WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

ПЕРМИНОВА

  СВЕТЛАНА ГРИГОРЬЕВНА

БЕСПЛОДИЕ У ЖЕНЩИН С ПАТОЛОГИЕЙ

ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ:

ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ, ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ

14.01.01 – акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва 2010

Работа выполнена в отделении сохранения и восстановления репродуктивной функции Федерального Государственного Учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И. Кулакова Росмедтехнологий» и в клинике эндокринологии ММА им. И.М.Сеченова

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор  Татьяна Алексеевна  Назаренко

доктор медицинских наук, профессор  Валентин Викторович Фадеев 

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Вера Петровна Сметник

доктор медицинских наук, профессор  Ольга Федоровна Серова

доктор медицинских наук, профессор Татьяна Юльевна Демидова

Ведущая организация: ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»

Защита состоится «_____» ____________2010__г. в _______ч. на заседании диссертационного совета Д.208.125.01 при ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий» по адресу: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д.4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий».

Автореферат разослан «____» __________2010__г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Е.А. КАЛИНИНА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Проблема взаимосвязи нарушений репродуктивной функции и патологии щитовидной железы (ЩЖ) активно обсуждается в научной литературе. С одной стороны, это обусловлено высокой распространенностью бесплодия в браке (до 15-17%), которая, несмотря на современные достижения в области репродукции человека, не имеет тенденции к снижению [Назаренко Т.А.,2008; материалы ESHRE,2009]. С другой стороны, заболевания ШЖ занимают первое место в структуре эндокринной патологии у женщин репродуктивного возраста [Фадеев В.В.,2004; Дедов И.И. и соавт.,2007; Poppe K.,2008]. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы (АЗЩЖ) Болезнь Грейвса, протекающая с тиреотоксикозом и тиреоидит Хашимото, являющийся основной причиной развития гипотиреоза встречается примерно у 5% населения земного шара и могут приводить к развитию патологии в репродуктивной системе женщин чаще всего в виде нарушений менструального цикла, бесплодия, гормонозависимых опухолей, а в случае субклинического течения могут рассматриваться как факторы риска невынашивания беременности или аномалий развития плода [Prummel M.F., 2004; Wiersinga W.M. et al., 2007; Glinoer, D., 2008; Kaprara A., Krassas G.E.,2008].

Обсуждается роль АЗЩЖ и, прежде всего, носительства антител к ткани ЩЖ (АТ-ШЖ) как факторов,  оказывающхм  прямое негативное влияние на качество доимплантационного эмбриона [Lee Y.L. et al., 2009], процесс имплантации [Bellver J.et al., 2008] 314], а также  дифференцировку и функцию трофобласта [Matalon S.T.,2003], что приводит к бесплодию, неблагоприятным исходам программ ВРТ и ранним репродуктивным потерям [Krassas, G.E.,2008; Matalon S.T.,2003; Redmond, G.P., 2004; Poppe K.,2008].

До настоящего времени нет объективных данных о репродуктивной функции женщин с Болезнью Грейвса (БГ) – системном аутоиммунном заболевании, развивающимся вследствие выработки стимулирующих антител к рецептору ТТГ, с развитием тиреотоксикоза в сочетании с экстратиреоидной патологией [Абрамова Н.А., Фадеев В.В.,2005; Дедов И.И. и соавт.,2007;  Мельниченко Г.А. и соавт.,2003; Weetman A.P,2003].  Дискуссионными остаются вопросы тактики планирования беременности у женщин с БГ и выбора оптимального метода лечения, позволяющего  избежать рецидивов заболевания,  в том числе во время беременности и в послеродовом периоде.

Совершенствование программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) позволило увеличить частоту наступления беременности от 30 до 80 % при бесплодии различного генеза [Назаренко Т.А., 2005,2008]. Течение ранних сроков индуцированной беременности (ИБ) происходит на фоне высоких нефизиологических концентраций стероидных гормонов, вырабатываемых гиперстимулированными яичниками и сопровождается  повышенной частотой осложнений (синдрома гиперстимуляции яичников, многоплодия, ранних репродуктивных потерь) [Корнеева И.Е., 2008; Назаренко Т.А., 2005,2008]. Выраженная гормональная нагрузка может неблагоприятно отразиться на функции ЩЖ, особенно у женщин с тиреоидной патологией. Однако в литературе не отражены особенности функционирования ЩЖ на ранних сроках ИБ в зависимости от исходного состояния функционального состояния ЩЖ, степени гиперстимуляции яичников, количества плодов. Не разработан алгоритм ведения ранних сроков ИБ с учетом функционального состояния ЩЖ.

Таким образом, актуальным  является изучение частоты и структуры тиреоидных нарушений у женщин с бесплодием, особенностей реализации репродуктивной функции у пациенток с верифицированной патологией ЩЖ, оценка влияния АЗЩЖ на рецептивность эндометрия и эмбриологические показатели в программе ЭКО, выявление особенностей функционального состояния ЩЖ на фоне индуцированного цикла и индуцированной (в том числе многоплодной) беременности с учетом степени гиперстимуляции яичников, а также особенностей течения ИБ при различных вариантах тиреоидной патологии.

Отсутствие тактики восстановления репродуктивной функции у женщин с бесплодием и патологией ЩЖ и тактики ведения ИБ с учетом функционального состояния ЩЖ и обусловила целесообразность проведения настоящего исследования.

Цель настоящего исследования – повышение эффективности лечения бесплодия и усовершенствование тактики ведения ИБ у женщин с патологией ЩЖ на основании клинико-патогенетического обоснования роли ЩЖ в реализации репродуктивной функции.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

Задачи исследования:

1. Изучить чатоту и структуру патологии ЩЖ у женщин с бесплодием.

2. Провести оценку клинико-анамнестических данных и состояния овариального резерва у женщин с аутоиммунной патологией ЩЖ.

3. Изучить особенности фолликулогенеза, оогенеза и эмбриогенеза, а также оценить эффективность лечения бесплодия в программе ЭКО у женщин с АИТ.

4.  Выявить особенности состояния  иммунной  системы  у  женщин с

бесплодием  и  аутоиммунной  патологией  ЩЖ  на  основании  исследования 

иммунного статуса и оценки системных аутоиммунных  процессов.

5. Оценить рецептивность эндометрия в период «окна имплантации» у пациенток программы ЭКО с аутоиммунной патологией ЩЖ.

6.  Исследовать уровни АТ-ТПО  и  маркеров апоптоза в фолликулярной жидкости женщин с АИТ и оценить их влияние на число и качество ооцитов и эмбрионов в программе ЭКО.

  1. Оценить состояние репродуктивной системы женщин с болезнью Грейвса и

разработать тактику их подготовки к беременности.

  1. Изучить функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной

системы, особенности течения I триместра и исходы индуцированной беременности у женщин без патологии и с различными видами патологии ЩЖ.

9. На основании полученных данных разработать алгоритм восстановления репродуктивной функции у женщин с аутоиммунной патологией ЩЖ.

  Научная новизна

Впервые проведена скрининговая оценка морфофункционального состояния ЩЖ у пациенток с бесплодием, результаты которой выявили высокую частоту  тиреоидной патологии у женщин с бесплодием (48%), в структуре которой доминировал АИТ без нарушения функции ЩЖ, гипотиреоз в исходе АИТ и эутиреоидный зоб. Дан сравнительный анализ менструальной функции, течения и исходов предшествующих беременностей, гинекологической патологии и функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы  в зависимости от выявленной тиреоидной патологии. Впервые проведена оценка параметров овариального резерва и  изучены показатели фолликулогенеза, оогенеза и эмбриогенеза у женщин с АИТ. Показано, что  женщины с бесплодием и АИТ характеризуются высокой частотой встречаемости генитального  эндометриоза, снижением параметров овариального резерва, низкой эффективностью программ ВРТ  и высокой частотой ранних репродуктивных потерь.  Впервые проведено углубленное исследование состояния иммунной системы у женщин с АЗЩЖ, что выявило воспалительно-подобные изменения в  эндометрии, а также снижение рецептивности  в период «окна имплантации».  Отмечено усиление процессов  апоптоза  ооцитов и  эмбрионов у женщин с АЗЩЖ, что негативно отражается на эмбриологических параметрах в программе ЭКО. На основании данных проведенного комплексного иммунологического и иммуноморфологического исследования впервые описаны возможные механизмы, приводящие к низкой эффективности программы ЭКО при системном аутоиммунном процессе: снижение рецептивности эндометрия; снижение числа и качества ооцитов и эмбрионов.

Показано, что фертильность женщин с тиреотоксикозом  существенно не нарушена, однако исходы беременности, наступившей на фоне БГ, напрямую зависят от степени компенсации тиреотоксикоза. Определены оптимальные методы лечения БГ у женщин, планирующих беременность с учетомвозраста и параметров овариального резерва. 

Впервые проведена оценка функционального состояния ЩЖ в динамике  ИБ и особенности течения ранних сроков ИБ в группах женщин с различной исходной патологией  ЩЖ. Дана сравнительная оценка частоты встречаемости транзиторного гестационного гипертиреоза у женщин с индуцированной и спонтанной беременностью. Отмечено развитие гипотироксинемии вследствие гиперстимуляции ЩЖ на фоне ИБ у женщин с носительством АТ-ТПО без нарушения функции ЩЖ. У беременных после ЭКО с компенсированным гипотиреозом обоснована необходимость более раннего, по сравнению со спонтанной беременностью, увеличения дозы заместительной терапии L-Т4.

   Практическая значимость

Доказана целесообразность проведения морфофункционального  скрининга ЩЖ у женщин с бесплодием. Обоснована необходимость оценки параметров овариального резерва у женщин с АЗЩЖ. В результате проведенного исследования разработан и предложен для использования в клинической практике алгоритм восстановления репродуктивной функции у пациенток с бесплодием и различными вариантами тиреоидной патологии с учетом овариального резерва. У пациенток с аутоиммунной патологией ЩЖ и повторными безуспешными попытками ЭКО в анамнезе обоснована целесообразность расширения диагностического алгоритма в рамках подготовки к программе  ЭКО  с последующей коррекцией выявленных нарушений. Обоснована необходимость оценки параметров овариального резерва у женщин с БГ, планирующих беременность. Определены оптимальные варианты лечения БГ в зависимости от возраста и состояния овариального резерва женщины. Доказана целесообразность планирования беременности после достижения стойкого эутиреоидного состояния. Разработан и рекомендован для применения в клинической практике алгоритм подготовки к беременности пациенток с БГ.  Разработана комплексная тактика ведения ИБ с учетом исходного состояния ЩЖ и выявленных особенностей течения беременности в группах женщин с различными видами тиреоидной патологии. На основании основных положений проведенного исследования разработан систематизированный подход к восстановлению репродуктивной функции у женщин с бесплодием и патологией ЩЖ.

Положения, выносимые на защиту:

  1. Распространенность патологии ЩЖ у пациенток с бесплодием в 3,8 раза выше по сравнению с фертильными женщинами. В структуре тиреоидной патологии у женщин с бесплодием преобладают носительство АТ-ТПО в сочетании с ЭХО-признаками АИТ,  гипотиреоз в исходе АИТ  и  эутиреоидный зоб. Высокая частота встречаемости гинекологической патологии и неблагоприятные исходы предшествующих беременностей у женщин с патологией ЩЖ обосновывают целесообразность проведения морфофункционального скрининга ЩЖ и коррекции выявленной патологии при бесплодии.
  2. Женщины с бесплодием и АИТ характеризуются высокой частотой встречаемости генитального  эндометриоза, снижением параметров овариального резерва, низкой эффективностью программ ВРТ  и высокой частотой ранних репродуктивных потерь
  3. Носительство антитиреоидных антител  при бесплодии – важный маркер  синдрома репродуктивных аутоиммунных потерь, характеризующегося изменением параметров иммунного статуса и наличием сопутствующих органоспецифических и неорганоспецифических  аутоантител  в сыворотке,  нарушением параметров рецептивности эндометрия с 3-х кратным снижением  экспрессии LIF и повышением уровня маркеров апоптоза клеток в фолликулярной жидкости, что является важной причиной неудач имплантации и негативно отражается на эмбриологических параметрах в программе ЭКО.
  4. Наступление беременности на фоне некомпенсированного тиреотоксикоза сопровождается прерыванием в первом триместре в 66,6% случаев, при адекватной терапии  и компенсации этот показатель снижается до 11,8%. При планировании беременности и выборе оптимального метода лечения у женщин с болезнью Грейвса необходимо учитывать возраст и состояние овариального резерва. У пациенток молодого возраста с сохраненным овариальным  резервом наиболее целесообразна терапия радиоактивным йодом, у пациенток старшего репродуктивного возраста, а также при снижении параметров овариального резерва – тиреоидэктомия.
  5. Стимуляция функции яичников в программе ЭКО приводит к гиперстимуляции функции ЩЖ, степень которой зависит от исходного  состояния щитовидной железы, выраженности овариальной гиперстимуляции и многоплодия. Течение ИБ сопровождается развитием гипотироксинемии у женщин  с антитиреоидными  антителами и более ранним  повышением  потребности в увеличении дозы заместительной терапии L-тироксином у женщин с компенсированным гипотиреозом.  Адекватная дифференцированная подготовка пациенток с различной патологией ЩЖ к  программе ЭКО и своевременное выявление и коррекция нарушений в I триместре ИБ обеспечивают благоприятный исход гестационного процесса и рождение детей  без значимой патологии.

Апробация работы

Апробация диссертации была проведена на межклинической конференции 21 декабря 2009 г. и заседании апробационной комиссии ФГУ «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И. Кулакова Росмедтехнологий» 11 января 2010 г. Материалы диссертации доложены  на  кафедре  акушерства, гинекологии и репродуктологии ФППО врачей ММА им. И.М.Сеченова  в  2004-2009 гг.; на XIV  и  XVI  Международной  конференции  РАРЧ  «Репродуктивные технологии сегодня и завтра», Москва, 2004 г., Ростов, 2006 г.; XII Международном конгрессе по гинекологической эндокринологии, Флоренция, 2006 г; IV Международном конгрессе «Актуальные вопросы  ВРТ (проблемы  и решения) - Москва, 2007 г.; ХIV Российском  национальном конгрессе  "Человек и лекарство", Москва, 2007г.; V Международном конгрессе  «Индукция овуляции», Рим, 2007г; XIII Всемирном конгрессе по репродукции человека, Венеция, 2009г.; заседании Экспертного Совета Государственной Думы по совершенствованию законодательства в сфере профилактики заболеваний «О профилактике заболеваний, обусловленных дефицитом йода. Пути решения проблемы», Москва, 2009 г., IX  Международной конференции Американского Общества по репродуктивной иммунологии, Флорида, 2009; Всероссийском  конгрессе «Современные технологии в  эндокринологии»,  2009 г. 

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции ФГУ «НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий». Материалы работы используются для практических занятий и лекций со слушателями семинаров ФГУ «НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий» и кафедры  акушерства, гинекологии и репродуктологии ФППО врачей ММА им. И.М.Сеченова, аспирантами и клиническими ординаторами. По теме диссертации опубликовано 54 научных работы.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 317 страницах машинописного текста, содержит 33 рисунка, 89 таблиц. Библиографический указатель содержит 368 источников, из них 63 отечественных и 305 иностранных авторов.

  СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

  Материал и методы исследования

В основу настоящей работы положены результаты ряда исследований, проведенных на базах отделений восстановления и сохранения репродуктивной функции, отделения вспомогательных методов в лечении бесплодия ФГУ НЦ АГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий и клиники эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова в 2004-2009 гг. В соответствии с поставленными задачами  были проведены следующие блоки исследований.

1.Скрининговая оценка патологии ЩЖ была произведена у 496 женщин с бесплодием (основная группа) и у 80 фертильных женщин, обратившихся в клинику для подбора метода контрацепции (контрольная группа). Отбор больных осуществлялся открытым когортным методом по мере обращения пациенток с бесплодием в отделение сохранения и восстановления репродуктивной функции. Анкетирование проведено у 205 женщин с бесплодием.

2. Оценка репродуктивной функции у женщин с БГ  проведена ретроспективно у 250 пациенток с подтвержденным диагнозом БГ и  проспективно  у 58 женщин репродуктивного возраста с подтвержденным диагнозом БГ, нарушениями менструального цикла и/или репродуктивной функции..

3. Иммунологические параметры у женщин с АЗЩЖ оценивали у 205 женщин репродуктивного возраста с трубно-перитонеальным фактором бесплодия, в том числе 117 пациенток с носительством АТ-ТПО и/или АТ-ТГ и 88 пациенток без патологии ЩЖ .

4. Динамическая оценка функции ЩЖ и течения беременности проведена у 109 беременных (в том числе 70 женщин с беременностью после ЭКО и 39 пациенток со спонтанной беременностью), разделенных на 5 групп в зависимости от исходного функционального состояния ЩЖ – 25 беременных после ЭКО без патологии ЩЖ(I группа), 20 беременных после ЭКО с носительством АТ-ТПО(II группа), 25 беременных после ЭКО с компенсированным гипотиреозом (III группа), 20 женщин со спонтанной беременностью без патологии ЩЖ (IV группа), 19 женщин со спонтанной беременностью и компенсированным гипотиреозом (V группа).

5.Оценка особенностей функционирования гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы при беременности после ЭКО на фоне СГЯ проведена у 101 беременной без исходной патологии ЩЖ, в том числе у 60 беременных с тяжелой формой СГЯ (1 группа), 27 беременных без признаков СГЯ (2 группа, группа сравнения) и 14 женщин со спонтанной беременностью (3 группа).

  Обследование пациенток с бесплодием проводилось в соответствии с общепринятым диагностическим алгоритмом, включая эндоскопические методы, а лечение – в зависимости от выявленных причин бесплодия. Специальные методы исследования включали оценку:

  • функции ЩЖ (уровни ТТГ, fT4, fT3);
  • частоты встречаемости антител к ткани ЩЖ (АТ-ТПО, АТ-ТГ); АТ-рТТГ;
  • методы, используемые для верификации патологии ЩЖ в эндокринологии (УЗИ ЩЖ, тонкоигольная аспирационная биопсия, сцинтиграфия ЩЖ);
  • параметров овариального резерва (ФСГ, Е2, АМГ, ингибина В, объем яичников, число антральных фолликулов);
  • состояния иммунной системы (фенотипическая характеристика клеток иммунной системы методом проточной цитофлуометрии с применением моноклональных антител с кластерами дифференцировки CD3, CD4, CD8, CD4/CD8, CD19, CD19+CD5+, CD56+, CD16+CD56+;
  •   атоантител в периферической крови (антиовариальных антител; антител к фосфолипидам и кофакторам (кардиолипину, фосфатидилсерину, 2-гликопротеину-1, протромбину, аннексину V); антинуклеарных антител (антинуклеарного фактора); антител к двуспиральной (нативной), к односпиральной (рекомбинантной) ДНК, антител к прогестерону; антител к хорионическому гонадотропину (ХГч);
  • исследование в фолликулярной жидкости  АТ-ТПО и факторов апоптоза (sFas/sFas-L);
  • Pipelle-биопсия и патоморфологическое исследование эндометрия;
  • иммуногистохимическое исследование  эндометрия с оценкой его рецептивности  (маркеры:  клеточной пролиферации -  Ki-67, апоптоза -  Apaf-1, NK - CD 56+, плазматических клеток  - CD 138+, моноцитов / макрофагов - CD68+, LIF - гликопротеин: лейкемия ингибирующий фактор);
  • программа экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона (ЭКО).

Компьютерная база данных была обработана в программе Microsoft Ехсеl  2000  с использованием прикладных  программ описательной статистики. Для

сравнения выборок с нормальным распределением использовались критерий

Стьюдента (t) и парный критерий Стьюдента (t2), а  для  других  выборок –

использовались тесты Уилкоксона (критерий W), Манна - Уитни (критерий Т),

Фридмана. Для определения  корреляционных  зависимостей  между

показателями использовались методы Спирмена (R) и  Пирсона (r).

  Статистически значимыми считались отличия при р<0,05. Данные в тексте и

таблицах представлены как Me [25;75],где Me– медиана, 25 и 75 – 1-ый и 3-ий

квартили.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

На первом этапе работы мы провели сравнительную оценку частоты и структуры патологии ЩЖ у 496 пациенток с бесплодием и у 80 фертильных женщин, результаты которой показали, что распространенность тиреоидной патологии у женщин с бесплодием была в 3,8 раза выше по  сравнению с фертильными женщинами (48% и 12,5% соответственно, p<0,05).  В  структуре тиреоидной патологии при бесплодии преобладало носительство АТ-ТПО в сочетании с эхо-признаками АИТ (24%); гипотиреоз в исходе АИТ (9,4%), в том числе манифестный (0,8%) и субклинический (8,6%) женщин и эутиреоидный зоб (7,8%),  тогда как доля пациенток с бесплодием и  тиреотоксикозом была невысокой (0,6%). Оценка состояния репродуктивной системы у женщин с бесплодием в зависимости от выявленной патологии ЩЖ показала, что ведущее место в структуре причин бесплодия у женщин с АИТ занимал наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) - 34,4%, у женщин с выявленным гипотиреозом – эндокринный фактор бесплодия (СПКЯ) – 29,8%, у пациенток с компенсированным гипотиреозом – НГЭ (26,6%),  у женщин с эутиреоидным зобом и у пациенток без патологии ЩЖ - трубно-перитонеальный фактор  (33,3% и 39,8%, соответственно). Полученные нами данные в целом совпадают с результатами эпидемиологических исследований, свидетельствующих о повышенной распространенности АЗЩЖ у пациенток с бесплодием по сравнению с фертильными женщинами с установленным риском 2,1 (р<0,0001) [Janssen O.E. et al.,2004; Poppe K. et al.,2002;  Poppe K., Glinoer D.,2003 ], а также о  сильной связи между АИТ и эндометриозом как причиной бесплодия [Gerhard I. et al.,1991; Poppe K. et al.,2002,2003;  Randal G.W.et al.,2007] и  тесной ассоциации эндокринного бесплодия и гипотиреоза [Janssen O.E. et al.,2004]. Высокая частота встречаемости эутиреоидного зоба у женщин с бесплодием свидетельствует о необходимости проведения индивидуальной йодной профилактики всем женщинам с бесплодием.

Результаты анкетирования 205 женщин с бесплодием, свидетельствуют о низкой диагностической ценности оценки клинической симптоматики гипотиреоза по сравнению с лабораторной диагностикой у женщин с бесплодием. Поскольку чувствительность симптомов была невысокой (16,1% - 27,8%), а  их специфичность  была значительной (85,1%-94,5%), мы сделали вывод, что отсутствие симптомов с большей вероятностью свидетельствует об отсутствии гипотиреоза, чем наличие симптомов о его наличии [Canaris G.L. et al.,2000]. В клинической практике следует избегать гиперболизации значения клинической симптоматики в диагностике нарушений функции ЩЖ, отводя решающую роль лабораторной диагностике.

Вопрос о роли нарушений функции ЩЖ в развитии нарушений менструального цикла не решен до настоящего времени. По данным проведенного исследования, те или иные нарушения продолжительности менструального цикла у женщин с гипотиреозом отмечались в 2,7 раз чаще , чем у пациенток без патологии ЩЖ (34 % и 12,5% соответственно, р<0,05), причем в структуре  нарушений доминировала олигоменорея (25,5% и 9,4%, р<0,05), что скорее можно объяснить тесной ассоциацией гипотиреоза с СПКЯ, чем гипотиреозом как основной причиной развития олигоменореи. Тем не менее, оба этих состояния оказывают суммарный негативный эффект на прогноз наступления и течения беременности. Высокая частота  дисменореи среди пациенток с АИТ по сравнению с контролем (26,9% и 12,5%, р<0,05) вероятно, была обусловлена тесной ассоциацией АИТ и генитального эндометриоза. 

Результаты оценки репродуктивного анамнеза  у женщин с вторичным бесплодием показали, что для пациенток с аутоиммунными тиреопатиями  характерна высокая частота невынашивания беременности, в 2-2,4 раза превышающая  аналогичные показатели в группе сравнения [Prummel M.F.и  Wiersinga W.M.,2004].

Поскольку наиболее распространенной патологией ЩЖ у женщин с бесплодием, ассоциированной с неблагоприятными репродуктивными исходами,  был АИТ,  особое внимание мы уделили детальной оценке репродуктивной системы у этих пациенток (особенности овариального резерва, параметры фолликулогенеза, оогенеза и эмбриогенеза , эффективность программы ЭКО).

При оценке параметров  овариального резерва у женщин с АИТ по сравнению с пациентками без патологии ЩЖ было выявлено достоверное снижение средних уровней АМГ (1,7±0,17 нг/мл и 2,4±0,14 нг/мл, р<0,05) и повышение уровня ФСГ (12,3±2,2 МЕ/л и 7,5 ±0,5 МЕ/л, р<0,05). Характерно, что доля низкого уровня АМГ у женщин с АИТ была в 2,9 раз выше (48,4% и 16,7%, р=0,0082), чем в группе пациенток без патологии ЩЖ. Анализ уровня АМГ в зависимости от возраста продемонстрировал, что у женщин с АИТ молодого и среднего возраста преобладали низкие и средние уровни АМГ.

Несмотря на отсутствие достоверных различий в средних значениях объема яичников у пациенток исследуемой и контрольной группы (6,2±2,1см3 и 6,6±2,0см3, р>0,05), уменьшенный объем яичников (<5см3) встречался в 3,8 раз чаще по сравнению с аналогичным показателем в группе сравнения (42% и 11,1%, р<0,05). Было отмечено достоверное снижение числа антральных фолликулов диаметром 2-10мм в группе  женщин с АИТ по сравнению с аналогичным показателем в группе пациенток без патологии ЩЖ (5,9±1,2 и 7,6±1,5; р<0,05). Полученные  данные свидетельствуют о снижении основных параметров овариального резерва у пациенток с АИТ по сравнению с группой женщин без патологии ЩЖ, что вероятно связано с аутоиммунным генезом этой патологии.

Кроме того, нами получены достоверно более низкие показатели фолликулогенеза и эмбриогенеза у женщин с АТ-ЩЖ по сравнению с пациентками без патологии ЩЖ, а именно: достоверное снижение среднего числа фолликулов, среднего числа бластоцист  и  процента формирования бластоцист  (табл.1).

Таблица 1.

Параметры фолликулогенеза, оогенеза и раннего эмбриогенеза

в программе ЭКО у пациенток исследуемых групп

Параметры

исследуемая группа

(n=31)

группа

сравнения

(n=36)

Р

Среднее число аспирированных фолликулов

5,9±1,2*

7,6±1,5

0,0412

Среднее число ооцитов

3,8±1,1

4,7±0,6

0,2239

Среднее число эмбрионов

2,2±0,2

2,6±0,4

0,5875

Число бластоцист

1,6±0,2*

2,4±0,3

0,0246

% формирования бластоцист

70,8%*

92,3%

0,0282

*р<0,05 при сравнении с показателями контрольной группы (Манн-Уитни)

Наши результаты  демонстрируют неблагоприятное влияние аутоиммунной патологии ЩЖ на эмбриологические параметры в программе ЭКО [Cramer D.W. et al., 2003]. Результаты сравнительного анализа эффективности программы ЭКО у 89 пациенток с АИТ, у 77 пациенток с компенсированным гипотиреозом и у 128 женщин без патологии ЩЖ (табл.2.) показали, что частота наступления беременности из расчета на перенос эмбрионов у пациенток с АИТ была достоверно ниже, чем в группе женщин  без патологии ЩЖ. 

Таблица 2.

Эффективность программы ЭКО и ПЭ у обследуемых пациенток

Оцениваемые параметры

АИТ

Гипотиреоз

Без патологии ЩЖ

Число женщин

89

77

128

Число циклов стимуляции

102

89

131

Число переносов эмбрионов

117

93

142

Число полученных беременностей

26

25

46

Частота наступления беременности на перенос эмбрионов (%)

22,2*

26,1

32,4

Частота наступления беременности на число циклов стимуляции (%)

25,5

28,1

35,1

*р<0,05 по отношению к показателям группы женщин без патологии ЩЖ

Анализируя исходы наступивших беременностей у пациенток обеих групп мы отметили, что у женщин с АИТ репродуктивные потери в I триместре беременности имели место в 3 раза чаще, чем в группе сравнения (19,2% и 6,5%, р<0,05), что подтверждает существующую концепцию о взаимосвязи тиреоидного аутоиммунитета и неблагоприятных исходов беременности. 

В генезе ранних репродуктивных потерь аутоиммунного происхождения обсуждаются как сочетанное влияние органонеспецифических и органоспецифических антител  [Kaider A.S., et al., 1999; Reimand K. et al., 2001; Roussev R.G.et al.,1996], так и изолированное воздействие антитиреоидных антител [De Carolis C. et al.,  2004;  Kim C.H. et al., 1998; Poppe K.,  Glinoer D., 2003].

Полученные нами данные о неблагоприятных исходах ВРТ у женщин с АИТ явились основанием для углубленной оценки иммунологических аспектов влияния АЗЩЖ на реализацию репродуктивной функции. Известно, что две трети неудач ВРТ обусловлены неадекватной имплантацией вследствие нарушения рецептивности эндометрия, тогда как одна треть связана с неудовлетворительным качеством эмбрионов [Achache H., Revel A.,2006]. АТ-ЩЖ рассматривают в качестве независимых факторов, либо прямо воздействующих на имплантацию и/или на эмбриологические параметры [Lee Y.L. et al., 2009; Bellver J.et al., 2008;  Matalon S.T. et al. , 2003] либо путем гиперпродукции провоспалительных цитокинов [Bussen 2000,  Kim 1998].

Нами проведена сравнительная оценка состояния иммунной системы, патоморфологического и иммуногистохимического состояния эндометрия у 205 женщин репродуктивного возраста страдающих трубно-перитонеальным бесплодием и обратившихся для проведения ЭКО, в том числе 117 пациенток с носительством АТ-ЩЖ (АТ-ТПО и/или АТ-ТГ) без нарушения функции ЩЖ и 88 пациенток без патологии ЩЖ.

Результаты оценки  фенотипической характеристики субпопуляций лимфоцитов у 57 пациенток с бесплодием и  АТ-ЩЖ, 25 женщин с бесплодием без АТ-ЩЖ и у 22 фертильных женщин выявили достоверное повышение средних значений относительного содержания В-лимфоцитов (CD19+)  в группе с АИТ по сравнению с пациентками без патологии ЩЖ и здоровыми фертильными женщинами (9,8±5,8% и 8,2±2,7%, 8,1±2,3%, p<0,05), а также достоверное повышение средних уровней абсолютного содержания CD19+/CD5+ в основной группе по отношению к аналогичному показателю в группе сравнения и в контроле (4,4±1,4%, 1,7±0,4%, 1,4±0,2%, p<0,05). Относительное содержание естественных киллеров (CD56+) в основной группе достоверно превышало средние показатели в группе сравнения и в контроле (CD56+  - 20,7±7,3% ; 16,7±5,2%; 14,3±3,1%; CD16+56+  - 18,1±5,6%; 14,6±5,0%; 14,2±4,7%, p<0,05). Абсолютное содержание CD56+ в основной группе также достоверно превышало аналогичный показатель в группе сравнения и в контроле (0,4±0,16 109/л; 0,2 ± 0,07·109/л, 0,25 ± 0,04·109/л, (p<0,05). По данным Beer A. (1998), пул клеток CD56+ и CD19+/CD5+ ответственен не только за развитие  аутоиммунного тиреоидита, но и приводит к развитию других  аутоиммунных процессов в организме, о чем свидетельствует наличие сопутствующих антифосфолипидных антител, а также антител к гормонам [Beer A.E., Kwak-KimJ.,1998]. Выявлена положительная корреляция между количеством неудачных попыток ЭКО и значением CD19+/CD5+ у пациенток основной группы исследования (r=0,52; p<0,05). Полагают, что при появлении аутоантител активация CD19+/CD5+ приводит к нарушению ранних этапов имплантации, отмечается медленное деление и фрагментация эмбрионов, медленный прирост уровня ХГ, субхориальные гематомы [Сидельникова В.М., 2005]. У пациенток основной группы исследования была выявлена достоверно более высокая частота встречаемости антител к кардиолипину – IgМ (12,3%), 2-гликопротеину-1–IgМ (17,5%),фосфатидилсерину–IgG(10,5%), антиовариальных антител (10,5%) и антител к ХГч – IgМ  (20,0%) по сравнению с группой женщин с бесплодием без патологии ЩЖ и фертильных  женщин без тиреоидной патологии (p<0,05).  Нами не отмечено достоверных различий в частоте встречаемости антинуклеарных антител и антител к ДНК у женщин с АИТ и у пациенток группы сравнения, хотя  некоторые исследователи  ассоциируют их с неудачами ВРТ [Stern C.; 1999; Kikuchi К.,2003].  Мы также  не выявили достоверной разницы в частоте встречаемости повышенных уровней антител к прогестерону в основной группе, группе сравнения и контрольной группе (33,3% и 30,0%, 40,9%, p>0,05). Повышенная частота встречаемости антител к ХГч у женщин с АИТ в программах ВРТ представляется вполне закономерной и может быть обусловлена как структурной гомологией ТТГ, ХГ, ФСГ и ЛГ, так и предшествующими искусственными и самопроизвольными абортами, а также использованием гонадотропинов в циклах стимуляции суперовуляции.

Таким образом, выявленная нами повышенная частота встречаемости как органоспецифических (антиовариальные), так и неорганоспецифических антител у женщин с АЗЩЖ по сравнению с группой женщин без патологии ЩЖ подтверждает  теорию генерализованной аутоиммунной дисфункции у этих женщин, маркером которой являются антитиреоидные антитела[Coulam C.B., Roussev RG., 2003; Gleicher N., 2002].

Для выявления возможных дефектов имплантации у женщин с  АИТ и предшествующими повторными безуспешными попытками ЭКО нами проведена морфологическая и иммуногистохимическая оценка эндометрия пациенток исследуемых групп. У всех пациенток с АИТ в эндометрии в фазу пролиферации отмечено наличие признаков воспалительной реакции в виде слабо выраженной рассеянной лимфогистиоцитарной инфильтрации стромы. Инфильтраты располагались преимущественно в строме около желез и спиральных артерий и были представлены лимфоцитами, макрофагами и единичными плазматическими клетками. При этом ни в одном из случаев не было выявлено всех классических признаков хронического эндометрита [Шуршалина А.В., 2007]. 

С целью детального исследования эндометрия проведено иммуногистохимическое исследование (рис.1), результаты которого выявили достоверное повышение экспрессии маркера плазматических клеток (CD138), который признан ключевым маркером хронического воспалительного процесса  в основной группе  (24,9±6,7 баллов); в группе сравнения-4,3±0,7 баллов; в группе контроля - 0, (p<0,05). Уровень CD138 в эндометрии был на 30% выше у женщин с эхографическими признаками АИТ по сравнению с женщинами без патологии ЩЖ, что доказывает общность и взаимосвязь воспалительных реакций в разных органах при системных аутоиммунных нарушениях.

Уровень экспрессии маркера макрофагов CD68 также  был достоверно выше у женщин с АИТ (48,4±11 баллов), чем в группе сравнения (36±8,6 баллов),(p<0,05) и в контроле (29,6±3,5 баллов), (p<0,05).  Высокий  уровень макрофагов (CD68+) является маркером воспалительного процесса в ткани и ассоциирован с  рецидивирующими выкидышами [Lambropoulou  M. et al., 2006]. 

Рис.1.Экспрессия иммуногистохимических маркеров в эндометрии фазы пролиферации

У женщин с АИТ по сравнению группой пациенток без патологии ЩЖ и с группой фертильных женщин в фазу пролиферации мы отметили достоверное повышение экспрессии в эндометрии маркера NK-клеток (CD56+), выявляющегося на мембране (3,67±3,1 баллов, 0,9±0,05 баллов и 0,08±0,01 баллов соответственно, p<0,05), что свидетельствовало о иммуннологической напряженности в эндометрии пациенток основной группы [Quack K.C., 2001; Kwak-Kim J., 2008]. Экспрессия маркера Ki-67 в клетках железистого и покровного эпителия, отражающая уровень пролиферации клеток в эндометрии, в основной группе была незначительно выше показателей в группе сравнения (24±10,6 баллов и 21,2±6,04 баллов, p>0,05) и практически не отличалась от показателей в контроле (20,8±3,6 баллов),(p>0,05). В строме эндометрия экспрессия маркера пролиферации в основной группе была достоверно выше контрольных значений и составила 6,2±4,07 баллов, (p<0,05), однако не отличалась от показателей в группе сравнения (7,5±2,8 баллов),(p>0,05).  Интенсивность процесса апоптоза клеток, определяемая по экспрессии маркера Apaf-1 в клетках железистого и покровного эпителия в основной группе была достоверно выше показателей в контроле (4,3±1,6 баллов и 2,8±0,98 баллов соответственно, p<0,05) и незначительно превышала аналогичный показатель в группе сравнения (3±1,67 баллов, p>0,05). В строме эндометрия экспрессия Apaf-1 была сопоставима во всех группах. Таким образом, нами выявлен дисбаланс процессов пролиферации и апоптоза клеток в эндометрии у женщин с АЗЩЖ, что может  способствовать неудачам имплантации [Plaisier M. et al., 2009; Liao C.F. et al., 2008].

  В настоящее время наиболее важным маркером рецептивности эндометрия        

признан гликопротеин LIF [Chen J.R. et al.,  2000; Ledee-Bataille N. et al., 2002]. Нарушение экспрессии LIF в эпителиальных клетках может быть причиной рецидивирующих неудач имплантации [Aghajanova  L. et al.,  2009; Serafini  P. et al.,2008]. Результаты иммуногистохимической оценки рецептивности ткани секреторного эндометрия на 18-22 день менструального цикла (период «окна имплантации») показали (рис.2), что у пациенток с АТ-ЩЖ экспрессия LIF была крайне низкой (1,02±0,05 баллов) по сравнению с аналогичным показателем во II группе (1,35±0,9 баллов, p<0,05) и в контроле – 3,75±1,8 баллов (p<0,05), что  свидетельствует о резком нарушении рецептивности ткани и является прогностическим маркером нарушений процессов имплантации и неудач программ ВРТ.

Рис.2. Экспрессия LIF в эндометрии в период «окна имплантации»

Мы  предположили, что снижение овариального резерва, а также низкие показатели оо- и эмбриогенеза у женщин с аутоиммунными тиреопатиями могут быть связаны с усилением процессов апоптоза в яичниках. Мы оценили концентрации растворимых форм  блокатора апоптоза Fas-рецептора и стимулятора апоптоза Fas-лиганда и их влияние  на число и качество ооцитов и эмбрионов  в образцах ФЖ, полученных в день трансвагинальной пункции  у  женщин с АИТ и  у  пациенток без патологии ЩЖ (рис.2).

  Средний уровень блокатора апоптоза sFas был достоверно ниже, а активатора апоптоза  Fas-лиганда  - достоверно выше в ФЖ у женщин с АИТ. Анализ корреляционной зависимости между уровнями антител, маркерами апоптоза  в ФЖ и эмбриологическими параметрами у женщин с АИТ показал, что носительство антитиреоидных антител негативно влияет на качество ооцитов и эмбрионов посредством  снижения уровня блокатора  апоптоза  sFas и повышения уровня активатора апоптоза sFas-L. Содержание  Fas-L в ФЖ у женщин с АИТ  не зависело от возраста  женщины и  было достоверно выше во всех возрастных группах пациенток с АИТ по сравнению с контрольной группой. Это подтвердило наше предположение о неблагоприятном влиянии  аутоиммунной патологии ЩЖ на число и качество ооцитов и эмбрионов, полученных в программе ЭКО.

Рис. 3. Уровни факторов апоптоза  sFas и Fas-L в фолликулярной жидкости у женщин

исследуемых групп.

Принимая во внимание, что по результатам проведенного скрининга патологии ЩЖ среди женщин с бесплодием, доля женщин с тиреотоксикозом оказалась недостаточной для получения объективной данных о состоянии их репродуктивной системы, нами проведен ретроспективный анализ результатов обследования и лечения 250 пациенток с подтвержденным диагнозом БГ, госпитализированных в клинику эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова в период с 1999 по 2004 гг. (1-ретроспективная группа).Также была сформирована проспективная группа из 58 женщин репродуктивного возраста с подтвержденным диагнозом БГ, нарушениями менструального цикла и/или репродуктивной функции, обратившихся в отделение сохранения и восстановления репродуктивной функции ФГУ «НЦ АГ и П Росмедтехнологий»(2-проспективная группа).Средний возраст пациенток 1 группы составил 33,5 ± 8,2 лет; 2 группы - 32,9 ± 8,3 лет. Возраст манифестации тиреотоксикоза - 31,1 ± 8,7 лет в 1 группе и 30,3 ± 8,5 лет во 2 группе. Диффузное увеличение ЩЖ отмечено у 92,8% больных 1 группы и 89,7% пациенток 2 группы, смешанный токсический зоб выявлен в 7,2% случаев в первой и в 10,3% случаев во 2 группе. Средний объем ЩЖ составил 29,9 ± 1,0 мл и 29,0 ± 1,8 мл соответственно.

Манифестация БГ сопровождалась нарушениями менструального цикла, связанными с развитием тиреотоксикоза у 118 женщин (47,2%) первой и 37 больных (63,8%) 2 группы. В структуре нарушений менструального цикла превалировали олигоменорея (26% и 21%) и гипоменорея (22% и 32%); преждевременное и раннее наступление менопаузы отмечено в 18% и 19% случаев соответственно; полименорея – в 16% и 11%; гиперменорея – в 11% и 6%; аменорея – в 7% и 11% случаев.

У 75,6% женщин 1 группы и 65,5% второй групп БГ были беременности в анамнезе. При этом на фоне некомпенсированного тиреотоксикоза беременность наступила в 13,6% и 8,6% случаев в изучаемых группах, что указывает на сохранение способности к зачатию на фоне тиреотоксикоза.

Доля пациенток с бесплодием в 1 группе составила 18,4%, во второй - 37,9%. Более высокая частота бесплодия во 2 группе исследования, вероятно, объясняется тем, причинами обращения пациенток в отделение сохранения и восстановления репродуктивной функции ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий», служили нарушения менструального цикла и/или репродуктивной функции. Бесплодие было первичным у 69,6% женщин в 1 группе и у 63,6% - во 2 группе.

Частота и структура причин бесплодия у женщин с БГ практически не отличались от данных эпидемиологических исследований [КорнееваИ.Е., 2003, Кулаков В.И., 2001]. Так, ведущим фактором нарушения репродуктивной функции в 59% случаев являлся трубно-перитонеальный. Частота мужских причин бесплодия составила 40,1%, эндокринных - 36,4%, наружного генитального эндометриоза - 13,6%. Бесплодие неясного генеза выявлено в 4,5% случаев. Полученные данные позволили нам предположить, что БГ, являясь эндокринным заболеванием, не вносит существенный вклад в развитие эндокринного бесплодия. При анализе исходов беременностей, наступивших до манифестации БГ, отличий от популяционных данных выявлено не было. В то же время исходы беременностей, наступивших на фоне БГ зависели от компенсации тиреотоксикоза и оказались неблагоприятными в 66,6% случаев при некомпенсированном гипертиреозе. Из них у 53,8% женщин произошел самопроизвольный выкидыш; у 12,8% беременность перестала развиваться. Частота преждевременных родов в сроках гестации от 32 до 36 недель составила 12,8%. Лишь в 2,6% случаев беременности, протекавшие на фоне некомпенсированного тиреотоксикоза, завершились срочными родами. При проведении адекватной тиреостатической терапии срочными родами завершились 70,6% беременностей, преждевременными родами - 5,9% беременностей. Неблагоприятные исходы на фоне компенсации тиреотоксикоза наблюдались в 5 раз реже: частота самопроизвольного выкидыша составила лишь 11,8%.

Основные гормональные параметры, оцениваемые у 40 женщин с БГ и у 34 женщин контрольной группы, отражают функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы при БГ и  демонстрируют значимое увеличение концентрации ФСГ в плазме крови до 13,6 ± 3,1 МЕ/л и снижение содержания ингибина В до 36,3 ± 5,4 пг/мл (р<0,05). При анализе концентрации АМГ низкий и очень низкий уровни исследуемого показателя выявлены у трети больных - в 32,5% случаев, тогда как в контрольной группе – в 3 раза реже - лишь у 11,8% женщин. Результаты эхографии яичников,  показали, достоверное снижение  среднего числа антральных фолликулов диаметром 2-10 мм в исследуемой группе  по сравнению с  контролем  (4,28 ± 2,44 и 6,8 ± 2,7, р<0,05). Выявленные данные свидетельствует о снижении овариального резерва у пациенток с БГ. Оценка  корреляционных связей между степенью выраженности тиреотоксикоза (уровнем fТ4.), длительностью анамнеза БГ, активностью аутоиммунного процесса и параметрами, характеризующими состояние репродуктивной системы женщин (табл.3) показала, что чем выше активность аутоиммунного процесса, тем сильнее выражено неблагоприятное влияние БГ на овариальный резерв, что позволило нам сделать вывод о возможной аутоиммунной этиологии повреждения фолликулярного аппарата яичников. 

  Таблица 3. 

Корреляционная зависимость между параметрами, характеризующими тяжесть и длительность тиреотоксикоза, и показателями, отражающими состояние репродуктивной системы

Показатели

Коэффициент ранговой корреляции Спирмена (R)

 

  p

fТ4./ частота нарушения менструального цикла

0,170

0,00550*

fТ4./ Е2

0,309

0,00936*

fТ4./ Т

0,320

0,04419*

Длительность анамнеза БГ / АМГ

-0,368

0,0442*

Длительность анамнеза БГ / Объем яичников

-0,304

0,04711*

Длительность анамнеза БГ/

Число антральных фолликулов

-0,377

0,01168*

* - корреляционная связь между выделенными параметрами статистически значима (р0,05).

Анализ методов лечения 308 женщин с БГ показал, что среди 367 курсов лечения БГ в 227 случаях (61,9%) использовалась консервативная тиреостатическая терапия, в 109 случаях (21,4%) – хирургическое вмешательство, а терапия радиоактивным йодом проведена в 31(8,4%) случае. Исходы консервативной тиреостатической терапии продолжительностью не менее 12 месяцев оказались неблагоприятными у 60,4% женщин и проявлялись развитием рецидива заболевания. Оперативное лечение оказалось эффективным у 77,1% женщин. Рецидив БГ, обусловленный нерадикальным объемом хирургического вмешательства, развился в 22,9% случаев, что оказалось в 3 раза реже, по сравнению с консервативным методом. Наиболее благоприятные результаты отмечены при проведении терапии радиоактивным йодом, где частота рецидивов заболевания оказалась наименьшей (16,1%). Полученные нами данные позволяют считать, терапию радиоактивным йодом ведущим методом лечения, преимуществами которого являются неинвазивность, отсутствие побочных эффектов, прогнозируемый исход (гипотиреоз) и отсутствие в дальнейшем возможности развития рецидива тиреотоксикоза, что согласуется с мировыми тенденциями.

Исходы хирургического лечения оценены нами в зависимости от объема произведенной операции. Рецидив БГ после гемитиреоидэктомии отмечен в 62,5% случаев, после субтотальной резекции ЩЖ – в 26,5%, после предельно субтотальной резекции ЩЖ – в 12,5%. После тиреоидэктомии развитие рецидива невозможно. Таким образом, тиреоидэктомия является наиболее оправданным объемом хирургического вмешательства, особенно в ситуации планирования женщиной беременности.

  Анализ зависимости репродуктивных исходов от использованного метода лечения БГ показал, что наиболее благоприятные репродуктивные исходы  отмечены после проведения терапии радиоактивным йодом и тиреоидэктомии, когда своевременными родами завершились 100% и 75,7%  беременностей соответственно, а наименее благоприятные – после тиреостатической терапии, когда только 42,9% беременностей завершились благополучно, а у каждой пятой женщины отмечено невынашивание беременности (21%). 

   Результаты проведенного исследования показали, что для пациенток старше 35 лет методом выбора является тиреоидэктомия, позволяющая планировать беременность в максимально ранние сроки. У пациенток моложе 35 лет возможны все 3 варианта лечения, но использовать консервативную тиреостатическую терапию, учитывая крайне низкую эффективность данного метода, следует только в случае сохраненного овариального резерва.

Результаты изучения особенностей функционирования ЩЖ в динамике  ИБ у женщин с различным исходным состоянием ЩЖ (у 25 женщин без патологии  ЩЖ  (I группа), у 20 пациенток с носительством АТ-ТПО (II группа), у 25 пациенток с компенсированным гипотиреозом  (III группа) и у 20 женщин со спонтанной беременностью без патологии ЩЖ (IV группа) продемонстрировали достоверное повышение среднего уровня ТТГ во всех группах  женщин с ИБ уже ко дню ПЭ и дальнейшее его увеличение в день подтверждения биохимической беременности,  что совпадало с результатами Muller A. и коллег(1999). Однако во всех исследуемых группах мы отметили некоторые особенности тиреоидной функции (рис.4).

Рис.4. Уровни ТТГ и fT4 в динамике индуцированной и спонтанной беременности.

  Характер изменений функции ЩЖ в динамике индуцированного цикла и ранние сроки ИБ зависел от исходного состояния ЩЖ, степени овариальной гиперстимуляции в программе ЭКО и многоплодия. Так, в I группе  ко дню ПЭ уровень ТТГ повышался, достигая пика через 2-3 недели после ПЭ (период констатации биохимической беременности), после чего снижался уже к 6-7 неделе беременности, оставаясь в нормальных пределах вплоть до родоразрешения. Уровень fТ4 недостоверно снижался к периоду ПЭ и через 2 недели по сравнению с исходными данными (р>0,05),  однако после 6-7 недели восстанавливался до исходных значений и существенно не изменялся до 20-й недели беременности, когда отмечалось некоторое его снижение при нормальных уровнях ТТГ, наблюдавшееся до исхода беременности.

Во  II группе  уровень ТТГ повышался более существенно, чем в I группе, по сравнению с исходными показателями, достигая, пика в день констатации биохимической беременности и возвращался к исходному уровню лишь к 10-12 неделе беременности, т.е. практически после разрешения гиперстимуляции яичников, которая в той или иной степени всегда присутствует при беременности после ЭКО. Характерно, что уровень fТ4 в этой группе начал снижаться уже в день ПЭ, после чего в течение всей беременности был существенно ниже исходных значений, т.е. даже после купирования симптомов овариальной гиперстимуляции у этих женщин отмечалась гипотироксинемия, сохранявшаяся до исхода беременности. Можно сделать вывод, что на самых ранних сроках беременности после ЭКО происходит повышенная стимуляция ЩЖ, которая является следствием овариальной гиперстимуляции, причем у женщин с АТ-ТПО динамика этих показателей может свидетельствовать о снижении компенсаторных возможностей ЩЖ, пораженной аутоиммунным процессом, а  относительная гипотироксинемия может быть одним из факторов ранних репродуктивных потерь у женщин с аутоиммунными тиреопатиями, даже без нарушения функции ЩЖ .В III группе беременных мы обнаружили самое существенное повышение среднего уровня ТТГ в день ПЭ (3,9±0,5 МЕ/л) по сравнению с исходным уровнем (2,0±0,3 МЕ/л, р<0,05), а также через 2-3 недели после него (период определения биохимической беременности или 4-5 недель беременности от первого дня последней менструации) - 4,0±0,5 МЕ/л. Основываясь на общепринятом положении о необходимости увеличения дозы L-Т4 у женщин с гипотиреозом после наступления беременности, мы сочли целесообразным именно в эти сроки повысить дозу L-Т4 на 50% (примерно на 50 мкг/сут), после чего в 6-7 недель все еще определялся повышенный уровень ТТГ (3,9±0,8 МЕ/л), в то время как полная нормализация уровня ТТГ отмечена лишь к 12-14 неделям беременности. Интересно, что уровень fТ4 в периоды ПЭ и через 2-3 недели после него был умеренно снижен как отражение гиперстимуляции неполноценной ЩЖ, однако после увеличения дозы L-T4 постепенно восстанавливался к 10-12-й неделе беременности и оставался практически неизменным до ее завершения, что свидетельствовало об адекватной компенсации гипотиреоза .

Таким образом, у всех  женщин с ИБ имеет место  повышенная стимуляция ЩЖ в ранние сроки, однако, в большей степени - у женщин с признаками АИТ без нарушения функции ЩЖ и у беременных с гипотиреозом (несмотря на его адекватную компенсацию перед вступлением в программу ЭКО) по сравнению со здоровыми женщинами в группах с индуцированной и спонтанной беременностью. 

Особенно выраженные изменения функции ЩЖ отмечены при тяжелой форме СГЯ, когда у 30% женщин без исходной патологии ЩЖ в I триместре ИБ отмечен субклинический гипотиреоз, что обусловлено супрафизиологическими концентрациями Е2, в 30 раз превышающими показатели в контрольной группе. Распространенность транзиторного гестационного гипертиреоза, сочетавшегося с симптомами раннего токсикоза беременных, была в 3,7 раза выше по сравнению с аналогичным показателем в группах женщин с одноплодной как индуцированной, так и спонтанной беременностью и напрямую зависела от уровня ХГч.

Поскольку I триместр беременности является определяющим для прогноза течения и исхода  ИБ, мы провели анализ течения I триместра ИБ у 109 женщин в зависимости от исходного состояния ЩЖ, результаты которого показали  достоверное повышение доли женщин с ранним токсикозом беременных (в 2 раза), угрозы прерывания (в 3,2 раза), предлежания и низкого прикрепления хориона (в 3 раза), отслойки хориона (в 1,7 раза), гипоплазии хориона (в 6 раз), активации бактериально-вирусной инфекции (в 2 раза), активации плазменного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза (в 9,2 раза) при беременности после ЭКО по сравнению со спонтанно наступившей беременностью.

Сравнительный анализ частоты осложнений I триместра беременности в зависимости от наличия патологии ЩЖ выявил  в группе  женщин с тиреоидной патологией по сравнению со здоровыми женщинами показал достоверно  (p<0,05) более высокую частоту: раннего токсикоза беременных (в 1,9 раз), угрозы прерывания беременности (в 1,5 раза), отслойки хориона (в 1,7 раза), гипоплазии  хориона (в 2,1 раза), а также высокой частотой встречаемости  ВА, АФА и антител к ХГч в группе женщин с патологией ЩЖ по сравнению со здоровыми женщинами. Осложненное течение ранних сроков ИБ у женщин с аутоиммунными тиреопатиями было обусловлено как осложнениями самой ИБ, так и особенностями тиреоидной патологии.

Выявленные нами особенности требовали проведения более тщательного динамического наблюдения и комплекса лечебно-профилактических мероприятий под контролем клинико-лабораторных показателей, включающих как динамическое наблюдение и терапию, направленную на сохранение ИБ (коррекция СГЯ и гемостазиологических нарушений, гормональная поддержка посттрансферного периода, профилактика и лечение фето-плацентарной недостаточности, операция редукции эмбрионов при многоплодии), так и лечебно-профилактические мероприятия, направленные на коррекцию тиреоидной патологии (морфофункциональный скрининг ЩЖ и коррекция выявленной патологии на этапе подготовки к ВРТ, индивидуальная йодная профилактика (калия йодид 250 мкг/сут), терапия в/в иммуноглобулином G у женщин с высокими уровнями АТ-ТПО и повторными неудачами ВРТ в анамнезе; более раннее повышение дозы L-Т4 на фоне стимуляции суперовуляции в ранние сроки ИБ (не позднее 4-5 недели), гормональный  мониторинг ТТГ и fТ4 каждые 30-40 дней в динамике ИБ у женщин с АТ-ТПО и компенсированным гипотиреозом.

В результате проведенных лечебно-профилактических мероприятий у 70 женщин с ИБ удалось пролонгировать беременность до 33-35 недель – у 6 пациенток (8,6%); до 36-37 недель – у 16 (22,9%) женщин; до 38-39 недель – у 45 (64,3%) женщин с ИБ, что было сопоставимо с аналогичными показателями в группе спонтанной беременности, где из 39 женщин преждевременные роды на 36-37 неделе имели место у 11 (28,2%), а на 38-40 неделе - у 28 (71,8%), p>0,05.

Сравнительный анализ исходов беременности в зависимости от наличия тиреоидной патологии показал, что своевременные роды в 38-39 недель  одинаково часто встречались как среди женщин с тиреоидными нарушениями, так и без патологии ЩЖ (64,1% и 71,1% соответственно), а частота преждевременных родов на 33-35 неделе беременности была достоверно выше у женщин без патологии ЩЖ (3,1% и 8,9%, р<0,05).  Патология ЩЖ не явилась основанием для выбора способа родоразрешения.

Доля новорожденных с оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов была выше в группе женщин со спонтанной беременностью, чем в группе пациенток с ИБ (74,3% и 50,7%, р=0,01), 7-8 баллов – существенно не отличалась в обеих группах (25,6% и 29,8%). Число детей с низкими показателями по шкале Апгар 6-7 и 5-6 баллов было сопоставимым (15% и 12,5%) и отмечены только в группе женщин с ИБ. Состояние  новорожденных  прямо коррелировало с гестационным сроком, достоверных различий в зависимости от наличия тиреоидной патологии не было выявлено.

  Таким образом, результаты проведенного исследования позволяют по-новому оценить взаимосвязь  АЗЩЖ и репродуктивной функции, роль аутоиммунной патологии ЩЖ в генезе бесплодия и ранних репродуктивных потерь, а также определить особенности реализации репродуктивной функции в программах ВРТ у женщин с аутоиммунными тиреопатиями. Существенная доля женщин с бесплодием и тиреоидной патологией (48%), высокая частота АИТ(24%), гипотиреоза в исходе АИТ (9,4%) и эутиреоидного зоба (7,8%), а также низкая диагностическая ценность клинической симптоматики нарушений функции ЩЖ обосновывает целесообразность проведения морфофункционального скрининга ЩЖ при бесплодии. В общей структуре женского бесплодия патология ЩЖ, как единственная его причина, занимает достаточно скромное место. Более того, фертильность может сохраняться даже при явных нарушениях функции ЩЖ.

С другой стороны, те или иные патологические феномены со стороны ЩЖ (например, носительство антител к тканям ЩЖ, являющееся фактором риска  ранних репродуктивных потерь и гестационной гипотироксинемии) очень часто сопутствуют заболеваниям, являющимся основной причиной бесплодия (генитальный эндометриоз, СПКЯ, снижение параметров овариального резерва). В связи с этим оценка функции ЩЖ и АТ-ТПО необходима при любых нарушениях репродуктивной функции (бесплодие, невынашивание беременности), а наступление беременности у женщин с патологией ЩЖ требует существенной коррекции проводимой терапии. Результаты комплексного иммунологического и иммуноморфологического исследования позволяют расценивать АТ-ЩЖ как маркеры многоуровневой аутоиммунной генерализованной дисфункции, приводящей к низкой эффективности программы ЭКО как за счет снижения рецептивности эндометрия и нарушений имплантации, так и  за счет влияния аутоиммунной патологии ЩЖ  на снижение числа и качества ооцитов и эмбрионов.  Показано, что фертильность женщин с тиреотоксикозом  существенно не нарушена, однако исходы беременности, наступившей на фоне БГ, напрямую зависят от степени компенсации тиреотоксикоза. Определены оптимальные методы лечения БГ у женщин, планирующих беременность с учетом возраста и параметров овариального резерва.  Стимуляция суперовуляции в программах ВРТ  существенно отражается на метаболизме  тиреоидных гормонов, в ряде случаев приводя к  дополнительной гиперстимуляции ЩЖ, особенно выраженной при АИТ (который вне беременности не сопровождался нарушением функции ЩЖ), и при исходно компенсированном гипотиреозе, когда уровень T4 может не достигать должного для ранних сроков беременности повышения, что отражается на эффективности программ ВРТ и течении ИБ. В связи с этим скрининг на нарушения функции ЩЖ должен стать обязательным элементом алгоритма обследования бесплодных супружеских пар перед проведением программ ВРТ и в динамике ИБ.  На основании результатов проведенного исследования нами предложен алгоритм восстановления репродуктивной функции у женщин с бесплодием программах ВРТ с учетом патологии ЩЖ.

 

1.Алгоритм восстановления репродуктивной функции у женщин с  бесплодием программах ВРТ с учетом патологии ЩЖ.

2. Алгоритм планирования беременности у женщин с Болезнью

Грейвса

 

ВЫВОДЫ

1 У пациенток с бесплодием распространенность тиреоидной патологии  в 3,8 раза выше по сравнению с фертильными женщинами (48% и 12,5%, p<0,05). В структуре патологии ЩЖ в обеих группах  преобладало носительство АТ-ТПО  в сочетании с ультразвуковыми признаками  АИТ  (24% и 8,7%, p<0,05); субклинический гипотиреоз в исходе АИТ (8,6% и 2,5%, p<0,05);  эутиреоидный зоб (7,8% и 2,5%, p<0,05).

  2.  Результаты анкетирования, проведенного у женщин с бесплодием, продемонстрировали низкую диагностическую ценность клинической симптоматики гипотиреоза по сравнению с лабораторной диагностикой в верификации данного диагноза. Чувствительность симптомов была невысокой и колебалась от 16,1% до 27,8%, в то время как специфичность симптомов была значительной и варьировала от 85,1% до 94,5%.

  3.   Ведущее место в структуре причин бесплодия  у женщин с АИТ  занимает НГЭ (34,4%); у пациенток с гипотиреозом - эндокринное бесплодие (29,8%), у женщин с эутиреоидным зобом  и  без патологии ЩЖ  - трубно-перитонеальный фактор бесплодия (33,3% и 39,8%). 

   4. Наступление беременности на фоне БГ возможно, но ассоциировано с неблагоприятными репродуктивными исходами, что зависит от степени компенсации тиреотоксикоза. Частота самопроизвольного прерывания беременности при некомпенсированном тиреотоксикозе составляет 66,6%, в случае компенсации тиреотоксикоза снижается до 11,8%.

   5. Оптимальным методом лечения БГ у женщин, планирующих беременность, является терапия радиоактивным йодом, обеспечивающая наименьшую частоту развития рецидивов БГ (16,1%)  и неблагоприятных исходов беременностей. Наименее эффективным методом лечения БГ является консервативная тиреостатическая терапия, продолжительное  применение которой (12-18 месяцев) сопряжено с высокой частотой рецидива БГ (60,4%) и неблагоприятных исходов беременности (28,5%).

6. У пациенток  с АИТ  отмечено снижение параметров овариального резерва по сравнению с женщинами без патологии ЩЖ аналогичного возраста:  снижение средних уровней АМГ  (1,7±0,17 нг/мл и 2,4±0,14 нг/мл, р<0,05);  повышение  средних уровней ФСГ(12,3±2,2 МЕ/л и 7,5±0,5 МЕ/л, p<0,05),  снижение числа антральных фолликулов (5,9±1,2 и 7,6±1,5, р<0,05); уменьшенный объем яичников (<5 см3), отмеченный  в 3,8 раз чаще в группе пациенток с АИТ, чем в группе женщин без патологии ЩЖ (42% и 11,1%, р<0,05). 

7.  У женщин с бесплодием и АИТ число повторных безуспешных попыток ЭКО (>3-х) в анамнезе  в 2,4 раза выше, чем в группе женщин с бесплодием без патологии ЩЖ  (53,3% и 22,2%,р<0,05).  В программе ЭКО выявлены достоверно более низкие показатели фолликулогенеза и эмбриогенеза по сравнению с пациентками без патологии ЩЖ, что обуславливает меньшую эффективность программы ЭКО в расчете на перенос эмбрионов у женщин с АИТ по сравнению с пациентками без патологии ЩЖ.

   8.  Стимуляция суперовуляции в программах ЭКО приводит к гиперстимуляции  функции ЩЖ,  о чем свидетельствует  повышение уровня ТТГ  по сравнению с исходным  в 1,5-2 раза. У женщин с носительством АТ-ТПО без нарушения функции ЩЖ отмечается относительная гипотироксинемия (низконормальный уровень fТ4), что является свидетельством снижения резервных возможностей ЩЖ, пораженной аутоиммунным процессом.

9. В эндометрии женщин с АЗЩЖ в фазу пролиферации отмечаются воспалительноподобные изменения с образованием рассеянной лимфоцитарной инфильтрации стромы и увеличением числа клеток, экспрессирующих маркеры плазматических клеток CD138, натуральных киллеров CD56 и макрофагов CD68; усиление процессов апоптоза клеток (Apaf-1) в эпителии и строме эндометрия. В период «окна имплантации» в эндометрии у женщин с АЗЩЖ выявлено 3-х кратное снижение экспрессии ключевого маркера рецептивности эндометрия – LIF, что может является причиной неудач имплантации при проведении  программы ЭКО.

  10. Носительство АТ-ТРО служит предиктором неблагоприятных исходов программ ЭКО за счет влияния на число и качество получаемых ооцитов и эмбрионов. Ускорение процессов апоптоза ооцитов у женщин с АИТ  за счет снятия блокады sFas (снижения уровня sFas) и активации sFas-L (повышения уровня sFas-L) способствует повышению числа эмбрионов плохого качества и ухудшению эмбриологических показателей.

  11. Состояние иммунной системы у женщин с бесплодием и АЗЩЖ можно расценивать как проявление синдрома репродуктивных аутоиммунных потерь (RAFS), маркерами которого являются повышенные уровни антитиреоидных антител, о чем свидетельствует повышение уровня натуральных киллеров (CD56+, CD16+56+) и  В-лимфоцитов (CD19+, CD19+CD5+) в периферической крови,  положительно коррелирующих с числом неудачных попыток ЭКО (r=0,52; p=0,048), а также достоверное  повышение встречаемости антител к фосфолипидам и кофакторам (к кардиолипину, фосфатидилсерину, 2-гликопротеину-1), антиовариальных антител и  антител к ХГЧ у пациенток с АИТ  по сравнению с женщинами без патологии ЩЖ.

12. Иммуномодулирующая терапия внутривенным иммуноглобулином G у женщин с бесплодием и АЗЩЖ, имеющих  повторные безуспешные попытки ЭКО в анамнезе, повышает  частоту биохимической беременности – в 2 раза (50% и 25,6%);  клинической беременности  - в 3 раза (43,5% и 14%); частоту имплантации в 3 раза (32,8% и 10,7%);  доношенной беременности – в 5,6 раз (39,1% и 7%); показатель «take babies home»/ на число перенесенных эмбрионов – в 2,7 раза (34,4% и 12,5%); показателе «take babies home»/ на пациентку – в 2,8 раз (45,6% и 16,3%), а также снижает частоту репродуктивных потерь  - в 5 раз (10% и 50%).

  13.  У женщин с ИБ и носительством АТ-ТПО по сравнению с женщинами  без патологии ЩЖ отмечена достоверно более высокая частота:  раннего токсикоза беременных (30% и 16%, р<0,05), угрозы прерывания беременности (75% и 48%, р<0,05), отслойки хориона (30% и 16%,р<0,05), гипоплазии хориона (25% и 12%, р<0,05), самопроизвольного прерывания беременности в I триместре (19,2% и 6,5%, р<0,05). Распространенность транзиторного гестационного гипертиреоза в 3,5-3,8 раза выше в группе женщин с многоплодной беременностью по сравнению с аналогичным показателем при одноплодной как индуцированной, так и спонтанной беременности. Наличие СГЯ тяжелой степени приводит к развитию субклинического гипотиреоза у 30% беременных.

   ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.        Оценку функции ЩЖ(ТТГ),уровня АТ-ТПО, УЗИ ЩЖ и своевременную коррекцию выявленных нарушений следует проводить на начальном этапе обследования женщины по поводу бесплодия и на этапе подготовки к программам ВРТ. Скрининг на АТ-ТПО  у женщин с бесплодием  позволяет определить группу женщин с низкой эффективностью лечение бесплодия в программах ВРТ, прогнозировать развитие гипотироксинемии или гипотиреоза в ранние сроки беременности после ЭКО, а также определить  группу женщин с риском развития послеродового тиреоидита.

2. Индивидуальная йодная профилактика в виде препаратов йодида калия (250 мкг/сут) проводится на этапе подготовки к программам ВРТ, в течение всей беременности и периода грудного вскармливания  всем женщинам за исключением пациенток с тиреотоксикозом (болезнью Грейвса). Носительство  АТ-ТПО без нарушения функции не является противопоказанием для индивидуальной йодной профилактики физиологическими дозами йода.

3.  Учитывая высокий риск невынашивания беременности на фоне БГ и четкую зависимость исходов беременности от коррекции заболевания ЩЖ, планирование беременности возможно только после достижения состояния стойкого эутиреоза. У пациенток с БГ в возрасте до 35 лет терапия радиоактивным йодом  является методом выбора, поскольку исключает возможность рецидива тиреотоксикоза и обеспечивает наиболее благоприятные исходы беременностей. Планирование беременности возможно через 9 - 12 месяцев после окончания лечения, в течение которых необходимо использовать контрацепцию. Преимуществом оперативного лечения является возможность планирования беременности в кратчайшие сроки после коррекции гипотиреоза. Применение консервативной тиреостатической терапии возможно лишь при условии наличия сохраненного овариального резерва, учитывая крайне низкую эффективность данного метода. При снижении овариального резерва необходимо использовать радикальные методы лечения БГ.

4. У женщин с носительством АТ-ТПО при вступлении в программы ЭКО заместительная терапия L-Т4  показана при уровне ТТГ более 2,5 мЕд/л с последующим контролем уровней ТТГ и fТ4 каждые 6-8 недель. У женщин с выявленным гипотиреозом необходимо использование заместительной терапии  L-Т4  из расчета 1,6 мкг/кг. Проведение программ ВРТ возможно только при условии достижения стойкой компенсации гипотиреоза (уровень ТТГ менее 2,5 мЕд/л). Женщинам с исходно компенсированным гипотиреозом и уровнем ТТГ более 2,5 мЕд/л, у которых  в программах ВРТ  можно прогнозировать развитие СГЯ (СПКЯ, мультифолликулярные яичники), дозу L-Т4 целесообразно увеличить на этапе стимуляции суперовуляции (примерно на 50 мкг/сут) и контролировать уровни ТТГ и  fТ4 каждые 6-8 недель.

5.  Женщине с компенсированным гипотиреозом, у  которой наступила

спонтанная  беременность,  дозу  L-тироксина следует повысить сразу

после ее  подтверждения  (из расчета 2,3 мкг/кг),  но не позднее 4-5-й недели

беременности. Исследование уровней ТТГ и fТ4 следует проводить каждые

6-8 недель в течение  всего гестационного периода.  После родов  доза

L-тироксина снижается до принятой  вне беременности (1,6 мкг/кг).        

6.  Носительство антитиреоидных антител без нарушения функции ЩЖ у женщин с бесплодием может являться предиктором неблагоприятных исходов программ ЭКО или ранних репродуктивных потерь, что диктует необходимость более углубленного обследования этих пациенток  с оценкой иммунного, интерферонового статуса, определения антифосфолипидных, антиовариальных антител, антител к ХГч,  иммунногистохимическое исследование эндометрия  с оценкой экспрессии маркеров воспаления CD138, CD68, CD56 в фазу пролиферации и содержания LIF в период «окна имплантации».

7.  У женщин с АИТ и повторными безуспешными попытками программ ЭКО показано использование иммуномодулирующей терапии внутривенным иммуноглобулином G в дозе 50,0 через день №3 (200 мкг/кг)  трижды: за 7-14 дней до переноса эмбрионов, в период констатации биохимической  беременности  и в 6-7 недель беременности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Современные подходы к диагностике и лечению бесплодия у женщин / Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р., Перминова С.Г. // Гинекология. -  2004 - Т.6, № 6.- C. 323-325.

2. Нарушения репродуктивной функции у женщин с патологией щитовидной железы / Перминова С.Г. // Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению /под ред. В.И.Кулакова, М.- 2005. - С.231-246.

3. Иммунологическое бесплодие / Перминова С.Г., Тер-Аванесов Г.А.  // Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению /под ред. В.И.Кулакова, М., 2005.- С.360-384.

4. Методы вспомогательных репродуктивных технологий / Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р., Перминова С.Г.  //  Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению /под ред. В.И.Кулакова, М.- 2005.- С. 437 - 448.

5. Применение бусерелина в лечении бесплодия у пациенток с СПКЯ / Назаренко Т.А., Перминова С.Г., Дуринян Э.Р., Чечурова Т.Н. // Журнал российского общества акушеров-гинекологов. М.- 2005. -  №2.- С.30-32.

6. Применение бусерелина-депо в лечении бесплодия у женщин с НГЭ и СПКЯ / Назаренко Т.А., Перминова С.Г., Дуринян Э.Р., Чечурова Т.Н. // Материалы XV международной конференции РАРЧ  « Репродуктивные технологии: сегодня и завтра», Чебоксары.- 2005.- С.65-66.

7. Менструальная и репродуктивная функция женщин с гипертиреозом / Каширова Т.В., Корнеева И.Е., Фадеев В.В., Перминова С.Г. // Материалы XV международной конференции РАРЧ  «Репродуктивные технологии: сегодня и завтра».- Чебоксары.- 2005. С. 69-70.

8. Ингибин В как маркер овариального резерва у женщин старшего репродуктивного возраста / Мишиева Н.Г., Назаренко Т.А., Белоусова Н.Ю., Перминова С.Г. // Материалы Международного конгресса «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» /под ред. В.И. Кулакова, Л.В. Адамян. -  М.- ПАНТОРИ.- 2005.- С.215-218.

9.  Особенности менструальной и репродуктивной функций женщин с болезнью Грейвса (диффузным токсическим зобом) / Каширова Т.В., Корнеева И.Е., Фадеев В.В., Перминова С.Г. // Материалы VII Российского Форума «Мать и Дитя». - М. - 2005. – С. 398.

10. Особенности  менструальной и репродуктивной функций женщин с болезнью Грейвса (диффузным токсическим зобом) / Каширова Т.В., Корнеева И.Е., Фадеев В.В.,  Перминова С.Г. // Материалы VII Российского Форума «Мать и Дитя» М. -  2005. -  С.398.

11. Репродуктивная функция женщин с патологией щитовидной железы / Перминова С.Г., Фадеев В.В., Корнеева И.Е., Каширова Т.В., Ибрагимова М.Х. // Проблемы репродукции. –  2006.- № 1. С.70-77.

12. Management and outcome of pregnancies in patients with Graves’ disease / Korneeva I.E., Fadeev V.V., Perminova S.G., Kashirova T.V. // Book of abstracts presented at the 12th World Congress of Gynecological Endocrinology. - Florence, 2006. – Vol. 22, №1. - P. 284.

13.  Гипотиреоз и нарушения репродуктивной функции женщины. / Перминова С.Г. // Гинекология. М.  2006. 8. №1. С.21-26.

14. Влияние избытка тиреоидных гормонов на репродуктивную функцию / Каширова Т.В., Корнеева И.Е., Фадеев В.В., Перминова С.Г., Бердашкевич И.В. // Материалы XIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». М. 2006.   С. 398.

15.  Особенности заместительной терапии гипотиреоза у женщин в ранние сроки индуцированной беременности / Фадеев В.В., Перминова С.Г., Назаренко Т.А., Ибрагимова М.Х., Каширова Т.В., Сароян Т.Т.//Материалы XVI Международной конференции РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра». – Ростов-на-Дону, 2006. – С. 22-23.

16.  Распространенность патологии щитовидной железы у женщин с бесплодием /Перминова С.Г., Фадеев В.В., Назаренко Т.А., Каширова Т.В., Ибрагимова М.Х. // Материалы XVI международной конференции РАРЧ  «Вспомогательные репродуктивные технологии: сегодня и завтра». – Ростов-на-Дону, 2006. - С. 37.

17. Функция щитовидной железы у пациенток с тяжелой формой синдрома гиперстимуляции яичников / И.Е. Корнеева, С.Г. Перминова, Т.Т. Сароян, М.Х. Ибрагимова // Материалы XVI Международной конференции РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра». – Ростов-на-Дону, 2006. – С. 74.

18. Тиреоидная патология у женщин с эндокринным бесплодием./ Перминова С.Г., Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р. //Материалы VIII Всероссийского Форума «Мать и дитя». – М.– 2006. – С.475.

19. Распространенность носительства антитиреоидных антител у женщин с бесплодием / Перминова С.Г., Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р. // Материалы VIII Всероссийского Форума «Мать и дитя». –  М. – 2006. – С.476.

20. Гипотиреоз / Перминова С.Г. // В гл. «Эндокринное бесплодие». Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / Под ред. В.И.Кулакова, В.Н. Прилепской, В.Е. Радзинского-М.: ГЭОТАР - Медиа,2006. С.878-883.

21. Современные подходы к диагностике и лечению бесплодия в браке / Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р., Перминова С.Г.//Российский вестник акушера-гинеколога. 2006. №5. С.63-65.

22. Болезнь Грейвса: влияние на репродуктивную функцию женщины / Каширова Т.В., Корнеева И.Е., Перминова С.Г., Бердашкевич И.В.  // Врач. –  2006. №13. С.25-27.

23.  Частота выявляемости аутоантител (антиовариальных, антифосфолипидных, антинуклеарных антител, антител к ДНК и к половым гомонам) у пациенток с аутоиммунными тироепатиями / Перминова С.Г., Каширова Т.В., Менжинская И.В., Корнеева И.Е., Сухих Г.Т // Материалы IV международного конгресса «Актуальные вопросы вспомогательных репродуктивных технологий (проблемы и решения)». –  М., 2007. – С. 48-50.

24. Диагностическая ценность клинической симптоматики гипотиреоза у женщин с бесплодием / Перминова С.Г., Фадеев В.В., Назаренко Т.А., Ибрагимова М.Х. // Материалы IV Международного конгресса «Актуальные вопросы вспомогательных репродуктивных технологий (проблемы и решения), М.,2007. –  С.50-51.

25. Патология щитовидной железы у женщин с бесплодием. Современные подходы к диагностике и лечению / Фадеев.В.В., Перминова С.Г. // Материалы IV Международного конгресса «Актуальные вопросы вспомогательных репродуктивных технологий (проблемы и решения),  М.,2007. – С.61-62.  .

26. Оценка эффективности метода внутриматочной инсеминации в лечении бесплодных супружеских пар / Назаренко Т.А., Квашнина Е.В., Перминова С.Г., Дуринян Э.Р., Абубакиров А.Н. // Проблемы репродукции.  2007 № 2.   С.13-17.

27.  Болезнь Грейвса и репродуктивная функция  женщин / Каширова Т.В., Корнеева И.Е., Перминова С.Г., Фадеев В.В. // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2007. - Т.3, №2. - С. 19-25.

28.  Показатели овариального резерва у женщин, страдающих болезнью Грейвса / Каширова Т.В., Корнеева И.Е., Перминова С.Г., Фадеев В.В. // Материалы XIV Российского национального конгресса "Человек и лекарство". - М., 2007. – С.19.

29.  Reasonability of immunotherapy in patients with antithyroid antibodies and reproductive failures / Khodzhaeva Z.S.,  Perminova S.G., Sukhikh G.T., Nazarenko T.A. // Fifth World Congress on Ovulation Induction, Rome (Italy),2007. – Р0-02.

30. Early induced pregnancy management in women with reproductive failure and uterine blood circulation disturbances / Khodzhaeva Z.S., Kiryutschenkov P.A., Agadzhanova A.A., Belousov D.A., Perminova S.G., Alexandrina О.А. //  Fifth World Congress on Ovulation Induction, Rome ,2007. – Р0-02.

31.  Состояние овариального резерва женщин, страдающих болезнью Грейвса / Каширова Т.В., Корнеева И.Е., Перминова С.Г. // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать  и Дитя». –  М., 2007. - С. 418.

32.  Значение гистероскопии при безуспешных циклах ВРТ /  Корнеева И.Е., Белоглазова С.Е., Астахова Т.М., Перминова С.Г. // Материалы II Международного конгресса по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи». –  Проблемы репродукции. Спец. выпуск.   М., 2008.   С.359. 

33.  Динамика функции щитовидной железы в ранние сроки индуцированной беременности в программе ЭКО и ПЭ / Перминова С.Г., Ибрагимова  М.Х., Сароян Т. Т., Назаренко Т.А., Фадеев В.В. //  Материалы II Международного конгресса по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи».–  Проблемы репродукции. Спец. выпуск, М., 2008. С.364-365.

34. Показатели оогенеза и эмбриогенеза у женщин с аутоиммунным тиреоидитом / Перминова С.Г., Казарян Л. М., Назаренко Т.А., Ибрагимова М.Х. //  Материалы II Международного конгресса по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи», Проблемы репродукции. Спец.  выпуск. 2008.   С.365-366.

35. Беременность и заболевания щитовидной железы / Фадеев В.В., Перминова С.Г., Назаренко Т.А., Ходжаева З.С. // Российский медицинский журнал.   2008. --  № 2. -- С. 38-40.

36. Функция щитовидной железы у женщин с индуцированной беременностью в программе ЭКО и ПЭ / Сароян Т.Т., Перминова С.Г., Фадеев В.В., Ибрагимова М.Х. // Материалы IV Международного конгресса «Актуальные вопросы вспомогательных репродуктивных технологий».– Москва, 2007. – С. 53.

37. Функция щитовидной железы у женщин с индуцированной беременностью на фоне синдрома гиперстимуляции яичников / Сароян Т.Т., Корнеева И.Е., Перминова С.Г., Ибрагимова М.Х.// Проблемы репродукции. 2008.- №2. С. 68-72.

38.  Аутоантитела  (антиовариальные, антифосфолипидные, антинуклеарные, антитела к ДНК и половым гормонам) у женщин с болезнью Грейвса и аутоиммунным тиреоидитом / Перминова С.Г., Менжинская И.В., Каширова Т.В., Ибрагимова М.Х., Станкович Е.Б., Корнеева И.Е., Сухих Г.Т. //  Материалы XIII международного конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации, Дубай, ОАЭ, 2008, 26-29 апреля. – Аллергология и иммунология.   2008. - Т.9, №1. - С.26.

39. Патология щитовидной железы и беременность /Фадеев В.В.,Перминова С.Г., НазаренкоТ.А., Ибрагимова М.Х., Топалян С.Г.// Врач.   2008. - №5. С.11-16.

40. Технология «Ведение индуцированной  беременности» / Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р., Перминова С.Г., Куземина С.В., Комисарова Л.М., Ходжаева З.С. // ФС-2006/214-у от 14.08.2006 до 14.01.2010.

41. Нарушения функции щитовидной железы и репродуктивное здоровье женщин (обзор литературы) / Бердашкевич И.В., Корнеева И.Е., Фадеев В.В., Перминова С.Г. // Проблемы репродукции. 2008, №  5. -- С.24-34.

42.  Аутоиммунные заболевания щитовидной железы в послеродовом периоде (обзор литературы) / Топалян С.П., Лесникова С.В., Фадеев В.В., Перминова С.Г., Назаренко Т.А. // Проблемы репродукции», 2008, №  5.   С.70-76.

43.  Особенности заместительной терапии гипотиреоза у женщин в ранние сроки индуцированной беременности /  Перминова С.Г., Ибрагимова М.Х., Назаренко Т.А., Каширова Т.В., Фадеев В.В. // Проблемы женского здоровья.   2008. Т.3, №2. С.31-36.

44.  Бесплодие и гипотиреоз / Перминова С.Г., Ибрагимова М.Х., Назаренко Т.А.,  Каширова Т.В.,  Фадеев В.В. // Проблемы женского здоровья.   2008.  Т.3, №2. -- С. 65-75.

45.  Эндокринные формы бесплодия у женщин: диагностика и лечение / Сухих Г.Т., Назаренко Т.А., ЛопатинаТ.В., Корнеева И.Е., Павлович С.В., Абубакиров А.Н., Дуринян Э.Р., Перминова С.Г., Чечурова Т.Н., Ревишвили Н.А., Вачейшвили Т.В., Исенбаева Ж.К., Кикнадзе Д.О., Расулова Ш.М. //  Учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей. - М.: Издательский дом «Русский врач», 2008.-142 с.

46. Особенности иммунного статуса у пациенток программы ЭКО и ПЭ с аутоиммунным тиреоидитом / Станкович. Е.Б., Назаренко Т.А., Шуршалина А.В., Перминова С.Г. //  Материалы III Межд. конгресса по репродуктивной медицине. Проблемы репродукции. Спец. выпуск. 2009.   С.293. 

47. Особенности функционирования щитовидной железы в ранние сроки индуцированной беременности / Перминова С.Г., Ибрагимова М.Х., Назаренко Т.А., Фадеев В.В., Дуринян Э.Р., Станкович Е.Б. // Ранние сроки беременности. II Международная конференция, 28-30 мая 2009 г, Москва-РУДН /Вестник Российского университета дружбы народов. Серия Медицина. Акушерство и гинекология. 2009.   № 7. С.123-130.

48. Клинико-генетические аспекты неразвивающихся беременностей, наступившей после использования вспомогательных репродуктивных технологий / Дуринян Э.Р., Байбарина Г.В., Ревишвили Н.А., Расулова Ш.М., Перминова С.Г. // Ранние сроки беременности. II Международная конференция, 28-30 мая 2009 г., Москва-РУДН /Вестник Российского университета дружбы народов.Серия Медицина. Акушерство и гинекология. 2009. - № 7. С.53-58.

49.  Characteristics of immune status in infertile women in IVF program positive for thyroid autoantibodies / K.A.Yavorovskaya, T.A. Nazarenko, A.V. Shurshalina, S.G. Perminova, E.B. Stankovich // 13th World Congress on Human Reproduction, Venezia, March 5-8, 2009.

50. Autoimmune thyroiditis and infertility: the effect of antithyroid antibodies on endometrial receptivity / A.V. Shurshalina, G.T. Sukhikh, S.G. Perminova, T.A. Demura,  E.B. Stankovich // 29th Annual Meeting American Society For Reproductive Immunology, Orlando, Florida, June 5-9, 2009 / American Journal of Reproductive Immunology. 2009. V. 61, №6. Р. 410 .

51. Autoimmune thyroiditis and endometrium: the role of thyroid antibodies in support of endometrial inflammation / A.V. Shurshalina, G.T. Sukhikh, S.G. Perminova, T.A. Demura,  E.B. Stankovich  // 29th Annual Meeting American Society For Reproductive Immunology, Orlando, Florida, June 5-9, 2009 / American Journal of Reproductive Immunology. 2009. --V. 61, №6. Р. 410-411.

52. Заболевания щитовидной железы и репродуктивная функция женщины /  Фадеев В.В., Перминова С.Г., Назаренко Т.А., Корнеева И.Е., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. //  Пособие для врачей.-М.: Изд-во МАИ-ПРИНТ,2009. 52 с.

53. Особенности репродуктивной функции у женщин с болезнью Грейвса /  Каширова Т.В., Фадеев В.В., Перминова С.Г., Назаренко Т.А.,  Корнеева И.Е., Лесникова С.В., Ибрагимова М.Х. // Клиническая и экспериментальная тиреоидология 2009 - Том. 5,  №2.   С. 51 57.

54. Гипотиреоз и женское бесплодие: принципы коррекции в программах вспомогательных репродуктивных технологий / Перминова С.Г. // Consilium medicum. 2009 - №6. С.55-62.

   

  СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЗЩЖ – аутоиммунные заболевания щитовидной железы

АИТ – аутоиммунный тиреоидит

АМГ – антимюллеровый гормон

АТ-рТТГ – антитела к рецептору тиреотропного гормона

АТ-ТГ – антитела к тиреоглобулину

АТ-ТПО – антитела к тиреопероксидазе

АТ-ЩЖ – антитела к ткани щитовидной железы

БГ – болезнь Грейвса

ВА – волчаночный антикоагулянт

-ХГч – -субъединица хорионического гонадотропина

ГнРГ – гонадотропин рилизинг гормон

ГГЯС – гипоталамо-гипофизарно-яичниковая система

ГСПГ– глобулин, связывающий половые гормоны

ДТЗ – диффузный токсический зоб

ДГЭА-C – дегидроэпиандростерон сульфат

Е2 – эстрадиол

ИБ – индуцированная беременность

ИКСИ – интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида в ооцит

ИМТ – индекс массы тела

ИППП – инфекции, передающиеся половым путем

ИФА – иммуноферментный анализ

ИЦН – истмико-цервикальная недостаточность

ЛГ –  лютеинизирующий гормон

НГЭ – наружный генитальный эндометриоз

ОР – овариальный резерв

П – прогестерон

ПрЛ – пролактин

ПЭ – перенос эмбрионов

СГЯ – синдром гиперстимуляции яичников

СПКЯ – синдром поликистозных яичников

Т – тестостерон

ТВП – трансвагинальная пункция яичников

ТТГ – тиреотропный гормон

ТСГ – тироксин связывающий глобулин

3 – трийодтиронин свободный

4 – тироксин свободный

УЗИ –  ультразвуковое исследование

ФСГ – фолликулостимулирующий гормон

ФПН – фето-плацентарная недостаточность

ХГЧ – хорионический гонадотропин человека

ЩЖ  – щитовидная железа

ЭКО – экстракорпоральное оплодотворение

L-Т4- левотироксин




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.