WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

Гайсин

Ильшат Равилевич

Артериальная гипертензия у беременных:

кардиоренальный континуум

и оценка эффективности терапии

14.00.06 – кардиология

14.00.01 – акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук

Пермь

2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ГОУ ВПО ИГМА Росздрава)

Научные консультанты:

заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук профессор  Лещинский Лев Александровичс

доктор медицинских наук профессор Максимов Николай Иванович

Официальные оппоненты: 

доктор медицинских наук профессор Андреев Аркадий Николаевич

доктор медицинских наук профессор Трусов Виктор Васильевич

доктор медицинских наук профессор Гребенкин Борис Евгеньевич

Ведущая организация
ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет»

Защита диссертации состоится «___» __________ 200_ г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.067.02 при ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Росздрава по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Куйбышева, д. 39.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Росздрава по адресу: 614000, г. Пермь, ул. Коммунистическая, д. 26.

Автореферат разослан «___» ___________ 200_ г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор                                  В.В. Щекотов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность проблемы

Оценка результатов клинических и эпидемиологических исследований гендерных особенностей развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) привела к признанию все более значимого повышения их риска у женщин [Терещенко С.Н. и др., 2005; Глезер М.Г., 2006; Wexler L., 1999; Mosca L. et al., 2007]. В России в сравнительно молодом возрасте 25-64 лет от ССЗ умирает 40,5% женщин и 36,0% мужчин [Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2007]. У женщин отмечается большая, чем у мужчин, частота таких факторов риска (ФР) ССЗ, как артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), ожирение, гипертриглицеридемия, гиподинамия, тревога, депрессия  [Кобалава Ж.Д. и др., 2004; Изможерова Н.В. и др., 2006; Куимов А.Д., 2006; Ткачева О.Н. и др., 2006; Чазова И.Е. и др., 2006; Шальнова С.А. и др., 2006; Чазов Е.И. и др., 2007; Пименов Л.Т., Чуршин А.Д., 2008; Moska L. et al., 2007]. Помимо этого, существует целый ряд факторов, присущих (благодаря репродуктивному статусу) исключительно женскому полу: оральная контрацепция, гестационная АГ, гестоз, преэклампсия, эклампсия, заместительная гормональная терапия в перименопаузальном периоде [Шехтман М.М., 1999; Андреев А.Н. и др., 2003; Шалина Р.И., 2007; Chesley L.C., 1980; Sattar N. et al., 2002; Duley L., 2003; Curtis K.M. et al., 2006; Stramba-Badiale M. et al., 2006]. Сама беременность, по определению Е.М. Шифмана (2002), «остается рискованным делом» в жизни даже практически здоровых женщин вследствие характерных гемодинамических, метаболических и эмоциональных изменений.

ССЗ у беременных женщин являются одним из важнейших клинически значимых видов хронической экстрагенитальной патологии [Елисеев О.М., 1994; Медведь В.И., 2007; Siu S.C. et al., 1997; Thorne S.A., 2004]. Болезни сердца и сосудов встречаются у 10-32% беременных, и их частота неуклонно возрастает [Фролова О.Г. и др., 2005; Баранова Е.И., 2006; Савельева Г.М., 2006; Шехтман М.М., 2008]. Летальность беременных, рожениц и родильниц от ССЗ составляет 0,2-2,5% [Елисеев О.М., 1994], однако удельный вес этой причины материнской смертности в развитых странах мира остается высоким (до 15-20%) и также растет [Кулаков В.И. и др., 2004; Радзинский В.Е., Гордеев А.Н., 2007; Серов В.Н., 2007]. В недавнем прошлом из общего числа женщин, умерших от экстрагенитальных заболеваний, по причине различных ССЗ погибали 22-33,4% [Ариас Ф., 1989; Елисеев О.М., 1994]. В настоящее время, благодаря значительному прогрессу медицинской науки, вопросы сохранения и сопровождения беременности у женщин со сложной кардиальной патологией, в том числе после реконструктивных операций, все чаще становятся актуальными в клинической практике [Затикян Е.П., 2004; Deanfield J. et al., 2003; Oakley C. et al., 2003]. Существенно расширились показания для возможности вынашивания беременности у женщин, которым ранее не разрешалось иметь детей [Шехтман М.М., 2008; Vahanian A. et al., 2007]. Во многих странах специфика данной проблемы обусловила необходимость создания специализированных клиник и отделений (в больницах или родовспомогательных учреждениях) для централизованного наблюдения, лечения и родоразрешения беременных, страдающих ССЗ, а также для концентрации врачебного опыта ведения данных больных [Deanfield J. et al., 2003; Oakley C. et al., 2003]. Разделенная ответственность (или англоязычное понятие “shared care”) в создании оптимальных медицинских условий для осуществления больной ССЗ женщиной функции материнства и охраны здоровья ее плода и новорожденного стала ложиться на команду опытных специалистов, состоящую из акушеров-гинекологов, кардиологов, терапевтов, специалистов ультразвуковой диагностики, анестезиологов-реаниматологов, клинических генетиков и неонатологов [Валеева Р.М. и др., 1994; Сабсай М.И. и др., 1996; Лещинский Л.А. и др., 2001; Тетелютина Ф.К., 2001; Кобалава Ж.Д., Серебрянникова К.Г., 2002; Шифман Е.М., 2002; Ткачева О.Н., Барабашкина А.В. 2006; Медведь В.И., 2007; Мурашко Л.Е. и др., 2007; Серов В.Н., 2007; Оakley C. et al., 2003; Vahanian A. et al., 2007].

Чрезвычайно актуальной медико-социальной и гуманитарной проблемой на современном этапе развития медицины остается АГ у беременных: гестационные гипертензивные состояния (включающие в отечественной интерпретации хроническую и гестационную АГ, гестоз, преэклампсию, эклампсию) сопровождаются высокими показателями материнской и перинатальной смертности и заболеваемости новорожденных, ухудшают психоэмоциональное и физическое развитие и здоровье детей и отдаленный прогноз кардиоваскулярной и ренальной патологии у женщин [Токова З.З., 2004; Верткин А.Л. и др., 2005; Макаров О.В. и др., 2006; Савельева Г.М. и др., 2006; Ткачева О.Н. и др., 2006; Баранова Е.И., Большакова О.О., 2008; Сидорова И.С. и др., 2008; Barker D.J., 1995; Roberts J.M. et al., 2003; Wilson B.J. et al., 2003; Paradisi G. et al., 2006; Karthikeyan V.J., Lip G.Y.H., 2007; Mancia G. et al., 2007; Wagner S.J. et al., 2007; Craici I.M. et al., 2008; Leeman L., Fontaine P., 2008]. При этом, несмотря на несомненный научно-практический прогресс и в целом успех большого числа мультидисциплинарных фундаментальных и клинических исследований в понимании глобальной проблемы АГ беременных, по-прежнему остаются неразрешенными и требуют дальнейшего изучения аспекты ее диагностики, распространенности, этиологии, патогенетических механизмов, морфофункциональных проявлений, кардиоренальных взаимоотношений и лечебно-организационных мероприятий, направленных на снижение акушерских и перинатальных потерь. 

Цель исследования изучение кардиоренального континуума беременных женщин с АГ, обоснование и анализ клинической эффективности терапии в аспекте динамического наблюдения в условиях регионального кардиологического центра.

Задачи:

1. Оценить эффективность системы оказания кардиологической помощи беременным женщинам в Удмуртской Республике в отношении динамики конечных медико-социальных показателей – материнской и перинатальной смертности.

2. Изучить ФР кардиоренального континуума у женщин с неосложненным течением беременности, родивших здоровых доношенных детей, и у беременных с различными клиническим вариантами АГ (гипертоническая болезнь – ГБ, гестационная АГ – ГАГ, гестоз, сочетанный с ГБ гестоз). Дать сравнительную оценку начальных стадий (субклиническое поражение органов), прогрессирования и конечной стадии ССЗ и хронической болезни почек (ХБП) в динамике беременности у женщин с гипертензивными состояниями.

3. Исследовать особенности кардиоренальных соотношений у женщин с различными вариантами ГАГ, основанными на результатах клинического, амбулаторного и домашнего измерения АД: изолированная клиническая АГ (ИКАГ), изолированная амбулаторная АГ (ИААГ) и АГ, диагностированная всеми тремя способами. Определить нозологические характеристики ГАГ и изучить влияние базисных и метаболических препаратов на суррогатные конечные точки и клинические исходы заболевания и беременности.

4. Провести анализ влияния ГБ у женщин на течение беременности и перинатальные исходы. Обосновать необходимость проведения и оценить эффективность антигипертензивной, дезагрегантной и метаболической терапии у беременных с ГБ.

5. Выявить клинические особенности ГБ у беременных с идиопатическим пролапсом митрального клапана (ПМК) и оценить эффективность комплексной терапии.

6. Изучить психологический статус, клинико-психологические соотношения и качество жизни беременных с АГ.

Научная новизна работы

По результатам многолетнего комплексного исследования впервые показано, что, несмотря на увеличение гемодинамической нагрузки у беременных с сердечно-сосудистой патологией, прегравидарная подготовка, активная диспансеризация, гестационное сопровождение и рациональное лечение, охрана здоровья плода и новорожденного, бережное программируемое родоразрешение и послеродовая реабилитация в условиях крупного регионального кардиологического центра позволяют значительно снизить перинатальные потери и свести к минимуму материнскую смертность.

На основе изучения клинического, функционального, метаболического и психологического профиля беременных с АГ разработаны диагностические и прогностические подходы и патогенетически обоснованное лечение, являющееся новым научным направлением кардиологии. Впервые представлены особенности липидного и аполипопротеинового обмена, кардиоваскулярного ремоделирования, функционального состояния почек и внутренней картины болезни у беременных с различными клиническими вариантами АГ.

Впервые у беременных женщин с АГ изучен кардиоренальный континуум: ФР, начальные стадии, прогрессирование и конечная стадия ССЗ и ХБП. Доказано, что кардиоренальное состояние формирует нозологический континуум «здоровые беременные – ГАГ – ГБ I стадии – ГБ II стадии – гестоз – сочетанный с ГБ гестоз», по мере удаления от начального звена которого возрастает риск возникновения ССЗ и ХБП с потенциальной опасностью развития сердечно-сосудистых осложнений и хронической почечной недостаточности (ХПН).

Впервые показано, что частота и выраженность ФР и признаков поражения органов-мишеней, а также общий риск сердечно-сосудистых и почечных осложнений у здоровых беременных и в подгруппах женщин с ГАГ выстраиваются в возрастающую последовательность «здоровые – изолированная клиническая АГ – изолированная амбулаторная АГ – АГ», то есть в континуум, где каждое звено мало чем отличается от соседнего, но различия между крайними звеньями становятся высокодостоверными. На основании комплексного исследования доказано, что ГАГ чаще всего является впервые возникшей во время беременности ГБ, дебютом ГБ, и ее лечение и вторичная профилактика базисными и метаболическими средствами позволяют улучшить исходы беременности и родов и отсрочить формирование ГБ после родов.

Установлено, что ГБ у беременных женщин сопровождается свободнорадикальными, проатерогенными и продиабетогенными метаболическими изменениями, кардиоваскулярным ремоделированием, нарушениями микроциркуляции (МЦ) и маточно-плацентарного кровотока, ухудшает течение беременности и перинатальные исходы. Впервые доказано, что преконцепционная подготовка, оказание комплексной специализированной помощи, использование антигипертензивной, дезагрегантной и метаболической терапии позволяют уменьшить формирование кардиоренального континуума, снизить частоту осложнений со стороны матери и плода и улучшить исходы родов.

Впервые показано, что наличие изолированного ПМК у беременных с ГБ усугубляет клиническую картину и может вызвать гемодинамические нарушения у женщин. Установлено, что применение средств метаболического (оротат магния), гемодинамического (антигипертензивные препараты) и седативного действия (фитотерапия) в условиях динамического наблюдения, выполнение немедикаментозных мероприятий (лечебная физкультура, психопрофилактическая подготовка к родам, лечебно-охранительный режим) способствуют уменьшению клинической симптоматики, благоприятному течению беременности и успешным исходам родов.

Впервые установлено снижение КЖ у беременных с АГ и выявлены особенности психологического реагирования на болезнь. Показано, что лечение беременных с АГ антигипертензивными, дезагрегантными и метаболическими препаратами в условиях многокомпонентного динамического наблюдения, проведения прегравидарной подготовки и физиологической психопрофилактической подготовки к родам способствует улучшению КЖ и уменьшению тревожно-депрессивной симптоматики, что является важной терапевтической конечной точкой.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Системный анализ ФР, субклинического поражения органов, прогрессирования и конечной стадии ССЗ и ХБП позволил сформулировать концепцию кардиоренального континуума беременных женщин с АГ. Рациональный подход к осуществлению трех основных периодов наблюдения женщин с АГ (преконцепционного, гестационного и послеродового) с использованием комплексной антигипертензивной, дезагрегантной и метаболической терапии и немедикаментозных методов лечения (лечебно-охранительный режим, лечебная физкультура, физиологическая психопрофилактическая подготовка беременной и семьи к рождению ребенка, индивидуальная лечебно-профилактическая белково-растительная диета) в рамках объединенной высокоспециализированной региональной системы оказания кардиологической помощи беременным способствовал уменьшению формирования кардиоренального континуума и снижению перинатальных потерь и заболеваемости новорожденных.

Положения, выносимые на защиту диссертации: 

1. Наличие региональной комплексной преемственной высокоспециализированной системы оказания медицинской помощи беременным женщинам с кардиоваскулярной патологией, преконцепционная подготовка, активная диспансеризация, планомерное гестационное сопровождение и рациональное лечение, адекватное программируемое родовспоможение и послеродовая реабилитация способствуют решению серьезной медико-социальной проблемы по значительному снижению материнской и перинатальной смертности.

2. Кардиоренальные соотношения у беременных с АГ формируют континуум, где ФР являются возраст, семейный анамнез ССЗ и гестоза, курение, гиподинамия и гормональная контрацепция в анамнезе, уровень АД, тревожно-депрессивный синдром, увеличение массы тела, абдоминальное ожирение, оксидативный стресс, дислипидемия, нарушение углеводного и пуринового обмена, метаболический синдром, начальными стадиями – субклиническое поражение органов (дестабилизация клеточных мембран, дисфункция эндотелия, гипертрофия левого желудочка, диастолическая и систолическая дисфункция, утолщение интимы-медии, атеросклероз сосудов, альбумин-, протеинурия, снижение скорости клубочковой фильтрации – СКФ, гиперурикемия, гиперкреатининемия), стадией прогрессирования – ССЗ атеросклеротического генеза и ХБП и конечной стадией – сердечно-сосудистые осложнения (инфаркт миокарда, мозговой инсульт, сердечная недостаточность) и ХПН.

3. Параметры кардиоренального континуума у здоровых беременных и у женщин с различными вариантами диагностики ГАГ (клиническое, амбулаторное и домашнее измерение АД) выстраиваются в возрастающую последовательность «здоровые беременные – ИКАГ – ИААГ – АГ», то есть в континуум, где каждое звено мало чем отличается от соседнего, но различия между крайними звеньями становятся высокодостоверными. Данные исследований свидетельствует о том, что ГАГ в большинстве случаев является впервые возникшей во время беременности ГБ, и ее лечение и вторичная профилактика базисными и метаболическими средствами позволяют улучшить исходы беременности и родов и отсрочить манифестацию ГБ после родов.

Оценка кардиоренального состояния у всей когорты беременных также позволила сформировать нозологический континуум «здоровые беременные – ГАГ – ГБ I стадии – ГБ II стадии – гестоз – сочетанный с ГБ гестоз», по мере удаления от начального звена которого возрастает риск возникновения ССЗ и ХБП с потенциальной опасностью развития сердечно-сосудистых осложнений и ХПН.

4. ГБ у беременных женщин сопровождается выраженными свободнорадикальными, проатерогенными и продиабетогенными метаболическими изменениями, кардиоваскулярным ремоделированием, нарушениями МЦ и маточно-плацентарного кровотока, ухудшает течение гестации и перинатальные исходы. Прегравидарная подготовка, оказание комплексной многокомпонентной специализированной помощи, использование антигипертензивной, дезагрегантной и метаболической терапии позволяют уменьшить формирование кардиоренального континуума у больных ГБ, снизить частоту материнских и фетальных осложнений и улучшить перинатальные исходы.

5. Наличие изолированного (идиопатического) ПМК у беременных с ГБ усугубляет клиническую картину заболевания, ведет к гиперфункции миокарда левого желудочка и его перегрузке и может вызвать гемодинамические нарушения при наличии регургитации крови на митральном клапане. Использование, наряду с антигипертензивными и седативными (фитотерапия) препаратами, оротата магния в условиях динамического наблюдения, выполнение немедикаментозных мероприятий (лечебная физкультура, психопрофилактическая подготовка к родам, лечебно-охранительный режим) способствует уменьшению клинической симптоматики, благоприятному течению беременности и успешным исходам родов.

6. Гипертензивные состояния ухудшают КЖ беременных в связи с тревогой женщин о здоровье и жизни ребенка, беспокойством об отрицательном воздействии лекарств на плод, необходимостью лечиться, ограничивать физические нагрузки и т.д. У беременных с АГ чаще встречаются анозогнозический, гармоничный, диффузный и эргопатический типы личностного отношения к болезни. Медицинские аспекты КЖ и психологическое состояние беременных с АГ зависят от таких клинико-социальных факторов, как срок гестации, длительность и стадия ГБ, сопутствующая терапевтическая и акушерская патология, образовательный ценз женщин и их семейное положение. Применение в комплексном лечении беременных с АГ средств метаболического действия, преконцепционная подготовка и физиологическая психопрофилактическая подготовка к родам способствуют улучшению КЖ женщин и уменьшению тревожно-депрессивной симптоматики.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанные положения диссертации используются в практической работе лечебно-профилактических учреждений Удмуртской Республики (УР), а также в качестве методических материалов для обучения студентов и курсантов на кафедре госпитальной терапии лечебного факультета и кафедре акушерства и гинекологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия». Результаты исследования внедрены в практическую деятельность подразделений Государственных учреждений здравоохранения «Республиканский клинико-диагностический центр» (РКДЦ) и «Республиканский клинический родильный дом № 6» (РД 6) Министерства здравоохранения УР (г. Ижевск), использованы в многоцентровом эпидемиологическом исследовании «Лечебно-диагностическая тактика ведения беременных с артериальной гипертонией в России» «ДИАЛОГ» и в создании Европейского регистра «Беременность и болезни сердца» (European Registry on Pregnancy and Heart Disease), проводящегося под эгидой Европейского общества кардиологии (European Society of Cardiology).

Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены на совместных заседаниях кафедр госпитальной терапии, внутренних болезней с курсами лучевых методов диагностики, лечения и военно-полевой терапии, врача общей практики и внутренних болезней с курсом клинической иммунологии, поликлинической терапии, факультетской терапии с курсами эндокринологии и гематологии, акушерства и гинекологии Ижевской государственной медицинской академии и врачей РКДЦ и РД 6 УР в 2000–2009 гг. Положения диссертации были представлены на Российских национальных конгрессах кардиологов (2000-2009), научно-практических конференциях с международным участием (Тюмень, 2000; Санкт-Петербург, 2008), Российском форуме «Мать и дитя» (2001), Всероссийских и региональных научно-практических кардиологических и терапевтических конференциях (Челябинск, 2001; Красноярск, 2001; Москва, 2001, 2008), международных семинарах по кардиохирургии (Будапешт–Печ–Ижевск, 2004, 2008), Республиканских научно-практических конференциях и обществах терапевтов, кардиологов, акушеров-гинекологов (Ижевск, 2000–2009), Всероссийской конференции молодых ученых-кардиологов (Москва, 2005), межвузовских конференциях молодых ученых и студентов (Ижевск, 2000-2001).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 66 научных работ, в том числе монография, патент на изобретение, 2 учебных пособия, информационное письмо для врачей Удмуртской Республики и 8 статей в рецензируемых научных журналах, внесенных ВАК Минобрнауки РФ в перечень ведущих изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 302 страницах текста компьютерного набора и состоит из введения, шести глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, перечня опубликованных работ, списка литературы (последний включает 617 источников, из них 283 – на русском и 334 – на иностранных языках). Работа иллюстрирована 38 таблицами и 11 рисунками.

Материалы и методы исследования

В проспективное когортное и ретроспективное исследование были включены 17 948 беременных, рожениц и родильниц с кардиоваскулярной и ревматологической патологией, находившихся на лечении в системе оказания помощи при РКДЦ УР в период с 2000 по 2007 год. В основе ее – комплексный высокоспециализированный мультидисциплинарный подход к единой стратегии и тактике наблюдения и трехэтапная преемственность (I этап – догоспитальный (поликлиника и женская консультация), II этап – госпитальный (женское кардиологическое отделение стационара и родильный дом), III этап – реабилитационный (женская консультация, женское кардиологическое и детское кардиоревматологическое отделения)) с систематическими консультациями больных и клиническим наставничеством врачей во всех подразделениях системы сотрудниками кафедр госпитальной терапии и акушерства и гинекологии ИГМА – рис. 1.

Рисунок 1. Клинико-организационная система оказания специализированной помощи при сердечно-сосудистых и ревматических заболеваниях у беременных женщин

в Удмуртской Республике

Для решения задач изучения кардиоренального континуума, патогенетического обоснования и оценки эффективности базисной и метаболической терапии гипертензивных состояний у беременных в рамки открытого проспективного и ретроспективного контролируемого исследования методом случайной и типологической выборки были включены 575 женщин. Из них 385 беременных и их новорожденные дети составили группы активного наблюдения и сравнения. У 95 женщин с преэклампсией и 95 небеременных женщин было проведено молекулярное исследование потенциальной генетической основы гестоза. 

У 159 женщин, прошедших специализированное поэтапное наблюдение в условиях РКДЦ, была диагностирована, согласно современным рекомендациям, та или иная форма гипертензивных нарушений во время беременности: у 38 – ГБ I стадии, 35 – ГБ II стадии, 42 – ГАГ (в совокупности 115 больных ГБ и ГАГ, средний возраст которых 28,7±0,5 лет, составили I группу наблюдения), у 32 – гестоз и у 32 – гестоз, наложившийся на ГБ, или сочетанный гестоз (в динамике беременности у ряда женщин с ГБ и ГАГ формировался гестоз, что определяло «переход» этих больных в соответствующие группы).

Всем женщинам с АГ проводили адекватную длительную индивидуализированную антигипертензивную терапию (АГТ) медикаментозными препаратами, получившими доказательства относительной безопасности для плода в клинических исследованиях. Показанием к АГТ были уровни клинического АД 140/90 мм рт.ст. В I триместре беременные получали 2-адреномиметик метилдопу (допегит, “Egis”, Венгрия) по 125–250 мг 2–6 раз в сутки. Метилдопа относится к категории В с точки зрения безопасности для плода по критериям Управления по пищевым продуктам и лекарственным средствам, США (FDA – Food and Drug Administration) – отсутствие доказательства риска для плода человека. В случаях недостаточно эффективного контроля АД со II триместра гестации назначали вазоселективный блокатор медленных L-кальциевых каналов – пролонгированный нифедипин (коринфар-ретард компаний “AWD. Pharma”, ФРГ и “Pliva”, Хорватия) по 20 мг 2 раза в день, кардиоселективный -адреноблокатор метопролол (эгилок, “Egis”, Венгрия) по 12,5–25 мг 2 раза в день или (в III триместре) – 2-адреностимулятор клонидин (клофелин, «Дальхимфарм», Хабаровск, «Фармакон», Санкт-Петербург) по 0,075–0,15 мг 3–4 раза в сутки в индивидуально подобранных эффективных (по уровню АД) дозах и комбинациях. FDA относит нифедипин, метопролол и клонидин к категории С лекарственных препаратов при беременности (риск для плода человека не исключен, результаты исследований на людях недостаточны для точного заключения). Дезагрегантную терапию осуществляли дипиридамолом (курантил, “Berlin-Chemie”, ФРГ) по 25 мг 3 раза в день со II триместра и пентоксифиллином («Биохимик», Саранск) 2 % 5,0 мл в инфузиях по 5 дней 1–2 раза во II половине гестации. В лечении гестоза также применялась инфузионная и противо­судорожная терапия [Кулаков В.И. и др., 2006].

У 122 беременных с ГБ и ГАГ (средний возраст 29,3±0,5 лет) II группы наблюдения, помимо традиционного антигипертензивного и дезагрегантного лечения (аналогичного лечению I груп­пы), проводилась метаболическая терапия с включением фолиевой кислоты, витамина Е, оротата магния, актовегина, инозина и кокарбоксилазы. Фолиевую кислоту («Щелковский витаминный завод») назначали по 1 мг 3 раза в день в течение 3 месяцев до планируемого зачатия ребенка и первые 3 месяца беременности, -токоферол (“Zentiva”, Словакия и “Unipharm”, США) – по 1 капсуле (200 мг) 2 раза в день первые 3 месяца гестации. Со II триместра больные получали 3–4 курса оротата магния (магнерот, “Wrwag Pharma”, ФРГ): по 2 таблетки (1000 мг) 3 раза в день 1 неделю, далее по 500 мг 3 раза в день 3 недели. В III триместре гестации использовали депротеинизированный гемодериват актовегин (“Nycomed”, Австрия) в инфузиях на физиологическом растворе по 5 мл 5–8 дней с последующим длительным приемом 1 таблетки (200 мг) 2 раза в день, кокарбоксилазу («Микроген», Томск) по 100 мг болюсно 5–10 дней и инозин (рибоксин, «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко», Москва) 2 % по 10 мл внутривенно струйно 10 дней, затем по 200 мг 3 раза в день per os в течение 1 месяца. Все назначаемые нами препараты дезагрегантного и метаболического действия разрешены к применению у беременных женщин [Кулаков В.И., Серов В.Н., 2008].

Комплексное лечение и наблюдение в условиях РКДЦ, помимо антигипертензивной, дезагрегантной и метаболической терапии, включало разъяснительные беседы (о сути АГ, возможных осложнениях, необходимости квалифицированного наблюдения и лечения, об угрожающих симптомах, при возникновении которых важно срочное обращение к врачу), обеспечение лечебно-охранительного режима с обязательным отдыхом в постели в утренние часы и днем в течение часа на левом боку, физиологическую психопрофилактическую подготовку беременной и семьи к рождению ребенка, занятия лечебной физкультурой (легкие тренирующие физические упражнения, в том числе в плавательном бассейне), соблюдение индивидуальной лечебно-профилактической диеты, проведение седативной фитотерапии пустырником и мочегонной (уросептической) фитотерапии канефроном (“Bionorica”, ФРГ). При развитии анемии под контролем уровня сывороточного железа и общей железосвязывающей способности сыворотки проводилось своевременное лечение ферро-фольгаммой (“Wrwag Pharma”, ФРГ).

Оценка t-критерия Стьюдента и непараметрических критериев Манна–Уитни (U), Пирсона (2) подтвердила уравновешенность (p>0,05) сравниваемых групп I и II по возрасту, индексу массы тела, нозологической структуре, степени, стадии, длительности АГ и риску сердечно-сосудистых осложнений, акушерскому анамнезу, наличию сопутствующей экстрагенитальной патологии и гинекологических заболеваний, паритету родов.                        

III группу наблюдения составили 42 беременные женщины с ГБ I, II стадий (средний возраст 31,1±0,7 лет), у которых на ЭхоКГ был выявлен идиопатический пролапс митрального клапана (ПМК). Наряду с индивидуальной рациональной АГТ, со II триместра эти больные получали 3–4 курса оротата магния по описанной выше методике.

Беременные групп наблюдения вели дневник самоконтроля, фиксируя динамику АД и ЧСС – СКАД (как минимум, 4 двойных измерения в день, а в процессе подбора АГТ – 8–10 раз в день), суточного диуреза (3–4 раза в неделю и чаще) и массы тела – МТ (1 раз в неделю), физические и эмоциональные нагрузки, прием антигипертензивных препаратов, а с 28 недель гестации – мониторинг двигательной активности плода. Помимо общеклинических методов обследования, во II половине беременности проводили УЗИ плода с плацентометрией, фетометрией, допплерометрическим исследованием кровотока в сосудах матки и пуповины, еженедельный динамический кардиотокографический (КТГ) контроль.

В первую контрольную группу сравнения (К) вошли 30 беременных с ГБ (средний возраст 29,9±0,8 лет), не наблюдавшихся по тем или иным причинам у кардиолога в РКДЦ и поступивших в родильный дом № 6 с различными осложнениями гестационного процесса после 24 недель или на роды. Ретроспективно было установлено, что в течение беременности они принимали допегит, клофелин, курантил и получали курсы внутримышечных инъекций сульфата магния без эффективного должного контроля АД. Сравнение критериев t, U и 2 также установило уравновешенность контрольной группы К с основными группами наблюдения по возрасту, индексу МТ, наличию сопутствующей экстрагенитальной патологии и гинекологических заболеваний, паритету родов. Однако у больных групп I, II, III отмечалось более тяжелое (p<0,05) течение ГБ (длительность, степень, стадия заболевания, риск осложнений) и более отягощенный (p<0,05) акушерский анамнез (гестоз, преждевременные роды, антенатальная гибель плода, а также прерывание беременности по медицинским показаниям). Этим фактом, частично, объясняется наблюдение данной категории женщин в течение настоящей беременности в рамках специализированной системы при РКДЦ.

Вторую контрольную группу сравнения (З) составили 32 практически здоровые женщины (средний возраст 22,6±0,4 года) с неосложненным течением беременности и родов, родившие здоровых доношенных детей. В этой группе также осуществлялось тщательное клиническое наблюдение в течение гестационного и послеродового периодов в условиях РКДЦ, и оценивались клинико-анамнестичес­кие данные о важнейших факторах риска и антириска развития и прогрессирования ССЗ [Yusuf S. et al., 2004; Mancia G. et al., 2007].

В исследование не были включены беременные с СД, другими эндокринными заболеваниями, ожирением II, III степени, семейными гиперлипидемиями и женщины с многоплодной беременностью.

Измерение АД кл. у беременных проводили с учетом всех рекомендаций ESH, ESC (2007) и РМОАГ, ВНОК (2008). Для суточного мониторирования АД (СМАД) и частоты пульса использовали аппарат “BPLab” («Петр Телегин», Н. Новгород), пороговыми уровнями АД для диагностики АГ были 125–130/80 мм рт.ст. за сутки: как и домашнее АД, 130–135/85 мм рт.ст. в дневные часы и 120/70 мм рт.ст. ночью.

Липидный и аполипопротеиновый (апо) спектр сыворотки крови  определяли на автоматическом биохимическом анализаторе “Cobas Mira” фирмы “Hoffman – La Roche” (Швейцария) с помощью наборов фирмы “Human” (ФРГ): уровни общего холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) – ферментативным колориметрическим методом с антилипидным фактором, ХС липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) – прямым гомогенным ферментативным тестом после энзиматического удаления из зоны реакции липидов других классов, ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) – в супернатанте после осаждения хиломикронов, липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛОНП) фосфовольфрамовой кислотой в присутствии хлористого магния; содержание апо-АI, апо-В и липопротеида (а) – ЛП (а) – оценивали иммунотурбидиметрическим методом. Кроме того, рассчитывали концентрацию ХС ЛОНП по формуле ТГ / 2,18, индекс атерогенности как (ХС – ХС ЛВП) / ХС ЛВП [Климов А.Н., 1995], соотношение ХС ЛВП и ХС ЛНП и отношение апо-В / апо-АI. Уровень глюкозы в венозной крови определяли глюкооксидазным / пероксидазным методом на анализаторе “Cobas Mira” с использованием реактивов фирмы “Human”. Пробы крови брали свободным истечением из локтевой вены утром натощак через 12–14 часов после приема пищи. Все измерения выполняли трижды в течение беременности (в конце каждого триместра) стандартизованными методами с регулярным контролем качества.

Антропометрические данные женщин учитывали исходно в преконцепционном периоде или с вычетом прибавки веса в течение беременности. ИМТ рассчитывали по формуле Кетле: масса тела (кг) / рост2 (м2). За нормальный вес принимали общепринятые значения ИМТ 18,5–24,9 кг/м2, избыточную МТ диагностировали при ИМТ 25–29,9 кг/м2, критерием ожирение был ИМТ 30 кг/м2. В зависимости от типа распределения жировой ткани выделяли абдоминальное ожирение при окружности талии (ОТ) >88 см [Mancia G. et al, 2007] и отношении ОТ/ОБ (окружность бедер) 0,8 и глютеофеморальное ожирение при ОТ/ОБ <0,8. Совокупность не менее трех из пяти рекомендованных NCEP (2002) и ESH, ESC (2007) признаков – абдоминальное ожирение, глюкоза плазмы натощак 5,6 ммоль/л, АД >130/85 мм рт.ст., ХС ЛВП <1,2 ммоль/л и ТГ >1,7 ммоль/л – свидетельствовал о наличии у женщин метаболического синдрома (МС).

Микроальбуминурию (МАУ) оценивали путем количественного определения суточной экскреции альбумина с мочой иммунотурбидиметрическим методом на анализаторе “Cobas Mira” (Швейцария) с помощью реактивов фирмы “Horiba ABX Pentra” (Франция). Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) измеряли в пробе Реберга–Тареева по 24-часовому клиренсу креатинина.

Интегральный уровень оксидативного стресса (ОС) оценивался методом активированной хемилюминесценции на аппарате ХЛГ-1 (Н. Новгород). Суммарный световой поток выражался количественно в импульсах в секунду (норма 100–160 имп/с). Состояние стабильности клеточных мембран (СКМ) изучалось по оригинальной методике перекисного гемолиза эритроцитов [Лещинский Л.А. и др., 1998]. Был исследован полиморфизм гена, кодирующего ключевой негативный регулятор Т-кле­точ­ного иммунного ответа – 4-го антигена цитотоксичности Т-лимфо­цитов (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 – CTLA4) – как одна из потенциальных наследственных основ развития гестоза.

УЗИ сердца и сосудов осуществлялось на аппаратах “Siemens Acuson CV 70” (ФРГ–США) и “Acuson 128 ХР/10c” (США) мультичастотным (Р 4–2 МГц) и линейным (L 7 МГц) датчиками с регистрацией изображения на жестких магнито-оптических дисках. ЭхоКГ проводилась в одно- (М-) и двухмерном (В-) режимах по методике, рекомендованной Комитетом по номенклатуре и стандартам Американского общества эхокардиографии (American Society of Echocardiography’s (ASE) Nomenclature and Standards Committee) [Lang R.M. et al., 2006]. Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ, г) вычисляли по корригированной формуле ASE [Devereux R.B. et al., 1986] и индексировали к площади поверхности тела (ППТ). Об увеличении ИММЛЖ судили при значениях >80 г/м2, о гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) – более 110 г/м2 [Mancia G. et al, 2007]. Выделяли следующие геометрические типы ЛЖ: нормальная геометрия – НГ (нет ГЛЖ, относительная толщина стенок ОТС < 0,42), эксцентрическое ремоделирование – ЭР (нет ГЛЖ, ОТС < 0,42, КДР/ППТ > 32 мм/м2), эксцентрическая гипертрофия – ЭГ (ГЛЖ, ОТС < 0,42), концентрическое ремоделирование – КР (нет ГЛЖ, ОТС 0,42), концентрическая гипертрофия – КГ (ГЛЖ, ОТС 0,42). Состояние диастолической функции ЛЖ изучали по трансмитральному допплеровскому кровотоку [Мареев В.Ю. и др., 2007]с определением максимальной скорости в фазы раннего (пик Е, early) и позднего, или предсердно-индуцированного (пик А, atrial-indu­ced) наполнения, соотношения Е/А, времени замедления раннего наполнения (DTE, E-deceleration time) и времени изоволюмического расслабления (IVRT, isovolumic relaxation time).





Морфо-функциональная характеристика сосудов включала оценку диаметра плечевой артерии (dПА), максимальной линейной скорости кровотока в ней (V) и эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД), а также толщины интимы-медии (ТИМ) общей сонной артерии. ЭЗВД изучали по приросту dПА в пробе с реактивной гиперемией через 60 секунд после снятия манжеточной компрессии [Марцинкевич Г.И. и др., 2002; Celermajer D.S. et al., 1992, 2002]. При ЭЗВД менее 10 % судили о вазомоторной эндотелиальной дисфункции (ВЭД). УЗИ сосудов выполнялись по стандартным методикам в В-режиме со спектральным анализом кровотока и цветовым допплеровским картированием [Mancia G. et al, 2007]. На основании допплерометрии правой и левой маточных артерий (МА) и артерии пуповины (АП) плода судили о нарушениях кровотока в единой системе «мать–плацента–плод». При I А степени нарушения кривых скоростей кровотока отмечались лишь в одной или обеих МА, при I Б – в АП при нормальной гемодинамике в МА, при II степени – одновременно в одной или обеих МА и в АП, не достигающие критических изменений (сохранен конечный диастолический кровоток), при III степени – в обеих МА, АП, и фиксировался нулевой или обратный диастолический компонент кровотока [Стрижаков А.Н. и др., 1990; Медведев М.В., 2005].

Исследование микроциркуляции (МЦ) проводилось методом биомикроскопии конъюнктивы глазного яблока по оригинальной шкале оценки [Логачева И.В. и др., 1999], подтвержденной рационализаторскими предложениями ИГМА [Логачева И.В. и др., 1999; Гайсин И.Р., Логачева И.В., 2000; Логачева И.В., Гайсин И.Р., 2000].

КЖ беременных определяли по оригинальной анкете, разработанной автором на основе Миннесотского опросника «Живя с сердечной недостаточностью» (MLHFQ – Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire). Анкета состоит из 32 пунктов и позволяет оценить функциональную способность женщин, восприятие симптомов АГ и степень возникающих в связи с этим ограничений в повседневной жизни. Уровень соматической и психической тревоги оценивался по шкале Гамильтона (max – по 28 баллов); уровень реактивной и личностной тревоги – по шкале самооценки Спилбергера– Ханина (сумма баллов до 30 характеризовалась как низкая тревожность, 31–45 – умеренная, 46 и более – как высокая тревожность). Психологические типы отношения к болезни определяли с помощью опросника, созданного проф. А.Е. Личко и соавт. в лаборатории клинической психологии Ленинградского психоневрологического института им. В.М. Бехтерева [Вассерман Л.И. и др., 1987]. Для комплексной оценки тревожно-депрессивного синдрома, отрицания заболевания и переоценки тяжести заболевания использовалась психологическая экспресс-диагностика [Зайцев В.П. и др., 1989].

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета программы “SPSS_13” (SPSS Inc., США) согласно методикам, применяемым в медико-биологической статистике. После проверки характера распределения данные представлены в виде средних (M) с ошибкой репрезентативности (m) и относительных (Р) величин. Для установления достоверности различий между группами сопоставления использовали критерии Стьюдента (t), Манна–Уитни (U), Пирсона (2), отношение шансов (ОШ), таблицу А.Я. Боярского (1955), при множественных сравнениях – критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони, 2. Оценку и силу связи между явлениями или признаками проводили с помощью коэффициентов парной корреляции Пирсона (r) или ранговой корреляции Спирмена (rs). Различия считали достоверными при вероятности ошибок p<0,05; при р<0,1 отмечали тенденцию к отличию сравниваемых величин.

Проведение работы было одобрено Комитетом по биомедицинской этике ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия».

Результаты исследования и их обсуждение

Структура ССЗ у женщин, прошедших госпитальный этап наблюдения и лечения в женском кардиологическом отделении РКДЦ в 2000–2007 гг., представлена на рис. 2.

Характерной закономерностью является значительное возрастание доли хронической АГ. Распространенность ХАГ в последние годы заметно растет во всем мире. P.R. James и C. Nelson-Piercy (2004) объясняют это тем, что в индустриально развитых странах женщины все чаще откладывают рождение детей до 30- или даже 40-летнего возраста. В нашем наблюдении средний возраст беременных возрос с 25,4±0,1 года в 2000 г. до 28,4±0,2 года в 2007 (p<0,001). В нозологической структуре ХАГ значительно преобладала ГБ – 95,8%, в 4,2% случаев встречались симптоматические АГ (при хроническом гломерулонефрите, коарктации аорты, стенозе почечных артерий, СД и др.). В 63,5% всех случаев ГБ у беременных была диагностирована I стадия болезни, в 35,3% – II и в 1,2% – III стадия ГБ. Следует отметить, что в 18,3% случаев диагноз ГБ был впервые установлен во время настоящей беременности.

ХАГ считается примером экстрагенитальной патологии, при которой высоки показатели перинатальной смертности (ПС) и заболеваемости новорожденных, но относительно редко (лишь при неквалифицированном лечении) бывает материнская смерть [Медведь В.И., 2007]. Тем не менее, у беременных с ХАГ в 20–50% случаев присоединяется гестоз [Ткачева О.Н. и др., 2006], который занимает в России 3–5 место в структуре причин материнской смертности [Кулаков В.И. и др., 2004; Серов В.Н., 2007]. По данным И.С. Сидоровой и соавт. (2008), в 40,9% случаев материнской смертности от гестоза у женщин была выявлена кардиоваскулярная патология (ГБ, НЦД, пороки сердца и др.), в 25% – МС (который часто сочетается с АГ). В нашем исследовании при частоте развития гестоза 10,5–17,8% и эклампсии – 0–0,05% у беременных с ССЗ в течение 8 лет не было ни одного (!) случая материнской смерти. Показатель ПС (в том числе ПС с учетом потерь рожденных с МТ 500–999 г), характеризующий состояние здоровья как матери, так и ребенка, а также качество оказания медицинской помощи во время беременности, родов и после рождения, представлен на рис. 3 в сравнении с данными Росстата РФ [Фролова О.Г. и др., 2005]. Уровень ПС при некотором росте в 2003–2005 гг. до 10,6‰ имел четкую положительную динамику и снизился за 8 лет в 1,9 раза, или на 46,8%. В 2007 г. показатель ПС составил 5,9 на 1000 родившихся живыми и мертвыми и был в 1,5 раза ниже, чем в целом по РФ. По итогам 2008 г. ПС снизилась до 5,5‰ (6,0‰ с учетом потерь рожденных с МТ 500–999 г), то есть в 2,0 (!) раза по сравнению с уровнем 2000 г. До создания комплексной системы наблюдения беременных в РКДЦ показатель ПС у женщин с ССЗ в УР был равен 40‰.

В I группе беременных женщин с ГБ и ГАГ нами были изучены и проанализированы важнейшие параметры сердечно-сосудистого континуума в сравнении с данными контрольной группы практически здоровых беременных. Больные ГБ были старше (р<0,001) и имели более частую, чем беременные контрольной группы, наследственную отягощенность по ССЗ (табл. 1). До беременности курили 3,1–8,2% женщин обеих групп (р>0,05), статус пассивного курильщика (нахождение в помещении, где курят, не менее 1 часа в день в течение 3 и более лет [Гогин Е.Е., 1998]) чаще отмечали больные ГБ (р<0,05). 9,4% и 24,6% респонденток (р<0,05) имели опыт применения комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Женщины контрольной группы до наступления настоящей беременности имели тенденцию к более частому потреблению достаточного количества овощей и фруктов (р<0,1) и достоверно чаще, чем больные АГ, регулярно занимались физическими упражнениями (р<0,01). Исходный ИМТ был выше у беременных с ГБ (р<0,001); женщины с неосложненным течением гестационного процесса значительно реже имели избыточный вес (р<0,001), у них чаще встречалось глютеофеморальное ожирение (р<0,05), и не было ни одного случая абдоминального ожирения (р<0,01). В 20,5% случаев беременностей с АГ отмечалось тревожно-депрессивное состояние, что было существенно больше (р<0,05), чем у практически здоровых беременных (6,3 %). Частота отягощенной наследственности по гестозу не различалась в сравниваемых группах (13,7 и 9,4%), но гестоз в анамнезе предыдущих беременностей имели 16,4% женщин с ГБ (р<0,05), и течение настоящей беременности в основной группе осложнилось развитием сочетанного гестоза в каждом пятом случае (р<0,05). Как итог, МТ при рождении у женщин с неосложненным течением беременности была больше, а оценки по шкале Апгар – выше, чем у больных с гипертензивными нарушениями (р<0,001).

У здоровых женщин контрольной группы липидный и апобелковый профиль сыворотки крови существенно отличался от липидного спектра у больных ГБ в течение всей беременности (табл. 2). У беременных с АГ отмечались более высокие значения общего ХС, ХС ЛНП, ЛОНП, ТГ, апо-В, ЛП (а), более низкие показатели ХС ЛВП, апо-АI. Исходная (в I триместре) атерогенная дислипидемия у беременных с ГБ четко ассоциировалась с гестозом и низкой МТ новорожденных (менее 2500 г). Так, наличие перенесенного гестоза в анамнезе коррелировало с концентрацией ХС (rs=0,63; р<0,001), ТГ (rs=0,57; р<0,001), ХС ЛНП (rs=0,48; р<0,001), холестериновым индексом атерогенности (rs=0,51; р<0,001), апо-В/апо-АI (rs=0,55; р<0,001). Развитие сочетанного гестоза было связано со значениями ТГ (rs=0,38; р<0,01), ХС ЛОНП (rs=0,37; р<0,01), ХС ЛВП (rs=-0,45; р<0,001), ХС ЛВП /ХС ЛНП (rs=-0,42; р<0,01), апо-АI (rs=-0,38; р<0,01), апо-В/апо-АI (rs=0,46; р<0,001); рождение детей с низкой весом – с ХС (rs=0,35; р<0,05), ХС ЛНП (rs =0,32; р<0,05), апо-В/апо-АI (rs=0,38; р<0,01).

Таблица 1. Характеристика групп беременных женщин

Показатель

Беременные I гр. с ГБ,  n=73

Беременные I гр. с ГАГ, n=42

Здоровые беременные, n=32

р

ГБ–ГАГ

р

ГБ–З

р

ГАГ–З

Возраст, лет

28,6±0,6

25,2±0,5

22,6±0,4

<0,01

<0,001

<0,01

Преконцепционные данные:

гестоз в анамнезе, % (n)

16,4 (12)

4,8 (2)

0

нд

<0,05

нд

оральная контрацепция в 

анамнезе, % (n)

24,6 (18)

35,7 (15)

9,4 (3)

нд

<0,05

<0,05

курение, % (n)

8,2 (6)

19,0 (8)

3,1 (1)

нд

нд

<0,05

пассивное курение, % (n)

21,9 (16)

9,5 (4)

6,3 (2)

нд

<0,05

нд

регулярная физическая 

активность, % (n)

27,4 (20)

21,4 (9)

56,3 (18)

нд

<0,01

<0,05

достаточное потребление 

овощей и фруктов, % (n)

32,9 (24)

28,6 (12)

53,1 (17)

нд

<0,1

<0,05

регуляр. употребление

малых доз алкоголя, % (n)

8,2 (6)

9,5 (4)

12,5 (4)

нд

нд

нд

Наследственная отягощенность по ССЗ, % (n)

57,5 (42)

52,4 (22)

28,1 (9)

нд

<0,01

<0,05

Наследственная отягощенность по гестозу, % (n)

13,7 (10)

21,4 (9)

9,4 (3)

нд

нд

нд

Индекс массы тела, кг/м2

26,9±0,4

25,4±0,3

22,8±0,3

<0,05

<0,001

<0,01

Окружность талии, см

86,1±1,2

82,2±1,1

73,8±1,0

<0,1

<0,001

<0,001

Окружность талии / окружность бедер

0,81±0,01

0,79±0,01

0,75±0,01

нд

<0,001

<0,05

Избыточная МТ, % (n)

38,4 (28)

38,1 (16)

6,3 (2)

нд

<0,001

<0,01

Абдомин. ожирение, % (n)

37,0 (27)

31,0 (13)

0

нд

<0,01

<0,05

Глютеофеморальное ожирение, % (n)

1,4 (1)

4,8 (2)

15,6 (5)

нд

<0,05

нд

Метабол. синдром, % (n)

82,2 (60)

69,0 (29)

0

нд

<0,001

<0,001

Тревожно-депрессивный синдром, % (n)

20,5 (15)

21,4 (9)

6,3 (2)

нд

<0,05

<0,05

Развитие гестоза, % (n)

21,9 (16)

9,5 (4)

0

нд

<0,05

нд

МТ новорожденных, г

3112,3±62,1

3328,2±55,1

3551,3±53,8

<0,05

<0,001

<0,05

Оценка по шкале Апгар на 1-й мин., баллы

7,12±0,09

7,83±0,08

8,22±0,07

<0,001

<0,001

<0,01

Оценка по шкале Апгар на 5-й мин., баллы

7,86±0,08

8,52±0,08

8,91±0,08

<0,001

<0,001

<0,01

Примечание: ГБ – гипертоническая болезнь, ГАГ – гестационная артериальная гипертензия, З – контрольная группа здоровых беременных, ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания, МТ – масса тела, нд – недостоверность различий (р > 0,05)

Таблица 2. Параметры липидтранспортной системы у беременных

Группа

Триместр

Показатель

Беременные I группы с ГБ (n = 73)

Здоровые беременные (n = 32)

I

II

III

I

II

III

ХС, ммоль/л

5,32±0,11*

рI-II <0,001

6,21±0,12**

pII-III<0,01

6,95±0,12**

pIII-I<0,001

4,83±0,10

рI-II <0,01

5,56±0,11

pII-III<0,01

6,12±0,12

pIII-I<0,001

ТГ, ммоль/л

1,62±0,04**

рI-II<0,001

2,15±0,05**

pII-III<0,001

2,93±0,07**

pIII-I<0,001

1,17±0,04

рI-II<0,001

1,55±0,05

pII-III<0,001

2,04±0,06

pIII-I<0,001

ХС ЛНП, ммоль/л

3,36±0,08**

рI-II<0,05

3,69±0,09**

pII-III<0,01

4,24±0,09**

pIII-I<0,001

2,53±0,05

рI-II<0,001

2,97±0,06

pII-III<0,05

3,29±0,08

pIII-I<0,001

ХС ЛОНП, ммоль/л

0,74±0,06*

рI-II<0,05

0,98±0,07**

pII-III<0,01

1,34±0,09**

pIII-I<0,001

0,53±0,04

рI-II<0,05

0,70±0,05

pII-III<0,05

0,94±0,07

pIII-I<0,001

ХС ЛВП, ммоль/л

1,29±0,03**

1,32±0,03**

1,41±0,04**

1,48±0,04

рI-II<0,01

1,78±0,05

1,86±0,05

pIII-I<0,001

Индекс атерогенности

3,12±0,08**

рI-II<0,001

3,80±0,09**

4,02±0,09**

pIII-I<0,001

2,26±0,05

рI-II<0,1

2,12±0,04

pII-III<0,1

2,25±0,05

ХС ЛВП /ХС ЛНП

0,38±0,02**

0,36±0,02**

0,32±0,01**

pIII-I<0,05

0,56±0,02

0,60±0,03

0,57±0,03

Апо-АI, мг/дл

138,5±2,2**

142,3±2,4**

148,7±2,4**

pIII-I<0,05

151,2±2,1

рI-II<0,01

164,2±2,4

pII-III<0,01

178,5±2,5

pIII-I<0,001

Апо-В, мг/дл

135,3±2,1**

рI-II<0,001

155,1±2,5**

pII-III<0,05

166,2±2,7**

pIII-I<0,001

94,5±2,0

рI-II<0,01

109,2±2,1

115,3±2,4

pIII-I<0,001

Апо-В / Апо-АI

0,98±0,03**

рI-II<0,1

1,09±0,04**

1,12±0,04**

pIII-I<0,05

0,62±0,02

0,66±0,03

0,63±0,03

ЛП (а), мг/дл

24,4±1,2**

рI-II<0,05

29,2±1,3**

pII-III<0,001

35,6±1,7**

pIII-I<0,001

18,3±1,1

20,2±1,2

22,5±1,4

Примечание: * – при сравнении с соответствующим по времени показателем в группе контроля р<0,01;  ** – р<0,001; остальные сокращения см. в разделе «Материалы и методы»

Продолжение беременности сопровождалось повышением уровней ХС к концу II и III триместров в основной группе больных ГБ соответственно на 16,7 и 30,6 % (в контрольной группе здоровых – на 15,1 и 26,7 %), ТГ – на 32,7 и 80,9 % (32,5 и 74,4 %, соответственно), ХС ЛНП – на 9,8 и 26,2 % (17,4 и 30,0 %), ХС ЛОНП (насыщенных ТГ) – на 32,4 и 81,2 % (32,1 и 77,4 %), ХС ЛВП – на 2,3 и 9,3 % (20,2 и 25,7 %), апо-АI (ключевого белкового компонента ЛВП) – на 2,7 и 7,4 % (8,6 и 18,1 %), апо-В (единственного белка ЛНП) – на 14,6 и 22,8 % (15,5 и 22,0 %) и ЛП (а) (известного как независимый ФР ССЗ) – на 19,7 и 45,9 % (10,4 и 22,9 % в контрольной группе). Незначительный рост уровня ХС ЛВП у женщин с ГБ в течение гестации при существенном повышении концентрации общего ХС сопровождался увеличением индекса атерогенности  (указывающего на распределение ХС между ЛВП и атерогенными фракциями липопротеидов) на 21,8 и 28,8 % (рI-II, I-III <0,001), тогда как у практически здоровых беременных он снизился на 6,2 и 0,4 % (рI-II, II-III <0,1). С другой стороны, антиатерогенное соотношение ХС ЛВП /ХС ЛНП несущественно выросло в динамике беременности в контрольной группе на 7,1 и 1,8 % (при ГБ – уменьшилось на 5,3 и 15,8 %; рI-III<0,05), аполипо­протеиновый индекс атерогенности апо-В/апо-АI – возрос на 6,5 и 1,6 % (при АГ – на 11,2 и 14,3 %; рI-III<0,05).

Нарушение гликемии натощак было зафиксировано у 15 (20,5 %) и нарушение толерантности к глюкозе – у 4 (5,5 %) беременных основной группы. Таким образом, диагностическим критериям МС в период гестации соответствовали клинико-лабораторные данные у 82,2 % женщин с ГБ. Манифестация гестоза у больных ГБ сопровождалась значительно более высокими, чем при «чистой» ГБ, уровнями ТГ, ХС ЛОНП, ЛНП, ЛП (а), глюкозы натощак, отношением апо-В/апо-АI и более низкими показателями ХС ЛВП, апо-АI и ХС ЛВП / ХС ЛНП. Вес детей при рождении в обеих группах был сопряжен с материнским индексом атерогенности (r=-0,56; р<0,001), отношениями ХС ЛВП /ХС ЛНП (r=0,51; р<0,001) и апо-В/апо-АI (r=-0,63; р<0,001).

Поскольку все ССЗ, связанные с развитием атеросклероза, являются многофакторными, в настоящее время считается целесообразной интегральная оценка универсальных и сопряженных друг с другом ФР [Оганов Р.Г., Погосова Г.В., 2007]. Известно, что шесть потенциально модифицируемых ФР (аномальное отношение апо-В/апо-АI, курение, стресс/депрессия, СД, АГ, абдоминальное ожирение) и три фактора антириска (регулярная физическая активность, достаточное потребление овощей и фруктов, регулярное употребление малых доз алкоголя) на 90% определяют заболеваемость инфарктом миокарда независимо от географического региона, социально-экономического уровня развития страны, этнической принадлежности, возраста и пола пациентов [Yusuf S. et al., 2004]. В нашем исследовании все женщины, выкуривавшие 1 сигарету и более ежедневно, отказались от курения во время беременности. В обеих группах (ГБ и здоровые) беременные избегали и пассивного курения. Тем не менее, у куривших женщин (как и у пассивных курильщиц) чаще наблюдались проатерогенные дислипидемии (rs=0,45; р<0,001), чаще развивался гестоз (rs=0,38; р<0,01) и чаще рождались дети с низкой МТ (rs=0,35; р<0,05). Распространенность факторов антириска ССЗ, в целом, была выше у женщин с неосложненным течением беременности, но и в этой группе элементы здорового образа жизни не были очень популярными. Обращает внимание низкая частота потребления до беременности достаточного количества овощей и фруктов, которое определяется как 4–5 порций или 300 г овощей в день [Mancia G. et al., 2007] и сопровождается уменьшением частоты гипертриглицеридемии (rs=-0,29; р<0,05) и гестозов (rs=-0,38; р<0,01). Недостаток физической активности до зачатия был ассоциирован с ИМТ (rs=0,69; р<0,001), компонентами МС – АО (rs=0,37; р<0,01), АГ (rs=0,41; р<0,01), ХС ЛВП (rs=-0,32; р<0,05), – и гестозом (rs=0,35; р<0,05). Регулярное употребление небеременными женщинами до 10–20 г этанола в день, хотя и мало распространено (8,2–12,5 % случаев; р> 0,05), сопровождается снижением частоты тревоги и депрессии (rs=-0,28; р<0,05) и дислипидемии в период гестации (rs=-0,31; р<0,05).

Установлены связи, свидетельствующие о возможной роли гормональной контрацепции у женщин в развитии ГБ (rs=0,29; р<0,05), излишнего веса (rs=0,32; р<0,05), абдоминального ожирения (rs=0,38; р<0,01), МС (rs=0,42; р<0,01). Положительный семейный анамнез ССЗ является важнейшим немодифицируемым ФР. Ранние ССЗ у родственниц < 65 лет коррелировали с наличием у женщин гестационной АГ (rs=0,45; р<0,001) и гестоза в анамнезе (rs=0,41; р<0,01), избыточной МТ (rs=0,55; р<0,001), абдоминального ожирения (rs=0,32; р<0,05), гипертриглицеридемии (rs=0,48; р<0,001), МС (rs=0,63; р<0,001) и развитием гестоза в течение настоящей беременности (rs=0,35; р<0,05), тогда как семейный анамнез преждевременных ССЗ у мужчин < 55 лет был связан у беременных с проатерогенными изменениями уровней ХС (rs=0,38; р<0,01), ХС ЛВП (rs=-0,29; р<0,05), отношения апо-В/апо-АI (rs=0,62; р<0,001) и МТ детей при рождении (rs=-0,36; р<0,05). Что касается наследственной отягощенности по гестозу (которая определяется как гестоз у матери или сестры), то отсутствие связи с развитием у беременных гестоза может быть объяснено и наличием отцовского компонента в генетической предрасположенности к нему [Esplin M.S. et al., 2001].

У женщин с АГ частота и выраженность тревожно-депрессивной симптоматики нарастала с увеличением срока беременности (соответственно 8,2, 15,1 и 20,5% в каждом триместре) и обратно коррелировала с градацией по шкале Апгар (rs=-0,38; р<0,01) и весом новорожденных (rs=-0,44; р<0,01). У беременных с ГБ нами была отмечена четкая связь с положительным вектором между ИМТ и возрастом (r=0,35; р<0,01), частотой гестозов (rs=0,41; р<0,01) и с отрицательным вектором – оценкой новорожденных по шкале Апгар (r=-0,56; р<0,001). Глютеофеморальное ожирение ассоциировалось с благоприятным течением беременности и исходами родов (rs=1,0; р<0,001). Гиноидный (периферический) тип распределения жировой ткани традиционно считается признаком женственности и репродуктивного здоровья [Чернуха Г.Е. и др., 2007]. В противоположность этому, абдоминальное ожирение, о котором можно говорить в рамках МС без учета ИМТ [Mancia G. et al., 2007], ни разу не встречалось у практически здоровых беременных.

Метаболические изменения в организме беременной женщины, происходящие вследствие гормональной перестройки, носят приспособительный характер [Серов В.Н., 2006]. Существенное напряжение липидтранспортной системы, выявленное у беременных в нашем исследовании, являлось, по сути, компенсаторной гестационной гиперлипидемией, обеспечивающей растущий плод пластическим материалом. Однако наличие у женщин ГБ и сопутствующих ей у части больных атерогенной дислипидемии и абдоминального ожирения приводило во время беременности к нарушениям в системе обратного транспорта ХС: снижению потенциала синтеза ХС ЛВП и апо-АI и, по-видимому, к низкой загруженности ЛВП ХС.

Гестоз индуцировал у женщин выраженные проатерогенные дисметаболические изменения, что косвенно подтверждает существующую точку зрения о единых генотипических и фенотипических особенностях гестоза (преэклампсии) и ССЗ [Sattar N., Greer I.A., 2002; Rodie V.A. et al., 2004; Bello N. et al., 2008]. Генетическим сходством гестоза и атеросклероза может быть обусловлено и увеличение риска ССЗ у детей, рожденных с низким весом от матерей с преэклампсией [Barker D.J., 1995, 1997].

В развитии во второй половине беременности у женщин ГАГ (табл. 1), по всей видимости, играет роль взаимоусиливающее влияние отягощенной наследственности по ССЗ, тревожно-депрессивного синдрома, увеличения МТ, развития абдоминального ожирения и МС, приема КОК в анамнезе, курения, недостатка физической активности, употребления малого количества овощей и фруктов (табл. 1). Обращает внимание почти полное отсутствие различий в частоте сравниваемых факторов и показателей у беременных с ГАГ и ГБ, за исключением разницы в возрасте и ИМТ. То есть, развитие ГБ (так же как и прирост МТ) у женщин, имевших ГАГ в период гестации, – по сути, лишь дело времени. Вероятно, с отсутствием субклинического поражения органов при ГАГ и компенсированностью маточно-плацентарно-фетального кровотока (МПФК, табл. 3) связаны более высокие, чем при ГБ, оценки новорожденных по шкале Апгар и МТ детей при рождении. Некоторые авторы полагают, что ГАГ примерно в 1/2 случаев является предшественницей гестоза [Barton J.R. et al., 2001]. В нашем исследовании гестоз развился у 4 беременных с ГАГ (9,5%). Поэтому, как и S. Lindeberg и соавт. (1998), мы склонны утверждать, что в большинстве случаев ГАГ – это манифестирующая во время беременности латентная ГБ, своего рода «впервые возникшая ГБ». Гемодинамические, психо-эмоциональные и метаболические нагрузки, неизбежно связанные с периодом гестации, при различном взаимодействии с другими ФР провоцируют у предрасположенных женщин достижение финального фенотипа – повышенного АД. Результаты эпидемиологических исследований подтверждают необходимость отнесения женщин с анамнезом ГАГ к группе повышенного риска ССЗ в последующем [Sattar N., Greer I.A., 2002; Wilson B.J. et al., 2003; Paradisi G. et al., 2006].

Кардиоваскулярное ремоделирование. Визуализация сердца у женщин в конце I триместра гестации выявила выраженную гипертрофическую перестройку ЛЖ у больных ГБ. Если среднегрупповой ИММЛЖ при ГБ I стадии (81,5±1,8 г/м2) свидетельствовал о его увеличении (что, по мнению В.А. Vakili и соавт. (2001), уже повышает риск серьезных сердечно-сосудистых событий), то при ГБ II стадии (113,8±2,1 г/м2, р<0,001) – о явной ГЛЖ. Среди геометрических типов ЛЖ в контрольной группе здоровых беременных превалировала НГ, в группах ГБ – КР и КГ (табл. 3). Глобальная систолическая функция ЛЖ была несколько ниже при ГБ. В течение неосложненной беременности росла доля женщин с ЭР и ЭГ ЛЖ, что объясняется, с одной стороны, увеличением ОЦК и соответствующей нагрузки ЛЖ объемом (большой КДО позволяет поддерживать высокий УО для сохранения МОК), с другой – развитием физиологической эстрогензависимой, обратимой после родов ГЛЖ [Макаров О.В. и др., 2006; Ткачева О.Н., Барабашкина А.В., 2006]. Увеличение частоты эксцентрической геометрии ЛЖ отмечалось в динамике беременности и у больных ГБ. Адекватная АГТ у беременных женщин с ГБ способствовала регрессу КГ в одной трети случаев.

Таблица 3. Характеристика кардиоваскулярного ремоделирования

при различных вариантах АГ у беременных (% обследованных)

Срок бер.

Вариант АГ

n

Тип геометрии ЛЖ

Стадия ДД

ВЭД

ТИМ >0,9

Степ. наруш. МПФК

НГ

ЭР

ЭГ

КР

КГ

I

II

III

I А

I Б

II

III

Конец I триместр.

ГБ I ст.

38

55,3

7,9

0

36,8

0

13,2

0

0

36,8

0

-

-

-

-

ГБ II ст.

35

14,3

11,4

8,6

22,9

42,8

42,8

5,7

0

54,3

51,4

-

-

-

-

Здоров.

32

84,4

15,6

0

0

0

3,1

0

0

0

0

-

-

-

-

Конец II триместра

ГБ I ст.

38

36,9

26,3

10,5

26,3

0

18,4

2,6

0

26,3

0

0

0

0

0

ГБ II ст.

35

8,6

20,0

20,0

17,1

34,3

48,6

5,7

0

40,0

51,4

11,4

0

0

0

ГАГ

42

31,0

42,8

4,8

21,4

0

21,4

0

0

21,4

4,8

0

0

0

0

Гестоз

11

9,1

9,1

0

54,5

27,3

27,3

9,1

0

81,8

9,1

100

0

0

0

Соч.гес.

10

0

0

0

60,0

40,0

40,0

20,0

10,0

90,0

60,0

90,0

0

10,0

0

Здоров.

32

59,4

34,4

6,2

0

0

6,2

0

0

3,1

0

0

0

0

0

III триместр

ГБ I ст.

36

19,5

44,4

22,2

11,1

2,8

11,1

0

0

11,1

0

0

5,6

0

0

ГБ II ст.

21

0

38,1

19,0

14,3

28,6

28,6

4,8

0

19,0

38,1

38,1

0

0

0

ГАГ

38

18,4

42,1

21,0

13,2

5,3

26,3

2,6

0

21,0

5,3

0

2,6

0

0

Гестоз

32

0

6,2

3,1

56,3

34,4

21,9

6,2

0

90,6

6,2

56,3

25,0

12,5

6,2

Соч.гес.

32

0

0

9,3

31,3

59,4

18,8

12,5

6,3

93,8

59,4

68,8

6,2

15,6

9,4

Здоров.

32

28,1

46,9

21,9

3,1

0

6,2

0

0

3,1

0

0

0

0

0

Примечание: АГ – артериальная гипертензия, ГБ I, II ст. – гипертоническая болезнь I, II стадий, здоров. – контрольная группа здоровых беременных, ГАГ – гестационная АГ, соч. гес. – сочетанный гестоз, ЛЖ – левый желудочек, НГ – нормальная геометрия, ЭР – эксцентрическое ремоделирование, ЭГ – эксцентрическая гипертрофия, КР – концентрическое ремоделирование, КГ –  концентрическая гипертрофия,  ДД – диастолическая дисфункция, ВЭД – вазомоторная эндотелиальная дисфункция, ТИМ >0,9 – толщина интимы-медии > 0,9 мм, МПФК – маточно-плацентарно-фетальный кровоток

Во II половине гестации были сформированы три новые клинические подгруппы наблюдения (табл. 3). Беременные с ГАГ имели, преимущественно, схожие с больными ГБ I стадии типы геометрии ЛЖ. У женщин с симптомами гестоза без сопутствующей экстрагенитальной патологии или с признаками гестоза на фоне ГБ ремоделирование сердца проходило, в основном по менее благоприятному, концентрическому типу. При гестозе, характеризующимся значительным повышением ОПСС и гиповолемией [Макаров О.В. и др., 2006], констатировано симметричное утолщение стенок ЛЖ без его дилатации (концентрическая геометрия) и некоторое уменьшение размеров правых отделов сердца. Увеличение ИММЛЖ сопровождалось снижением сократительной способности миокарда ЛЖ, нарастанием меридионального миокардиального стресса в диастолу (МСд) и тяжести ДД (бессимптомной систолической и диастолической дисфункцией), что свидетельствовало о дизадаптивном характере ГЛЖ при гестозе. Следует отметить, что в группах больных ГБ и ГАГ связь между возрастом и ИММЛЖ была значительно сильнее (r=0,44; р<0,01), чем у женщин с гестозом (r=0,35; р<0,05). Выраженность ГЛЖ зависела от срока беременности (r=0,51; р<0,001), длительности ГБ (r=0,38; р<0,01), степени АГ (r=0,29; р<0,01) и ИМТ (r=0,18; р<0,05).

Систолическая перегрузка левого предсердия и нарушение активной релаксации ЛЖ у больных ГБ привели к нарушениям диастолы ЛЖ в виде изменения скоростных показателей трансмитрального кровотока (снижение пика Е и повышение пика А) при I стадии ГБ (по сравнению с группой контроля) и в виде одновременного увеличения временных параметров (DTE, IVRT), то есть замедленного расслабления ЛЖ, – при II стадии. Отношение Е/А слабо коррелировало с ЧСС (r=-0,22; р<0,05), степенью АГ (r=-0,24; р<0,05), длительностью течения ГБ (r=-0,28; р<0,05), ИММЛЖ (r=-0,29; р<0,05) и возрастом женщин (r=-0,30; р<0,01). ДД встречалась при различных типах геометрии ЛЖ, в том числе у практически здоровых беременных (возможно, из-за повышения ЧСС), однако нарушения диастолической функции были значительнее выражены у больных с ЭГ. Регресс ГЛЖ на фоне АГТ с достоверным уменьшением параметров ДД свидетельствует об общности и обратимости этих патологических процессов. Развитие гестоза, особенно на фоне сопутствующей ГБ, сопровождалось более выраженными изменениями ДД, связанными, по-видимому, с увеличением ригидности стенки ЛЖ и ослаблением силы эластической отдачи миокарда.

ЭЗВД (по приросту dПА) в группе практически здоровых беременных в I триместре была существенно выше 19,2±0,8%, чем у больных ГБ I (12,1±0,5%; p<0,001) и ГБ II стадии (9,5±0,5%; p<0,001). Увеличение стадии болезни сопровождалось четким ростом ВЭД (pI-II <0,01). Доля больных ГАГ с ВЭД была существенно выше, чем в группе  контроля (р<0,05); ВЭД, таким образом, может играть важную роль в развитии АГ во время беременности за счет нарушения эндотелийзависимой ауторегуляции сосудистого тонуса. Значительная ВЭД при гестозе (табл. 3) подтверждает концепцию эндотелиоза как одного из основных его патогенетических звеньев [Шалина Р.И., 2007; Roberts J.M. 1998]. По данным О.Н. Ткачевой и А.В. Барабашкиной (2006), ЭЗВД <8,0 %  ассоциируется с неблагоприятным течением и исходами беременности и родов.

Толщина интимы-медии (ТИМ), определяемая на задней стенке общей сонной артерии, возрастала по мере увеличения степени АГ и достоверно отличалась от показателей группы контроля. Увеличение ТИМ >0,9 мм, являющееся вариантом субклинического поражения органов при АГ [Mancia G. et al., 2007], в нашем исследовании закономерно чаще встречалось при ГБ II стадии и сочетанном с ГБ II стадии гестозе; в 10 случаях обнаружен атеросклероз сосудов. При первом обследовании беременных была отмечена корреляция значений ТИМ с ЭЗВД (r=-0,48; р<0,01); учитывая центральную вазопротекторную роль эндотелия, можно утверждать, что ВЭД вносит свой вклад в развитие макрососудистых поражений при АГ у беременных. Корреляционный анализ выявил также средней силы прямую связь ТИМ с возрастом женщин (как в основных, так и в контрольной группах) и еще более тесную связь – с ИММЛЖ и длительностью ГБ.

Системные гемодинамические изменения, характерные для ГБ, отразились на состоянии саморегулирующегося МПФК в конце II триместра беременности лишь у 11,4% больных при II стадии болезни в виде уменьшения маточно-плацентар­ного кровотока (I А степень). В III триместре гестации, характеризующимся максимальными гемодинамическими нагрузками [Elkayam U., Gleicher N., 1998], срыв адаптационных возможностей кровотока в бассейне МА произошел у 38,1% женщин с ГБ II стадии (рIII-II трим. <0,05), при этом фетоплацентарный кровоток сохранялся интактным (табл. 3). Изолированные нарушения в АП (I Б степень нарушения МПФК) были зафиксированы в III триместре у двух беременных с ГБ I стадии (5,6 %) и у одной – с ГАГ (2,6%; р>0,05). В целом, у больных ГБ I стадии и ГАГ в течение всего периода наблюдения отмечались однонаправленные физиологические изменения МПФК, аналогичные таковым у практически здоровых беременных контрольной группы. Развитие т.н. «чистого» гестоза (а также присоединение гестоза к ГБ) во всех 64 случаях сопровождалось нарушениями МПФК; у 6,2% и 9,4% (р>0,05) беременных соответствующих групп они достигали критических состояний, потребовавших досрочного родоразрешения. Известно, что обнаружение патологических параметров кровообращения в системе «мать–плацента–плод» является прогностическим признаком гестоза и ведущим механизмом становления и прогрессирования фетоплацентарной недостаточности [Сидорова И.С., Макаров И.О., 2000; Медведев М.В. и др., 2005; Onwudiwe N. et al., 2008]. При беременности, осложненной гестозом и задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), отмечается или недостаточность физиологического ремоделирования спиральных МА (эластолиз, потеря мышечной оболочки и отложение фибриноида), или их поражение, приводящее к сужению просвета (спазм, острый атероз и тромбоз) [Бычков В.И. и др., 1996; Флейшер А. и др., 2005]. Существенное преобладание I А степени нарушений МПФК в группах беременных с гестозом (56,3% и 68,8%) подтверждает первичность патологических изменений в бассейне МА. Выявлена корреляция индекса резистентности (ИР) МА с ФВ ЛЖ (r=-0,38; р<0,01), ИММЛЖ (r=0,35; р<0,01), ЭЗВД (r=-0,32; р<0,01) и ТИМ (r=0,29; р<0,05). Последнее свидетельствует о возможных единых морфологических особенностях артериальной стенки, обусловливающих развитие гестоза и атеросклероза. Зарегистрирована прямая связь между систоло-диастолическим отношением (СДО) МА и МСд (r=0,42; р<0,01). Наличие изолированного поражения АП у 25,0% женщин с гестозом характеризует, по-видимому, бльшую вероятность первичных дефектов имплантации и плацентации [Флейшер А. и др., 2005], нежели при сочетании гестоза и ГБ (6,2%; р<0,05). ИР АП коррелировал с ЭЗВД (r=-0,45; р<0,01). Четкая связь ЭЗВД с уменьшением МПФК подтверждает ключевую роль дисфункции эндотелия в цепи патологических процессов при гестозе.

Величины АД, полученные в домашних условиях с соблюдением методических основ СКАД, как и показатели СМАД, были ниже значений АД кл. во всех группах наблюдения. Проведение СМАД и СКАД позволило диагностировать у 57 (35,9%) беременных с АГ особые гипертензионные состояния – изолированную клиническую и амбулаторную АГ (ИКАГ, ИААГ). Среди больных со II стадией ГБ не было ни одного случая ИКАГ или ИААГ: повышение АД у них фиксировалось как в клинических, так и в амбулаторных условиях. У беременных с ГАГ и ГБ без поражения органов-мишеней ИКАГ и ИААГ встречались более чем в 57% случаев: при ГАГ примерно с одинаковой частотой, а при ГБ I стадии ИКАГ отмечалась несколько чаще, чем ИААГ (р<0,1). У 40,6% женщин с «чистым» гестозом гипертензионный синдром носил характер ИКАГ или ИААГ, причем изолированное повышение амбулаторного АД фиксировалось у них чаще, чем ИКАГ (р<0,05). У 12,5% больных сочетанным гестозом АГ была также обнаружена изолированно либо в больничных, либо в домашних условиях. Все это подчеркивает практическую важность СМАД и СКАД в выявлении как ГБ в период гестации (19,2% женщин диагноз ГБ был впервые установлен в I половине настоящей беременности), так и в диагностике ГАГ и гестоза тогда, когда нет очевидного повышения АД кл.. Как показали проведенные исследования [Sega R. et al., 2005; Mancia G. et al., 2005; 2006], показатели СМАД и СКАД по сравнению с результатами клинического измерения АД более тесно коррелируют с ФР, признаками поражения органов и долгосрочным прогнозом. Поскольку беременность сопро­вождается физиологическим гестационным кардиоваскулярным ремоделирова­нием и гиперлипидемией, и на показатели ГЛЖ, ТИМ, липидного профиля, МС и др. влияют срок гестации, а также факт развития гестоза, мы сочли методически целесообразным проведение сравнительной оценки кардиоренального континуума в зависимости от способа выявления АГ в группе больных ГАГ во II триместре гестации (табл. 4).

Анализ этих данных позволяет утверждать, что по мере увеличения числа использованных методов измерения АД, фиксирующих его повышение у беременных с ГАГ (клиническое АД при ИКАГ – СМАД и СКАД при ИААГ – АД кл., СМАД и СКАД при АГ), как правило, росли количество и выраженность ФР, а также частота субклинического поражения органов. Общий риск сердечно-сосудистых осложнений при этом в группе больных ИААГ не отличался от такового при «обычной» АГ, что согласуется с данными Т. Ohkubo и соавт. (2005) и T.W. Hansen и соавт. (2006).

Таблица 4. Показатели кардиоренального континуума

при гестационной гипертензии у женщин в конце II триместра беременности

с различными вариантами диагностики АГ

Показатель

Клинические варианты АГ

р

ИКАГ

ИААГ

АГ, диагностиров. тремя методами

ИКАГ– ИААГ

ИКАГ–АГ

ИААГ–АГ

Число больных (%)

13 (31,0)

11 (26,1)

18 (42,9)

нд

нд

нд

Возраст, лет

22,8±0,6

25,3±0,7 2*

27,5±0,5 4*

< 0,1

< 0,01

< 0,1

Анамнез курения, % (n)

0

18,2 (2)

33,3 (6) 2*

нд

< 0,05

нд

ХС, ммоль/л

5,78±0,13

5,91±0,12 2*

6,02±0,12 3*

нд

нд

нд

ХС ЛНП, ммоль/л

3,29±0,08 2*

3,35±0,09 2*

3,50±0,09 3*

нд

нд

нд

ХС ЛВП, ммоль/л

1,62±0,05 *

1,56±0,05 2*

1,48±0,04 3*

нд

< 0,1

нд

ТГ, ммоль/л

1,68±0,06

1,74±0,06 *

1,89±0,05 2*

нд

< 0,1

нд

Апо-В / Апо-АI

0,78±0,03 2*

0,87±0,04 3*

0,92±0,04 4*

нд

< 0,1

нд

Глюкоза, ммоль/л

5,21±0,07 *

5,32±0,11 2*

5,45±0,10 3*

нд

нд

нд

Мочевая к-та, мкмоль/л

294,5±4,4 2*

306,2±4,8 3*

318,3±5,1 3*

нд

< 0,05

нд

Абдом. ожирение, % (n)

0

27,3 (3) 3*

55,5 (10) 3*

< 0,05

< 0,01

< 0,1

Метаб. синдром, % (n)

30,8 (4) 2*

63,6 (7) 3*

100,0 (18) 4*

< 0,1

< 0,05

< 0,1

Наследств. по ССЗ, % (n)

30,8 (4)

63,6 (7) 2*

61,1 (11) 2*

< 0,05

< 0,1

нд

Наследств. по гест., % (n)

0

36,4 (4) 2*

27,8 (5)

< 0,01

< 0,05

нд

ИММЛЖ, г/м2

68,5±2,0

74,8±2,4

87,5±2,4 2*

нд

< 0,001

< 0,05

ТИМ, мм

0,55±0,02

0,59±0,02 2*

0,60±0,01 4*

нд

< 0,1

нд

Креатинин, мкмоль/л

55,3±2,8

58,8±2,4 *

64,8±2,2 2*

нд

< 0,05

нд

СКФ, мл/мин

110,9±3,0 2*

108,4±3,2 2*

100,5±3,5 3*

нд

< 0,1

нд

Альбуминурия, мг/сут

22,8±0,8

24,3±0,9

27,5±0,6 2*

нд

< 0,01

< 0,1

Общий СС-риск

2,63±0,11 4*

2,82±0,12 4*

3,0±0 4*

нд

< 0,05

нд

Примечание: АГ – артериальная гипертензия, ИКАГ – изолированная клиническая АГ, ИААГ – изолированная амбулаторная АГ, СС – сердечно-сосудистый;  * – при сравнении с соответствующим показателем в контрольной группе  р<0,1;  2* – р<0,05;  3* – р<0,01;  4* – р<0,001.

Сходство многофакторной этиологии и патогенетических механизмов ССЗ и ХБП (дисфункция эндотелия, активация ренин-ангиотензиновой системы, ОС, системный воспалительный ответ), параллелизм между формированием и прогрессированием коронарного и некоронарного атеросклероза и гломерулосклероза с повышением риска развития сердечно-сосудистых и почечных осложнений, а также наличие интегральных терапевтических подходов позволили сформировать концепцию кардиоренального континуума [Мухин Н.А., Моисеев В.С., 2003; Смирнов А.В. и др., 2005; Sarnak M.J., Levey A.S., 2000; Rabelink T.J., 2004; El Nahas A.M., Bello A.K., 2005]. В динамике беременности у женщин с гипертензивными нарушениями нами проведен мониторинг параметров, характеризующих повреждение почек (альбуминурия) и состояние фильтрационной функции почек (креатининемия, СКФ), которые  могут отражать высокую вероятность и сердечно-сосудистых осложнений (табл. 5).

Таблица 5. Функциональное состояние почек у беременных

с артериальной гипертензией

Срок гестации

Группы

беременных

Креатинин

сыворотки,

мкмоль/л

Скорость клубочковой фильтрации, мл/мин

Альбуминурия, мг/сут

Конец

I триместра

ГБ I стадии, n=38

68,4±0,8 3*

109,3±1,2 3*

22,8±0,4 3*

ГБ II стадии, n=35

78,5±1,2 4*

94,5±1,3 4*

29,4±0,5 4*

Здоровые, n=32

62,4±1,2

118,7±1,8

18,4±0,4

Конец

II

триместра

ГБ I стадии, n=38

60,9±0,7 3*

108,4±1,7 3*

24,5±0,4 4*

ГБ II стадии, n=35

63,5±0,8 4*

99,3±1,5 4*

32,1±0,6 4*

ГАГ, n=42

60,2±1,4 2*

107,3±1,9 3*

22,4±0,6 3*

Гестоз, n=11

94,2±2,1 4*

87,5±2,9 4*

321,2±10,5 4*

Сочет. гестоз, n=10

99,3±2,2 4*

83,2±3,2 4*

353,2±12,2 4*

Здоровые, n=32

55,3±1,0

124,4±2,4

18,6±0,4

III

триместр

ГБ I стадии, n=36

58,2±0,8 3*

105,5±1,5 4*

22,9±0,5 4*

ГБ II стадии, n=21

62,7±1,1 3*

92,4±2,1 4*

32,9±0,8 4*

ГАГ, n=38

56,9±1,3 *

110,2±1,8 4*

21,8±0,5 3*

Гестоз, n=32

89,4±1,5 4*

82,2±2,0 4*

363,1±10,2 4*

Сочет. гестоз, n=32

93,1±1,8 4*

78,3±1,9 4*

384,5±8,2 4*

Здоровые, n=32

53,5±1,1

128,0±1,8

18,9±0,5

Примечание: ГБ – гипертоническая болезнь, ГАГ – гестационная артериальная гипертензия,  сочет. – сочетанный (гестоз); *  – при сравнении с соответствующим показателем в контрольной группе здоровых  р<0,1;  2* – р<0,05;  3* – р<0,01;  4* – р<0,001

У практически здоровых женщин в ходе беременности наблюдалось снижение уровня креатинина сыворотки крови ко II–III триместру на 11–14 % от уровня I триместра (р<0,01), что могло быть связано как с физиологической гемодилюцией, так и с увеличением клиренса креатинина на 5–8 % (р<0,01). Суточная альбуминурия возросла на 50% к III триместру гестации (р<0,001), по-видимому также из-за гиперфильтрации, но ни в одном случае не достигала уровня МАУ. Параметры функционального состояния почек у беременных с гипертензивными нарушениями существенно отличались от показателей контрольной группы, прогрессивно ухудшаясь в очередном нозологическом континууме: ГАГ – ГБ I стадии – ГБ II стадии – гестоз – сочетанный с ГБ гестоз. У женщин с впервые возникшей АГ во II половине беременности без протеинурии (ГАГ) в некоторых случаях отмечалось незначительное снижение СКФ <90 мл/мин и МАУ (альбуминурия 30–300 мг/сут), что свидетельствовало о раннем повреждении почек как органа-мишени у этих больных. Беременные с ГБ I стадии, в отличие от больных ГБ II стадии, по нозологическому определению не имели формальных признаков субклинического поражения почек. Однако существование высокодостоверных различий даже этих «нормальных» показателей ренальной функции на протяжении всего гестационного периода от соответствующих параметров группы здоровых беременных позволяет предполагать наличие повреждений почек у женщин с любой стадией хронической АГ. Структурно-функциональные нарушения почек той или иной степени выраженности (от МАУ и отсутствия гиперфильтрации до ренопаренхиматозного поражения с протеинурией и почечной недостаточностью) имели место у всех женщин с развившимся «чистым» или сочетанным с ГБ гестозом, что требовало проведения соответствующей симптоматической и патогенетической терапии. Учитывая в ряде случаев раннее начало гестоза и длительное его течение при пролонгировании беременности, диагностическим критериям ХБП, соответствовали лабораторно-инструментальные данные 25,0% больных гестозом (или 8 беременных: одной – с 1-й, пяти – со 2-й и двух – с 3-й стадией ХБП) и 31,3% больных сочетанным гестозом (10 беременных: одной – с 1-й, шести – со 2-й и трех – с 3-й стадией ХБП). У беременных с ГАГ, а также с ГБ I, II стадий ХБП выявлена не была.

Оценка динамики состояния МЦ при биомикроскопии конъюнктивы глаза показала, что в группах больных ГБ по сравнению со здоровыми женщинами отмечался значительно бльший парциальный конъюнктивальный индекс ПКИI, отражающий внесосудистые изменения, за счет большей выраженности периваскулярного отека, геморрагий, а при ГБ II стадии – и липоматоза. ПКИII, составленный из суммы сосудистых и внутрисосудистых изменений, также был существенно более высоким в группах беременных с ГБ. У женщин с гестозом были выявлены значительные нарушения во всех отделах МЦ, о чем свидетельствовали самые высокие значения общего КИ – от 10,9 балла при раннем развитии гестоза до 17 баллов при сочетанном с ГБ гестозе в III триместре беременности. Можно сказать, что «театр» патологических действий при гестозе развертывается на микроциркуляторном ложе. У больных гестозом выявлены уменьшение числа функционирующих капилляров, неравномерность калибра и обрывы сосудов, шунтирование, замедление кровотока вплоть до полной его блокады и ретроградного тока, сладж форменных элементов крови с развитием микротромбозов, появление патологических форм эритроцитов с малоэластичной мембраной, периваскулярный отек и кровоизлияния. Одновременно исследование системы гемостаза у женщин с гестозом подтвердило снижение числа тромбоцитов и первую–вторую стадии ДВС-синдрома.

Таким образом, взаимообусловленность, взаимозависимость и выраженность патологических процессов сердечно-сосудистой системы (включая бассейны МЦ и МПФК), структурно-функциональных изменений почек у беременных женщин с АГ (в том числе с гестозом) и клиническая предсказуемость конечных результатов позволяют рассматривать кардиоренальные взаимоотношения у них как непрерывную цепь событий, составляющих своеобразный треугольник (пирамиду), – кардиоренальный континуум (рис. 4).

Хроническая почечная                Конечная       Сердечно-сосудистые осложнения недостаточность                 стадия         (инфаркт миокарда, мозговой инсульт,                                                         сердечная недостаточность)

       

Хроническая                         Прогрессирование                Сердечно-сосудистые болезнь почек               заболевания

Дестабилизация мембран,               Начальные стадии                      Дестабилизация мембран, дисфункция эндотелия,       (субклиническое поражение органов)  диастолич. и систолическая  альбумин-, протеинурия,                 дисфункция, ГЛЖ, наруше-,  снижение СКФ,                                                                 ния МЦ, утолщение интгиперурикемия,                                                               мы-медии, атеросклероз гиперкреатининемия                                                         сосудов

Гестоз                       Факторы риска                                 Гипертоническая  (возраст, наследственная отягощенность, курение, гиподинамия,          болезнь  гормональная контрацепция, АГ, абдоминальное ожирение,                       дислипидемия, тревожно-депрессивный синдром, оксидативный                 стресс, нарушение углеводного и пуринового обмена, МС и др.)

       

Рисунок 4. Кардиоренальный континуум беременных женщин

с артериальной гипертензией

Вершиной этого треугольника являются ХПН и сердечно-сосудистые осложнения. Геморрагический инсульт развился у одной больной с эклампсией на фоне ГБ (3,1 % или 0,6% общей когорты), ХПН диагностирована у двух женщин с гестозом (6,3%) и трех – с сочетанным гестозом (9,4%; 3,1% общего числа беременных с АГ). Сердечная недостаточность I, II ФК по NYHA определена у всех беременных женщин с ГБ II стадии и сочетанным с ГБ гестозом, у 29 (76,3 %) – с ГБ I стадии и у 18 (42,9 %) больных ГАГ.

В I половине беременности у практически здоровых женщин показатели СКМ и ОС, характеризующих цитомембранные процессы, были в пределах нормы. В конце II и в III триместре в контрольной группе выявлена тенденция к повышению уровня ОС (норма составляет 100–160 имп/с) и к уменьшению времени перекисного гемолиза эритроцитов (норма 150–220 с). При развитии гестоза отмечались активация ОС до 195,5±3,2 имп/с (р<0,001 при сравнении с данными контрольной группы) и уменьшение времени гемолиза эритроцитов до 132,2±1,8 с (р<0,001). У беременных с ГАГ и ГБ в динамике гестации выявлено снижение СКМ и повышение ОС, более существенные при II стадии ГБ. При присоединении к ГБ гестоза мембранодеструктивные процессы оказались наиболее выражены. При этом, чем тяжелее были проявления гестоза, тем значительнее оказывались дестабилизация цитомембран (патент на изобретение RU № 2191384, 2002) и проявления ОС.

Наличие выработки при гестозе аутоантител к фосфолипидам, эндотелию, ангиотензин-1 рецепторам [Карпенко Л.В. и др., 2006; Wallukat G. et al., 1999 Dechend R. et al., 2003] позволяет предположить, что у беременных женщин с гестозом происходит патологическая активация иммунной системы. В недавнем крупномасштабном исследовании H. Ueda и соавт. (2003) обнаружили полиморфизм гена CTLA4 при таких аутоиммунных заболеваниях, как болезнь Грейвса, аутоиммунный гипотиреоидизм и СД 1 типа. Для оценки взаимосвязи с гестозом изученных нами SNPs (полиморфизмов отдельных нуклеотидов) CT60, JO31, G>A49, JO27_1, JO30 и MH30  гена CTLA4 были проанализированы доминантная и гетерозиготная модели, а также распределение аллелей. Достоверных различий между беременными женщинами с гестозом и контрольной группой небеременных женщин в частоте SNPs гена  CTLA4 найдено не было. Однако, для полной оценки связи гена CTLA4 с предрасположенностью к гестозу необходимы крупномасштабные генетические исследования с вовлечением не только матерей, но и их партнеров и детей.

Клиническая эффективность проводимой терапии гипертензивных нарушений у беременных женщин в нашем исследовании оценивалась как по суррогатным конечным точкам (повышенное АД, кардиоваскулярное ремоделирование, течение беременности и др.), так и по конечным точкам, характеризующим клинический исход (исходы беременности и родов, материнская и перинатальная смертность, заболеваемость новорожденных).

В табл. 6 представлены результирующие данные частоты и выраженности основных параметров кардиоренального континуума у беременных с гипертензивными состояниями (ГБ, ГАГ и развившимся на их фоне гестозом) двух основных групп, наблюдавшихся в прегравидарном, гестационном и послеродовом периодах в подразделениях РКДЦ МЗ УР.

Таблица 6. Показатели кардиоренального континуума в III триместре беременности у женщин с артериальной гипертензией

Показатель

Беременные с АГ

I группы, n=115

Беременные с АГ II группы, n=122

р I-II 

Факторы риска

САД кл., мм рт.ст.

129,3±0,7

128,4±0,6

нд

ДАД кл., мм рт.ст.

78,2±0,6

75,3±0,5

<0,001

Курение, % (n)

6,9 (8)

8,2 (10)

нд

Оксидативный стресс, имп/с

171,3±2,1

156,1±1,8

<0,001

ХС, ммоль/л

6,48±0,08

6,29±0,06

<0,1

ХС ЛНП, ммоль/л

3,82±0,05

3,56±0,05

<0,001

ХС ЛВП, ммоль/л

1,45±0,02

1,53±0,02

<0,01

ТГ, ммоль/л

2,38±0,03

2,13±0,02

<0,001

Апо-В / Апо-АI

1,03±0,01

0,94±0,01

<0,001

Глюкоза плазмы натощак, ммоль/л

5,51±0,05

5,45±0,04

нд

Мочевая кислота, мкмоль/л

               329,4±3,5

315,3±2,9

<0,01

Метаболический синдром, % (n)

77,4 (89)

61,5 (75)

<0,05

Тревожно-депрессивный синдром, % (n)

22,6 (26)

12,3 (15)

<0,05

Начальные стадии (субклиническое поражение органов)

Стабильность клеточных мембран, с

141,5±1,8

182,1±1,5

<0,001

Общий конъюнктивальный индекс, баллы

6,32±0,24

5,35±0,20

<0,01

Вазомоторная дисфункция эндотелия, % (n) 

31,3 (36)

18,0 (22)

<0,05

Толщина интимы-медии > 0,9 мм, % (n)

19,1 (22)

16,4 (20)

нд

Атеросклероз сосудов, % (n)

8,7 (10)

9,0 (11)

нд

ИММЛЖ, г/м2

103,5±2,1

97,5±1,8

<0,05

Диастолическая дисфункция ЛЖ, % (n)

18,3 (21)

12,3 (15)

нд

Креатинин сыворотки, мкмоль/л

66,3±1,2

63,2±1,0

<0,05

Скорость клубочковой фильтрации, мл/мин

96,5±1,5

97,5±1,3

нд

Альбуминурия, мг/сут

115,6±5,2

101,1±4,5

<0,05

Стадия прогрессирования

Сердечно-сосудистые заболевания, % (n)

0

0

нд

Хроническая болезнь почек, % (n)

3,5 (4)

0

нд

Конечная стадия

Инфаркт миокарда, % (n)

0

0

нд

Мозговой инсульт, % (n)

0

0

нд

Сердечная недостаточность, % (n)

71,3 (82)

56,6 (69)

<0,05

Хроническая почечная недостаточность, %(n)

0

0

нд

У больных I группы, получавших антигипертензивную и дезагрегантную терапию, ФР и начальные стадии кардиоренального континуума перед родами были более выражены, чем у беременных II группы, принимавших также средства метаболического действия, что, однако не отразилось на стадии прогрессирования и конечной стадии ССЗ и ХБП (за исключением меньшей частоты развития ХСН во II группе). Очевидное позитивное действие метаболической терапии на первые стадии континуума у беременных с АГ, по-видимому, имеет в своей биохимической и патогенетической основе известные мембраностабилизирующие, антиоксидантные, белковосинтетические и энергетические эффекты [Лещинский Л.А., 2007].

Сравнительная оценка акушерских и перинатальных исходов у беременных с ГБ основных групп и у больных ГБ контрольной группы (не наблюдавшихся по тем или иным причинам у кардиолога) свидетельствовала о преимуществах специализированного динамического сопровождения с применением базисных и метаболических препаратов (табл. 7).

Таблица 7. Течение беременности и исходы родов

у больных гипертонической болезнью (ГБ) групп наблюдения и сравнения

Показатель

Клинические группы

р

Больные ГБ I группы, n=73

Больные ГБ II группы, n=78

Больные ГБ контр. группы, n=30

I–II

I–К

II–К

1

2

3

4

5

6

7

Ранний гестоз, % (n)

13,7 (10)

9,0 (7)

10,0 (3)

нд

нд

нд

Угроза прерывания беременности, % (n)

27,4 (20)

19,2 (15)

23,3 (7)

нд

нд

нд

Гестоз, % (n)

21,9 (16)

17,9 (14)

56,7 (17)

нд

<0,01

<0,01

Хронич. внутриутробная гипоксия, % (n)

30,1 (22)

17,9 (14)

50,0 (15)

нд

<0,05

<0,01

Фетоплацентарная недостаточность, % (n)

21,9 (16)

11,5 (9)

40,0 (12)

<0,1

<0,05

<0,01

Задержка внутриутробного развития, % (n)

21,9 (16)

10,2 (8)

40,0 (12)

<0,05

<0,05

<0,01

Синдром потери плода,

% (n)

1,4 (1)

0

10,0 (3)

нд

<0,05

<0,05

Преждевременные роды, % (n)

16,4 (12)

3,8 (3)

30,0 (9)

<0,05

нд

<0,01

Кесарево сечение, % (n)

24,7 (18)

19,2 (15)

40,0 (12)

нд

нд

<0,05

Гестационный возраст

новорожденных, нед.

37,5±0,1

38,4±0,1

36,9±0,3

<0,001

нд

<0,001

Оценка по шкале Апгар

на 1-й мин., баллы

7,12±0,09

7,80±0,08

6,81±0,12

<0,001

<0,1

<0,001

Оценка по шкале Апгар

на 5-й мин., баллы

7,86±0,08

8,31±0,07

7,53±0,10

<0,01

<0,05

<0,001

1

2

3

4

5

6

7

Масса тела при рождении, г

3112,3±62,1

3375,3±56,1

2916,9±129,6

<0,05

нд

<0,01

Длина тела новорожденных, см

50,1±0,4

51,2±0,3

49,1±0,7

<0,1

нд

<0,05

Убыль массы тела

на 3-4-й день, %

6,2±0,2

5,5±0,1

6,9±0,3

<0,05

нд

<0,01

Отпадение остатка

пуповины, сут.

3,8±0,06

3,5±0,05

4,8±0,08

<0,01

<0,001

<0,001

Второй этап выхаживания, % (n)

24,7 (18)

10,2 (8)

46,7 (14)

<0,05

<0,05

<0,01

Перинатальная

смертность, ‰

13,7

0

66,7

нд

нд

<0,1

Мертворождаемость, ‰

13,7

0

66,7

нд

нд

<0,1

Ранняя неонатальная смертность, ‰

0

0

0

нд

нд

нд

Перинатальные потери, ‰

13,7

0

100,0

нд

<0,05

<0,01

Заболеваемость новорожденных, ‰

520,5

448,7

666,6

нд

нд

<0,05

Материнская летальность

0

0

0

нд

нд

нд

Примечание: нд – недостоверность различий (p>0,05) 

Конечные точки, характеризующие клинический исход у беременных с ГАГ I и II групп наблюдения практически не отличались от показателей контрольной группы здоровых беременных, за исключением достоверно более высокой заболеваемости новорожденных. Последняя, вероятно, была следствием более раннего планового родоразрешения беременных с ГАГ, которая в 6,8–9,5% случаев сопровождалась протеинурией, то есть трансформировалась в клинически развернутый гестоз. Течение беременности у больных ГАГ часто осложнялось развитием раннего гестоза и угрозой ее прерывания. Антропометрические и клинико-функциональные характеристики новорожденных в I группе, ввиду их меньшего гестационного возраста, отличались от показателей здоровых детей, тогда как дети II группы, матери которых получали комплекс средств метаболического действия, не имели существенных различий в сравнении с новорожденными контрольной группы.

Синдром ПМК характеризовался у беременных с ГБ многообразием клинических синдромов, связанных с полиорганными диспластикозависимыми изменениями и патологическими состояниями (кардиалгии, неврологические нарушения, астенический синдром и т.д.). Характер сердечно-сосудистого ремоделирования у больных ГБ на фоне ПМК в конце I триместра беременности свидетельствовал о гиперфункции миокарда ЛЖ и его перегрузке и эндотелиальной дисфункции, вызванных, по-видимому, дезорганизацией роста тканевых структур миокарда и сосудов и гиперреактивностью компенсаторных механизмов. На фоне приема оротата магния произошло заметное снижение потребности в антигипертензивных средствах для поддержания адекватного АД у беременных. Существенно уменьшилась и частота клинических синдромов к середине III триместра беременности. У 3 (7,1 %) женщин с ПМК и регургитацией на митральном клапане произошло усиление тяжести ХСН по NYHA в III триместре, что явилось показанием к плановой госпитализации их в родильный дом для подготовки к родоразрешению. Беременность закончилась срочными родами в 95,2%, преждевременными – в 4,8%, оперативными – в 19,0% случаев. Гестоз развился у 19,0% женщин, что не отличалось от показателей беремен­ных с ГБ I и II групп без дисплазии соединительной ткани. МТ новорожденных составила 3294,4±63,2 г (pIII-I<0,1; pIII-II>0,05), оценки по шкале Апгар на 1-й и 5-й мин. – 7,75±0,09 и 8,13±0,08, соответственно (pIII-I<0,01–0,05; pIII-II>0,05). Синдрома потери плода, перинатальной и материнской смертности не было. Заболеваемость новорожденных составила 476,2 ‰ (pIII-I, III-II>0,05), в структуре которой отсутствовали врожденные пороки развития.

КЖ беременных с АГ I группы наблюдения было снижено в среднем на 34,7±0,9%. Среди факторов, ухудшающих КЖ, чаще всего женщины называли: тревогу за здоровье и жизнь ребенка (94,8%); беспокойство об отрицательном воздействии применяемых лекарств на плод (91,3%); необходимость периодически лежать в больнице и ограничивать свои физические усилия (по 78,3%); тревогу за свое здоровье, жизнь, судьбу; необходимость постоянно лечиться, принимать лекарства (по 75,6%); трудность работы по дому; головные боли; общую слабость, вялость, быструю утомляемость (по 67,8%); невольную фиксацию внимания на артериальном давлении, ожидание повышения АД (65,2%); дополнительные материальные расходы, связанные с лечением (59,1%); необходимость ограничивать себя в любимой еде (54,8%), необходимость избегать эмоционального перенапряжения (48,7%), побочные эффекты от принимаемых лекарств (15,6%). В контрольной группе здоровых беременных КЖ было снижено на 13,8±0,8 %, что существенно меньше, чем в группе беременных с АГ (р<0,001). В I триместре беременности КЖ больных II группы наблюдения снизилось на 24,4±0,8% (pII-I, II-К<0,001) и имело, в основном, сходные с ответами больных I группы причины ухудшения. Во II и III триместрах беременности КЖ женщин II группы достоверно улучшилось до 18,4±0,5% и 15,3±0,4%, соответственно (pI-II, I-III<0,001, рII-III<0,01), и существенно не отличалось к родам от уровня КЖ здоровых беременных.

Анализ оценки реактивной тревоги (тревога как состояние) и личностной тревоги (конституциональная тревожность как черта личности) выявил умеренную тревожность во все сроки беременности как у женщин с АГ, так и в контрольной группе здоровых (pI-К>0,05), что свидетельствовало о средней степени эмоционального напряжения.

У большинства опрошенных женщин с АГ определены так называемые «чистые» психологические типы отношения к болезни (67,8%). Из них чаще всего встречались анозогнозический тип («активное отбрасывание мыслей о болезни и ее последствиях, отрицание очевидного») – 30,4%, гармоничный («трезвая оценка своего состояния») – 20,9% и эргопатический («уход от болезни в работу») – 8,7%, что свидетельствует о высокой социальной адаптации этих беременных в связи с АГ. Дизадаптационный диффузный тип отношения к болезни встретился у 17,4% беременных с АГ, тогда как в контрольной группе здоровых женщин он не был зарегистрирован ни разу (pI-К<0,01).

Выводы

1. Сердечно-сосудистые заболевания у беременных женщин имеют важнейшее медико-социальное значение. Мультидисциплинарный подход к единому ве­дению беременных с кардиоваскулярной патологией, прегравидарная подготовка, активная диспансеризация, планомерное динамическое гестационное наблюдение и рациональное лечение, адекватное программируемое родовспоможение и послеродовая реабилитация приводят к благоприятным исходам беременности и родов. Комплекс организационных мероприятий в рамках крупного регионального кардиологического центра по созданию объединенной преемственной высокоспециализированной системы оказания помощи беременным с сердечно-сосудистой патологией (кардиологические женская консультация, стационарное отделение и родильный дом) позволяет решать серьезную медицинскую проблему по значительному снижению материнской и перинатальной смертности.

2. У женщин с неосложненным течением беременности, родивших здоровых доношенных детей, отмечается преимущественно позитивный профиль факторов риска кардиоренального континуума. При этом, несмотря на гестационное повышение уровня всех основных фракций липидов и апобелков, сохраняется их антиатерогенный потенциал, и не формируется метаболический синдром.

3. Развитие гипертонической болезни у женщин может быть связано со взаимопотенцирующим влиянием отягощенной наследственности по сердечно-сосудистым заболеваниям, гестационной артериальной гипертензии или гестоза в анамнезе и других факторов риска: тревожно-депрессивного синдрома, недостатка физической активности, приема комбинированных оральных контрацептивов, увеличения массы тела, развития абдоминального ожирения, употребления недостаточного количества овощей и фруктов, активного и пассивного курения, оксидативного стресса, дислипидемии и метаболического синдрома.

4. Оценка кардиоренального состояния у здоровых беременных и беременных с гипертензивными состояниями позволяет сформировать континуум «здоровые женщины – гестационная артериальная гипертензия – гипертоническая болезнь I стадии – гипертоническая болезнь II стадии – гестоз – сочетанный с гипертонической болезнью гестоз», по мере удаления от начального звена которого возрастает риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и хронической болезни почек с потенциальной опасностью развития кардиоваскулярных осложнений и хронической почечной недостаточности.

5. Частота и выраженность факторов риска и признаков субклинического поражения органов, а также общий риск сердечно-сосудистых и почечных осложнений у здоровых беременных и у женщин с различными вариантами диагностики гестационной артериальной гипертензии (клиническое, амбулаторное и домашнее измерение артериального давления) выстраиваются в возрастающую последовательность (континуум) «здоровые беременные – изолированная клиническая артериальная гипертензия – изолированная амбулаторная артериальная гипертензия – артериальная гипертензия», где каждое звено мало чем отличается от соседнего, но различия между крайними звеньями становятся высокодостоверными.

6. Гипертоническая болезнь у беременных женщин сопровождается свободнорадикальными, проатерогенными и продиабетогенными метаболическими изменениями, кардиоваскулярным ремоделированием, нарушениями микроциркуляции и маточно-плацентарного кровотока, значительно ухудшает течение гестации, способствует прогрессированию фетоплацентарной недостаточности, задержке внутриутробного развития, рождению маловесных и недоношенных детей, снижает адаптационные возможности организма новорожденных, приводит к раннему и частому присоединению гестоза, а в каждом десятом случае – к развитию тяжелого гестоза вплоть до преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты и антенатальной гибели плода.

7. Преконцепционная подготовка, оказание комплексной многоэтапной специализированной помощи беременным с гипертонической болезнью, использование антигипертензивной, дезагрегантной и метаболической терапии позволяют уменьшить формирование кардиоренального континуума, снизить частоту развития гестоза, пролонгировать беременность, уменьшить число осложнений со стороны матери и плода и улучшить исходы родов.

8. Анализ клинико-функциональных и инструментальных данных свидетельствует о том, что гестационная артериальная гипертензия в большинстве случаев является впервые возникшей во время беременности гипертонической болезнью, и ее лечение и вторичная профилактика базисными и метаболическими средствами позволяют улучшить исходы беременности и родов и отсрочить манифестацию артериальной гипертонии после родов.

9. Наличие изолированного пролапса митрального клапана у беременных с гипертонической болезнью сопровождается выраженными кардиалгическим, неврологическим, астеническим, вертеброгенным, висцеральным, косметическим, бронхолегочным, аритмическим синдромами, сердечной недостаточностью, вегето-сосудистой дистонией и вызывает гемодинамические нарушения у женщин при наличии регургитации крови на митральном клапане. Применение средств метаболического (оротат магния), гемодинамического и седативного действия в условиях динамического наблюдения, выполнение немедикаментозных мероприятий (лечебная физкультура, психопрофилактическая подготовка к родам, лечебно-охранительный режим) способствуют уменьшению клинической симптоматики, благоприятному течению беременности и успешным исходам родов.

10. У женщин во все сроки беременности отмечается умеренная реактивная (ситуационно обусловленная) и личностная (биологически обусловленная) тревожность, отражающая мобилизацию адаптивных процессов организма в условиях гестационной и родовой доминанты. У беременных женщин с АГ, в отличие от здоровых беременных, отмечается ухудшение качества жизни, что связано, в основном, с тревогой о здоровье и жизни ребенка, беспокойством об отрицательном воздействии лекарств на плод, необходимостью лечиться, периодически находиться в стационаре, ограничивать физические нагрузки, с появлением тревоги за свое здоровье, жизнь, судьбу. У беременных с гипертензивными состояниями чаще встречаются анозогнозический тип личностного отношения к болезни, гармоничный, диффузный и эргопатический.

Выявлена связь медицинских аспектов качества жизни и психологического состояния беременных с АГ с такими клиническими и социальными факторами, как срок беременности, давность и стадия гипертонической болезни, сопутствующая терапевтическая и акушерская патология, образовательный ценз женщин и их семейное положение.

Применение в комплексном лечении беременных с АГ средств метаболического действия, прегравидарная подготовка и физиологическая психопрофилактическая подготовка к родам способствуют улучшению качества жизни и уменьшению тревожно-депрессивной симптоматики, что является важной терапевтической конечной точкой по созданию оптимальной адаптации больной женщины и ее ребенка к беременности, родам и послеродовому периоду.

Практические рекомендации

1. Для снижения акушерских и перинатальных потерь у беременных с ССЗ необходим комплекс организационных мероприятий в рамках регионального кардиологического центра по созданию единой преемственной мультидисциплинарной системы оказания медицинской помощи, включающей специализированные женскую консультацию, стационарное отделение и родильный дом.

2. Предложенная в настоящей работе оценка ФР кардиоренального континуума и признаков поражения органов-мишеней у беременных женщин с АГ позволяет прогнозировать риск возникновения ССЗ и ХБП. Необходим динамический контроль показателей липидного спектра сыворотки крови, уровня гликемии, скорости клубочковой фильтрации, микроальбуминурии, массы тела для проведения ранней первичной и вторичной профилактики атеросклеротических ССЗ, сахарного диабета и ХБП у этих женщин после рождения ребенка и прекращения лактации.

3. Для оценки вероятного развития гестоза рекомендуется оригинальный способ прогнозирования, основанный на определении у беременных устойчивости эритроцитов к перекисному гемолизу (патент на изобретение RU № 2191384 от 20.10.2002, приоритет от 16.06.2000). Реконвалесценты гестоза и женщины со II стадией гипертонической болезни относятся к группе высокого риска сердечно-сосудистых осложнений и ХПН и должны находиться под диспансерным наблюдением терапевта (кардиолога, нефролога) для динамического контроля кардиоренальных показателей, проведения профилактических, в том числе нефропротективных, мероприятий и раннего начала лечения выявленной патологии.

4. На основе большого информационного массива фактических данных, полученных в работе, и анализа научной литературы, у женщин больных ГБ рекомендуется следующий алгоритм лечебных мероприятий с использованием разрешенных к применению в акушерской практике антигипертензивных, дезагрегантных и метаболических средств на фоне лечебно-охранительного режима, физиологической психопрофилактической подготовки беременной и семьи к рождению ребенка, занятий лечебной физкультурой (легкие тренирующие физические упражнения, в том числе в плавательном бассейне) и соблюдения индивидуальной лечебно-профилактической белково-растительной диеты:

а) этап преконцепционной подготовки

- отмена ингибиторов АПФ, блокаторов ангиотензиновых рецепторов,

- назначение метилдопы по 125–250 мг 2–6 раз в сутки, фолиевой кислоты по 1 мг 3 раза в день (в течение 3 месяцев до планируемого зачатия ребенка);

б) I триместр беременности

- метилдопа, фолиевая кислота, -токоферол по 200 мг 2 раза в день,

- фитотерапия пустырником;

в) II триместр беременности

- метилдопа, пролонгированный нифедипин по 20 мг 2 раза в день, метопролол по 12,5–25 мг 2 раза в день в индивидуально подобранных эффективных (по уровню АД) дозах и комбинациях,

- дипиридамол по 25 мг 3 раза в день,

- оротат магния по 2 таблетки (1000 мг) 3 раза в день 1 неделю, далее по 500 мг 3 раза в день 3 недели,

- фитотерапия пустырником, канефроном по 2 драже 3 раза в день;

г) III триместр беременности

- метилдопа, пролонгированный нифедипин, метопролол в указанных выше дозах, клонидин по 0,075–0,15 мг 3–4 раза в сутки,

- дипиридамол, пентоксифиллин 2 % 5,0 мл в инфузиях 1–2 раза по 5 дней,

- оротат магния, актовегин в инфузиях на физиологическом растворе по 5 мл 5–8 дней с последующим длительным приемом 1 таблетки (200 мг) 2 раза в день, кокарбоксилаза по 100 мг болюсно 5–10 дней, инозин 2 % по 10 мл внутривенно струйно 10 дней, затем по 200 мг 3 раза в день per os в течение 1 месяца,

- пустырник, канефрон.

5. Оценка качества жизни, особенностей личности и психологического статуса больных должна способствовать углублению методической основы оказания индивидуализированной психологической и терапевтической помощи и проведения реабилитации беременных с гипертензивными состояниями с учетом клинических особенностей болезни и вариантов личностного реагирования на заболевание.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Логачева И.В., Гайсин И.Р., Гольдина Е.Г., Мягков А.В., Чернышева Н.Ю. Оценка состояния микроциркуляции методом конъюнктивальной биомикроскопии // Труды Ижевской государственной медицинской академии. – Т. 37. – Ижевск: Экспертиза, 1999. – С. 71–72.

2. Логачева И.В., Гайсин И.Р., Мягков А.В., Гольдина Е.Г., Чернышева Н.Ю. Способ оценки состояния микроциркуляции конъюнктивы глазного яблока // Рационализаторское предложение Ижевской государственной медицинской академии № 11/99 от 06.07.1999.

3. Гайсин И.Р. Актуальные вопросы диагностики и лечения артериальной гипертензии у беременных // Молодые ученые на рубеже веков: Материалы трудов научно-практической конференции, посвященной 25-летию образования Совета молодых ученых и 55-летию образования Студенческого научного общества ИГМА. – Ижевск: Экспертиза,  2000. – С. 29–31 

4. Кочергина Е.В., Гайсин И.Р., Кочергина Ж.В. Состояние стабильности клеточных  мем­бран и перекисное окисление липидов у беременных с артериальной гипертензией и поздним гестозом // Молодые ученые на рубеже веков: Материалы трудов научно-практической конференции, посвященной 25-летию образования Совета молодых ученых и 55-летию образования Студенческого научного общества ИГМА. – Ижевск: Экспертиза,  2000. – С. 77–78.

5. Феофилактова Л.Ф., Кузелина С.Л., Гайсин И.Р. Особенности течения беременности и родов у женщин с артериальной гипертензией (предварительные результаты) // Молодые ученые на рубеже веков: Материалы трудов научно-практической конференции, посвященной 25-летию образования Совета молодых ученых и 55-летию образования Студенческого научного общества ИГМА. – Ижевск: Экспертиза,  2000. – С. 183–184.

6. Гайсин И.Р., Валеева Р.М., Зонова Т.О., Шилина Л.В., Феофилактова Л.Ф., Кочергина Ж.В. Современные аспекты диагностики и лечения артериальной гипертензии у беременных // Информационное письмо для терапевтов и акушеров-гинекологов Удмуртской Республики. – Ижевск, 2000. – 16 с.

7. Валеева Р.М., Гайсин И.Р., Фео­филактова Л.Ф., Ши­лина Л.В., Ха­ми­тов Р.Л., Горюшина В.Ф. Эффективность комплексной терапии артериальной гипертензии у беременных // Актуальные проблемы акушерства и гинекологии: Сборник научных трудов «Кардиологическому клиническому родильному дому – 20 лет». – Ижевск: Экспертиза, 2000. – С. 52–57.

8. Валеева Р.М., Кочергина Е.В., Гайсин И.Р. Устойчивость эритроцитарных мембран и перекисное окисление липидов при артериальной гипертензии у беременных // Кардиология, основанная на доказательствах: Тезисы докладов I Российского национального конгресса кардиологов. 10–12 октября 2000 г., Москва. – М., 2000. – С. 51.

9. Гайсин И.Р., Валеева Р.М., Кузелина С.Л., Феофилактова Л.Ф. Эффективность системы динамического наблюдения при артериальной  гипертензии у беременных // Кардиология, основанная на доказательствах: Тезисы докладов I Российского национального конгресса кардиологов. 10–12 октября 2000 г., Москва. – М., 2000. – С. 66.

10. Лещинский Л.А., Кар­­басникова Г.В., Валее­ва Р.М., Полищук М.А., Тихонова И.А., Макарова О.М., Жуйкова А.А., Тюлькина Е.Е., Логачева И.В., Гайсин И.Р. Методы метаболической терапии в современной кардиологии (учебное пособие для студентов V и VI курсов лечебного факультета): учебное пособие. – Ижевск: Экспертиза, 2000. – 12 с.

11. Гайсин И.Р., Феофилактова Л.Ф., Кочергина Ж.В. Оценка эффективности системной терапии артериальной гипертензии у беременных // Труды Ижевской государственной медицинской академии. – Т. 38. – Ижевск: Экспертиза, 2000. – С. 78–80.

12. Валеева Р.М., Кочергина Е.В., Гайсин И.Р., Феофилактова Л.Ф. Динамика перекисного окисления липидов и состояния мембранных  структур у беременных с артериальной гипертензией // Труды Ижевской государственной медицинской академии. – Т. 38. – Ижевск: Экспертиза, 2000. – С. 90.

13. Валеева Р.М., Кочергина Е.В., Гайсин И.Р., Лещинский Л.А. Перекисное окисление липидов и состояние мембранных структур у беременных с артериальной гипертензией // Актуальные проблемы кардиологии: Тезисы докладов научно-практической конференции с международным участием, посвященной 15-летию Тюменского кардиологического центра. 22–23 ноября 2000 г., Тюмень. – Тюмень, 2000. – С. 34–35.

14. Кузелина С.Л., Гайсин И.Р., Валеева Р.М., Феофилактова Л.Ф.Система этапного наблюдения беременных с артериальной гипертензией // Актуальные проблемы кардиологии: Тезисы докладов научно-практической конференции с международным участием, посвященной 15-летию Тюменского кардиологического центра. 22-23 ноября 2000 г., Тюмень. – Тюмень, 2000. – С. 93.

15. Гайсин И.Р. Диагностика и терапия артериальной гипертонии у беременных // Актуальные проблемы кардиологии на рубеже веков: Материалы научно-практической конференции, посвященной 75-летию профессора Л.А. Лещинского. – Ижевск: Экспертиза, 2000. – С. 45–48.

16. Валеева Р.М., Гайсин И.Р., Лещинский Л.А. Клиническое значение определения ста­биль­ности мембранных структур – уни­версальный патологический процесс при ишемической болезни сердца, пер­вичной артериальной гипертензии и гестозе // Актуальные проблемы кардиологии на рубеже веков: Материалы научно-практической конференции, посвященной 75-летию профессора Л.А. Лещинского. – Ижевск: Экспертиза, 2000. – С. 90–93.

17. Гайсин И.Р., Логачева И.В. Способ оценки скорости кровотока в сосудах микроциркуляции // Рационализаторское предложение Ижевской государственной медицинской академии № 13/99 от 02.02.2000.

18. Логачева И.В., Гайсин И.Р. Способ оценки тромбообразования в сосудах микроциркуляции // Рационализаторское предложение Ижевской государственной медицинской академии № 14/99 от 02.02.2000.

19. Лещинский Л.А., Валеева Р.М., Шилина Л.В., Гайсин И.Р. Система оказания помощи беременным с пороками сердца и артериальной гипертонией // Актуальные проблемы внутренней патологии: Материалы научно-практической конференции, посвященной 80-летию со дня рождения профессора П.Д. Синицина. 25 января 2001 г., Челябинск. – Челябинск, 2001. – С. 23–26.

20. Салахова А.С., Однопозова Л.Я., Гайсин И.Р. Происходит ли ремоделирование сердца у беременных с артериальной гипертонией? // Актуальные медико-биологические проблемы в современных условиях: Материалы межвузовской конференции молодых ученых и студентов. 10–13 апреля 2001 г., Ижевск. – Ижевск: Экспертиза, 2001. – С. 86.

21. Сафиуллина Э.Ш., Гайсин И.Р., Семкова М.П. Качество жизни и психологическое состояние беременных с артериальной гипертонией // Актуальные медико-биологические проблемы в современных условиях: Материалы межвузовской конференции молодых ученых и студентов. 10–13 апреля 2001 г., Ижевск. – Ижевск: Экспертиза, 2001. – С. 87–88.

22. Лещинский Л.А., Валеева Р.М., Гайсин И.Р., Шилина Л.В. Опыт организации помощи беременным женщинам с пороками сердца и артериальной гипертонией // Лекции и доклады VI краевой научно-практической конференции кардиологов «Красноярскому городскому кардиологическому центру – 20 лет». 22–24 мая 2001 г., Красноярск. – Красноярск, 2001. – С. 105–107.

23. Гайсин И.Р., Валеева Р.М., Лещинский Л.А. Дестабилизация клеточных мембран и активация перекисного окисления липидов у беременных женщин с артериальной гипертонией // Современные возможности  эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной  гипертонии: Материалы Всероссийской научно-практической конференции. 5–6 июня 2001 г., Москва. – М., 2001. – С. 34.

24. Гайсин И.Р. Патология клеточных мембран и артериальная гипертония у беременных // Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения: Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов. 9–11 октября 2001 г., Москва. – М., 2001. – С. 87.

25. Однопозова Л.Я., Лещинский Л.А., Гайсин И.Р., Салахова А.С. Ремоделирование сердца у беременных с артериальной гипертонией // Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения: Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов. 9–11 октября 2001 г., Москва. – М., 2001. – С. 280–281.

26. Серебренникова К.Г., Лещинский Л.А., Гайсин И.Р., Феофилак­това Л.Ф. Комплексная терапия у беременных с артериальной гипертензией, качество жизни и перинатальные исходы // Материалы III Российского форума «Мать и дитя».  22–26 октября 2001 г., Москва. – М., 2001. – С. 182–183.

27. Гайсин И.Р., Сафиуллина Э.Ш., Семкова М.П. Качество жизни и особенности клинико-пси­хо­­логических соотношений у беременных же­н­щин с артериальной гипертонией // Труды Ижевской государственной медицинской академии. – Т. 39. – Ижевск: Экспертиза, 2001. – С. 102–105.

28. Салахова А.С., Лещинский Л.А., Гайсин И.Р., Однопозова Л.Я. Структурно-функциональные изменения миокарда у беременных с артериальной гипертонией // Труды Ижевской государственной медицинской академии. – Т. 39. – Ижевск: Экспертиза, 2001. – С. 116–117.

29. Гайсин И.Р., Лещинский Л.А., Серебренникова К.Г., Одиянков Е.Г. Кардиолог и акушер-гинеколог: ведение беременности и родов у женщин с патологией сердечно-сосудистой системы // От исследований к клинической практике: Сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов. 8–11 октября 2002 г., Санкт-Петербург. – СПб., 2002. – С. 90.

30. Валеева Р.М., Гайсин И.Р., Лещинский Л.А., Кочергина Е.В. Способ прогнозирования гестоза // Патент на изобретение № 2191384 от 20.10.2002 (приоритет от 16.06.2000).

31. Гайсин И.Р. Оценка качества жизни и психологического состояния беременных с артериальной гипертензией // Проблемы клиники внутренних болезней. Вопросы современной фармакотерапии: Материалы конференции, посвященной 65-летию кафедры госпитальной терапии ИГМА. 23–24 октября 2002 г., Ижевск. – Ижевск: Экспертиза, 2002. – С. 101–102.

32. Гайсин И.Р., Однопозова Л.Я. К оценке ремоделирования сердца у беременных с артериальной гипертензией // Проблемы клиники внутренних болезней. Вопросы современной фармакотерапии: Материалы конференции, посвященной 65-летию кафедры госпитальной терапии ИГМА. 23–24 октября 2002 г., Ижевск. – Ижевск: Экспертиза, 2002. – С. 102–104.

33. Феофилактова Л.Ф., Гайсин И.Р. Оценка функционального состояния плода у женщин с эссенциальной артериальной гипертензией // Проблемы клиники внутренних болезней. Вопросы современной фармакотерапии: Материалы конференции, посвященной 65-летию кафедры госпитальной терапии ИГМА. 23–24 октября 2002 г., Ижевск. – Ижевск: Экспертиза, 2002. – С. 149–150.

34. Серебренникова К.Г., Феофилактова Л.Ф., Гайсин И.Р., Зайцева Н.В. Течение беременности и исходы родов у женщин с первичной артериальной гипертензией // Труды Ижевской государственной медицинской академии. – Т. 40. – Ижевск: Экспертиза, 2002. – С. 178–181.

35. Гайсин И.Р. Эссенциальная артериальная гипертензия у женщин: влияние на течение беременности и исходы родов // Кардиоваскулярная терапия и профилак­тика. – 2003. – Т. 2,  № 3 (Приложение “От иссле­дований к стандартам лечения”: Материалы Российского национального конгресса кардиологов. 7–9 октября 2003, Москва). – С. 76.

36. Гайсин И.Р., Беринг З., Мюллер Д.Н., Люфт Ф.С. Существует ли взаимосвязь регулирующего Т-клеточный ответ гена CTLA4 с преэклампсией? // Материалы семинара “Ангиопластика и стентирование коронарных артерий в лечении ишемической болезни сердца”. Будапешт–Печ–Ижевск, Россия–Венгрия, 2004. – С. 35–40.

37. Гайсин И.Р. Некоторые вопросы генетики артериальной гипертензии у беременных женщин // Труды Ижевской государственной медицинской академии: Сборник научных статей. – Т. 42. – Ижевск: Экспертиза, 2004. – С. 132–134.

38. Гайсин И.Р., Лещинский Л.А. Оценка качества жизни и клинико-психоло­гических соотношений у беременных жен­щин с артериальной гипертензией // Медико-социальные проблемы демографии: Сборник статей. – Ижевск: Экспертиза, 2004. – С. 37–42.

39. Гайсин И.Р. Молекулярные и генетические механизмы артериальной гипертензии у беременных // Достижения отечественной кардиологии: Тезисы научной конференции РКНПК МЗ РФ и Всероссийской конференции молодых ученых-кардиологов. 1–2 июня 2005 г., Москва. – М., 2005. – С. 46.

40. Гайсин И.Р., Лещинский Л.А. Артериальная гипертензия у беременных – фактор сердечно-сосудистого риска // Кардиоваскулярная терапия и профилак­тика. – 2005. – Т. 4,  № 4 (Приложение “Перспективы российской кардиологии”: Материалы Российского национального конгресса кардиологов. 18–20 октября 2005 г., Москва). – С. 74.

41. Гайсин И.Р. Лечение сердечно-сосудистых заболеваний у беременных женщин: учебное пособие. – Ижевск, 2005. – 32 с.

42. Гайсин И.Р., Лещинский Л.А. Качество жизни беременных с артериальной гипертонией // Казанский медицинский журнал. – 2005. – Т. 86,  № 5. – С. 368–371.

43. Лещинский Л.А., Максимов Н.И., Мультановский Б.Л., Гайсин И.Р., Быданова С.С. Корректоры метаболизма в кардиологии: монография. – Ижевск, 2007. – 176 с.

44. Гайсин И.Р. Происходит ли свободнорадикальная аутоагрессия при артериальной гипертонии у беременных женщин? // Морфологические ведомости. – 2007. – № 3-4. – С. 252–255.

45. Гайсин И.Р. Роль цитомембранных и генетических факторов при артериальной гипертонии у беременных женщин // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2007. – Т. 5, № 6. – Приложение 1 («Кардиология без границ»: Материалы Российского национального конгресса кардиологов, конгресса кардиологов стран СНГ. 9–11 октября 2007 г., Москва). – С. 60.

46. Гайсин И.Р., Шилина Л.В., Лещинский Л.А. Артериальная гипертония у беременных женщин: современные аспекты классификации, эпидемиологии и фармакотерапии // Труды Ижевской государственной медицинской академии: Сборник научных статей. – Т. 45. – Ижевск, 2007. – С. 126–133.

47. Гайсин И.Р. Метаболический синдром и беременность: некоторые аспекты проблемы // От научной идеи – к клинической практике: Материалы конференции, посвященной 70-летию кафедры госпитальной терапии ИГМА. 20 декабря 2007 г., Ижевск. – Ижевск, 2007. – С. 44–50.

48. Гайсин И.Р., Лещинский Л.А. Психосоматические, социально-психологические соотношения и качество жизни беременных с артериальной гипертонией // От научной идеи – к клинической практике: Материалы конференции, посвященной 70-летию кафедры госпитальной терапии ИГМА. 20 декабря 2007 г., Ижевск. – Ижевск, 2007. – С. 50–56.

49. Гайсин И.Р., Шилина Л.В., Лещинский Л.А. Актуальные вопросы гипертензивных нарушений во время беременности // От научной идеи – к клинической практике: Материалы конференции, посвященной 70-летию кафедры госпитальной терапии ИГМА. 20 декабря 2007 г., Ижевск. – Ижевск, 2007. – С. 56–62.

50. Смирнова Е.С., Гайсин И.Р., Шилина Л.В. Гипертрофическая кардиомиопатия у беременной женщины: клиническое наблюдение // От научной идеи – к клинической практике: Материалы конференции, посвященной 70-летию кафедры госпитальной терапии ИГМА. 20 декабря 2007 г., Ижевск. – Ижевск, 2007. – С. 152–156.

51. Максимов Н.И., Гайсин И.Р. Структурно-функциональное состояние артериальной стенки у беременных с гипертонической болезнью: медикаментозная коррекция // Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии: Тезисы IV Всероссийской научно-практической конференции. 4–5 марта 2008 г., Москва. – М., 2008. – С. 14.

52. Гайсин И.Р. Артериальная гипертония у беременных // Казанский медицинский журнал. – 2008. – Т. 89, № 2. – С. 190–194. 

53. Лещинский Л.А., Гайсин И.Р., Максимов Н.И. Базисная и метаболическая терапия гипертонической болезни у беременных // Клиническая медицина. – 2008. – Т. 86, № 9. – С. 25–28.

54. Гайсин И.Р., Шилина Л.В., Валеева Р.М., Максимов Н.И. Клинико-эпидемиологические характеристики пороков сердца у беременных женщин // Артериальная гипертензия. – 2008. – Т. 14, № 2. – Приложение № 1 (Материалы Второй Всероссийской научно-практ. конф. с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика». 18–19 сентября 2008 г., Санкт-Петербург). – С. 22.

55. Лещинский Л.А., Гайсин И.Р., Максимов Н.И. Метаболические средства – компонент рациональной фармакотерапии хронической артериальной гипертензии у беременных // Артериальная гипертензия. – 2008. – Т. 14, № 2. – Приложение № 1 (Материалы Второй Всероссийской научно-практ. конф. с междунар. участ. «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика». 18–19 сентября 2008 г., Санкт-Петербург). – С. 52.

56. Максимов Н.И., Гайсин И.Р., Валеева Р.М., Шилина Л.В., Лещинский Л.А. Организация кардиологической помощи  беременным женщинам в Удмуртской Республике // Артериальная гипертензия. – 2008. – Т. 14, № 2. – Приложение № 1 (Материалы Второй Всероссийской научно-практ. конф. с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика». 18–19 сентября 2008 г., Санкт-Петербург). – С. 54.

57. Петухова В.А., Валеева Р.М., Гайсин И.Р., Шилина Л.В., Золотарева Е.Ю. Ведение беременности, родов и послеродового периода у женщин с синдромом Марфана // Артериальная гипертензия. – 2008. – Т. 14, № 2. – Приложение № 1 (Материалы Второй Всероссийской научно-прак. конф. с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика». 18–19 сентября 2008 г., Санкт-Петербург). – С. 73.

58. Гайсин И.Р., Максимов Н.И. Ремоделирование сердца и сосудов у беременных с артериальной гипертонией // Морфологические ведомости. – 2008. – № 3-4. – С. 165–169.

59. Максимов Н.И., Гайсин И.Р., Валеева Р.М., Шилина Л.В., Исхакова А.С. Организация кардиологической помощи  беременным с пороками сердца в Удмуртской Республике // Здоровье, демография, экология финно-угорских народов. – 2008. – № 3-4. – С. 6–11.

60. Гайсин И.Р., Валеева Р.М., Шилина Л.В., Чернышева Н.Ю., Максимов Н.И. Система оказания кардиологической помощи беременным женщинам в Удмуртской Республике // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2009. – Т. 5, № 1. – С. 6–11.

61. Гайсин И.Р., Максимов Н.И., Исхакова А.С., Смирнова Е.С., Шилина Л.В., Вавилкина Ж.В., Ополонский Д.В., Соловьева А.А. Особенности липидного обмена при артериальной гипертонии у беременных женщин // Пермский медицинский журнал. – 2009. – Т. 26, № 2. – С. 6271.

62. Гайсин И.Р., Валеева Р.М., Вавилкина Ж.В., Исхакова А.С., Золотарева Е.Ю. Синдром Марфана у беременных женщин // От диспансеризации – к высоким технологиям: Материалы конференции, посв. 30-летию Республиканского (Удмуртской Республики) клинико-диагностического центра. 24–25 августа 2009 г., Ижевск. – Ижевск, 2009. – С. 28–29.

63. Шилина Л.В., Гайсин И.Р., Валеева Р.М., Смирнова Е.С.,  Лещинский Л.А. Пролапс митрального клапана у беременных: медикаментозная поддержка, течение гестации и исходы родов // От диспансеризации – к высоким технологиям: Материалы конференции, посвященной 30-летию Республиканского (Удмуртской Республики) клинико-диагностического центра. 24–25 августа 2009 г., Ижевск. – Ижевск, 2009. – С. 98.

64. Гайсин И.Р., Максимов Н.И., Валеева Р.М., Исхакова А.С. Факторы сердечно-сосудистого континуума у беременных женщин с артериальной гипертензией // Труды Ижевской государственной медицинской академии: Сборник научных статей. – Т. 47. – Ижевск, 2009. – С. 109–114.

65. Гайсин И.Р., Максимов Н.И., Валеева Р.М. Кардиоренальный континуум у беременных женщин с артериальной гипертензией // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. – Т. 8, № 5. – Приложение 1 (Материалы Российского национального конгресса кардиологов. 6–8 октября 2009 г., Москва). – С. 121.

66. Гайсин И.Р., Валеева Р.М., Максимов Н.И. Кардиоренальный континуум беременных женщин с артериальной гипертензией // Артериальная гипертензия. – 2009. – Т. 15, № 5. – С. 6065.






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.