WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

МОРГУНОВ

ЛЕОНИД  ЮЛЬЕВИЧ

Дефицит андрогенов и ассоциированная с ним патология

в общесоматической практике

14.00.05 – «Внутренние болезни»

14.00.03 – «Эндокринология»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва – 2008

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный

медико-стоматологический университет Росздрава»

Научные  консультанты:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Верткин Аркадий Львович;

доктор медицинских наук, профессор Аметов Александр Сергеевич

Официальные оппоненты: 

Академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор  Мартынов Анатолий  Иванович.

Доктор медицинских наук, профессор Анциферов Михаил  Борисович

Доктор медицинских наук, профессор Цурко Владимир Викторович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет»Росздрава        

Защита состоится «___» ______________ 2008 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета  Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127473,г.Москва, ул. Делегатская,д.20/1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке  ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава (127206, г.Москва, ул.Вучетича, д. 10а)

Автореферат разослан  «____»______________ 2008 г.

       

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор                                         СТРЮК Р.И.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

С возрастом репродуктивная система мужчины претерпевает определенные изменения, с которыми связывают не только снижение качества жизни, но и ее продолжительность. Несмотря на проводимые аналогии с менопаузой, изменения гормонального статуса у мужчин существенно отличаются от происходящих у женщин гормональных сдвигов и определяются как биохимический синдром, возникающий в зрелом возрасте и характеризующийся недостаточностью андрогенов в сыворотке крови, сопровождающейся или не сопровождающейся снижением чувствительности организма к андрогенам (Lunenfeld В., 2005).

Биологическое действие тестостерона (Тс) определяется не только его абсолютным значением в крови, но и уровнем чувствительности тканей и органов-мишеней и их ответной реакцией. Так, в отличие от здоровых мужчин содержание Тс в крови у мужчин, страдающих различной соматической патологией, в аналогичном возрасте значительно ниже (G. Lunglmayr, 1997).

Известно, что заболеваемость и смертность от кардиоваскулярной патологии среди мужчин в 3-5 раз выше, чем среди женщин (Goodman-Gruen and Barrett-Connor, 1996), у которых до наступления менопаузы реализуется антисклеротическое действие эстрогенов. Еще в 1930 году было показано, что артериальная гипертензия (АГ) чаще развивается у мужчин со снижением половой функции (Карчикян С.И., 1930), а лечение Тс оказывает выраженное гипотензивное действие (Глухенький Т.Т., 1946). Много позже (Troms Study, 2003) было показано, что концентрации общего Тс и гормона, связывающего половые стероиды (ГСПС), имеют отрицательную корреляцию с систолическим артериальным давлением (АД) и массой миокарда левого желудочка (Svartberg J. и соавт., 2004). Более того, при сочетании АГ с ожирением и сахарным диабетом (СД)  гипогонадизм выявляется, соответственно, у 55% и 75% мужчин, а при сочетании всех трех состояний – у 82%.

Hak A.E. и соавт. (2002) и Muller M. и соавт. (2004) выявили отрицательную связь между уровнем эндогенного Тс и степенью прогрессирования атеросклероза аорты и увеличением толщины «интима-медиа» сонной артерии у мужчин. По другим данным (Phillips G.B. и соавт., 1994); Sieminska L. и соавт., 2003; Tivesten A. и соавт., 2007) низкий уровень Тс сопутствует более тяжелому стенозирующему атеросклерозу коронарных артерий и сосудов ног.  В исследовании The South Yorkshire Study (2003) показано, что гипогонадизм диагностируется у каждого четвертого мужчины, а у больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) низкие значения Тс ассоциируются с худшим прогнозом заболевания (Pugh P.J., 2001).

Снижение концентрации Тс часто встречается у больных СД (Fukui M. et al., 2007). При этом декомпенсация СД типа 1 может обусловливать снижение секреции Тс у мужчин в любом возрасте, однако секреция андрогенов в этом случае полностью восстанавливается после компенсации заболевания (С.Калинченко с соавт., 2003). При СД типа 2, особенно у тучных пациентов, нередко наблюдается пониженное содержание свободного и общего Тс и не связано с течением болезни. По мнению многих исследователей (Simon D. и соавт., 1992; Defay R. и соавт., 1998; Selvin E. и соавт., 2007) андрогены могут непосредственно влиять на метаболизм глюкозы и развитие резистентности к инсулину, независимо от эффектов ожирения. Эти данные позволили  Tibblin G. и соавт. (2007) предположить, что снижение уровня Тс является независимым фактором риска возникновения СД типа 2, поскольку его дефицит ведет к развитию инсулинорезистентности. Chen RY и соавт.(2006) выявили обратную корреляцию между концентрацией Тс, окружностью талии и уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности (ХЛПНП), а Stellato R.K.(2006) - риском развития инсулинорезистентности и СД типа 2. Положительная корреляция  установлена между уровнем Тс и ЛПВП и отрицательная – между содержанием в сыворотке общего холестерина (ОХС), ЛПНП и Тс (Sieminska L. и соавт.,2003; Barud W. и соавт., 2005).

Обобщая имеющиеся данные, Дедов И.И. и Калинченко С.Ю. (2006) в своей фундаментальной монографии констатировали, что низкий уровень Тс у мужчин следует рассматривать как один из компонентов метаболического синдрома.

Андрогены играют важную роль в костном метаболизме. По мнению ряда исследователей (Amin S, Zhang Y, Sawin CT и соавт., 2000) андрогенная недостаточность – одна из основных причин потери костной массы у мужчин. Снижение уровня андрогенов выявляют примерно у 20 - 30% мужчин с переломами позвоночника и у 50% пожилых мужчин с остеопоретическими переломами шейки бедра. Более того, эти переломы в прогностическом плане являются более тяжелыми, чем аналогичные – у женщин. В частности, показано, что госпитальная смертность после переломов бедра у мужчин в 2 раза выше, чем у женщин (Terrence H., 1997), а общая летальность в течение первого года после перелома составляет 30–50% и 20% соответственно.

Tsujimura A. и соавт. (2003) показали наличие прямой корреляции между уровнем биоактивного Тс и эректильной функцией, а Kratzik C.W. и соавт. (2007)  установили, что у мужчин с гипогонадизмом с каждым годом жизни риск развития эректильной дисфункции (ЭД) увеличивается на 8.2%, а с каждым лишним кг/м индекса массы тела - на 7,6%.

Всего несколько исследований были посвящены изучению взаимосвязи андрогенного статуса у мужчин с соматической патологией. По данным Makarevich AE.(2003); Karadag F. и соавт. (2007); Svartberg J. и соавт. (2007) степень дыхательной недостаточности у больных с обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) была обратно пропорциональная уровню Тс. При этом Kaminschke А. и соавт. (1998) выявили снижение уровня Тс у всех пациентов, постоянно принимающих системные глюкокортикоиды, тогда как у других больных с ХОБЛ эти изменения наблюдались только в половине случаев.

В течение длительного времени возможность заместительной терапии тестостероном не обсуждалась вследствие широко распространенного мнения о «физиологичности» гормональных изменений, происходящих с возрастом в мужском организме. Отчасти это было связано и с негативными последствиями применения первых синтетических производных Тс, которые обладали канцерогенным влиянием на печень. В последние годы ситуация постепенно меняется, появились немногочисленные данные, свидетельствующие об улучшении коронарного кровотока у мужчин с ИБС (Rosano G. M.,1999) под влиянием препаратов Тс. При сердечной недостаточности применение андрогенов приводит к лучшей переносимости физической нагрузки и повышению сердечного выброса (Pugh P.J., Jones R.D., 2004).

В настоящее время синтезированы новые безопасные и эффективные препараты тестостерона для проведения андрогензаместительной терапии у мужчин. Среди них заслуживают внимание препараты для внутримышечного введения, содержащие смесь эфиров тестостерона, характеризующихся разной фармакокинетикой, что обеспечивает пролонгацию действия препарата. Существенным недостатком этих препаратов являются колебания концентрации тестостерона в крови от супра- до субфизиологических, что ощущается рядом больных, а также необходимость частых инъекций.

Новый препарат-депо с замедленным высвобождением действующего вещества представляет собой тестостерона ундеканоат (ТУ), применяющийся в виде инъекций всего 4 раза в год. Поскольку после его инъекции уровень тестостерона в течение 12 недель поддерживается в физиологических пределах, без патологических повышений и снижений, такой режим терапии имеет значительное преимущество перед другими схемами лечения, предусматривающими в среднем 22 инъекции в год.

Несмотря на большой спектр препаратов тестостерона, до настоящего времени не разработаны четкие показания для лечения андрогенодефицитного состояния у мужчин при наличии сопутствующих заболеваний. Сложным остается вопрос о влиянии терапии андрогенами на некоторые системы мужского организма. Оценка влияния андрогенов на сердечно-сосудистую систему и предстательную железу неоднозначна, что ограничивает распространение данной терапии (М. Б. Анциферов, 2007). 

Социологи утверждают, что возрастным проблемам мужчин уделяется недостаточно внимания, многие врачи считают имеющиеся у пациентов клинические проявления отражением основного заболевания или начавшегося старения и не связывают их со снижением уровня Тс. Ситуация осложняется еще и тем, что сами пациенты связывают симптомы появившегося гипогонадизма с каким-либо заболеванием и упорно посещают терапевтов, кардиологов, неврологов и других специалистов.

В свою очередь, развитие научных исследований в данной области позволит разработать клинико-диагностический подход и единые стандарты обследования и медикаментозной терапии этих пациентов, что позволит улучшить качество жизни больных и осуществить лечение и профилактику развивающихся характерных для данного возраста заболеваний.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Определить распространенность, клиническое и прогностическое значение приобретенного гипогонадизма у мужчин с соматической патологией и способы его медикаментозной коррекции.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

  1. Изучить распространенность клинических симптомов и лабораторных показателей андрогенного дефицита у мужчин с соматическими заболеваниями.
  2. Оценить влияние андрогенного дефицита на течение кардиоваскулярной патологии и компонентов метаболического синдрома.
  3. Изучить взаимосвязь андрогенного дефицита и минеральной плотности костной ткани у мужчин с соматическими заболеваниями.
  4. Выявить нарушения эректильной функции у мужчин с соматической патологией на фоне дефицита андрогенов.
  5. Изучить информированность врачей общей практики о проблеме андрогенного дефицита.
  6. Оценить эффективность и безопасность терапии тестостероном в комплексном лечении мужчин с соматическими заболеваниями.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

На основании результатов клинических и лабораторных исследований впервые проведена оценка распространенности андрогенного дефицита у мужчин с соматической патологией и показано, что таковой выявлялся практически у 80% обследованных.

Научно обосновано, что опросник AMS может служить достоверным методом клинической диагностики дефицита андрогенов, а его чувствительность сопоставима с прямыми способами лабораторной диагностики уровня половых гормонов.

Проведенным анализом установлено, что распространенность андрогенного дефицита не зависит от возраста пациентов (r=0,04) и четко коррелирует с наличием соматических заболеваний.

Показано, что у пациентов с артериальной гипертензией (АГ), ИБС, сахарным диабетом (СД) , остеопорозом, ожирением, ХОБЛ и алкоголизмом с высокой частотой встречается андрогенный дефицит, тяжесть и распространенность которого увеличивается при их сочетании.

Получены новые данные, что у пациентов с ИБС, имеющих дефицит андрогенов, достоверно чаще отмечаются инфаркты миокарда (35,9% против 7,5% в сравнении с пациентами без дефицита андрогенов), стенокардия и эпизоды безболевой ишемии миокарда, частота которых увеличивается при сочетании ИБС с артериальной гипертензией и сахарным диабетом типа 2.

       Подтверждено, что у пациентов с сахарным диабетом типа 2, особенно при плохой его компенсации и большой продолжительностью заболевания, тяжесть дефицита андрогенов выражена значительнее и усиливается при его сочетании с другими компонентами метаболического синдрома.

Впервые изучена высокая распространенность потери костной массы у мужчин с соматической патологией на фоне дефицита андрогенов. Практически у всех мужчин с определенным андрогенным дефицитом, выявлена сниженная плотность костной ткани: в 31,2% диагностирован остеопороз, в 43,1% - остеопения.

В ходе исследования выявлено, что ЭД диагностирована у каждого третьего мужчины  с АГ у каждого второго - с ИБС и ХОБЛ и в 75% - при сочетании этих заболеваний. Столь же высокой отмечена частота ЭД у больных с СД типа 2.  Высокая распространенность ЭД  наблюдается также у пациентов с комбинацией СД, АГ и ХОБЛ и у лиц, злоупотребляющих алкоголем вне зависимости от висцеральных поражений.

Впервые установлено, что резистентность к гиполипидемической терапии должна служить поводом к исследованию половых гормонов и решению вопроса о назначении заместительной терапии андрогенами, поскольку  у пациентов с дефицитом андрогенов нет достоверной разницы в показателях липидного профиля вне зависимости от приема статинов.

Впервые предложено включить инъекционную форму тестостерона ундеканоата в комплексную терапию мужчин с соматическими заболеваниями и дефицитом андрогенов.

       Доказано, что включение в комплексную терапию мужчин с дефицитом андрогенов и соматической патологией инъекционной формы тестостерона ундеканоата повышает качество их жизни, снижает заболеваемость и значительно улучшает компенсацию патологических процессов. К примеру, в группе пациентов, получавших только гипотензивную терапию, наблюдалось достоверное снижение АД от исходного уровня, но у пациентов, получавших гипотензивную терапию и препарат тестостерона, наблюдалось большее снижение АД: уровень САД составил в среднем 138,4 мм рт. ст. против 128,6 мм рт.ст., уровень ДАД 84,2 против 79,5 мм рт.ст. соответственно.

Установлено, что длительное применение терапии препаратами тестостерона является безопасным и эффективным методом терапии у данного контингента больных.

ПРАКТИЧЕСКАЯ  ЗНАЧИМОСТЬ

Предложенный опросник AMS для скринингового выявления дефицита андрогенов у мужчин, имеющих соматическую патологию, позволит своевременно диагностировать клинически выраженный гипогонадизм, а  разработанный алгоритм клинико-лабораторного обследования этих пациентов даст возможность определить последующую тактику их лечения.

Ранняя диагностика андрогенного дефицита у мужчин с ИБС, артериальной гипертензией, сахарным диабетом типа 2, ожирением и остеопорозом  у мужчин, особенно в их сочетании, позволит своевременно включить в схему базисного лечения заместительную терапию андрогенами.

В работе установлено, что информированность практикующих врачей о проблеме андрогенного дефицита соответствует низкому уровню. Так, больше половины врачей предполагают, что дефицит андрогенов -лишь проблема эректильной дисфункции и 43% считают, что корригировать данную патологию может лишь уролог.

Толерантность к гиполипидемической терапии является основанием к исследованию уровня половых гормонов и при наличии дефицита андрогенов требует дополнительного назначения препаратов тестостерона. У всех пациентов на фоне терапии отмечалось достоверное улучшение липидного профиля. Это выражалось в достоверном снижении содержания общего холестерина (с 7,1 до 5,7, р<0,001), ЛПНП (с 4,2 до 3,0, р<0,001) и триглицеридов (с 3,0 до 1,9, р<0,001).

Доказанная безопасность терапии инъекционной формой тестостерона, а именно уменьшение клинических проявлений расстройств мочеиспускания у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), отсутствие нарастания уровня простат-специфического антигена (PSA) в лечении дефицита андрогенов у мужчин с соматической  патологией должна ориентировать практических врачей на более широкое ее применение.

Внедрение в лечебный и педагогический процесс информации об андрогенном дефиците вообще и, в частности, о клинической и прогностической его роли при сочетании с соматической патологией позволит повысить образованность практических врачей, способствовать повышению эффективности лечения и улучшить прогноз заболевания.

ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ СОИСКАТЕЛЯ В РАЗРАБОТКЕ ПРОБЛЕМЫ

Автором самостоятельно проведен набор пациентов в исследование работы: лично проведен анализ их анамнеза, имеющих сочетание соматической патологии с андрогенодефицитом. Проанализированы результаты анкетирования врачей. Автором лично проведена статистическая обработка обобщенного материала и сделаны научные выводы и практические рекомендации.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

  1. Отмечается высокая распространенность и низкая выявляемость андрогенного дефицита у мужчин с соматической патологией.
  2. Андрогенный дефицит и ассоциированные с ним состояния являются фактором, усугубляющим течение соматической патологии.
  3. Включение тестостерона в комплексную терапию соматических заболеваний повышает эффективность лечения, хорошо переносится и является безопасной.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности городского кабинета по диагностики и лечению остеопороза Департамента здравоохранения Москвы, поликлинического отделения городской клинической больницы  N 81 ДЗ Москвы, консультативно-диагностических центров, кардиологических, терапевтических и эндокринологических отделений ГКБ №20, №50 и №81 ДЗ Москвы, окружных эндокринологических отделений г. Москвы, отделений урологии ГКБ №8 г.Саратова и в учебно-методической работе со студентами и курсантами последипломного образования на кафедрах эндокринологии и диабетологии  РМАПО и клинической фармакологии и фармакотерапии МГМСУ.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы диссертации доложены на международном конгрессе по андрологии (Сочи, 2006), Сибирском национальном конгрессе «Здоровье человека как основа национальной безопасности» (Красноярск, 2006), международной научно-практической конференции «Остеопороз: эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение» (Евпатория, Украина, 2006), Всероссийском конгрессе по андрологии (Сочи, 2007),1st European Congress of the Aging Male (Warsaw, Poland, 2007),VI региональной научно-практической конференции урологов Западной Сибири (Белокуриха, 2007), II Съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Томск, 2007), V конференции Российского диализного общества (Москва, 2007), Объединенном Российском Национальном конгрессе кардиологов и Конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 2007), XI Съезде Российского общества урологов (Москва, 2007), II Национальном  конгрессе терапевтов (Москва, 2007), Круглом столе «Мужское здоровье как демографический фактор» комитета по социальной политики Федерального собрания РФ (Москва, 2007) и на межкафедральной клинической конференции сотрудников кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии и госпитальной терапии N1 МГМСУ, эндокринологии  и диабетологии РМАПО и ФГУ ЭНЦ  Росмедтехнологий.

ПУБЛИКАЦИИ.

       По теме диссертации опубликовано 53 печатные работы, в том числе 14 в изданиях, рекомендованных ВАК для докторских диссертаций, 1 методические рекомендации и 1 глава в монографии ( в соавторстве).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертационная работа изложена на 250 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы с результатами исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация проиллюстрирована 18 рисунками, 21 таблицей. Список литературы включает 275 источников (48 отечественных и 227 зарубежных).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

На первом этапе был проведен скрининг мужчин с наиболее часто встречающимися в клинике внутренних болезней соматическими заболеваниями для выявления клинических и лабораторных признаков дефицита андрогенов. 

Критерии включения: возраст старше 18 лет, наличие документированной соматической патологии, информированное согласие на обследование.

Критерии исключения: онкологические заболевания, приобретенный первичный гипогонадизм, заболевания, приводящие к снижению секреции тестостерона (гиперпролактинемия, гипотиреоз), выраженные нарушения функции почек и печени, врожденная патология, сопровождающаяся гипогонадизмом.

Критериям включения соответствовали 721 мужчина в возрасте от 23 до 81 года (средний возраст 51,5±11,9 лет), наблюдавшихся у кардиологов и терапевтов в стационарах САО города Москвы (ГКБ №20, №50 и №81). Эти пациенты были объединены в группу I. Все имели терапевтические заболевания, продолжительность которых варьировала от 0,5 года до 32 лет (в среднем 9,0±4,7 года), составляя при АГ, ИБС и СД типов 1 и 2 8,1±5,8, 12,9±6,1, 21,8±12,2 и 8,4±4,9 лет соответственно (табл.1).

В контрольную ІІ группу  вошли 90 случайно отобранных мужчин -работников промышленного предприятия, признанных практически здоровыми после диспансеризации (средний возраст 43,4±3,6 лет). Вся информация о пациентах заносилась в специально разработанную карту с указанием ФИО, возраста, адреса, телефона, профессии, места работы и анамнеза. В карту также вносились результаты клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования.

Общеклиническое исследование включало: сбор жалоб, анамнеза основного заболевания, принимаемых лекарственных препаратов, осмотр с определением массы и индекса массы тела, отношение ОТ/ОБ; общий клинический анализ крови, биохимический анализ крови с обязательным определением уровня глюкозы крови, гликированного гемоглобина (HbA1c), холестерина, липидов, триглицеридов, регистрацию ЭКГ. Все пациенты осматривались урологом. Проводилось пальцевое ректальное исследование и УЗИ предстательной железы, исследовался уровень PSA. У пациентов с ДГПЖ на фоне лечения ТУ проводилась оценка клинических проявлений  расстройств мочеиспускания при помощи опросника I-PSS. При осмотре также определяли конституциональные особенности, состояние половых органов, степень развития вторичных половых признаков.

Таблица 1. Частота и продолжительность соматической патологии у пациентов, включенных в исследование.

Нозологическая форма

Число больных

(n=721)

Средний возраст

(годы)

Длительность заболевания

(годы)

абс

%

АГ

122

16,9

48,7±8,1

8,1±5,8

ИБС

134

18,6

73,2±12,9

12,9±6,1

СД  тип 1

  тип 2

21

103

2,9

14,2

34,0±7,2

61,1±6,7

21,8±12,2

8,4±4,9

ИБС+АГ

31

4,3

61,5±6,8

9,6±6,3

ИБС+СД

40

5,5

67,8±9,3

12,1±5,8

АГ+СД

59

8,2

66,2±7,6

8,4±4,9

ИБС+АГ+СД

24

3,3

71,9±11,8

12,3±5,9

СД+ХОБЛ+АГ

18

2,5

67,6±6,3

11,4±7,6

АБП+АГ

50

6,9

68,4±4,3

9,3±8,6

ХОБЛ

51

7,1

57,6±7,5

12,2±8,8

ХОБЛ+ВП

18

2,5

62,6±3,3

7,3±4,7

ХОБЛ+АГ

14

1,9

64,8±5,1

9,4±7,5

ХОБЛ+АБП

36

4,9

43,7±7,3

10,4±5,3

       Исследование андрогенного статуса включало клиническую оценку дефицита андрогенов с использованием стандартной международной анкеты «Опросник симптомов старения мужчины» (AMS – Aging Male Screening), результаты которой оценивались по балльной шкале. Вопросы анкеты позволяют выявить психологические, соматические и сексуальные проблемы пациента. Симптомы дефицита андрогенов считались невыраженными при количестве баллов от 17 до 26, слабо выраженными – от 27 до 36 баллов, средней выраженности – от 37 до 49, выраженными – при сумме баллов более 50. Специальное лабораторное обследование включало определение уровней свободного и общего тестостерона сыворотки крови, ЛГ и ФСГ, а также ГСПС. Уровень свободного тестостерона определялся по номограмме Vermeulen A .

       Для изучения распространенности андрогенного дефицита из числа больных  с ИБС выделено 229 пациентов, которым было проведено холтеровское мониторирование ЭКГ с использованием программно-аппаратного комплекса Schiller Microvit MT 100  (Швейцария). Исследование осуществлялось по стандартной методике с непрерывной записью трех отведений  в течение 24 часов, а интерпретация результатов осуществлялась по рекомендациям Американского общества кардиологов и Американской ассоциации сердца (ACC/AHA, 1998) Для изучения распространенности андрогенного дефицита из числа больных  с АГ выделено 318 пациентов с гипертонической реакцией при суточном мониторировании АД (СМАД). Исследование вариабельности суточных колебаний АД осуществляли с помощью прибора ТМ – 2421 (AND, Япония) в соответствии с рекомендациями European Society of Hypertension recommendations for conventional, ambulatory and home blood pressure measurement  (2003) с измерением АД в дневное время с интервалом 15 минут,  в ночное - 30 минут. Определялись: средние значения САД, ДАД и ПАД,  индексы времени (ИВ) САД и ДАД – процент измерений АД, превышающий пороговое значение - 140/90 мм рт. ст. днем и 120/80 мм рт. ст. ночью; вариабельность (В) САД и ДАД; степень ночного снижения (СНС) САД и ДАД; величина утреннего подъема (ВУП) САД и ДАД - по разнице между максимальным и минимальным АД в период с 4 до 10 ч. Анализировались данные, включающие в себя не менее 86% эффективных измерений. С учетом результатов СМАД были оценены и суточные профили АД, что позволило определить у больных следующие типы: dippers, over–dippers, non–dippers и night–peakers. Определялись корреляционные взаимосвязи средних значений уровней САД и ДАД с уровнем общего тестостерона крови.

Для оценки влияния андрогенного дефицита на течение АГ из І группы были выделены 30 мужчин  с андрогенным дефицитом и АГ и 30 мужчин из ІІ группы, сопоставимых по возрасту, антропометрическим данным, социальному статусу.

       Для изучения взаимосвязи андрогенного дефицита и СД, из числа больных  с СД типа 2 были выделены  103 пациента.

       Для изучения влияния андрогенного дефицита на гиперхолестеринемию из числа больных с  ИБС случайным образом были выделены 90 пациентов (средний возраст 52,5+13,3 года), которые были разделены на 2 подгруппы: пациенты с андрогенным дефицитом (54 пациента) и без андрогенного дефицита (36 пациентов).

       Для оценки состояния минеральной плотности кости (МПК) всем пациентам І группы было проведено рентгеновская двухфотонная абсорбциометрия. Исследование проводилось в дистальном отделе предплечья: определяли показатели МПК в ультрадистальном, дистальном отделах и средней трети диафизов костей предплечья – вычислялось среднее значение. Измерение  проводилось с использованием аппарата DTX 200 корпорации  Osteometer (Дания), позволяющим оценить: массу костной ткани на заданном отрезке кости (ВМС), плотность костной ткани (BMD) – отношение массы костной ткани к единице площади (г/см), отношение измеренной BMD к плотности костной ткани при пике костной массы у здоровых лиц в возрасте 25 – 30 лет (T – критерий), отношение измеренной BMD к плотности костной ткани лиц того же возраста (Z – критерий).В соответствии с рекомендациями ВОЗ (1994), результаты оценивались как: нормальные – при  значении Т – критерия от (+2) до (-1) SD (стандартное отклонение), остеопения – от (– 1,1) до (– 2,5) SD и остеопороз – менее (– 2,5) SD.

       Эректильную функцию в обеих группах оценивалась с помощью опросника IIEF (Международный индекс эректильной функции, Rosen R.C. et al., 1997). Тест состоит из 15 вопросов, оценивающих 5 доменов мужской половой функции: эректильную и оргастическую функцию, половое влечение, удовлетворенность половым актом и общую удовлетворенность. Ответы оценивались по пятибалльной шкале. При сумме менее 26 баллов диагностировали эректильную дисфункцию (при сумме баллов от 1-10 - тяжелую, при 11-16 баллов – средней тяжести, при 17-26 – легкую). Нами также проанализирована взаимосвязь тяжести эректильной дисфункции и уровнем свободного тестостерона.

       Для анализа информированности практикующих врачей о проблеме андрогенного дефицита и ассоциированных с ним состояний мы провели опрос 702 врачей. Среди респондентов 497 составили терапевты (71%), 20 – пульмонологи (2,8%), 151 - кардиологи (21,5%), 34 - эндокринологи (4%). Среди респондентов 343 врача (49%) работают в медицинских учреждениях Москвы, остальные 359 (51%) - в стационарах и поликлиниках Московской области, Владимира, Самары, Смоленска и Нижнего Новгорода. Среди врачей в поликлиниках работают 435 (62%), 217 (31%) - в стационарах и 48 (7%) - в частных клиниках. Средний стаж работы по специальности составляет 6,5±0,9 лет (общий стаж от 1 до 26 лет).

Всем врачам предлагали ответить на 10 вопросов специально разработанной анкеты, позволяющих определить их информированность об андрогенном дефиците, его распространенности и диагностике, о влиянии медикаментов на сексуальную функцию и способах коррекции. На каждый вопрос предлагалось 4 варианта ответа, из которых надо было выбрать правильный.

       Для коррекции андрогенного дефицита в работе использован ТУ-препарат - депо с замедленным высвобождением действующего вещества. Интервал между первой и второй инъекцией составлял 6 недель, между последующими инъекциями – 12 недель, однократно вводимая доза-1000 мг. Перед назначением  гормональной терапии, а также через 30 недель проводилась оценка следующих показателей: содержание гемоглобина, эритроцитов, гематокрита, билирубина, АСТ, АЛТ.  Для оценки эффективности препарата мы изучали динамику общего и свободного тестостерона крови, ГСПС через 18 и 30 недель терапии.

Для оценки влияния ТУ на уровень АД, параметры липидного обмена, течение СД типа 2 и МПК были выбраны методом случайных цифр или методом пар следующие подгруппы пациентов с андрогенным дефицитом: 

  1. Влияние ТУ на уровень АД оценивали у 80 пациентов с АГ, разделенных методом пар на 2 одинаковые по численности подгруппы из пациентов, которым была назначена только гипотензивная терапия или в комбинации с ТУ (табл. 2). Все пациенты были сопоставимы по возрасту, исходному уровню АД,

длительности АГ, ИМТ и степени тяжести андрогенного дефицита. Всем больным за 2 недели были отменены все гипотензивные препараты, которые они получали

Таблица 2. Клиническая характеристика пациентов с АГ.

Показатели

гипотензивная терапия

(n=40)

комбинированная терапия (n=40)

средний возраст, лет

51,4±3,1

52,3±2,8

ИМТ, кг/м

31,6±1,8

32,1±2,2

балл по АMS

36,4±3,1

35,9±3,9

свободный Тс, пмоль/л

142,4±15,3

138,7±14,9

средне-суточное АД, мм рт.ст

167,4±8,3/93,5±4,7

164,7±7,3/91,6±3,8

длительность течения заболевания, лет

7,2±3,4

8,3±4,6

ранее, а затем на старте исследования вновь назначены в виде стандартной терапии: бисопролол в дозе 10 мг 1 раз в сутки и гидрохлортиазид 12,5 мг. В течение всего периода наблюдения титровали дозы этих препаратов и при необходимости добавляли ингибиторы АПФ.

2. Влияние ТУ на уровень липидов оценивали у 40 пациентов, разделенных методом пар на 2 одинаковые по численности подгруппы (получающих статины и принимающие статины в комбинации с ТУ)  (табл.3).

Таблица 3. Клиническая характеристика пациентов с нарушениями липидного обмена.

статины (n=20)

статины и небидо (n=20)

Средний возраст, лет

54,6±4,3

55,1±3,6

ИМТ, кг/м

34,2±2,3

34,7±2,8

АГ

6

4

ИБС

3

4

ИБС+АГ

11

12

Балл по АMS

38,2±2,7

39,1±2,2

Своб. тестостерон, пм/л

137,4±11,7

142,6±12,4

Подгруппы были сопоставимы по возрасту, ИМТ, клинической тяжести андрогенного дефицита, уровню свободного тестостерона. Всем пациентам был назначен аторвастатин в дозе 10 мг/сут.

3. Влияние ТУ на течение СД типа 2 оценивали у 20 пациентов в возрасте от 59 до 72 лет (средний возраст 65,5 ±7,0 лет), отобранных из основной группы методом случайных чисел. Длительность СД составила от 6 до 15 лет. Все больные СД получали пероральную сахароснижающую терапию, которая не менялась в процессе исследования.

4. Влияние ТУ на состояние МПК оценивали у 80 пациентов разделенных методом пар на 2 одинаковые по численности подгруппы которым была назначена только антиостеопоротическая терапия (у пациентов с остеопорозом - Кальцитонин 200 ед спрей, Кальций D3 2 табл. в сут.; пациентам с остеопенией только Кальций D3 2 табл. в сут.)  или в комбинации  с ТУ (табл.4). В соответствии с рекомендациями Российской ассоциации по остеопорозу, оценка терапии проводилась через год после начала лечения.

Таблица 4.  Клиническая характеристика пациентов с остеопорозом и остеопенией.

антиостеопоротическая терапия (n=40)

антиостеопоротическая терапия + ТУ с  (n=40)

Средний возраст,лет

53,8±3,3

52,3±2,8

ИМТ (кг/м)

33,4±3,1

34,7±2,8

Баллы по AMS

36,3±4,1

35,9±3,9

Уровень свободного тестостерона, нмоль/л

141,3±12,6

138,7±14,9

Остеопороз/ назначенная терапия

13 (32,5%)

13 (32,5%)

Остеопения/ назначенная терапия

27 (67,5%)

27 (67,5%)

Среднее значение Т – критерия

-1,7±0,3

- 1,7±0,2

Средний процент потери МПК (%)

18,7±3,1

19,3±2,7

Полученные результаты

Согласно международным клиническим рекомендациям симптомы дефицита андрогенов отмечались практически у всех 721 обследованных нами пациентов

(табл.5).

Таблица 5. Тяжесть клинических симптомов андрогенного дефицита по данным анкеты AMS

Количество баллов

17-26

27-36

37-49

>50

Выраженность тяжести клинических симптомов андрогенного дефицита

Не

выражены

Слабо

выражены

Средней

выраженности

Резко выражены

Число больных

39

115

152

415

%

5,4

15,9

21,1

57,6

Почти у 80% больных гипогонадизм был подтвержден лабораторно , что позволяет признать опросник АМS достоверным скрининговом методом клинической диагностики андрогенного дефицита. Однако, для оценки его тяжести, как следует из табл. 6 необходимо определять и уровень свободного тестостерона.

Таблица 6. Взаимосвязь между уровнем свободного тестостерона и тяжести клинических симптомов гипогонадизма

Выраженность тяжести клинических симптомов андрогенного дефицита

Не

выражены

Слабо

выражены

Средней выраженности

Резко выражены

Выявлено, n (%)

39 (5,4%)

115 (15,9)

152 (21,1)

415 (57,6)

Из них обнаружено снижение свободного тестостерона (%)

1 (2,6%)

37 (32,2%)

134 (88,2%)

398 (95,9%)*

* - p<0,05

Как и предполагалось, у подавляющего большинства больных с СД типа 2 и его сочетания с кардиоваскулярной патологией были не только наибольшая частота выявления гипогонадизма, но и наименьшие показатели как общего, так и свободного тестостерона (табл. 7).

В группе пациентов с соматической патологией мы не обнаружили значимых корреляций между уровнем свободного тестостерона и возрастом пациентов (рис. 1). При этом у пациентов до 45 лет резко выраженная симптоматика андрогенного дефицита отмечалась лишь у 21,7% больных, тогда как у пациентов в возрасте 45 - 55

Таблица 7. Лабораторная оценка андрогенного дефицита по нозологиям

Группы больных

n

Т общ.,

норма - нмоль/л

Т своб.

норма - пмоль/л

Дефицит тестостерона, %

(по Т своб.)

АГ

122

8,7±1,3

156,4±4,8

76 (62,3%)*

ИБС

134

7,8±2,1

153,9±6,4

99 (73,9%)*

СД типа 1

21

6,3±1,8

157,2±4,9

14 (66,7%)*

СД типа 2

103

7,8±1,4

146,3±5,2

98 (95,1%)*

ИБС+АГ

31

6,7±2,3

158,4±7,1

26 (83,9%)

ИБС+СД

40

5,8±2,9

142,4±6,8

40 (100%)*

АГ+СД

59

5,5±1,4

148,7±6,3

57 (96,6%)*

ИБС+АГ+СД

24

3,7±1,6

112,5±4,9

24 (100%)*

СД+ХОБЛ+АГ

18

5,4­±2,3

128,6±6,7

18 (100%)*

АБП+АГ

50

4,8±1,1

126,7±4,1

35 (70%)*

ХОБЛ

51

7,4±2,1

161,4±7,2

34 (66,7%)*

ХОБЛ+ВП

18

7,2±1,8

159,4±3,8

9 (50%)

ХОБЛ+АГ

14

8,3±2,7

153,4±5,2

9 (64,3%)*

ХОБЛ+АБП

36

5,1±2,4

136,3±4,8

31 (86,1%)*

Контрольная группа

90

17,8±2,3

324,3±11,8

24 (26,7%)

лет– у 51%, а в возрасте старше 55 лет у 82,9% имеется тяжелый дефицит андрогенов. Соответственно, в возрастной группе до 45 лет преобладали пациенты с легкими и умеренными симптомами дефицита андрогенов, из них у 15,2% по результатам анкетирования таковых не выявлено. Напротив, все пациенты старше 55 лет имели клинику андрогенодефицита в той или иной степени, причем лишь у 5,7% симптомы были слабо выражены.

Поскольку проведенный нами анализ зависимости  уровня свободного тестостерона от возраста в группе пациентов с соматической патологией не выявил значимой корреляции,  то можно предполагать, что андрогенный дефицит у пациентов  с соматической патологией достоверно не зависит от возраста больных, и у таких пациентов вероятность возникновения андрогенного дефицита сопоставима в разные возрастные периоды.

Рис. 1. Корреляционный анализ зависимости уровня свободного тестостерона от возраста (по Спирману) – r=0,04

В нашем исследовании 229 (31,8%) пациентов имели ИБС, причем 95 (41,5%) из них - сочетание с АГ и/или СД типа 2. У подавляющего большинства из них (189 (82,5 %) обнаружен лабораторно доказанный дефицит андрогенов. Это сопровождалось и клиническими проявлениями гипогонадизма, особенно в случаях сочетания заболеваний (табл.8).

Таблица 8. Распространенность андрогенного дефицита у пациентов с ИБС

Патология/ симптомы дефицита андрогенов

снижение  Т своб., %

Слабо выражены

Умеренно выражены

Резко выражены

ИБС, n=134

73,9

27 (20,1%)

61 (45,5%)

46 (34,4%)

ИБС+АГ, n=31

83,9

-

11 (35,5%)

20 (64,5%)

ИБС + СД, n=40

100

-

4 (10%)

36 (90%)

ИБС+ АГ + СД, n=24

100

-

3 (12,5%)

21 (87,5%)

       

Необходимо отметить, что и клинические проявления ИБС зависели от уровня Т своб. Как видно из представленных в табл. 10 данных, у пациентов с гипогонадизмом чаще была стабильная стенокардия ФК с высокой потребностью применения нитратов, треть (35,9%) перенесли инфаркт миокарда. У пациентов с нормальным уровнем Тсвоб. клиника стабильной стенокардии 1 – 3 ФК диагностирована в 80%, тогда как стабильная стенокардия 4 ФК только у 7,5%; потребность в приеме нитратов была у 52,5% больных, инфаркт миокарда в прошлом перенесли лишь 7,5% пациентов.

Таблица 9. Клиническая характеристика пациентов с ИБС  в зависимости от дефицита андрогенов

Пациенты с дефицитом андрогенов, n=189

Пациенты без дефицита андрогенов, n=40

ИБС. Стабильная стенокардия 1 – 3 функционального класса

168 (88,9%)

32 (80%)

ИБС. Стабильная стенокардия 4 функционального класса

47 (24,9%)

3 (7,5%)*

Мерцательная аритмия

32 (16,9%)

6 (15%)

Перенесенный инфаркт миокарда

68 (35,9%)

3 (7,5%)*

Ежедневная потребность в нитратах

144 (76,2%)

21 (52,5%)*

* - p<0,05

Как видно из рис. 2, по данным холтеровского мониторирования ЭКГ,  в течение суток у пациентов с дефицитом андрогенов отмечается достоверно большее число эпизодов преходящей как безболевой (в среднем 3,7 приступов  против 1,3 приступов у пациентов без гипогонадизма), так и болевой формы ишемии миокарда (1,6 приступа против 0,7 приступов у пациентов без гипогонадизма) за сутки.

Рис. 2. Результаты холтеровского мониторирования у больных с ИБС.

Таким образом, у пациентов с ИБС, особенно в сочетании с АГ и/или СД типа 2 отмечена не только высокая распространенность андрогенного дефицита, но и более тяжелое течение заболевания, проявляющееся большей частотой перенесенных инфарктов миокарда, стенокардией высоких функциональных классов и эпизодами болевой и безболевой ишемии миокарда.

Таблица 10. Распространенность андрогенного дефицита у пациентов с АГ.

Группы больных

n

Т общ.,

нмоль/л

Т своб.

пмоль/л

Дефицит тестостерона, %

(по Т своб.)

АГ

122

8,7±1,3

156,4±4,8

76 (62,3%)*

ИБС+АГ

31

6,7±2,3

158,4±7,1

26 (83,9%)

АГ+СД

59

5,5±1,4

148,7±6,3

57 (96,6%)*

ИБС+АГ+СД

24

3,7±1,6

112,5±4,9

24 (100%)*

СД+ХОБЛ+АГ

18

5,4­±2,3

128,6±6,7

18 (100%)*

АБП+АГ

50

4,8±1,1

126,7±4,1

35 (70%)*

ХОБЛ+АГ

14

8,3±2,7

153,4±5,2

9 (64,3%)*

Контрольная группа

90

17,8±2,3

324,3±11,8

24 (26,7%)

В исследовании более половины пациентов только с АГ имели дефицит андрогенов, подтвержденный лабораторно. Однако при комбинации АГ с другими заболеваниями число подобных больных значительно увеличивается и достигает практически 100% при сочетании АГ с СД типа 2 (табл.10).

Как видно из рис. 3, у пациентов с дефицитом андрогенов  средний уровень САД и ДАД по данным суточного мониторирования был выше на 41,4 мм.рт.ст. и 16,7 мм.рт.ст. соответственно по сравнению с группой с нормальным содержанием тестостерона (р=0,00002).Это подтверждается и результатами корреляционного анализа (рис. 4, 5), в соответствие с которым  между уровнем САД и ДАД  и Т общ. имеется обратная сильная корреляция (r=-0,85, р=0,00001 и r=-0,8, р=0,002 соответственно ).

Таким образом, так же, как и при ИБС у пациентов с АГ, особенно в сочетании с СД типа 2, отмечена не только высокая распространенность андрогенного дефицита, но и более высокие цифры АД. При этом уровень САД и ДАД, согласно корреляционному анализу находятся в обратной зависимости от уровня Т своб.

Из 103 пациентов с СД типа 2 - 2/3 имели клинические проявления дефицита андрогенов, а у чуть более половины – подтвержденные по лабораторным данным (у 56 из 103) , что на 27,7% ниже, чем в контроле. При этом уровень Тобщ. у больных с

андрогендефицитом составил 7,8±1,4 нмоль/л. Следует также отметить, что

Рис. 3. Уровень среднего САД и ДАД  в зависимости от уровня андрогенов

Рис. 4. Обратная сильная                 Рис. 5. Обратная сильная

корреляция между средним САД                  корреляция между средним ДАД

и уровнем Т общ.         и уровнем Т общ.

распространенность андрогенного дефицита увеличивается с возрастом, составив в возрастных группах 40-50 лет,  51-60 и 61-70 -  60%, 71%  и 76%, соответственно (рис 6). В то же время        достоверной корреляции между уровнями как Тобщ.  (r=-0,07; p=0,52), так и  Тсвоб. (r=-0,08; p=0,45), а также клиническими проявлениями (по средним баллам анкеты AMS) (r=0,2; p=0,06) и длительностью СД не получено. Этот факт свидетельствует о том, что у больных СД типа 2 андрогенный дефицит преимущественно зависит от возраста пациентов.

Рис. 6. Распространенность андрогенного дефицита у больных СД типа 2 в зависимости от их возраста.

       Другими факторами,  негативно влияющим на уровень андрогенов у больных СД типа 2 являются степень компенсации заболевания и уровень липидов сыворотки крови. Так, у больных с андрогенным дефицитом показатели углеводного и жирового обмена были достоверно хуже, чем соответствующие показатели у больных с нормальным содержанием половых гормонов (табл. 11). При проведении корреля- ционного анализа отмечена умеренная отрицательная корреляция между уровнями Т своб., содержанием общего холестерина крови (r= -0,31; p=0,005) и НвА1С (r= -0,36; p=0,0034).

Таблица 11. Показатели углеводного и жирового обмена у больных с СД типа 2 в зависимости от уровня тестостерона

Показатели

Пациенты с андрогенным дефицитом

(n=56)

Пациенты без андрогенного дефицита

(n=47)

p=

(U критерий Манна-Уитни)

HbA1c, %

7,2 ±2,1

6,8±1,2

0,04

ИМТ, кг/м

29±3

26±2,9

0,033

Общий холестерин, моль/л

5,9±1,5

5,1±1,3

0,033

Триглицериды, моль/л

2,5±0,9

1,6±0,8

0,035

Таким образом, у пациентов с СД типа 2 отмечена высокая распространенность андрогенного дефицита, частота которого нарастает по мере увеличения возраста больных. При этом более выраженные его проявления наблюдаются у пациентов с декомпенсацией заболевания и дислипидимией.

У пациентов с андрогенным дефицитом отмечены большие ИМТ (35,9±6,4 против 30,6±4,6 в группе контроля, р=0,01) и объем талии (117,8±8,7  против 110±9,3 см, р=0,08). Причем выраженная клиническая симптоматика андрогенного дефицита и низкий уровень Тс своб. сопровождаются большим  увеличением ИМТ (до 36,7 кг/м), р=0,02 и r=- 0,4, р=0,04 соответственно (рис. 8-9).

Рис. 8. Значение ИМТ  Рис. 9. Значение ИМТ

в зависимости от уровня  в зависимости от тяжести клинических

  общего тестостерона симптомов андрогенного дефицита

Была выявлена достоверная отрицательная  взаимосвязь  между уровнем тестостерона, триглицеридов и ЛПНП (рис. 10, 11) вне зависимости от приема статинов.  Чем ниже был уровень тестостерона, тем выше были значения уровня липидов. В то же время отмечена положительная взаимосвязь между уровнем тестостерона и ЛПВП.

Как видно из рис.10, у пациентов с андрогенным дефицитом отмечаются более высокие показатели триглециридов и ЛПНП, а среднее значение ЛПВП оказывается меньше, чем у пациентов без андрогенного дефицита (0,6 против 1,5 ммоль/л).

 

       Рис. 10. Показатели липидного профиля  у пациентов в зависимости от андрогенного статуса

Таблица 12.  Показатели липидного профиля у пациентов с ИБС получающих и не получающих  статины в зависимости от андрогенного статуса.

Показатели

Пациенты с низким уровнем тестостерона

Пациенты с нормальным уровнем тестостерона,

статины (n=20)

без статинов (n=34)

р

статины (n=18)

без статинов (n=18)

р

ТГ, мм/л

2,5

2,6

0,453

1,9

1,7

0,031

ЛПНП, мм/л

4,8

5,4

0,061

3,47

3,58

0,012

ЛПВП, мм/л

0,65

0,55

0,127

1,6

1,4

0,025

При этом  у пациентов с андрогенным дефицитом, принимающих статины, не отмечалось достоверно лучших показателей уровня ТГ, ЛПНП и ЛПВП  по сравнению с пациентами, не принимающих статины (табл. 12). В то же время у больных с ИБС и нормальным уровнем тестостерона отмечалась достоверная разница в показателях ТГ, ЛПНП и ЛПВП в группах, принимающих и не принимающих статины. Таким образом, низкий уровень тестостерона является не только фактором, поддерживающим дислипидемию, но и аргументом в пользу необходимости в подобной ситуации не ограничиваться только приемом статинов, а искать возможности заместительной гормональной терапии андрогенами.

Из обследованного нами 721 пациента, ранее лишь у 8 (1,1%) был диагностирован остеопороз. При этом анализ факторов риска остеопороза (международный минутный тест ФР остеопороза, ВОЗ, 2001) продемонстрировал, что они выявляются у  532 (73,8%) пациентов, а их среднее количество у 1 пациента составляет 1,9.

При многофакторном анализе (ANOVA/MANOVA) значимости различных ФР ОП оказалось, что у мужчин наиболее часто встречаются такие ФР, как никотиновая зависимость (335 (46,5%), р=0,5), дефицит тестостерона (520 (72,1%), р=0,008) и снижение роста более чем на 3 см (218 (30,2%), р=0,943). При этом, практически у всех мужчин с определенным андрогенным дефицитом выявлена сниженная плотность костной ткани: в 31,2% диагностирован остеопороз, в 43,1% - остеопения, среднее значение Т – критерия составило (- 2,3) ± 1,2; у пациентов без дефицита андрогенов (рис. 11) значение Т – критерия соответствовало (-1,7) ± 1,03 SD (р=0,01).

Рис. 11. Значение Т – критерия в зависимости от дефицита андрогенов.

Помимо зависимости МПК от уровня тестостерона существенными факторами, влияющими на параметры кости, являются сочетанная соматическая патология, возраст и СД типа 2; степень достоверности р=0,013, р=0,0270 и р=0,0270 соответственно. Таким образом, у 73,8% мужчин І группы выявляются факторы риска остеопороза, при этом потеря МПК отмечается у 74,3% мужчин с андрогенным дефицитом. Остеопороз диагностирован у каждого третьего мужчины. Наиболее значимыми факторами риска остеопороза является андрогенный дефицит в комбинации с соматической патологией (достоверность фактора р=0,013).

ЭД диагностирована у каждого третьего мужчины  с АГ у каждого второго - с ИБС и ХОБЛ и в 75% - при сочетании этих заболеваний. Столь же высокой отмечена частота ЭД у больных с СД типа 2.  Высокая распространенность ЭД  наблюдается также у пациентов с комбинацией СД, АГ и ХОБЛ и у лиц, злоупотребляющих алкоголем вне зависимости от висцеральных поражений.

Таблица 13. Частота выявления ЭД у соматических больных

Группы больных

Деф. Т своб.

n

Есть ЭД

Легкая ЭД

ЭД сред тяж

Тяжелая ЭД

Средн. балл

абс

%

абс

%

абс

%

абс

%

АГ

62,3%

122

43

35,2

12

27,9

19

44,2

12

27,9

19,4±1,7

ИБС

73,9%

134

68

50,7

7

10,3

41

60,3

20

29,4

17,4±1,6*

СД 

типа 1

66,7%

21

10

47,6

1

10,0

3

30,0

6

60,0

16,9±1,6*

СД

типа 2

95,1%

103

61

59,2

7

11,5

21

34,4

33

54,1

15,7±1,5**

ИБС+

АГ

83,9%

31

24

77,4

3

12,5

7

29,2

14

58,3

13,3±1,4**

ИБС+

СД

100%

40

31

77,5

4

12,9

7

22,6

20

64,5

13,0±1,4**

АГ+СД

96,6%

59

41

69,5

7

17,1

14

34,1

20

48,8

14,8±1,5**

ИБС

+АГ

+СД

100%

24

21

87,5

0

0,0

9

42,9

12

57,1

11,5±1,3**

СД+

ХОБЛ

+АГ

100%

18

16

88,9

1

6,2

4

25

11

68,8

9,4±1,6**

АБП+

АГ

70%

50

43

86

5

11,6

11

25,6

27

62,8

10,2±1,4*

ХОБЛ

66,7%

51

27

53

6

22,2

11

40,7

10

37,1

15,2±1,4*

ХОБЛ+

ВП

50%

18

11

61,1

4

36,4

3

27,2

4

36,4

14,8±1,4

ХОБЛ+

АГ

64,3%

14

12

85,7

2

16,6

5

41,7

5

41,7

18,3±1,5*

ХОБЛ+

АБП

86,1%

36

32

88,9

3

9,4

7

21,9

22

68,7

9,8±1,3**

Контр. группа

26,7

90

14

15,6

9

64,3

5

35,7

0

0,0

21,9±1,4

Примечание: * p<0,05, ** p<0,01 по сравнению с контрольной группой.

Что касается тяжести ЭД, то в худшем положении находятся пациенты с СД (60% и 54,1%, соответственно, при типах 1 и 2 ), сочетанием СД типа 2 с ИБС (64,5%) и с АГ (48,8%), а также при комбинации СД, АГ и ХОБЛ (68%). Тяжелые нарушения эректильной функции также отмечены у больных с АБП (табл.13). Тяжесть ЭД ассоциируется также со стажем кардиоваскулярной патологии.

При корреляционном анализе выявлена умеренно сильная положительная взаимосвязь (r=0,67; p<0,001) между уровнем Тсвоб. и ЭД (рис. 12).

Рис. 12. Взаимосвязь между  уровнем тестостерона и  ЭД

Таким образом, ЭД диагностирована у каждого третьего мужчины  с АГ у каждого второго - с ИБС и ХОБЛ. У подавляющего большинства больных с СД типа 2 и его комбинации с ИБС, АГ и ХОБЛ, а также у лиц, злоупотребляющих алкоголем выявляются наиболее тяжелые проявления ЭД. Между уровнем тестостерона и тяжестью эректильной дисфункции обнаружена умеренно сильная положительная корреляция (r=0,67; p<0,001).

Информированность врачей общей практики

о проблеме андрогенного дефицита.

Больше половины опрошенных врачей рассматривают проблему андрогенного статуса лишь как проблему нарушения эректильной функции у мужчин старше 65 лет, при этом лишь каждый пятый врач знает о состояниях, ассоциированных с андрогенным дефицитом. Более 43% врачей считают, что только уролог может заниматься коррекцией андрогенного дефицита и лишь 13% - врач общей практики. Лишь 41% врачей считают необходимым поддерживать достаточный уровень андрогенов для увеличения продолжительности жизни мужчин.  Около 40% врачей полагают, что коррекция андрогенного дефицита возможна с помощью ингибиторов ФДЭ 5 типа, и только каждый пятый врач указал препараты тестостерона. Молодые специалисты, кардиологи и терапевты, работающие в частных клиниках Москвы и Московской области, имеют лучшие знания об андрогенном дефиците, его распространенности, методах диагностики и лечения.

Таким образом, информированность практикующих врачей о проблеме андрогенного дефицита выявила низкий уровень врачей с современными знаниями проблемы.  Так, больше половины врачей предполагают, что дефицит андрогенов это лишь проблема эректильной дисфункции и 43% считают, что корригировать данную патологию может лишь уролог. Более молодые специалисты, кардиологи и терапевты, практикующие в частных клиниках Москвы и Московской области, лучше осведомлены о проблеме андрогенного дефицита, его распространенности, способах диагностики и лечения.

Эффективность заместительной гормональной терапии тестостероном в комплексном лечении мужчин с соматической патологией

Коррекция андрогенного дефицита с применением ТУ проводили 50 пациентам отобранных из общей группы методом случайных чисел. Средний возраст пациентов составил 52,8±10,1 года. Из них 29 человек имели только АГ, 2 - ИБС, 4 - комбинацию АГ и ИБС, 6 – сочетание СД типа 2 и АГ, 1 – СД , АГ и ИБС и 8 – сочетание ХОБЛ и АГ. Средний ИМТ составил 34,4±6.2 кг/м.

Рис. 13. Динамика тяжести клинических симптомов андрогенного дефицита у пациентов с соматической патологией на фоне терапии тестостероном

На фоне терапии  ТУ у всех больных отмечена положительная динамика тяжести клинической симптоматики андрогенного дефицита (рис. 13). Так, через 30 недель терапии средний бал по анкете AMS составил 30,0±9,4 против 41,2±10,9 до начала терапии (р=0,0002). Оценка лабораторных показателей андрогенного дефицита на фоне терапии тестостероном также продемонстрировала положительную динамику как по уровню свободного, так и общего тестостерона крови (табл.14), при этом разница между уровнем исходных значений и через 30 недель терапии статистически достоверна. Таким образом, на фоне терапии ТУ у пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями отмечается положительная динамика и тяжести клинической симптоматики андрогенного дефицита, и лабораторных показателей андрогенного статуса.

Таблица 14. Динамика лабораторных показателей андрогенного статуса у пациентов с соматической патологией на фоне терапии тестостероном


Значение

Ме; 25 – 75%%

р=

(между исходным значением и через 30 нед.)

Т общий,

нмоль/л

Исходно

7,9; 5,1 – 9,8

0,0003

Через 18 нед.

11,7; 7,0 – 15,6

Через 30 нед.

13,7; 9,4 – 16,7

Т свободный,

пмоль/л

Исходно

137,9; 95,0 – 181,0

0,00005

Через 18 нед.

195,8;121,0 – 252,0

Через 30 нед.

290,3;186,0 – 364,0

ГСПС,

нмоль/л

Исходно

41,6; 23,7 – 51,3

0,11

Через 18 нед.

51,8; 27,4 – 50,8

Через 30 нед.

32,6; 21,9 – 38,1

Для оценки влияния терапии тестостероном на уровень АД из числа пациентов только с АГ и клинически и лабораторно доказанным дефицитом андрогенов мы сформировали две подгруппы: подгруппа 1– пациенты, которым назначена только гипотензивная терапия, подгруппа 2– пациенты, которым назначена гипотензивная терапия и ТУ. В подгруппе 1 (табл. 15) мы наблюдали достоверное снижение АД от исходного уровня. У пациентов, получавших гипотензивную терапию и ТУ, мы наблюдали большее снижение АД через 30 недель терапии: результаты статистически достоверны.        

Таблица 15.  Динамика АД исходно и через 30 недель терапии в подгруппах

Исходно

Через 30 недель терапии

САД

ДАД

САД

ДАД

Гипотензивная терапия (подгр.1 )

167,4±8,3

93,5±4,7

138,4±4,2*

84,2±2,7*

Комбинированная терапия (подгр.2 )

164,7±7,3

91,6±3,8

128,6±5,6*/**

79,5±3,8*/**

*р<0,05 по сравнению с исходным уровнем  ** р<0,05 достоверность межгрупповых различий через 30 недель наблюдения

Для достижения целевого уровня АД потребовалось увеличение дозы бисопролола в подгруппе 1 28 (70%) пациентам, тогда как в подгруппе 2 -лишь 13 (32,5%).

Добавление эналаприла потребовалось у 21 (52,5%) и 6 (15%) пациентов соответствующих подгрупп. Увеличение дозы эналаприла и добавление амлодипина потребовалось лишь пациентам подгруппы, в которой проводилась гипотензивная терапия  - 9 (22,5%) и 2 (5%) соответственно.

Таким образом, добавление ТУ к гипотензивной терапии пациентов с АГ и дефицитом андрогенов приводит к более значимому снижению АД. При этом у пациентов, не получающих тестостерон, требуется более частое увеличение дозы препаратов и необходимость добавления других гипотензивных средств.

Для оценки влияния тестостерона на течение СД типа 2 ТУ был назначен 20 пациентам в возрасте от 60 до 72 лет (средний возраст 65,6 ±7,1 лет).

До начала терапии у  всех пациентов в результате андрогенного дефицита выявлялись: снижение полового влечения, нарушения половой функции различной степени, снижение работоспособности, слабость, сонливость, утомляемость, депрессивные реакции. Помимо этого, у всех пациентов отмечалось  абдоминальное ожирение (индекс ОТ/ОБ составил более 1,2). На фоне терапии ТУ не отмечалось супрафизиологических пиковых концентраций тестостерона в течение всего периода наблюдения. Как видно из представленных данных (табл. 16), у всех пациентов на фоне лечения отмечалось достоверное улучшение липидного профиля. Это выражалось в достоверном снижении содержания ОХ, ЛПНП и ТГ. Положительную динамику демонстрируют как уровень гликированного гемоглобина, так и индекс массы тела.

У всех пациентов отмечено улучшение сексуальной активности, повышение либидо, снижение общей массы тела и процента жировой ткани. Международный индекс эректильной дисфункции возрос и составил в среднем 17 баллов.

Таблица 16. Влияние терапии тестостероном на индекс массы тела и показатели углеводного и липидного обмена у больных с СД типа 2 и андрогендефицитом

Показатели

Исходно

Через 18 недель от начала терапии

Через 30 недель от начала терапии

р

Общий тестостерон,

нмоль/л

8,1

15,4

16,3

p<0,001

Общий холестерин, ммоль/л

7,1

6,0

5,7

р<0,001

Триглицериды, ммоль/л

3,0

2,3

1,9

р<0,001

ЛПНП, мм/л

4,2

3,1

3,0

р<0,001

ЛПВП,мм/л

0,9

1,1

1,0

p>0,05

HbA1c,%

9,3

7,1

6,9

р<0,001

ИМТ, кг/м

32,5

30,3

30,0

р<0,001

Таким образом, терапия тестостероном обладает несомненным позитивным действием на  липидный спектр,  массу тела, компенсацию углеводного обмена и сексуальную функцию больных с СД типа 2.

На фоне терапии тестостероном у всех пациентов мы наблюдали положительную динамику антропометрических данных. Так, за 30 недель терапии, масса тела у пациентов уменьшилась в среднем на 5,7 кг, окружность талии на 5,8 см (табл. 17). Положительная динамика наблюдалась и по ИМТ; через 30 недель - 33,1±5,9 против  34,4±6,2 до начала лечения (р=0,02). 

При назначении ТУ пациентам мы наблюдали статистически достоверную положительную динамику показателей липидного профиля через 30 недель после начала терапии.

Как видно из табл. 18, отмечено снижение уровня холестерина в среднем на 1,1 ммоль/л, а также ЛПНП и ТГ, при этом отмечено повышение уровня ЛПВП (в среднем на 0,3 ммоль/л). Как продемонстрировано выше, низкий уровень тестостерона является фактором неэффективности гиполипидемической терапии статинами. 

Таблица 17. Динамика антропометрических показателей пациентов с соматической патологией на фоне терапии тестостероном.

Исходно

Через 18 нед.

Через 30 нед.

р=

(между исходным значением и через 30 нед.)

ОТ (см)

116,1±14,6

113,1±15,7

110,3±11,2

0,0005

ОТ/ОБ

0,99±0,06

0,96±0,06

0,97±0,06

0,001

Вес (кг)

109,2±22,6

107,1±22,6

103,5±22,6

0,05

ИМТ (кг/м)

34,4±6,2

34,2±6,7

33,1±5,9

0,02

       

Таблица 18.  Динамика некоторых показателей липидного профиля

на фоне терапии ТУ у соматических больных.

Исходно

Через 18 нед.

Через 30 нед.*

* - р=

(по сравнению с исходным)

Холестерин,мм/л

6,9±1,2

6,0±1,1

5,8±1,2

0,04

ЛПНП,мм/л

3,0±1,1

2,8±0,9

2,6±1,0

0,04

Триглицериды,мм/л

2,2±1,7

1,9±1,4

1,7±0,9

0,04

ЛПВП,мм/л

1,2±0,6

1,2±0,4

1,5±0,6

0,03

       

Для оценки влияния терапии тестостерона на липидный спектр пациентам, принимающих статины, дополнительно из основной группы мы сформировали две подгруппы пациентов с клинически и лабораторно доказанным дефицитом тестостерона и дислипидемией: подгруппа А (n=20) –  пациенты, которым назначены только статины, подгруппа Б (n=20) – пациенты, которым назначены тестостерон и статины. В подгруппе пациентов, которым назначены были лишь статины (табл. 19), отмечалась некоторая, статистически не достоверная, положительная динамика показателей липидного профиля от исходного уровня. Но в подгруппе пациентов, которым помимо статинов был назначен тестостерон, мы отметили статистически значимое снижение уровня холестерина, ЛПНП  и повышение ЛПВП. При этом снижение уровня холестерина и ЛПНП и повышение уровня ЛПВП в данной группе было достоверно больше, чем у пациентов, принимающих только статины.

Таблица 19. Динамика липидного профиля у пациентов принимающих статины в зависимости от приема тестостерона

Исходно

Через 30 нед

Подгруппа А

Подгруппа Б

Подгруппа А

Подгруппа Б

Холестерин,мм/л

6,8±1,1

6,7±1,9

6,1±1,2

5,3±0,9(*/**)

ЛПНП,мм/л

2,3±1,4

2,1±1,3

2,1±1,1

1,7±0,8 (*/**)

ТГ,мм/л

2,6±1,2

2,4±1,3

2,2±0,7

1,8±0,4 (*)

ЛПВП,мм/л

0,97±0,4

0,96±0,3

1,1±0,3

1,4±0,3 (*/**)

* р<0,05 – по сравнению с исходным уровнем данной погруппы, ** р<0,05 – по сравнению с группой через 30 недель терапии

Таким образом, на фоне терапии ТУ отмечалось достоверное снижение содержания холестерина, ЛПНП, ТГ и в повышении ЛПВП. При этом назначение ТУ и статинов пациентам с дефицитом андрогенов и дислипидемией оказывает большее позитивное влияние на показатели липидного профиля, чем назначение одних статинов.

Рис. 14 Динамика МПК у пациентов                Рис. 15. Динамика МПК у пациентов с

с дефицитом андрогенов, получающих  дефицитом андрогенов, получающих

только антиостеопоротическую терапию  антиостеопоротическую терапию и ТУ

Для оценки влияния терапии ТУ на состояние МПК у мужчин с андрогенным дефицитом методом случай – контроль мы сформировали две подгруппы пациентов, учитывая сопоставимость по возрасту и ИМТ: подгруппа антиостеопоротической терапии, где была назначена  только антиостеопоротическая терапия, подгруппа комбинированной терапии, где пациентам назначена антиостеопоротическая терапия и ТУ.

Как видно из рис. 14, 15, в обеих подгруппах мы наблюдали динамику изменения МПК через год после начала терапии. Однако, в подгруппе пациентов, получающих только антиостеопоретическую терапию, в среднем увеличение МПК произошло на 2,2% (Т критерий изменился с (-1,6) до (-1,4), р=0,3), тогда как в подгруппе пациентов, получающих дополнительно ТУ увеличение МПК произошло в среднем на 5,4% (Т критерий изменился с (-1,6) до (-1,1), р=0,003), что в соответствии с рекомендациями ВОЗ (2001 г.) является положительной динамикой, тогда как в подгруппе антиостеопоротической терапии отмечалась лишь стабилизация потери МПК. При этом у 4 (10%) пациентов из подгруппы антиостеопоротической терапии, до начала терапии отнесенных к категории остеопении, через год после терапии были выявлены критериальные значения остеопороза, тогда как в подгруппе комбинированной терапии таких пациентов не было. Таким образом, можно констатировать, что добавление препаратов тестостерона к комплексной антиостеопоротической терапии пациентов с соматическими заболеваниями, андрогенным дефицитом и остеопорозом или остеопенией дает более существенный позитивный эффект на прирост МПК.

       Оценка выраженности ЭД проводилась исходно, через 18 и 30 недель от начала терапии по опроснику МИЭФ.

Рис. 16. Динамика тяжести ЭД в ходе терапии тестостероном

       Как видно из рис. 16, у всех пациентов наблюдалась положительная динамика тяжести ЭД, так через 30 недель от начала терапии средний балл по анкете МИЭФ составил в среднем 20,0 против 14,2 до начала терапии (р=0,005). Т.е. через 30 недель большинство пациентов имели легкую степень ЭД. В нашем исследовании мы не наблюдали пациентов, не отреагировавших на терапию тестостероном. Таким образом, наблюдается значительная положительная динамика тяжести ЭД при терапии ТУ у всех пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями и  андрогенным дефицитом.

В ходе клинических исследований средние значения PSA достоверно не увеличились. Так исходно средний уровень PSA составил 0,9±0,7, через 30 недель – 1,1±0,9 (р=0,3). Лишь у одного пациента уровень PSA составил 4 мкг/л, однако лечение было продолжено. Объем предстательной железы увеличивался незначительно, но оставался в физиологических пределах. У 16 пациентов, получавших ТУ, до начала терапии была выявлена ДГПЖ.  На фоне терапии ТУ оценивалась и клиническая симптоматика расстройств мочеиспускания с использованием опросника I-PSS. До начала терапии средний балл составил – 6,2±2,7, при повторном опросе через 30 недель терапии средний балл по I-PSS составил 2,1±0,7 (р=0,00002). Все пациенты отметили улучшение мочеиспускания, уменьшение количества ночных мочеиспусканий. Таким образом, терапия ТУ не только безопасна, но и оказывает позитивное влияние на  состояние предстательной железы,  выражающееся в уменьшении ее размеров. Уменьшение клинических проявлений расстройств мочеиспускания может быть следствием позитивного влияния тестостерона на гладкие мышцы, приводящим к увеличению его объема и  усилением его сократительной функции.

ВЫВОДЫ:

  1. Практически у всех мужчин с соматической патологией отмечаются клинические симптомы андрогенного дефицита, а у 80% - лабораторное его подтверждение. При этом уровень свободного тестостерона достоверно не коррелирует с возрастом пациентов (r=0,04), а его наибольшее снижение диагностируется у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в сочетании с кардиоваскулярной патологией.
  2. Андрогенный дефицит существенно утяжеляет течение соматической патологии:
    • при ИБС у пациентов с андрогенным дефицитом достоверно чаще отмечаются эпизоды преходящей ишемии миокарда, чаще возникает инфаркт миокарда;
    • при артериальной гипертензии – уровень как систолического, так и диастолического артериального давления тем выше, чем ниже уровень тестостерона крови; 
    • при сахарном диабете типа 2 частота андрогеннного дефицита  увеличивается с возрастом больных и зависит от степени компенсации заболевания и уровня  дислипидимии;
    • при ожирении индекс массы тела тем выше, чем ниже уровень тестостерона
  3. Низкий уровень тестостерона является не только фактором, поддерживающим дислипидемию, но и аргументом в пользу необходимости в подобной ситуации комбинировать лечение статинами с заместительной терапией андрогенами.
  4. Остеопороз диагностируется у каждого третьего мужчины с андрогенным дефицитом. При этом факторами риска дальнейшего развития и прогрессирования остеопороза является соматическая патология.
  5. При андрогеном дефиците эректильная дисфункция диагностируется у каждого третьего мужчины  с артериальной гипертензией, у каждого второго - с ИБС и хронической обструктивной болезнью легких, у подавляющего большинства больных с сахарным диабетом типа 2 и у лиц, злоупотребляющих алкоголем.
  6. Отмечена низкая информированность практикующих врачей о проблеме андрогенного дефицита. Больше половины врачей предполагают, что эта проблема ассоциирована только с эректильной функцией и, следовательно, выявлять ее, назначать и контролировать лечение должен уролог.
  7. На фоне терапии тестостероном ундеканоатом у пациентов с соматической патологией на фоне базисной терапии помимо регресса клинической симптоматики андрогенного дефицита и повышения уровня половых гормонов отмечается более значимое снижение артериального давления и массы тела, улучшение показателей липидного, углеводного обменов и минеральной плотности костной ткани.
  8. Терапия тестостероном ундеканоатом безопасна. В процессе 30 недель лечения средние значения PSA и размеры предстательной железы  не увеличивались; у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы отмечалось улучшение и уменьшение количества ночных мочеиспусканий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

  1. У всех пациентов с соматической патологией необходимо проводить скрининг

андрогенного дефицита. Оптимальным скрининговым инструментом может

служить анкета AMS.

  1. У пациентов с соматической патологией и андрогенным дефицитом

необходимо исследование липидного профиля, состояния костной ткани, 

выявление эректильной дисфункции.

  1. Целесообразно добавлять препараты тестостерона в комплексную терапию

пациентов с соматической патологией и андрогенным дефицитом, что более

эффективно, чем проведение только базовой терапии.

  1. Особое место в стратегии лечения препаратами тестостерона соматических

пациентов занимает мониторинг безопасности, включающий наблюдение

урологом, определение уровня PSA и оценку  нарушений мочеиспускания.

СПИСОК  РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Верткин А.Л., Моргунов Л.Ю., Долаберидзе Д.З. Влияние небивола на эректильную функцию больных с артериальной гипертонией. Материалы Международного конгресса по андрологии. Сочи 24-26 мая 2006, стр.8
  2. Верткин А.Л., Аринина Е.Н., Колосова Е.С., Полупанова Ю.С., Моргунов Л.Ю. Возрастной гипогонадизм у пациентов в клинике внутренних болезней. Материалы Международного конгресса по андрологии, 24-26 мая 2006,Сочи, стр. 10-11
  3. Верткин А.Л., Наумов А.В., Моргунов Л.Ю., Горулева Е.И. Остеопороз у мужчин с соматической патологией. Материалы Международного конгресса по андрологии. Сочи, 24-26 мая 2006, стр.11
  4. Верткин А.Л., Наумов А.В., Моргунов Л.Ю., Горулева Е.И., Журавлева О.С. Остеопороз в практике семейного врача: что мы умеем? Справочник поликлинического врача, N 3, 2006 , стр. 13-18
  5. Верткин А.Л., Наумов А.В., Горулева Е.И., Журавлева О.С., Моргунов Л.Ю. Распространенность факторов риска и клинических маркеров остеопороза у пациентов с соматической патологией. Материалы Международной научно-практической конференции «Остеопороз: эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение». Украина, Евпатория, 5-8 сентября 2006, стр.36
  6. Верткин А.Л., Аринина Е.Н., Моргунов Л.Ю., Колосова Е.С., Полупанова Ю.С. Распространенность возрастного гипогонадизма у мужчин с соматической патологией. Материалы Сибирского конгресса «Здоровье человека как основа национальной безопасности». Красноярск, 26-28 июня 2006, стр. 298-299
  7. Моргунов Л.Ю. Возрастной андрогендефицит и сердечно-сосудистая патология. «Клинико-лабораторный консилиум», 2006, N 13, стр.34-39.
  8. Верткин А.Л., Аринина Е.Н., Моргунов Л.Ю, Калинченко С.Ю., Кривцова Е.В., Колосова Е.С. Метаболический синдром и гипогонадизм у мужчин: реальные взаимосвязи и подходы к фармакотерапии. «Фарматека», 2006, N 17стр. 43-48
  9. Аметов А.С., Моргунов Л.Ю. Опыт применения «Небидо» у больных с возрастным андрогенным дефицитом. «Русский медицинский журнал», том 14, N 26, 2006 , стр. 1896-1900.
  10. Моргунов Л.Ю. Возможности коррекции андрогенного дефицита и эректильной дисфункции у больных с сахарным диабетом типа 2. «Клинический опыт «двадцатки»», N 7, 2006 , стр. 56-62
  11. Верткин А.Л., Моргунов Л.Ю. , Аринина Е.Н., Колосова Е.С. Дефицит тестостерона и соматическая патология. «Лечащий врач», N 10, 2006 , с.34-38.
  12. Верткин А.Л., А.В.Наумов, Е.И.Горулева, Моргунов Л.Ю., Полупанова Ю.С., Халилов Т.А., Банникова М.Б., Бондарюк Т.О.,  Халваши Р.З. Остеопороз и дегенеративные заболевания позвоночника в общетерапевтической практике. «Русский медицинский журнал», том 14, N 25, 2006  1794-1801
  13. Верткин А.Л., Наумов А.В., Горулева Е.И., Аринина Е.Н., Моргунов Л.Ю. Качество жизни мужчин после 50 лет: остеопороз, андрогенный дефицит и соматическая патология. Материалы Международной научно-практической конференции «Остеопороз: эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение».Украина, Евпатория, 5-8 сентября 2006 , стр. 34-35
  14. Аринина Е.Н., Моргунов Л.Ю., Кондрашкина О.В., Ермачек Е.А., Хайбулина Э.Т. Тестостерон и неэндокринные заболевания. «Терапевт» N 6, 2006 , стр.69-74
  15. Наумов А.В., Моргунов Л.Ю., Максименко Е.В., Горулева Е.И., Журавлева О.С. Остеопороз в практике семейного врача. «Терапевт», N 6, 2006 , стр.61-68
  16. Аринина Е.Н., Колосова Е.С., Моргунов Л.Ю. Кардиоваскулярная патология и дефицит андрогенов. «Терапевт»,  N 4, 2006 , стр.53-60
  17. Кондрашкина О.В., Калинченко С.Ю., Роживанов Р.В., Кривцова Е.В., Моргунов Л.Ю. Эффективность применения сибутрамина у мужчин, больных ожирением и с нарушениями половой функции. «Терапевт», 2006, N 4, стр. 88-91
  18. Аринина Е.Н., Колосова Е.С., Моргунов Л.Ю. Кардиоваскулярная патология и дефицит андрогенов:новый взгляд. «Терапевт»,  N 9, 2006 , стр.64-67
  19. Наумов А.В., Моргунов Л.Ю., Максименко Е.В., Эйвазов Р., Горулева Е.И., Журавлева О.С., Полупанова Ю.С. Остеопороз в практике семейного врача. «Терапевт», N 9, 2006 , стр.69
  20. Наумов А.В., Моргунов Л.Ю., Горулева Е.И., Максименко Е.В., Журавлева О.С., Верткин А.Л., Полупанова Ю.С. Роль городского кабинета остеопороза в профилактике и лечении пациентов с остеопорозом о остеопенией в общесоматической практике. «Терапевт», N 8, 2006 , стр. 46-68.
  21. Моргунов Л.Ю., Максименко Е.В., Халилов Т.А., Банникова М.Б., Бондарюк Т.О., Халваши Р.З., Наумов А.В., Полупанова Ю.С., Руденко Л.В. «Остеопороз и соматическая патология: гендерные особенности». «Терапевт» №11, 2006,стр. 50-58
  22. Верткин А.Л., Аринина Е.Н., Моргунов Л.Ю., Колосова Е.С., Полупанова Ю.С. Андрогенный статус с сточки зрения врача общей практики. «Медицинская кафедра»N 2( 20),2006, стр. 70-73,118-124.
  23. Калинченко С.Ю., Ворслов Л.О., Агламазян Н.Л., Моргунов Л.Ю. Эффективность и безопасность применения гормональной терапии андрогенами у мужчин с эректильной дисфункцией, возрастным андрогенным дефицитом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. «Урология», 2007, N 1, стр.57-61.
  24. Верткин А.Л., Моргунов Л.Ю., Наумов А.В., Аринина Е.Н., Горулева Е.И., Руденко Л.В., Банникова М.Б., Полупанова Ю.С., Халваши Р.З.Эффективность тестостерона в комплексной терапии пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. «Врач», 2007, N 4, стр. 75-78
  25. Зорина С.А., Хайбулина Э.Т., Моргунов Л.Ю., Кривцова Е.В., Кондрашкина О.В., Ермачек Е.А., Кожушков А.И., Колосова Е.С. Метаболическая терапия эректильной дисфункции у больных сахарным диабетом. «Ремедиум», 2007, N 3, стр. 24-25
  26. Верткин А.Л., Наумов А.В., Моргунов Л.Ю., Полупанова Ю.С., Горулева Е.И., Гаджиева А.Г., Соснин П.В., Ронзин А.В., Руденко Л.В., Аринина Е.Н. Гендерные особенности остеопороза у пациентов с соматической патологией. «Врач», 2007, N 5, стр. 6-9
  27. Верткин А.Л., Моргунов Л.Ю., Наумов А.В., Полупанова Ю.С., Горулева Е.И., Аринина Е.Н., Банникова М.Б., Халваши Р.З., Ронзин А.В., Руденко Л.В. Остеопороз у пациентов с соматической патологией в зависимости от пола.  «Остеопороз и остеопатии», 2007N 1стр. 25-28
  28. Верткин А.Л., Моргунов Л.Ю., Наумов А.В., Полупанова Ю.С., Горулева Е.И., Банникова М.Б., Бондарюк Т.О., Халваши Р.З., Ронзин А.В., Руденко А.В. Роль городского кабинета остеопороза в профилактике и лечении пациентов с остеопорозом о остеопенией в общесоматической практике. «Остеопороз и остеопатии», 2007N 1стр. 29-34
  29. Верткин А.Л., Наумов А.В., Моргунов Л.Ю., Горулева Е.И., Полупанова Ю.С., Бондарюк Т.О., Халваши Р.З. Остеопороз при кардиоваскулярной патологии. «Врач», 2007, N 7, стр. 5-8
  30. Аметов А.С., Моргунов Л.Ю., Олисаев Р.В. Андрогенный дефицит у мужчин с сахарным диабетом типа 2 и его коррекция препаратами тестостерона. «Сахарный диабет», N 22007, стр. 59-61
  31. Моргунов Л.Ю..Коррекция андрогенного дефицита у больных пожилого возраста. «Клиническая медицина», N 9, 2007, стр.17-22
  32. Аметов А.С., Верткин А.Л., Моргунов Л.Ю., Аринина Е.Н., Наумов А.В. Возможности коррекции кардиоваскулярной патологии у мужчин с возрастным андрогенным дефицитом. «Терапевтический архив», 2007, N 10, стр. 50-54
  33. Моргунов Л.Ю. Коррекция андрогенного дефицита у пациентов с сахарным диабетом типа 2 препаратами тестостерона. «Андрология и генитальная хирургия», 2007,N 2, стр. 25-29
  34. Моргунов Л.Ю., Верткин А.Л., Пушкарь Д.Ю. Безопасность длительной заместительной гормональной терапии пациентов с эректильной дисфункцией и андрогендефицитом. «Урология», N 5, 2007, стр. 49-51
  35. Моргунов Л.Ю. Эффективность тестостерона в терапии артериальной гипертензии у пациентов с андрогенным дефицитом. Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2007,6(5).
  36. Моргунов Л.Ю. Влияние терапии «Небидо» на факторы риска ИБС у пациентов с андрогенным дефицитом. Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2007,6(5).
  37. Моргунов Л.Ю., Шило В.Ю.  Коррекция андрогендефицита и анемии у пациентов с сахарным диабетом, находящимся на программном гемодиализе. Нефрология и диализ. 2007,Т.9,N3, стр.287.
  38. Vertkin A.L., Naumov A.V., Morgunov L.Y., Halvashi R.Z., Goruleva E.I. Состояние МПК у пациентов с андрогенным дефицитом и соматической патологией». 1st European Congress of the Aging Male,Warsaw, Poland, June 14-16, 2007, p.3
  39. Верткин А.Л., Аринина Е.Н., Моргунов Л.Ю., Колосова Е.С., Полупанова Ю.С. Сексуальное здоровье кардиопациента: новые представления и реальная помощь. «Медицинский совет», 2007, N 1, стр. 36-40
  40. Моргунов Л.Ю. Эффективность препаратов тестостерона в коррекции андрогенного дефицита у мужчин с сахарным диабетом типа 2. Материалы научных трудов Всероссийского конгресса по андрологии. Сочи, 27-29 апреля 2007, стр.25
  41. Аметов А.С., Олисаев Р.В., Моргунов Л.Ю. Влияние терапии гелем тестостерона на углеводный и липидный обмен и эректильную дисфункцию у больных с сахарным диабетом типа 2. Материалы научных трудов Всероссийского конгресса по андрологии. Сочи, 27-29 апреля 2007, стр.25
  42. Моргунов Л.Ю., Шило В.Ю., Реброва Н.И., Бондаренко Т.В. Коррекция андрогендефицита и анемии у пациентов с сахарным диабетом, находящимися на программном гемодиализе. Материалы научных трудов Всероссийского конгресса по андрологии. Сочи, 27-29 апреля 2007, стр.25
  43. Моргунов Л.Ю. Безопасность применения препаратов тестостерона у пациентов с андрогендефицитом и эректильной дисфункцией. Актуальные вопросы диагностики и лечения урологических заболеваний. Материалы VI региональной научно-практической конференции урологов Западной Сибири. Белокуриха, 10-11 мая 2007,стр.33
  44. Моргунов Л.Ю. Воздействие тестостерона на факторы риска ишемической болезни сердца у пациентов с андрогенным дефицитом. Материалы II Съезда кардиологов Сибирского федерального округа.Томск, 6-7 июня 2007, стр. 86
  45. Моргунов Л.Ю.Применение тестостерона в терапии артериальной гипертензии у пациентов с дефицитом андрогенов. Материалы II Съезда кардиологов Сибирского федерального округа.Томск, 6-7.06. 2007, стр. 85
  46. Моргунов Л.Ю. Сердечно-сосудистая патология у мужчин с возрастным андрогенным дефицитом. Азербайджанский журнал метаболизма, N 1, 2007 , стр. 21-30
  47. Моргунов Л.Ю. Остеопороз и возрастной дефицит андрогенов. «Клинико-лабораторный консилиум», 2007, N15,стр. 82-85
  48. Лоран О.Б., Верткин А.Л., Алексанян Л.А., Шаров М.Н., Наумов А.В., Моргунов Л.Ю., Калинченко С.Ю., Кривцова Е.В., Аринина Е.Н., Колосова Е.С., Полупанова Ю.С., Алексеев И .Д., Зимин О.Н.  Возрастной андрогенный дефицит в общесоматической практике: причины возникновения, клиника, диагностика, лечение. Методические рекомендации. Москва, 2007 , 35 стр.
  49. Моргунов Л.Ю., Олисаев Р.В. Безопасность длительного применения препаратов тестостерона у пациентов с эректильной дисфункцией. Материалы XI Съезда Российского общества урологов. Москва, 6-8 ноября 2007, стр. 542
  50. Моргунов Л.Ю. Коррекция артериальной гипертензии у пациентов с дефицитом андрогенов. Материалы II Национального  конгресса терапевтов. Москва, 7-9 ноября 2007, стр. 156
  51. Моргунов Л.Ю., Верткин А.Л., Наумов А.В. Распространенность дефицита андрогенов у пациентов с соматической патологией. Материалы II Национального  конгресса терапевтов. Москва, 7-9 ноября 2007, стр. 155
  52. Аметов А.С., Моргунов Л.Ю. Возрастной андрогенный дефицит у  мужчин. В кн. «Избранные лекции по эндокринологии», Москва, «Медицинское информационное агентство», 2008 год, стр. 52-57
  53. Аметов А.С., Моргунов Л.Ю., Олисаев Р.В. Распространенность и возможности коррекции андрогенного дефицита у мужчин, страдающих сахарным диабетом типа 2. Сборник трудов РМАПО, 2008 год, выпуск 8, том 1, стр. 42-45 



© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.