WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

  На правах рукописи


МИЛОВАНОВА

Ольга Андреевна

ДИСГЕНЕЗИИ КОРЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА

У ДЕТЕЙ, АССОЦИИРОВАННЫЕ

С ЭПИЛЕПТИЧЕСКИМИ СИНДРОМАМИ

И СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ЭПИЛЕПСИЕЙ

14.01.11 - нервные болезни

А в т о р е ф е р а т

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

 

Москва - 2011

Работа выполнена в ГБОУ ДПО “Российская медицинская академия последипломного образования”  Минздравсоцразвития России

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Калинина Лариса Васильевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Левин Олег Семенович

доктор медицинских наук, профессор

Зенков Леонид Ростиславович

доктор медицинских наук, профессор

Иллариошкин Сергей Николаевич

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: Учреждение Российской академии медицинских наук  «Научный Центр здоровья детей» РАМН        

Защита состоится «09» февраля 2012 г. в 10 часов  на заседании Диссертационного совета Д 208.071.02. при ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России адресу: 123995,  Москва, ул. Баррикадная, 2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России по адресу: 125445, Москва, ул. Беломорская, д.19.

Автореферат разослан «___»___________________ 2011 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета  Кицак В.Я.

              ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Дисгенезии коры головного мозга представляют собой широкий спектр церебральных аномалий, возникающих в результате различных нарушений процесса развития коры. Корковые дисгенезии (КД) у детей часто ассоциируются с эпилептическими синдромами и симптоматической эпилепсией. 

В последние годы по данным K.L. Jones (2011) рождается около 1% детей с множественными  врожденными пороками развития, что вносит значимый вклад в структуру причин младенческой смертности, заболеваемости и детской инвалидности (Muller R.F., Jong I.D., 2001).

Средний показатель частоты врожденных пороков ЦНС составляет около 2,16 на 1000 родившихся детей (Лазюк Г.И., 1991; Скворцов И.А., 2008). Однако их частота, по-видимому, выше, поскольку в неонатальном периоде фиксируются, в основном, грубые церебральные аномалии, сочетающиеся с пороками лицевого черепа. Дисгенезии, выражающиеся в нарушении гистологического строения различных структур мозга,  обычно не диагностируются (Барашнев Ю.И., Бахарев В.А., 2010) или выявляются при постмортальном морфологическом исследовании.

  В настоящее время диагностика КД головного мозга у детей улучшилась, что связано с широким применением и увеличением разрешающих возможностей методов прижизненной нейровизуализации, включающих нейросонографию (НСГ), рентгеновскую компьютерную томографию (РКТ), магнитно-резонансную томографию головного мозга (МРТ) и др. (Ватолин К.В., 2000; Скворцов И.А., 2008; Алиханов А.А., 2009). Несмотря на это, истинная распространенность КД головного мозга изучена недостаточно. К настоящему времени известна лишь приблизительная распространенность голопрозэнцефалии, которая, по данным последних популяционных  исследований, варьирует от 0,48 до 0,88 на 10 000 новорожденных детей (Bullen P.J. et al., 2001).

  Патоморфологическое исследование головного мозга не всегда позволяет верифицировать виды КД из-за трудностей  идентификации структуры головного мозга без послойного изучения неокортекса  в строго детализированных его участках (Shaw C.M., 1987; Jellinger K., 1987).

  В настоящее время установлено,  что в 25 - 40% случаев КД проявляются эпилептическими приступами  (Leventer  R. et al. 2008). По данным P. Barth (1997) у больных с КД эпилепсия встречается значительно чаще – в 75% случаях.

Фармакорезистентные эпилептические приступы у больных с КД нередко сочетаются с непароксизмальными неврологическими нарушениями, которые приводят к глубокой инвалидизации. Указанные факты свидетельствуют о социальной значимости проблемы ранней диагностики и лечения корковых аномалий. 

Между тем, анализ литературы, посвященный изучению КД, свидетельствует о недостаточной изученности вопросов, касающихся клинических проявлений КД, в том числе, семиологии наиболее часто встречаемых эпилептических синдромов и симптоматической эпилепсии, возрастной эволюции неврологических нарушений. В литературе, практически, нет сведений о ранней диагностике КД, отсутствует информация о корреляции различных радиологических симптомов с клиническими и патоморфологическими нарушениями. Нет стандартизированного алгоритма дифференцированной противоэпилептической терапии и профилактики приступов, а также абилитации больных с КД, включая их обучение и социально-трудовую адаптацию.

Цель работы - оптимизация алгоритма ранней диагностики и ведения больных с КД, ассоциированными с эпилептическими синдромами и симптоматической эпилепсией.

 

  Задачи исследования:

1.Определить структуру корковых дисгенезий головного мозга, ассоциированных с эпилептическими синдромами и симптоматической эпилепсией у детей.

2. Установить спектр неврологических проявлений корковых дисгенезий.

3. Изучить семиологию и возрастную эволюцию эпилептических синдромов и симптоматических эпилепсий у больных с корковыми дисгенезиями.

4. Исследовать клинические и функциональные изменения глаз у детей с корковыми дисгенезиями и оценить диагностическую значимость этих отклонений для ранней диагностики корковых дисгенезий.

5. Выявить факторы риска развития корковых дисгенезий.

6.Определить спектр аномалий внутренних органов у умерших больных с корковыми дисгенезиями по данным аутопсий.

7. Разработать алгоритм противоэпилептической терапии у лиц с корковыми дисгенезиями и оценить ее эффективность.

  Научная новизна работы:

Результаты диссертационной работы расширяют современные представления о проблеме церебральных дисгенезий, определяют новое направление в диагностике КД и лечении симптоматической эпилепсии.

  Разработана система ранней диагностики КД, включающая комплексные клинические, нейровизуализационные, нейрофизиологические, офтальмологические и гистологические исследования КД, ассоциированных с эпилептическими синдромами и симптоматической эпилепсией. 

Определена структура прижизненно верифицированных форм КД. Установлена высокая распространенность таких форм КД, как микроцефалия и фокальная корковая дисплазия. Приведены клинико-радиологические характеристики редко встречающихся форм КД (гемимегалэнцефалия и лиссэнцефалия).

Установлена семиотика эпилептических приступов, спектр эпилептических синдромов и их возрастная эволюция.

Изучена возрастная динамика двигательных нарушений при корковых мальформациях.

Определены типы КД, сочетающиеся с характерными,  а в ряде случаев - с патогномоничными аномалиями зрительного нерва и сетчатки.

Впервые при гистологических постмортальных исследованиях выявлено доминирование сочетанных церебральных аномалий, имеющих общие структурные признаки: редукцию числа и плотности нейронов, преимущественно пирамидных клеток, нарушения цитоархитектоники слоев неокортекса, наличие дизморфичных нейронов.

  Установлено, что у детей определенные формы КД (микроцефалия, полимикрогирия, голопрозэнцефалия) сочетаются с аномалиями внутренних органов.

Доказана необходимость раннего применения противоэпилептической терапии.

   Практическая значимость работы:

Комплекс предложенных исследований позволяет обосновать этапы ведения больных с КД с учетом доступности инструментальных методов ранней диагностики (НСГ), которые могут быть использованы во всех специализированных медицинских учреждениях на территории РФ. Предложенный алгоритм может быть использован для решения вопросов прогнозирования при КД (включая качество жизни, эффективность терапевтического лечения, социальную и медицинскую абилитацию).

  Основной метод идентификации типа КД in vivo - МРТ головного мозга. Подчеркнута необходимость  последовательного применения диагностических мероприятий при КД, которая включает: клиническую оценку эпилептических проявлений, офтальмологическое обследование, НСГ, РКТ, МРТ головного мозга, что позволяет диагностировать  КД на ранних этапах развития ребенка, делая возможным раннее применение комбинированной противоэпилептической терапии.

Учитывая высокую частоту патологических изменений внутренних органов у детей с микроцефалией, полимикрогирией и голопрозэнцефалией, необходимо включить в диагностический алгоритм ведения больных эхокардиографию, УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

Предложены дифференциально-диагностические критерии КД у детей.

Наибольшая эффективность терапии КД, ассоциированных с эпилептическими синдромами и симптоматической эпилепсией, достигается за счет использования комбинации производных вальпроевой кислоты и топирамата.

Реализация результатов исследования.

   Основные теоретические положения и практические рекомендации внедрены в клиническую практику консультативно-диагностических поликлинических и психоневрологических отделений Тушинской детской городской больницы, детской городской клинической больницы №13 им Н.Ф. Филатова, детской городской поликлиники № 126 СВАО г. Москвы, детской городской больницы №8 республики Татарстан (Казань), республиканской детской клинической больницы  МЗ СР Чувашской республики (Чебоксары), а также включены в учебный процесс кафедры неврологии детского возраста ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России.

  Апробация работы. Работа апробирована и рекомендована к защите на заседании кафедр неврологии детского возраста, неврологии, педиатрии и лучевой диагностики детского возраста ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития  России, состоявшимся 8 сентября 2011 г.

Основные положения и результаты настоящей работы доложены на научно-практических конференциях: “Когнитивные расстройства у больных с эпилепсией раннего детского возраста” (Москва, 2005), “Современная фармакотерапия эпилепсии у детей” (Москва, 2007),  “Избранные вопросы неврологии” (Смоленск, 2011), “Актуальные вопросы периоперационной церебропротекции и интенсивной неврологии” (Москва, 2011), Х Московской научно-практической конференции неврологов (Москва, 2011).

  Публикации. По теме диссертации опубликованы 63 печатные работы, в том числе 1 монография, 18 статей в  отечественной печати, из них 15 статей в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, 12 публикаций в зарубежной печати.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 285 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований с обсуждением, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Работа иллюстрирована 82 рисунками, 8 диаграммами и 14 таблицами. Библиография включает 325 литературных источников, из них 55  источников отечественной и 270 источников зарубежной литературы.

  Основные положения, выносимые на защиту:

  1. Ранняя диагностика корковых дисгенезий головного мозга, ассоциированных с эпилептическими синдромами и симптоматической эпилепсией, у младенцев должна включать диагностические мероприятия в следующей последовательности:

  • клиническая оценка неврологических проявлений;
  • офтальмологическое обследование;
  • лучевые методы диагностики (НСГ, РКТ), МРТ головного мозга.

Наибольшей информативностью для выявления КД обладает МРТ головного мозга, что указывает на необходимость включения этого метода обследования в перечень диагностических мероприятий при подозрении на КД.

  2. В структуре корковых дисгенезий, выявленных по обращаемости, преобладают микроцефалия и фокальная корковая дисплазия.

3. Основными клиническими проявлениями КД являются эпилептические синдромы и симптоматическая эпилепсия.  Клиническая структура эпилептических синдромов у детей имеет возрастные особенности: в младенческом возрасте чаще встречается синдром Веста; в старшем возрасте – симптоматические фокальные эпилепсии. Наиболее значимыми  диагностическими признаками КД являются ранняя манифестация эпилептических приступов в младенчестве, аномалии зрительного нерва и/или сетчатки, аномалии головного мозга, выявленные при лучевых исследованиях (вентрикуломегалия, гипо- или агенезия мозолистого тела и прозрачной перегодки).

  4.  Общими гистологическими признаками КД являются редукция числа и плотности нейронов, нарушения цитоархитектоники слоев коры больших полушарий головного мозга, наличие крупных дизморфичных клеток. Микроцефалия сопровождается нарушением цитоархитектоники неокортекса, что позволяет рассматривать её как врожденный порок коры головного мозга.

  5. Важными факторами, осложняющими ведения детей с КД, сочетающихся с эпилептическими синдромами и симптоматической эпилепсией, являются фармакорезистентность и обусловленная этим продолжительность их жизни. Фармакорезистентность эпилептических синдромов и симптоматической эпилепсии отмечена у 82,1% больных вне зависимости от типа КД. Положительный эффект от проводимой противоэпилептической терапии производными вальпроевой кислоты в политерапии наблюдался у 17,9%  больных.

6. Тяжелым формам КД у детей, таким как голопрозэнцефалия, полимикрогирия и микроцефалия сопутствуют пороки развития сердца, почек и магистральных сосудов. В связи с этим для точной диагностики и объективизации прогноза у детей с перечисленными формами КД необходимо применение дополнительных методов исследования, позволяющих оценить соматический статус больных. 

7. Максимальная частота летальных исходов приходится на первые 3 года жизни, возрастные периоды 6 - 7  и 12 - 14 лет жизни ребенка. Причинами смерти у 34,5% больных с КД были бронхопневмония, острые вирусные респираторные заболевания, сепсис и полиорганная недостаточность, что подчеркивает значимость их ранней диагностики и терапии.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Работа выполнена на кафедре неврологии детского возраста ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России (ректор - академик РАМН, профессор Л.К.Мошетова). Клинической базой кафедры является психоневрологическое отделение Тушинской ДГБ ДЗ г. Москвы.

  В исследование включены 236 пациентов, находившиеся под наблюдением в период с 2005 по 2011 г: 95 детей с КД головного мозга в сочетании с эпилептическими синдромами и симптоматической эпилепсией (I группа); 50 больных с КД в комбинации с эпилептическими синдромами и симптоматической эпилепсией, умерших от различных причин (II группа); 91 больной с эпилептическими синдромами и симптоматической эпилепсией без КД (III группа или группа сравнения).

  Распределение по полу в I группе больных с КД показало (табл. 1) некоторое преобладание мальчиков по сравнению с девочками (56,8% и 43,2% соответственно); во II группе преобладали девочки (52% и 48%); в III группе отмечено недостоверное увеличение числа девочек по сравнению с  мальчиками (63,7% и 36,3%). 

  Таблица 1

Распределение обследуемых больных по полу

Группа

Пол

Частота

%

I

муж

жен

54

41

56,8

43,2

  II

муж

жен

24

26

48,0

52,0

III

муж

жен

33

58

36,3

63,7

Примечание: распределение обследуемых больных по полу в клинических группах статистически не различались (р>0,05) 

 

С целью выявления возрастных приоритетов введены следующие подгруппы: 1 месяц – 12 месяцев; 1 год  1 мес - 6 лет; 6 лет 1 мес - 17 и старше. Распределение больных по возрасту в клинических подгруппах статистически не различались (р>0,05).  

  Клинико-неврологическое обследование включало анкетный метод без учета генетических факторов риска. Учитывали 27 различных потенциальных факторов риска развития КД. Дополнительная информация была получена из медицинских документов больных (история болезни стационарная и поликлиническая, выписки из родильного дома, других медицинских учреждений).

Все наблюдаемые случаи эпилептических синдромов и симптоматической эпилепсии систематизированы по характеру приступов (Международная классификация эпилептических приступов Kyoto, 1981 г. с современными дополнениями) и по форме заболевания (Международная классификация эпилепсии и эпилептических синдромов Нью-Дели, 1989; проект новой классификации МЛБЭ 2001). Тип  эпилептических приступов  определялся  на  момент первичного осмотра.

  Исследование соматического статуса проводилось по методике Н.П. Шабалова (2002),  неврологического статуса - по методикам B. Bates (1996), Л.О. Бадаляна (1998). С помощью шкалы GMFCS (R. Palisano et al. 1997) оценивались двигательные нарушения, психомоторное развитие (ПМР) - с помощью шкал Л.Т.Журбы, Е.М. Мастюковой (1981), Г.В. Пантюхиной - К.Л. Печоры - Э.Л. Фрухт (1996), нейропсихологическое тестирование по методике И.А. Скворцова и соавт. (2008).

  Нейровизуализационные методы. Нейросонография проведена 95 больным (по возрасту до 1 года и ретроспективно при дальнейшем их обследовании) на ультразвуковых диагностических приборах  Aloka SSD-2200 (Япония) или Voluson 730-Expert (США) стандартным секторным и микроконвексным датчиками с частотой  сканирования 5-7 МГц.   Мультиспиральная рентгеновская компьютерная томография  проведена 67 пациентам основной группы на  рентгеновском  компьютерном томографе Aquilion 16 фирмы (Toshiba, Япония). Магнитно-резонансная томография головного мозга выполнена 90 больным на сверхпроводящей системе Excelent Vantage-Atlas (Toshiba, Япония) с напряженностью магнитного поля 1,5Тл, 25 больным основной группы на аппарате Siqna Infinity (General Electric, США)  с напряженностью магнитного поля 1,5Тл.

Гистологические методы. Проанализированы 50 аутопсий. Сопоставлены клинический и патологоанатомический диагнозы, макро- и микроописание головного мозга, в отдельных случаях выполнены фотографии пораженного неокортекса. Проводилось послойное изучение коры больших полушарий головного мозга при различных формах КД с помощью микроскопа “Leika” с цифровой фотонасадкой.

  Нейрофизиологические методы. Электроэнцефалография (ЭЭГ) выполнена в состоянии бодрствования на 24-канальном компьютерном комплексе  “Neurotravel” (Ates medica, Италия). Исследование проводилось всем больным (375 наблюдений) на момент первого обращения и, в дальнейшем, неоднократно, в ходе мониторинга и анализа эффективности противоэпилептического лечения. ЭЭГ в состоянии естественного сна выполнено 89 больным на 16-канальном компьютерном комплексе “Nicolet”,  продолжительностью 4 часа. Критерием подтверждения эпилептического характера приступов было наличие паттернов эпилептиформной активности в состоянии сна и бодрствования, при проведении функциональных проб. Видео-ЭЭГ-мониторинг (ВЭМ) проведен 69 больным основной группы в состоянии бодрствования и в различные фазы дневного сна. В приступной и межприступной ЭЭГ оценивалась степень изменения фоновой активности головного мозга, наличие фокальной, генерализованной или мультифокальной эпилептиформной активности.

Офтальмологическое обследование проведено 236 больным. Оно включало биомикро- и офтальмоскопию, скиаскопию, электрофизиологические исследования. В состоянии бодрствования детям фотографировали глазное дно, используя ручную цифровую камеру (Nidek, Япония). Последующую обработку снимков осуществляли при помощи прилагаемого программного обеспечения (софта) для анализа изображения «NAVIS» (Nidek, версия 2005 г.). Для регистрации зрительных вызванных потенциалов в ответ на вспышку (ЗВП) применяли специализированную систему «МБН-Электроретинограф – Нейрокартограф» (МБН, Россия).

  Клинико-лабораторное исследование. Всем больным проводился общий и биохимический анализ крови, определение концентрации антиэпилептического препарата в крови. Результат АЭП терапии оценивался по следующим критериям: полная клиническая ремиссия (купирование приступов на 100%), урежение частоты приступов на 50% и более и урежение частоты приступов менее, чем на 50%. 

Статистические методы. Результаты исследований заносились в индивидуальную формализованную карту больного для  дальнейшей статистической обработки. Для определения значимости различий между распределениями показателей в группах был выбран порог (р<0,05). Для визуализации распределения факторов использовались диаграммы размаха. Проведена статистическая обработка эффективности противоэпилептического лечения с использованием критерия 2. Результаты исследования статистически обработаны на основе базы данных Standford и Paradox с использованием программного пакета “SRSS 11,5”.

  

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

  Структура дисгенезий коры головного мозга

  Спектр неврологических нарушений

  Анализ клинического материала показал, что в структуре КД по обращаемости доминировали микроцефалия и фокальная корковая дисплазия (суммарно 44,2%). Другие варианты КД встречались реже. В частности, лиссэнцефалия составляла 2,1% (диаграмма 1).

  Диаграмма 1

  Структура корковых дисгенезий (по обращаемости)

Микроцефалия была диагностирована у 22 (23,2%) больных с КД. Данные лучевых методов исследования, МРТ головного мозга у больных с микроцефалией выявили уменьшение головного мозга в объеме  в сочетании с вентрикуломегалией - 7 (31,8%) больных, гипо- или агенезией мозолистого тела - 5 (22,7%), аномалией Денди-Уокера - 4 (18,2%), кольпоцефалией - 2 (9,1%), кистой полости прозрачной перегородки,  гипоплазией мозолистого тела, вентрикуломегалией - 1 (4,5%) (рис. 1), гетеротопией вещества мозга - 1 (4,5%), гипоплазией мозжечка - 1 (4,5%),  полимикрогирией - 1 (4,5%). При НСГ на первом году жизни у 7 (31,8%) больных с микроцефалией была обнаружена вентрикуломегалия.

  А  Б 

Рис.1. МРТ головного мозга больной К., 1 год 6 мес с микроцефалией. Аксиальные срезы (А– режим Т2,  Б  – режим Т1): киста полости прозрачной перегородки, вентрикуломегалия, гипоплазия мозолистого тела.

 

При клиническом обследовании 7 (31,8%) больных с микроцефалией в возрасте от 1 до 12 мес жизни была выявлена эпилептическая энцефалопатия: синдром Веста - у 5 (22,7%) детей, ранняя миоклоническая энцефалопатия – 1, синдром Отахара – 1. У 15 (68,2%) пациентов с микроцефалией старших возрастных подгрупп - симптоматическая фокальная эпилепсия (лобная, височная). Синдром двигательных нарушений (спастический геми- или тетрапарез) был выявлен у 7 (31,8%) больных первого года жизни. Детский церебральный паралич (спастический геми- или тетрапарез, спастическая диплегия) установлен 13-ти (59,0%) пациентам старших возрастных подгрупп. Когнитивные нарушения выявлены у всех детей с микроцефалией: тяжелые у 19 (86,4%) детей, средние – 3 (13,6%).  При ЭЭГ у детей с микроцефалией определялись: модифицированная гипсаритмия, региональная эпилептиформная активность с феноменом вторичной билатеральной синхронизацией (ВБС), мультифокальная эпилептиформная активность с ВБС без четкого очага, генерализованная эпилептиформная активность.

При офтальмологическом обследовании у 16 (72,8%) больных с микроцефалией были выявлены аномалии зрительного нерва: у 15 (68,2%) -  гипоплазии зрительного нерва, у 1 – колобома зрительного нерва. При регистрации ЗВП у 16 (72,8%) больных с микроцефалией, имеющих изменения на глазном дне, обнаружено снижение амплитуды и удлинение латентности основного позитивного компонента Р100 по сравнению с нормой. Лишь у 6 (27,3%) детей не было установлено офтальмоскопических нарушений и отклонений амплитудно-временных параметров ЗВП.

  Фокальная корковая дисплазия (ФКД) диагностирована у 20 больных (21,1%) с КД. Согласно данным J. Volpe (1995), при ФКД происходит образование ограниченных корковых очагов утолщенной коры, аномалии рисунка извилин, дезорганизация слоев неокортекса. При МРТ головного мозга было выявлено сочетание ФКД с вентрикуломегалией – у 4 детей (20,0%), субатрофией гиппокампа и вентрикуломегалией - 1 (5,0%); субатрофией лобной области и гипоплазией мозолистого тела - 1 (5,0%); кистой пинеальной области - 1 (5,0%), а также односторонняя изолированная ФКД  - 13 (65,0%) (рис. 2).

А Б В

Рис. 2. НСГ и РКТ головного мозга больного И., 3 мес, с ФКД.

А - НСГ. На конвекситальной поверхности левой лобной доли отмечается зона повышенной эхогенности с нарушением архитектоники борозд на этом уровне. Желудочковая система не расширена. Мозолистое тело дифференцировано на всём протяжении. Архитектоника борозд по медиальным отделам полушарий сохранена. Структуры задней черепной ямки без особенностей.

Б, В  – РКТ головного мозга. Аксиальный, сагиттальный срезы. Симптом «кортикальной ямки», фокальная корковая дисплазия вещества мозга  левой лобной доли.

При проведении НСГ у 5 (25%) больных с ФКД на первом году жизни обнаружена вентрикуломегалия. Следует отметить, что не всегда ФКД можно верифицировать по результатам НСГ, РКТ и МРТ головного мозга в виде четко оформленного кортикального субстрата. Иногда для характеристики кортикальных повреждений, выявленных при МРТ, мы использовали неспецифический термин «дизгирия», отражающий нарушение строения коры, но не позволяющий дифференцировать ФКД в сочетании с фокальной пахигирией или полимикрогирией.

  При клиническом обследовании 20 больных с ФКД диагностирована  симптоматическая фокальная эпилепсия (височная, лобно-височная, лобная, недифференцированная). Синдром двигательных нарушений (спастический тетрапарез) был выявлен у 2 (10%) больных первого года жизни, ДЦП (спастическая диплегия, гемипаретическая форма) - у 2 (10%) больных старших возрастных подгрупп.  Когнитивные нарушения были выявлены у 19 (95%) детей с ФКД: средние – 8 (40,0%), легкие – 9 (45,0%).  При ЭЭГ у больных с ФКД определялись: региональная эпилептиформная активность с ВБС, мультифокальная эпилептиформная активность с ВБС без четкого очага, единичные эпилептиформные комплексы “острая-медленная” волна.

  При офтальмологическом обследовании у 4 (20,0%) больных выявлены различные формы гипоплазии зрительного нерва. При регистрации ЗВП у 9 (45,0%) больных были обнаружены нарушения амплитудно-временных характеристик Р100 ЗВП.

  Пахигирия была диагностирована у 14 (14,7%) больных с КД. На МРТ пахигирия представлена утолщенной корой с широкими сглаженными извилинами и мелкими поверхностными бороздами. Диффузная пахигирия, сочетающаяся с другими церебральными мальформациями, была верифицирована у 10 (71,4%) больных: вентрикуломегалией - 4 (28,6%), гипоплазией мозолистого тела - 2 (14,3%), гипоплазией лобно-височных и/или теменных долей с вентрикуломегалией - 2 (14,3%) (рис. 3), аномалией Денди-Уокера - 2 (14,3%), агенетической порэнцефалией - 1 (7,1%), гипоплазией ствола мозга - 1 (7,1%), субкортикальной ленточной гетеротопией - 1(7,1%),  полимикрогирией - 1 (7,1%), шизэнцефалией - 1 (7,1%). Реже встречалась фокальная пахигирия лобно-височной области в сочетании с кистой межжелудочковой перегородки у 2 (14,3%) больных, изолированная пахигирия - у 2 (14,3%). При НСГ исследовании у 12 (85,7%) детей на первом году жизни с пахигирией обнаружена вентрикуломегалия.

Рис. 3.  МРТ головного мозга у больной А., 6 лет, с пахигирией. Аксиальный срез (Т2 режим): диффузная пахигирия лобно-теменных и теменно-затылочных областей обоих полушарий, асимметричная вентрикуломегалия. 

 

При клиническом обследовании 7 больных с пахигирией в возрасте от 1 до 12 месяцев диагностирована эпилептическая энцефалопатия: синдром Веста – у 6 больных, синдром Отахара – у 1. У 7 пациентов старших возрастных подгрупп  -  симптоматические формы фокальной эпилепсии: лобная, лобно-височная, лобно-височно-теменная и затылочная. Синдром двигательных нарушений (спастический геми-, тетрапарез) был выявлен у 7 детей с пахигирией первого года жизни. ДЦП (спастический тетрапарез) - у 2 пациентов старших возрастных подгрупп. У всех больных с пахигирией были отмечены когнитивные нарушения: тяжелые – 5, средние – 7, легкие – 4. При ЭЭГ у больных с пахигирией определялась региональная эпилептиформная активность с ВБС, при синдроме Отахара – периодический «супрессивно-взрывной паттерн» во сне и в период бодрствования, при синдроме Веста – модифицированная гипсаритмия.

  При офтальмологическом обследовании у 10 из 14 больных с пахигирией были выявлены различные формы гипоплазии зрительного нерва: у 8 – классические гипоплазии зрительного нерва, у 2 – синдром расширенной экскавации. При регистрации В-ЗВП у 9 из 14 больных с пахигирией амплитуда основного позитивного компонента Р100 была снижена до 6-14 мкВ, латентность соответствовала норме.

Полимикрогирия диагностирована у 9 (9,5%) больных с КД. Данные лучевых методов исследования, МРТ головного мозга выявили сочетание полимикрогирии с односторонней сомкнутой шизэнцефалией и вентрикулодилатацией - 1 больной, фокальной пахигирией - 2, диффузной пахигирией и вентрикуломегалией - 2, аномалией Денди-Уокера и вентрикуломегалией - 1, вентрикуломегалией - 1,  гипо- или агенезией мозолистого тела и кольпоцефалией - 1(рис. 4), фокальной микрогирией височной области - 1. При НСГ у 5 (55,5%) больных с полимикрогирией на первом году жизни обнаружена вентрикуломегалия.

А Б  В

Рис. 4. РКТ головного мозга и глазное дно больная К., 9 мес., с синдромом Айкарди.

А-РКТ головного мозга (сагиттальный срез): диффузная полимикрогирия, кольпоцефалия, агенезия мозолистого тела.

Б - разнокалиберные хориоретинальные лакунарные очаги, колобома зрительного нерва, правый глаз.

В - разнокалиберные хориоретинальные лакунарные очаги, гипоплазия зрительного нерва, левый глаз.

В диагностике полимикрогирии РКТ головного мозга в сравнении с МРТ в ряде наблюдений была недостаточно информативна, что согласуется с данными зарубежных исследований (Barkovich A.J., Norman D. 1988; Guerrini R. et al. 2000). У больной Ш., 9 мес., с синдромом Веста на РКТ головного мозга – лиссэнцефалия-пахигирия, вентрикуломегалия (рис. 5А), при МРТ, проведенной через 3 мес., установлена диффузная полимикрогирия (рис. 5Б).  А  Б 

Рис. 5. РКТ и МРТ головного мозга больной  Ш., 9 мес. с синдром Веста.

А-РКТ головного мозга. Аксиальный срез: лиссэнцефалия-пахигирия, вентрикуломегалия.

Б-МРТ головного мозга (в динамике через 3 мес). Аксиальный срез (Т2 режим): диффузная полимикрогирия, вентрикуломегалия, гипоплазия мозолистого тела.

При клиническом обследовании всех детей с полимикрогирией выявлены пароксизмальные неврологические проявления. У 5 больных первого года жизни был диагностирован синдром Веста, у 3 пациентов старших возрастных групп – симптоматические формы фокальной эпилепсии различной локализации: лобная, лобно-височная, затылочная, у 1 - синдром Тассинари. Среди непароксизмальных неврологических нарушений превалировал синдром двигательных нарушений в виде спастического гемипареза, спастического тетрапареза у 5 больных в возрасте от 1 до 12 мес. ДЦП (спастическая диплегия или спастико-гиперкинетическая форма с атетозоподобными гиперкинезами) - у 4 пациентов старших возрастных подгрупп. Когнитивные нарушения различной тяжести были выявлены у 6 из 9 детей (тяжелые – 4, средние – 2).  При ЭЭГ у больных с полимикрогирией доминировала региональная эпилетиформная активность с/без ВБС.

При офтальмологическом обследовании у 8 из 9 больных были выявлены аномалии зрительного нерва: гипоплазия зрительного нерва – у 3 больных, синдром расширенной экскавации – 3, хориоретинальные лакунарные очаги обоих глаз - 2 (рис. 4 Б,В), колобома зрительного нерва – 1. При регистрации В-ЗВП у 8 больных амплитуда основного позитивного компонента Р100 была снижена, латентность удлинена.

Шизэнцефалия диагностирована у 9 (9,5%) больных с КД. Шизэнцефалия представляет одно- или двустороннюю расщелину в паренхиме полушарий мозга, идущую вдоль первичных щелей мозга (латеральной, центральной) до бокового желудочка (Battaglia G., Granata T. 2003). Данные лучевых методов исследования, МРТ головного мозга выявили сочетание шизэнцефалии с агенезией мозолистого тела, вентрикуломегалией и/или агенезией прозрачной перегородки – 6 больных (рис. 6), гетеротопией серого вещества – 1, гипоплазией мозжечка - 2. При НСГ у 9 больных с шизэнцефалией на первом году жизни обнаружена вентрикуломегалия.

  А Б  В

Рис. 6. Больная М., 1 мес.,  с левосторонней разомкнутой шизэнцефалией.

А – НСГ (коронарное сканирование). Шизэнцефалия лобной доли левого полушария. Боковые желудочки дилатированы с двух сторон, больше слева (преимущественно в задних отделах), агенезия прозрачной перегородки.

Б, В – та же больная. РКТ головного мозга. Аксиальный и сагиттальный срезы. Шизэнцефалия лобной доли левого полушария, агенезия прозрачной перегородки, вентрикуломегалия, гипоплазия мозжечка (динамика через 1 месяц).

Доминирующей находкой при радиологических исследованиях у больных с шизэнцефалией была вентрикуломегалия, сочетающаяся с указанной выше гипоплазией, как правило, агенезией мозолистого тела (рис. 7).

  А  Б       В                  Г                

 

Рис. 7. Больная Д. 2 мес., с двусторонней разомкнутой шизэнцефалией.

А -  внешний вид больной.

Б - НСГ (коронарное сканирование). Двусторонняя шизэнцефалия. Боковые желудочки дилатированы с двух сторон.

В - РКТ головного мозга. Аксиальный срез. Двусторонняя шизэнцефалия. Крупные дефекты вещества головного мозга лобно-теменно-височных отделов обоих полушарий.

Г - глазное дно. Расширение диаметра экскавации до 0,7 РД. Диаметр ДЗН соответствует норме.

При клиническом обследовании больных с шизэнцефалией в возрасте от 1 до 12 мес жизни диагностирована ранняя миоклоническая энцефалопатия – у 2 больных,  синдром Отахара – 1. У 6 больных старших возрастных групп - симптоматическая фокальная эпилепсия (лобная, височная, лобно-височная). Синдром двигательных нарушений (спастический тетрапарез) был выявлен у 2 больных первого года жизни. ДЦП (гемипаретическая форма) - у 7 пациентов старших возрастных подгрупп. Когнитивные нарушения различной тяжести выявлены у всех детей с шизэнцефалией (тяжелые – 4, средние - 5). При ЭЭГ у детей с шизэнцефалией определялись: замедление основной активности фоновой записи различной протяженности и локализации, региональная эпилептиформная активность в лобно-центрально-височной области с ВБС, мультифокальная эпилептиформная активность с ВБС без четкого очага.

При офтальмологическом обследовании у 5 из 9 больных выявлены аномалии зрительного нерва и штопорообразная извитость сосудов сетчатки (рис. 8). При регистрации В-ЗВП у 4 из 9 больных амплитуда основного позитивного компонента Р100 была снижена, латентность удлинена.

 

Рис. 8. Глазное дно больного Ч., 13 лет с шизэнцефалией. Гипоплазия зрительного нерва (ДЗН уменьшен), штопорообразная извитость сосудов сетчатки.

Гетеротопия вещества мозга диагностирована у 6 (6,3%) больных с КД. В ряде случаев гетеротопии являются “незамеченными” при нейровизуализации, а единичные гетеротопичные клетки не отмечаются при анализе аутопсий или могут быть случайной находкой (Norman M. et al. 1995), что подтверждают наши данные. Результаты РКТ головного мозга оказались недостаточно информативными у больных гетеротопией вещества мозга. При НСГ у 4 больных с гетеротопией вещества мозга на первом году жизни обнаружена вентрикуломегалия. При МРТ головного мозга дополнительно были верифицированы гипоплазия мозолистого тела и/или вентрикуломегалия – 4, агенезия прозрачной перегородки - 1, гипоплазия мозжечка – 1 (рис. 9).

А  Б 

Рис. 9. МРТ головного мозга больного  Г., 8 лет, с правосторонней височной гетеротопией. Аксиальные срезы (А - Т2, Б - Flair режимы): дилатация и удлинение заднего рога левого бокового желудочка.

  При клиническом обследовании единственной больной 6 месяцев с гетеротопией вещества мозга был диагностирован синдром Веста, у 5 больных старших возрастных групп – симптоматическая фокальная эпилепсия (височная, лобно-височно-центральная, и недифференцированная). Синдром двигательных нарушений (спастический тетрапарез) выявлен у одной больной. ДЦП (спастическая диплегия) - у 2 пациентов старших возрастных подгрупп. Когнитивные нарушения различной тяжести были обнаружены у 4 из 6 детей с гетеротопией вещества мозга (тяжелые – 1, средние – 3).  При ЭЭГ у больных с гетеротопией вещества мозга определялись замедление основной активности фоновой записи различной протяженности и локализации, региональная эпилептиформная активность в лобно-центрально-височной области с ВБС, мультифокальная эпилептиформная активность с ВБС без четкого очага локализации.

При офтальмологическом обследовании у 2 больных была выявлена классическая гипоплазия зрительного нерва, у 2 – экскавация ДЗН. При регистрации В-ЗВП у 6 больных, имеющих изменения на глазном дне, было установлено снижение амплитуды и удлинение латентности основного позитивного компонента Р100.

Голопрозэнцефалия диагностирована у 5 (5,3%) больных с КД. Данные лучевых методов исследования, МРТ головного мозга у 4 больных верифицировали лобарную форму голопрозэнцефалии, у 1 – семилобарную (рис. 10).  Все случаи голопрозэнцефалии сочетались с вентрикуломегалией, диффузной атрофией коры головного мозга. При НСГ у 5 больных с голопрозэнцефалией на первом году жизни была обнаружена вентрикуломегалия.  

  А Б

Рис 10. НСГ больной А., 1 мес с голопрозэнцефалией, семилобарной формой.

А – боковые желудочки слиты между собой в передних отделах. Коронарное сканирование на уровне отверстий Монро и III желудочка.

Б - частичное разделение зрительных бугров между собой. Вещество мозга в виде плащевидной зоны по периферии боковых желудочков.

 

  При клиническом обследовании 2 больных в возрасте от 1 до 12 мес. жизни была выявлена эпилептическая энцефалопатия (ранняя миоклоническая энцефалопатия – 1, синдром Веста – 1). У 3 пациентов - симптоматическая фокальная эпилепсия: височная, лобно-височная. Синдром двигательных нарушений (спастический тетрапарез) был выявлен у 2 больных первого года жизни. ДЦП (двойная гемиплегия) - у 2 пациентов старших возрастных подгрупп. Когнитивные нарушения тяжелой степени  отмечены в 100% наблюдений (тяжелые – 4, средние – 1). При ЭЭГ у больных с  голопрозэнцефалией определялась: региональная эпилептиформная активность в центрально-височной и височно-затылочной областях с ВБС,  замедление основной активности фоновой записи различной протяженности и локализации.

При офтальмологическом обследовании у 4 из 5 больных выявлена гипоплазия зрительного нерва и нарушения амплитудно-временных характеристик Р100 В-ЗВП. 

Порэнцефалия была диагностирована у 4 (4,2%) больных с КД. Данные лучевых методов исследования, МРТ головного мозга у всех больных подтвердили наличие порэнцефалии. У одной больной порэнцефалическая киста сочеталась с ФКД (рис. 11), в 3 других наблюдениях - с полимикрогирией, вентрикуломегалией и/или вентрикулодилатацией. При НСГ у 4 больных с порэнцефалией на первом году жизни была обнаружена вентрикуломегалия.

А        Б 

Рис.11 МРТ головного мозга больной М., 7 л с порэнцефалической кистой. Аксиальные срезы (А - Т2 режим, Б - Т1 режим): порэнцефалическая киста левой теменно-затылочной области, вентрикуломегалия.

 

При клиническом обследовании единственного больного первого года жизни с порэнцефалией была выявлена эпилептическая энцефалопатия (синдром Веста), у 3 больных -  симптоматические формы фокальной эпилепсии (лобно-височно-затылочная локализация). Синдром двигательных нарушений в виде спастического гемипареза  - у одного больного в возрасте 3 мес. ДЦП (гемипаретическая форма, спастический тетрапарез) установлен у 3 пациентов старших возрастных подгрупп. Когнитивные нарушения средней степени отмечались у всех больных. При ЭЭГ у больных с порэнцефалией зарегистрирована региональная эпилептиформная активность без ВБС, продолженная медленно-волновая тета-дельта активность с периодическим включением отдельных и групповых высокоамплитудных дельта волн.

  При офтальмологическом обследовании у 4 больных выявлены различные формы гипоплазии зрительного нерва. При регистрации В-ЗВП у 4 больных с порэнцефалией обнаружено снижение амплитуды и удлинение латентности основного позитивного компонента Р100 по сравнению с нормой.

  Гемимегалэнцефалия диагностирована у 4 (4,2%) больных с КД. Лучевые методы исследования, МРТ головного мозга верифицировали гемимегалэнцефалию в сочетании с вентрикуломегалией, атрофией гиппокампа и/или гипоплазией мозолистого тела и полимикрогирией (рис. 12) При НСГ у всех больных с гемимегалэнцефалией на первом году жизни обнаружена вентрикуломегалия.

  А Б В

  Г

Рис. 12. Результаты МРТ головного мозга (А-В) и регистрация ЗВП (Г) у больной Х., 6 мес, с левосторонней гемимегалэнцефалией.

А-В - аксиальные срезы (А - Т2 режим, Б - Т1 режим, В - Flair режим): полимикрогирия, асимметричная вентрикуломегалия, гипоплазия мозолистого тела, расширение субарахноидального пространства.

Г- перекрестная асимметрия ЗВП на вспышку.

  При клиническом обследовании единственной больной младенческого возраста с гемимегалэнцефалией диагностирована эпилептическая энцефалопатия (синдром Веста), у 3 больных старших возрастных групп - симптоматические формы фокальной эпилепсии (лобной и височно-центральной локализации). Синдром двигательных нарушений (спастический гемипарез) выявлен у одной больной первого года жизни. ДЦП (гемипаретическая форма) был выявлен у 3 пациентов старших возрастных подгрупп. У всех больных встречались когнитивные нарушения средней выраженности.  При ЭЭГ у больных гемимегалэнцефалией определялась: модифицированная гипсаритмия, региональная эпилептиформная активность с/без ВБС.

  При офтальмологическом обследовании у 4 больных с гемимегалэнцефалией выявлена гемианоптическая гипоплазия зрительного нерва, характеризующаяся уменьшением диаметра ипсилатерального ДЗН до 0,8 РД расширением экскавации или сегментарным побледнением контралатерального ДЗН. У всех больных обнаружена перекрестная асимметрия В-ЗВП при их регистрации с трех активных электродов (рис. 12 Г), а также значительное уменьшение амплитуды Р100 без удлинения его латентности при стандартной регистрации ЗВП с расположением 1-го активного электрода в точке inion.

  Лиссэнцефалия была диагностирована у 2 (2,1%) детей с КД. Лиссэнцефалия представляет диффузное поражение коры головного мозга, радиологически проявляющееся отсутствием борозд и извилин. В нашем исследовании лиссэнцефалия сочеталась с гипоплазией мозолистого тела у 1 больной, вентрикуломегалией в 1 наблюдении. При НСГ у 2 больных с лиссэнцефалией на первом году жизни была обнаружена вентрикуломегалия.

При клиническом обследовании у 2 больных с лиссэнцефалией в возрасте от 1 до 12 месяцев диагностирована эпилептическая энцефалопатия - синдром Веста. Синдром двигательных нарушений (спастические тетрапарез) был выявлен у 2 детей первого года жизни. У всех больных с лиссэнцефалией отмечены тяжелые когнитивные нарушения. При ЭЭГ у больных с лиссэнцефалией определялась модифицированная гипсаритмия.

  При офтальмологическом обследовании у 1 больной с лиссэнцефалией выявлена гипоплазия зрительного нерва, у другой - синдром расширенной экскавации. При регистрации В-ЗВП у 2 больных амплитуда основного позитивного компонента Р100 была снижена до 6-14 мкВ, латентность соответствовала норме.

Таким образом, анализ результатов пароксизмальных неврологических событий в проведенном исследовании показал, что в подгруппе детей с КД от 1 до 12 мес жизни превалировали инфантильные спазмы (23,2%) и миоклонические приступы (10,5%), вторично-генерализованные судорожные приступы (10,5%), являясь основным клиническим проявлением КД у младенцев и составляя основу следующих эпилептических синдромов: синдрома Веста у 23,2% больных; ранней миоклонической энцефалопатии - 4,2%, синдрома Отахара - 3,2% (диаграмма 2,3). 

  Диаграмма  2

  Семиотика приступов у больных с корковыми дисгенезиями

С возрастом у всех выживших детей формировалась симптоматическая фокальная эпилепсия с преобладанием простых и/или сложных фокальных приступов с моторными феноменами с/без вторичной генерализации у 69,5% больных, преимущественно лобно-височной (24,1%), лобной (21,1%) и височной локализации (17,9%).

       Диаграмма  3

  Спектр эпилептических синдромов и симптоматической 

  эпилепсии при корковых дисгенезиях

 

  Как показано на диаграмме 3, суммарно в 47,3% случаев у детей первого года жизни доминировали синдром Веста и симптоматическая лобно-височная эпилепсия в старших возрастных подгруппах при всех типах КД. Тяжесть течения эпилепсии определялась возрастом дебюта эпилептических приступов (диаграмма 4).

        Диаграмма 4

Возрастные периоды манифестации  эпилептических приступов

  у больных с корковыми дисгенезиями

 

Результаты сравнения возраста дебюта эпилептических приступов не показали значимых различий между I и III группами (р>0,05).

                                                                               Таблица 2

  Структура эпилептических приступов у больных

с корковыми дисгенезиями

  Группа

  Частота приступов

Частота

% от численности группы

 

единичные

39

41,0

серийные

49

31,6

 I

статусные

7

7,4

 

единичные

56

61,5

серийные

25

27,5

III** 

статусные

10

10,9

Примечание:  ** результаты сравнения возраста дебюта эпилептических приступов не показали значимых различий между I и III группами (р>0,05) 

 

  Двигательные расстройства имели место у 69,5% детей с КД. Среди них 37,9% детей старше первого года жизни имели ДЦП преимущественно в виде гемипаретической формы или  спастического тетрапареза. Группу “риска по ДЦП” составили все пациенты первого года жизни с превалированием двигательных нарушений в виде спастического тетрапареза в сочетании с персистенцией безусловных рефлексов (табл. 3).

Таблица 3 

Распределение тяжести двигательных нарушений

(шкала GMFCS, R. Palisano et al., 1997)

Группа

Тяжесть двигательных нарушений (баллы)

Частота

%  от численности группы

 

0

29

30,5

 

1

0

0

 I

2

8

8,4

 

3

15

15,8

4

9

9,5

5

34

35,8

0

33

36,3

 

1

3

3,3

2

6

6,6

III** 

3

13

14,3

4

13

14,3

 

5

23

25,3

Примечание:  ** результаты сравнения тяжести двигательных нарушений не показали значимых различий между I и III группами (р>0,05)

Когнитивные нарушения различной степени выраженности (тяжелые – 42,1%, средние – 39%, легкие – 13%) у детей с КД суммарно выявлены в 94,7% случаев. 

  Изучение анте-, интра- и постнатальных факторов риска развития КД показало, что среди них превалировали угроза прерывания беременности и ранний гестоз (р<0,001), встречающиеся во всех исследуемых группах больных. Вместе с тем, назвать эти факторы основной причиной КД нельзя, т.к. они свойственны и другим формам перинатального поражения головного мозга. Таким образом, КД, по-видимому, имеют многофакторную природу и, наряду с генетическими дефектами, определенную роль в их развитии играют нарушения эмбриогенеза на различных сроках гестации.

Прогноз КД может быть различным. К наиболее неблагоприятным формам КД относятся голопрозэнцефалия, лиссэнцефалия, шизэнцефалия, мегалэнцефалия, со статусно-серийным течением эпилептических приступов, входящих в структуру фармакорезистентных эпилептических синдромов и симптоматической эпилепсии. Относительно благоприятное течение отмечалось у больных с фокальной пахигирией.

Морфология корковых дисгенезий

Структура КД, основанная на результатах гистологического исследования головного мозга умерших детей, представлена на диаграмме 5.

Диаграмма 5.

  Структура корковых дисгенезий по результатам

морфологического исследования (n=50) 

 

 

Микроцефалия подтверждена в 40 случаях (суммарно в 80%,  n=50). В 62,5% случаях выявлены сочетание микроцефалии с различными церебральными мальформациями; чаще всего это были вентрикуломегалия, микрогирия, гипоплазия отдельных частей полушарий и подкорковых структур, очаговый глиоз, реже - порэнцефалия.

По-видимому, микроцефалия не является изолированным пороком развития коры больших полушарий головного мозга. В этой связи более доказательной представляется концепция о стимуляции апоптоза нейронов в процессе нормальной нейробластической  миграции. Активированный апоптоз протекает в две фазы: во время ранней фазы запрограммированной гибели не подвергаются нейробласты с незавершенной дифференцировкой (I и II триместр беременности); во вторую фазу дополнительному апоптозу подвергаются уже дифференцированные нейроны фетального головного мозга (III триместр и постнатальный период) (Harvey B. Sarnat L. Flores – Sarnat 2005). Данная концепция объясняет наличие у детей изолированной микроцефалии (в нашем материале – 37,5%) с аутосомно-рецессивным наследованием, т.е. дефектами тех генов, которые регулируют апоптоз или  ингибируют экспрессию апоптотических генов (Stevenson R.E., Hall J.G. 2006). Однако в большинстве наблюдений микроцефалия сопровождается нарушениями нейробластической миграции, что приводит к сопутствующим аномалиям мозга  или микроцефалии с множественными пороками развития. Выявлена статистически значимая корреляционная взаимосвязь между показателями окружности головы (ОГ) и дефицитом массы головного мозга (коэффициент корреляции r = - 0,67). Снижение общей массы головного мозга от 19 до 70% дефицита относительно возрастной нормы является доминирующим признаком микроцефалии (рис. 13).

 

Рис. 13. Макропрепарат головного мозга мальчика 1 года 7 мес - сочетание микроцефалии и пахигирии, дефицит массы мозга – 71,7%.

  Рис. 13 иллюстрирует незначительную информативность широко используемого в клинике измерения ОГ для диагностики микроцефалии, особенно при наличии внешней гидроцефалии. Соответствующие диспропорции объема мозга и диаметра черепной коробки отмечены при рентгеновском исследовании, а так же при анализе результатов пренатальной НСГ.  На рис. 14 показан микропрепарат головного мозга, демонстрирующий нарушение цитоархитектоники у больной с микроцефалией.

Рис. 14. Микропрепарат головного мозга девочки 1 год 2 мес  с микроцефалией. Отсутствие дифференцирования слоев коры на маргинальный, наружный зернистый, слой мелких пирамидных клеток и внутренний зернистый слой. Окраска гематоксилин-эозином, х 100.

Гистологическое исследование 6 умерших больных (суммарно в 12%,  n=50) подтвердило наличие полимикрогирии в сочетании с вентрикуломегалией - 83,3%,  атрофией подкорковых ядер и полушарий мозжечка - 33,3%, пахигирией - 16%, однако, о статистической достоверности полученных результатов говорить преждевременно. На рис. 15 показан макропрепарат головного мозга, демонстрирующий полимикрогирию.

Рис. 15. Макропрепарат головного мозга девочки  К., 6 мес  с полимикрогирией, пахигирией, микроцефалией.

  При анализе РКТ головного мозга выявлен  “порок развития борозд, недоразвитие лобных долей”. Максимальная информативность была получена исключительно за счет анализа гистологической картины с выявлением пахигирии в лобных отделах и полимикрогирии в затылочных отделах коры головного мозга.

Таким образом, в данном случае имеется расхождение заключительного клинического и патологоанатомического диагнозов, что подтверждает максимальную информативность гистологического исследования по сравнению с методами лучевой диагностики.

  При анализе аутопсий с полимикрогирией обнаружена дезорганизация слоев коры, преимущественно в зоне неглубоких извилин (рис. 16) с едва контурируемым маргинальным слоем (I) без четкой границы перехода в наружный зернистый слой (II). В то же время при полимикрогирии вес мозга в целом соответствует возрастным нормативам.

Рис. 16. Микропрепарат головного мозга больной девочки К., 6 мес  с полимикрогирией. Неглубокая и широкая извилина без выделения маргинального и зернистого слоев. Окраска гематоксилин-эозином х 100.

 

  Голопрозэнцефалия подтверждена морфологическим исследованием 4 умерших больных (суммарно в 12%, n=50). Морфологически верифицированы два типа голопрозэнцефалии: алобарная форма (n=2); семилобарная форма (n=2). Голопрозэнцефалия сочеталась с микроцефалией - 50%, вентрикуломегалией - 25%. На рис. 17 показан фенотип больной, прижизненные результаты РКТ головного мозга, глазное дно и посмертный макро- и микропрепарат головного мозга больной девочки 2 мес с голопрозэнцефалией.

А Б  В Г

Рис 17. Больная Ч., 2 мес  с голопрозэнцефалией, семилобарной формой.

А – внешний вид больной.

Б – РКТ головного мозга. Голопрозэнцефалия, семилобарная форма. Визуализируются височные рога, часть задних рогов боковых желудочков мозга. Межполушарная щель разделяет головной мозг на две гемисферы.

В, Г - глазное дно правого и левого глаза той же больной (объяснения в тексте).

  При офтальмологическом обследовании у больной Ч., 2 мес. обнаружена гипоплазия зрительного нерва (рис. 17 В, Г) обоих глаз, отсутствие фовеальных и макулярных рефлексов, штопорообразная извитость сосудов сетчатки.

Рис. 18. Макропрепарат головного мозга больной Ч.,  2 мес. с голопрозэнцефалией (семилобарная форма). Полушария разделены неглубокой бороздой; при отделении одной доли был выявлен общий крупный желудочек без боковых ветвей.

На рис. 19 показан микропрепарат головного мозга той же больной с голопрозэнцефалией, демонстрирующий картину нарушения цитоархитектоники слоев неокортекса.

Рис. 19. Микропрепарат головного мозга той же больной  с голопрозэнцефалией. Крупные дизморфичные нейроны в V слое коры, их вакуольная дегенерация.

 

Таким образом, при гистологическом исследовании установлено, что КД, как правило, сочетанные и имеют общие цитологические признаки: редукцию числа и плотности нейронов, преимущественно пирамидных клеток, нарушения цитоархитектоники слоев неокортекса, наличие крупных дизморфичных нейронов. Полученные нейрогистологические данные свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе выше перечисленных КД. МРТ диагностика плода в ряде случаев позволяет предотвратить рождение нежизнеспособного ребенка с КД.

   Сопутствующие аномалии внутренних органов

  (по данным аутопсий)

Оказалось, что большинство случаев микроцефалии, все наблюдения с полимикрогирией и голопрозэнцефалией сочетались с другими аномалиями внутренних органов. Чаще встречались пороки развития сердца и магистральных сосудов (в 32 случаях – 64%), из них врожденные пороки сердца и магистральных сосудов – в 18,7%, малые аномалии развития сердца (МАРС) – 43,7%, дисплазии сердца, включая фиброматоз створок атриовентрикулярных клапанов (28,5%). Среди них наиболее тяжелыми формами были открытый артериальный проток, микрокардия, коартация брюшной аорты и стеноз устья аорты. 

Диаграмма 7

Структура сопутствующих аномалий внутренних органов

(по данным аутопсий) 

 

  Наличие у детей с КД сопутствующих пороков развития сердца и магистральных сосудов, свидетельствует о двух важных особенностях. Во-первых, позволяет уточнить терминационный период их общего возникновения; так как известно, что  указанные выше пороки развития сердца формируются  на 4-8 нед беременности, нарушают оптимальные условия дальнейшего развития головного мозга, в том числе нейробластную миграцию (Г.И. Лазюк, 1991). Другие пороки внутренних органов представлены на диаграмме 7. Во-вторых, подобные сочетания следует учитывать при прогностической оценке состояния ребенка, дополнительно обследовать его сердечно-сосудистую систему, органы брюшной полости и забрюшинного пространства.

  Таким образом, правомочен вывод о том, что КД сочетаются с другими церебральными аномалиями, а диагностика изолированных форм основывается на доминирующих макроскопических признаках, что было подтверждено при анализе 50 аутопсий.

  Так, на рис. 20 представлена макрокартина двух разных по объему и характеру строения извилин полушарий; в левой гемисфере преобладают крупные слившиеся извилины (пахигирия); правое полушарие гипоплазировано, в нем отсутствуют четкие извилины (гладкая кора), что соответствует классическому типу лиссэнцефалии.

Рис.20. Макропрепарат головного мозга мальчика 1 года 4 мес - сочетание диффузной пахигирии в левом полушарии и классической лиссэнцефалии в правом полушарии.

Спектр неврологических нарушений у умерших больных

  с корковыми дисгенезиями

Анализ результатов пароксизмальных неврологических нарушений в проведенном исследовании показал, что основным клиническим проявлением КД в подгруппе умерших детей с КД от 1 до 12 мес жизни превалировали вторично-генерализованные судорожные приступы (20%), сложные фокальные приступы с моторными феноменами (20%), генерализованные судорожные приступы (15%), инфантильные спазмы (10%), реже  - приступы апноэ с цианозом (6%) и миоклонические приступы (5%) (диаграмма 8).

 

                       Диаграмма 8

  Семиотика эпилептических приступов

у умерших больных с корковыми дисгенезиями

 

У умерших детей старших возрастных подгрупп доминировали сложные фокальные приступы с моторными феноменами и  вторичной генерализацией (19%), генерализованные судорожные приступы (10%), сложные фокальные приступы без вторичной генерализации (8%), миоклонические приступы (5%), входящие в структуру симптоматической фокальной или мультифокальной эпилепсии преимущественно лобно-височной (24%), височной (20%)  и лобной (16%) локализации (диаграмма 9).

Диаграмма 9

  Спектр эпилептических синдромов и симптоматической 

  эпилепсии при корковых дисгенезиях у умерших больных

 

 

  Итак, в 32% случаях суммарно доминировали синдром Веста и симптоматическая фокальная эпилепсия у умерших детей первого года жизни, реже – тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества - 4%, синдром Отахара - 4%. Среди умерших больных старших возрастных подгрупп  были выявлены различные формы симптоматической эпилепсии (лобно-височная – 24%, височная – 20%, лобная – 16%). Тяжесть течения эпилепсии определялась возрастом дебюта и структурой эпилептических приступов (диаграмма 10, табл. 2). 

      Диаграмма 10

  Возрастные периоды манифестации  эпилептических приступов

  у умерших детей с корковыми дисгенезиями

Следует отметить, что в 94% наблюдений манифестация эпилептических приступов в группе умерших детей с КД была на первом году жизни. Во всех исследуемых группах статистически значимое различие по частоте дебюта приступов (р<0,01) наблюдалось между I-ой и II-ой и между II-ой и III-ей группами (диаграмма 4). 

                                                                              Таблица 2

Структура эпилептических приступов у умерших детей

с корковыми дисгенезиями

  Группа

  Частота приступов

Частота

% от численности группы

 

единичные

9

18,0

II

серийные

29

  58,0*

 

статусные

12

24,0

Примечание: *структура эпилептических приступов имела статистически значимые различия (р<0,001) по частоте серийных приступов в группе умерших больных с КД, соответственно по этому показателю I и III группы не различались (р>0,05) – табл. 2

  Двигательные расстройства в анамнезе отмечались у всех умерших больных с КД (табл. 3).

  Таблица 3 

Распределение тяжести двигательных нарушений

(шкала GMFCS, R. Palisano et al., 1997)

Группа

Тяжесть двигательных нарушений (баллы)

Частота

%  от численности группы

0

0

0

II

1

0

0

2

0

0

3

1

2,0

4

18

36,0*

5

31

62,0*

Примечание: *результаты сравнения двигательных нарушений в I, II и III группах больных выявили статистически значимое различие (р<0,001) между I  и II группой и между II и III группами, по этому показателю I и III группы не различались (р>0,05)

Когнитивные нарушения тяжелой степени выраженности были выявлены в анамнезе у всех умерших больных с КД. 


Причины летальных исходов у больных с корковыми дисгенезиями  

  Важным клинико-морфологическим аспектом в проблеме КД головного мозга у детей с эпилептическими синдромами и симптоматической эпилепсией является продолжительность их жизни и распределение летальных исходов по возрасту (диаграмма 11).

Диаграмма 11

Распределение умерших больных с корковыми дисгенезиями

 

Смертность детей с КД приходилась на 3 периода: максимальный – первые три года, средний  6-7 лет и высокий 12-14 лет жизни; непосредственными её причинами были бронхопневмонии (64,0%), острые вирусные респираторные заболевания, сепсис и полиорганная недостаточность (10,0%), остальные причины (6,0%).

Минимальная продолжительность жизни оказалась у детей с наиболее тяжелыми формами КД (голопрозэнцефалия) и сопутствующей соматической патологией, что подчеркивает значимость ранней диагностики  и попытки их ранней коррекции. 

К сожалению, даже современные прижизненные нейровизуализационные исследования не всегда могут верифицировать истинную распространенность структурного дефекта мозговой ткани.

  У 40% умерших больных с КД установлено расхождение между заключительным клиническим и патологоанатомическим диагнозами.

  Противоэпилептическая терапия при корковых дисгенезиях

У всех пациентов с КД вальпроаты (VPA) были первым препаратом в терапии эпилепсии. VPA в лечении 90 пациентов с КД, в возрасте от 1 месяца до 17 лет назначались в монотерапии: 29 (32,3%) больному; в политерапии: (VPA+TPM)  - 27 (30,0%) больным, (VPA+LTG) – 3 (3,4%), (VPA+TPM+LTG) – 11 (12,3%), (VPA+LTG+LEV) – 10 (11,2%), (VPA+CZP+PB) – 10 (11,2%). Дозы VPA в моно- и политерапии варьировали от 20 до 70 мг/кг/сутки, в среднем 30 - 50 мг/кг/сутки. В нашем исследовании чаще применялись соли вальпроевой кислоты. Топирамат (TPM) применялся в лечении 29 пациентов с КД  в возрасте от 4 до 17 лет в  политерапии у 38 (42,3%) больных, в монотерапии - 2. Дозы TPM назначались от 2,8 до 17 мг/кг/сутки, в среднем 6,6 мг/кг/сутки.  Ламотриджин (LTG) применялся  в лечении 27 пациентов с КД в возрасте от 6 до 17 лет в политерапии у 24 (26,7%) больных, в монотерапии - 3. Дозы LTG в монотерапии - от 4,5 до 8,5 мг/кг/сутки, в среднем 7 мг/кг/сутки, в политерапии - от 0,5 до 6 мг/кг/сутки, в среднем 4,5 - 5,5 мг/кг/сутки. Фенобарбитал (PB) в политерапии с вальпроатами и производными бензодиазепина (CZP) были назначены 10 пациентам в возрасте от 1 месяца до 17 лет в дозе от 1,5 до 10 мг/кг/сутки, в среднем 5,4 мг/кг/сутки, CZP - 0,5 - 1,0 мг/кг/сутки. Леветирацетам (LEV) в политерапии (VPA+LTG+LEV) назначался 10 пациентам в возрасте от 4 до 17 лет из расчета на килограмм веса больного 30 - 50 мг/кг/сутки.

Важным клиническим критерием эффективности противоэпилептической терапии является прекращение приступов или урежение их частоты на фоне проводимого лечения.

Анализ результатов лечения в группе монотерапии вальпроатами (n=29) и в группе больных, получавших вальпроаты в составе политерапии (n=61), оценивался с помощью критерия 2, который не выявил статистических различий в частоте урежения приступов (p<0,12). Статистически подтверждено, что чем длительнее продолжительность заболевания, тем больше разных противоэпилептических препаратов получал больной (р<0,05). 

Младенцы, получавшие VPA, имели минимальную продолжительность заболевания от момента дебюта приступов до начала приема препарата - в среднем около 1 месяца 14 дней. Обращает на себя внимание аггравация миоклонических приступов вальпроатами у 2 больных первого года жизни, что, по-видимому, связано с нарушениями нейронального рецепторного аппарата или метаболизма.

Наиболее эффективной дуотерапией была комбинация вальпроатов в сочетании с топираматом, которая полностью купировала эпилептические приступы у 10,4% больных с микроцефалией, ФКД. У 9,2% больных было отмечено урежение частоты приступов более чем на 50%.

  В группе пациентов, принимавших TPM, средняя длительность  заболевания до включения препарата в протокол лечения, составила около 3 лет 8 месяцев, и практически все пациенты уже получали предшествующую терапию другими АЭП.

  Пациенты, принимавшие LTG до начала приема препарата, уже имели предшествующую терапию другими АЭП.  В нашем наблюдении LTG в монотерапии купировал эпилептические приступы на 50-100% у 2 больных с фокальной пахигирией.

  При использовании в политерапии антиконвульсантов нового поколения (топирамат, ламиктал) возможно уменьшение частоты приступов, хотя достижение ремиссии имеет место в незначительном проценте случаев. Можно предположить, что комбинация двух АЭП с различными механизмами действия является потенциально более перспективной в отношении достижения ремиссии, тем не менее, эффективность различных схем терапии у детей с КД нуждается в дальнейшем изучении.

  Таким образом, фармакорезистентность эпилепсии была выявлена у 82,1% больных вне зависимости от типа КД. Эпилептические приступы были купированы у 17,9%  больных,  достигнуто урежение  на 50% и более  - у 21,1% больных, у 61,1% больных лечение оказалось неэффективным. Препаратом выбора в лечении больных с различными типами КД являются вальпроаты в составе политерапии. Оптимальная схема – комбинация производных вальпроевой кислоты и топирамата.

 

ВЫВОДЫ

  1. Для оптимизации алгоритма ранней диагностики корковых дисгенезий, ассоциированных с эпилептическими синдромами и симптоматической эпилепсией, целесообразно проводить ряд последовательных мероприятий, включающих клиническую оценку семиотики эпилептических приступов, офтальмоскопическое обследование, лучевую диагностику (НСГ, РКТ), МРТ головного мозга. Наибольшей информативностью для выявления корковых дисгенезий обладает МРТ головного мозга.

  2. Структура прижизненно верифицированных форм дисгенезий коры головного мозга по обращаемости может быть представлена следующим образом: микроцефалия - 23,3%, фокальная корковая дисплазия - 21%, пахигирия - 14,7%, полимикрогирия - 9,5%, шизэнцефалия - 9,5%, гетеротопии вещества мозга - 6,3%, голопрозэнцефалия - 5,3%, гемимегалэнцефалия -  4,2%, порэнцефалия - 4,2%, лиссэнцефалия - 2,1%, мегалэнцефалия - 1%. Сочетанные  церебральные аномалии при  МРТ головного мозга выявлены в 83,2% наблюдений.

  3. Основными клиническими проявлениями корковых дисгенезий у младенцев являются эпилептические приступы, входящие в структуру синдрома Веста - 24,8%. С возрастом у большинства выживших детей формируется симптоматическая фокальная эпилепсия, преимущественно в лобно-височной (24,1%), лобной (20%) и височной (17,9%) локализации. 

  4. Когнитивные нарушения различной степени выраженности у детей с КД определены  в 94,7% случаев. Двигательные нарушения, с превалированием спастических тетрапарезов были выявлены у 69,5% детей с КД. ДЦП был подтвержден у 37,9% детей старше первого года жизни, группу “риска по ДЦП” составили 31,6% больных в возрасте от 1 до 12 мес. жизни.

  5. Корковые дисгенезии  имеют многофакторную природу. Наряду с генетическими дефектами определенную роль в их развитии играют нарушения эмбриогенеза на различных сроках гестации.

  6. Аномалии зрительного нерва и/или сетчатки, обусловливающие функциональные нарушения (по результатам ЗВП) определяются у 61% больных с КД, что указывает на важность офтальмоскопического обследования у детей с предполагаемым диагнозом “корковые дисгенезии”.

7.  Раннюю манифестацию эпилептических приступов, различные формы гипоплазии зрительного нерва, вентрикуломегалию, гипо-, агенезию мозолистого тела, прозрачной перегородки следует рассматривать как признаки, ориентирующие на наличие церебральных аномалий.

8. Гистологическое исследование головного мозга у больных с корковыми дисгенезиями выявило ряд общих признаков: редукцию числа и плотности нейронов, преимущественно пирамидных клеток, нарушения цитоархитектоники слоев неокортекса, наличие крупных дизморфичных нейронов. Выявленные при микроцефалии нарушения цитоархитектоники позволяют отнести микроцефалию к варианту корковых дисгенезий.

  9. Во всех случаях корковых дисгенезий при аутопсиях были выявлены сопутствующие аномалии внутренних органов. Среди них преобладали пороки развития сердца и магистральных сосудов  - 64,0%, гипоплазия тимуса - 40,0%, надпочечников - 30,0%, поликистоз почек - 30,0%, а  также аномалии кишечника - 30,0%. По срокам возникновения антенатально соматические дисплазии совпадали по терминационным периодам и морфогенезу с дисгенезиями коры головного мозга.

  10. Фармакорезистентность эпилепсии была выявлена у 82,1% больных вне зависимости от типа КД. Полное купирование эпилептических приступов было достигнуто у 17,9%  больных,  урежение  приступов на 50% и более  - у 21,1% больных.  

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Ранняя манифестация эпилептических приступов в младенческом возрасте, аномалии зрительного нерва, вентрикуломегалия, гипо-, агенезия мозолистого тела являются прямыми показаниями к проведению МРТ головного мозга.

2.  Алгоритм диагностических мероприятий при подозрении на КД состоит из семиологического анализа эпилептических приступов и сопутствующих двигательных нарушений, офтальмологического обследования (офтальмоскопия, электрофизиологические исследования), нейросонография, магнитно-резонансная томография головного мозга.

3. Несоответствие между возрастными показателями размеров окружности головы ребенка возрасту и полу не следует рассматривать как признак микроцефалии.

4.  Дифференцированная противоэпилептическая терапия, назначаемая детям с корковыми дисгенезиями, должна основываться на общепринятых принципах лечения эпилепсии,  разработанных МЛБЭ. Целесообразно раннее применение производных вальпроевой кислоты в составе политерапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Степанищев И.Л., Зыков П.В., Бадалова С.Т. Милованова О.А. Эффективность вальпроатов и синактена-депо в лечении инфантильных спазмов // Сб. тез: Докл. XII Росс. Нац. Конгресса “Человек и лекарство” – Москва, 2005. – С.251– 252.
  2. Zykov V.P., Milovanova O.А., Badalova C.T. Epileptic Encephalopathies with debut in the First Year of  Life: West syndrome Epilepsia. ILAE – 2005. – Vol. 46, Suppl. N 6. – P. 668.
  3. Зыков П.В., Степанищев И.Л., Бадалова С.Т., Бегашева О.И., Милованова О.А. Эффективность топирамата в лечении эпилепсии у детей // Тем. сб. науч. трудов: «Соцiальна педiатрiя». – Выпуск 3, Киев, 2005. – С. 356– 359.
  4. Зыков П.В., Бадалова С.Т., Степанищев И.Л., Милованова О.А.  Клинико-электроэнцефалографические критерии эффективности лечения больных синдромом Веста. Сб. тез: Четвертого Росс. Конгресса “Современные технологии в педиатрии и дет хирургии” – Москва., 2005. – С.101.
  5. Зыков П.В., Бадалова С.Т., Степанищев И.Л., Милованова О.А., Бегашева О.И., Васильева О.Ю. и др. // Эпилептическая энцефалопатия раннего возраста: синдром Веста // Журнал Альманах Исцеление.– 2006. – № 7. – С. 138 – 141.
  6. Зыков В.П., Ширеторова Д.Ч., Бадалова С.Т., Шадрин В.Н., Степанищев И.Л. Милованова О.А. Оценка стартовой терапии вальпроатами и синактеном-депо у больных синдромом Веста //  Матер. Всерос. Съезда неврологов. – Ярославль, 2006. – С.178.
  7. Милованова О.А., Гадалова Т.В., Яшпатрова Т.М., Степанищев И.Л. Опыт применения топирамата при лечении эпилепсии в педиатрической практике //Педиатрическая фармакология, – Москва, 2006. Том 3.№4. Сб. материалов науч-практ конф педиатров России: «Фармакотерапия в педиатрии». – С. 27 - 28.
  8. Милованова О.А., Платонова А.Н., Молоткова У.В., Степанищев И.Л. Кортексин  в комплексной терапии перинатальных поражений ЦНС и детского церебрального паралича  в начальной хронически-резидуальной стадии //Педиатрическая фармакология, – Москва, 2006. Том 3.№4. Сб. материалов науч-практ конф педиатров России: «Фармакотерапия в педиатрии». – Москва, 2006. – С. 101.
  9. Зыков В.П., Ширеторова Д.Ч., Бадалова С., Комарова И.Б., Степанищев И.Л., Милованова О.А. Когерентный анализ электроэнцефалограммы у больных эпилепсией раннего возраста // Сб. тез: Докл. XIII Росс. Нац. Конгресса “Человек и лекарство” – Москва., 2006. – С.393. – 394.
  10. Zykov V., Badalova C., Shiretorova D., Shadrin V., Stepanichev I., Milovanova O.А. The comparative stimulation of exponents of coherence analysis of electroencephalogram in children with early years of life and children with infantile cerebral paralusis. Abstract Book: 6th Intern Congress on Ceredral Palsy. – Slovenia, 2006. – P. 18.
  11. Zykov V., Badalova C., Stepanichev I., Milovanova O.А. The Estimation of the Influence of Valproates on Psychomotor Development in Children with infantile spasms by using Coherence analysis of electroencephalogram. Abstract Book: 7th European Congress on Epileptology. – Helsinki, 2006. – P. 773.
  12. Зыков В.П., Милованова О.А., Бадалова С.Т., Степанищев И.Л. Титрование топирамата у детей с эпилепсией // Матер. Всерос. Съезда неврологов. – Ярославль, 2006.– С.199.
  13. Зыков В.П., Ширеторова Д.Ч., Бадалова С.Т., Милованова О.А., Шадрин В.Н., Степанищев И.Л. Оценка стартовой терапии вальпроатами и синактеном-депо у больных синдромом Веста // Матер. Всерос. Съезда неврологов. – Ярославль, 2006.– С.178.
  14. Zykov V., Stepanichev I., Milovanova O.А. Topamax in therapy childhood Epilepsy. Abstract Book: 7th European Pedeatric Congress. – Turkish, 2007. –  P. 83.
  15. Zykov V., Badalova C., Milovanova O.А.The Estimation of the Influence of Valproates on Psychomotor Development in Children with infantile spasms by using Coherence analysis of electroencephalogram. Abstract Book: 7th European Pedeatric Congress. – Turkish, 2007. – Р.  104.
  16. Милованова О.А., Зыков В.П., Сафронов Д.Л., Степанищев И.Л. Особенности когнитивных нарушений у детей и подростков с различными формами эпилепсии // Сб. тез: Шестого Росс. Конгресса “Современные технологии в педиатрии и дет хирургии” – Москва., 2007. – С.93– 94.
  17. Милованова О.А., Зыков В.П., Сафронов Д.Л., Степанищев И.Л. Влияние антиэпилептической терапии на когнитивные функции у детей и подростков с различными формами эпилепсии // Сб. тез: Седьмой Росс. Конгресса “Современные технологии в педиатрии и дет хирургии” – Москва., 2008. – С.143-144.
  18. Милованова О.А., Степанищев И.Л., Сафронов Д.Л., Тарасова О.Н., Антонов В.В., Ребриков И.В. Когнитивные нарушения у пациентов с различными формами эпилепсии в процессе лечения // Журнал Неврологии и Психиатрии им. С.С. Корсакова, том 109, N 11, 2009., С. 35-45.
  19. Милованова О.А., Зыков В.П., Сафронов Д.Л., Степанищев И.Л., Тарасова О.Н., Клименко Т.Я. Влияние монотерапии вальпроатами и дуотерапии вальроат+ламотриджин на когнитивные функции у детей и подростков с различными формами эпилепсии // Сб. тез: Второго Балтийского Конгресса по детской неврологии – Санкт-Петербург., 2009. – С.65.
  20. Милованова О.А., Зыков В.П., Сафронов Д.Л., Степанищев И.Л., Тарасова О.Н., Клименко Т.Я. Значимость нейропсихологического тестирования у детей и подростков с различными формами эпилепсии // Сб. тез: Второго Балтийского Конгресса по детской неврологии – Санкт-Петербург., 2009. – С.44.
  21. Милованова О.А., Амирханова Д.Ю., Степанищев И.Л., Волкова Е.А., Заваденко А.Н., Суворов И.А. и др. Семиотика эпилептических приступов у пациентов с туберозным склерозом и нейрофиброматозом 1 типа // Сб. тез: Восьмой Росс. Конгресса “Современные технологии в педиатрии и дет. хирургии” – Москва., 2009. – С.138 –139.
  22. Милованова О.А., Амирханова Д.Ю., Степанищев И.Л., Волкова Е.А., Заваденко А.Н., Суворов И.А. и др. Данные нейровизуализации у пациентов с туберозным склерозом и нейрофиброматозом 1 типа // Сб. тез: Восьмой Росс. Конгресса “Современные технологии в педиатрии и дет хирургии” – Москва., 2009. – С.138.
  23. Милованова О.А., Тарасова О.Н., Клименко Т.Я. Детский паралич и МРТ-диагностика // Сб. тез: Восьмой Росс. Конгресса “Современные технологии в педиатрии и дет хирургии” – Москва., 2009. – С.148.
  24. Милованова О.А., Степанищев И.Л., Вороненко О.А. Два случая epilepsia partialis continua  у детей. // Неврологический журнал. 2010.   Т. 15, № 5. С.16 20.
  25. Волкова Е.А., Милованова О.А., Степанищев И.Л., Тамбиев  И.Е., Шулешко О.В., Клименко Т.Я. КТ - и МРТ диагностика при факоматозах // Сб. тез: Докл. XVII Росс. Нац. Конгресса “Человек и лекарство” – Москва, 2010. – С.395.
  26. Милованова О.А., Волкова Е.А., Степанищев И.Л., Тамбиев  И.Е., Шулешко О.В., Клименко Т.Я. Семиотика эпилептических приступов при факоматозах в детском и подростковом возрасте // Сб. тез: Докл. XVII Росс. Нац. Конгресса “Человек и лекарство” – Москва, 2010. – С.434–435.
  27. Милованова О.А., Милова  О.И., Степанищев И.Л., Чернышева Н.В., Белая А.В., Тамбиев И.Е. и др. Семиотика эпилептических приступов у пациентов с симптоматической эпилепсией, страдающих детским церебральным параличом // Сб. тез: Девятый Росс. Конгресса “Современные технологии в педиатрии и дет хирургии” – Москва., 2010. – С.159 –160.
  28. Милова О.И., Милованова О.А., Степанищев И.Л., Чернышева Н.В., Белая А.В., Тамбиев И.Е и др. Результаты нейровизуализации у пациентов с симптоматической эпилепсией, страдающих детским церебральным параличом. Сб. тез: Девятый Росс. Конгресса “Современные технологии в педиатрии и дет хирургии” – Москва., 2010. – С.160.
  29. Чернышева Н.В., Милованова О.А., Милова О.И. и др. Эффективность противосудорожной терапии у пациентов детского возраста с симптоматическими формами эпилепсии, страдающих детским церебральным параличом // Сб. тез: Девятый Росс. Конгресса “Современные технологии в педиатрии и дет хирургии” – Москва., 2010. – С.160. –161.
  30. Милованова О.А., Степанищев И.Л., Чернышева Н.В. и др. Одна из причин фармакорезистентности эпилепсии у детей раннего возраста – нарушения кортикального развития. Сб. тез.: Девятый Росс. Конгресса “современные технологии в педиатрии и дет хирургии” – Москва., 2010. – С.163-164.
  31. Милованова О.А., Тарасова О.Н., Земсков А.В., Эмирова Л.Р., Чернышева Н.В., Степанищев И.Л. Симптоматическая эпилепсия у пациентов с детским церебральным параличом // Сб. тез.: 2-й международный конгресс Нейрореабилитация - 2010 – Москва., 2010. – С.17.
  32. Тарасова О.Н., Милованова О.А., Земсков А.В., Эмирова Л.Р., Чернышева Н.В., Степанищев И.Л. Ведущие этиологические факторы у пациентов с детским церебральным параличом. Сб. тез.: 2-й международный конгресс “Нейрореабилитация - 2010” – Москва., 2010. – С.26 –27.
  33. Милованова О.А. Глава 1. Международная классификация эпилепсий и эпилептических синдромов. Эпилепсии и эпилептические синдромы младенчества и раннего детского возраста. Клинико-нейрофизиологические особенности. Лечение. Прогноз // Монография. Эпилепсии и эпилептические синдромы младенчества, детства и подросткового возраста (клиника, диагностика, лечение, дифференциация с неэпилептическими  пароксизмами). Милованова О.А., Степанищев И.Л., Чучин М.Ю., Немцова М.В., Нестеровский Ю.Е. М., 2010. С.1 – 42.
  34. Милованова О.А., Степанищев И.Л. Глава 5.  Современное лечение эпилепсии. Общие принципы и индивидуальный подход к терапии эпилепсии. Монография. Эпилепсии и эпилептические синдромы младенчества, детства и подросткового возраста (клиника, диагностика, лечение, дифференциация с неэпилептическими  пароксизмами). Милованова О.А., Степанищев И.Л., Чучин М.Ю., Немцова М.В., Нестеровский Ю.Е. М., 2010. С.143-195.
  35. Милованова О.А. Некоторые аспекты патофизиологии генерализованных бессудорожных приступов//Клиническая неврология. 2011.   № 2. С.33 37.
  36. Милованова О.А., Мосин И.М., Калинина Л.В., Ватолин К.В., Пыков М.И., Яркина О.С. Шизэнцефалия (обзор литературы и клинические наблюдения) //  Неврологический журнал. 2011.   Т. 16, № 3. С.18 23.
  37. Милованова О.А., Калинина Л.В., Мосин И.М. и др. Неврологические проявления и сопряженные с ними расстройства при туберозном  склерозе // Неврологический журнал им. Сеченова, Т.16. №4, 2011., Москва С.32-38.
  38. Милованова О.А. Неврологические аспекты голопрозэнцефалии (обзор литературы) // Журнал неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова 2011. Т.111, № 8. С.75 78.
  39. Милованова О.А., Степанищев И.Л., Чернышева Н.В. и др. Неонатальная форма карбоксилазной недостаточности. Недостаточность биотинидазы. Клинические наблюдения// Неврологический журнал им. Сеченова, Т.16. №1, 2011 С.15 22.
  40. Милованова О.А., Ватолин К.В. Неврологические и радиологические проявления лиссэнцефалии // Неврологический журнал им. Сеченова, Т.16. №2, 2011 С.27 32.
  41. Ватолин К.В., Милованова О.А., Пыков М.И., Чернышева Н.В. Клинический случай фокальной корковой дисплазии в младенчестве //  Клиническая неврология. 2011. 2. С.43 45.
  42. Милованова О.А., Ватолин К.В, Пыков М.И. и др. Клинический полиморфизм и вопросы диагностики туберозного склероза // Пeдiaтрiя, акушерство та гiнекологiя., Киев., № 2 (444)., 2011 – С.35– 42.
  43. Милованова О.А., Ватолин К.В., Пыков М.И. и др. Голопрозэнцефалия у детей. Клиническое наблюдение. // Пeдiaтрiя, акушерство та гiнекологiя., Киев., № 2 (444)., 2011 – С.43 – 47.
  44. Сивкова С.Н., Мухин К.Ю., Зайкова Ф.М., Милованова О.А.  Фокальные формы эпилепсии у детей и их лечение антиэпилептическими препаратами разных генераций // Казанский медицинский журнал. - 2011. - Том 92. - № 3. - С.388 - 391.
  45. Милованова О.А., Пыков М.И., Побута О.В., Сивкова С.Н. // Вопросы хирургического и консервативного лечения симптоматической эпилепсии у детей // Детская хирургия, Москва, Т5. С.53-55.
  46. Сивкова С.Н., Милованова О.А., Зайкова Ф.М. Современные антиэпилептические препараты в лечение фокальных форм эпилепсии у детей // Уральский медицинский журнал, Неврология. 2011., №2 (80). С. 62-66.
  47. Немцова М.В., Милованова О.А. Молекулярно-генетические механизмы идиопатической эпилепсии // Медицинская генетика. Т.7, 2011. С3-11.
  48. Милованова О.А. Синдром Айкарди (обзор литературы) // Журнал неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова 2011. Т.111, № 8. С.75 78.
  49. Pykov M., Kalinina L., Milovanova O.A., Chernysheva N. Anticonvulsive treatment in patients with Angelman, syndrome. Abstract Book: 29th Internatinal Epilepsy Congress. – Rome, 2011. – P. 720.
  50. Milovanova O.A., Chernysheva N. Kalinina L. Anticonvulsive treatment of symptomatic focal forms of epilepsy in children with schizencephaly. Abstract Book: 29th Internatinal Epilepsy Congress. – Rome, 2011. – P. 728.
  51. Milovanova O.A., Anticonvulsive treatment of symptomatic focal forms of epilepsy with congenital cerebral malformations.Abstract Book: 29th Internatinal Epilepsy Congress. – Rome, 2011. – P. 671.
  52. Vatoline K.V., Kalinina L.V., Pykov M.I., Milovanova O.A. Neurological and radiological changes in patients with schizencephaly Abstract Book: 29th Internatinal Epilepsy Congress. – Rome, 2011. – P. 721.
  53. Милованова  О.А.,Чернышева Н.В., Степанищев И.Л., Логачева Т.С., Белая А.В., Владимирова С.А. Семиотика эпилептических приступов у пациентов с фокальной кортикальной дисплазией // Сб. тез: Докл. XVIII Росс. Нац. Конгресса “Человек и лекарство” – Москва, 2011. – С. 328-329.
  54. Милованова  О.А.,Чернышева Н.В., Лукьянова Е.Г., Казимова А.К, Самигулина М.Г., Владимирова С.А. Эпилептические проявления синдрома Ангельмана // Сб. тез: Докл. XVIII Росс. Нац. Конгресса “Человек и лекарство” – Москва., 2011. – С.358.
  55. Чернышева Н.В. ,Милованова О.А., Степанищев И.Л., Казимова А.К., Белая А.В., Самигулина М.Г.Симптоматическая фокальная эпилепсия у пациентов с шизэнцефалией // Сб. тез: Докл. XVIII Росс. Нац. Конгресса Человек и лекарство – Москва, 2011. – С.358.
  56. Милованова О.А., Чернышева Н.В., Анисимова Ю.В. Анализ эффективности противосудорожной терапии у больных с синдромом Айкарди // Сб. тез: 3-й международный конгресс Нейрореабилитация - 2011 – Москва, – С.114.
  57. Чернышева Н.В., Милованова О.А., Анисимова Ю.В. Структурные нарушения строения головного мозга у больных с синдромом Айкарди // Сб. тез: 3-й международный конгресс Нейрореабилитация - 2011 – Москва., – С.187.
  58. Милованова О.А., Чернышева Н.В., Анисимова Ю.В. Анализ  семиотики эпилептических приступов у больных с синдромом Айкарди // Сб. тез: 3-й международный конгресс Нейрореабилитация - 2011 – Москва., – С.114-115.
  59. Милованов А.П., Милованова О.А. Макро- и микроскопическая систематика пороков развития головного мозга у детей // Архив патологии. 2011., Том 5. С.23-26.
  60. Милованова О.А, Лобов М.А., Пыков М.И., Чернышева Н.В. Пароксизмальные состояния у детей с микроцефалией // Сб. тез: Национальный Конгресс Неотложные состояния в неврологии. 2011. – Москва, С.46.
  61. Лобов М.А., Милованова О.А., Пыков М.И., Чернышева Н.В. Особенности пароксизмальных состояний у детей с полимикрогирией // Сб. тез: Национальный Конгресс Неотложные состояния в неврологии. 2011. – Москва, С.47.
  62. Милованова О.А., Чернышева Н.В., Ушакова Л.В. и др. Особенности противосудорожной терапии у пациентов с шизэнцефалией // Сб. тез: Докл. XVIII Росс. Нац. Конгресса “Человек и лекарство” – Москва, 2011. – С.329.
  63. Милованова О.А., Побута О.В., Анисимова Ю.В. Патофизиология генерализованных бессудорожных приступов. Физиология нейрональных связей // Медицинский журнал Узбекистана. – 2011.№ 2. – С.46 – 51.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЭП – антиэпилептические препараты

ВБС – вторичная билатеральная синхронизация

ВГ – вторичная генерализация

ВЭМ – видео – ЭЭГ -  мониторинг

ДЗН – диск зрительного нерва

ДЦП– детский церебральный паралич

ЗВП – зрительные вызванные потенциалы

КД – корковые дисгенезии

МЛБЭ – Международная Лига по борьбе с эпилепсией

РКТ – рентгеновская компьютерная томография

МРТ – магнитно-резонансная томография

НСГ – нейросонография

ОГ – окружность головы

ПМР – психомоторное развитие

ТЛМ - терапевтический лекарственный мониторинг

ФКД – фокальная корковая дисплазия

ЭЭГ – электроэнцефалограмма (графия)






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.