WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

РОМАНОВА АННА НИКОЛАЕВНА

АССОЦИАЦИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

С КОРОНАРНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ У ЖИТЕЛЕЙ ЯКУТИИ

14.01.05 – кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Новосибирск – 2012

Работа выполнена в ФГБУ «НИИ терапии» и ФГБУ «Якутском научном центре комплексных медицинских проблем» СО РАМН

Научный консультант:

Воевода Михаил Иванович        член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Верещагина Галина Николаевна                Доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России

Мироненко Светлана Павловна                Доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник Центра эндоваскулярной хирургии и лучевой диагностики ФГБУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н.Мешалкина» Минздравсоцразвития России

Поликарпов Леонид Севастьянович        Доктор медицинских наук, профессор, руководитель клинического отделения мониторинга соматической патологии и прогнозирования здоровья ФГБУ «НИИ медицинских проблем Севера» СО РАМН

Ведущая организация:

ФГБУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» Минздравсоцразвития России

Защита состоится «___» ___________ 2012 г. в 14.00 часов на заседании Диссертационного совета Д 001.029.01. при ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН по адресу: 630089, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175/1.



С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН.

Автореферат разослан «___» ___________ 2012 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета                                                Кузнецов А.А.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ

– артериальная гипертензия

АД

– артериальное давление

ВТК

– ветвь тупого края

Гипо--ХС

– гипоальфахолестеринемия

ГТГ

– гипертриглицеридемия

ГХС

– гиперхолестеринемия

ДА

– диагональная артерия

ДАД

– диастолическое артериальное давление

ДЛП

– дислипопротеинемия

ИА

– индекс атерогенности

ИБС

– ишемическая болезнь сердца

ИЛ-6

– интерлейкин-6

ИЛ-8

– интерлейкин-8

ИМ

– инфаркт миокарда

ИМТ

– индекс массы тела

-ИНФ

– гамма-интерферон

ИР

– инсулинорезистентность

ЛКА

– левая коронарная артерия

МИ

– мозговой инсульт

МС

– метаболический синдром

НТГ

– нарушенная толерантность к глюкозе

ОА

– огибающая артерия

ОБ

– окружность бедер

ОНП

– однонуклеотидный полиморфизм

ОТ

– окружность талии

ОХС

– общий холестерин

ПИКС

– постинфарктный кардиосклероз

ПМЖА

– передняя межжелудочковая артерия

ПКА

– правая коронарная артерия

САД

– систолическое артериальное давление

СД 2

– сахарный диабет 2 типа

СРБ

– С-реактивный белок

ССЗ

– сердечно-сосудистые заболевания

ТГ

– триглицериды

ФНО-

– фактор некроза опухолей-альфа

ХС-ЛПВП

– холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС-ЛПНП

– холестерин липопротеидов низкой плотности

ЦВБ

– цереброваскулярные болезни

ВВЕДЕНИЕ

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в Якутии, также как и в целом по России, в структуре всех причин смертности населения занимают лидирующее положение (47,5%). В 2008 г. в сравнении с предыдущим годом показатели общей заболеваемости ССЗ и  смертности от них увеличились на 3,6 и 6,5% соответственно. Рост заболеваемости ишемической болезнью сердца (ИБС) составил 3,9% (по РФ – 1%), стенокардией – на 14,6% (по РФ – 2,8%), инфарктом миокарда (ИМ) – на 7% (по РФ – уменьшение на 0,3%) и гипертонической болезнью – на 2,7% (по РФ – 6,2%). Увеличились показатели смертности от ИБС на 10%, цереброваскулярных болезней (ЦВБ) – на 9,1%, при этом общая заболеваемость ЦВБ снизилась на 16,6% (по РФ – на 0,3%) (Госкомстат РС (Я), 2009). Обращает особое внимание рост заболеваемости и смертности от ИМ и мозгового инсульта (МИ) коренного населения с явной тенденцией «омоложения» данных патологий (Аргунов В.А., 2006; Иванов К.И., 2006; Николаева Т.Я. и соавт., 2006).

Необходимость изучения метаболического синдрома (МС) и активного внедрения его диагностики в практическое здравоохранение, доказана большим числом эпидемиологических, клинических и экспериментальных данных, свидетельствующих о том, что МС предшествует развитию атеросклероза, ИБС и сахарного диабета 2 типа (СД 2), являющихся в настоящее время основными причинами повышенной смертности населения трудоспособного возраста. Клиническая значимость выделения МС обусловлена обратимостью данного состояния: влияя на один из компонентов МС, можно добиться исчезновения или улучшения других его компонентов (Бутрова С.А., 2001; Чазова И.Е. и соавт., 2002, 2005; Mota M. et al., 2004; Mancia G. Et al., 2007). МС существенным образом влияет на клиническое течение ИБС, повышает риск коронарных осложнений. У лиц с МС выше риск внезапной смерти от ИМ, даже если у них нет симптоматики ИБС. С максимальным коронарным риском при МС связано сочетание артериальной гипертензии (АГ), гипергликемии и гипертриглицеридемии (ГТГ), либо низкого уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) (Lakka H.M. et al., 2002; Grundy S.M. et al., 2004; Empana J.-Ph. Et al., 2007; Hong Y. et al., 2007; Mancia G. et al., 2007). В скандинавском проспективном исследовании Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factors Study, продолжавшемся в течение 11 лет, показано, что среди пациентов с МС ИБС развивалась в 3–4 раза чаще, смертность от ИБС была в 3 раза выше, а смертность от всех причин – в 2 раза выше по сравнению с лицами без метаболических нарушений (Lakka H.M. et al., 2002). По данным исследования Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC), риск ИБС линейно возрастает с увеличением количества компонентов МС. Для любого количества компонентов МС этот риск выше у женщин, чем у мужчин. У пациентов с МС инциденты развития ишемического инсульта были в 2 раза чаще, чем в контрольной группе (McNeil A. et al., 2005; Hong Y. еt al., 2007). В 10-летнем исследовании, проведенном в Тайване, установлено, что МС является предиктором ишемического инсульта (Chen H.J. et al., 2006).

Медико-социальная значимость МС обусловлена его высокой распространенностью в мире – по данным различных исследователей составляет от 10 до 40%, увеличивается с возрастом, особенно в средней и старшей возрастной группе (30-40%) (Zimmet P. et al., 2003; Mamedov M. et al., 2007; Grundy S.M., 2008; Терешина Е.В., 2009). МС в возрасте 60-70 лет в  странах Европы диагностируется более чем у 40% населения, США – около 50% жителей. В возрастных группах от 20 до 49 лет МС встречается чаще у мужчин, а уже в возрасте 50–69 лет распространенность практически одинакова, как у мужчин, так и женщин (Ford E.S. et al., 2002; Keller K.B. et al., 2003; Mota M. et al., 2004). В странах южной Азии МС встречается в 2,5 раза чаще, чем в Европе. Очень высока его распространенность среди больных ожирением – из них 49% имеют МС. В ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов роста МС на 50% (Earl S.F. et al., 2002; Zimmet P. et al., 2003; Appel S.J. et al., 2006). Распространенность МС зависит от пола, возраста, этнической принадлежности и колеблется в довольно широком диапазоне: среди мужского населения – от 9% в Финляндии до 65% в Иране (Lakka H.M. et al., 2002; Berenjy S et al., 2012), женского – от 8% в Японии до 64% в Индии (Kawamoto R. et al., 2011; Pemminaty S. Et al., 2009. В Польше, где эпидемиология факторов риска ССЗ сопоставима с российской, МС выявляют у 30% взрослого населения (Einhorn D. et al., 2003). По данным российского исследования, проведенного в городе Архангельске, показано, что 18,9% лиц в возрасте 18-90 лет имеют МС, причем у женщин он встречается в 2,1 раза чаще, чем у мужчин (26 vs 12,3% соответственно), а с возрастом число больных увеличивается. Так, в возрастном диапазоне 30-39 лет МС выявлен у 6 и 6,3%, 40-49 лет – у 11,6 и 19,8%, 50-59 лет – у 18,8 и 37,29%, а в возрасте 60 лет и старше – у 24,4 и 44,8% мужчин и женщин соответственно (Sidorenkov O. et al., 2010).

Результаты исследования японских ученых свидетельствуют о том, что программы скрининга атеросклероза должны включать лиц с индексом массы тела (ИМТ) 23-24,9 кг/м2, так как у них повышен риск развития МС и атеросклероза по сравнению с участниками исследования с более низкими значениями ИМТ (Kawamoto R. et al., 2007).

В настоящее время наблюдается тенденция к унификации определения МС и не существует единого критерия такого компонента МС, как абдоминальное ожирение (АО), и рекомендуется использовать различные нормативы, исходя из региональных и этнических особенностей конкретных групп населения (Alberti K.G.M.M. et al., 2009).

Формирование МС генетически детерминировано. Возможно, каждая из предполагаемых причин может быть первичной в патогенезе МС в зависимости от генетической предрасположенности к нарушению того или иного вида обмена (Мычка В.Б., Чазова И.Е., 2009). Имеются сообщения об ассоциации МС с полиморфизмом некоторых генов (Haneda M. et al., 1984; Prochazka M. et al., 1993; Cole S.A. et al., 1993; Hone J. et al., 1994; Widen E. et al., 1995; Clausen J.O. et al., 1995; Chiu K.C. et al., 1997; Fernander-Real S.M. et al., 1997), но их вклад в развитии МС требует дальнейшего изучения. В последние годы, благодаря быстрому совершенствованию технологий массового генотипирования, выполнены ряд исследований на уровне полногеномного анализа, посвященные идентификации новых генетических маркеров, ответственных за наследственную предрасположенность к ССЗ и их факторам риска (Ozaki K. et al., 2006; Horne B.D. et al., 2007; Larson M.G. et al., 2007;  Samani N.J. et al., 2007).

К настоящему времени в республике выполнено достаточно большое число исследований по изучению региональных особенностей факторов риска ССЗ (Петров Р.А., 1982; Иванов К.И., 1997; Климова Т.М., 2001; Осипова О.Н., 2002; Шадрина О.В., 2002; Корнильева И.В., 2004; Попова Е.К., 2004), генетико-демографических и генетических характеристик якутской популяции и их связи с ССЗ (Милосердова О.В., 2001; Максимова Н.Р., 2002, 2009; Тарская Л.А., 2006; Романова Т.А., 2003; Петрова И.Р., 2004; Григорьева Л.В., 2006). Имеются единичные работы, посвященные клинико-инструментальной характеристике коронарного атеросклероза в Якутии (Махарова Н.В., 2010). Но вместе с тем отсутствуют работы по изучению ассоциации МС с коронарным атеросклерозом.

Таким образом, проблема выявления распространенности МС является актуальной для уточнения диагностических критериев МС с учетом региональных особенностей отдельных групп населения, а также для обоснованного планирования региональных лечебно-профилактических мероприятий, направленных на снижение риска развития ССЗ с учетом этнической принадлежности. МС привносит существенный вклад в ускорении развития ССЗ, связанных с атеросклерозом, существенным образом влияет на клиническое течение ИБС, повышает риск коронарных осложнений. В связи с вышеуказанным, изучение ассоциации МС с коронарным атеросклерозом на примере жителей Якутии является актуальным направлением современной кардиологии.

Цель исследования. Изучить ассоциацию метаболического синдрома с коронарным атеросклерозом и факторы, участвующие в его формировании у представителей различных этнических групп мужского и женского населения Якутии.

Задачи исследования:

  1. Изучить особенности отдельных компонентов метаболического синдрома и основных факторов риска ССЗ у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом и лиц без клинических проявлений ИБС, представителей различных этнических и гендерных групп жителей Якутии.
  2. Сравнить частоту и выявить особенности метаболического синдрома и его фенотипов у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом и лиц без клинических проявлений ИБС, представителей различных этнических и гендерных групп жителей Якутии.
  3. Изучить особенности гормонального профиля (С-пептид, инсулин, тестостерон) у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом и лиц без клинических проявлений ИБС, представителей различных этнических и гендерных групп жителей Якутии.
  4. Изучить особенности цитокинового профиля (СРБ, ИЛ-6, ИЛ-8, -ИНФ и ФНО-) у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом в зависимости от этнической и гендерной принадлежности. 
  5. Оценить особенности белкового обмена (общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, мочевая кислота) у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом и лиц без клинических проявлений ИБС, представителей различных этнических и гендерных групп жителей Якутии.
  6. Исследовать особенности метаболического синдрома, осложненного коронарным атеросклерозом в зависимости от этнической и гендерной принадлежности у жителей Якутии.
  7. Изучить особенности ассоциации 8 однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП), идентифицированных в недавних полногеномных ассоциативных исследованиях, с метаболическим синдромом, артериальной гипертензией, коронарным атеросклерозом и инфарктом миокарда у представителей различных этнических и гендерных групп жителей Якутии.

Научная новизна. Впервые получены сравнительные данные по частоте метаболического синдрома и его фенотипов у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом и лиц без клинических проявлений ИБС представителей различных этнических и гендерных групп жителей Якутии. Впервые изучены ассоциация метаболического синдрома с коронарным атеросклерозом и определяющие его биохимические, иммунологические и молекулярно-генетические факторы риска у жителей Якутии. Впервые у жителей Якутии реплицированы результаты GWAS: с метаболическим синдромом ОНП rs2549513 (хр. 16), rs4804611 гена ZNF627, rs17465637 гена MIAF3 у коренного и rs619203 гена ROS1, rs1333049 (хр. 9) у некоренного населения; с артериальной гипертензией ОНП rs1376251 гена TAS2R50, rs2549513 (хр. 16), rs4804611 гена ZNF627 у коренного и rs619203 гена ROS1 у некоренного населения; с коронарным атеросклерозом ОНП rs1376251 гена TAS2R50, rs2549513 (хр. 16), rs17465637 гена MIAF3 у коренного и rs619203 гена ROS1, rs2549513 (хр. 16), rs4804611 гена ZNF627, rs10757278 и rs1333049 (хр. 9), rs17465637 гена MIAF3 у некоренного населения; с инфарктом миокарда ОНП rs1376251 гена TAS2R50 у коренного и rs619203 гена ROS1, rs2549513 (хр. 16), rs17465637 гена MIAF3 у некоренного населения.

Научно-практическая значимость исследования:

Результаты данного исследования имеют важное значение не только для органов здравоохранения Республики Саха (Якутия), но и для развития региональной политики в области сохранения основных традиционных принципов уклада жизни и характера питания для коренного населения с целью оптимизации профилактических мероприятий в отношении ССЗ.

Полученные данные могут быть использованы для разработки региональных, этнических критериев диагностики метаболического синдрома и формирования групп риска ССЗ среди населения Якутии для последующего активного наблюдения и эффективного лечения. Полученные генетические маркеры могут быть использованы для оценки риска развития метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, позволят более эффективно осуществлять целенаправленную и индивидуальную профилактику ССЗ.

Материалы исследования могут быть использованы для сопоставления с данными других регионов и создания лечебно-профилактических и образовательных программ для различных групп населения и врачей разных специальностей (терапевтов, кардиологов, эндокринологов, неврологов).

Положения, выносимые на защиту:

  1. Частота избыточной массы тела и ожирения, в том числе абдоминального типа, выше у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом по сравнению с лицами контрольных групп. Профиль факторов риска у некоренного населения Якутии более неблагоприятен по сравнению с коренными жителями, в том числе и у больных с коронарной патологией.
  2. У больных с верифицированным коронарным атеросклерозом при  использовании различных критериев выявлена высокая частота метаболического синдрома по сравнению с лицами контроля. Частота метаболического синдрома выше у больных некоренной национальности по сравнению с коренными жителями.
  3. У представителей, как коренного, так и некоренного населения Якутии наблюдается высокая корреляция коронарного атеросклероза с повышенными уровнями СРБ (r=0,830, р<0,01), ИЛ-6 (r=0,805, р<0,01) и С-пептида (r=0,713, р<0,01). Уровни С-пептида, инсулина и индекса инсулинорезистентности HOMA-IR выше у больных с верифицированным коронарным атеросклерозом по сравнению с лицами без клинических проявлений ИБС. Уровень тестостерона выше у мужчин коренной национальности, чем у некоренных мужчин.
  4. У больных с верифицированным коронарным атеросклерозом повышены уровни маркеров воспаления, таких как СРБ, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО- по сравнению с лицами без ИБС. У некоренного населения  выше уровень ИЛ-6, особенно у женщин, в то время как у коренных жителей повышен уровень -ИНФ.
  5. На примере жителей Якутии проведен ассоциативный анализ генетических маркеров, отобранных в ходе полногеномного анализа в других странах (GWAS).

Внедрение. Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в научно-практической работе отдела эпидемиологии хронических неинфекционных заболеваний ФГБУ «ЯНЦ КМП» СО РАМН; в практической работе отделений кардиологии и кардиохирургии Отдела сердечно-сосудистой хирургии Клинического центра Республиканской больницы №1-Национального центра медицины, отделении рентгенхирургических методов диагностики и лечения Отдела лучевой диагностики Клинико-диагностического центра  Республиканской больницы №1-Национального центра медицины.

Диссертационная работа апробирована и рекомендована к защите на межлабораторном заседании лабораторий этиопатогенеза и клиники внутренних болезней, клинико-популяционных и профилактических исследований, молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний и биохимических исследований ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН 22 мая 2012 г.

Основные результаты исследования доложены на научно-практической конференции «Современные проблемы сердечно-сосудистой патологии на Крайнем Севере» (Якутск, 2004); the Eleventh International Symposium of the Japan – Russia Exchange (Niigata, Japan, 2004); 5-ой ежегодной межрегиональной конференции по проблемам сосудистой хирургии «Современное состояние сосудистой хирургии Урала, Сибири и Дальнего Востока» (Якутск, 2005); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2005); семинаре «Молекулярно-клеточные механизмы атеросклероза» (Якутск, 2005); обществе кардиологов (Якутск, 2005); the 13th international congress on Circumpolar health (Novosibirsk, 2006); научной конференции «Спортивная кардиология и физиология кровообращения» (Москва, 2006);  III-ей Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных медико-фармакологических процессов» (Новосибирск, 2007); VI Всероссийском конгрессе «Профессия и здоровье» (Москва, 2007); XIV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов – 2007» (Москва, 2007); 9-ом Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2007» (Москва, 2007); II-й межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 50-летию высшего образования Республики Саха (Якутия) «Экология и здоровье человека на Севере» (Якутск, 2007); межрегиональной научно-практической конференции «Молекулярно-клеточные аспекты патологии человека на Севере» (Якутск, 2007); 10-ом Юбилейном научно-образовательном форуме «Кардиология 2008» (Москва, 2008); международном молодежном форуме «Ломоносов – 2008» (Москва, 2008); межрегиональной научно-практической конференции «Сердечно-сосудистая патология в Арктическом регионе: фундаментальные и прикладные аспекты» (Якутск, 2008); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008); V-ой конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2008); Российской научно-практической конференции «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» (Новосибирск, 2008); the 33rd Annual Meeting Human Biology Association (Columbus, Ohio, 2008); 19-й научно-практической конференции с международным участием «Социально-гигиенические проблемы общественного здоровья и экологии человека на современном этапе» (Новокузнецк, 2009); республиканской научно-практической конференции, посвященной памяти д.м.н., проф. В.П. Алексеева «Роль эпидемиологических и клинических исследований в здравоохранении: планирование. Организация, внедрение результатов в практику» (Якутск, 2009); the 14th international congress on Circumpolar health (Canada, 2009); итоговой научно-практической конференции «Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибир