WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

Карабаева Айгуль Жумартовна

АЛЬДОСТЕРОН КАК ФАКТОР ПРОГРЕССИРОВАНИЯ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ

ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК

Специальность 14.00.05 – внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой

степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург

2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»

Научный консультант:         доктор  медицинских наук, профессор

               Ашот Мовсесович Есаян

Официальные оппоненты:        доктор медицинских наук, профессор

Адольф Иванович Кирсанов

доктор медицинских наук, профессор

                               Александр Леонидович Арьев

                               

доктор медицинских наук, профессор

                               Алексей Владимирович Панов

Ведущая организация:                ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МОРФ

Защита состоится "_____"______________2009 г. в _______ час. на заседании

Диссертационного совета Д. 208.090.01 при

Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им.акад. И.П.Павлова (197089, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, д. 6/8)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке  Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова

Автореферат разослан "_____"___________________ 2009 года.

Ученый секретарь

Диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор                                        Т.В. Антонова



Актуальность проблемы. В настоящее время рост числа больных с хронической болезнью почек (ХБП)  рядом авторов расценивается как пандемия [Norris K., Vaughn C. 2003; Томилина Н.А., Бикбов Б.Т., 2005]. В прогрессировании ХБП и развитии кардиоваскулярных осложнений при данном состоянии существенное значение придается ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС) [Weber К.Т. et al., 1992]. Эффекты ангиотензина II в этих процессах достаточно хорошо изучены. Однако значению альдостерона, как независимому фактору развития и прогрессирования кардиоваскулярных и почечных повреждений, стали уделять внимание сравнительно недавно, когда были открыты неэпителиальные минералокортикоидные рецепторы (МР). Последние локализованы в кардиомиоцитах, гладкомышечных клетках сосудов сердца, почек и центральной нервной системы [Weber К.Т. 2001; Epstein M. 2001, 2003; Fuller P.J., Young M.J. 2005]. 

Альдостерон способствует фиброзированию тканей посредством нескольких механизмов: индукцией воспаления и фибриноидного некроза мелких артерий и артериол; воздействием на соответствующие рецепторы, локализованные в цитозоле сосудистых фибробластов; стимуляцией апоптоза кардиомиоцитов [Rocha R. et al. 2000]. Кроме того, воздействие альдостерона на систему фибринолиза через влияние на ингибиторы и активаторы плазминогена, такие как ингибитор активатора плазминогена 1 типа (PAI-1) и тканевой активатор плазминогена (t-PA), также способствует процессам фиброзирования [Duymelinck C. et al. 1997; Ponda M.P. et al. 2006].

  Нарушение соотношения PAI-1/t-PA приводит к развитию дисбаланса  системы фибринолиза и свертывающей системы. Поэтому уровень ингибиторов и активаторов плазминогена, а также наличие продукта деградации фибрина Д-димера, является маркером угнетения системы гемостаза с повышением тромбогенного потенциала крови [Newby D.E. et al. 2001]. В свою очередь Д-димер,  являясь независимым предиктором ишемической болезни сердца, ассоциируется с высоким риском кардиоваскулярных осложнений [Mills J.D. et al. 2002; Sabovic M. et al. 2005]. PAI-1 и t-PA синтезируются в основном эндотелием, поэтому повышенный уровень этих ферментов, так же как и повышенный уровень эндотелина-1, может рассматриваться как показатель дисфункции эндотелия (ДЭ). Обусловленная повышенным синтезом альдостерона ДЭ приводит к нарушению участия эндотелия в регуляции фибринолиза. С одной стороны это является важным звеном в патогенезе атеросклероза и формирования сердечно-сосудистых осложнений, а с другой – играет существенную роль в профиброзном эффекте альдостерона на миокард [Struthers A.D. 2005].

Исходя из вышеуказанного, становится очевидной необходимость блокирования неэпителиальных МР посредством назначения блокаторов альдостероновых рецепторов, среди которых наиболее известным является спиронолактон. В экспериментальных исследованиях было показано, что спиронолактон предотвращает вызываемое альдостероном ремоделирование кардиоваскулярной системы, а ко-инкубация эндотелиальных клеток совместно со спиронолактоном уменьшает эффект альдостерона по экспрессии PAI-1 [Weber K.T., Brilla C.G. 1991; Brown N.J. et al. 2002]. Доказана эффективность применения антагонистов рецепторов альдостерона и в клинических испытаниях. В частности, в исследовании RALES у пациентов с сердечной недостаточностью сообщается, что добавление к стандартной терапии спиронолактона достоверно значительно повышает уровень выживаемости [Pitt B. et al. 1999; Zannad F. et al. 2000]. 

Дополнительное назначение блокаторов альдостероновых рецепторов больным с ХБП, получающим ингибиторы АПФ или/и блокаторы ангиотензиновых рецепторов, приводит к дальнейшему снижению протеинурии и артериального давления – важнейших маркеров прогрессирования почечной недостаточности [Sato A., et al., 2003]. Однако ограничивает применение данного класса препаратов риск развития гиперкалиемии при сниженной скорости клубочковой фильтрации.

У больных с терминальной почечной недостаточностью, получающих диализную терапию уровень альдостерона остается высоким (McLaughlin N., et al., 2004). В то же время у данного контингента пациентов риск гиперкалиемии минимален вследствие отсутствия почечных эффектов альдостерона. Были проведены исследования и по применению спиронолактона у пациентов на гемодиализе (ГД), согласно которым при олигоанурии допустимо применение малых доз препарата без риска получения гиперкалиемии [Saudan P. et al. 2003; Gross E. et al. 2005]. Однако число таких работ крайне ограниченно, они были выполнены на небольшом числе пациентов и, в основном, преследовали цель изучить безопасность применения препарата. Работ, направленных на исследование долгосрочных терапевтических эффектов блокаторов альдостероновых рецепторов на кардиоваскулярные осложнения у гемодиализных больных с анурией другими авторами пока не опубликовано. 

Сведения, приведенные выше, определяют актуальность изучения роли альдостерона в развитии и прогрессировании кардиоваскулярных осложнений при ХБП.

Цель исследования: определение роли неэпителиальных эффектов альдостерона в повреждении сердечнососудистой системы при хронической болезни почек и разработка подходов к коррекции данных нарушений

Задачи исследования:

  1. Проанализировать взаимоотношения между концентрацией альдостерона плазмы, состоянием миокарда, эндотелиальной функции и системы гемостаза при хронической болезни почек в клинике и эксперименте.
  2. Изучить влияние нуклеотидного полиморфизма гена альдостеронсинтазы на концентрацию альдостерона плазмы, функцию эндотелия и состояние гемостаза у больных с разной степенью снижения почечной функции.
  3. Проанализировать воздействия блокады альдостероновых рецепторов на прогрессирование экспериментальной уремии и состояние миокарда у крыс с субтотальной нефрэктомией.        
  4. Оценить влияние терапии блокатором альдостероновых рецепторов спиронолактоном на ремоделирование миокарда и состояние функции эндотелия и гемостаза у гемодиализных больных с анурией.        
  5. Разработать рекомендации по  применению блокаторов альдостероновых рецепторов для коррекции структурно-функционального состояния миокарда и дисфункции эндотелия у пациентов на гемодиализе.

Научная новизна. На основе комплексного исследования определена роль альдостерона в ремоделировании миокарда и сосудов, развитии эндотелиальной дисфункции при прогрессирующем снижении функции почек. Впервые показано, что у больных, получающих терапию программным гемодиализом, блокада альдостероновых рецепторов в течение полугода спиронолактоном приводит к уменьшению ремоделирования миокарда и  оказывает стабилизирующий эффект на состояние эндотелия и систему гемостаза. При этом у таких больных длительный прием спиронолактона, несмотря на блокаду минералокортикоидных рецепторов, приводит к существенному снижению концентрации альдостерона плазмы.

Выявлено, что у пациентов с хронической болезнью почек тип ремоделирования миокарда ассоциирован с полиморфизмом гена альдостеронсинтазы.

На модели экспериментальной уремии (5/6 нефрэктомии у крыс линии Wistar) выявлено снижение индекса гипертрофии миокарда под влиянием блокады альдостероновых рецепторов спиронолактоном.

Практическая значимость: уточнение роли альдостерона в структуре причин формирования кардиоваскулярных осложнений у пациентов с хронической болезнью почек и использование разработанного подхода к коррекции указанных нарушений существенно улучшает эффективность терапии, оказывает позитивное влияние на процессы ремоделирования в органах и тканях.

Основные положения, выносимые на защиту:

Альдостерон является  важным независимым детерминантом ремоделирования сердца и сосудов, формирования дисфункции эндотелия и нарушений гемостаза при хронической болезни почек. При этом по мере нарастания концентраций циркулирующего альдостерона и эндотелина-1 наблюдается ухудшение параметров ремоделирования миокарда в сочетании с угнетением фибринолиза и активацией коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза. 

Концентрация альдостерона плазмы, выраженность дисфункции эндотелия и тромбогенного потенциала крови нарастают по мере снижения почечной функции и достигают максимума в V стадии хронической болезни почек у пациентов, получающих заместительную терапию гемодиализом.

Нуклеотидный полиморфизм гена альдостеронсинтазы  у пациентов с хронической болезнью почек ассоциирован с типами гипертрофии миокарда.

Блокада альдостероновых рецепторов спиронолактоном, как у больных на гемодиализе, так и при экспериментальной почечной недостаточности приводит к уменьшению выраженности ремоделирования сердца и проявлений эндотелиальной дисфункции, причем данный эффект препарата не зависит от его влияния на системное артериальное давление.

Апробация работы. Результаты исследования доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиоренальных отношений в клинике внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2007), V конференции Российского диализного общества (Москва, 2007), Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы в клинической практике: факторы риска, диагностика, терапия» (Санкт-Петербург, 2007), VI школе-семинаре регионального филиала Российского диализного общества Северо-Западного федерального округа «Актуальные проблемы хронической болезни почек» (Архангельск, 2007), представлены в виде стендовых докладов на II Международном медицинском конгрессе (Ереван, 2007), XLIV и XLV конгрессах Европейской почечной ассоциации – Европейской ассоциации диализа и трансплантации (Барселона, 2007; Стокгольм, 2008).

Реализация результатов работы. Результаты работы внедрены в практику нефрологических отделений № 1 и 2, отделения хронического гемодиализа клиники СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, а также отделения гемодиализа городской клинической больницы  № 15 г. Санкт-Петербурга, в практику учебной работы кафедры нефрологии и диализа факультета последипломного обучения и кафедры пропедевтики внутренних болезней СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. Получено положительное решение о выдаче патента на изобретение «Способ профилактики кардиоваскулярных осложнений у больных с хронической болезнью почек, находящихся на гемодиализе» (Заявка № 2007119515 от 22 мая 2007 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 39 печатных работ, из них 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 274 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатах ретроспективного анализа, пяти глав собственных исследований, двух глав обсуждения, выводов и списка использованных источников. Работа содержит  41 таблицу и иллюстрирована 23 рисунками. Список использованных источников состоит из 470 работ, включающих 95 публикаций на русском и 375 на иностранных языках.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Клинические исследования. В соответствии с целью и задачами работы был проведен ретроспективный анализ архивного материала (214 наблюдений, выполненных на кафедрах нефрологии и диализа и пропедевтики внутренних болезней, в НИИ нефрологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова). Также обследовано 250 пациентов с ХБП III-V ст. Из общего числа обследованных пациентов 142 получали консервативную терапию (ХБП III-IV ст.) и 108 находились на лечении программным гемодиализом (ХБП V ст.). В исследование были отобраны только гемодиализные пациенты с олигоанурией. Выборку больных с додиализными стадиями ХБП составили пациенты нефрологических отделений № 1 и 2 СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. В группу больных на ГД вошли пациенты отделений гемодиализа городской клинической больницы  № 15 г. Санкт-Петербурга и Ленинградской областной клинической больницы (г. Санкт-Петербург). Большинство обследованных больных с ХБП III-IV ст. страдали хроническим гломерулонефритом (ХГН) – 39,4%, эссенциальной гипертензией (ЭГ) – 20%; сахарным диабетом (19%), хроническим пиелонефритом (16,9%). Пациенты с другими заболеваниями почек составили незначительную долю среди представителей изученной выборки. Из общего числа обследованных, за исключением больных с ЭГ, у 88,5% (108 человек) течение основного заболевания осложнилось развитием синдрома артериальной гипертензии (АГ), средняя длительность которого составила 11,8±10,7 лет. Среди пациентов с ХБП V ст. основной причиной развития хронической почечной недостаточности (ХПН) и перевода на программный ГД также являлся ХГН (65%). Реже отмечались  аутосомно-доминантный поликистоз почек  (15,8%), хронический пиелонефрит (13%); и другие заболевания почек. Из общего числа представителей этой группы, за исключением больных с ЭГ, у 81,6% (84 человека) течение основного заболевания осложнилось развитием синдрома АГ, продолжительность которого в среднем составила 13,4±9,3 лет. Средняя длительность гемодиализной  терапии  у пациентов с ХБП V ст. достигала 7,0±4,3 лет. Больные на ГД были разделены на две группы. Испытуемым в первой выборке назначали блокатор альдостероновых рецепторов спиронолактон в дозе 25 мг/сут в дополнение к стандартной антигипертензивной терапии (ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, диуретики). Пациенты во второй группе получали только стандартную терапию. У всех больных определялась концентрация альдостерона плазмы (КАП), изучалось функциональное состояние эндотелия и состояние системы гемостаза, проводилось аллельное типирование полиморфизма гена CYP11B2 (T-344C), оценивались эхокардиографические параметры.

Изучение функционального состояния эндотелия осуществлялось с помощью определения биохимических маркеров – PAI-1, t-PA, эндотелина-1. Состояние системы гемостаза оценивалось по уровням PAI-1, t-PA, D-димера, морфофункциональной активации и агрегации  тромбоцитов, концентрации фибриногена по Клауcсу, активности антитромбина-III (АТ-III). Группы больных были сопоставимы по количеству проведенных исследований. У пациентов на ГД указанные параметры определялись дважды: в первой группе – до и после 6-месячного курса терапии спиронолактоном, во второй группе – исходно и через 6 месяцев наблюдения. Забор крови для выполнения гормональных и биохимических исследований осуществлялся строго утром натощак, а у больных на ГД – перед процедурой ГД. Все исследования (клинические и экспериментальные) выполнены в Центральной клинико-диагностической лаборатории СПбГМУ им.акад. И.П.Павлова.

КАП определяли с использованием иммуноферментного анализа (ИФА) на анализаторе иммуноферментных реакций АИФР-01 «Униплан» (Москва), набор реактивов  EIA-4128 фирмы DRG (Германия). Определение активности PAI-1 производилось на автоматическом коагулометре «Sysmex СА-560» (Япония) методом хромогенных субстратов, набор реактивов  Berichrom фирмы Dage Berhring (CША). Определение концентрации t-PA и эндотелина-1 осуществлялось по сэндвич-технологии методом ИФА на анализаторе АИФР-01 «Униплан» с использованием мышиных моноклональных антител к человеческому t-PA (реактивы Asserachrom t-PA, Diagnostica STAGO, Франция)  и эндотелину (реактивы Endotelin 1-21 ELISA System, Германия). Д-димер определялся методом агглютинации частиц латекса, покрытых моноклональными антителами (реактивы D-Dimer Test, Roche Diagnostics). Концентрацию фибриногена определяли по Клауcсу. Генетическое типирование гена альдостеронсинтазы проводилось с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием реактивов «ДНК-сорб», праймеров  НПФ «ЛИТЕХ» (Россия). Эхокардиография (ЭхоКГ) выполнялась на аппарате «Aloka SSD 500» (Япония). Толщина стенок и размеры полостей определялись из парастернальной позиции. Измерения производились в М-режиме. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали на основании формулы, предложенной Американским обществом ЭхоКГ [Kucherer H.F., Kuebler W.W. 1990]. Индексацию ММЛЖ проводили к площади поверхности тела.

Экспериментальные исследования проводились на самцах крыс линии Wistar. С целью создания почечной недостаточности животные подверглись субтотальной резекции (5/6) почечной ткани под наркозом с применением тиопентала натрия (50 мг/кг). В контрольной группе животным выполнено «ложное» оперативное вмешательство: почки извлекали в операционную рану и без повреждения помещали обратно. После проведения нефрэктомии животные были разделены на две экспериментальных группы. Крысам в первой выборке назначали с питьевой водой блокатор альдостероновых рецепторов спиронолактон (Gedeon Richter, Венгрия) в дозе 0,2  мг/сут. Во вторую экспериментальную группу вошли крысы, не получавшие спиронолактон. Для предупреждения гиперкалиемии с питьевой водой животные также получали фуросемид (Aventis Pharma Ltd, Индия) 0,03 мг на 100 г массы. Срок наблюдения составил 10 недель после нефрэктомии. Перед забоем у всех крыс измеряли артериальное давление (АДср), частоту сердечных сокращений (ЧСС). Кровь для исследований собирали при декапитации. При оценке биохимических показателей учитывался объем крови и суточный диурез каждой крысы. У животных определяли КАП, в сыворотке крови и моче измеряли концентрацию мочевины, креатинина, калия, натрия, общего белка, взвешивали миокард и определяли индекс гипертрофии миокарда, равный отношению массы ЛЖ к массе крысы [Okoshi K. et al. 2004; Sevilla M . et al. 2004].





Статистическую обработку результатов проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Применяли t-критерий Стьюдента для независимых и зависимых выборок. Наличие связи между признаками подтверждалось путем оценки линейного коэффициента корреляции Пирсона и непараметрического коэффициента корреляции Спирмена. Использовались также методы однофакторного дисперсионного и множественного линейного регрессионного анализов (процедура пошагового исключения). Результаты исследования представлены в виде средней арифметической (М) и ошибки средней (m, SE). Критический уровень отклонения нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05. Расчеты производились с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Альдостерон как независимый фактор прогрессирования почечных и кардиоваскулярных поражений при ХБП. В ходе ретроспективного анализа оценивались КАП, активность ренина плазмы (АРП), уровень "общего ренина" (ОР) плазмы и "неактивного ренина" (НР) плазмы. При анализе влияния клинико-лабораторных проявлений ХБП на КАП оказалось, что при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) > 60 мл/мин данный показатель достоверно не отличался у здоровых лиц, у пациентов с изолированным мочевым синдромом, нефротическим синдромом или АГ. Однако дальнейшее ухудшение функции почек сопровождалось достоверным нарастанием КАП, с достижением максимума в V ст. ХБП (рис. 1).

0 - здоровые, 1 -ХГН с ИМС, 2 -ХГН с АГ, 3 -ХГН с НС,

4 -ХБП III-IV ст., ХБП V ст.

Рис 1. Уровень КАП в исследованных группах

Регрессионный анализ выявил обратную нелинейную зависимость между Cсr и КАП (r = -0,78; p < 0,01; y = 67,2 – 4,41x). Линейный корреляционный анализ показал высоко достоверную прямую зависимость между КАП и Sсr (r = 0,96; p<0,01) и подтвердил обратную связь между Ссr и КАП (r=-0,71 p<0,01). Не обнаружено взаимосвязей между компонентами РААС и АД, хотя выявлены ожидаемые  корреляции АРП с ОР (r = 0,77; p<0,01) и НР с ОР (r = 0,96; p<0,01).

Использование непараметрического коэффициента корреляции Спирмена позволило обнаружить статистически значимую обратную связь между активностью ренина плазмы и концентрацией креатинина в сыворотке крови (rs = -0,58; р = 0,037).

Данные исследования свидетельствуют о нарастании КАП по мере прогрессирования ХБП. Это положение подтверждают и результаты других  экспериментальных и клинических работ [Rocha R. et al. 1998; Epstein M. 2001; Blasi E.R. et al. 2003; Ribstein J. et al. 2005; Nishiyama A, Abe Y. 2006]. В комплексе с другими известными данными, такие сведения, сами по себе,  могут косвенно свидетельствовать о роли альдостерона в качестве фактора, участвующего в развитии и прогрессировании кардиоваскулярных осложнений у пациентов с ХБП.

Концентрация альдостерона плазмы у больных с  ХБП III-V стадий. КАП определена у больных с разными стадиями ХБП. В первую группу вошли 40 пациентов с ХБП III-IV ст. и у 90 % из, которых имела место АГ. Вторую группу составили 82 пациента с ХБП V ст. на ГД с олигоанурией. У 76,8% из них течение заболевания осложнилось развитием АГ. Пациенты с АГ обеих групп получали ингибиторы АПФ, -адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов. КАП в группе диализных больных была существенно выше, чем у пациентов с III-IV стадией ХБП (рис. 2).

Рис. 2.  КАП у больных с ХБП III-IV и ХБП V стадий.

КАП в группе больных с ХБП III-IV ст. находилась в пределах референтных величин (154,62±12,03 пг/мл, при норме 10-160 пг/мл), в то время как в группе больных с ХБП V ст. – достоверно выше (486,11±51,85 пг/мл). Показатели КАП у больных с ХБП III-IV ст. были весьма вариабельны. Так у 62,5% пациентов значения КАП не превышали 160 пг/мл, а у 37,5% – были выше этого уровня. В группе больных с ХБП V ст. в целом КАП значительно превышала норму. При этом только 17,1% пациентов отмечались допустимые значения, в то время как у 82,9% больных КАП оказалась намного выше верхней границы нормальных значений. Более подробный  анализ показал, что уровень КАП ассоциирован с продолжительностью гипертензионного синдрома. При отсутствии АГ или ее длительности до 10 лет КАП была в пределах нормальных значений (111,4±7,9 пг/мл), тогда как  при продолжительности АГ свыше 10 лет КАП была повышена, как у больных с ХБП III-IV ст. (189,17±18,61), так и у пациентов  с ХБП V ст. (463,46±72,9). При этом в группе больных на ГД с АГ свыше 10 лет КАП резко возрастала по сравнению со значениями, выявленными у пациентов с додиализными стадиями ХБП (p<0,05). Таким образом, прогрессирующая ХБП и длительный стаж АГ являются факторами, способствующими нарастанию КАП.

При изучении связи КАП с показателями состояния миокарда, эндотелия и гемостаза у больных с ХБП в общей группе обнаружена достоверная прямая корреляция с ТМЖП (rs = 0,27; p=0,02)  и концентрацией эндотелина-1 (rs=0,43; p=0,0001) и обратная – с t-PA (r s =-0,22; p=0,03).

Следовательно, высокие значения КАП у представителей общей группы испытуемых ассоциированы с большей степенью ремоделирования миокарда и выраженной активацией эндотелиоцитов. Корреляционный анализ выявил статистически достоверную связь между КАП и концентрацией эндотелина-1 у больных с ХБП III-IV ст. (rs = 0,50; p = 0,005).

  Таким образом, у пациентов с ХБП III-IV ст., как и в общей группе, высокие значения КАП ассоциированы со значительной стимуляцией дисфункции эндотелия. Расчет коэффициента корреляции Спирмена в группе больных с ХБП V ст. установил  достоверную отрицательную взаимосвязь между КАП и концентрацией t-PA (rs = 0,30; p = 0,01).  Следовательно, у пациентов на ГД высокие значения КАП соответствуют наиболее низким показателям концентрации t-PA, что позволяет предполагать наличие дисбаланса в фибринолитическом звене системы гемостаза, ассоциированного с повышенным тромбогенным потенциалом крови.

Динамика КАП у больных ХБП V ст. под влиянием терапии спиронолактоном. Далее у пациентов с ХБП V ст. оценена динамика КАП относительно приема спиронолактона. Средний возраст принимавших спиронолактон составил 51,39±3,65 лет, не принимавших – 47,57±2,7. Сопоставление групп с помощью статистических критериев (по t-критерию Стьюдента р=0,09, по критерию Манна-Уитни р=0,09) указало на отсутствие  возрастных различий. Исходно КАП в первой группе составила 478,03±71,69 пг/мл, во второй – 489,64±76,06 пг/мл. Таким образом, и по этому параметру  сравниваемые выборки были сопоставимы.  Через 6 мес. наблюдения в группе больных, принимавших спиронолактон, КАП достоверно снизилась до  346,45±58,1 пг/мл (р <0,001 по сравнению с исходным уровнем), а в группе не принимавших – значимо наросла и составила 635,62±91,01 пг/мл (p<0,05 по сравнению с исходным уровнем). Применение коэффициента Спирмена выявило у пациентов, не принимавших спиронолактон, прямую связь между КАП и PAI-1 через 6 мес. от начала наблюдения (rs = 0,55, р = 0,015), в то время как в группе принимавших спиронолактон такой закономерности не выявлено (p>0,05), что указывает на стабилизирующее влияние препарата на фибринолитическое звено гемостаза.

Функция эндотелия и состояние системы гемостаза у больных с ХБП III-IV ст. и ХБП V ст. Изучение функционального состояния эндотелия и гемостаза у больных с разными стадиями ХБП показало, что у больных как с ХБП III-IV ст., так и у пациентов с ХБП V ст. значения  PAI-1 резко повышены (5,28±0,15 ед/мл и 5,13±0,1 ед/мл соответственно, p>0,05, при норме до 3,5 ед/мл). Показатели t-PA в обеих группах не превышали референтные значения (4,66±0,31 нг/мл и 4,93±0,2 нг/мл соответственно, p>0,05, при норме 1-12 нг/мл). Значения же эндотелина-1 (при норме 0,26±0,05 фмоль/мл) были умеренно повышены у додиализных пациентов (0,34±0,03 фмоль/мл) и резко повышены – у диализных (0,59±0,03, p<0,001).

Таким образом, обращает на себя внимание высокие значения PAI-1 в группах с СКФ < 60 мл/мин и, несмотря на нормальные значения t-PA, повышение активности PAI-1 свидетельствует об угнетении фибринолиза в указанных группах. При этом прогрессирующее повышение концентрации эндотелина-1 по мере нарастания степени ХБП позволяет говорить о значительном нарастании ДЭ по мере ухудшения функции почек, достигая максимума при развитии терминальной почечной недостаточности.

Применение коэффициента корреляции Спирмена выявило положительную корреляцию между концентрацией эндотелина-1 и КАП (rs=0,49; p=0,007) в группе больных с ХБП III-IV ст., а у пациентов с ХБП V ст. – отрицательную зависимость межу концентрацией t-PA и КАП (rs=-0,25; p=0,04). Таким образом, в обеих группах отмечалось повышение КАП, что, возможно, отчасти обусловливает ДЭ и дисбаланс в системе t-PA/PAI-1, приводящий к угнетению фибринолиза.

Показатели коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза представлены в табл. 1, из которой видно, что число активных форм тромбоцитов увеличено в обеих группах, но у пациентов с ХБП V ст. концентрация фибриногена достоверно выше.

Таблица 1.

Показатели функциональной активности тромбоцитов, фибриногена и антитромбина-III у пациентов с ХБП III-IV ст. и ХБП V ст., М ± m

Показатель

Норма

ХБП III-IV ст.

(n=30)

ХБП V ст.

(n=30)

Достоверность различий (р) между группами

Дискоциты, %

81,5-91,6

73,55±1,73

75,92±1,74

p>0,05

Дикоэхиноциты, %

5,4-14,2

23,29±1,73

20,32±1,62

p>0,05

Сфероциты, %

0,5-3,0

1,7±0,29

2,67±0,64

p>0,05

Сфероэхиноциты, %

0-2,65

0,67±0,19

0,85±0,29

p>0,05

Сумма активированных тромбоцитов, %

7,9-17,7

26,45±1,73

24,07±1,74

p>0,05

Агрегаты тромбоцитов, %

6,1-7,4

11,09±0,91

8,91±0,71

p>0,05

Малые агрегаты, %

1,8-3,9

5,8±0,48

4,94±0,43

p>0,05

Средние и большие агрегаты, %

0,07-0,23

0,16±0,03

0,09±0,04

p>0,05

Фибриноген, г/л

1,8-3,5

4,0±0,17

4,68±0,22

p<0,05

Антитромбин-III, %

75-125

95,61±3,73

84,52±2,88

p>0,05

Таким образом, у пациентов с ХБП уже в III стадии заболевания отмечалось угнетение фибринолиза и активация тромбоцитарного звена гемостаза. Кроме того, имело место нарушение реологических свойств крови, более выраженное у пациентов на ГД.

Динамика функционального состояния эндотелия и показателей гемостаза у больных с ХБП V ст. на фоне терапии спиронолактоном. Далее нами было проанализировано исходное состояние системы гемостаза и функция эндотелия у больных с ХБП V ст. в двух группах – принимавших (группа 1) и не принимавших (группа 2) спиронолактон и динамика указанных показателей на фоне терапии.  Данные анализа показали высоко достоверное снижение PAI-1 (5,23±0,12 ед/мл до 3,54±0,15 ед/мл; p<0,001) и эндотелина-1 (с 0,62±0,04 фмоль/мл до 0,25±0,01 фмоль/мл; p<0,001). Несмотря на исходно нормальный уровень t-PA (5,02±0,3 нг/мл) на фоне приема препарата отмечается его достоверное повышение (до 5,88±0,3; p<0,001). Иная ситуация прослеживается в группе больных на ГД, не принимавших спиронолактон, у которых значения PAI-1 (исходно – 5,02±0,16 ед/мл, через 6 мес. – 4,99±0,26 ед/мл; p>0,05) t-PA (исходно – 4,79±0,26 нг/мл,  через 6 мес. – 4,74±0,28; p>0,05) остались на прежнем уровне, но отмечено  статистически значимое повышение концентрации эндотелина-1 (с 0,56±0,03 фмоль/мл до 0,72±0,03 через 6 мес; p<0,01). Сравнительная оценка указанных показателей через 6 месяцев в группе принимавших спиронолактон в сравнении с не принимавшими показала достоверно более низкие показатели PAI-1 (3,54±0,15 ед/мл и 4,99±0,26 ед/мл соответственно; p<0,001) и эндотелина-1 (0,25±0,01 фмоль/мл и 0,72±0,03 фмоль/мл, соответственно; p<0,001), а также достоверно более высокие значение t-PA (5,88±0,3 нг/мл и 4,74±0,28 p<0,01).

Сравнительная характеристика показателей коагуляционного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза у больных с ХБП V ст. относительно приема спиронолактона показала достоверное снижение только одного показателя – концентрации фибриногена, в то время как активность тромбоцитарного звена системы осталась на том же уровне (см. табл. 1). Таким образом, терапия спиронолактоном у пациентов на ГД с олигоанурией приводит к улучшению состояния фибринолитического звена системы гемостаза, улучшению реологических свойств крови и функционального состояния эндотелия, что, несомненно, имеет положительное значение в снижении риска кардиоваскулярных осложнений.

Характеристика ЭхоКГ параметров у больных с разными стадиями ХБП. Эхокардиографическое исследование исходно проведено 138 пациентам, из них 46 - с ХБП III-IV ст. и 92 - с ХБП V ст. на ГД.  Повторное исследование через 6 месяцев проведено 51 больному на ГД. Перед началом исследования группы были сопоставимы по степени поражения сердечно-сосудистой системы, наличию АГ, характеру проводимой терапии, основным параметрам ЭхоКГ. Установлено, что из 46 больных с ХБП III-IV ст. 47,8% (22 человека) страдали ИБС, при этом у 12 пациентов (26,1%) развились такие осложнения как инфаркт миокарда, нарушения ритма по типу фибрилляции предсердий и острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК). Из 92 больных на ГД ИБС была установлена у 13,04% пациентов (12 человек), при этом в анамнезе они имели такие осложнения, как инфаркт миокарда, ОНМК, гемофтальм, фибрилляция предсердий, уремический перикардит. Среди больных с ХБП III-IV ст. АГ констатирована у  89,1% пациентов (41 человек), а в группе больных с ХБП V ст. – у 79,3% (73 человека). По длительности АГ и уровню АД достоверных различий между группами не получено. У пациентов с ХБП V ст. длительность ГД составила 6,98±0,41 лет. При этом 28,3%  пациентов (26 человек) находились на диализной терапии менее 3-х лет. Сравнительная оценка эхокардиографических параметров между указанными группами представлена в табл. 2.

Таблица 2

ЭхоКГ параметры у больных с ХБП III-IV ст. и ХБП V ст.

Показатель, М±m

ХБП III-IV ст. (n=46)

ХБП V ст. (n=92)

Да, см

3,44±0,06

3,42±0,04

ЛП, см

4,61±0,09

4,32±0,08*

КДР, см

4,97±0,1

4,77±0,1

КСР, см

3,17±0,1

2,76±0,09**

КДО, мл

126,13±2,16

117,28±2,8*

КСО, мл

36,14±2,78

54,32±1,71***

УО, мл

89,89±2,77

64,15±2,16***

иКДО, мл/м

0,42±0,03

0,54±0,03*

Тзслж, см

1,3±0,04

1,24±0,02

Тмжп, см

1,43±0,05

1,25±0,02***

ММЛЖ, г

347,89±21,12

264,56±13,06***

ИММЛЖ, г/м

179,35±10,21

152,26±7,8*

ОТС

0,56±0,02

0,56±0,01

ФВ, %

65,1±1,76

66,8±0,92

S, %

36,44±1,27

40,21±0,92***

  Примечание: * -  р<0,05; ** -  р<0,01; *** - р<0,001

Согласно данным табл. 2 в обеих группах больных выявлены утолщение стенки ЛЖ с увеличением его массы, увеличение диаметра ЛП и основания аорты. Обращала на себя внимание большая степень ремоделирования у больных с ХБП III-IV ст. по сравнению с больными с ХБП V ст. Возможным объяснением этому могло бы быть положительное влияние коррекции гемодинамики и водно-электролитного баланса у больных, получающих терапию программным гемодиализом.

При изучении влияния КАП на состояние эндотелия, структуру и функцию миокарда в группе больных с ХБП III-IV стадий выявлена прямая зависимость между концентрацией эндотелина-1 и величиной КДО (r=0,78; p<0,05) и обратная – между концентрацией  t-PA и уровнем САД (r=-0,77; p<0,05). В группе пациентов с ХБП V ст. отмечена прямая связь Да с КАП (r =0,34; p<0,05), концентрацией эндотелина-1 (r =0,38; p<0,05) и длительностью АГ (r =0,3; p<0,05); прямая зависимость между величинами ЛП и концентрацией эндотелина-1 (r =0,31; p<0,05); ММЛЖ и концентрацией эндотелина-1 (r =0,41; p<0,05); ИММЛЖ и ДАД (r=0,38; p<0,05) или АДср и концентрацией эндотелина-1 (r =0,3; p<0,05); КДР и концентрацией эндотелина-1 (r =0,36; p<0,05), ДАД (r =0,46; p<0,05) и АДср. (r =0,36; p<0,05); КСР и ДАД (r =0,33; p<0,05); ТЗСЛЖ и КАП (r =0,35; p<0,05), ТЗСЛЖ и концентрацией эндотелина-1 (r =0,42; p<0,05); ТМЖП и КАП (r =0,3; p<0,05) и обратная связь между иКДО и концентрацией эндотелина-1 (r = -0,34; p<0,05).

Следующим этапом исследования явилось изучение влияния терапии спиронолактоном на параметры ЭхоКГ у больных на ГД. Сравнение групп больных перед началом исследования не выявило статистически значимых различий по основным показателям ЭхоКГ. Вместе с тем оценка состояния миокарда через 6 месяцев показала иную картину. Динамика данных эхокардиографии у больных, принимавших спиронолактон, приведена в табл. 3.

Таблица 3

Динамика ЭхоКГ данных у принимавших спиронолактон

Показатель, М±SD

Группа 1 - принимали спиронолактон, (n=21)

исходно

через 6 месяцев

Да, см

3,6±0,35

3,4±0,35**

ЛП, см

4,63±0,57

4,31±0,52**

КДР, см

4,7±0,85

3,94±0,78***

КСР, см

2,5±0,7

2,48±0,65

КДО, мл

120,55±13,16

120,45±14,0

КСО, мл

60,0±6,5

59,7±6,0

УО, мл

58,53±1,25

60,04±1,94

иКДО, мл/м

0,58±0,27

0,69±0,28**

Тзслж, см

1,3±0,17

1,23±0,2*

Тмжп, см

1,27±0,19

1,23±0,2

ММЛЖ, г

251,91±121,18

206,18±98,28**

ИММЛЖ, г/м

138,41±69,75

113,32±53,86**

ОТС

0,61±0,1

0,65±0,16

ФВ, %

65,29±10,76

66,38±11,24*

S, %

41,05±4,98

41,57±4,85

Примечание: * -  р<0,05; ** -  р<0,01; *** -  р<0,001

Данные табл. 3 свидетельствуют об улучшении ряда показателей: уменьшились диаметр аорты, размер ЛП и ЛЖ в диастолу, толщина ЗСЛЖ, а также масса миокарда и ее индексированное значение. На фоне исходно нормальных значений ФВ отмечается достоверное повышение этого показателя, что в совокупности со статистически значимым увеличением иКДО свидетельствует об улучшении функциональных возможностей ЛЖ.

Аналогично оценивалось изменение состояния миокарда через 6 месяцев и у не принимавших спиронолактон, что отображено в табл. 4.

Таблица 4

Динамика показателей ЭхоКГ у не принимавших спиронолактон

Показатель, М±SD

Группа 2 -  не принимали спиронолактон, (n=30)

исходно

через 6 месяцев

Да, см

3,6±0,24

3,88±0,33*

ЛП, см

4,33±0,28

4,75±0,21**

КДР, см

4,99±0,44

4,94±0,45

КСР, см

2,76±0,25

3,72±0,44**

КДО, мл

121,4±10,67

124,6±10,31**

КСО, мл

63,6±4,34

65,8±4,6***

УО, мл

58,35±1,82

57,42±1,49

иКДО, мл/м

0,58±0,15

0,47±0,1

Тзслж, см

1,24±0,05

1,46±0,09***

Тмжп, см

1,24±0,15

1,26±0,34

ММЛЖ, г

280,95±104,68

330,49±75,11*

ИММЛЖ, г/м

156,41±50,48

212,86±48,15**

ОТС

0,54±0,05

0,62±0,05**

ФВ, %

64,75±4,11

63,0±2,58

S, %

34,75±8,22

32,75±6,4

Примечание: * -  р<0,05; ** -  р<0,01; *** - р<0,001

Данные табл. 4 указывают на отрицательную динамику: наросли диаметр аорты, ЛП, КСР и КСО, КДО, толщина ЗСЛЖ и ОТС, масса и индекс массы миокарда ЛЖ. Следовательно, отчетливая разнонаправленная динамика показателей ЭхоКГ в 1-й и 2-й группах пациентов позволяет заключить, что спиронолактон обладает кардиопротективным действием у больных на ГД.

Типы геометрии левого желудочка у больных с ХБП III-V ст. Сравнительный анализ функционального состояния эндотелия и изменений в системе гемостаза при разных типах ремоделирования. При определении эхо-анатомии сердца выявлено, что наиболее распространенным типом являлась концентрическая гипертрофия левого желудочка (кГЛЖ) – 78 пациентов (56,5%), далее по частоте следуют концентрическое ремоделирование (КР) – 32 пациента (23,2%) и эксцентрическая гипертрофия левого желудочка (эГЛЖ) – 16 пациентов (11,6%).  Нормальную геометрию (НГ) имели лишь 12 пациентов (8,7%). Далее проводился сравнительный анализ КАП, состояния эндотелиальной функции, системы гемостаза с ХБП III-IV ст. и ХБП V ст. в зависимости от типа ремоделирования ЛЖ. Данные анализа не выявили статистически достоверной разницы в этих показателях: при всех типах ремоделирования имели место повышенная секреция альдостерона, активация эндотелия и системы гемостаза.

Иная картина наблюдалась в отношении ЭхоКГ параметров (табл. 5). При этом наиболее выраженные структурно-функциональные нарушения были отмечены у больных с кГЛЖ, что не противоречит данным других авторов [Грачев А.В. и др. 2000; London G.M. 2003; Исаков А.П., Выжимов И.А. 2006] и позволяет отнести данный тип ремоделирования  к прогностически наиболее неблагоприятному.

Таблица 5

Показатели ЭхоКГ у  больных с ХБП III-V ст. при различных типах ремоделирования, М±m

Показатель

НГ

(I тип)

КР

(II тип)

кГЛЖ

(III тип)

эГЛЖ

(IV тип)

n - 12

n - 32

n - 74

n – 17

Да, см

3,13±0,07

3,46±0,06*

3,45±0,05*

3,25±0,09

ЛП, см

3,57±0,15

4,6±0,11***

4,5±0,08***

4,25±0,16*

КДР, см

4,5±0,07

4,4±0,19

4,7±0,08

5,2±0,16***###&

КСР, см

2,67±0,11

2,57±0,16

2,88±0,08

2,99±0,16

КДО, мл

112,86±6,95

121,58±4,85

121,04±1,88

121,31±7,41

КСО, мл

28,21±2,58

40,35±3,46***

44,41±1,99***

44,71±3,94***

иКДО, мл/м

0,75±0,04

0,74±0,05

0,39±0,01***###

0,46±0,03***&

ТЗСЛЖ, см

0,86±0,04

1,16±0,02***

1,39±0,03***###

1,19±0,03***&&&

ТМЖП, см

0,93±0,02

1,14±0,02***

1,48±0,03***###

1,24±0,03***&&&

ММЛЖ, г

150,28±6,2

193,53±15,67

345,96±15,24***###

296,78±22,7***###

ИММЛЖ, г/м

86,47±2,8

105,65±8,5

187,91±7,51***###

169,22±15,05**###

ОТС

0,4±0,01

0,59±0,03**

0,6±0,01***

0,48±0,02**&&

ФВ, %

70,97±2,47

64,5±2,16

66,49±1,14

65,58±1,75

S, %

40,43±2,16

38,94±1,46

39,17±0,92

40,35±1,34

Примечание - различие с группой: * - I, # - II, & -  III типа;

*, #, & - p<0,05;  **, ##, && - p<0,01;  ***, ###, &&& - p<0,001

Влияние полиморфизма гена альдостеронсинтазы на течение ХБП, состояние эндотелия и миокарда. Обследовано 103 больных с ХБП III-V ст. Анализ распределений частот генотипов по полиморфному маркеру -344Т/С CYP11B2 показал, что 34% пациентов имели Т/Т генотип, 39,8% – Т/С генотип и 26,2% – С/С генотип, у которых были проанализированы КАП и состояние эндотелия. При этом выявлено, что КАП, PAI-1 и эндотелин-1 повышены у всех пациентов (КАП 466,59±84,43 пг/мл при генотипе Т/Т; 466,59±84,43 пг/мл при генотипе Т/С и 458,6±134,84 пг/мл при генотипе С/С; PAI-1 5,19±0,13 ед/мл при генотипе Т/Т; 5,09±0,13 ед/мл при генотипе Т/С и 5,27±0,2 ед/мл при генотипе С/С; эндотелин-1 0,59±0,04 фмоль/мл при генотипе Т/Т; 0,56±0,04 фмоль/мл при генотипе Т/С и 0,55±0,04 фмоль/мл при генотипе С/С). Концентрация t-PA при всех генотипах находилась в пределах референтных величин (4,73±0,26 нг/мл при генотипе Т/Т; 4,94±0,28 нг/мл при генотипе Т/С и 4,98±0,47 нг/мл при генотипе С/С). Таким образом, вне зависимости от генотипа отмечено резкое повышение КАП. У всех групп в одинаковой степени были повышены активность PAI-1 и концентрация эндотелина-1 при значениях t-PA в пределах референтных величин.

Далее изучено влияние нуклеотидного полиморфизма на уровень АД (табл. 6).

Таблица 6

Уровень САД, ДАД и АД ср. в зависимости от полиморфизма гена  альдостеронсинтазы

Показатель, М±m

Генотип Т/Т  (n=35)

Генотип Т/С (n=41)

Генотип С/С (n=27)

САД, мм рт.ст

133±2*

134±2#

142±2

ДАД, мм рт.ст

81±1&

86±1##

91±1**

АД ср. мм рт.ст

102,97±1,22**

106,47±1,32###

112,99±1,53

Примечание:*- р<0,01, **- р<0,001 между 1 и 3 группами; & - р<0,01 между 1 и 2 группами; # - р<0,05, ## - р<0,001, ### - р<0,01 между 2 и 3 группами

Из данных табл. 6 следует, что больные с С/С генотипом имели более высокий уровень САД и АДср. в сравнении с генотипами Т/С и Т/Т, в то время как при Т/С и Т/Т генотипах разница в уровне САД практически отсутствовала. Уровень ДАД был достоверно различен во всех группах: самые высокие цифры – у пациентов с С/С генотипом, далее следовали пациенты с Т/С генотипом, а наиболее низкие значения – у пациентов с Т/Т генотипом. Таким образом, гомозиготы по аллелю С имели самые высокие цифры АД.

Также в зависимости от нуклеотидного полиморфизма оценивалось функциональное состояние ЛЖ (табл. 7).

Таблица 7

Показатели ЭхоКГ в зависимости от полиморфизма гена альдостеронсинтазы

Показатель, М±m

Генотип Т/Т (n=28)

Генотип Т/С(n=26)

Генотип С/С (n=19)

Да, см

3,46±0,07

3,29±0,07

3,42±0,1

ЛП, см

4,34±0,14

4,42±0,18

4,46±0,2

КДР, см

4,18±0,14

4,59±0,16*

4,64±0,2*

КСР, см

2,44±0,14

2,71±0,12

2,82±0,14

КДО, мл

116,94±5,69

115,69±5,24

109,05±5,92

иКДО

0,59±0,05

0,56±0,06

0,44±0,06

КСО, мл

55,55±2,97

50,93±4,71

50,96±3,89

ММЛЖ, г

219,93±14,28

251,79±23,15

311,45±34,35#

ИММЛЖ, г/м2

123,09±8,83

143,4±13,74

183,81±22,21#

ТЗСЛЖ, см

1,24±0,03

1,27±0,05

1,31±0,06

ТМЖП, см

1,22±0,03

1,21±0,05

1,39±0,09##

ОТС

0,6±0,02

0,61±0,02

0,6±0,04

ФВ, %

60,03±2,09

70,44±1,52

66,78±1,56

S, %

40,18±1,3

41,24±1,81

40,25±1,01

  Примечание:  * - р<0,05 между 1 и 2 группами, ** - р<0,05 между 1 и 3 группами, # - <0,001, ## - p<0,05 между 1 и 3 группами

Данные табл. 7 показывают, что пациенты с Т/Т генотипом имели достоверно меньшие ММЛЖ и ИММЛЖ в сравнении с пациентами с С/С генотипом и меньший КДР в сравнении с пациентами с Т/С генотипом. Сопоставление ЭхоКГ параметров выявило при С/С генотипе большую ММЛЖ, а при С/С и Т/С генотипах – больший размер ЛЖ в диастолу; это свидетельствует о том, что наличие аллеля С ассоциировано с повышенной ригидностью и более выраженным нарушением геометрии ЛЖ. Оценка типа ремоделирования ЛЖ показала, что носители С/С генотипа в 57,9% имели кГЛЖ, в 31,6% – КР, в 10,5% – эГЛЖ,  НГ в данной группе отсутствовала. У носителей Т/С генотипа кГЛЖ выявлена у 57,7 % пациентов, КР– у 15,4%, эГЛЖ – у 15,4% и НГ – у 11,5%. При Т/Т генотипе кГЛЖ выявлена в 35,7%, КР – в 53,6%, эГЖ – в 7,1% и НГ – в 3,6%.

Изучение связи КАП с клинико-лабораторными показателями в группе больных с генотипом Т/Т не выявило достоверных взаимосвязей, а в группе больных с генотипом Т/С установлена прямая связь КАП с концентрацией эндотелина-1 (rs=0,63, р= 0,0001) , ТМЖП  (r s=0,43, р= 0,04) и диаметром ЛП (rs=0,48, р = 0,03). В группе с С/С генотипом выявлена прямая корреляция КАП с концентрацией эндотелина-1 (rs=0,46, р= 0,049) и обратная – с уровнем t-PA (rs=  -0,47, р= 0,04). Результаты исходных данных показывают, что наличие аллеля С предопределяет дисбаланс в фибринолитическом звене системы гемостаза с развитием протромботической активности, ДЭ, фиброза миокарда ЛЖ с нарушением его сферичности; характеризуется наибольшим процентом неблагоприятных типов ремоделирования ЛЖ, что в совокупности с более высоким уровнем АД позволяет отнести данный аллель к более неблагоприятному в прогностическом отношении.

Динамика лабораторных и инструментальных показателей в группах разных генотипов на фоне терапии спиронолактоном. Изучение динамики биохимических показателей в зависимости от нуклеотидного полиморфизма на фоне терапии спиронолактоном показало улучшение всех параметров у больных с Т/Т и С/С генотипами; у пациентов с Т/С генотипом получено снижение активности PAI-1 и концентрации эндотелина-1 (табл. 8). Динамики КАП не получено ни в одной группе (см. табл. 8)

Таблица 8.

Динамика биохимических показателей в зависимости от генотипа

на фоне терапии спиронолактоном, М±m, (n=62)

Гено-тип

КАП

PAI-1

t-PA

Эндотелин-1

исходно

через 6 мес.

Исход-но

через 6 мес.

Исход-но

через 6 мес.

Исход-но

через 6 мес.

Т/Т

(n=24)

466,59±

84,43

484,42±104,62

5,19±

0,13

3,89±

0,21***

4,73±

0,26

5,53±

0,29*

0,62±

0,13

0,38±

0,05***

Т/С

(n=23)

476,07±

86,46

485,61±118,81

5,09±0,13

3,84±

0,27**

4,97±0,28

5,12±0,37

0,61±

0,04

0,49±

0,05**

С/С

(n=15)

455,1±

131,69

480,67±155,27

5,27±

0,2

3,6±

0,33***

4,98±0,47

5,75±0,6*

0,6±

0,04

0,43±

0,08***

Примечание: * - p<0,05; ** - p<0,01; *** - p<0,001

Корреляционный анализ у гомозигот по Т аллелью выявил прямую связь КАП с концентрацией эндотелина-1 (rs=0,5, р= 0,01), САД max  (rs=0,48, р= 0,04) и ДАД max (rs=0,66, р= 0,002).

В группе гетерозигот по Т аллелью отмечена положительная взаимосвязь между КАП и PAI-1 (rs= 0,5; р = 0,03) , эндотелином-1 (rs=0,49; р=0,02), ММЛЖ (rs=0,51; р = 0,04), ИММЛЖ (rs=0,51; р = 0,04), ОТС (rs = 0,54; р = 0,03), ЛП (rs=0,79; р=0,0001), ТЗСЛЖ (rs = 0,56; р = 0,03), ТМЖП (rs = 0,62; р = 0,01).

Применение коэффициента корреляции Спирмена у гомозигот по С аллелью выявило достоверную взаимосвязь между КАП и активностью PAI-1 (rs = 0,54; р= 0,004). Таким образом, генотипу С/С соответствуют самые высокие уровни АД, выраженное нарушение сферичности ЛЖ, наибольший процент формирования концентрической ГЛЖ, что относит этих пациентов к группе высокого риска развития кардиоваскулярных осложнений.

Результаты экспериментального исследования. В работе изучалось также влияние альдостерона и его блокаторов на сердечно-сосудистую систему крыс линии Wistar с 5/6 нефрэктомией. Установлено, что у группы спиронолактона отмечена достоверно более высокая КАП по сравнению с контрольной группой (281,67±39,02 и 145,42±17,41 пг/мл, соответственно; р<0,01) и с группой без спиронолактона (207,55±32,86; р>0,05). Также у опытных групп имела место статистически более высокая концентрация калия и азотистых метаболитов сыворотки в сравнении с контрольной группой: калий в контрольной группе 4,34±0,1 ммоль/л, в группе спиронолактона - 7,92±0,26 (р<0,001), в группе без спиронолактона -  7,74±0,24 (р<0,001), мочевина в контрольной группе 6,08±0,19 ммоль/л, в группе спиронолактона - 18,6±0,47 (р<0,001), в группе без спиронолактона -  18,7 ±0,91 (р<0,001); креатинин в контрольной группе 0,04±0,002 ммоль/л, в группе спиронолактона - 0,07±0,001 (р<0,001), в группе без спиронолактона - 0,07±0,002 (р<0,001).

Из результатов исследования следует, что в опытных группах КАП превышает уровень контрольной группы, но разница достоверна лишь у животных группы спиронолактона. В опытных группах в сравнении с контрольной отмечены достоверно большие показатели калия, мочевины и креатинина.

Далее была измерена суточная экскреция электролитов, азотистых метаболитов и белка. При этом установлен достоверно более высокий суточный диурез, экскреция калия и суточная протеинурия у оперированных животных по сравнению с группой контроля: суточный диурез в контрольной группе – 3,79±0,36 мл, в группе спиронолактона – 13,56±1,78 мл (р<0,001), в группе без спиронолактона 12,16±1,26 мл (р<0,001), экскреция калия в контрольной группе 0,92±0,08 ммоль/24 ч, в группе спиронолактона - 2,02±0,15 (р<0,001), в группе без спиронолактона - 2,01±0,21 (р<0,001); протеинурия в контрольной группе – 0,01±0,001 ммоль/24ч, в группе спиронолактона – 0,04±0,01 (р<0,001), в группе без спиронолактона - 0,07±0,02 (р<0,001).

Из полученных результатов следует, что в опытных группах отмечена достоверно большая экскреция калия и белка с мочой в сравнении с контрольной группой, обусловленная развитием почечной недостаточности на фоне 5/6 нефрэктомии.

Достоверной разницы между суточной экскрецией белка и диуреза у животных, получавших спиронолактон, и у крыс с уремией без спиронолактона не получено, но прослеживается четкий тренд к уменьшению протеинурии (хотя и статистически недостоверный из-за относительной малочисленности наблюдений) в группе спиронолактона, что может свидетельствовать о нефропротективном эффекте препарата. Это не противоречит данным других исследований, выявивших значительное снижение протеинурии у  другой линии крыс – спонтанно гипертензивных крыс линии SHR-SP при приеме спиронолактона [Rocha R.et al. 1998, 1999].  Далее мы оценили влияние терапии спиронолактоном на изменение массы миокарда животных по индексу гипертрофии [Okoshi K. et al. 2004; Sevilla M. et al. 2004]. В группе спиронолактона данный показатель оказался сопоставимым с таковым у животных контрольной группы, в отличие от группы крыс с ХПН без спиронолактона. У последних отмечалось достоверное увеличение массы миокарда через 10 недель после нефрэктомии. Полученные данные также подтверждает предположение о кардиопротективных свойствах препарата (рис. 3).

1 – спиронолактон,  2 – без спиронолактона,  3 – контроль

Рис. 3. Индекс гипертрофии миокарда экспериментальных животных.

Далее оценивалось влияние спиронолактона на АДср. и ЧСС. Выявлено, что в группе спиронолактона АДср составило 151,3±2,7  мм рт. ст.,  ЧСС 393,8±17,6 уд/мин; в группе без спиронолактона - АДср 151,4±2,3  мм рт. ст. (р<0,001 относительно группы контроля),  ЧСС 369±14,1 уд/мин; в контрольной группе - АДср 121,15±1,8  мм рт. ст. (р<0,001 относительно группы контроля),  ЧСС 347,8±10,3 уд/мин. Таким образом, ЧСС была сопоставима во всех группах, однако показатели АД в опытных группах были достоверно выше. Сравнение индекса гипертрофии миокарда с показателями гемодинамики в опытных группах показало меньшую массу миокарда у животных, принимавших спиронолактон, при сопоставимых значениях АДср и ЧСС во всех группах. Это является косвенным свидетельством того, что спиронолактон оказывает кардиопротективный эффект в первую очередь за счет блокады неэпителиальных минералокортикоидных рецепторов.

Таким образом, проведенное нами исследование выявило повышение КАП, активацию эндотелия и дисбаланс в системе гемостаза, характеризующийся угнетением фибринолиза. ДЭ, нарастающая по мере прогрессирования ХБП, и изменения в системе гемостаза приводят к повышению тромбогенного потенциала крови. Сочетанное воздействие указанных нарушений в определенной степени обусловливает ремоделирование кардиоваскулярной системы.

Изложенное достаточно убедительно демонстрирует существенную роль альдостерона в прогрессировании кардиоваскулярных осложнений при хронической болезни почек.

  ВЫВОДЫ

1.  У больных с хронической болезнью почек в целом отмечается нарастание концентрации альдостерона плазмы, носящее нелинейный характер, в зависимости от выраженности почечной дисфункции и ассоциированное с длительностью артериальной гипертензии. Максимальные значения концентрации альдостерона плазмы выявляются у пациентов, получающих лечение гемодиализом.

  1. При хронической болезни почек выявляется повышение концентрации эндотелина-1 в плазме крови, прямо связанное со степенью снижения функции почек, что указывает на нарастание выраженности эндотелиальной дисфункции по мере прогрессирования почечной патологии.
  2. У больных с хронической болезнью почек в III и более высоких стадиях отмечается выраженное повышение активности ингибитора активатора плазминогена 1 типа, отсутствие Д-димера и активация тромбоцитов. В то же время сохранность системы антитромбина-III препятствует развитию локальной и/или диссеминированной гиперкоагуляции.

4. У больных с хронической болезнью почек III-IV ст. по сравнению с пациентами с V ст. отмечается более выраженная структурная перестройка миокарда, характеризующаяся достоверно большим размером левого предсердия, размером и объемом левого желудочка, увеличением толщины межжелудочковой перегородки, массы миокарда левого желудочка и более низкими значениями индекса конечного диастолического объема. Это, в целом, может свидетельствовать о позитивном влиянии гемодиализа на ремоделирование сердца.

  1. Пациенты с хронической болезнью почек -  гомозиготы по аллелю С гена альдостеронсинтазы характеризуются наиболее высокими цифрами артериального давления и наибольшей частотой развития концентрической гипертрофии левого желудочка.
  2. У крыс линии Wistar 5/6 нефрэктомия приводит к развитию отчетливой гипертрофии миокарда. Назначение спиронолактона в дозе 0,2 мг/сут таким экспериментальным животным в течение 10 недель достоверно уменьшает величину индекса гипертрофии миокарда левого желудочка, существенно не влияя на уровень артериального давления. 

7. Прием спиронолактона в дозе 25 мг/сут в течение 6 месяцев  приводит к уменьшению выраженности гипертрофии задней стенки левого желудочка и массы миокарда у больных на гемодиализе.

8. Назначение спиронолактона больным с V стадией хронической болезни почек способствует снижению концентрации эндотелина-1 и активности ингибитора активатора плазминогена 1 типа, что может указывать на позитивный  эффект данного препарата в отношении дисфункции эндотелия и угнетения фибринолиза.

9. У гемодиализных больных, получающих постоянную терапию спиронолактоном, отмечается снижение концентрации альдостерона плазмы, по-видимому, обусловленное нарастанием уровня свободного циркулирующего альдостерона, легко диффундирующего через диализирующую мембрану.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Для определения функционального состояния эндотелия и системы гемостаза у больных с хронической болезнью почек рекомендуется исследование концентрации альдостерона плазмы, активности ингибитора активатора плазминогена I типа, концентрации тканевого активатора плазминогена, фибриногена, уровня Д-димера, морфофункциональной активации тромбоцитов, антитромбина III.
  2. Повышение активности ингибитора активатора плазминогена 1 типа и концентрации эндотелина-1 у пациентов с хронической болезнью почек рекомендуется оценивать как дисфункцию эндотелия.
  3. Повышение активности ингибитора активатора плазминогена 1 типа, отсутствие Д-димера и низкие значения антитромбина III у пациентов с кардиоренальной патологией рекомендуется расценивать как проявление угнетения фибринолитической активности плазмы.
  4. Пациентам с анурией, получающим программный гемодиализ возможно назначение спиронолактона в дозе 25 мг в сутки с целью кардиопротекции и уменьшения проявлений эндотелиальной дисфункции без риска развития гиперкалиемии. 
  5. Снижение степени гипертрофии левого желудочка, уменьшение полостей сердца, диаметра аорты, улучшение функционального статуса левого желудочка, а также уменьшение проявлений эндотелиальной дисфункции у гемодиализных больных на фоне терапии спиронолактоном в дозе 25 мг в сутки позволяет рекомендовать прием блокаторов альдостероновых рецепторов как препараты кардиопротективного действия.

Список работ по теме диссертации

  1. Карабаева А.Ж. Альдостерон, сердечно-сосудистая система и почки.- Нефрология.- 2006.- №1 (10).- С.25-34
  2. Есаян А.М., Каюков И.Г., Карабаева А.Ж. Минералкортикоидные рецепторы: структура, механизмы активации.- Нефрология.- 2006.- №2 (10).- С. 28-31
  3. Карабаева А.Ж., Смирнов А.В., Каюков И.Г., Есаян А.М. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система при хронической болезни почек.- Нефрология.- 2006.- №3 (10).- С. 43-48
  4. Карабаева А.Ж., Есаян А.М., Каюков И.Г. Влияние полиморфизма гена альдостеронсинтазы на концентрацию альдостерона плазмы, функцию эндотелия, величину артериального давления и состояние миокарда левого желудочка у больных с хронической болезнью почек. Вестник Санкт-Петербургского университета.- 2008.- № 1, серия 11.- С. 24-31.
  5. Карабаева А.Ж., Есаян А.М., Каюков И.Г., Эммануэль В.Л., Кадинская М.И. Влияние спиронолактона на показатели системы гемостаза и эндотелиальной функции у больных на программном гемодиализе. Вестник Санкт-Петербургского университета.- 2007.- № 4.- серия 11.- С. 47-53
  6. Карабаева А.Ж., Есаян А.М., Каюков И.Г. Характеристика ремоделирования левого желудочка у больных с хронической болезнью почек по данным эхокардиографии и влияние на него терапии спиронолактоном. Клиническая медицина.- 2007.- № 12.- С. 44-48.
  7. Карабаева А.Ж.,  Есаян А.М., Каюков И.Г., Парастаева М.М., Береснева О.Н., Котенко Л.В., Севастьянова И.Е. Влияние спиронолактона на гипертрофию миокарда левого желудочка у крыс генетической линии Wistar с экспериментальной уремией. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 2008.- № 6.- С. 659-663
  8. Есаян А.М., Каюков И.Г., Карабаева А.Ж. Альдостерон и его рецепторы. Медицина и экология.- 2006.- №3 (40).- С. 10-16
  9. Карабаева А.Ж. К оценке эффективности фармакологической блокады эффектов альдостерона. Проблемы социальной медицины и управления здравоохранением. - 2006.- №3 (40).- С. 91-95
  10. Карабаева А.Ж. Дисфункция эндотелия в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Терапевтический вестник.- 2006.- №3 (11).- С. 22-27
  11. Карабаева А.Ж., Есаян А.М., Каюков И.Г., Кадинская М.И. Состояние системы гемостаза у больных с ХБП, получающих консервативную терапию и лечение программным гемодиализом. Материалы VI научно-практической конференции «Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике и в эксперименте». Санкт-Петербург, 5-7 января 2007 г.- Регионарное кровообращение и микроциркуляция.- 2007.- №1 (6).- С. 60-61
  12. Есаян А.М., Каюков И.Г., Карабаева А.Ж. Альдостерон как фактор прогрессирования хронической болезни почек и ее кардиоваскулярных осложнений.- Материалы научно-практической конференции «Современная кардиология: наука и практика». Приложение к журналу Вестник Санкт-Петербургской Государственной медицинской академии им. И.И Мечникова.- 2007.- №2.- С. 60
  13. Карабаева А.Ж., Есаян А.М., Каюков И.Г. Уровень альдостерона и PAI-1 у пациентов с хронической болезнью почек и артериальной гипертензией. Материалы III Всероссийской научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертензии». Казань  1-2 марта 2007 г. с.15.
  14. Карабаева А.Ж., Есаян А.М., Каюков И.Г. Состояние фибринолитической системы, системы гемостаза и функции эндотелия  у больных с хронической болезнью почек. Клинико-лабораторный консилиум.-  2007.- № 16.- С. 20-25
  15. Essaian A., Kaukov I., Karabayeva A. Spironolactone effects on plasma level of activator inhibitor plasminogene type 1 (PAI-1) in anuric hemodyalisis patients. Second International Medical Cоngress in Armenia.- June 27-30, 2007.- Р.55
  16. Карабаева А.Ж., Есаян А.М., Каюков И.Г., М.М.Тимофеев, О.В.Волкова, А.Д.Христенко. Влияние терапии спиронолактоном на уровень альдостерона и дисфункцию эндотелия у больных  на программном гемодиализе. Нефрология.- 2007.- №2 (11).- С.55-58
  17. Essaian A., Kaukov I., Karabayeva A., Kadinskaya M., Katysheva N. The influence of spironolactone on plasma level of plasminogen-activator inhibitor type 1 (PAI-1) in anuric hemodyalisis patients.- XLIV Congress ERA-EDTA (Barcelona), Nephrol. Dial.Transpl.- 2007.- Vol. 22, Suppl.6.- P.vi322
  18. Карабаева А.Ж., Есаян А.М., Каюков И.Г. Дисфункция эндотелия в патогенезе кардиоренальной патологии. Клинико-лабораторный консилиум.- 2007.- № 17.- С.15-21
  19. А.Ж. Карабаева,  А.М. Есаян, И.Г. Каюков. Ассоциация полиморфизма гена альдостеронсинтазы с концентрацией альдостерона плазмы, артериальной гипертензией и ремоделированием миокарда у больных на программном гемодиализе. Нефрология.- 2007.- № 3 (11).- С.48-52
  20. Карабаева А.Ж., Есаян А.М., Каюков И.Г., Кадинская М.И. Состояние эндотелиальной функции и системы гемостаза у больных с хронической болезнью почек, получающих консервативную терапию и лечение программным гемодиализом. Материалы V  конференции Российского диализного общества. Москва, 19 – 21 сентября 2007 г. – Нефрология и диализ.- 2007.- Т.9, N 3.-C. 258.
  21. Карабаева А.Ж., Есаян А.М., Каюков И.Г., Галкина О.В., Кадинская М.И. Динамика уровня альдостерона, показателей системы гемостаза и эндотелиальной функции у больных на программном гемодиализе под влиянием терапии спиронолактоном». Материалы Российского Национального конгресса кардиологов, конгресса кардиологов стран СНГ  «Кардиология без границ. Москва, 9-11 октября 2007 г. Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2007.- № 6 (5).- С. 129.
  22. Карабаева А.Ж., Есаян А.М., Каюков И.Г. Влияние полиморфизма гена альдостеронсинтазы на артериальное давление и состояние миокарда левого желудочка у больных  с хронической болезнью почек. Материалы Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной нефрологии», 17-18 октября  2007. Москва.- С.34
  23. Карабаева А.Ж., Есаян А.М., Каюков И.Г., Кадинская М.И. Оценка влияния терапии спиронолактоном на концентрацию альдостерона, показатели системы гемостаза и эндотелиальную дисфункцию у больных на программном гемодиализе. Материалы III Съезда фармакологов России «Фармакология – практическому здравоохранению», 23-27 сентября 2007 г, Санкт-Петербург.- С.1-1716-1-1717
  24. Карабаева А.Ж., Есаян А.М., Каюков И.Г., Кадинская М.И. Оценка функционального состояния эндотелия у больных с хронической болезнью почек. Материалы VI Международной конференции «Гемореология и микроциркуляция» 10-13 июня 2007 г, Ярославль.- С. 63
  25. Карабаева А.Ж., Есаян А.М., Каюков И.Г., Кадинская М.И. Оценка влияния терапии спиронолактоном на концентрацию альдостерона, показатели системы гемостаза и эндотелиальную дисфункцию у больных на программном гемодиализе. Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы в клинической практике: факторы риска, диагностика, терапия», 5-7 июня 2007 г, г. Санкт-Петербург. Клинико-лабораторный консилиум.- 2007.- № 17.- С.54
  26. Заявка на изобретение № 2007119515 РФ, МПК 7 А 61 К 31/585, А 61 З 9/10 Карабаева А.Ж., Есаян А.М., Каюков И.Г.  «Способ профилактики и лечения кардиоваскулярных осложнений у больных с хронической болезнью почек, находящихся на гемодиализе». Заявлено 27.05.2007, опубликовано в бюллетене № 33 от 27.11.2008.
  27. Karabayeva A.Zh., Esayan A.M., Kayukov I.G.. The interrelation of the polymorphism of the aldosterone-synthase gene with the hypertension severity and remodeling myocardium at patients receiving program of hemodialysis. Hypertension and the kidney. ISN Nexus Linking research to practice. November 29 – December 2, 2007, Vienna, Austria. P. 21.
  28. Есаян А.М, Карабаева А.Ж., Каюков И.Г. Показатели эхокардиографии у больных с хронической болезнью почек и их динамика под влиянием терапии спиронолактоном. Нефрология.- 2008.-. № 1(12).- С. 40-45.
  29. Карабаева А.Ж., Парастаева М.М., Береснева О.Н., Смирнов А.В., Есаян А.М., Каюков И.Г. Влияние спиронолактона на течение экспериментальной хронической почечной недостаточности и гипертрофию миокарда у крыс Wistar. Нефрология.- 2008.- № 1(12).- С. 64-68.
  30. Карабаева А.Ж., Есаян А.М., Каюков И.Г., Кадинская М.И. Влияние спиронолактона на концентрацию альдостерона плазмы и показатели коагуляционного и фибринолитического звеньев системы гемостаза у больных с хронической болезнью почек на лечении программным гемодиализом. Медицина и экология.- 2008.- № 1.- С. 71-75.
  31. Карабаева А.Ж., Есаян А.М., Каюков И.Г., Эмануэль В.Л., Кадинская М.И.  Динамика показателей системы гемостаза у больных с хронической болезнью почек на программном гемодиализе под влиянием терапии спиронолактоном. Ученые записки СПбГМУ.- 2008.- № 1.- С. 34-37.
  32.   Карабаева А.Ж. Минералкортикоидные рецепторы и альдостерон. Вестник Витебского Государственного медицинского университета. 2008.- № 2 (7).- С 11-17.
  33.   Карабаева А.Ж., Есаян А.М., Каюков И.Г. Дисфункция эндотелия у больных с хронической болезнью почек. Сборник трудов V  Международной научно-практической конференции «Дисфункция эндотелия: экспериментальные и клинические исследования». Витебск, 22-23 мая 2008 г, с. 17-19.
  34. Карабаева А.Ж. Экспериментальная оценка кардиопротективных свойств спиронолактона у субтотально нефрэктомированнных крыс Wistar. Вестник Южно-Казахстанской медицинской академии.- 2008.- № 2 (3).- С. 171-174.
  35. Карабаева А.Ж. Дисфункция эндотелия у больных на гемодиализе и ее коррекция под влиянием терапии спиронолактоном. Денсаулы сатауды дамыту журналы.- 2008.- № 2 (47).- С. 69-71.
  36. Карабаева А.Ж. Динамика показателей эхокардиографии под влиянием терапии спиронолактоном у больных с додиализными стадиями хронической болезни почек и на программном гемодиализе. Денсаулы сатауды дамыту журналы.- 2008.- № 2 (47).- С. 71-74.
  37. Карабаева А.Ж. Состояние системы гемостаза у больных на программном гемодиализе и его коррекция под влиянием терапии спиронолактоном. Здоровье и болезнь.- 2008.- № 2 (68).- С. 123-126.
  38. Карабаева А.Ж. Нарушение функции эндотелия у больных с разными стадиями хронической болезни почек. Клинико-лабораторный консилиум.- 2008.- № 21.- С. 49-52.
  39. Карабаева А.Ж. Влияние терапии блокатором альдостероновых рецепторов спиронолактоном на уровень альдостерона и ингибитора активатора плазминогена 1 типа у больных на программном гемодиализе. Медицина и экология. – 2008. – 49, № 4. – С. 63-67.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД – артериальное давление

АДср – среднее артериальное давление

АТ-III  – антитромбин-III 

АГ – артериальная гипертензия

АРП – активность ренина плазмы

ГД – гемодиализ

ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка

Да – диаметр аорты

ДАД – диастолическое артериальное давление

ДЭ – дисфункция эндотелия

ЗСЛЖ – задняя стенка левого желудочка

иАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИМС – изолированный мочевой синдром

ИФА – иммуноферментный анализ

КАП – концентрация альдостерона плазмы

КР – концентрическое ремоделирование

ЛЖ – левый желудочек

ММЛЖ – масса миокарда левого желудочка

МР – минералкортикоидные рецепторы

НГ – нормальная геометрия

НР – неактивный ренин

НС – нефротический синдром

ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения

ОР – общий ренин

ОТС – относительная толщина стенки левого желудочка

ПН – пиелонефрит

ПЦР – полимеразная цепная реакция

РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД – систолическое артериальное давление

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

ТМЖП – толщина межпредсердной перегородки

ХБП – хроническая болезнь почек

ХПН – хроническая почечная недостаточность

ХГН – хронический гломерулонефрит

ЧСС – число сердечных сокращений

ЭГ – эссенциальная гипертензия

ЭхоКГ - эхокардиография

Сcr – клиренс креатинина

Scr – креатинин сыворотки

CYP11B2 – ген альдостеронсинтаза

PAI-1 – ингибитор активатора плазминогена 1 типа

t-РА – тканевой активатор плазминогена

  S, % – сократительная способность миокарда






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.