 р/д 20 дней. Больные 4 группы получали диазепам 10 мг в/м 2 р/д, мексидол 400 мг в/в кап. первые 10 дней, 200 мг в/в кап. до 20 дней, тимоген 0,1 мг в/м 1 р/д первые 10 дней, 0,1 мг в/м ч/з день №5, ГБО 0,8-1,0 атм. 40 мин 2 р/д 20 дней.

На III этапе исследовали эффективность лечения неврастении (МКБ 10 F 48.0). В исследовании участвовали 30 мужчин и 50 женщин, средний возраст 34,6+2,3 лет. У всех пациентов была гипостеническая стадия заболевания. В первой группе (n= 23) лечение осуществляли диазепамом  по 10 мг в/м 2 р/д 20 дней, во второй (n=28) - использовали диазепам 10 мг в/м 1 р/д, мексидол 100 мг в/в кап. 20 дн., тимоген 0,1 мг в/м первые 10 дней, ГБО 0,8-1,0 атм. 40 мин 1 р/д первые 10 дней, В третьей группе (n=29) лечение было аналогичным 2-ой группе, за исключением отсутствия в схеме лечения диазепама.

Методы исследования. Психический статус, состояние иммунологической и эндокринной защиты оценивали при поступлении в стационар, на 10 и 20 день лечения. В качестве контроля использовали кровь 50 здоровых доноров. При оценке психического статуса использовали карты Авруцкого –Зайцева (1975). Применяли 3- х бальную шкалу: 0 баллов – отсутствие симптома, 1 балл – субъективное ощущение нарушений пациентом, 2 балла – объективно выявляемые расстройства психической деятельной, 3 балла – возникновение социально-трудовой дезадаптации вследствие данного расстройства психической деятельности.

Иммунный статус оценивали по следующим показателям: а) количество лейкоцитов в 1мкл и их субпопуляций; б) процентное содержание и абсолютное число Т-лимфоцитов в реакции розеткообразования с эритроцитами барана (Е-РОК), теофиллин-чувствительных (Т-хелперы) и теофиллин-резистентных (Т-супрессоры) лимфоцитов (Борисов Л.Б. с соавт., 1993); в) относительное и абсолютное число В-лифоцитов – розеткообразование с эритроцитами мыши (М-РОК) (Борисов Л.Б. с соавт., 1993); г) количественное определение провоспалительных и противовоспалительных цитокинов: ИЛ-2, ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-18, ФНО-a, ИНФ-a, ИНФ-, антитела к ИНФ-a в сыворотке крови методом твердофазного «сэндвич» - варианта иммуноферментного анализа с помощью наборов ИФА «Вектор-Бест» (Россия); количественное определение компонентов системы комплемента - С1 ингибитора, С3, С4, С5, фактора Н иммуноферментным методом с помощью наборов ИФА «Цитокин» (С.-Петербург) на иммуноферментном анализаторе Antos – 2020 (Швейцария); определение уровня иммуноглобулинов классов А, М и G методом радиальной иммунодиффузии в геле (по Манчини, 1970), тестирование уровня мелких, средних и крупных ЦИК осаждением на полиэтиленгликоле (Меньшиков В.В., 1987); исследование общей комплементарной активности сыворотки крови гемолитическим методом (способ Kabat E., Mayer M., 1964, модификация Резниковой Л.С., 1967; Dept U.S., 1974); д) морфофункциональные свойства СЯ НФ периферической крови - фагоцитарный резерв клеток в отношении частиц латекса, адгезивная способность в реакции Е-РОН; метаболическая активность (НСТ-тест и ИАН в спонтанном варианте, метод описал Park B.H. c соавт., 1968; модификация Шубич М.Г., Медниковой В.В., 1978); е) системные показатели - индекс соотношения Тх/Тс; индекс нагрузки (ИН); лейко-Т-индекс (ЛТИ), (Лебедев К. А. с соавт., 1994).

Методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью наборов ИФА ЗАО «НВО Иммунотех» (Россия) на ИФА-анализаторе Antos – 2020 (Швейцария) проводили количественное определение концентрации гормонов гипофиза  – СТГ, ТТГ, АКТГ; гормонов щитовидной железы - тироксина, трийодтиронина; гормона надпочечников – кортизола.

Статистическую обработку результатов проводили общепринятыми методами статистики с помощью стандартного пакета программ "Statistics 6.0". Определяли χ2 и t-критерий Стьюдента для зависимых и независимых выборок (Закс Л., 1976), оценивали коэффициент корреляции ранговым методом по критерию r  на персональном компьютере Authentic AMD. Выявленные закономерности и связи изучаемых параметров между группами и признаками были значимыми при вероятности безошибочного прогноза р = 95% и более.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

       Экспериментальный раздел. На первом этапе исследований установленные нами изменения поведенческих, иммунных и эндокринных реакций грызунов вследствие иммобилизационного и инъекционного воздействия продемонстрировали адекватность данной модели для воспроизведения стресса и решения поставленных задач: у животных развивалась патологическая стадия стресса по И.А. Аршавскому (1976), дистресс или стадия истощения по Г. Селье (1982), вызывающие системную дезадаптацию. Исследование иммунобиологических, эндокринных и поведенческих предикторов стресс-реакции у животных выявило  двигательную и исследовательскую депрессию, рост тревожности – увеличение длительности эпизодов аутогруминга, его незавершенность, прерывистость, с преобладанием коротких эпизодов и нарушением кранио-каудального градиента, что свидетельствует о стресс-индуцированном поведении грызунов (рис. 1). Следует подчеркнуть, что наиболее ярко динамика поведенческих реакций прослеживалась в группе активных мышей, что вероятно связано с особенностями организации их психического реагирования. Выраженные изменения поведения грызунов наблюдались при продолжительности ИС 5 суток и соответствовали наиболее высокой концентрации кортизола в сыворотке крови. При пролонгировании ИС до 12-ти суток наблюдалось некоторое восстановление двигательно-исследовательской активности у мышей с разными типами психического реагирования, уменьшение длительности  и восстановление качественных характеристик груминга, что говорит о снижении уровня тревожности и формировании стадии адаптации.

Ограничение двигательного режима животных в сочетании с инъекционным стрессом приводило к дисбалансу гуморальных иммунных реакций в тканях и сыворотке крови белых мышей (рис. 2 – 4). ИС продолжительностью 1 сутки не оказывал дестабилизирующего влияния на изучаемые гуморальные показатели иммунитета. К 5-м суткам ИС наблюдалось снижение концентрации С1, С4 и С5 компонентов комплемента, значительно увеличилось количество ЦИК - крупных на порядок, мелких в 2 раза, выявлена депрессия выработки провоспалительного цитокина IL-1b, статистически значимо повысилась концентрация ключевого регулятора иммунного ответа IL-10. Одним из механизмов иммунорегуляторной роли IL-10 является подавление развития иммунного ответа: ингибирование продукции провоспалительных цитокинов, фагоцитоза, кооперации Т- и В- клеток, увеличение цитотоксичности NК-клеток (Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., 2008; Wei C. et al., 2006; Roncarolo M. et al., 2006; Inoue S. et al., 2006; Wan Y, Flavell R., 2006),





А

       

  Б

Рис. 1. Влияние стресса различной продолжительности на уровень кортизола и поведение белых мышей в тестах «открытом поле» и «норковая камера». А - группа активных животных, Б -  группа пассивных животных. 

Примечание: *-различия при сравнении с группой интактных животных, достоверно при р<0,05; а- различия при сравнении с группой мышей в первый день наблюдения, достоверно при р<0,05. Данные отнормированы в % по отношению к соответствующим показателям у интактных животных, показатель груминг в группе активных - % к соответствующему уровню интактных, разделенный на 50; в группе пассивных - % к соответствующему уровню интактных, разделенный на 10.

т.е.  повышение синтеза  IL-10  оказывает выраженный иммунодепрессивный эффект. На 12-е сутки иммобилизации показатели гуморального иммунитета имели некоторую тенденцию к нормализации, однако нарушения большинства из них оставались значительными.

При исследовании ИК разной молекулярной массы и К в тканях внутренних органов установлено под действием 5-и суточного ИС относительно интактных животных повышение общей комплементарной активности в тканях печени, почек, сердца; фракции крупных ИК в ткани печени и в ткани почек; фракции средних - в ткани селезенки; мелких - в ткани печени, селезенки, почек, легких, мышц. ИС продолжительностью 1-и и 12 суток влияния на данные показатели в изучаемых тканях не оказывали.

Рис. 2. Динамика фракции крупных иммунных комплексов в тканях внутренних органов и сыворотке крови при 5-ти суточном ИС.

Примечание: * - отличия значений от группы интактных животных, достоверны при р<0,05.

Проведенный корреляционный анализ выявил взаимосвязи между ориентировочно-исследовательским и тревожным поведением животных при ИС, уровнем кортизола, а также некоторыми гуморальными и клеточными иммунными реакциями в тканях внутренних органов и сыворотке крови экспериментальных животных. Характерное стресс-индуцированное повышение кортизола находится в прямой корреляционной связи высокой степени с грумингом в группах активных и пассивных мышей; средней степени – с ЦИК мелкой фракции; обратной взаимозависимости  высокой степени с уровнем цитокина IL-1в, а также показателями двигательно-исследовательского поведения животных; средней степени – с количеством дефекаций в группе активных животных. Патогенетическая роль ЦИК периферической крови подтверждена установленными корреляциями с ИК, осевшими в тканях в условиях стресса: мелкая фракция ЦИК находится в прямой корреляционной зависимости средней степени с ИКм тканей селезенки, печени, легких, мышц, почек, сердца, ЦИК средней фракции – в прямой корреляционной связи высокой степени с ИКс ткани селезенки, ЦИК крупного размера – также в прямой корреляционной связи высокой степени с ИКк ткани печени, почек.

Рис. 3. Динамика фракции средних иммунных комплексов в тканях внутренних органов и сыворотке крови при 5-ти суточном ИС.

Примечание: * - отличия значений от группы интактных животных, достоверны при р<0,05.

Выявленные в результате корреляционного анализа взаимосвязи позволяют рассматривать изученные нейроэндокринные и иммунные показатели гомеостаза в качестве прогностических маркеров развития стадии патологического стресса. Нами выявлено, что данная стадия соответствует у животных ИС продолжительностью 5 суток.

Учитывая существенное значение NO в патологии мозга при стрессе, а также его двойственную роль в разные периоды стрессорных реакций:  защитную – при физиологическом стрессе и  цитотоксическую – при дистрессе (Ермолаева Т.В., 2002; Madrigal J.L. et al., 2006) на следующем этапе нашей работы мы оценили экспрессию индуцибельной (iNOS) и конститутивной nNOS (нейрональной) изоформ NO – синтазы, инициирующих повышенный синтез NO в сенсорномоторной коре и гиппокампе.

Стресс сопровождался  значительным повышением активности кальцийзависимых (нейрональных) и индуцибельных NO – синтаз в различных отделах сенсорномоторной коры и гиппокампа, ответственных за формирование  нарушений  поведенческих  актов  у лабораторных животных (Ермолаева Т.В., 2002; Ховряков А.В., 2002; Perez-Asensio F.G. et al., 2005). Появление nNOS и особенно iNOS иммунопозитивных нейронов в структурах новой коры и гиппокампа, приводящее к значительному повышению синтеза NO, может предшествовать повреждению нейронов по механизмам некроза и апоптоза. Интересным является факт обнаружения в этих же структурах головного мозга и иммунореактивных астроцитов.

Рис. 4. Динамика фракции мелких иммунных комплексов в тканях внутренних органов и сыворотке крови при 5-ти суточном ИС.

Примечание: * - отличия значений от группы интактных животных, достоверны при р<0,05.

Изученные нейрональные маркеры стресс – реакции согласно достижениям фундаментальных исследований, вскрывших механизмы взаимозависимого функционирования NO – синтазной и иммунной систем, участвуют в регуляции функции макрофагов и других клеток иммунной защиты, при этом медиаторы иммунитета цитокины инициируют выработку iNOS (Matsumoto A., Perez-Asensio F.G. et al., 2005; Madrigal J.L. et al., 2006).

Учитывая, что в основе патогенеза стресс-обусловленных психических заболеваний невротического уровня лежат в первую очередь нейроэндокринные и иммунные нарушения, а также метаболические расстройства, обусловленные гипоксическими факторами (Горожанин B.C., Максимова М.И., 1995; Киселев С.О., 1998, 2008; Подсеваткин В.Г., 2008; Крыжановский Г. Н., 2009), на следующем этапе работы мы оценили стресс-протектороную активность анксиолитиков, антиоксидантов, иммунокорректоров, ГБО в виде монотерапии и в комбинации в условиях ИС с целью выявления наиболее эффективного лекарственного средства в каждой изучаемой фармакологической группе. Основные результаты экспериментов обобщены на рис. 5 – 6.

С целью объективизации оцениваемых экспериментальных данных нами проведено сопоставление результатов наблюдения, полученных под влиянием исследуемых препаратов и их комбинаций, и рассчитан «терапевтический коэффициент», позволяющий всесторонне учесть возникающие фармакологические эффекты.

А Б

В Г

Д

Рис. 5. Влияние анксиолитиков (А), антиоксидантов (Б), иммунокорректоров (В), различных режимов ГБО (Г), а также комбинированной терапии (Д) на уровень кортизола и поведение белых мышей в тестах «открытое поле» и «норковая камера» в условиях 5-ти суточного стресса.

Примечание: *-различия при сравнении с группой интактных животных, достоверно при р<0,05; а- различия при сравнении с группой стрессированных животных, достоверно при р<0,05. Данные представлены в % к соответствующему уровню интактных животных, показатель груминг в группе стресс - % к соответствующему уровню, деленный на 50, в группах лекарственных препаратов - % к соответствующему уровню, деленный на 20.

Данный математический прием был разработан профессором  В.С. Тишкиным,  апробирован  его  учениками (Кузьмина И.А., 1998) и успешно модифицирован (Подсеваткин В.Г., 2000). Для комплексной  сравнительной  оценки  стресс – протекторной активности тестируемых препаратов рассчитывали разницу в процентах (с учетом знака) между величиной каждого регистрируемого показателя в контрольной и опытной сериях. Отклонение считали положительным если препарат нивелирует действие контрольного ИС и наоборот, если направленность эффекта препарата и самого стресса совпадают, то знак отклонения учитывали как отрицательный. Затем все эти показатели суммировали между собой, также с учетом знака, что позволяло получить «терапевтический коэффициент», арифметически усреднить все положительные и отрицательные тенденции  в действии каждого препарата и получить математическое выражение его стресс – протекторного фармакологического действия.

Изучение эффектов анксиолитиков диазепама и оксилидина в условиях стресса выявило подавление исследовательско – познавательной активности животных в тестах «открытое поле» и «норковая камера» (рис. 5.А), при этом, несмотря на  модифицирующий эффект препаратов в отношении уровня тревожности мышей, стресс – обусловленное нарушение функции груминга восстанавливалось не полностью. При выявленной однонаправленности эффектов анксиолитиков, наиболее выраженную депрессию исследовательской активности мышей вызывает оксилидин. На уровень концентрации гормона стресс-реализующей системы – кортизола диазепам и оксилидин существенного влияния в условиях стресса не оказывают, что обуславливает негативную динамику поведенческих стрессорных реакций грызунов.

В отношении иммунных реакций диазепам и оксидидин проявляют иммунодепрессивные свойства: диазепам вызывает угнетение  активности системы комплемента  - снижение концентрации всех его компонентов, под действием оксилидина в еще большей степени, чем в условиях ИС, падает активность С2 – С3 компонентов комплемента. Уровни IL-1b и  IL-10 остаются измененными и соответствуют значениям стрессированных животных (рис. 6.). Выявленные иммунодепрессивные свойства стресса и анксиолитиков на фоне стресса обуславливают необходимость иммунокоррекции при стресс – обусловленной патологии.

Исследование эффектов тимогена, дерината и полиоксидония (рис. 5. В) выявило стресс – протекторные свойства иммунокорректоров: изученные препараты оптимизировали поведенческие реакции животных, причем тимоген корригировал исследовательско – позновательное поведение, рост тревожности мышей, а также эндокринные нарушения в большей степени, чем полиоксидоний и деринат. В отношении иммунных реакций деринат проявлял свойства стимулятора иммунитета, а тимоген и полиоксидоний во многом оказывали однонаправленное модулирующее действие, отражающее характер и глубину стресса. Терапевтический коэффициент в группах иммунокорректоров в условиях ИС имеет положительную динамику в отношении гуморальных и клеточных иммунных реакций у всех изучаемых препаратов, причем гуморальные иммунные реакции наиболее полно восстанавливаются под влиянием полиоксидония. В отношении поведенческих реакций животных, а также уровня кортизола оптимизирующий эффект тимогена превосходит активность полиоксидония и дерината.

Применение антиоксидантов при терапии иммобилизационного повреждения белых мышей позволяет корригировать стресс-индуцированные расстройства поведения грызунов (рис. 5 Б). Это может  быть  обусловлено  как цитопротекторной и антиокислительной активностью препаратов, так и их анксиолитическим действием – о чем косвенно свидетельствует снижение концентрации кортизола при их введении. Наиболее выраженный стресс-протекторный эффект выявлен у мексидола, который более полно предотвращал эндокринные и иммунные нарушения, проявляя модулирующие свойства. Мексидол имеет наиболее высокий терапевтический коэффициент, характеризующий поведенческие и эндокринные реакции животных, а также клеточные параметры  иммунитета. 

С целью воздействия на гипоксическое патогенетическое звено стресс-обусловленной патологии мы изучили эффекты ГБО, применяемой в различных режимах: изопрессия 5, 15 и 40 мин, при избыточном давлении 0,8 – 1 атм. Стресс-индуцированные расстройства поведения грызунов корригировались при применении ГБО во всех исследуемых группах, но в большей степени при продолжительности изопрессии 15  минут, когда наряду с активацией двигательно-исследовательской активности мышей восстанавливался цефало-каудальный  градиент груминга. В отношении эндокринных нарушений только 15 – ти минутная изопрессия снижала концентрацию кортизола в сыворотке крови грызунов, однако уровень гормона оставался достоверно выше, чем в группе интактных животных.

Эффекты гипербарической оксигенации в отношении показателей иммунитета зависели от дозы: режим изопрессии 15 минут восстанавливает иммунные реакции, 5 – ти минутная изопрессия является недостаточной для оптимизации стресс-обусловленных нарушений гомеостаза, 40 – ка минутная изопрессия оказывает токсический эффект, когда в органах и системах организма развиваются патологические сдвиги: при изучении морфофункциональных свойств СЯ НФ были обнаружены разрушенные клетки. Активность ферментов НАД-Н и НАДФ-Н оксидаз, по – видимому, становилась чрезмерной, и в мазках крови появлялись глыбки восстановленного сине-фиолетового формазана, находящегося или внутри клеток, или на месте погибших нейтрофилов.

Выявленный дозозависимый стресс-протекторный эффект гипербарической оксигенации при ИС подтверждается при расчете терапевтического коэффициента: наибольшее  его значение выявлено в режиме изопрессии 15 минут. Полученные нами результаты согласуются с литературными данными об общебиологической направленности лечебных свойств ГБО и ее способности прерывать развитие патологического процесса на уровне функциональных и морфоструктурных расстройств (Киселев С. О., 2008).

Учитывая, что наиболее высокая стресс-протекторная активность выявлена у анксиолитика диазепама, антиоксиданта мексидола, иммунокорректора тимогена, ГБО с продолжительностью экспозиции 15 минут, в дальнейших исследованиях использовались комбинации этих фармакологических средств. При изучении диазепама с мексидолом, или тимогеном, или ГБО в виде двойного сочетания были установлены: потенцирующий эффект компонентов схемы при их совместном применении с анксиолитиком бензодиазепинового ряда, а также позитивное влияние комплекса препаратов на двигательные и исследовательско-позновательные  реакции животных, однако полного восстановления стресс-обусловленных расстройств в поведении мышей не наблюдалось. Под влиянием комплексной патогенетической терапии – одновременного применения диазепама в комбинации с мексидолом, тимогеном и ГБО - выявлен наиболее выраженный терапевтический эффект в виде нивелирования стресс-обусловленных тревожных изменений в поведении животных (рис. 5 Д). Данное лекарственное сочетание вызывает наибольшую депрессию выработки кортизола, плазменная концентрация которого стала соответствовать уровню интактных грызунов. Все варианты изучаемых комбинаций лекарственных препаратов оказывали оптимизирующий эффект на показатели иммунитета в условиях стресса. При этом, степень оптимизации гуморальных иммунных реакций была различной:  наиболее полное восстановление выявлено под действием патогенетической терапии с использованием диазепама, мексидола, тимогена и ГБО.

Под влиянием комплексного патогенетического лечения наблюдалась нормализация соотношения провоспалительного и противовоспалительного цитокинов (рис. 6), что  способствует развитию защитных реакций на системном уровне и приводит к восстановлению механизмов нейроэндокринной и иммунной регуляции гомеостаза при стрессе, т.к. на уровне целостного организма цитокины осуществляют кооперацию между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию единой защитной реакции (Кетлинский С.А., Сим бирцев А.С., 2008; Mariathasan S., Monack M., 2007). Рецепторы к IL-1b обнаружены на многих типах клеток, находящихся в различных органах, что подтверждается и спектром биологической активности цитокина, включающей активацию иммуноцитов, клеток эндокринной системы, ЦНС и кроветворения (Громова А. Ю., Симбирцев А. С., 2005; Wolk K., Sabat R., 2006; Ting J. еt all., 2006).

Важная роль NO – синтазных систем и оксида азота в реализации стресссорных повреждений организма подтверждена в наших исследованиях на модели иммобилизационного стресса. Выявленное стресс – обусловленное увеличение экспрессии нейрональной и, особенно, индуцибельной изоформы NO – синтазы активируют синтез больших концентраций оксида азота, который может оказывать токсические эффекты на клетки  головного  мозга,  свя-

Рис. 6. Динамика провоспалительных и противовоспалительных цитокинов на фоне применения тестируемых препаратов в виде монотерапии и комбинированного лечения при 5-ти суточном ИС. Примечание: * - отличия значений от группы интактных животных, достоверны при р<0,05; а - отличия значений от группы ИС+физ. р-р, достоверны при р<0,05.

занные с действием на железо- и медьсодержащие  энзимы, ингибированием ряда митохондриальных ферментов (Perez-Asensio F.G. et al., 2005; Madrigal J.L. et al., 2006), что обусловлено, вероятно, формирующейся гипоксией. ГБО, а также ее совместное применение с мексидолом, тимогеном и диазепамом, частично устраняя дефицит кислорода в структурах головного мозга, способствуют уменьшению экспрессии нейрональной и, особенно, индуцибельной изоформы NO – синтазы в структурах новой и старой коры “стрессированных” крыс, что свидетельствует о стресспротекторной активности комбинации средств патогенетической терапии в сочетании с кислородом.

Таким образом, наиболее эффективной в условиях стресса оказалась комбинация диазепама, мексидола и тимогена в сочетании с гипербарической оксигенацией. Полученные результаты предполагают эффективность использования комплексной патогенетической терапии, обладающей стресс –протекторной активностью в условиях эксперимента, для предупреждения и устранения стресс – обусловленных нарушений гомеостаза при невротических расстройствах.

Результаты клинического раздела работы. На первом этапе клинических наблюдений проведено изучение эффективности лечения конверсионного расстройства. Использование анксиолитика  диазепама в виде монотерапии в первой группе наблюдения характеризовалось  отсроченным развитием клинического эффекта: степень выраженности истерических расстройств чувствительно – двигательной и вегетативной сфер снижалась лишь к 20 дню терапии, за исключением истерических двигательных расстройств по типу «гиперактивности», редукция которых наблюдалась к 10 дню лечения. При этом, несмотря на ослабление симптоматики, полного исчезновения расстройств не наблюдалось – частота встречаемости симптомов оставалась достаточно высокой.  Наряду с этим, применение диазепама сопровождалось развитием побочных эффектов в виде психофизической истощаемости.

Изучение гормонального профиля пациентов (табл. 1) показало, что конверсионное расстройство сопровождается повышением СТГ и АКТГ, тироксина, трийодтиронина, что соответствует стресс – обусловленным нарушениям: СТГ и АКТГ можно рассматривать как стрессовые гормоны, концентрация которых в крови повышается при реакции напряжения (Тигранян Е.А., 1990). Активизация симпатической нервной системы, увеличение уровня катехоламинов в крови обусловливает усиление синтеза и секреции гипоталамического кортикотропин-рилизинг-фактора – важнейшего стимулятора образования и выделения адренокортикотропного гормона. АКТГ возбуждает секрецию глюкокортикоидов корой надпочечников. От оптимального соотношения СТГ, АКТГ и глюкокортикоидов в каждый момент стресса зависит его нормальное течение (Розен Е.А., 1984; Крыжановский Г.Н. с соавт., 1997, 2009; Горобец Л. Н., 2004, 2005, 2008) . Корригирующего влияния на гормональный профиль пациентов традиционная терапия диазепамом не оказывала: оставались повышенными на протяжении всего лечения плазменные  концентрации СТГ и АКТГ, тироксина, при этом концентрация трийодтиронина увеличилась в еще большей степени. К 20 дню лечения наблюдалось подавление выработки ТТГ, а также значительное снижение уровня кортизола, концентрация которого стала соответствовать уровню доноров.

Изучение иммунных реакций (табл. 2) показало, что при конверсионном расстройстве наблюдается повышение системного показателя – ИН, что говорит о нарушениях взаимоотношений компонентов иммунитета, снижении напряженности работы, т.е. о переходе иммунной системы в условиях заболевания на другой уровень функционирования.

Монотерапия диазепамом усугубляла иммунные расстройства, вызванные заболеванием: снижала К в сочетании с активацией  С3,  С4,  С5,  Fн компонентов комплемента, повышала  количество ЦИК разной молекулярной

Таблица 1

Динамика гормонов гипофиза, щитовидной железы и надпочечников при конверсионных расстройствах на фоне проводимого лечения

№ п/п

Вид

исследования

Концентрация гормона в сыворотке крови на разных сроках лечения

Доноры

1–я группа

2–я группа

1-й день

10-й день

20-й день

1-й день

10-й день

20-й день


Гормоны гипофиза

1

СТГ, мМЕ/мл

1,71+

1,01

4,42+

1,12*

6,91+

1,46*

5,19+

2,04*

5,18+

1,34*

5,31+

2,19*

3,13+

2,01

2

АКТГ, пг/мл

11,98+

2,32

29,38+

5,67*

25,19+

4,23*

31,61+

5,93*

31,11+

7,32*

19,91+

5,29 *

12,96+

5,23ба

3

ТТГ, кМЕ/мл

1,58+

0,17

1,44+

0,28

1,11+

0,32

0,77+

0,21*а

1,49+

0,29

1,55+

0,25

1,59+

0,22б


Гормоны щитовидной железы

4

Тироксин общий, нмоль/л

61,31+

7,14

99,22+

15,11*

98,46+

14,19*

88,56+

13,44*

98,19+

15,1*

62,51+

11,55аб

59,26+

10,31аб

5

Тироксин свободный, нмоль/л

15,36+

3,09

16,85+

3,14

15,32+

3,56

15,91+

2,8

17,11+

2,99

14,24+

4,8

8,59+

3,6аб

6

Трийодтиронин общий, нмоль/л

1,42+

0,08

2,91+

0,06*

2,93+

0,07*

3,45+

0,06*а

2,75+

0,05*

1,82+

0,05*аб

1,52+

0,09 аб


Гормоны надпочечников

7

Кортизол, нмоль/л

354,6+

29,5

488,9+

28,9*

492,0+

29,2*

382,1+

33,9 а

492,1+

25,5*

302,1+

42,9б

306,5+

38,3б

Примечание: * - отличия от группы доноров, достоверны при р<0,05;

А – отличия от соответствующих значений в 1-й день, достоверны при р<0,05;

Б — отличия от пациентов, получавших «традиционную» психофармакотерапию в соответствующий день наблюдения, достоверны при р<0,05.

массы, подавляла адгезивную, метаболическую и фагоциторную активность СЯ НФ. Гипоиммуноглобулинемия класса А, уменьшение Ig G, относительное и абсолютное снижение В – лимфоцитов, эозинофилия, моноцитопения, высокие значения индекса нагрузки сохранялись на всем протяжении лечения. Значительно изменялись уровни как провоспалительных, так и противовоспалительных и комбинированных цитокинов: к 10 – му и в большей степени к 20 – му дню лечения диазепамом наблюдалась диспропорция выработки провоспалительных цитокинов – относительно группы доноров повышались плазменные концентрации ИЛ-1, ИЛ-2, ИФН-, количество ИЛ-18 снижалось, при этом только ИЛ-1 оставался в пределах физиологической нормы. Комбинированные цитокины ИНФ – , ФНО – значительно возрастали. Количество ИЛ – 4 восстанавливалось и к 20 дню терапии соответствовало уровню доноров (табл. 2).

Во второй группе пациентов, получающих комплексную патогенетическую терапию наблюдалась более быстрая и полная редукция  конверсионных расстройств: к 10 дню терапии снизилась степень выраженности двигательных расстройств в виде торможения или возбуждения двигательных функций, истерических нарушений походки,  уменьшились истерические спазмы, функциональные  вялые  парезы,  параличи, у ряда пациентов наблюдалось внезапное полное восстановление чувствительной и двигательной функций. Гиперфункциональные сенсорные расстройства, истерические изменения речи, сомато — вегетативные дисфункции дыхательной, мочеполовой систем, желудочно-кишечные нарушения редуцировались или значительно снижались к 20 дню терапии.

Таблица 2

Динамика концентрации цитокинов при конверсионных расстройствах на фоне различных видов терапии

№ п/п

Вид исследования

Концентрация цитокинов в сыворотке крови на разных сроках лечения

Доноры

1–я группа

2–я группа

1-й день

10-й день

20-й день

1-й день

10-й день

20-й день


Провоспалительные цитокины

1

ИЛ-1, пг/мл

0,79±

0,26

1,48+

0,85

2,68+

0,64*

2,05+

0,71*

1,89+

0,74

3,1+

0,81*

3,16+

1,10*

2

ИЛ-6, пг/мл

2,27±

0,76

3,14+

1,43

3,41+

0,99

3,11+

0,98

3,94+

1,62

3,33+

1,02

3,66+

1,27

3

ИЛ-2, пг/мл

2,03±

0,91

12,71+

2,28*

20,17+

9,28*

22,91+

11,52*

10,53+

9,85*

17,39+

13,24*

16,46+

7,8*

4

ИЛ-18, пг/мл

201,3±

27,42

173,21+

28,18

98,74+

21,90*а

89,53+

29,12*а

161,55+

23,46

147,74+

27,71

153,95+

28,62

5

ИФН-, пг/мл

4,0±

0,8

4,32+

2,60

96,18+

38,14*а

99,95+

24,26*а

4,89+

1,74

3,1+

0,81б

3,16+

1,10 б


Противовоспалительные и комбинированные цитокины

6

ИЛ – 4, пг/мл

2,15±

1,12

0,29±

0,12*

0,62±

0,21*

0,96±

0,56

0,38±

0,25*

0,47±

0,20*

0,23±

0,23*

7

ИЛ – 10, пг/мл

8,85±

3,95

11,51±

4,01

15,5±

3,92

19,38±

7,62

12,63±

5,91

21,96±

10,65

18,38±

9,47

8

АТ к ИНФ- , пг/мл

1,98±

0,66

1,85±

0,42

0,89±

0,39

1,42±

0,36

2,16±

1,07

1,08±

0,37

3,37±

1,03

9

ИНФ- , пг/мл

0,69±

0,23

5,94±

1,68*

7,85±

2,71*

14,25±

5,21*а

5,56±

1,15*

1,19±

0,77 а б

2,69±

0,88 б

10

ФНО – , пг/мл

1,96±

0,98

9,91±

3,74*

2,92±

0,81 а

2,85±

1,45 а

10,46±

5,18*

12,16±

3,38* б

10,3±

4,47* б

Примечание: * - отличия от группы доноров, достоверны при р<0,05;

А – отличия от соответствующих значений в 1-й день, достоверны при р<0,05;

Б — отличия от пациентов, получавших «традиционную» психофармакотерапию в соответствующий день наблюдения, достоверны при р<0,05.

В этой группе выявлено восстановление концентрации СТГ и АКТГ (табл. 3), общего и свободного  тироксина,  а  также кортизола к 10 дню лечения, трийодтиронина – к 20 дню терапии. Оптимизирующее влияние на иммунные реакции (табл. 4) проявилось в  нормализации уровней  С5  компонен-

Таблица 3

Динамика гормональных исследований при обсессивно-фобических

расстройствах на фоне проводимого лечения

№ п/п

Вид исследования

Концентрация гормона в сыворотке крови на разных сроках лечения

Доноры

1–я и 3–я группы

2–я и 4–я группы

1-й день

10-й день

20-й день

1-й день

10-й день

20-й день


Гормоны гипофиза

1

Соматотроп-ный  гормон, мМЕ/мл

1,71+

1,01

ННС

8,54+

2,31*аб

10,29+

3,39*

9,17+

2,24*

9,23+

1,12*

6,37+

3,29б

3,83+

2,16аб

БГТ

10,14+

3,12*

15,9+

3,8*

16,7+

4,21*

11,3+

2,14*

10,31+

3,87*

7,37+

2,15*б

2

Адренокорти-котропный гормон, пг/мл

11,98+

2,32

ННС

27,23+

5,51*

35,27+

4,31*

29,52+

6,13*

25,18+

6,42*

21,32+

5,19*б

15,66+

4,18б

БГТ

39,32+

7,54*

45,21+

4,11*

36,27+

5,16*

40,19+

6,5*

43,4+

5,7*

27,5+

5,28*

3

Тиреотропный гормон, мкМЕ/мл

1,58+

0,17

ННС

1,29+

0,39

1,17+

0,21

0,83+

0,12*

1,41+

0,24

1,53+

0,26

1,55+

0,32б

БГТ

0,55+

0,31*

0,72+

0,2*

1,38+

0,11а

0,41+

0,23*

1,23+

0,26

1,58+

0,31а


Гормоны щитовидной железы

4

Тироксин общий,  нмоль/л

61,31+

7,14

ННС

94,12+

12,61*

96,32+

13,38*

85,41+

12,62*

97,92+

17,3*

76,17+

16,18

67,33+

9,42

БГТ

114,2+

10,1*

110,3+

14,8*

95,4+

11,2*

116,9+

14,5*

108,7+

17,8*

97,3+

11,4*

5

Тироксин свободный, нмоль/л

15,36+

3,09

ННС

17,19+

2,63

16,2+

3,29

16,31+

2,9

17,91+

2,63

15,14+

4,2

10,31+

2,1аб

БГТ

24,7+

2,71*

23,2+

3,2*

20,1+

2,2*

25,6+

2,1*

18,4+

4,2

12,5+

2,3аб

6

Трийодтиронин общий, нмоль/л

1,42+

0,08

ННС

2,82+

0,05*

2,14+

0,09*а

3,02+

0,08*а

2,67+

0,09*

2,12+

0,05*а

1,94+

0,09*аб

БГТ

2,9+

0,07*

2,1+

0,07*а

2,02+

0,05*а

2,7+

0,07*

2,51+

0,07*б

1,81+

0,06*аб


Гормоны надпочечников

7

Кортизол, нмоль/л

354,6+

29,5

ННС

456,4+

26,9*

448,0+

31,2*

394,9+

39,5

464,6+

21,5*

314,6+

50,5

304,6+

23,1

БГТ

568,5+

31,9*

473,0+

23,2*

467,9+

29,4*

544,7+

21,5*

414,6+

24,5*а

385,6+

23,1аб

Примечание: * - отличия от группы доноров, достоверны при р<0,05.

А – отличия от соответствующих значений в 1-й день, достоверны при р<0,05.

Б — отличия от пациентов, получавших «традиционную» психофармакотерапию в соответствующий день наблюдения, достоверны при р<0,05.

та комплемента, цитокина ИНФ – . Не наблюдалось угнетения фагоцитарной функции СЯ НФ, метаболическая и адгезивная активность нейтрофилов к 20 дню терапии стали соответствовать показателям доноров. Активация выработки провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-2 в сочетании с нормализацией уровней противовоспалительных и комбинированных цитокинов обуславливают системную активацию регулирующих механизмов поддержания гомеостаза – увеличение синтеза компонентов системы комплемента, активацию нейтрофильных гранулоцитов, повышение уровня ионов цинка, что необходимо для образования биологически активного сывороточного фактора тимуса, обеспечивающего дифференцировку лимфоцитов (Симбирцев А. С., 2004; Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., 2008; Akira S. Takeda K., 2004; Braddock M., Quinn A., 2004;  Eager R., 2005; Franzke A., 2006; Ferrari D. et al., 2006), т.е. патогенетическая терапия обеспечивает  коррекцию дизрегуляторного влияния диазепама на клеточные и гуморальные параметры иммунитета и оптимизирует иммунные реакции. Комплексное воздействие с использованием средств патогенетической терапии восстанавливает общую оценку адаптации, приводит к потенцированию терапевтического эффекта диазепама, что позволило использовать данный лекарственный препарат в более низких дозах и помогло уменьшить побочные эффекты анксиолитиков, положительно влияя на динамику показателей психической активности пациентов, предотвращая нейроиммунную и эндокринную дисфункции.

На следующем этапе диссертационной работы исследована эффективность лечения обсессивно – фобических расстройств. При поступлении в стационар при БГТ структура психопатологических расстройств была представлена непроизвольными быстрыми нецеленаправленными простыми и сложными моторными и вокальными тиками, глубина которых колебалась от 2,5 до 3,0 балла; при ННС обсессивно – фобический синдром определяли преимущественно навязчивые сомнения, воспоминания, мысли, навязчивый счет, значительно реже встречались навязчивые движения в виде простых моторных тиков,  степень выраженности этих синдромов составляла от 1,5 до 2,6 балла. При этом у 95 – 98% обследованных (в группах 1 – 4) имелись различной степени  выраженности  расстройства  аффективной  сферы, внимания, нарушения психофизической активности, сомато – вегетативной деятельности. Развитие синдрома навязчивости при изученных заболеваниях сопровождается существенной дисфункцией гуморальных и клеточных иммунных реакций и нарушением регуляции систем гипофиз – надпочечники, гипофиз – щитовидная железа (табл. 3 – 6).

Сравнительный анализ различных способов лечения БГТ и ННС показал, что комбинированная патогенетическая терапия превосходит по эффективности традиционное медикаментозное лечение (группы 1, 3) психотропными средствами, что, возможно, связано с нормализацией нейроиммунных и эндокринных взаимоотношений. Более быстрая и полная редукция психопатологических расстройств в группах 2, 4 сопровождалась при ННС восстановлением концентрации гормонов гипофиза: СТГ и АКТГ,  повышенные под влиянием стресса, снижались в 2,4 раза и 1,4 раза соответственно; при БГТ – нормализацией  уровня ТТГ и гормонов периферических эндокринных желез, которые в 48% случаев достигали уровня здоровых доноров.

Таблица 4

Динамика концентрации цитокинов при неврозе навязчивых состояний на фоне различных видов терапии

№ п/п

Вид

исследования

Концентрация цитокинов в сыворотке крови на разных сроках лечения

Доноры

1–я группа

2–я группа

1-й день

10-й день

20-й день

1-й день

10-й день

20-й день


Провоспалительные цитокины

1

ИЛ-1, пг/мл

0,79±

0,26

1,34+

0,39

1,50+

0,34

1,95+

0,42*

0,99±

0,26

1,18+

0,36

1,24+

0,29

2

ИЛ-6, пг/мл

2,27±

0,76

3,07+

1,25

2,43+

0,94

2,13+

0,94

2,27±

0,76

2,99+

0,43

2,68+

0,5

3

ИЛ-2, пг/мл

2,03±

0,91

4,87+

2,22

19,37+

4,23*а

21,89+

5,15*а

2,03±

0,91

2,96+

1,3б

2,07+

1,04б

4

ИЛ-18, пг/мл

201,3±

27,42

110,22+

28,18*

90,91+

22,90*

88,93+

23,10*

111,3±217,42*

189,25+

18,35 аб

212,43+

32,82 аб

5

ИФН-, пг/мл

4,0±

0,8

4,61+

0,59

16,25+

6,11*а

21,75+

4,74*а

4,0±

0,8

4,54+

1,05б

6,09+

2,69б


Противовоспалительные и комбинированные цитокины

6

ИЛ – 4, пг/мл 

2,15±

1,12

0,22±

0,14*

0,49±

0,18*

0,84±

0,15*

0,19±

0,07*

0,69±

0,28*

0,29±

0,29*

7

ИЛ – 10, пг/мл

8,85±

3,95

10,56±

2,03

9,7±

2,41

17,23±

3,30*

7,27±

3,72

18,22±

2,82*б

4,15±

2,28б

8

АТ к ИНФ- , пг/мл

1,98±

0,66

0,77±

0,22*

0,84±

0,18*

1,05±

0,26

0,67±

0,55*

1,42±

0,5

1,64±

0,46

9

ИНФ- , пг/мл

0,69±

0,23

6,84±

2,59*

7,25±

1,37*

13,99±

3,19*а

6,04±

2,64

8,37±

1,81*

9,54±

1,86*б

10

ФНО – , пг/мл

1,96±

0,98

9,51±

2,33*

2,63±

1,43а

2,71±

1,23а

8,6±

2,47*

7,68±

1,94*б

1,31±

0,88а

Примечание: * - отличия от группы доноров, достоверны при р<0,05;

А – отличия от соответствующих значений в 1-й день, достоверны при р<0,05;

Б — отличия от пациентов, получавших «традиционную» психофармакотерапию в соответствующий день наблюдения, достоверны при р<0,05.

Дизрегуляторные при ННС и дезадаптивные при БГТ изменения на иммунограмме усиливались под влиянием монотерапии психотропными препаратами (группы 1, 3): наблюдалась депрессия функционирования нейтрофильных гранулоцитов, дисфункция гуморальных иммунных реакций, изменение системных параметров иммунитета. При БГТ выявлены более глубокие, чем при ННС расстройства: развивалось иммунодефицитное состояние с депрессией Т – клеточного звена иммунитета, наблюдалось повышение системного показателя лейко – Т – индекса.

Иммуномодулирующие свойства комбинации ГБО, антиоксиданта мексидола, иммунокорректора тимогена и анксиолитика диазепама проявились в оптимизации показателей иммунного гомеостаза в группах 2, 4.

Таблица 5

Динамика концентрации цитокинов при болезни генерализованных тиков на фоне различных видов терапии

№ п/п

Вид

исследования

Концентрация цитокинов в сыворотке крови на разных сроках лечения

Доноры

1–я группа

2–я группа

1-й день

10-й день

20-й день

1-й день

10-й день

20-й день


Провоспалительные цитокины

1

ИЛ-1, пг/мл

0,79±

0,26

1,42+

0,91

1,54+

0,22

1,99+

0,44*

1,59±

0,29

1,24+

0,52

1,08+

0,39

2

ИЛ-6, пг/мл

2,27±

0,76

3,19+

1,31

3,35+

1,54

3,43+

1,42

2,97±

0,89

3,19+

1,27

2,98+

1,5

3

ИЛ-2, пг/мл

2,03±

0,91

2,74+

0,82

24,7+

12,3*а

28,73+

14,5*а

2,33±

0,53

3,61+

1,4

3,72+

1,64

4

ИЛ-18, пг/мл

201,3±

27,42

178,21+

26,8

112,91+

24,7*а

90,51+

21,6*а

184,3±

35,2

186,5+

28,3б

202,51+

25,26б

5

ИФН-, пг/мл

4,0±

0,8

4,55+

1,92

14,52+

4,26*а

19,5+

3,42*а

4,1±

0,76

4,46+

1,53б

10,9+

3,6*б


Противовоспалительные и комбинированные цитокины

6

ИЛ – 4, пг/мл 

2,15±

1,12

0,79±

0,18*

0,35±

0,18*а

0,45±

0,15*

0,65±

0,19*

0,61±

0,12*

0,69±

0,21*

7

ИЛ – 10, пг/мл

8,85±

3,95

8,63±

2,32

12,7±

2,43

22,3±

6,1*а

7,79±

2,25

8,12±

2,6

7,15±

2,85б

8

АТ к ИНФ- , пг/мл

1,98±

0,66

5,77±

1,2*

2,54±

0,82а

2,05±

0,76а

5,71±

1,45*

1,92±

0,86а

1,88±

0,62а

9

ИНФ- , пг/мл

0,69±

0,23

7,34±

1,93*

9,53±

2,74*

15,27±

3,19*а

6,88±

2,41*

18,89±

4,89*аб

35,39±

7,98*аб

10

ФНО – , пг/мл

1,96±

0,98

19,1±

5,31*

2,35±

1,30а

2,77±

1,23а

18,4±

3,52*

2,08±

0,94а

1,61±

0,82а

Примечание: * - отличия от группы доноров, достоверны при р<0,05;

А – отличия от соответствующих значений в 1-й день, достоверны при р<0,05;

Б — отличия от пациентов, получавших «традиционную» психофармакотерапию в соответствующий день наблюдения, достоверны при р<0,05.

При ННС системные параметры иммунитета к 20 дню терапии стали соответствовать уровню здоровых доноров, что говорит о повышении согласованности функционирования различных звеньев иммунологической защиты. Наблюдалось восстановление фагоцитарной и метаболической активности СЯ НФ, цитокинового статуса (табл. 5), общего комплемента и его Fн компонента, некоторое снижение мелких и повышение средних ЦИК, уровни которых стали находиться в пределах нормальных величин. При БГТ восстановление иммунных реакций было не полным: сохранялась гипоиммуноглобулинемия класса А, стабильно низкие значения IG G, С4 – С5  компонентов комплемента, повышенные значения индекса нагрузки,  Fн компонента комплемента, ЦИК мелкой и крупной фракции, ИНФ – , индуцирование выработки которого произошло возможно по механизмам позитивной обратной связи с целью усиления иммунного ответа (Ji Q., Gondek D., 2005; Schmitz J., et al., 2005; Sutton C., et al., 2006).

Следует отметить, что комплексная патогенетическая терапия корригировала побочные эффекты психотропных средств в виде физической истощаемости, чувства слабости, вялости, идеаторной и двигательной заторможенности, наблюдаемые в группах 1, 3. Восстановление показателей психической активности значительно повышало общую оценку адаптации пациентов.

Следующий этап нашего исследования посвящен оптимизации фармакотерапии неврастении, которая имеет наибольший удельный вес среди всех неврозов. При сравнительном изучении динамики основных клинических симптомов при неврастении под влиянием традиционной психофармакотерапии и комбинированного патогенетического лечения выявлено, что наиболее полная и быстрая редукция психопатологических проявлений была во второй группе. В этой группе не наблюдалось усиления чувства вялости, слабости, физической истощаемости, наиболее быстро снижалась степень дезадаптации больных, наблюдалась оптимизация действия транквилизаторов, что позволило вдвое уменьшить терапевтическую дозу диазепама. В третьей группе применяемый комплекс  фармакологических воздействий также не оказывал угнетающего седативного действия и вызывал редукцию симптомов снижения психофизической активности, однако, по полноте и скорости достижения терапевтического эффекта уступал результатам, полученным при комбинированном применении патогенетической схемы 2 – й группы.

Недостатком монотерапии бензодиазепиновыми анксиолитиками (1–я группа) является отсутствие положительного результата в группе расстройств с преобладанием симптомов снижения психической активности, что связано с развитием их седативного побочного действия.  При этом редукция основных симптомов неврастении регистрировалась в более поздние сроки по сравнению с пациентами второй и третьей групп.

Клиническое сопоставление динамики показателей эндокринной и иммунологической защиты в соответствии со степенью тяжести клинической симптоматики и редукцией основных психопатологических проявлений показало, что изменения гормонального и иммунного профиля пациентов коррелируют с глубиной психопатологических расстройств (табл. 6 –7).

Наиболее полное восстановление плазменных концентраций гормонов гипофиза, щитовидной железы, надпочечников наблюдалось во второй и третьей группах, когда восстанавливались концентрации трийодтиронина, СТГ и АКТГ, наблюдалась оптимизация выработки общего тироксина и кортизола. При монотерапии диазепамом сохранялись дизрегуляторные расстройства в системе гипофиз- щитовидная железа. Наблюдалась гиперпродукция СТГ и АКТГ и подавление выработки ТТГ, повышенные уровни общего тироксина и трийодтиронина. При этом концентрация кортизола восстанавливалась и к 20 – му дню терапии соответствовала уровню доноров.  Динамика показателей иммунного статуса больных неврастенией характеризовалась в первой группе исследований усилением гуморальных и клеточных иммунных расстройств, вызванных заболеванием: регистрировали снижение К, дисбаланс плазменных концентраций цитокинов (табл. 9) и компонентов системы комплемента, перераспределение уровней ЦИК, подавление фагоцитарной функции СЯ НФ.

Таблица 6

Динамика гормонов гипофиза, щитовидной железы и надпочечников при неврастении на фоне проводимого лечения

№ п/п

Вид исследования

Концентрация гормона в сыворотке крови на разных сроках лечения

Доно-ры

1–я группа

2–я группа

3–я группа

1-й день

10-й день

20-й день

1-й

день

10-й день

20-й день

1-й день

10-й день

20-й день


Гормоны гипофиза

1.

СТГ, мМЕ/мл

1,71+

1,01

6,42+

1,12*

7,19+

2,21*

6,95+

2,14*

7,53+

1,69*

5,93+

2,86

2,37+

2,49а

7,37+

2,25*

5,14+

1,98

2,31+

2,62аб

2.

АКТГ, пг/мл

11,9+

2,32

19,5+

3,41*

22,8+

3,19*

27,4+

5,36*

18,8+

3,45*

19,22+

3,21*

12,7+

3,87б

18,8+

3,45*

14,7+

4,11

12,6+

2,85б

3.

ТТГ, мкМЕ/мл

1,58+

0,17

1,48+

0,23

1,39+

0,14

0,91+

0,11*

1,44+

0,23

1,39+

0,16

1,49+

0,12б

1,52+

0,23

1,51+

0,21

1,54+

0,31б


Гормоны щитовидной железы

4.

Тироксин общий, нмоль/л

61,3+

7,14

91,2+

10,2*

87,2+

9,2*

88,2+

11,4*

90,27+

17,1*

66,75+

17,1

65,3+

10,5

87,3+

11,7*

66,7+

12,25

69,3+

10,2

5.

Тироксин свободный, моль/л

15,4+

3,09

15,1+

2,74

17,4+

3,92

15,2+

2,24

16,15+

2,54

16,48+

3,57

14,3+

2,2

16,5+

2,23

16,4+

3,3

15,1+

2,5

6.

Трийодтиронин общий, нмоль/л

1,42+

0,08

2,91+

0,06*

2,88+

0,07*

2,52+

0,06*

2,74+

0,08*

1,99+

0,05* аб

1,59+

0,07*аб

2,12+

0,08*

2,02+

0,06*

1,44+

0,09 аб


Гормоны надпочечников

7.

Кортизол, нмоль/л

354,6+

29,5

473,2+

35,3*

439,3+

36,8*

365,6+

29,2

2,74+

0,08*

1,99+

0,05*аб

1,59+

0,07*аб

475,6+

25,3*

364,2+

32,5

351,7+

21,7

Примечание: * - отличия от группы доноров, достоверны при р<0,05;

А – отличия от соответствующих значений в 1-й день, достоверны при р<0,05;

Б — отличия от пациентов, получавших «традиционную» психофармако-терапию в соответствующий день наблюдения, достоверны при р<0,05.

Транквилизаторы не корригировали  ослабленную связанность работы компонентов иммунитета: системные показа тели ИН, индекс соотношения Тх/Тс; лейко-Т-индекс оставались повышенными. Сочетанное применение наряду с диазепамом препаратов метаболического типа действия (2-я группа) предотвращало дисфункциональные иммунологические расстройства: выявлена модуляция гуморальных иммунных реакций, снижение всех классов ЦИК, восстановление системных показателей иммунитета, что говорит о повышении согласованности функционирования различных механизмов иммунологической защиты. В третьей исследуемой группе  изменения клеточных иммунных реакций, а также параметров функциональной активности нейтрофилов были аналогичными динамике показателей 2 – й группы, за исключением системных параметров иммунологической защиты – индекс нагрузки на всем протяжении лечения оставался повышенным, что говорит о сохраняющемся нарушении взаимоотношений между компонентами иммунитета. Лечение  сочетанием средств метаболической терапии значительно уступает комплексной патогенетической терапии в отношении эндокринных и иммунных реакций, что связано с отсутствием в схеме лечения бензодиазепиновых транквилизаторов.

Таблица 7

Динамика концентрации цитокинов при неврастении на фоне различных

видов терапии

№ п/п

Вид исследования

Уровень исследуемого показателя в крови на разных сроках лечения

Доно-ры

1–я группа

2–я группа

3–я группа

1-й

день

10-й день

20-й день

1-й

день

10-й день

20-й день

1-й

день

10-й день

20-й день


Провоспалительные цитокины

1

ИЛ-1, пг/мл

0,79±

0,26

1,34+

0,09*

1,95+

0,12*

2,05+

0,21 *

1,76+

0,18 *

1,52+

0,24

0,86+

0,07 а

1,45+

0,33*

1,64+

0,23 *

0,98+

0,12 а

2

ИЛ-6, пг/мл

2,27±

0,76

3,07+

0,25

2,13+

0,24

3,22+

0,31

3,05+

0,59

3,72+

0,53б

3,51+

0,48

3,07+

0,34

3,97+

0,29*аб

3,81+

0,38 *

3

ИЛ-2, пг/мл

2,03±

0,91

4,87+

0,22 *

21,89+

1,15 *а

20,09+

1,9 *а

4,36+

0,26 *

1,81+

0,11аб

0,21+

0,06 *а

4,58+

0,31 *

2,49+

0,34аб

1,92+

0,38 а

4

ИЛ-18, пг/мл

201,3±

27,42

178,2+

18,18

90,51

+13,1*а

98,45+

8,3 *а

230,45+28,83

254,51+22,2аб

225,5+

25,44 а

190,35+8,3

234,2+12,16аб

159,1+

12,25 а

5

ИФН-, пг/мл

4,0±

0,8

19,5+

2,59 *

121,75+9,8*а

110,7+12,9 *а

18,34+

4,0 *

63,01+

5,91*аб

89,74+

9,74 *

16,4+

2,0 *

60,1+

7,1*аб

71,7+

9,4 * а


Противовоспалительные и комбинированные цитокины

6

ИЛ – 4, пг/мл 

2,15±

1,12

0,22±

0,04*

0,84±

0,05 *а

0,61±

0,06 *а

0,27±

0,04 *

0,33±

0,03*аб

0,31±

0,03*аб

0,24±

0,07 *

0,28±

0,04*аб

0,32±

0,06*аб

7

ИЛ–10, пг/мл

8,85±

3,95

7,56±

2,03

17,23±

6,30 *а

15,79±

3,48 *а

7,22±

0,73

7,48±

0,15аб

7,43±

0,83аб

6,21±

0,36

1,98±

0,5*аб

2,45±

0,42*аб

8

АТ к ИНФ- , пг/мл

1,98±

0,66

0,77±

0,12*

1,05±

0,16

1,09±

0,10

0,61±

0,08*

0,59±

0,08*б

2,77±

0,14б

0,82±

0,10*

1,99±

0,35б

2,12±

0,41б

9

ИНФ-, пг/мл

0,69±

0,23

3,84±

0,59 *

13,99±

2,19 *а

4,91±

0,74 *

3,17±

0,79 *

2,30±

0,45*аб

17,64±

3,82*аб

2,23±

0,9 *

6,3±

0,51*аб

9,4±

0,9*аб

10

ФНО–, пг/мл

1,96±

0,98

4,51±

0,73 *

2,71±

0,23

0,09±

0,01 *а

4,61±

0,64 *

8,15±

0,48*аб

7,74±

1,03*аб

5,1±

0,4 *

9,5±

0,9*аб

8,4±

1,38*аб

Примечание: * - отличия от группы доноров, достоверны при р<0,05;

А – отличия от соответствующих значений в 1-й день, достоверны при р<0,05;

Б — отличия от пациентов, получавших «традиционную» психофармакотерапию, достоверны при р<0,05.

Таким образом, наиболее полное восстановление клинических функций, эндокринных и иммунных реакций наблюдается во 2 – й обследуемой группе при одновременном применении бензодиазепиновых анксиолитиков, ГБО, антиоксидантов и иммуномодуляторов, что, по-видимому, связано с одной стороны с активирующим действием сочетания ГБО, мексидола и тимогена на иммунный и эндокринный статусы, с другой – с нормализацией нейроиммунных и нейроэндокринных взаимодействий под влиянием диазепама. Сочетание средств патогенетического типа действия позволяет проводить эффективную и безопасную терапию неврастении, снижать выраженность побочного действия и эффективную терапевтическую дозу диазепама, положительно влияя на динамику показателей психической активности пациентов.

***

Подводя итог анализу экспериментальных и клинических результатов,  следует отметить мультифакторность взаимных влияний, обеспечивающих функциональную интеграцию нервной, эндокринной и иммунной систем в рамках единой регуляторной макросистемы, что предполагает обоснованность комплексного терапевтического воздействия на сопряженные системы при развитии стресс – обусловленных патологических процессов.

Проведенные исследования в прогрессировании стресс – реакции (стадия срыва адаптации, патологического стресса или дистресса по Г. Селье) выявили корреляционную взаимосвязь поведенческих расстройств животных,  эндокринных дисфункций, гуморальных иммунных реакций периферической крови и тканей внутренних органов, нейрональных показателей, что позволило использовать их в качестве маркеров тяжести стресс – реакции и критериев эффективности проводимой патогенетической терапии.

Исследованиями показано, что стресс-протекторные свойства комплекса диазепам+мексидол+тимоген+ГБО превосходят эффекты, полученные при монотерапии данными препаратами, что обусловлено системностью гипоксических, нейроиммунных и эндокринных нарушений при стрессе.

Обобщая полученные данные, можно отметить, что используемое лекарственное сочетание является патогенетически обоснованным и позволяет оптимизировать терапию конверсионных, обсессивно-фобических, астенических расстройств. Полученный нами терапевтический эффект от применения комплексного фармакологического воздействия, может объясниться модулирующим влиянием компонентов схемы на основные звенья патогенеза стресс – обусловленных заболеваний: анксиолитическим эффектом диазепама, стресс-протекторным, антиоксидантым и антигипоксическим действием мексидола и ГБО, иммунокорригирующим действием тимогена.

       Высокая терапевтическая эффективность, восстановление ведущих нейроэндокринных и иммунных механизмов позволяют рекомендовать разработанные технологии лечения в комплексной терапии больных стресс –обусловленными конверсионными, обсессивно-фобическими расстройствами и неврастенией.

ВЫВОДЫ

  1. Системная дезадаптация (дистресс) организма животных, проявляющаяся в депрессии поведенческих реакций, прогрессивном росте тревожного радикала, сопровождается дисбалансом иммунных реакций – повышением количества ИК разной молекулярной массы в тканях внутренних органов, противовоспалительного цитокина – IL-10, снижением концентрации провоспалительного цитокина – IL-1b;  раздражением системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники  - повышением уровня кортизола; дисфункцией нейрональных показателей – увеличением экспрессии индуцибельной и нейрональной изоформ NO – синтазы сенсорномоторной зоны коры больших полушарий и структурных элементов гиппокампа головного мозга, преимущественно СА3 зоны.
  2. Проведенным корреляционным анализом в стадию срыва адаптации (ИС 5 суток) установлена взаимосвязь средней и высокой степени между нейроэндокринными и иммунными показателями: ориентировочно-исследовательским и тревожным поведением животных с одной стороны, уровнем кортизола, а также рядом параметров гуморальных и клеточных иммунных реакций – с другой, что является основанием для их использования в качестве маркеров тяжести течения стресс – обусловленных расстройств.
  3. Изучение эффектов анксиолитиков, антиоксидантов, иммунокорректоров, гипербарической оксигенации в виде монотерапии в эксперименте выявило среди изучаемых фармакологических препаратов лекарственное средство, обладающее наиболее высокой стресс-протекторной активностью в каждой исследуемой фармакологической группе:

– в группе анксиолитиков наиболее выраженное стресс-протекторное действие выявлено у диазепама,  который более полно, чем оксилидин, оптимизировал поведенческие и эндокринные реакции экспериментальных животных;

– в группе антиоксидантов наиболее эффективным препаратом является мексидол, анксиолитическое действие которого проявлялось в виде снижения уровня тревожности  животных, восстановлении концентрации кортизола. В отношении гуморальных параметров иммунитета мексидол имеет более высокую терапевтическую активность, чем димефосфон и эмоксипин;

– в группе иммунокорректоров выявлена положительная динамика в отношении гуморальных и клеточных иммунных реакций в условиях стресса у всех изучаемых препаратов (тимогена, дерината, полиоксидония),  причем гуморальные показатели наиболее полно восстанавливаются под влиянием полиоксидония. Оптимизирующий эффект тимогена превосходит активность полиоксидония и дерината в отношении поведенческих реакций животных, а также уровня кортизола.

  1. При использовании в эксперименте диазепама с мексидолом, или диазепама с тимогеном, или диазепама с ГБО эффективность терапии повышается, что проявляется в активации двигательных и исследовательско-познавательных  реакций, уменьшении уровня тревожности животных, снижении концентрации кортизола, однако полного восстановления гормональных расстройств и стресс-обусловленных изменений в поведении мышей не наблюдается. Сочетания диазепама с мексидолом дают менее сбалансированный, чем комбинация диазепама и тимогена, иммунный  ответ – сохраняется дисбаланс плазменных концентраций IL-1b и IL-10, уровня компонентов системы комплемента, при этом в сравнении с монотерапией данными лекарственными препаратами иммунные реакции в условиях стресса восстанавливаются в значительно большей степени.
  2. Комплексная патогенетическая терапия – одновременное применение диазепама, мексидола, тимогена и ГБО – оказывает выраженный терапевтический эффект в виде нивелирования стресс – обусловленных тревожных изменений в поведении животных, восстановления плазменной концентрации гормона стресс-реализующей системы – кортизола.
  3. Применение комплексной терапии в эксперименте сопровождается выраженным иммуномодулирующим эффектом в отношении клеточных и гуморальных иммунных реакций: нормализацией кислород – зависимых показателей функции нейтрофилов, уровня общего комплемента и его компонентов, количества мелких ЦИК, плазменных концентраций цитокинов – IL-1b и IL-10. 
  4. При применении комплексной терапии отмечается антигипоксический эффект, что проявляется в снижении экспрессии нейрональной и индуцибельной изоформ NO – синтазы в структурах новой и старой коры “стрессированных” крыс.
  5. У больных стресс – обусловленными конверсионными, обсессивно-фобическими, тикозными расстройствами и неврастенией наблюдаются однотипные, но в зависимости от заболевания, разной степени выраженности изменения в иммунной и эндокринной системах:

– дисфункции иммунных реакций наименее выражены при неврастении, наиболее – при болезни Туретта и неврозе навязчивых состояний, причем при болезни генерализованных тиков иммунный гомеостаз нарушался до степени иммунодефицитного состояния, повышались системные параметры - лейко-Т-индекс и индекс нагрузки;

– эндокринные нарушения характеризуются гиперфункцией систем гипоталамус-гипофиз-надпочечники и гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа, при этом  степень повышения СТГ, АКТГ, тироксина, трийодтиронина и кортизола зависит от тяжести течения заболевания и корреляционно соответствует стресс – обусловленным нарушениям психических функций.

  1. Редукция психопатологических расстройств у больных наиболее полно и быстро наступает при применении комплексной патогенетической терапии (одновременном использовании мексидола, тимогена и ГБО в сочетании с диазепамом): к 10 дню лечения при конверсионных расстройствах наблюдается значительное снижение интенсивности двигательных нарушений в виде торможения или возбуждения двигательных функций, расстройств вегетативной сферы, восстановление чувствительных функций; при неврастении – редукция астенического симптомокомплекса; снижение частоты встречаемости навязчивостей и аффективных нарушений при неврозе навязчивых состояний; сложных моторных тиков и вокализмов при болезни генерализованных тиков. Применение монотерапии диазепамом приводит к отсроченному развитию клинического эффекта и усилению степени выраженности симптомов снижения психофизической активности.
  2. Комплексная патогенетическая терапия положительно влияет на динамику показателей психической активности пациентов, способствует уменьшению частоты и выраженности побочных седативного, снотворного, миорелаксирующего эффектов бензодиазепиновых анксиолитиков,  приводит к фармакологическому синергизму в отношении анксиолитического действия.
  3. Применение комплексной патогенетической терапии стресс-обусловленных конверсионных, обсессивно-фобических, астенических расстройств устраняет дисфункциональные эндокринные и иммунологические нарушения: восстанавливает соотношения провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, концентрацию компонентов системы комплемента, нормализует количество СТГ, АКТГ, общего и свободного  тироксина,  кортизола, тогда как монотерапия бензодиазепиновыми анксиолитиками оптимизирующего влияния на изучаемые параметры гомеостаза не оказывает.
  4. Полученные клинико – экспериментальные положительные результаты, выявленная корреляционная взаимосвязь нарушений гомеостаза с динамикой психопатологического процесса дают основания характеризовать разработанные схемы комбинированного лечения как метод патогенетической терапии стресс – обусловленных расстройств.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для повышения эффективности терапии больных стресс-обусловленными заболеваниями, уменьшения частоты и выраженности побочных эффектов стандартной психофармакотерапии, восстановления социального статуса пациентов необходимо использовать разработанные патогенетически обоснованные технологии диагностики и лечения:

  1. С целью прогнозирования эффективности фармакотерапии конверсионных, обсессивно-фобических, тикозных расстройств и неврастении в схему обследования больных необходимо включать исследования их эндокринного и иммунного статусов с целенаправленным изучением систем гипоталамус-гипофиз-надпочечники и гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа, а также системных показателей иммунитета, отражающих взаимосвязь иммунокомпетентных клеток.
  2. При лечении  конверсионных расстройств к комплексу стандартных лечебных мероприятий (диазепам в дозе 10 мг (0,2 мг/кг) ежедневно в/м) рекомендуется включить мексидол в дозе 200 мг (4 мг/кг) первые 10 дней, 100 мг (2 мг/кг) до 20 дней в/в, капельно, тимоген в дозе 0,1 мг (2 мкг/кг) первые 10 дней в/м, курс ГБО длительностью изопрессии 40 минут, избыточное давление 0,8-1,0 атм., ежедневно, первые 10 дней.
  3. Терапию невроза навязчивых состояний (диазепам в дозе 20 мг (0,4 мг/кг) в/м ежедневно) необходимо дополнить  антиоксидантом мексидолом в дозе 200 мг (4 мг/кг) первые 10 дней, 100 мг (2 мг/кг) - до 20 дней в/в, капельно и иммунокорректором тимогеном в дозе 0,1 мг (2 мкг/кг) первые 10 дней в/м в сочетании с гипербарической оксигенацией по 1 сеансу в сутки первые 10 дней при избыточном давлении 0,8-1,0 атм. с периодом изопрессии 40 мин.
  4. При лечении болезни генерализованных тиков использовать диазепам в дозе 20 мг (0,4 мг/кг) ежедневно в/м, мексидол в дозе 400 мг (8 мг/кг) в сутки первые 10 дней, 200 мг (4 мг/кг) в сутки – до 20 дней в/в, капельно, тимоген в дозе 0,1 мг (2 мкг/кг) в/м первые 10 дней, затем по  0,1 мг в/м через день №5, ГБО длительностью изопрессии 40 минут, избыточное давление 0,8-1,0 атм. 2 раза в сутки в течение 20 дней.
  5. При лечении неврастении наряду с диазепамом в дозе 10 мг (0,2 мг/кг) ежедневно в/м, с первого дня лечения использовать мексидол в дозе 100 мг (2 мг/кг) в сутки в течение 20 дней в/в, капельно, тимоген в дозе 0,1 мг (2 мкг/кг) в/м первые 10 дней, ГБО длительностью изопрессии 40 минут, избыточное давление 0,8 – 1,0 атм. 1 раз в день первые 10 дней.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Патенты

  1. Подсеваткин В.Г. Способ лечения болезни генерализованных тиков / В.Г. Подсеваткин, Д.В. Подсеваткин, С.В. Кирюхина //  Патент на изобретение № 2313342 от 27.12.2007 года. – Бюл. № 36.
  2. Подсеваткин В.Г. Способ лечения истерической формы подострого реактивного психоза / В.Г. Подсеваткин, Д.В. Подсеваткин, С.В. Кирюхина //  Патент на изобретение № 2325154 от 25.05.2008 года. – Бюл. №15.
  3. Подсеваткин В.Г. Способ лечения неврастении / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин //  Патент на изобретение № 239045 от 20.07.2008 года. – Бюл. №20.
  4. Подсеваткин В.Г. Способ лечения невроза навязчивых состояний / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина //  Патент на изобретение № 2350331 от 27.03.2009 года. – Бюл. №9.
  5. Подсеваткин В.Г. Способ лечения истерического невроза / В.Г. Подсеваткин, Д.В. Подсеваткин, С.В. Кирюхина,  С.В. Подсеваткина //  Патент на изобретение № 2350330 от 27.03.2009 года. – Бюл. №9.
  6. Подсеваткин В.Г. Способ лечения параноидной формы шизофрении в дебюте заболевания / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина,  С.В. Подсеваткина // Патент на изобретение № 2364422 от 20.08.2009 года. – Бюл. №23.
  7. Подсеваткин В.Г. Способ определения иммунных комплексов у белых мышей в условиях стресса / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина,  Д.С. Блинов// Патент на изобретение № 2367607 от 20.09.2009 года. – Бюл. №20.

Статьи, тезисы

  1. Подсеваткин В.Г. Влияние гипербарической оксигенации на иммунограмму больных неврозами / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин, А.П. Комков //  Гипербарическая физиология и медицина. –2000. – № 1. – С. 6-7.
  2. Кирюхина С.В. Оценка иммунотропного эффекта гипербарической оксигенации при ультразвуковом и иммобилизационном стрессах / С.В. Кирюхина, С.А. Аношкина, В.П. Балашов // Гипербарическая физиология и медицина. –2000. – № 1. – С. 1-2.
  3. Подсеваткин В.Г. Эффекты гипербарической оксигенации при стрессе / В.Г. Подсеваткин, Г.В. Новикова, С.В. Кирюхина, В.П. Балашов, Д.В. Подсеваткин, А.П. Комков //  Материалы второго Российского Конгресса по патофизиологии "Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы (экспериментальные и клинические аспекты)". Москва, 9-12 октября 2000г. – Москва, 2000. – С.222-223.
  4. Кирюхина С.В. Эффективность гипербарической оксигенации в комплексной терапии пограничных психических расстройств / С.В. Кирюхина, В.Г. Подсеваткин, С.А. Аношкина, В.И. Глебочкина //  Психическое здоровье населения России: материалы конференции молодых психиатров России/ под редакцией академика РАМН Т.Б. Дмитриевой. – М.: ГНЦ СиСП им. В.П. Сербского, 2001. – С. 176-177.
  5. Подсеваткин В.Г. Иммунотропный эффект гипербарической оксигенации у больных неврозами / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин //  Актуальные проблемы комбустиологии, реаниматологии и экстремальной медицины: материалы Всероссийского симпозиума с международным участием памяти профессора Н.И. Атясова. – Саранск, 2001. – С.147 -149.
  6. Подсеваткин В.Г. Поведенческие реакции мышей при хроническом стрессе и гипербарической оксигенации / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин, В.П. Балашов, Д.Г Седова //  Материалы YI Межд. Междисциплинарной конференции по биологической психиатрии «Стресс и поведение». – М., 2001. – С. 43-44.
  7. Подсеваткин В.Г. Влияние гипербарической оксигенации на нейроиммунные маркеры стресса в эксперименте и у больных неврозами / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, С.А. Аношкина //  Материалы YI Межд. Междисциплинарной конференции по биологической психиатрии «Стресс и поведение». – М., 2001. – С. 46.
  8. Кирюхина С.В. Динамика некоторых показателей иммунитета больных неврозами на фоне гипербарической оксигенации / С.В. Кирюхина, В.Г. Подсеваткин, С.А. Аношкина, В.П.  Балашов //  Материалы II Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в ХХI веке». Москва, 12-14 апреля 2001год. – Москва, 2001.–С. 95.
  9. Подсеваткин В.Г. Сравнительное исследование динамики иммунного статуса больных неврозами в пожилом и молодом возрасте на фоне традиционной психофармакотерапии / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин //  Клиническая геронтология. Том 8. № 8, 2002. С.47.
  10. Подсеваткин В.Г. Влияние психофармакотерапии на некоторые показатели иммунитета в условиях экспериментального стресса / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин // Материалы I  Международного симпозиума «Стресс и экстремальные состояния», Украина, Феодосия, 2002г. –  2002. – С.73-74.
  11. Подсеваткин В.Г. Влияние гипербарической оксигенации на динамику циркулирующих иммунных комплексов периферической крови лабораторных животных, находящихся в условиях экспериментального стресса / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин // Материалы V Международного Конгресса Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов «Современные проблемы аллергологии, клинической имммунологии и иммунофармакологии». – Москва, 2002. – С. 114.
  12. Подсеваткин В.Г. Влияние гипербарической оксигенации на эффекты транквилизаторов и тимогена в условиях экспериментального стресса / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин//  Материалы IX Российского национального конгресса "Человек и лекарство".  Москва, 8-12 апреля 2002 года. – Москва: Тип. «Оригинал», 2002. – С. 679.
  13. Подсеваткин В.Г. Иммунотропный эффект гипербарической оксигенации при экспериментальном стрессе и фармакотеропии галоперидолом / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин,  С.И. Корнишина //  Здоровье и Образование в XXI веке: материалы III международной научно - практической конференции. – М.: Изд-во РУДН, 2002. –С.322.
  14. Подсеваткин В.Г. Применение гипербарической оксигенации с целью иммунореабилитации при невротических расстройствах у подростков / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин, М.Е. Батурина // Актуальные вопросы педиатрии, акушерства, гинекологии и детской хирургии: материалы Поволжской региональной научно-практической конференции. – Ульяновск: УлГУ, 2002. – С.123 - 124.
  15. Подсеваткин В.Г. Влияние гипербарической оксигенации на нейроиммунные маркеры аутоинтоксикации больных психическими расстройствами / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин // Эфферентные и квантовые методы лечения в медицине: материалы Всерос. конф. хирургов, посвящ. 30-летию каф. госпит. хирургии Мордов. гос. ун-та им. Н.П. Огарева. Саранск, 17-18 окт. 2002г. – Саранск: Изд-во Мордов. ун-та, 2002. – С.73-74.
  16. Подсеваткин В.Г. Влияние бензодиазепиновых анксиолитиков на иммунный статус у больных неврозами / В.Г. Подсеваткин, В.А. Варлашкина, С.В. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин // Гипербарическая физиология и медицина. – 2003. –  №2. – С.15-16.
  17. Подсеваткин В.Г. Динамика иммунного и эндокринного статусов при применении иммунотерапии в комплексном лечении неврозов / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин // Материалы 4-ой  Международной науч.-практич. конференции «Здоровье и Образование в XXI веке». Москва, 23-25 мая 2003 года. – Москва: Изд-во РУДН, 2003. – С. 488-489.
  18. Подсеваткин В.Г. Оценка результатов применения ГБО и полиоксидония в условиях иммобилизационного стресса у лабораторных животных / В.Г. Подсеваткин, А.А. Фирстов, С.В. Кирюхина // Материалы 4-ой  Международной науч.-практич. конференции «Здоровье и Образование в XXI веке».Москва,  23-25 мая 2003 года. – Москва: Изд-во РУДН, 2003. – С. 489-490.
  19. Подсеваткин В.Г. Оценка результатов применения ГБО и Т-активина в условиях иммобилизационного стресса у лабораторных животных / В.Г. Подсеваткин, А.А. Фирстов, С.В. Кирюхина, // Гипербарическая физиология и медицина. – 2003. –  №2. – С.17-18.
  20. Подсеваткин В.Г. Оценка результатов применения ГБО и дерината в условиях иммобилизационного стресса у лабораторных животных / В.Г. Подсеваткин, А.А. Фирстов, С.В. Кирюхина //  Нейроиммунология. Том 1. – 2003. – №2 – С. 117-118.
  21. Подсеваткин В.Г. Динамика циркулирующих иммунных комплексов разной молекулярной массы периферической крови под действием гипербарической оксигенации в условиях экспериментального стресса / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин // Аллергология и иммунология. Том 4. 2003.   № 2.   С. 78-79.
  22. Подсеваткин В.Г. Использование принципов доказательной медицины при анализе эффективности лечения больных неврозами / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин // Материалы первого Российского научного форума «МедКомТех 2003».- Москва: Изд-во «Авиаиздат». – С. 99-100.
  23. Кирюхина С.В. Влияние аминазина, галоперидола, амитриптилина на некоторые показатели иммунитета в условиях стресса / С.В. Кирюхина, В.Г. Подсеваткин, Д.В. Подсеваткин // Материалы первого Российского научного форума «МедКомТех 2003». – Москва: Изд-во «Авиаиздат», 2003. – С. 60-61.
  24. Подсеваткин В.Г. Влияние гипербарической оксигенации на функциональную активность нейтрофилов в условиях экспериментального стресса  / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин //  Аллергология и иммунология. - 2004. - Том 5.   № 1. С. 35-36.
  25. Подсеваткин В.Г. Влияние некоторых стресс-протекторных лекарственных средств на динамику циркулирующих иммунных комплексов / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин // Научные труды 5-ой  Международной науч.-практич. конференции «Здоровье и Образование в XXI веке», 21-23 октября 2004 года. – Москва: Изд-во РУДН, 2004. – С.301-302.
  26. Подсеваткин В.Г. Динамика некоторых параметров иммунитета при экспериментальном стрессе у мышей на фоне влияния тималина, полиоксидония, дерината / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин, А.А. Фирстов // Материалы Российского научного форума «МедКомТех 2004».  - Москва: Изд-во «МЕДИ Экспо», 2004. – С. 40-41.
  27. Подсеваткин В.Г. Методы доказательной медицины при исследовании влияния фармакотерапии на поведенческие реакции, иммунный статус при экспериментальном стрессе и неврозах / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, А.А. Фирстов // Материалы Российского научного форума «МедКомТех 2004». – Москва: Изд-во «МЕДИ Экспо», 2004. – С. 44-45.
  28. Подсеваткин В.Г. Эффективность некоторых стресс-протекторных лекарственных препаратов в клинике неврозов / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин // Психическое здоровье и безопасность в обществе. Научные материалы Первого национального конгресса по социальной психиатрии. Москва, 2-3 декабря 2004 г. – М.: Изд-во ГЕОС, 2004. – С. 98-99.
  29. Подсеваткин В.Г. Оценка влияния терапии мексидолом в комбинации с ГБО на иммунный статус больных неврозами / В.Г. Подсеваткин, А.А. Фирстов, С.В. Кирюхина // Материалы российского национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва: Изд-во «Здоровье человека», 2004. – С. 302.
  30. Кирюхина С.В. Влияние нейролептиков на некоторые показатели иммунитета при экспериментальном стрессе / С.В. Кирюхина, В.Г. Подсеваткин // Материалы российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва: Изд-во «Здоровье человека», 2004. – С. 796.
  31. Кирюхина С.В. Влияние нейролептиков на некоторые показатели иммунитета больных реактивными психозами / С.В. Кирюхина, В.Г. Подсеваткин // Материалы российского национального конгресса «Человек и лекарство».-  Москва: Изд-во «Здоровье человека», 2004. –С. 190.
  32. Подсеваткин В.Г. Влияние полиоксидония, дерината, тималина, гипербарической оксигенации на функциональную активность нейтрофилов в условиях иммобилизационного стресса у лабораторных животных / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина // Нейроиммунология. Том 1. –  2004. – №2. - С. 85-86.
  33. Подсеваткин В.Г. Возможности иммунотерапии в комплексном лечении соматогенно обусловленных неврозов / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина // Медлайн Экспресс, 2004. – №10. –  С. 27-28.
  34. Подсеваткин В.Г. Влияние иммунокорректоров на некоторые звенья нейроиммуноэндокринной регуляторной системы при экспериментальном стрессе / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин // Материалы Всероссийской науч.-практич. конференции памяти профессора А.И. Белкина, 24-26 мая 2004 года, Москва. – Изд-во Всеросс.научно-мето-дич. центра психоэндокринологии, 2004. – С.195-197.
  35. Подсеваткин В.Г. Динамика функциональной активности нейтрофилов и иммуноглобулинов у пациентов при простой вялотекущей шизофрении  / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина // Journal «Immunology», volume 6, supplement 1, October 2005. – Р. 157-158.
  36. Подсеваткин В.Г. О концепции комплексной фармакотерапии больных с психическими расстройствами различных регистров / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, В.П. Балашов //Социальная и клиническая психиатрия. -Москва, 15-18 ноября, 2005г./ отв. ред. В.Н. Краснов. –  Изд-во: «Медпрактика-М», 2005. – С. 283-284.
  37. Подсеваткин В.Г. Влияние фармакологических средств на динамику функциональной активности нейтрофилов больных неврозами / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, А.А. Фирстов, Д.В. Подсеваткин // Нейроиммунология. Том 3. – 2005. – №2. –  С. 192-193.
  38. Подсеваткин В.Г. Исследование эффектов  гипербарической оксигенации при экспериментальном стрессе / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина // Сборник трудов конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека». Смоленск, 26-30 сентября 2005г. – Изд-во «Смоленская гос. Мед. Академия», 2005. – С. 368-369.
  39. Кирюхина С.В. Нейроиммунные взаимодействия у пациентов с малопрогредиентной шизофренией / С.В. Кирюхина, В.Г. Подсеваткин, В.Г. Подсеваткин // Социальная и клиническая психиатрия. -Москва, 15-18 ноября, 2005г./ отв. ред. В.Н. Краснов. –  Изд-во: «Медпрактика-М», 2005. – С. 485-486.
  40. Подсеваткин В.Г. Роль новых организационных и фармакологических подходов в повышении эффективности стационарной психиатрической помощи / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин // Человек, общество, лекарство: материалы Всеросс. науч.-практ. конф., посв. памяти проф. Я.В. Костина. Саранск, 20-21 октября 2005г./ отв. ред. М.Д. Романов. – Саранск, 2005. –  С. 151-156.
  41. Подсеваткин В.Г. Применение антиоксидантов и гипербарической оксигенации в лечении реактивных психозов / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, В.Г. Самылин // Психиатрические аспекты общемедицинской практики: сборник материалов научной конференции с международным участием. – СПб.: Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева, 2005. – С. 198-199.
  42. Подсеваткин В.Г. Влияние гипербарической оксигенации на некоторые звенья нейроиммунной регуляторной системы при экспериментальном стрессе / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина //  Нейронауки. Международный научно-практический журнал.  Том 1. – 2005. – №1. –С. 58-59.
  43. Кирюхина С.В. Влияние антиоксидантов на некоторые показатели иммунитета животных, находящихся в условиях иммобилизационного стресса / С.В. Кирюхина, В.Г. Подсеваткин // Материалы Всероссийского научного форума «Инновационные технологии медицины XXI века».- М.- Изд-во ЗАО «Меди Экспо». -2005.- С. 122-123.
  44. Подсеваткин В.Г. Морфофункциональная характеристика нейтрофилов при экспериментальном стрессе и действии кислорода под повышенным давлением / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, В.П. Балашов //  Морфологические ведомости.   2006. №3-4. С. 51-54.
  45. Подсеваткин В.Г. Влияние феназепама, мексидола, гипербарической оксигенации и их сочетания на показатели  клеточного и гуморального иммунитета белых мышей при экспериментальном  стрессе / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, А.А. Фирстов //  Нейроиммунология. Том 4. – 2006. – №1-2. – С. 20-23.
  46. Кирюхина С.В. Влияние стресс-протекторных лекарственных средств на некоторые показатели иммунитета животных в условиях экспериментального стресса / С.В. Кирюхина, В.Г. Подсеваткин, А.П.  Гозунова,  О.А. Осипова // Материалы российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. –  Москва: Изд-во «Здоровье человека», 2006. – С. 165-166.
  47. Кирюхина С.В. Особенности нейроэндокринных реакций при неврозах / С.В. Кирюхина, В.Г. Подсеваткин, А.Ю.  Трофимова // Материалы российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва.  – Москва: Изд-во «Здоровье человека», 2006. – С. 165.
  48. Кирюхина С.В. Исследование стресс-протекторной активности иммунокорректоров в эксперименте / С.В. Кирюхина, В.Г. Подсеваткин, С.В. Подсеваткина //  Российский аллергологический журнал. 2007. №3. С. 403-404.
  49. Подсеваткин В.Г. Эффективность иммунокорректоров в комплексной терапии неврастении / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина //  Российский аллергологический журнал. 2007. №3. С.409-410.
  50. Подсеваткин В.Г. Влияние гипербарической оксигенации на активность NO синтазной системы сенсомоторной зоны коры при экспериментальном стрессе  / В.Г. Подсеваткин, Д.В. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, С.В. Подсеваткина, А.В. Ховряков //  Морфологические ведомости.  2007. №3-4. С. 55-57.
  51. Подсеваткин В.Г. Экспериментально-клиническое обоснование иммунокорректоров в комплексной терапии неврастении / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, Д.С. Блинов, И.Я. Моисеева // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. –  2007. –№ 1. – С.56-62.
  52. Подсеваткин В.Г. Нейроиммунное реагирование при невротических расстройствах у пожилых больных / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, С.В. Подсеваткина, Д.С. Блинов //  Клиническая геронтология. Том 14. № 8, 2007. С.15-17.
  53. Подсеваткин В.Г. Влияние патогенетической терапии на показатели нейроиммунного гомеостаза при различных формах невроза / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, Д.В. Подсеваткин, С.В. Подсеваткина, Н.В. Бочкарева // Нейроиммунология. Том V. – 2007. – №2. – С.93-92.
  54. Балашова Г.В. Новые подходы к медикаментозной коррекции стресс-индуцированных состояний / Г.В. Балашова, С.И. Чистяков, Р.И. Тарасова, С.В. Кирюхина, Т.И. Французова, Ф.Р. Ахмеров, А.В. Панов, М.В. Кормачев, Г.С. Габдулхаева, Ю.Л. Симунов, В.Г. Беляков, Д.А. Швец //  Казанский медицинский журнал. Том 88. 2007. № 4. 67-68.
  55. Подсеваткин В.Г. Возможности патогенетической терапии в лечении болезни генерализованных тиков (Туретта) / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина // Всероссийская Юбилейная научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные проблемы психиатрии и неврологии»/ под ред.чл.-корр.РАМН, профессора Одинака М.М. и профессора Шамрея В.К. – СПб.:  Изд-во «Человек и здоровье», 2007. – С. 195-196.
  56. Подсеваткин В.Г. Гипербарическая оксигенация  при реактивных состояниях (Глава 17) / В.Г. Подсеваткин, Я.В. Костин, В.П. Балашов, С.В. Кирюхина // Федеральное руководство по гипербарической медицине/ под ред. С.А. Байдина, А.Б. Граменецкого, Б.А. Рубинчика. М.: ОАО «Медицина», 2008. -С.404-426.
  57. Кирюхина С.В. Исследование продолжительности клинического эффекта гипербарической оксигенации у больных неврозами / С.В. Кирюхина, В.Г. Подсеваткин // Сборник материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 14-18 апреля 2008г. – Москва: Изд-во Общероссийский общественный фонд «Здоровье человека», 2008. – С. 155.
  58. Подсеваткин В.Г. Влияние экспериментального стресса на морфофункциональные свойства нейтрофильных гранулоцитов в условиях терапии анксиолитиками и гипербарической оксигенацией / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина // Морфология.- Том 133, № 4.- 2008.- С. 88.
  59. Подсеваткин В.Г. Динамика поведенческих реакций и уровня кортизола у мышей под влиянием комбинированного применения мексидола, диазепама, тимогена и гипербарической оксигенации в условиях иммобилизационного стресса / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, Д.В.  Подсеваткин, С.В. Подсеваткина, Д.С. Блинов // Экспериментальная и клиническая фармакология. Том 71. 2008.   №1. С. 22-25.
  60. Подсеваткин В.Г. Стресс-обусловленные изменения экспрессии NO-синтазы сенсомоторной зоны коры мозга крыс и возможности их коррекции методом гипербарической оксигенации / В.Г. Подсеваткин, Д.В.  Подсеваткин, С.В. Кирюхина, Д.С. Блинов // Морфология.- Том 133, № 4.- 2008.- С. 89.
  61. Подсеваткин В.Г. Опыт применения мексидола в комплексной терапии конверсионного расстройства / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, Д.С. Блинов, С.В. Подсеваткина //  Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- Том 109.-№4.- 2009.- С. 75-77.
  62. Кирюхина С.В. Применение антиоксидантной терапии при стресс-опосредованных расстройствах иммунных реакций / С.В. Кирюхина, В.Г. Подсеваткин // Сборник материалов ХVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – Москва, 6-10 апреля 2009г. – М.: ОАО «Щербинская типография», 2009. – С. 130.
  63. Подсеваткин В.Г. Влияние антиоксидантной терапии на стресс-опосредованные расстройства поведения животных / В.Г. Подсеваткин, С.В. Кирюхина, С.В. Подсеваткина // Сборник материалов ХVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – Москва, 6-10 апреля 2009г. – М.: ОАО «Щербинская типография», 2009. – С. 222.
  64. Кирюхина С.В. Экспрессия конститутивной и индуцибельной NO-синтазы в гиппокампе крыс на фоне иммобилизационного стресса и экспериментальной фармакотерапии/ С.В. Кирюхина, В.Г. Подсеваткин, А.В. Ховряков, С.В. Подсеваткина, Д.С. Блинов//  Морфологические ведомости.  2009. №3-4. С. 99-101.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТ к ИНФ- – антитела к интерферону альфа;

АФН – активность фагоцитоза нейтрофилов;

БГТ – болезнь генерализованных тиков;

ИС – иммобилизационный стресс;

ИК – иммунные комплексы;

ИАН - индекс активации нейтрофилов;

       ИН - индекс нагрузки;

ИЛ-1, 6, 2, 18, 4, 10 - интерлейкин-1-бетта, 6, 2, 18, 4, 10;

ИФН- , - интерферон- альфа, гамма;

К- комплемент плазмы крови;

НСТ-тест - тест с нитросиним тетразолием;

ННС – невроз навязчивых состояний;

ПЯ НФ - палочкоядерные нейтрофилы;

С1, С3 , С4 , С5 – компоненты системы комплемента 1, 3, 4 и 5;

СЯ НФ - сегментоядерные нейтрофилы;

ЦИКм, с,  к – мелкие,  средние,  крупные циркулирующие иммунные комплексы;

       ФНО – - фактор некроза опухоли альфа;

Fн – компонент системы комплемента

IL-1b,  IL-10 – интерлейкин 1 бетта мышиный, интерлейкин - 10 мышиный;

       IgG,  IgM,  IgA - иммуноглобулины класса G, М, А;

       NO- оксид азота.






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.