WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи



АЛФЕРОВА ВЕРА ВАДИМОВНА

ДИНАМИКА И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ, НЕЙРОИММУНОХИМИЧЕСКИХ И БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ

14.01.11 «Нервные болезни»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание

ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор                 Гехт Алла Борисовна

доктор медицинских наук, профессор                 Узбеков Марат Галиевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор                 Стулин Игорь Дмитриевич

доктор медицинских наук, профессор                 Парфенов Владимир Анатольевич

доктор медицинских наук, профессор                 Румянцева Софья Алексеевна

Ведущая организация: Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр неврологии РАМН

Защита диссертации состоится «19 » марта 2012 года в 14.00  часов  на заседании диссертационного совета Д 208.072.09 при ГОУ ВПО РГМУ по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова по адресу: 117997 г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан  «16» декабря 2011 года

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор                                 Л.В. Губский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Применение междисциплинарного подхода к проблеме изучения церебрального инсульта позволило значительно расширить представления об этиологии и патогенезе этого заболевания, что послужило основой для совершенствования методов его профилактики и терапии (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Суслина З.А., Пирадов М.А., 2008; Стулин И.Д., с соавт. 2009; Румянцева С.А. с соавт. 2009; Парфенов В.А., 2010; Anderson D., Larson D., 2010; Rymer M. M., 2011). Вместе с тем, несмотря на активное изучение этой проблемы в РФ и за рубежом, инсульт продолжает занимать третье место среди причин смертности (Варакин Ю. Я., 2005; Higashida R.T., Furlan A.J., 2003) и лидирующее – среди причин инвалидизации взрослого населения (Гехт А.Б., 2008; Шкловский В.М., 2011; Hankey G.J. et al., 2007). Постинсультные осложнения, отмечающиеся в течение первого года заболевания, такие как синдром деменции и эпилептические приступы, также существенно снижают качество жизни больных (Гехт А.Б., 2010; Яхно Н.Н., 2010).

Актуальнось проблемы повышения эффективности терапии и снижения риска неблагоприятного функционального исхода ишемического инсульта диктует необходимость выявления новых патогенетических факторов, влия­ющих на течение заболевания и обладающих прогностическим значением относительно восстановления нарушенных функций (Гусев Е. И., с соавт. 2009; Суслина З.А., Варакин Ю.Я., Верещагин Н.В., 2009; Chen R.L., et al., 2010).

Согласно современным представлениям, в основе компенсации нару­шенных функций ЦНС лежат механизмы нейропластичности (Duffau H. 2006; Cramer S.C., 2010). Один из аспектов нарушения нейропластичности связы­вают с аутоиммунными реакциями, обусловленными проникновением ауто­антител (ААТ) к нейроспецифическим белкам (НСБ) – нейроантигенам ткани мозга из крови через поврежденный гемато-энцефалический барьер (Ганнушкина И.В., 1998; Скворцова В.И., с соавт. 2005; Чехонин В. П., 2006). Вместе с тем, показана регуляторная, протективная роль врожденного (клето­чного и гуморального) иммунитета в обеспеченииии процессов нейроплас­тичности (Ziv Y., et al., 2006; Shoenfeld, Y., Isenberg, D.A. 2008; Britschgi M., et al.,  2009; Frostegrd J., 2010). Установлено, что постоянно присутствующие в организме здорового человека естественные аутоантитела (еААТ) к нейро­антигенам, участвуют в регуляции молекулярного гомеостаза ткани мозга (Полетаев А.Б., Чурилов Л.П., 2009; Luts et al., 2009; Colocaru M., et al.,  2009). В настоящее время остается нерешенной проблема разграничения защитно-компенсаторной реакции гуморального естественного иммунитета, способ­ствующего восста­новлению неврологических функций, и аутоим­мунной реакции, связанной с нарастанием неврологического дефицита у больных ишемическим инсультом. Не определена патогенетическая роль естественных аутоантител к нейро­антигенам в аберрантной нейроплас­тичности, составляю­щей основу форми­рования эпилептических приступов, синдрома деменции или тяжелого очаго­вого неврологического дефицита. Решение этой проблемы крайне важно для разработки стратегии поэтапной терапии, учитывающей индивидуальные патогенетические особенности течения заболевания.

Ишемический инсульт связан с патологической активацией катаболи­ческих процессов, в основе которой лежит окислительный стресс (Луцкий М.А., с соавт., 2008; Alexandrova M.L., Bochev P.G., 2005). Показана пато­генетическая связь окислительного стресса и синдрома неспецифической эндогенной интоксикации (Узбеков М.Г., с соавт., 2010). При очаговых пора­жениях ткани мозга патологическая активация катаболических процессов, вероятно, может приводить к увеличению концентрации веществ со свой­ствами эндотоксинов. Синдром эндогенной интоксикации может быть фак­тором, оказывающим патогенетическое влияние на восстановление неврологи­ческих функций и снижающим реабилитационный потенциал больных. В настоящее время, в литературе отсутствуют данные о влиянии этого синдрома на восстановление функций у больных ишемическим инсультом. В связи с этим, представляется крайне важным выявление биохимических маркеров и определение патогенетического влияния эндогенной интоксикации на восстановления неврологических функций для совершенствования тактики лечения и улучшения прогноза заболевания.

Поиск ответа на поставленные вопросы и явился предметом исследования настоящей работы.

Цель работы: Определение комплекса нейроиммунохимических и биохимических показателей, патогенетически и прогностически связанных с течением заболевания и восстановлением неврологических функций у больных ишемическим инсультом.

Задачи исследования:

  1. Установить причинно-следственную связь между динамикой неврологи­ческой симптоматики и нейроиммунохимическими показателями (естес­твенные аутоантитела к нейроспецифическим белкам МР 65, GFAP и S100b; фактор роста нервов NGF) в остром периоде ишемического инсульта.
  2. Выявить характерные изменения вышеуказанных нейроиммунохими­ческих показателей у больных с неосложненным течением заболевания и с постинсультными осложнениями, такими как синдром деменции и эпилептические приступы.
  3. Определить патогенетическую взаимосвязь между нарушением восстанов­ления неврологических функций и биохимическими признаками синдрома метаболической эндогенной интоксикации у больных в остром и вос­становительном периодах заболевания.
  4. Опредилить защитно-компенсаторные нейроспецифические и неспецифические гуморальные реакции, связанные с регрессом неврологической симптоматики больных.
  5. Выявить предикторы благоприятного функционального исхода ишемического инсульта.
  6. Установить предикторы нарушения восстановления неврологических функций, характерные для определенного периода заболевания (острого и восстановительного).
  7. Разработать рекомендации по выбору тактики лечения больных ишемическим инсультом, включая нейрореабилитацию, с учетом полученных результатов.

Научная новизна:

  1. На основании клинико-иммунологических и биохимических сопоставле­ний впервые определен комплекс новых защитно-компенсаторных (нейроспецифических и неспецифических) гуморальных реакций, реализация которых сопряжена с репаративной пластичностью мозга у больных ишемическим инсультом. Показано, что в остром периоде инсульта нейроспецифические реакции связаны со стадийным, ограниченным определенными временными рамками изменением уровня естественных аутоантител к нейроспецифическим белкам (GFAP; S100) и последующим транзиторным повышением (на 7-14 сутки) естественных аутоантител к фактору роста нервов (NGF) в сыворотке крови. Неспеци­фические гуморальные реакции представлены повышением моноамин­оксидазы тромбоцитов и акцепторной способности альбумина сыворотки крови. В восстановительном периоде инсульта защитно-компенсаторные неспецифические реакции включают повышение акцепторной способности и общей концентрации альбумина сыворотки крови.
  2. Впервые с позиции системного подхода доказана патогенетическая значимость снижения компенсации или декомпенсации выявленных нейроспецифических и неспецифических гуморальных реакций для нарушения восстановления неврологических функций и неблагоприятного исхода заболевания. На основании этих результатов предложены способы прогнозирования восстановления неврологических функций в остром периоде ишемического инсульта (Патент на изобретение № 2423711; Заявка на изобретение № 2010142416/15 (060938) и Решение о выдаче патента на изобретение от 12.07. 2011).
  3. Впервые установлено, что аберрантная пластичность мозга, в зависимости от ведущего клинического проявления (постинсультная эпилепсия, синдром деменции или минимальное восстановление неврологических функций), сопровождается различным гуморальным иммунным ответом к определенным мозгоспецифическим белкам нейронов и нейроглии, а также к фактору роста нервов:
  • синдром постинсультной деменции патогенетически связан с ранним избирательным снижением в сыворотке крови уровня естественных аутоантител к нейроспецифическим белкам (МР 65, S100β);
  • постинсультные поздние эпилептические приступы ассоциируются с повышением уровня естественных аутоантител к нейроспецифическому белку (S100) и к фактору роста нервов (NGF);
  • минимальное восстановление неврологических функций сопровожда­ется снижением уровня естественных аутоантител к фактору роста нервов (NGF) и к нейроспецифическим белкам (GFAP, S100).
  1. Впервые охарактеризованы биохимические признаки синдрома неспецифической метаболической эндогеной интоксикации у больных в остром и восстановительном периодах ишемического инсульта.  Установлено патогененетическое значение этого синдрома для восстановления неврологических функций.

Практическая значимость. Выявлены новые патогенетические нейроимму­нохимические и биохимические признаки ухудшения восстановления неврологических функций в остром и восстановительном периодах заболевания:

  • уменьшение активности моноаминоксидазы тромбоцитов и акцепторной способности альбумина сыворотки крови на 5 сутки ИИ;
  • увеличение уровня естественных (антигензависимых) аутоантител к нейроспецифическим белкам (GFAP, S100b) на 14 сутки заболевания;
  • уменьшение уровня естественных аутоантител к нейроспецифическому белку (МР 65) на 3 месяц заболевания;
  • повышение активности семикарбазид-чувствительной аминоксидазы сыворотки крови и моноаминоксидазы тромбоцитов, а также уменьшение акцепторной способности альбумина сыворотки крови на 4-5 месяц заболевания.

Включение вышеперечисленных показателей в алгоритм обследования больных ишемическим инсультом позволит скорректировать тактику лечения и повысить эффективность проводимой терапии. В частности, определение уровня естественных аутоантител к МР 65 в раннем восстановительном периоде инсульта (3 месяц заболевания), наряду с другими клинико-инструментальными данными, позволит выделить группу больных с повышенным риском формирования синдрома деменции. Полученные данные могут также использоваться для оценки реабилитационного потенциала больных и выбора индивидуального комплекса нейрореабилитационных мероприятий.

Основные положения, выносимые на защиту:

  1. В остром периоде ишемического инсульта регресс неврологической симптоматики cвязан с активацией в острейшем периоде ряда нейроспеци­фических и неспецифических гуморальных защитно-компенсаторных реакций. Они отличаются четкими временными рамками и сохранным механизмом саморегуляции. Нейроиммунохимические и биохимические показатели этих реакций могут рассматриваться не только как маркеры сохранности реакции компенсации, но и как предикторы благоприятного функционального исхода инсульта на 1 и 3 месяцах заболевания.
  2. В остром периоде инсульта нарушение восстановления неврологических функций патогенетически связано со снижением или исчезновением ком­пенсаторных гуморальных реакций. Предикторами неблагоприятного прогноза восстановления неврологических функций являются как антиген­специфические (к белкам астроглии GFAP, S100b), так и неспецифические (поликлональное повышение аутоантител к белкам-нейроантигенам NGF, МР 65, GFAP, S100b) аутоиммунные реакции, а также снижение актив­ности моноаминоксидазы тромбоцитов и функциональной активности альбумина сыворотки крови.
  3. Нарушение восстановления неврологических функций как в остром, так и в восстановительном периоде заболевания патогенетически обусловлено формированием синдрома метаболической неспецифической эндогенной интоксикации, что обосновывает целесообразность коррекции тактики лечения больных ишемическим инсультом.
  4. В восстановительном периоде инсульта особенности нарушения невроло­гических функций, такие как синдром деменции, эпилептические приступы, выраженный очаговый моторный и сенсорный дефицит, связаны с характерным для каждого нарушения изменением уровня естественных аутоантител к определенному паттерну белков-нейроантигенов (NGF, МР 65, GFAP, S100b).
  5. Восстановление неврологических функций в остром и восстановительном периоде инсульта сопряжены с разнонаправленным, характерным для каждого периода, изменением гуморальных нейроспецифических и неспецифических защитно-компенсаторных реакций, что необходимо учитывать при выборе тактики лечения. 

Личное участие автора в исследовании. Автором предложена концепция работы и составлен план ее выполнения. Лично проведено клиническое обследование и тестирование по различным шкалам 265 больных ишемическим инсультом. Самостоятельно проведена оценка первичных данных клинического и клинико-лабораторного исследования, статистическая обра­ботка и анализ полученных результатов. На основе проведенного анализа автором лично сформулированы выводы и основные положения, выносимые на защиту.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практическую работу неврологических отделений ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы и неврологических отделений Центра патологии речи и нейро­реабилитации Департамента Здравоохранения г. Москвы. Материалы диссер­тации включены в тематику лекций и практических занятий для студентов, клинических ординаторов и врачей-неврологов на кафедре неврологии и нейрохирургии Лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

Апрбация работы. Материалы диссертации доложены и рекомендованы к защите на научной конференции кафедры неврологии и нейрохирургии Лечебного факультета и НИЛ «Сосудистые заболевания головного мозга» РГМУ им. Н.И. Пирогова. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VIII, X, XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001-2003; 2009); VIII и IX Всероссийских съездах неврологов (Казань, 2001; Ярославль, 2006); I Российском международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (Москва, 2003); III Int. Conf. of Vascular Dementia (Praga, Oct. 2003); 1-й Московской Международной конференции «Естественный аутоиммунитет в норме и патологии» (Москва, 2005); I Международном конгрессе «Нейрореабилитация-2009»; XIV и XV съездах психиатров России (Москва, 2005; 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 48 работ, в том числе 16 – в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации научных исследований. Получен один патент на изобретение.

Обьем и структура диссертации. Работа изложена на 320 страницах печат­ного текста. Основной текст диссертации содержит введение, обзор литературы, методику исследования, четыре главы результатов собственных исследований, оценку полученных данных (заключение), выводы и практические рекомендации. Диссертация иллюстрирована 36 рисунками, 4 схемами и 28 таблицами. Список литературы включает 121 отечественных и 190 зарубежных источников.

  1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 265 больных (средний возраст 71,9 ± 7,34 года) ишемическим инсультом в системе внутренней сонной артерии. Диагноз ишемического инсульта поставлен на основании анамнестических сведений, данных клини­ческого осмотра и методов нейровизуализации (МРТ или КТ головного мозга).

1.1. Критерии включения (а) и исключения (b) больных из исследования:

  1. Первый в анамнезе ишемический полушарный инсульт; отсутствие острого инфаркта миокарда, декомпенсированной соматической патологии, онкологического процесса, инфекционного или аллерг­ического заболевания.
  2. Очаговая патология ЦНС или ТИА в анамнезе; геморрагическая трансформация инфаркта или геморрагический инсульт; инсульт с обратимым неврологическим дефицитом (малый инсульт); изолированный синдром афазии или лакунарные синдромы; депрессия с оценкой > 17 баллов по шкале HDRS-D; генерализованная активация иммунитета (повышение сывороточного содержания IgG к фосфолипидам и ДНК).

1.2. Клинико-неврологическое обследование больных ишемическим инсультом включало клинический осмотр и количественную бальную оценку состояния сознания, неврологического дефицита, функционального восстановления больных а также эмоциональных и когнитивных нарушений.

Состояние сознания оценивали по шкале ком Глазго (Easdale G., Jennett В., 1974), тяжесть неврологической симптоматики – по шкале инсульта Национального института здоровья (NIHSS; Brott T., Adams H.P., 1989). Оценку повседневной активности и степени инвалидизации больных проводили с учетом данных индекса Бартел (Mahoney F., Bartel D., 1965) и модифицированной шкалы Рэнкин (mRS; Rankin J., 1957; Wade D., 2000).

Эмоциональные нарушения определяли по шкале Гамильтона для депрессии (HDRS-D 17; Hamilton M., 1960). Оценка когнитивных нарушений включала психометрические тесты и шкалы: шкалу общего ухудшения когнитивных функций (GDS; Reisberg В. еt аl., 1982), краткую шкалу оценки психического статуса (MMSE; Folstein M. et al., 1975), тест «Рисование часов» (CDT; Shulman K., 1986). Диагностика синдрома умеренных когнитивных нарушений проводилась по диагностическим критериям, предложенным S.Guatheir с соавторами (2004). Диагноз «вероятной» постинсультной деменции ставили в соответствии с критериями NINDS-AIREN (1993) на 6 месяц заболевания.

Эпилептические приступы (ЭП) постинсультного генеза определяли по классификации G. Barolin, E.Scherzer (1962): «поздние ЭП» более 14 суток ИИ.

1.3. Оценка исхода заболевания основывалась на данных клинического осмотра и тестирования по NIHSS, индексу Бартел, mRS, HDRS- D, MMSE, GDS, CDT и Шкалы исходов Глазго (Jennet B., Bond M., 1979).

Хорошее восстановление неврологических функций или благоприятный исход заболевания (Шкала исходов Глазго 5-4; NIHSS 5 баллов; HDRS-D 6 баллов; индекс Бартел 75 баллов; mRS 2 балла; GDS 2; MMSE 30 баллов; CDT 10 баллов). Нарушение функций ЦНС представлены легкой очаговой неврологической симптоматикой (двигательные нарушения, гипестезия, центральный парез VII и XII пар ЧМН, легкие нарушения речи). Могли отмечаться также легкие когнитивные расстройства (снижение уровня внимания, замедление темпа психических процессов, трудности запоминания новой информации) при отсутствии объективных свидетельств нарушений памяти, концентрации внимания или способности к обучению. Возможно полное самообслуживание больных и их частичная социальная адаптация.

Умеренное восстановление неврологических функций (NIHSS 6-10 баллов; HDRS-D 10 баллов; индекс Бартел 70- 60 баллов; mRS 3-4 балла; GDS 3; MMSE 28 баллов; CDT 9 баллов). У больных отмечается умерен-ный очаговый неврологический дефицит, обусловленный различными клини-ческими синдромами частичного поражения в каротидной системе. Наряду с этим, может наблюдаться синдром легких или умеренных когнитивных нару-шений. Возможны субклинически выраженная тревога/депрессия. Характерна частичная зависимость больных от окружающих и полная социальная дезадаптация.

Минимальное восстановление нарушенных функций или неблагоприят-ный функциональный исход заболевания (шкала исходов Глазго 3 балла; NIHSS 12 баллов; HDRS-D 7-16 баллов; индекс Бартел 50 баллов; mRS 5 баллов; GDS 3; MMSE 24-27 баллов; CDT 8 баллов). У больных отмечается выраженный очаговый неврологический дефицит, представленный различны-ми сочетаниями симптомов и синдромов поражения в каротидной системе. Отмечаются додементные когнитивные нарушения. Возможно не тяжелое депрессивное состояние. Для больных характерна полная зависимость от окружающих в повседневной жизни, социальная и психическая дезадаптация.

Помимо клинико-неврологического обследования, больным выполняли лабораторные и инструментальные исследования: ультразвуковое скани-рование интра- и экстракраниальных сосудов; исследование сердца (ЭКГ, ЭХО-КГ); офтальмологическое обследование; рутинный клинический и био-химический анализ крови, а также исследование реологических и свертываю-щих свойств крови. Больным проводили МРТ-сканирование (стандартные режи-мы Т2-ВИ, Т1-ВИ) или бесконтрастную КТ головы в остром (3-5 сутки) и вос-становительном (3 и 6 месяцы) периодах заболевания. При определении раз-мера инфарктов мозга использовали классификацию Н.В. Верещагина, Л.К. Брагиной с соавт. (1986): лакунарные инфаркты менее 15 мм; средние инфаркты до 40 мм, большие инфаркты более 40 мм.

Контрольные группы составили 76 лиц без очаговой патологии ЦНС в анамнезе и клинических признаков недостаточности мозгового кровообраще-ния. Испытуемые сопоставимы по демографическим признакам (пол, возраст, образование) с больными ишемическим инсультом (Student's t-Test, р≤0,1). Исследование проводилось в соответствии с Хельсинской Декларацией для экспериментов, включающих людей.

1.4. Иммунологическое исследование проведено на базе медицинского иссле-довательского центра «Иммункулус» (научный руководитель – д.м.н., профессор А.Б. Полетаев).

С помощью твердофазного иммуноферментного анализа и оригинальной идиотип-антиидиотипической тест-системы ЭЛИ-Н-Тест (Полетаев А.Б. с соавт., патент РФ №2147128 от 27.03.2000) в сыворотке крови больных ише­мическим инсультом определяли уровни естественных аутоантител (е ААТ) класса IgG к четырем белкам-нейроантигенам: S100 – высокоспецифичному для нервной ткани представителю семейства Са2+ связывающих белков, локализованному преимущественно в цитоплазме астроцитов (Schafer B.W., Heizmann C.W., 2001); GFAP – мозгоспецифическому глиальному фибриллярному кислому белку, образующему промежуточные филаменты системы цитоскелета астроцитов (Schachner M. et al.; 1977); MP65 – мозгоспецифическому белку – представителю адгезинов поверхностных мембран нейронов (Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е.; 2002); NGF – фактору роста нервов человека – представителю семейства нейротрофинов (Longi F.M., 1993; Persson H. 1993).

Выделение белков-нейроантигенов проводили по методу (Poletaev A.B., Morozov S.G., Gnedenko B.B., 2000).

Количественное содержание первичных антигензависимых аутоантител (еААТ1) к этим белкам-нейроантигенам, а также вторичных антиидиоти­пических антител (еААТ2), индукторами синтеза которых являются антиген­ные маркеры связывающих центров (идиотипов) еААТ1, определяли по методу А.Б. Полетаева с соавт. (2002).

1.5. Биохимические исследования проведены в лаборатории патологии мозга Московского НИИ психиатрии Росздрава (руководитель – д.м.н., профессор М.Г. Узбеков). В качестве биохимических параметров неспецифической эндо-генной интоксикации (ЭИ) в сыворотке крови больных определяли: концен-трацию малонового диальдегида (МДА), уровень молекул средней массы (МСМ), активность аминоксидазы (АО), показатели функционального состо­яния альбумина (СА), активность моноаминоксидазы (МАО) тромбоцитов. Концентрацию МДА определяли при помощи теста с тиобарбитуровой кислотой (Коробейникова Э.Н., 1989). Уровень МСМ определяли по методу В.В. Николайчик, В.М. Моин (1991). Функциональное состояние СА оценивали при помощи флуоресцентного метода (Грызунов Ю.А., Миллер Ю.И., 1994). Функциональные альбуминовые параметры определяли при  помощи набора «Зон-Альбумин» (Россия) и флуоресцентного анализатора АКЛ-01 (Медицинский центр «Зонд», Россия): определяли «эффективную концентрацию альбумина» (ЭКА) и «общую концентрацию альбумина» (ОКА), а также «резерв связывания альбумина» (РСА): РСА=ЭКА/ОКА × 100%. Величина РСА (%) представляет собой часть связывающих центров альбумина сыворотки или плазмы крови, которые не заняты токсическими метаболитами. Активность МАО тромбоцитов и АО сыворотки крови определяли по методам О.Н. Волошиной, Т.А. Москвитиной (1985) и А.И. Балаклеевского (1976).

1.6. Статистический анализ данных. Использовали пакеты компьютерных прикладных программ Statistica, версия 6.1 (StatSoft, 2003) и SPSS, версия 10.0.5 (SPSS Inc.). Применяли параметрические и непараметрические критерии оценки статистической значимости различий. Определяли средние значения и их доверительные интервалы (M 95% ДИ), при отсутствии нормального распределения, данные представляли в виде медианы, 25% и 75% квартилей (Ме [25%; 75%]). Согласованность изменения признаков оценивали методом корреляционного и дисперсионного анализов, а причинно-следственную связь и прогностическую значимость признаков – методами линейной и логистической регрессии. Различия считали достоверными при р < 0,05.

2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

2.1. Острый период заболевания

2.1.1 Клиническая характеристика больных ишемическим инсультом.

Обследовано в динамике (на 1, 3, 7, 14, 21 сутки) 120 больных (средний возраст 70.9 ± 6.24 года; 56 мужчин, 64 женщины). Основным сосудистым заболеванием у 120 (100%) больных послужила артериальная гипертензия в сочетании с атеросклерозом. Другими ведущими (корригируемыми) факторами риска ишемического инсульта явились заболевания сердца (хронические формы ИБС) у 97 (81%) больных, гиперлипидемия у 67 (56%) и сахарный диабет ΙΙ типа у 64 (53%) больных. Согласно классификации TOAST (Adams H.P. et al., 1997), у 67 (56%) больных определен атеротромботический подтип инсульта, у 42 (35%) больных – кардиоэмболический подтип, и в 11 (9%) случаях этиология инсульта оставалась неизвестной. По данным МРТ или КТ, инфаркты в системе ЛВСА выявлены у 66 (55%) больных, в системе ПВСА – у 54 (45%) больных. Средние и малые (нелакунарные) инфаркты мозга в зоне васкуляризации СМА выявлены у 106 (88%) больных, большие инфаркты в системе ВСА – в 14 (12%) случаях. Больным с завершенным инсультом назначалась унифицированная базисная терапия, направленная на нормализацию гомеостаза, центральной и церебральной гемодинамики в соответстии со стандартом медицинской помощи больным с инсультом, утвержденным приказом Минздравсоцразвития РФ от 1.08. 2007 № 513.

Тяжелый инсульт определен у 32 (27%) больных со средними и боль-шими инфарктами мозга в системе ВСА. Нарушения витальных функций отмечено не было.

Завершенный инсульт, связанный с постепенным регрессом общемозговой и очаговой неврологической симптоматики (с 14 суток), наблюдался у 14 (43%) больных с тяжелым инсультом (Таблица 1). В неврологическом статусе у всех больных отмечались общемозговые симптомы (ШКГ 12 баллов), выраженный контралатеральный гемипарез (или гемиплегия) в сочетании с гипестезией, центральным парезом VII и XII пар ЧМН и нарушениями речи. Гемианопсия выявлена у 12 (86%) больных, менингеальные симптомы и парез взора в сторону – у 11 (79%) больных, симптомы орального автоматизма – у 9 (64%) больных.

Таблица 1.

Динамика неврологической симптоматики в остром периоде инсульта у больных с различной тяжстью течения заболевания

(P ≤ 0.05* Student’s t-test)

Тяжесть

инсульта

NIHSS (баллы) Среднее значение и 95% ДИ

1 сутки

3 сутки

7 сутки

14 сутки

21сутки

Тяжелый инсульт n=14

14,84

13,04; 16,71

14,25

12,9; 16,50

13,52

12,1; 15,14

12,91*

10,5; 14,75

11,52*

7,3;14,74

Прогрессирующий инсульт n=18

14,61

13,91; 15,62

17,37*

16,07; 18,67

16,21*

14,83; 18,11

-

-

Средняя тяжесть инсульта n= 88

11,93

10,67;12, 59

8,05*

6,1;12,52

7,23*

5,9;12,51

6,52*

4,1;12,42

6,44

4,91;12,41

Прогрессирующий инсульт наблюдался у 18 (57%) больных. Нарастание общемозговой и псевдоочаговой неврологической симптоматики вследствие вторичного стволового синдрома отмечалось на 2-7 сутки инсульта (Таблица 1). В неврологическом статусе больных наблюдалось снижение бодрствования до глубокого оглушения или сопора (ШКГ 9-12 баллов), локальные менин­геальные симптомы, а также частичные парезы глазодвигательного и (или) от­водящего нерва в сочетании с контрлатеральным гемипарезом (или геми­плегией), двусторонними пирамидными знаками, нарушением мышечного тонуса. Парез взора вверх отмечался у 15 (83%) больных, снижение корнеаль­ного рефлекса, парез конвергенции, анизокория – у 11 (61%) больных. Нара­стание отека мозга привело у 11 (61%) больных к формированию дислока­ционных синдромов, коматозному состоянию с нарушением жизненно важных функций и летальному исходу заболевания на 5-11 сутки инсульта. У 7 (39%) больных клиническое состояние стабилизировалось с последующим постепенным регрессом неврологической симптоматики.

Инсульт средней степени тяжести определен у 88 (73%) больных с малыми и средними инфарктами мозга в бассейне СМА. Нарушения витальных функций отмечено не было (ШКГ 15 баллов). В неврологическом статусе во всех случаях отмечался контралатеральный спастический гемипарез в сочетании с центральным парезом VII и XII пар ЧМН и различными расстройствами чувствительности. У 73 (82%) больных выявлены негрубые речевые нарушения и в 34 (38%) случаях – гомонимная гемианопсия. Регресс очаговой неврологической симптоматики наблюдался с первой недели заболевания ( см. Таблица 1).

По степени восстановления неврологических функций на 21 сутки инсу­льта 109 выживших больных разделены на три группы (Таблица 2, характе­ристика степени восстановления нарушенных функций дана ранее в разделе 1.3).

Таблица 2.

Динамика неврологической симптоматики в остром периоде инсульта у 109 больных с различным восстановлением неврологических функций к 21 суткам заболевания (P ≤ 0.05* Student’s t-test)

Группы больных

n=109

NIHSS (баллы)

Индекс Бартел (баллы)

MMSE (баллы)

mRS (баллы)

1 сутки

14 сутки

21 сутки

21 сутки

21 сутки

21 сутки

Группа 1 n= 34

10,47

9,47; 11,48

7,15*

6,19; 9,0

5,31*

4,79; 5,82

78,58

76,19; 80,96

30

2,69

2,25; 2,98

Группа 2 n= 61

13,61

12,33; 14,86

12,23

10,16; 14,11

9,98*

8,75; 11,2

65,62

63,26; 67,98

28,71

28,01; 29,04

3,23

2,96; 3,49

Группа 3 n= 14

15,30

14,18; 16,71

15,10

13,78; 16,54

14,27

13,54; 15,02

43,21

38,07; 48,35

26,92

26,29; 27,55

4,0

В Группу 1 (хорошее восстановление неврологических функций) вошли 34 (31%) больных, перенесших инсульт средней тяжести. Группу 2 (умеренное восстановление неврологических функций) составил 61 больной (56%), при этом 7 больных перенесли тяжелый инсульт и 54 больных – инсульт средней тяжести. Группу 3 (минимальное восстановление неврологических функций) составили 14 (13%) больных, перенесших тяжелый инсульт. Согласно данным, приведенным в Таблице 2, быстрая положительная динамика неврологического статуса к 14 суткам (уменьшение суммарного балла NIHSS 1/14 сутки на 32%) отмечалась у больных из Группы 1. При этом у больных из Группы 2 значимое уменьшение неврологической симптоматики наблюдалось только к 21 суткам (уменьшение суммарного балла NIHSS 1/21 сутки на 27%), тогда как у больных из Группы 3 выявлено лишь уменьшение выраженности отдельных неврологи­ческих симптомов (уменьшение суммарного балла NIHSS 1/21 сутки на 7%).

При ретроспективном анализе у 109 больных с различным восстановлением неврологических функций выявлена высокодостоверная корреляционная связь между тяжестью неврологического дефицита на 7 и 14 сутки и степенью когнитивных нарушений на 6 месяц заболевания (по данным суммарного балла MMSE): NIHSS 7 сутки (rs= - 0,46, p= 0,0004), NIHSS 14 сутки (rs= - 0,48, p= 0,0002). Выраженный очаговый неврологический дефицит на 21 сутки инсульта (контралатеральная гемиплегия, гемианестезия, центральный парез VII и XII пар ЧМН, умеренный речевой дефект, нарушение оптико-пространственного гнозиса и различных видов праксиса, NIHSS 14 баллов), является независимым неблагоприятным фактором, влияющим на формирование постинсультной деменции к 6 месяцу заболевания. Результаты регрессионного анализа (R= 0,70, критерий Фишера F= 12,85 при уровне р=0,0003; R= 0,50; В= - 0,91; β= - 0,70 при уровне р= 0,0001, критерий t Student= 3,54) свидетельствуют о высокой значимой причинно-следственной связи между переменными «тяжесть очагового неврологического дефицита NIHSS 14 баллов» и «деменция на 6 месяц инсульта». Учитывая эти данные, можно сделать вывод о необходимости динамического контроля за состоянием высших корковых функций у больных с выраженным неврологическим дефицитом к 1 месяцу заболевания.

2.1.2. Патогенетическое значение нейроиммунных нарушений при различном восстановлении неврологических функций.

Регресс неврологической симптоматики к 21 суткам у больных с завершенным инсультом (Группы 1, 2). Хорошее восстановление неврологических функций (Группа 1) сопровождается транзиторным, досто­верным (р<0,05) повышением первичных (антигензависимых) аутоантител к GFAP на 3 сутки (Ме 168 усл.ед.), против значений контроля (Ме 101 усл.ед.) и последующей быстрой (на 7 сутки) нормализацией уровня этих аутоантител в сыворотке крови. Прекращение этой реакции у больных с хорошим восста­новлением неврологических функций происходит на 7 сутки инсульта при «включении» регуляторного механизма иммунного ответа, который заключается в повышении вторичных (антителозависимых) аутоантител, способных связывать соответствующие первичные аутоантитела. В Группе 1 выявлено достоверное повышение (Mann-Whitney U test, р<0,01) еААТ2 GFAP на 7 сутки (Ме 170 усл.ед.) против (Ме 101 усл.ед.) значений контроля. Статистически значимые отличия содержания этих вторичных (регуляторных) аутоантител в сыворотке крови на 7 сутки заболевания выявлены между группами больных с хорошим (Группа 1), умеренным (Группа 2) и минимальным (Группа 3) восстановлением неврологических функций к 21 суткам инсульта (Kruskal-Wallis test, р=0,02). Повышение уровня еААТ2 GFAP при нормальных значениях еААТ1 GFAP на 7 сутки относится к предикторам хорошего функционального восстановления больных на 21 сутки инсульта (индекс Бартел 75 баллов), что подтверждается результатами логистической регрессии (критерий сопряженности признаков еААТ1 GFAP/ индекс Бартел = 8,61, p =0,006, ОШ 2,32; 95% ДИ [1,59-2,97]).

Умеренное восстановление неврологических функций (Группа 2) со­провождается более длительным (до 14 суток) повышением уровня еААТ1 GFAP (Ме 150 усл.ед.), в отличие от быстрой нормализации этого показа­теля при хорошем восстановлении неврологических функций (Группа 1) (Kruskal-Wallis Н test, р=0,01). В Группе 2, продолжительный ответ гуморального естественного иммунитета к белку GFAP, предположительно, вызван длительным поступлением GFAP в кровь, вследствие более выраженного астроглиоза, связанного с объемом повреждения ткани мозга и снижением резистентности ГЭБ (Mc Graw J., et al., 2000; Sofroniew M.V., Vinters H.V., 2010; Andersson H., 2011). В настоящем исследовании, подтверждением этого предположения послужило наличие сильной корреляционной связи между повышением уровня еААТ1 GFAP в сыворотке крови на 14 сутки и увеличением объема инфаркта мозга (по данным КТ или МРТ) у больных из Групп 1 и 2 на 3 сутки (rs= +0,79, р=0,005). В Группе 2 снижение уровня еААТ1 GFAP до нормальных значений и регуляция интенсивности иммун­ного ответа при помощи антиидиотипических антител наблюдается к 21 суткам.

Таким образом, у больных с регрессом неврологической симптоматики кратковременное повышение антигензависимых аутоантител к GFAP является защитно-компенсаторной нейроспецифической гуморальной реакцией, направленной на связывание и выведение белка астроглии (GFAP). При инфаркте мозга, усиление экспрессии GFAP обусловлено повышением функциональной активности и пролиферацией астроглии, как компонента реактивного глиоза (Pekny M., Nilsson M., 2005; Takano T., Oberheim N. et al., 2009). Характерной чертой этой защитно-компенсаторной реакции является сохранность механизма саморегуляции (Бехтерева Н.П., 1999). Быстрая нормализация еААТ1 GFAP у больных с хорошим восстановлением неврологических функций свидетельствует о том, что продолжительность реактивного астроглиоза, позитивно влияющего на процессы репаративной нейропластичности (Araque A., et al., 2001; Little A.R., O'Callagha J.P., 2001) не превышает первой недели заболевания. Предиктором благоприятного функционального исхода инсульта к 1 месяцу является повышение уровня еААТ2 GFAP при нормальных значениях еААТ1 GFAP на 7 сутки, что отражает инактивацию избыточного количества первичных аутоантител к GFAP и снижение интенсивности иммуного ответа.

Другая нейроантигенная направленность еААТ1 – к фактору роста нервов (NGF), в отличие от иммунного ответа к белку астроглии (GFAP), связана с активацией процессов репаративной нейропластичности. У больных с регрессом неврологического дефицита (Группы 1 и 2) выявлено временное (на 7 сутки) достоверное повышение еААТ1 NGF (Ме 167 усл.ед., против значений контроля Ме 103 усл.ед.) в отличие группы контроля и больных с минимальным восстановлением неврологических функций из Группы 3 (Kruskal-Wallis test, H=15,26, p=0,001, χ=9,03, p=0,02). Временное повышение уровня еААТ1 NGF в сыворотке крови на 7 сутки предшествует уменьшению очаговой неврологической симптоматики на 21 сутки. Наличие этой при­чинно-следственной связи признаков подтверждается данными логистической регрессии (критерий сопряженности признаков еААТ1 NGF / NIHSS 21 сутки χ=10,1, p=0,005, ОШ 2,44; 95% ДИ [1,49-3,97]).

Таким образом, повышение сывороточного содержания антиген-зависимых аутоантител к NGF на 7 сутки имеет благоприятное прогно-стическое значение для регресса очагового неврологического дефицита к 1 месяцу заболевания. Особенность транзиторного повышения еААТ1 NGF у больных из Групп 1 и 2 заключается в сохранении нормального баланса первичных и вторичных аутоантител и, соответственно, полной реализации регуляторного механизма интенсивности гуморального иммунного ответа к NGF к 14 суткам инсульта. Объяснение причинно-следственной связи между повышением еААТ1 NGF на 7 сутки и регрессом неврологической симптоматики к 1 месяцу заболевания основывается на положении о «самостоятельной регуляторной функции» естественных аутоантител (Полетаев А.Б., Чурилов Л.П., 2009; Matzinger P., 2002).

Минимальное восстановление неврологических функций к 21 суткам (Группа 3) связано с длительным, в течение острого периода инсульта, повышением уровня еААТ1 (GFAP, S100β) по сравнению с контролем (Mann-Whitney U test, P<0,05). Повышение уровня еААТ1 (GFAP и S100β) имеет патогенетическое значение для формирования структурно-функци­ональных нарушений ткани мозга у больных ишемическим инсультом. Повышение еААТ1 GFAP (Ме 157 усл.ед.) и еААТ1 S100b (Ме 160 усл.ед.) по данным логистической регрессии является независимым патогене­тическим фактором, ухудшающим восстановление неврологических функций к 21 суткам (критерий сопряженности признаков еААТ1 GFAP/ NIHSS χ=15,24, р=0,01; ОШ 4,52; 95% ДИ [2,96–6,91]; еААТ1 S100b/ NIHSS χ=19,27, р=0,02; ОШ 5,17; 95% ДИ [2,31–9,28]). Повышение антигензависимых аутоантител к белкам астроглии (GFAP; S100β) на 21 сутки инсульта связано с формированием тяжелого очагового невроло­гического дефицита, начиная с 3 суток инсульта. Это положение подтверждается сильными корреляционными связями между клиничес­кими (суммарный балл NIHSS) и иммуно-химическими (еААТ1 S100β, GFAP) показателями (Таблица 3).

Таблица 3

Динамика корреляционных связей (*rs) между показателями тяжести неврологического дефицита в остром периоде инсульта и уровнем еААТ (S100β, GFAP) на 21 сутки заболевания

еААТ1

21 сутки

Суммарный балл NIHSS 

3 сутки

7 сутки

14 сутки

21 сутки

S100β

0,71

р = 0,005

0,76

р= 0,005

0,76

р = 0,001

0,71

р = 0,001

GFAP

0,58

р = 0,005

0,75

р = 0,001

0,73

р = 0,004

0,70

р = 0,01

*(rs) – ранговые коэффициенты корреляции Спирмена и их уровни статистической значимости (р).

Длительная гиперпродукция еААТ1 к двум белкам астроглии (S100β; GFAP) сильно коррелирует с ухудшением функционального исхода заболевания к 21 суткам и 3 месяцу инсульта (Таблица 4).

Таблица 4

Динамика корреляционных связей (*rs) между показателями повседневной активности больных на 21 сутки и 3 месяц (индекс Бартел) и уровнем еААТ1 (S100β, GFAP) на 21 сутки

еААТ1

21 сутки

Суммарный балл индекса Бартел

21 сутки

3 месяц

S100β

rs= -0,83, р=0,005

rs= -0,74, р=0,005

GFAP

rs= -0,90, р=0,003

rs= -0,84, р=0,001

*(rs)- ранговые коэффициенты корреляции Спирмена и их уровни статистической значимости (р).

Таким образом, длительная селективная гиперпродукция еААТ1 к бел-кам астроглии (S100β, GFAP), вероятно, отражает выраженный реактивный глиоз, который связан с активностью местной воспалительной реакции, усиле-нием оксидантного стресса, снижением резистентности ГЭБ и рядом других патогенетических процессов, лежащих в основе вторичного повреждения ткани мозга и снижения репаративной нейропластичности (Swanson R.A., et al., 2004; Brambilla R., et al., 2009). Гиперпродукция еААТ1 к белкам астроглии (S100β, GFAP) является патологической аутоиммунной реакцией, влияющей на нарушение восстановления неврологических функций. В этом случае отсутствует механизм саморегуляции интенсивности иммунного ответа к мозгоспецифическим белкам (S100β, GFAP).

Прогрессирующее течение инсульта. У 18 больных с отрицательной динамикой неврологической симптоматики, связанной с нарастанием общемозговых и очаговых симптомов (см. Таблица 1), выявлено раннее (1 сутки) повышение еААТ1 GFAP в сыворотке крови (Ме 154 усл.ед. против Ме 101 усл.ед. значений контроля) Mann-Whitney U test, P=0,05. Угнетение сознания на 3 сутки (ШКГ М=11,4 балла, 95% ДИ [12,8-10]) сильно коррелирует с повышением на 1-3 сутки в сыворотке крови антигензависимых аутоантител к белкам астроглии (ШКГ/еААТ1 GFAP 1 сутки: rs= - 0,70, р= 0,02; ШКГ/ААТ1 GFAP 3 сутки: rs= - 0,86, р =0,05; ШКГ/ААТ1 S100β 3 сутки rs=-0,87, р=0,02). В этих случаях, раннее усиление продукции (анти-гензависимых) антител к GFAP, вероятно, обусловлено быстрым поступле-нием астроглиального белка (GFAP) в кровь при снижении резистентности ГЭБ, вследствие нарастания отека мозга.

Таким образом, раннее повышение антителообразования к GFAP можно рассматривать в рамках защитно-компенсаторной реакции, сопряженной с удалением нейроантигена (астроглиального белка GFAP) через систему комплемента. Появление симптомов вторичного стволового синдрома на 3 сутки заболевания сопровождалось трансформацией защитно-компенсаторной реакции гуморального естественного иммунитета в патологическую ауто-иммунную реакцию, связанную с поликлональной генерализованной актива-цией аутоантител ко всем исследуемым нейроантигенам. Выраженность этой реакции у больных с прогрессирующим инсультом связана с увеличением объема инфаркта мозга на 3 сутки (по данным КТ или МРТ). Сильные корреляционные связи выявлены между увеличением объема инфаркта мозга и повышением сывороточного содержания еААТ1 ко всем исследуемым нейроантигенам (еААТ1 GFAP: rs= +0,86, р= 0,0001; еААТ1S100β: rs= +0,86, р= 0,002; еААТ1 МР 65: rs= +0,80, р=0,05; еААТ1 NGF: rs= +0,82, р=0,001).

Можно предположить, что при вторичном стволовом синдроме аутоиммунная реакция является устойчивым патологическим состоянием. Дальнейшее прогрессирование вторичного стволового синдрома (Группа 4) сопровождалось генерализованным снижением сывороточных аутоантител ко всем нейроантигенам (на 5-7 сутки) по сравнению с группой контроля (Mann-Whitney U test, P<0,05). По-видимому, процессы повышения и снижения сывороточного содержания аутоантител к нейроантигенам, являются последовательными стадиями единого патологического процесса, связанного с прогрессированием отека мозга (Ганнушкина И.В., 1979). Один из патогенетических механизмов снижения уровня аутоантител к нейроантигенам при нарастании вторичной стволовой симптоматики, предположительно, связан с истощением антителпродуцирующих лимфоцитов, вследствие резкого угнетения иммунорегулирующих влияний мезодиэнцефальных структур мозга. Косвенным доказательством этой гипотезы является раннее, на 3 сутки, уменьшение количества лимфоцитов периферической крови до М=15,63% 95% ДИ [12,86-18,41] у больных с вторичным стволовым синдромом и угнетением сознания до глубокого оглушения или сопора (ШКГ 11,4 балла, 95% ДИ [12,8-10]). В этих случаях прослеживается патогенетическая связь угнетения сознания на 3 сутки с уменьшением количества лимфоцитов периферической крови, которая подтверждается результатами линейного регрессионного анализа (R=0,95, статистическая значимость по критерию F-Фишера F(2,65)=10,75, Р<0,0001). Учитывая вышеизложенные данные, терапевтическая тактика, направленная на стабилизацию гомеостаза у больных с вторичным стволовым синдромом и снижением лимфоцитов периферической крови, может включать иммунозаместительную терапию.

Таким образом, в остром периоде инсульта регресс неврологической симптоматики связан с активацией нейроспецифических защитно-компенса-торных гуморальных реакций, включающих временное повышение сывороточного содержания еААТ к белку астроглии (GFAP) и фактору роста нервов (NGF). Эти защитно-компенсаторные, гуморальные реакции, направленные на стабилизацию гомеостаза, работают по принципу саморегуляции. Декомпенсация механизмов саморегуляции иммунного ответа к нейроантигенам характерна для аутоиммунных патологических реакций, патогенетически связанных с неблагоприятным исходом заболевания или нарушением восстановления неврологических функций к 1 и 3 месяцу.

2.1.3. Клиническое значение гуморальных неспецифических защитно - компенсаторных реакций.

В острейшем периоде ишемического инсульта прекращение стресс-реализующих реакций биологически активных аминов (дофамина, серотонина, адреналина, норадреналина) связано с компенсаторным повышением актив-ности ключевых ферментов инактивации этих веществ (моноаминоксидазы, МАО и семикарбазид-чувствительной аминоксидазы, САО). Активация про-цессов дезаминирования при помощи МАО приводит к накоплению втори-чных продуктов реакции со свойствами эндогенных токсинов и «включению» следующего блока защитно - компенсаторных гуморальных реакций, катали-зируемых САО и связанных с биотрансформацией эндотоксинов. Изменение активности МАО имеет патогенетическое значение для восстановления нару-шенных функций к 1 месяцу заболевания.

Патогенетическое значение активности МАО.

На 5 сутки заболевания, у 20 (67%) из 30 больных с завершенным инсультом выяв­лена активация процессов дезаминирования по сравнен­ию с контрольной группой (Mann-Whitney U test, Р=0,0001) (Рисунок 1, см. Таб­лицу 4). Выявленное повыше­ние активности МАО тромбо­цитов, которое может отра­жать активность МАО в головном мозге (Stahl S.M., 1985), приводит к снижению уровня моноаминов (таких как дофамин, серото­нин, адреналин, нор­адрена­лин), и является одной из за­щитно-компенсаторных ре­ак­ций, направленных на стаби­лизацию гомеостаза в острейшем периоде ишемического инсульта. Реализация этой защитно-компенсаторной реакции сопряжена с лучшим восста­новлением нарушенных функций к 21 суткам инсульта, что подтверждается сильными корреляционными связями между показателями активности МАО на 5 сутки и клиническими показателями на 21 сутки инсульта (суммарный балл NIHSS и индекс Бартел): МАО/NIHSS: rs= - 0,72, р=0,04; МАО/ индекс Бартел: rs= +0,70, р=0,05. Эти значимые, противоположные по знаку, сильные корреляии, свидетельствуют о том, что регресс очагового неврологческого дефицита (уменьшение суммы баллов по шкале NIHSS и увеличение – по индексу Бартел) ассоциируется с увеличением активности МАО тромбоцитов в острейшем периоде заболевания. Между тем как, тяжелый очаговый неврологический дефицит у больных ишемическим инсультом связан со снижением активности МАО тромбоцитов. Результаты логистической регрессии свидетельствуют о наличии причинно-следственной связи между повышением активности МАО в острейшем периоде инсульта и восстановлением неврологических функций к 21 суткам (критерий сопряженности признаков МАО/NIHSS χ= 7,47, p=0,005, ОШ 5,79; 95% ДИ [3,59–7,81]). Изменение активности МАО тромбоцитов на 5 сутки является независимым фактором влияющим на степень восстановления нарушенных функций к первому месяцу заболевания. Выше приведенные данные свидетельствуют, что снижение активности МАО является одним из патогенетических факторов, влияющих на процессы нейропластичности у больных ишемическим инсультом.

Таким образом, повышение активности МАО в острейшем периоде ишемического инсульта является одной из гуморальных (неспецифических) защитно-компенсаторных реакций, направленных на стабилизацию гомеостаза организма больного и обеспечение условий для лучшего восстановления невро­логических функций. Повышение активности МАО, связанное с инактивацией избыточного количества биологически активных моноаминов, с одной стороны является положительным фактом, с другой стороны, вызывает ряд негативных последствий в связи с накоплением вторичных продуктов со свойствами эндотоксинов (альдегиды, аммиак, перекись водорода). У больных с регрессом неврологического дефицита, компенсаторное повышение актив-ности МАО в острейшем периоде инсульта положительно коррелирует с усилением свободно-радикальных реакций и процессов ПОЛ (МДА/МАО: rs= +0,62, р=0,0004), что приводит к «включению» следующего блока защитно - компенсаторных гуморальных реакций, связанных с биотрансформацией эндотоксинов.

Клиническое значение изменения активности семикарбазид-чувствительной аминоксидазы сыворотки крови (САО).

Достоверное изменение активности САО (повышение или снижение) по сравнению с контролем (Mann-Whitney U test, Р<0,01) выявлено у 25 (83%) из 30 больных с завершенным инсультом и различной тяжестью неврологичес-кого дефицита. Клиническое значение имеет повышение активности САО, выявленное у 10 (36%) больных ишемическим инсультом (САО Ме 14,2 нмоль бензальдегида (БАЛ)/1 мл сыворотки в час [21;11,7], против зачений контроля Ме 10,8 [10,1;11,0]). Активность САО связана с окислением ксенобиотиков, включая лекарственные препараты и эндогенные соединения (Gong B., Boor P.J., 2006), поэтому в острейшем периоде ишемического инсульта повышение активности САО, предположительно, является одной из неспецифических защитно-компенсаторных ракций. Вместе с тем, САО метаболизирует ряд эндогенных аминов с вторичным образованием высокотоксичных альдегидов и перекиси водорода (Somfai G.M., et. al 2006), что приводит к эндотоксикации и усилению процессов ПОЛ. На 5 сутки заболевания, усиление активности САО у 30 больных ишемическим инсультом значимо положительно коррелирует с повышением процессов ПОЛ (САО/МДА rs= +0,50, р=0,006), усиливая состояние оксидантного стресса, влияющего на тяжесть течения заболевания (Гусев Е.И., Скворцова В. И., 2001; Zakhary M.M., 2000; Nanetti L., et al., 2011).

Патогенетическое значение и критерии выраженности синдрома неспецифической эндогенной метаболической интоксикации (ЭИ).

У 30 (100%) больных с завершенным инсультом и различной тяжестью очагового неврологического дефицита (NIHSS М=10.4 ± 4.5 балла) выявлено достоверное повышение (Mann-Whitney U test, Р=0,000) молекул средней массы (МСМ – интегрального показателя усиления процессов катаболизма) по срав­нению с контролем. При этом накопление молекул средней массы не связано с тяжестью течения заболевания и прогнозом восстановления нарушенных функ­ций. У 17 (57%) больных с тяжелым и умеренным неврол­гическим дефицитом выявлено патологическое накопление одного из конеч­ных продуктов перекисного окисления липидов – эндотоксина малонового диальдегида (МДА) по сравнению с контролем (Таблица 5).

Таблица 5.

Изменение биохимических показателей у больных ишемическим инсультом по сравнению контрольной группой.

Показатель

Медиана

Макс. значение

Миним. значение

Р*

больные

контроль

больные

контроль

больные

контроль

МАО, нмоль бензальдегида/мг белка в час

15,2

8,12

25,5

10,33

2,9

7,03

0,0001

МДА, моль/мл

4,5

3,64

6,4

3,83

3,5

3,55

0,01

МСМ, г/л

0,96

0,42

4,5

0,49

0,6

0,41

0,0004

РСА, %

101

95,2

122

97,1

70

93,4

0,0003

Р*- Уровень статистической значимости различий при сравнении больных ишемическим инсультом и контрольной группы (Mann-Whitney U Test).

Тяжесть неврологической симптоматики больных ишемическим инсуль-том на 7 сутки положительно коррелирует с увеличением свободно-радикаль­ного (перекисного) окисление липидов на 5 сутки, что сопровождается увели­чением концентрации МДА в плазме крови (NIHSS/МДА: rs= +0, 60, р=0,05). Вместе с тем, накопление веществ со свойствами эндогенных токсинов (МСМ, МДА), вследствие усиления процессов катаболизма и образования патологи­ческих метаболических путей, не приводит к ухудшению восстановления неврологических функций к 1 месяцу заболевания.

В остром периоде инсульта свободнорадикальное окисление белков и липидов является универсальным патофизиологическим процессом (Суслина З.А., 2008; Федин А.И., Румянцева С.А., 2008), вызывающим, с одной стороны патологические изменения в организме, а с другой – защитно-компенсатор-ные реакции, направленные на восстановление гомеостаза. Нами получено, что одной из таких защитно-компенсаторных реакций у больных с регрессом неврологического дефицита является активация гуморальной системы биотранспорта и биотрансформации эндотоксинов (МСМ, МДА), связанная с сывороточным альбумином. Основа этой компенсаторной реакции базируется на изменении резерва связывания (РСА) и эффективной концентрации альбумина (ЭКА), так как именно эти показатели функциональной активности СА определяют количество реакционно-способных участков различной химической природы молекулы альбумина (Узбеков М.Г., Мисионжник Э.Ю., 2000). У 19 (63%) из 30 больных наблюдалось значимое увеличение РСА по сравнению с контрольной группой (см. Таблица 5).

Повышение акцепторной способности СА сопряжено с усилением его детоксикационной функции, что подтверждается формированием сильной поло­жительной корреляционной связи между функциональной активностью сыворо­точного альбумина (РСА) и концентрацией эндотоксинов (РСА/МДА+ СМ: rs = +0,73, р=0,05). В остром периоде инсульта, один из аспектов защитно-компен­саторной реакции СА связан с его антиокислительными свойствами и сохранным транспортом перекисных продуктов, что подтверждается появлением обратной сильной корреляции между активностью МАО тромбоцитов (основного внутри­клеточного генератора перекиси водорода и ряда эндотоксинов) и показателем акцепторной способности альбумина - ЭКА (МАО/ЭКА: rs= -0,71, р=0.05).

Срыв гуморальной защитно-компенсаторной реакции, связанной с увели­чением функциональной активности СА, сопряжен с минимальным восстанов­лением неврологических функций к 21 суткам. Наличие патогенети­ческой связи между ухудшением функционального восстановления больных к 21 суткам (суммарный балл индекс Бартел) и снижением акцепторной способности СА подтверждается данными логистической регрессии (критерий сопряженности признаков РСА/индекс Бартел χ=6,78, р=0,01; ОШ 3,2; 95% ДИ [1,71–5,18]). Снижение функциональной активности сывороточного альбумина (ЭКА, РСА), по сравнению с контрольной группой, выявлено у 12 (40%) из 30 больных (Mann-Whitney U test, Р<0,0001). В этих случаях одновременное повышение уровня эндотоксинов (МСМ, МДА) в плазме крови, сочетающееся со снижением функциональной активности сывороточного альбумина (ЭКА, РСА) свидетель­ствует о функциональном «перенапряжении» системы биотрансформации эндотоксинов и форми­ровании синдрома неспецифической эндогенной интоксикации.

Таким образом, в острейшем периоде ишемического инсульта «стрес-сорное» повышение биогенных аминов у больных с регрессом неврологического дефицита приводит к активации ряда неспецифических гуморальных защитно-компенсаторных реакций, в том числе, к усилению окислительного дезаминирования (МАО, САО). Защитно-компенсаторные реакции, связанные с повышением активности МАО, САО, в свою очередь, усиливают процессы оксидантного стресса и активируют следующее звено защитнокомпенсаторных реакций, в частности, повышения биотрансформации и биотранспорта эндотоксинов системой сывороточного альбумина.

Декомпенсация этих неспецифических гуморальных реакций, напра­вленных на стабилизацию гомеостаза, способствует ухудшению восстано­вления неврологических функций, вследствие формирования синдрома ЭИ.

2.2. Восстановительный период инсульта

2.2.1 Клиническая характеристика больных

Обследовано 145 больных (средний возраст 72,3 ± 7,11 года; 63 муж-чины, 82 женщины) на 3, 6 и 12 месяц заболевания. Основными факторами риска ишемического инсульта послужили артериальная гипертензия в соче-тании с атеросклерозом, а также заболевания сердца (различные клинические формы ИБС) у 145 (100%) больных и сахарный диабет ΙΙ типа у 52 (36%) больных. По данным МРТ или КТ, постинфарктные изменения вещества мозга (глиальные рубцы и/или кисты) в бассейне ЛСМА выявлены у 76 (52%) боль-ных, в бассейне ПСМА – у 69 (48%) больных. Во всех случаях отмечались нейровизуализа­цион­ные признаки (различной выраженности) хронической недостаточности мозгового кровообращения. Больным назначалась максимально унифицированная медика­ментозная терапия, включавшая препараты с комплексным метаболическим и вазоактивным действием, антигипертензивные препараты и антиагреганты.

В неврологическом статусе во всех случаях определялся гемипарез (различной выраженности) в сочетании с центральный парезом VII и XII пар ЧМН и сенсорными нарушениями. Наряду с этим, симптомы орального авто-матизма выявлены у 125 (86%) больных, негрубые афазические синдромы – у 76 (52%) больных, гомонимная гемианопсия – у 69 (48%) больных, дизартрия – у 17 (12%) больных. Синдром умеренных когнитивных нарушений выявлен у 89 (61%) больных.

Неосложненное течение заболевания (Группа 1) отмечалось у 115 больных (средний возраст 68,5± 5,3 лет). НМК в бассейне ПСМА перенесли 50 (43%) больных, ЛСМА – 65 (57%) больных. Характеристика степени восстановления нарушенных функций дана ранее в разделе 1.4.

Хорошее восстановление неврологических функций (NIHSS М= 4,3 балла 95% ДИ [2,8-5,4], индекс Бартел М=81,4 95% ДИ [77,3-85,02]) определено у 40 (35%) больных.

Умеренное восстановление (NIHSS М=9,4 баллов 95% ДИ [7,8-11,6]; индекс Бартел М= 68,2 95% ДИ [60,8-70,03]) выявлено у 61 (53%) больного.

Минимальное восстановление (NIHSS М=14,1 баллов 95% ДИ [12,8- 15,4]; индекс Бартел М=51,2 баллов 95% ДИ [32,6-60,03]) наблюдалось у 14 (12%) больных.

Постинсультная деменция (ПИД) выявлена у 12 (8%) больных (5 мужчин, 7 женщин, средний возраст 71.2±6,29 лет), составивших Группу 2. Критерии диагноза ПИД даны ранее в разделе 1.4. В соответствии с задачами исследования, в Группу 2 дополнительно включены 8 больных с синдромом ПИД, сопоставимых по демографическим признакам, тяжести и структуре неврологической симптоматики (р0,1). Когнитивные нарушения у больных из Группы 2 нарастали по «ступенеобразному» типу в течение 6 месяцев после инсульта. Во всех случаях выявлена «мягкая» деменция (MMSE М=21 балл 95% ДИ [17,51- 22,48]; тест рисования часов М=6,75 баллов 95% ДИ [5-8]). 12 больных перенесли ишемический инсульт в ЛВСА и 8 больных – в ПВСА. Локализация постинсультных очаговых изменений (по данным КТ, МРТ) соответствовала поражению белого вещества лобных долей (91%), базальных ядер (83%), лобно-височной (67%) и лобно-теменной области (42%). Во всех случаях выявлены диффузные изменения вещества головного мозга (перивен-трикулярный и субкортикальный лейкоареоз). В Группе 2 преобладали боль-ные с выраженным очаговым неврологическим дефицитом (NIHSS 11.6 ± 4.8 Std.Dev.; индекс Бартел 66.6± 10.2 Std.Dev.)

Поздние эпилептические приступы (ЭП) развились у 18 (12%) больных (8 женщин и 10 мужчин, средний возраст больных 65,5±8,32 лет) составивших Группу 3. 12 (67%) больных перенесли НМК в системе ЛВСА и 6 (33%) больных – в системе ПВСА. Длительность эпилепсии у больных с ЭП варьировала от 6 до 12 месяцев. Все больные имели среднюю частоту ЭП от 3-6 раз в течение 6 месяцев. У больных преобладали ЭП с вторичной генерализацией – 16 (89%) больных, в 2 (11%) случаях выявлены простые (моторные) парциальные припадки без вторичной генерализации. Постишемические кисты (по данным КТ, МРТ) располагались в 14 (78%) случаях в лобно-височных и теменных областях левого полушария. У 4 (12%) больных постинфарктные изменения выявлены в лобно-височных областях правого полушария. У больных с ЭП отмечался легкий очаговый неврологический дефицит (NIHSS М=3,2 баллов ДИ 95% [2,6-4,4]). Во всех случаях наблюдалось хорошее восстановление функций (индекс Бартел М=84,23 балла ДИ 95% [80,33- 88,1]).

2.2.2 Патогенетическое значение клинико-нейроиммунных нарушений при неосложненном и осложненном (ПИД, ЭП) течении заболевания.

Неосложненное течение заболевания (Группа 1).

У больных с различным восстановлением неврологических функций на 3 месяц заболевания (клиническая характеристика дана ранее в разделе 3.1.1.) выявлена клинико-иммунологическая диссоциация, связанная с одновремен-ным, снижением уровня еААТ ко всем исследуемым нейроантигенам по срав-нению с группой контроля (U test Mann-Whitney, Р0,05).

Вместе с тем, хорошее восстановление неврологических функций у больных ишемическим инсультом ассоциировалось с нормальными показателями вторичных аутоантител к мозгоспецифическому белку GFAP (суммарный балл NIHSS/ААТ2 GFAP: rs=- 0.5, р=0,0001). Наличие этой высокодостоверной кли­ни­ко-иммунологической корреляции свидетельствует о важности сохранного кон­троля иммунного ответа (ААТ2 GFAP) к мозгоспецифическому белку, связанному с функциональной активностью и пролиферацией астроглии (Pekny M., et al., 1999). Согласно концепции «самостоятельной регуляторной функции» естест­венных аутоантител, еААТ2 в структурном, информационном, и, следовательно, в функциональном отношении могут воспроизводить антиген, вызвавший первый иммунный ответ (Полетаев А.Б., Чурилов Л.П., 2009). Исходя из этих позиций, еААТ2 GFAP могут блокировать соответствующие клеточные рецепторы связи GFAP, делая их недоступными для самого белка-нейроантигена, что приведет к снижению метаболического эффекта GFAP и, соответственно, к уменьшению пролиферации астроглии, а также к усилению процессов спрутинга и неосинап­тогенеза нейронов в восстановительном периоде инсульта (Pekny M. еt al., 1999).

У больных с различным восстановлением нарушенных функций фено-мен снижения уровня еААТ к мозгоспецифическим белкам (GFAP; S100b; МЗ 65) и фактору роста нервов (NGF) на 3 месяц инсульта, предположительно, отражает долговременную структурно-функциональную реорганизацию нейро -глио-сосудистых отношений, обусловленную инфарктом мозга (Ullian E.M., et al., 2001; Duffau H., et al., 2006). Особенность нейроиммунных изменений на 3 месяц инсульта является своеобразной «точкой отсчета» для последующей ди-намики еААТ к различным нейроантигенам, сопряженной с восстановлением неврологических и психических функций на 6 и 12 месяцы.

Регресс неврологической симптоматики сопровождается повышением еААТ ко всем исследуемым нейроантигенам до нормальных величин (U test Mann-Whitney, Р0,9) на 6 месяц заболевания, что свидетельствует о восста-новлении молекулярного гомеостаза, характерного для нормы (Полетаев А.Б., Чурилов Л.П., 2009). При этом, впервые появляется значимая корреляция меж-ду повышением уровня еААТ1 к астроглиальному белку GFAP и увеличением возраста больных с регрессом неврологического дефицита (rs= +0,6, р=0,01), что предположительно, обусловлено возрастными изменениями ультраструк-туры барьерных капилляров головного мозга и пролиферативными процессами астроглии при физиологическом старении (De Vellis J., 2002).

Минимальное восстановление неврологических функций у больных на 6-12 месяц заболевания связано со снижением еААТ к белкам астроглии (S100b и GFAP) и фактору роста нервов (NGF) по сравнению с контролем и больными с регрессом неврологического дефи­цита (Kruskal-Wallis Н test, χ=12,51, Р=0,0001). Для формирования тяжелого очагового, преимущественно, мо­торного и сенсорного дефицита самостоятельное патогенетическое значение имеет снижение еААТ1 NGF. Распределение значений еААТ1 NGF у больных с мини­мальным восстановлением невро­логических функций (еААТ1 NGF Ме 87 усл.ед.), а также в группе контроля (еААТ1 NGF Ме 103 усл.ед.) и у больных с регрессом неврологического дефицита (еААТ1 NGF Ме 102 усл.ед.) представлено на диаграмме (Рисунок 2).

По данным логистической регрессии, снижение сывороточного содержания еААТ1 NGF, является независимым, значимым фактором, влияющим на тяжесть очагового неврологического дефицита (критерий сопряженности признаков NIHSS/еААТ1 NGF χ= 5,12, p= 0,02, ОШ 2,14; 95% ДИ [1,57-2,98]).

Для всей Группы 1 характерна сильная корреляционная связь между увеличением тяжести очагового неврологического дефицита и снижением уровня еААТ1 к трем нейроантигенам (NIHSS/S100b: rs= - 0.76, р= 0,05; NIHSS/GFAP: rs= -0.78, р= 0,001; NIHSS/NGF: rs= -0.70, р= 0,02).

На основании вышеприведенных фактов можно заключить, что умень-шение сывороточного содержания еААТ1 (S100b; GFAP; NGF) в позднем восстановительном периоде заболевания связано со снижением процессов репаративной нейропластичности, при этом уменьшение еААТ1 NGF является одним из патогенетических звеньев трофической дисфункции ткани мозга.

Уменьшение додементных когнитивных нарушений у больных из Группы 1 ассо­циируется с восстановлением нормальных величин ААТ1 S100β; МР 65, что подтверждается положительными корреляционными связями между клинически­ми и иммунологическими пока­зателями на 6 месяц заболева­ния (MMSE/еААТ1 S100β: rs= +0,70, р=0,01; MMSE/еААТ1 МР65: rs=+0,75, р=0,02). Эта достоверная, сильная корреля­ционная связь свидетельствует о клиническом значении сниже­ния уровня ААТ1 к двум мозго­специфическим белкам, связан­ным с синаптической передачей (Полетаев А.Б. с соавт., 2002; Schafer B.W., 2001).

Легкие когнитивные на­рушения у больных из Группы 1 сопровождаются восстановлением нормальных значений еААТ к двум нейроспецифическим белкам (S100b, МР 65). При увеличение степени недемент­ных когнитивных нарушений отмечается четкая тенденция к снижению уровня аутоантител к этим белкам-нейроантигенам. На диаграмме (Рисунок 3) у 11 больных с УКР из Группы 1 показано снижение верхней и нижней квартили диапазона [75%; 25%] значений переменной и, соответственно, медианы еААТ1 МР65 (Ме 87 усл.ед. против Ме 112 усл.ед. значений контроля).

Синдром постинсультной деменции (Группа 2).

Формирование синдрома деменции (клиническая характеристика дана ранее в разделе 2.2.1) сопровождалось выраженным снижением уровня еААТ1 (МР65, S100b) на 6 месяц заболевания по сравнению с контролем и больными с додементными когнитивными нарушениями (еААТ1 МР65 Kruskal-Wallis Н, χ=24,01; P=0,00001; еААТ1 S100b Kruskal-Wallis Н, χ=16,23; P=0,0003). Диаграмма (Рисунок 3) иллюстрирует резкое снижение уровня еААТ1 МР65 (Ме 40 усл.ед.) в сыворотке крови больных с синдромом деменции по сравнению группой контроля (Ме 112 усл.ед.) и больными с умеренными когнитивными нарушениями из Группы 1 (Ме 87 усл.ед.).

Для изучения влияния фактора «снижение сывороточных аутоантител к нейроспецифическим белкам МР65; S100b» на исход заболевания «пост-инсультная деменция» проведено аналитическое исследование «случай-контроль». Выявлено, что снижение уровня еААТ1 (МР65, S100b) на 6 месяц заболевания является патогенетическим иммунохимическим признаком, связанными с формированием ПИД. Результаты логистической регрессии свидетельствуют о достоверной причинно-следственной связи тяжести когни-тивных нарушений больных (суммарный балл MMSE) и нейроиммунных нарушений (критерий сопряженности признаков MMSE/ААТ1 МР65 χ=28,41, р=0,0001; ОШ 4,5; 95% ДИ [2,24–6,17]; MMSE/ААТ1 S100b χ=19,21, р=0,00005; ОШ 2,1; 95% ДИ [1,23–4,12]). Предиктором тяжелого когнитивного дефицита на 6 месяц инсульта является выраженное снижение уровня еААТ1 МР 65 (Ме 50 усл. ед.) на 3 месяц заболевания (критерий сопряженности признаков MMSE/ААТ1 МР65 χ=36,57, р=0,0001; ОШ 2,59; 95% ДИ [1,82–4,87]).

Таким образом, выраженное снижение синтеза еААТ1 МР65 и S 100β является одним из патогенетических, нейроиммунохимических признаков постинсультной деменции. Исходя из концепции регуляторной функции есте-ственных аутоантител, которые действуют по принципу сигнальных молекул, снижение синтеза еААТ1 к мембранному нейрональному белку МР65; S 100β, предположительно, отражает нарушение системы межнейронной коммуни-кации при формировании сосудистого когнитивного дефицита.

Поздние эпилептические приступы (Группа 3).

У больных с постинсультной эпилепсией (клиническая характеристика дана в разделе 2.2.1) выявлено высокодостоверное отличие уровня еААТ1 (NGF; S100) от группы контроля и больных без ЭП (Kruskal-Wallis Н, χ= 164, 85, P=0,0001). Распределение значений еААТ1 NGF в Группе 3 (Ме 163 усл. ед.) и у дополнительно стратифи­цированных 12 больных (Ме 100 усл. ед) из Группы 1, сопоставимых (t-Student, P<0,1) по демографическим и клиническим признакам с Группой 3, а также в группе контроля (Ме 103 усл. ед.) приведено на диаграмме (Рисунок 4).

Длительность постинсультной эпилепсии и увеличение количества ЭП в анамнезе больных положительно коррелирут с повышением уровня еААТ1 (NGF, GFAP): продолжительность эпилепсии/еААТ1 NGF rs= +0,41, р=0,03; продолжи­тельность эпилепсии/еААТ1 GFAP rs=+0,44, р=0,03, частота приступов/еААТ1 GFAP rs=+0,50, р=0,01. Можно предположить, что повышение уровня еАА1 GFAP при длительном течении эпилепсии и макси­мальном количестве ЭП является следствием усиления экспрессии GFAP, обу­словленного гиперактивацией астроглии, окружающей эпилептический фокус (Weissberg I., 2011).

Таким образом, у больных с ЭП селективное, одновременное повышение еААТ1 (S100, NGF) свидетельствует об участии нейроиммунных механиз-мов в процессах аберрантной нейропластичности при постинсультной эпилеп-сии. Сочетанное увеличения продукции еААТ1 (GFAP, NGF) при нарастании эпилептического процесса отражает участие астроцитарной глии в механизмах аберрантной нейрональной пластичности, лежащей в основе эпилептогенеза (Гехт А.Б., Гуляева Н.В., 2010). Сопряженность неврологических синдромов с изменением антителообразования к конкретным нейроантигенам, предполо-жительно, обусловлено ведущим участием определенного нейроспецифичес-кого белка или трофического фактора нерва в том или ином патофизиологи-ческом процессе.

2.2.3. Патогенетическое значение и критерии выраженности синдрома неспецифической эндогенной интоксикации (ЭИ).

В раннем восстановительном периоде ишемического инсульта у 20 (67%) из 30 больных Группы 1 выявлено формирование хронического оксидантного стресса и, связанного с ним, синдрома эндогенной интоксикации. Биохимическими признаками ЭИ, влияющими на степень восстановления неврологических функций, являются повышение активности МАО тромбоцитов и САО плазмы крови, а также снижение акцепторной способности альбумина сыворотки крови.

Патогенетическое значение повышения активности МАО.

У 30 больных из Группы 1 с различной тяжестью очаговой неврологи-ческой симптоматики выявлены два варианта изменения активности МАО тромбоцитов (повышение и снижение) по сравнению с контролем (Kruskal-Wallis ANOVA, P<0,0001). У 11 (37%) больных наблюдалось повышение МАО (Ме 13,8 нмоль бензальдегида/мг белка в час, против значения контроля Ме 8,0 нмоль бензальдегида/мг белка в час), тогда как у 9 (30%) больных отмечено снижение активности МАО (Ме 4,0 нмоль бензаль-дегида/мг белка в час). Вариант повышения активности МАО явился независимым фактором, влияющим на тяжесть неврологического дефицита больных. Согласно данным логистической регрессии, имеется прямая патогенетическая взаимосвязь между увеличением тяжести очагового неврологического дефицита (преи­мущественно моторного и сенсорного) и повышением активности МАО тромбоцитов (критерий сопряженности признаков МАО/NIHSS χ = 3,58, р = 0,02, ОШ = 5,30, 95% ДИ [3,00–7,12]).

В отличие от острого периода заболевания (как было показано ранее в разделе 2.1.3), в восстановительном периоде повышение активности МАО связано с ухудшением восстановления неврологических функций. Предпо­ложительно, повышение активности МАО приводит к усиление свободно­радикальных реакций и процессов ПОЛ, а также накоплению вторичных нейротоксических продуктов МАО-реакции (альдегиды, аммиак, перекись водорода). Эти вещества вызывают дополнительную активацию процессов окисления белков и липидов (Узбеков М.Г., с соавт., 2009) и, соответственно, усиление деструктивных изменений нейрональной ткани мозга. Поэтому, повышение активности МАО в восстановительном периоде заболевания можно рассматривать как потенциальный биохимический маркер, связанный с нарушением процессов репаративной нейропластичности.

Патогенетическое значение повышения активности САО.

Повышение активности САО является независимым фактором, влияю-щим на ухудшение восстановления нарушенных функций. Патогенетическая связь этих признаков и влияние фактора повышения активности САО на тяжесть очагового неврологического дефицита 30 больных ишемическим инсультом из Группы 1 подтверждается результатами логистической регрессии (критерий сопряженности признаков САО/NIHSS χ= 4,98, p=0,02; ОШ= 1,84; 95% ДИ [1,23–2,94]). По сравнению с контрольной группой (Mann-Whitney U Test, Р=0,001), достоверное повышение активности САО (Ме 13,3 нмоль бензальдегида/мл сыворотки в час против значения контроля Ме 10,8) отмечалось у 10 (33%) больных с умеренной и тяжелой очаговой неврологи­ческой симптоматикой, тогда как снижение активности САО (Ме 8,3 нмоль бензальдегида/мл сыворотки в час против значения контроля Ме 10,8) наблюдалось у 16 (53%) больных с легким и умеренным неврологическим дефицитом. Лучшее функциональное восстановление (преимущественно дви-гательных нарушений), связанное с повышением повседневной активности, значимо коррелировало с уменьшением активности САО (суммарный балл индекс Бартел/САО: rs= -0.61, р=0,02).

Можно предположить, что патогенетическая связь между повышением активности САО и ухудшением восстановления неврологических функций обусловлена рядом патофизиологических процессов, ухудшающих нейропластичность ткани мозга в связи с накоплением эндотоксинов- вторичных продуктов реакций с участием САО (альдегидов и других продуктов реакции). Повышение САО может провоцировать оксидантный стресс, реакции воспа­ления, вызывать повреждение эндотелия внутренней оболочки артерий (Garpenstrand H., et al. 1999). Все эти процессы снижают репаративную пласти­чность ткани мозга и способствуют нарушению пластического обеспечения нейронов и нейроглии, приводя к нейро-дистрофическим изменениям (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001). Поэтому повышение активности САО в восстано­вительном периоде инсульта является одним из патогенетических звеньев нарушения процессов репаративной нейропластичности. 

Хронический оксидантный стресс (ОС).

У 30 больных ишемическим инсультом (Группа 1) с различной тяжестью неврологического дефицита выявлено достоверное увеличение (Mann-Whitney U Test, Р<0,0001) уровня МСМ (Ме 0,8 г/л против значений контроля 0,4 г/л ) и концентрации МДА (Ме 4.5 ммоль/мл против 3.6 ммоль/мл., соответственно).

Патологическое повышение уровня МСМ и конечного продукта ПОЛ- МДА в плазме крови больных отражает формирование хронического оксидантного стресса. У больных, перенесших ишемический инсульт, в отличие от контроля, избыточная липопероксидация (повышение МДА) положительно коррелирует с образованием продуктов распада белков и их комплексов (МДА /МСМ: rs=+0.4, P<0.04), что свидетельствует о связи повышения уровня афизиологических метаболитов (МДА, МСМ) и нарушения белкового обмена. В восстановительном периоде инсульта факторами, усиливающими ОС являются повышение активности МАО тромбоцитов и САО плазмы крови. Формирование хронического ОС и эндогенной интоксикации приводит к появлению защитно-компенсаторной реакции, связанной с повышением функциональной активности сывороточного альбумина.

Патогенетическое значение снижения функциональной активности сывороточного альбумина.

У 6 (20%) больных с хорошим восстановлением неврологических функций выявлено повышение связывающей способности альбумина (ЭКА, среднее значение 49,0 г/л ± 6,8 против значений контроля 44,0 г/л ± 3,1) Mann-Whitney U Test, Р0,001. В этих случаях защитно-компенсаторная реакция СА, направленная на уменьшение эндогенной интоксикации, заключается в сочетанном повышении связывающей способности (ЭКА) и общей концен­трации (ОКА) альбумина (rs= + 0.64, р=0.001). У больных ишемическим инсультом выявлена положительная корреляция увеличения ОКА и улучшения восстановления нарушенных (преимущественно моторных) функций (ОКА/индекс Бартел: rs = +0,40, р=0,02). Однако, ключевая роль в детоксикации продуктов избыточного катаболизма, в частности, обусло­вленного повышением активности МАО, САО и концентрации МСМ и МДА, принадлежит акцепторной способности альбумина (ЭКА, РСА). Результаты логистической регрессии свидетельствуют о причинно-следственной связи между повышением концентрации МСМ, МДА (маркеров эндогенной интоксикации) и усилением связывающей способности альбумина (критерий сопряженности признаков МДА/ЭКА χ= 9,14, p=0,0001, ОШ=3,19, 95% ДИ [1,54- 6,12]; критерий сопряженности признаков МСМ/РСА χ= 9.0, p=0,02, ОШ=14,66 95% ДИ [4,23- 24,19]).

Ухудшение восстановле­ния неврологических функций у больных ишемическим инсультом патогенетически связано со сниженением ак­цепторной способности альбу­мина (РСА,ЭКА). Снижение защитно-компенсаторной реак­ции СА выявлено у 20 (67%) больных с тяжелым и умерен­ным неврологическим дефици­том. В этих случаях отмеча­лось (Рисунок 5) выраженное снижение акцепторной спосо­бности альбумина (РСА Ме 65,8% против значения контроля Ме 95,1%; ЭКА М 31,2 г/л ± 7,5 против значений контроля М 44,0 г/л ± 3,1) по сравнению с контрольной группой (Mann-Whitney U Test, Р<0,001).

По данным логистической регрессии, снижение повседневной актив­ности (индекс Бартел 70 баллов) у больных связано с уменьшением ЭКА (критерий сопряженности признаков ЭКА/индекс Бартел χ=5,19, p=0,02). Увеличение тяжести очагового неврологического дефицита (суммарный балл NIHSS) сопровождается снижением интегрального показателя связывающей способности альбумина – РСА (критерий сопряженности признаков РСА/NIHSS χ=4,34, p=0,03; ОШ = 1,56, 95% ДИ [1,36–2,90]).

Выявленное у больных ишемическим инсультом снижение функцио­нальной активности сывороточного альбумина, является следствием измененного состояния его молекул (Узбеков М.Г., с соавт. 2009). В этих случаях снижение функциональной активности альбумина приводит к нарушению его биологических функций (транспортной, детоксикационной, антиоксидантной) и формированию патологических метаболических путей.

Формирование синдрома ЭИ обосновывает целесообразность коррекции тактики лечения больных ишемическим инсультом. Полученные данные о нарушении связывающей способности альбумина сыворотки крови свидетельствуют о возможном изменении фармакокинетических, фармакодинамических и токсических свойств лекарственных препаратов, что может привести к снижению терапевтического эффекта и ухудшению реабилитационного потенциала больных, перенесших ишемический инсульт.

ВЫВОДЫ

  1. В остром периоде ишемического инсульта регресс неврологической симптоматики больных и благоприятный функциональный исход к 1 и 3 месяцу заболевания патогенетически связаны с активацией защитно-компенсаторных (нейроспецифических и неспецифических) гумораль­ных реакций на первой неделе заболевания. Эти реакции включают: селективную кратковременную активацию и быструю нормализацию гуморального ответа естественного иммунитета, оцениваемого по уровню аутоантител к мозгоспецифическиму белку астроглии (GFAP) и фактору роста нервов (NGF) в сыворотке крови, а также повышение активности моноаминоксидазы тромбоцитов (Р<0,0001) и связывающей способности альбумина сыворотки крови (Р<0,0003).
  2. Предикторами благоприятного функционального ихода заболевания на 1 и 3 месяцы являются: повышение сывороточного содержания первич­ных, антигензависимых аутоантител к фактору роста нервов на 7 сутки и активности моноаминоксидазы тромбоцитов на 5 сутки заболевания.
  3. Нарушение восстановления неврологических функций к 1 и 3 месяцу заболевания у больных ишемическим инсультом патогенетически связано с декомпенсацией нейроспецифических и неспецифических защитно-компенсаторных гуморальных реакций в остром периоде.
  4. Декомпенсация нейроспецифических и неспецифических защитно-компенсаторных гуморальных реакций приводит к формированию ряда патохимических изменений: длительному повышению уровня аутоантител к мозгоспецифическим белкам астроглии (GFAP; S100b), снижению активности моноаминоксидазы тромбоцитов и появлению синдрома неспецифической метаболической эндогенной интокси­кации.
  5. В остром периоде ишемического инсульта у 40 % больных выявлен синдром метаболической эндогенной интоксикации, ухудшающий прогноз восстановления неврологических функций к 1 месяцу заболевания. Биохимическими признаками синдрома эндогенной интоксикации являются повышение концентрации молекул средней массы (Р<0,0004) и малонового диальдегида (Р<0,01), а также снижение связывающей способности альбумина сыворотки крови (Р<0,0003).
  6. В остром периоде ишемического инсульта, снижение эффективной концентрации альбумина сыворотки крови на 5 сутки и повышение уровня первичных (антигензависимых) аутоантител к мозгоспеци­фическим белкам астроглии (GFAP, S100b) на 14 сутки имеют неблагоприятное прогностическое значение для восстановления неврологических функций к 1 месяцу заболевания.
  7. В восстановительном периоде ишемического инсульта у 60% больных выявлен синдром метаболической эндогенной интоксикации, патогене­тически связанный с ухудшением восстановления неврологических функ­ций. Биохимическими признаками синдрома эндогенной интоксика­ции являются повышение моноаминоксидазы тромбоцитов (Р<0,0001) и семи­карбазид-чувствительной аминоксидазы сыворотки крови (Р<0,01), а также с уменьшение резерва связывания альбумина сыворотки крови (Р<0,001).
  8. Формирование поздних эпилептических приступов у больных, перенесших ишемический инсульт, выявлено в 12% случаев. Длительность постинсультной эпилепсии и увеличение количества эпилептических приступов в анамнезе больных ассоциируются с повышением уровня естественных первичных (антигензависимых) аутоантител к фактору роста нервов NGF (Р<0,0001) и к кислому фибриллярному белку астроглии GFAP (Р<0,03), что свидетельствует об участии нейроиммунных механизмов в процессах аберрантной нейропластичности при постинсультной эпилепсии.
  9. Формирование синдрома деменции на 6 месяц заболевания у больных, перенесших ишемический инсульт, выявлено в 8 % случаев. Выраженность когнитивного дефицита при постинсультной деменции патогенетически связана с уменьшением уровня естественных аутоантител к двум нейроспецифическим белкам: нейрональному белку семейства интегринов МР 65 (Р<0,0001) и белку S100b (Р<0,00005). Предиктором постинсультной деменции на 6 месяц инсульта является снижение уровня аутоантител к белку МР 65 на 3 месяц заболевания (Р<0,0001).
  10. В позднем восстановительном периоде заболевания тяжелое очаговое нарушение неврологических функций (преимущественно моторный и сенсорный дефицит) патогенетически связано с уменьшением уровня естественных аутоантител к фактору роста нервов NGF (Р<0,02), что свидетельствует о регуляторной роли этих аутоантител в процессах репаративной нейропластичности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. В остром периоде ишемического инсульта для уточнения прогноза заболевания и коррекции тактики лечения (наряду с данными клинико-инструментального мониторинга) целесообразно включить в алгоритм обследования больных определение в сыворотке крови - уровня естественных аутоантител к белку астроглии (GFAP), фактору роста нервов (NGF), а также функциональной активности альбумина (ЭКА, РСА) и активности МАО тромбоцитов.
  2. В острейшем периоде ишемического инсульта не рекомендуется назначать группу препаратов ингибиторов МАО, так как повышение МАО является защитно-компенсаторной реакцией и улучшает прогноз восстановления нарушенных функций.
  3. Больным ишемическим инсультом с тяжелым очаговым неврологи­ческим дефицитом к 21 суткам (включающим нарушение ВКФ, моторный и сенсорный дефицит) рекомендуется динамическое наблюдения за состоянием высших корковых функций для исключения формирования синдрома деменции.
  4. У больных ишемическим инсультом с тяжелым очаговым невро­логическим дефицитом и/или умеренными когнитивными нарушениями сосудистого генеза целесообразно определение уровня естественных аутоантител к мембранному нейрональному белку (МР 65) на 3 месяц ишемического инсульта для определения риска постинсультной деменции и раннего назначения патогенетической терапии.
  5. В восстановительном периоде инсульта для коррекции тактики лечения целесообразно включение в алгоритм обследования больных определение активности МАО тромбоцитов, функциональной активности альбумина (ЭКА, РСА) и САО сыворотки крови.
  6. В восстановительном периоде инсульта больным, у которых наблюдается снижение акцепторной способности и общей концентрации альбумина, повышение активности МАО должна быть проведена патогенетическая терапия и скорректирован комплекс нейрореабилита­ционных мероприятий.
  7. В позднем восстановительном периоде инсульта у больных с тяжелым очаговым моторным и сенсорным дефицитом рекомендуется проводить курсы иммуномодулирующей терапии.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

Статьи, опубликованные в ведущих рецензируемых научных журналах

  1. Poletaev A.B., Abrosimova A.A.,  A.A., Socolov M.A., Gekht A.B., A.B., Alferova V.V., Gusev E.I., Nicolaeva T.Ya. Dialectics and implications of natural neurotropic autoantibodies in neurological disease and rehabilitation. //Clinical and Developmental Immunology.- 2004. - V. 11. -  № 2. - Р. 151-156.
  2. Алферова В.В., Гехт А.Б., Полетаев А.Б., Абросимова А.А., Беликова Л.П., Чумакова А.Л., Николаева Т.Я., Гусев Е.И. Нейротропные естественные Аутоантитела класса IgG в сыворотке крови больных ишемическим инсультом при различном исходе заболевания. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 2008. - Т. 108.- Вып. 1. - С. 56-60.
  3. Алферова В.В., Узбеков М.Г., Мисионжник Э.Ю., Лукъянюк Е.В.,  Гехт А.Б, Шкловский В.М. Патогенетическое значение активности МАО у больных с очаговой неврологической симптоматикой. // Соц. и Клин. психиатрия.- 2010. - Т. 20.- №4. - С. 46-50.
  4. Узбеков М.Г., Алферова В.В., Мисионжник Э.Ю., Лукъянюк Е.В.,  Гехт А.Б., Шкловский В.М. Усиление перекисного окисления липидов и компенсаторная реакция сывороточного альбумина у больных в восстановительном периоде ишемического инсульта. // Российский медико-биол. вестник им. академика И.П. Павлова. - 2010. - №1 - С. 49-54.
  5. Алферова В.В., Узбеков М.Г., Мисионжник Э.Ю., Лукъянюк Е.В.,  Гехт А.Б., Шкловский В.М. Эндогенная неспецифическая метаболическая интоксикация и особенности реакции компенсации в восстановительном периоде ишемического инсульта. // Журнал неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - Т. 110.- № 4.- Вып. 2. - С. 36-41.
  6. Узбеков М.Г., Алферова В.В., Мисионжник Э.Ю., Гехт А.Б. К вопросу о патохимических изменениях системы метаболического гомеостаза в остром периоде ишемического инсульта. // Российский медико-биол. вестник им. акад. И.П. Павлова.- 2010. - № 3. - С. 72-76.
  7. Узбеков М.Г., Алферова В.В., Мисионжник Э.Ю., Гехт А.Б. Активность моноаминооксидазы (МАО) в остром периоде ишемического полушарного инсульта. // Российский медико-биол. вестник им. акад. И.П. Павлова. - 2010. - № 4. - С. 114-118.
  8. Алферова В.В., Узбеков М.Г., Мисионжник Э.Ю., Лукъянюк Е.В., Гехт А.Б., Шкловский В.М. Хронический оксидантный стресс и особенности биотрансформации эндотоксинов у больных с очаговым нарушением неврологических функций. // Соц. и Клин. психиатрия.- 2011. - №1. - С. 25-28.
  9. Узбеков М.Г., Алферова В.В., Мисионжник Э.Ю., Гехт А.Б. Активация моноаминоксидазы как компенсаторная реакция при ишемическом инсульте. // Нейрохимия.- 2011. -Т. 28. - № 2. - С. 155-157.
  10. Алферова В.В., Узбеков М.Г., Мисионжник Э.Ю., Лукъянюк Е.В., Гехт А.Б., Шкловский В.М. Роль семикарбазид-чувствительной аминоксидазы в нарушении детоксикации эндогенных соединений у больных ишемическим инсультом. // Журнал неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2011. - № 2- Вып. 2. - С. 18-22.
  11. Алферова В.В., Узбеков М.Г., Мисионжник Э.Ю., Лукъянюк Е.В., Гехт А.Б., «Способ прогнозирования восстановления неврологических функций у больных в остром периоде ишемического инсульта». Патент № 2423711. Зарегистрирован в Государственном Реестре изобретений РФ 10.07. 2011, Бюллетень №19.
  12. Uzbekov M.G., Alferova V.V., Misionzhnik E.Yu., Gekht A.B. Activation of Monoamine Oxidase as a Compensatory Response during Ischemic Insult. // Neurochemical Journal. -2011.- V. 5.- № 2.- Р. 138–140.
  13. Шкловский В. М., Алферова В. В., Мисионжник Э. Ю., Краснов В. Н., Гусев Е. И., Узбеков М. Г., Гехт А. Б., Лукьянюк Е. В. Значение синдрома эндогенной интоксикации для восстановления нарушенных функций после ишемического инсульта. // Доктор. РУ. - 2011. - № 4. - Вып. 63.- С. 27-30.
  14. Алферова В.В., Узбеков М.Г., Мисионжник Э.Ю., Гехт А.Б. Клиническое значение гуморальных компенсаторных реакций в остром периоде ишемического инсульта. // Журнал неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2011. - № 8. - Вып. 1.- С. 36-40.
  15. Алферова В.В., Узбеков М.Г., Мисионжник Э.Ю., Лукъянюк Е.В., Гехт А.Б., Шкловский В.М. Серологические маркеры эндогенной интоксикации в комплексной оценке реабилитационного потенциала больных перенесших ишемический инсульт. // Соц. и Клин. психиатрия. - 2011. - № 3. -  С. 25-28.
  16. Узбеков М.Г., Алферова В.В., Мисионжник Э.Ю, Гехт А.Б. Изменение активности МАО тромбоцитов в острейшем периоде ишемического инсульта ассоциируется со степенью восстановления неврологических функций. // Бюл. эксперим. биол. и мед.- 2011.- Т.152.- № 8.- С. 155-157.

Публикации в других научных журналах и сборниках

  1. Алферова В.В., Комиссарова И.А., Гусев Е.И., Гехт А.Б. Применение метаболитной терапии в остром периоде ишемического инсульта. //Материалы VIII Российского национ. конгресса «Человек и лекарство». -М., 2001.- С.73
  2. Гехт А.Б., Гусев Е.И., Боголепова А.Н., Алферова В.В. Принципы реабилитации и фармакотерапии в восстановительном периоде инсульта // Материалы VIII Всероссийского съезда неврологов. -Казань. 2001.-С. 220.
  3. Алексеева Г.В, Баттаев Н.А., Алферова В.В. Фармакологическая коррекция постгипоксических энцефалопатий. // Материалы VIII Российского национ. конгресса «Человек и лекарство». - М., 2001. - С.78
  4. Гусев Е.И., Комиссарова И.А., Алферова В.В. Опыт применения метаболитного комплекса препаратов Глицин, Биотредин, Лимонтар в терапии ишемического инсульта. // Terra medica.- 2001. - № 4. - С. 37-38.
  5. Алферова В.В., Иконникова Е.М., Швецова Е.Е. Комплексный подход к лечебно-реабилитационной работе при подкорковых дизартриях. // Материалы II межд. конференции «А.Р. Лурия и психология 21 Века». - М., 2002. - С. 3.
  6. Абросимова А. А., Соколов М. А., Полетаев А. Б., Гехт А. Б., Алферова В. В., Лусникова И. В. Естественные нейротропные аутоантитела в сыворотках больных с ишемическим инсультом, эпилепсией и болезнью Паркинсона // Материалы XI Всероссийской конференции "Нейроиммунология" и научно-практической конференции неврологов.- СПб., 2002. - С.56.
  7. Алферова В.В., Комиссарова И.А. Гехт А.Б. Опыт применения метаболитной терапии ишемического инсульта. // Материалы X Российского национ. конгресса «Человек и лекарство». - М., 2003. - С. 95.
  8. Полетаев А.Б., Алферова В.В., Абросимова А. А., Комиссарова И.А.,Соколов М. А., Гусев Е.И. Естественные нейротропные аутоантитела и патология нервной системы. // Нейроиммунология. - 2003. - Т.1.- №1.- С. 11-17.
  9. Алферова В.В., Гехт А.Б. Полетаев А.Б. Динамика показателей гуморального иммунитета при антибиотикотерапии у больных тяжелым ишемическим инсультом. // Материалы X Российского национ. конгресса «Человек и лекарство». - М., 2003. - С. 95.
  10. Gusev E.I., Gekht A.B., Poletaev A.B., Alferova V.V. Changes of neurotropic autoantibodies (NAAb) in the serum of stroke patients with different outcomes. // III Int. Conf. of Vascular Dementia. - Praga, Oct. - 2003.- Р. 5.
  11. Алферова В.В., Гехт А.Б. Полетаев А.Б., Гусев Е.И. Нейротропные аутоантитела в сыворотке крови больных ишемическим инсультом при различном исходе заболевания. // Материалы 1 Московской межд. конференции «Естественный аутоиммунитет в норме и патологии». - М., 2005. - С. 58.
  12. Шкловский В.М., Мисионжник Э.Ю., Лукьянюк Е.В., Узбеков М.Г., Алферова В.В., Шихов С.Н. Метаболические нарушения гомеостаза у больных после ишемического инсульта. // Материалы XIV Съезда психиатров России. - М., 2005. - С. 501-502.
  13. Алферова В.В., Гусев Е.И., Гехт А.Б., Полетаев А.Б.,  Абросимова А.А. Изменение нейротропных аутоантител в остром периоде ишемического инсульта при различном исходе заболевания. // Материалы IX Всероссийского Съезда неврологов. - Ярославль, 2006.- С. 362.
  14. Гехт А.Б., Алферова В.В., Полетаев А.Б., Николаева Т.Н., Гусев Е.И.,  Нейротропные аутоантитела у больных с моторным или выраженным когнитивным дефицитом. // Материалы IX Всероссийского Съезда неврологов. - Ярославль, 2006. - С. 388.
  15. Алферова, В. В., В. М. Шкловский. Факторы риска постинсультной деменции: особенности течения острого периода инсульта //Материалы Российской конференции «Современные принципы терапии и реабилитации психически больных» - М., 2006. - С. 262.
  16. Комиссарова И.А., Алферова В.В., Нарциссов Я.Р., Гусев Е.И. Применение метаболической терапии в остром периоде ишемического инсульта. //Материалы IX Всероссийского Съезда неврологов. – Ярославль, 2006. – С. 422.
  17. Feygina A.A., Guekht A.B., Alferova V.V., Lebedeva A.V., Poletaev A.B., Abrosimova A.A. Investigation of level of the neurotropic autoantibodies in patients with poststroke seizures. // 7th European Сongress on Epileptology.- Helsinki, 2006. July. - Suppl. - Р. 237.
  18. Фейгина А.А., Гехт А.Б., Полетаев А.Б., Алферова В.В. Клинические и нейроиммунологические аспекты приступов постинсультного генеза. // Материалы II Всероссийского Межд. Конгресса "Цереброваскулярная патология и инсульт". - С.Пб., 2007. - С. 346-347.
  19. Фейгина А.А., Гехт А.Б., Полетаев А.Б., Алферова В.В. Клинические и нейроиммунологические аспекты приступов постинсультного генеза. // Материалы XX съезда физиол. общества им. И.П. Павлова. - М., 2007. - С. 257
  20. Алферова В.В., Комиссарова И.А., Узбеков М. Г., Мисионжник Э.Ю. Синдром эндогенной интоксикации при ишемическом инсульте. // Материалы Российской конференции «Взаимодействие науки и практики в современной психиатрии». - М., 2007. - С. 314.
  21. Алферова В.В., Комиссарова И.А., Шкловский В.М., Лукъянюк Е.В. Применение метаболического комплекса: биотредин, глицин, лимонтар в реабилитации постинсультных больных. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.- 2007. – Инсульт.- С. 276.
  22. Шкловский В.М. Алферова В.В. Факторы риска постинсультной деменции. // Журнал неврологиия и психиатрия им. С.С. Корсакова. - 2007. Инсульт. - С. 276
  23. Шкловский В.М., Узбеков М.Г., Алферова В.В., Мисионжник Э.Ю. Лукьянюк Е.В. Формирование синдрома метаболической эндогенной интоксикации у больных, перенесших ишемический полушарный инсульт. // Материалы общероссийской конференции «Реализация подпрограммы “Психические расстройства” Федеральной целевой программы “Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями 2007-2011г.г.” - М., 2008.- С.389-390.
  24. Шкловский В.М., Алферова В.В., Лукъянюк Е.В., Мисионжник Э.Ю., Узбеков М. Г. Некоторые аспекты нарушения метаболизма у больных перенесших ишемический инсульт. // Журнал неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова.- 2008.- Т. 23.- № 2.- С. 23-27.
  25. Фейгина А.А., Лусникова И.В., Алферова В.В., Гехт А.Б. Нейроиммуно­логические аспекты эпилептических приступов. // Материалы 2-й Московской Межд. конференции «Иммунофизиология. Естественный аутоиммунитет в норме и патологии». - М., 2008. - С. 205-207.
  26. Алферова В.В., Полетаев А.Б., Лебедева А.В., Фейгина А.А., Сухорукова В.А., Абросимова А.А., Гехт А.Б. Аутоантитела к фактору роста нервов и белкам-маркерам нейроглии у больных перенесших ишемический инсульт при осложненном (постинсультная эпилепсия) и не осложненном течении заболевания. //Журнал неврол. и психиатрии имени С. С. Корсакова. - 2009. - Т.109. Эпилепсия. - № 11.- С. 6-12.
  27. Гусев Е.И., Гехт А.Б., Гуляева Н.В., Лебедева А.В., Алферова В.В.  Эпилептические приступы у больных инсультом – факторы риска, патогенез и ведение больных. //Материалы конференции «Эпилептология XXI века». - М., 2009.- С.-182.
  28. Алферова В.В., Узбеков М.Г., Мисионжник Э.Ю., Лукьянюк Е.В., Гехт А.Б., Шкловский В.М. Восстановительный период ишемического инсульта сопровождается выраженным эндотоксикозом и нарушением конформа­ционной целостности альбумина крови. //Материалы общероссийской конференции «Взаимодействие специалистов в оказании помощи при психических расстройствах». - М., 2009.- С. 360-361.
  29. Алферова В.В., Шкловский В.М., Лукъянюк Е.В., Мисионжник Э.Ю., Узбеков М. Г. Эндогенная неспецифическая интоксикации при ишемическом инсульте. //Материалы I Межд. конгресс «Нейрореабилитация-2009». - М., 2009.- С. 34.
  30. Алферова В.В., Гусев Е.И., Гехт А.Б., Полетаев А.Б. Прогностическое значение динамики аутоантител в восстановительном периоде ишемического инсульта. //Материалы I Межд. конгресс «Нейрореабилитация-2009». - М., 2009. – С. 20.
  31. Алферова В.В., Шкловский В.М., Узбеков М.Г., Мисионжник Э.Ю., Лукъянюк Е.В., Гехт А.Б. Роль хронического окислительного стресса и компенсаторных метаболических реакций у больных, перенесших ишемический инсульт. //Материалы XV Съезда психиатров России. - М., 2010.- С. 364.
  32. Uzbekov M.G., Alferova V.V., Misionzhnik E.Yu., Gekht A.B. Change in platelet monoamine oxidase activity in the acutest period of ischemic stroke is associated with the degree of neurological recovery. // Biomedical and Life Sciences. - 2011. - DOI: 10.1007/s10517-011-1486-6 Online.

Список использованных сокращений

ВКФ  - высшие корковые функции

ГЭБ - гемато-энцефалический барьер

ДНК  - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИИ - ишемический инсульт

КТ  - компьютерная томография (рентгеновская)

МАО  - моноаминоксидаза тромбоцитов

МДА  - малоновый диальдегид

МРТ - магнитно-резонансная томография

МСМ - молекулы средней массы

НСБ - нейроспецифические белки

ОКА  - общая концентрация альбумина

ПИД  - постинсультная деменция

РСА - резерв связывания альбумина

СА - альбумин сыворотки крови

САО  - семикарбазид-чувствительная аминоксидаза сыворотки крови

Т1-ВИ - МР-изображения, взвешенные по Т1

Т2-ВИ - МР-изображения, взвешенные по Т2

ТИА  - транзиторные ишемические атаки

УКР - умеренные когнитивные расстройства

ЭИ - неспецифическая эндогенная интоксикация

ЭКА  - эффективная концентрация альбумина

ЭП - эпилептические приступы

еААТ  - естественные аутоантитела

еААТ1  - антигензависимые, идиотипические аутоантитела

еААТ2  - антителозависимые, антиидиотипические аутоантитела

GDS  - шкала общего ухудшения когнитивных функций

CDT  - тест «Рисование часов»

HDRS-D - шкала Гамильтона для депрессии

MMSE  - краткая шкала оценки психического статуса

mRS  - модифицированная шкала Рэнкин

NIHSS  - шкала инсульта Национального института здоровья (США)

NINDS-AIREN - диагностические критерии сосудистой деменции, предложенные

  рабочей группой – National Institute of Neurological Disorders and Stroke –

  Association Internationale pour la Recherche et l'Enseignement en Neurosciences

  (Roman et al.,1993)

 



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.