WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

На правах рукописи

ФЁДОРОВ АЛЕКСЕЙ ЮРЬЕВИЧ

Применение металлсодержащих реагентов в реакциях арилирования. Методологии модификации кумаринов

02.00.03 – органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук

МОСКВА - 2008

Работа выполнена на кафедре органической химии Нижегородского государственного университета им. Н.И. Лобачевского.

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:

академик РАН, доктор химических наук, профессор Белецкая Ирина Петровна (МГУ им. М.В. Ломоносова, химический факультет) ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор химических наук, профессор Травень Валерий Федорович (РХТУ им. Д.И. Менделеева) доктор химических наук, профессор Злотин Сергей Григорьевич (ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН) доктор химических наук, профессор Ненайденко Валентин Георгиевич (МГУ им. М.В. Ломоносова, химический факультет) ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Институт металлоорганической химии им. Г.А. Разуваева РАН

Защита диссертации состоится ____________________ 2008 г. в ______ час.

на заседании Диссертационного Совета Д 002.222.01 по химическим наукам при Институте Органической Химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу 119991 г. Москва, Ленинский проспект, 47.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ИОХ РАН.

Автореферат разослан _______________________2008 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор химических наук Л.А. Родиновкая

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Настоящая работа посвящена синтезу различных типов флавоноидных производных введением в полиметокси-содержащий кумариновый скелет замещенных арильных фрагментов с целью получения соединений, обладающих противоопухолевой активностью.

Онкологические заболевания являются одной из наиболее острых проблем современной медицины не только в нашей стране, но и во всем мире. Рак молочных желез, по отношению к клеткам которого тестировались полученные в работе соединения, по данным Всемирной организации здравоохранения, входит в число пяти наиболее часто встречающихся и требующих особого внимания видов онкологических заболеваний. Прогноз 50% увеличения числа онкологических заболеваний к 2020 году создает огромную потребность в развитии новых методов борьбы с раковыми заболеваниями.* Выделенные за последние 6-8 лет из природных источников 3- и 4арилкумарины, а также более сложные бензопирано-, бензофурано- и индолокумарины, проявляют широкий спектр биологических свойств, включающих высокую противоопухолевую активность по отношению к раковым клеткам, обладающим множественной лекарственной устойчивостью, антивирусные свойства, в том числе анти-ВИЧ активность, а также способность обратимо ингибировать ацетилхолинэстеразу. Последнее свойство важно для лечения ряда нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Альцгеймера. На основании этих данных в качестве объектов, способных проявлять важные биологические свойства, были выбраны несколько типов молекул, содержащих кумариновый скелет: 4-гетерилкумарины, 4-аминокумарины, 3-арилкумарины, а также тетрациклические [4,3-c] бензопирано-, бензопираноно- и изохинолинокумарины.

Ключевой стадией получения всех этих производных в соответствии с предложенной нами синтетической методологией является проведение реакции арилирования в положении «3» или «4» кумаринового скелета. Использование металлокомплексного катализа привело в последние десять лет к настоящему ренессансу Ульмановской химии. Однако, несмотря на значительный прогресс, * Материалы 42nd Intl. Meeting on Medicinal Chemistry, 5-7 July 2006, Marseille, France.

достигнутый в металлокомплексном катализе за последние 20 лет, каталитические методологии пока не способны стать инструментом органической химии, применяемым для решения всех существующих синтетических задач. Поэтому для арилирования в положение «3» 4-гидроксикумаринов нами были использованы новые полифункциональные висмут- и свинецорганические реагенты, позволяющие в три-четыре one-pot стадии проводить синтез тетрациклических бензопирано-, бензопираноно- и изохинолинокумаринов. Создание таких полифункциональных арилирующих агентов и их применение для синтеза сложных природных соединений потребовало проведения глубоких и систематических исследований закономерностей процессов восстановительного сочетания, недостаточно изученных к началу наших работ. Для этого были исследованы механизмы реакций восстановительного сочетания, изучено влияние стерических и электронных факторов, а также заторможенного псевдовращения в координационных сферах атомов висмута и свинца на эффективность и селективность процессов арилирования.

Таким образом, представленная работа актуальна не только с точки зрения синтеза аналогов природных соединений, обладающих важными биологическими свойствами, но и с позиций создания новых синтетических методологий С-, О- и Nарилирования, а также изучения фундаментальных основ реакций восстановительного сочетания, значительный вклад в развитие, которых к началу наших исследований внесли проф. В.А. Додонов в России, Нобелевский Лауреат Д.Г.Р. Бартон, и проф. Ж.-П. Фине во Франции, а также проф. Д. Пинхе в Австралии.

Цель диссертационной работы включает два основных аспекта:

- поиск наиболее эффективных методологий арилирования с применением арильных производных висмута и свинца.

- применение реакций арилирования с участием висмут- и свинецорганических реагентов, а также каталитических реакций кросс-сочетания в синтезе новых флавоноидных производных, проявляющих противоопухолевую активность.

Научная новизна и практическая ценность работы.

Показано, что реакции С- и N-арилирования с участием арильных триацетатов свинца проходят по согласованному механизму без участия радикальных аддуктов.

Синтезирован ряд новых оптически активных производных Bi(V). Получен первый пример энантиоселективного арилирования прохиральных органических субстратов с участием висмуторганических производных.

Показано, что орто-заместители в ароматических фрагментах висмуторганических арилирующих агентов оказывают большое влияние на эффективность и селективность процессов С-арилирования амбидентных нуклеофилов, а также О- и N-арилирования спиртов, фенолов и аминов.

Впервые показано, что арильные производные Bi(V) являются эффективными реагентами в реакциях арилирования для переноса на органический субстрат сильно-электронодонорных ароматических фрагментов. При использовании в качестве арилирующих агентов диацетатов и дихлоридов трис(полиметоксиарил)висмута продукты С-арилирования амбидентных нуклеофилов, а также О- и N-арилирования спиртов и аминов были выделены с хорошими выходами.

Созданы новые полифункциональные арилирующие агенты, содержащие в орто-положении арильного фрагмента висмут- и свинецорганического реагента легко функционализируемые хлор-(или бром)метильные, азидометильные, метоксиметоксиметильные и метоксикарбонильные фрагменты. Применение этих реагентов позволило синтезировать ряд новых 3-арилзамещенных кумаринов, а также тетрациклических бензопирано-, бензопираноно- и изохинолинокумаринов с применением каскадных методологий (3-4 one-pot стадий синтеза). Предложенный метод позволяет получать все вышеуказанные производные с хорошими – высокими выходами.

Синтезирован ряд новых 4-гетерилкумаринов с применением каталитической реакции Сузуки – Мияура между 4-трифторметилсульфонатами кумаринов и соответствующими гетерилбороновыми кислотами. Все 4гетерилкумарины были выделены с выходами 75-96%.

Синтезирован ряд новых 4-аминокумаринов по реакциям каталитического аминирования или присоединения-элиминирования между 4трифторметилсульфонатами кумаринов и соответствующими аминами. Все 4аминокумарины получены с выходами 80-98%.

Исследована противоопухолевая активность ряда флавоноидных производных. Найдено несколько новых производных кумарина, проявляющих высокую цитотоксическую активность по отношению к опухолевым клеткам рака молочных желез человека HBL100.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на VII Всероссийской конференции по металлоорганической химии (Москва, 1999 г), международной конференции «Новые подходы в координационной и металлоорганической химии. Взгляд из 21 века» (Нижний Новгород, 2002 г), международном симпозиуме – мемориале М. Вольпина «Современные тенденции в металлоорганической и каталитической химии» (Москва, 2003 г), XVII Д.И.

Менделеевском конгрессе (Казань, 2003 г), международном конгрессе «Третья Марсельская конференция по органической химии (RCOM 3)» (Марсель, Франция, 2004 г), международной конференции «Современные тенденции в металлоорганической и полимерной химии» (Москва, 2004 г), международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006 г), международной конференции «Химия азотсодержащих гетероциклов ХАГ-2006» (Харьков, Украина, 2006 г), а также на 15-th European Symposium on Organic Chemistry (Дублин, Ирландия, 2007 г).

Публикации. Основные материалы диссертации опубликованы в научных статьях в отечественных и зарубежных журналах и 14 тезисах докладов научных конференций.

Отдельные части работы выполнены при финансовой поддержке грантов КЦФЕ PD02-1.3-443 (2002-2004 гг), РФФИ (02-03-33021 (2002-2004гг)); РФФИ (0603-32772 (2006-2008 гг)), INTAS YSF 2002-122 (2003г), INTAS № 03-514915 (20042006 гг), ФЦП (2007-3-1.3-22-01-584), стипендии PECO-NEI (1997-1998 гг) для постдокторской стажировки от правительства Республики Франция (Ministere Francais de l’Education Nationale, de Enseignement Superieur et de la Recherche) и контракта с национальным центром научных исследований Франции (2000 г) (Charge de Recherche Associe au CNRS).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 326 страницах, состоит из введения, 6 глав, выводов и списка литературы. Она содержит таблиц, 53 рисунка, 71 схему. Библиографический список насчитывает 4наименования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Изучение арилирующей способности различных типов висмут- и свинецорганических соединений.

Висмут- и свинецорганические соединения используются для арилирования различных типов нуклеофилов. Эти реакции разделяют на два типа:

- реакции С-арилирования, протекающие через образование ковалентного интермедиата А (схема 1А);

- реакции О- и N-арилирования, катализируемые солями меди и основанные на окислительно-восстановительных переходах Cu(I) – Cu(III) (схема 1В).

Nu-H + Base Nu + Base-H A) X Nu Ar Ar Nu + Bi Ar ArNu + Ar2BiY Bi Ar Ar Ar Y Y - X Ph3Bi(OAc)B) R-ZH R-ZH [R-ZH Cu(I)X] R-Z-Ph + X Cu Ph OAc Cu(I)X Cu(I)X, X, Y = Hal, OAc Ph2BiOAc Z = O, NH, NR' Схема Вопрос о радикальной или гетеролитической природе реакций арилирования с участием производных висмута и свинца, сопровождающихся изменением валентного состояния металла (Bi(V) Bi(III) и Pb(IV) Pb(II)) возник с момента открытия этих процессов в 80-х годах двадцатого века. Решение этой задачи оказалось сложной проблемой: классические спиновые ловушки, как правило, сами провоцируют радикальный распад элементорганического реагента, а известные до последнего времени внутримолекулярные радикальные ловушки были не способны фиксировать коротко живущие радикальные аддукты в клетке.

1.1 Попытка обнаружения радикалов в реакциях с участием арильных триацетатов свинца. Для изучения механизма реакций арилирования предложена новая радикальная ловушка – триацетат 2-(3.3-дифенилпропен-2илокси)фенилсвинца 6, полученный из бензофенона по схеме 2:

O O a OH b Cl c OEt d Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph 1 (77%) 2 (95%) 3 (99%) Ph Ph Ph O Ph O Ph O Ph e d f Br B(OH)2 Pb(OAc) 4 (89%) 5 (36%) 6 (56%) Схема 2. Синтез арильного триацетата свинца 6; реагенты и условия:

а) (EtO)2P(O)CH2C(O)OEt, NaH, толуол, 25 0С; b) DIBAL-H, толуол, -5 0С > 25 0С, 30 мин., 25 0С, 1 ч; c) CH3SO2Cl, Et3N, CH2Cl2, 5 0С, 7 ч, 25 0С, 8 ч;

d) 2-бромофенол, NaI (кат.), ТГФ, 6 ч, кипячение; е) (i) BuLi, ТГФ, -78 0С, 10 мин., (ii) B(OCHMe2)3, -78 0С -- > 25 0С, 10 ч., (iii) 10% HCl; f) Pb(OAc)4, Hg(OAc)2 (кат.), CHCl3, 45 0С, 2 ч., затем 10 ч. 25 0С.

Вклады радикального и гетеролитического направлений в реакциях восстановительного сочетания с участием производного 6 определялись по соотношению выходов продуктов согласованного сочетания и радикальной циклизации (схема 3).

O Ph Ph Ph Согласованный механизм Nu Ph Pb(OAc)3 O Ph Ph CHPhNu + Радикальный + механизм O O Nu 8 Схема Показано, что реакции С-арилирования -оксоэфира 10, -нитроэфира 12, нафтола-2 14 и стерически затрудненного 3,5-ди-трет-бутилфенола 16 (рис. 1) с применением реагента 6 приводят к продуктам типа 7 с хорошими – высокими выходами (схема 3). Для всех проведенных реакций получен корректный массовый баланс по субстрату (рис. 1).

O O CO2Et Me Me CO2Et a a ;

CO2Et ;

O2N CO2Et Ar O2N Ar 10 11(85%) + 10(9%) 12 13(73%) + 12(21%) Ar OH OH O Ph a Ar = Ph 14 15(91%) + 14(7%) OH OH OH Ar Ar Ar a + t-Bu t-Bu t-Bu t-Bu t-Bu t-Bu 16 17(47%) 18(5%) + 16(48%) Условия проведения реакций: Реагент 6 (1.1 экв.), пиридин (3.3 экв.), CHCl3, 45 0C, 2 ч., затем комнатная температура 10 ч.

Рис. a H Me NHMe N Ar O Ph Me Me 19 20(79%) + 19(16%) Ar = Ph OAc N N a Ph + N N O Ph H Ar 21 22(64%) 23(24%) + 21(23%) Условия проведения реакций: Реагент 6 (1.1 экв.), Cu(OAc)2 (0.1 экв.), CHCl3, 45 0C, 2 ч., затем комнатная температура 10 ч.

Рис. В реакциях N-арилирования 3,4-диметиланилина 19 и бензимидазола 21 с участием свинецорганического реагента 6 в присутствии каталитических количеств диацетата меди также не было обнаружено продуктов радикальной циклизации.

Продукты N-арилирования 20 и 22 были выделены с выходами 79 и 64% соответственно (рис. 2).

Полученные результаты исключают протекание реакций С- и Nарилирования с участием арильных триацетатов свинца по радикальному механизму в том случае, если в данных условиях проведения реакций константы скорости реакций восстановительного сочетания соизмеримы со скоростью фиксации радикальных аддуктов предложенной ловушкой [константа скорости циклизации† получаемого из 6 радикала Ph2C=CH2OC6H4·, содержащего две стабилизирующие радикал фенильные группы, должна быть не меньше, чем, у аналога с одной фенильной группой PhHC=CH2OC6H4·, для которого kцикл 1010 с].

1.2. Изучение влияния моно- и ди-орто-замещения в арильных фрагментах в производных Bi(V) на их реакционную способность в реакциях С-, N- и Оарилирования.

Арилирующие агенты, содержащие функциональную группу в ортоположении арильного фрагмента могут позволить синтезировать полициклические соединения, например, на основе 4-гидроксикумаринов с использованием последовательности реакций: арилирование – аннелирование с участием ортозаместителя. В связи с этим, нами изучены реакции модельных диацетатов 32-34 и дихлоридов 36-39 триарилвисмута (табл. 1), имеющих одну или две метильные группы в орто-положениях ароматических фрагментов.

Таблица 1. Висмут органические производные, использованные в реакциях С-, О- и N-арилирования RRAr Ar3Bi Ar3Bi(OAc)2 Ar3BiClRR1, R2, R3 = H 24 28 32 R1 = Me, R2, R3 = H 25 29 33 R1, R2 = Me, R3 = H 26 30 34 R1, R2, R3 = Me 27 31 35 (не выделен) Для тестирования реакционной способности дихлоридов 36-39 выбраны пять субстратов: нафтол-2 14, стерически затрудненный фенол 16, -кетоэфир 10, дикетон 56 и -нитроэфир 12. Все реакции проводили в ТГФ с применением N,N,N’,N’-тетраметилгуанидина (TMG) в качестве основания. Во всех реакциях получались ожидаемые продукты -арилирования (таблица 2).

† M. Chanon, et al., Org. Lett., 2000, 2, 2303; M. Newcomb, et al., J. Org. Chem., 1999, 64, 1225.

Таблица 2. Реакции С-арилирования с участием висмуторганических производных 36-39 в присутствии основания NuH + TMG + Ar3BiCl2 NuAr OH O OH Me CO2Et O O NOEtO2C t-Bu t-Bu 14 16 10 56 Ar OH Ar O O Ar O O Ar Ar OH Me CO2Et CO2Et NOt-Bu t-Bu t-Bu t-Bu Ar 40 Ar = 24 44 Ar = 24 45 Ar = 24 52 Ar = 24 57 Ar = 24 61 Ar = 41 Ar = 25 46 Ar = 25 47 Ar = 25 53 Ar = 25 58 Ar = 25 62 Ar = 42 Ar = 26 48 Ar = 26 49 Ar = 26 54 Ar = 26 59 Ar = 26 63 Ar = 43 Ar = 27 50 Ar = 27 51 Ar = 27 55 Ar = 27 60 Ar = 27 64 Ar = Субстрат Реагент Условия проведения реакций Продукты (%) 14 36 25 0С, 4.5 ч 40 (90) 37 25 0С, 15 ч 41 (86) 38 25 0С, 15 ч 42 (94) 39 25 0С, 17 ч, затем 10 ч при 43 (61) 50 0С, в атмосфере N16 36 4.5 ч, кипячение 44 (66), 45 (2) 37 18 ч, 50 0С 46 (80) 38 15 ч, 50 0С 48 (57), 49 (10) 39 18 ч, 60 05 в атмосфере N2 50 (24), 51 (25) 10 36 25 0С, 20 ч 52 (75) 37 25 0С, 96 ч 53 (64) 38 25 0С, 96 ч 54 (63) 39 25 0С, 120 ч, в атмосфере N2 55 (25) 56 36 25 0С, 20 ч 57 (74) 37 25 0С, 20 ч 58 (76) 38 25 0С, 48 ч 59 (53) 39 25 0С, 15 ч, затем 3 ч при 60 0С 60 (31) в атмосфере N12 36 25 0С, 3 ч 61 (81) 37 25 0С, 96 ч 62 (79) 38 25 0С, 96 ч 63 (72) 39 25 0С, 50 ч, затем 30 ч при при 64 (7) 60 0С в атмосфере NПоказано, что в реакциях С-арилирования с амбидентными нуклеофилами при переходе от Ph3BiCl2 к Mes3BiCl2 наблюдается не только существенное снижение выходов целевых продуктов, но также и значительное уменьшение селективности процесса арилирования. Моно-орто-замещение арильных фрагментов в висмуторганическом реагенте практически не влияет на выходы продуктов Сарилирования по сравнению с использованием Ph3BiCl2.

Аналогичная картина наблюдалась и с реакциях О- и N-арилирования с участием диацетатов Bi(V), проходящих в присутствии Cu(OAc)2 (табл. 3).

Таблица 3. Реакции О- и N-арилирования с участием висмуторганических производных 31-34 в присутствии Cu(OAc)Cu(OAc)R-Z-H + Ar3Bi(OAc)2 R-Z-Ar THF Z = O, NR O OH Me Me Me NHNH OH OH t-Bu t-Bu Me O 16 65 19 O Ar O Me Me Me NH N Ar Ar Ar O OH t-Bu t-Bu Me O 45 Ar = 24 66 Ar = 24 70 Ar = 24 75 Ar = 47 Ar = 25 67 Ar = 25 71 Ar = 25 76 Ar = 49 Ar = 26 68 Ar = 26 72 Ar = 26 77 Ar = 51 Ar = 27 69 Ar = 27 73 Ar = 27 78 Ar = Субстрат Реагент Условия проведения реакций1 Продукты (%) 16 32 Cu(OAc)2 (0.1 экв.), 25 0С, 1 ч 45 (80) 33 Cu(OAc)2 (0.1 экв.), 25 0С, 72 ч 47 (16) 34 Cu(OAc)2 (0.1 экв.), 50 0С, 10 ч 49 (19) 31 a) Mes3Bi, NaBO3, AcOH; b) Cu(OAc)2 (0.1 51 (< 5) экв.), пиридин (3 экв.), 50 0С, 10 ч 65 32 Cu(OAc)2 (0.1 экв.), 25 0С, 1 ч 66 (82) 33 Cu(OAc)2 (0.1 экв.), 25 0С, 32 ч 67 (65) 34 Cu(OAc)2 (0.1 экв.), 25 0С, 3 ч 68 (51) 31 Cu(OAc)2 (1 экв.), пиридин (3 экв.), 50 0С, 72 ч 69 (16) 19 32 Cu(OAc)2 (0.1 экв.), 25 0С, 2 ч 70 (86) 33 Cu(OAc)2 (0.1 экв.), 25 0С, 16 ч 71 (84) 34 Cu(OAc)2 (0.1 экв.), 25 0С, 24 ч 72 (88) 31 Cu(OAc)2 (1 экв.), 25 0С, 48 ч 73 (51) 74 32 Cu(OAc)2 (1 экв.), пиридин (1 экв.), 25 0С, 24 ч 75 (98) 33 Cu(OAc)2 (1 экв.), пиридин (1 экв.), 25 0С, 72 ч 76 (18) 34 Cu(OAc)2 (1 экв.), пиридин (3 экв.), 25 0С, 72 ч 77 (19) 31 a) Mes3Bi, NaBO3, AcOH; b) Cu(OAc)2 (0.1 78 (18) экв.), пиридин (3 экв.), 25 0С, 35 ч Cтерические затруднения, создаваемые висмуторганическими реагентами, по всей видимости, играют значительную роль на стадии переарилирования. Так в реакциях с 3,5-ди-трет-бутилфенолом 16, диолом 65 и фтальимидом 74 реакции арилирования с участием мезитильного реагента 31 оказались настолько медленны, что его разложение оказалось предпочтительным процессом по сравнению с образованием связей Арил-Гетероатом.

Таким образом, висмуторганические соединения, содержащие моно-ортозамещенный ароматический фрагмент в отличие от ди-орто-замещенных аналогов являются эффективными арилирующими агентами. Этот факт открывает перспективу создания нового класса арилирующих агентов, содержащих одну активную функциональную группу в орто-положении ароматического фрагмента висмуторганического реагента.

1.3. Реакции арилирования с участием несимметричных дихлоридов триарилвисмута типа Ar1n Ar2(3-n)BiCl2.

Изучена селективность переноса арильной или фенильной групп в реакциях Сарилирования на примере несимметричных производных висмута - Ar1n Ar2(3-n)BiCl2, содержащих в качестве арильной группы 2-(метоксиметил)фенильный заместитель, способный к эффективной координации на атом висмута.

1.3.1. Синтез производных Ar1nPh(3-n)BiХ2. 2-(Метоксиметил)фенилдифенилвисмут 80 и бис-[2-(метоксиметил)фенил]фенилвисмут 81 получены с выходами 39 и 32% соответственно по реакции PhBiI2 с 2-(метоксиметил)фениллитием (схема 4).

Симметричный аналог соединений 80 и 81 - трис-[2(метоксиметил)фенил]висмут 83 – синтезирован также из 2метоксиметилфенилбромида 79 с выходом 53% (схема 4).

Производные трехвалентного висмута 80 и 81 превращены в соответствующие дихлориды триарилвисмута окислением сульфурилхлоридом в CH2Cl2 при -780С (схема 5А). Реакция SO2Cl2 с трис[2(метоксиметил)фенил]висмутом 83 приводит к получению висмутониевой соли – гидросульфата трис-[2-(метоксиметил)фенил]висмутонийхлорида с выходом 65% (схема 5В). Его структура определена метода РСА (рис. 3).

CH2OMe CH2OMe Br CH2OMe 1. BuLi, - 780C I CH2OMe Ph Bi Bi + + Ph CH2OMe 2. PhBiI2 Bi Ph 80 (39%) 81 (32%) 82 (8%) O 1. BuLi, -780C 2. BiCl83 (53%) Bi Схема CH2ClA) ArnPh(3-n)Bi + SO2Cl2 ArnPh(3-n)BiCl -78 -- > 250C 80 (n = 1) 84 (n = 1) 76% 81 (n = 2) 85 (n = 2) 78% CH2ClB) Ar3Bi + SO2Cl2 Ar3BiCl HSO -78 -- > 250C 83 86 (65%) Схема Структура соединения 86.

Выбранные значения длин связей () и валентных углов (град.): Bi(1)C(1), 2.224(6); Bi(1)-C(7), 2.222(7);

Bi(1)-C(13), 2.217(6); Bi(1)-Cl(2), 2.4935(18); Bi(1)-O(20), 2.944(6);

Bi(1)-O(23), 2.892(5); Bi(1)-O(26), 2.527(5); C(13)-Bi(1)-C(1), 125.0(2);

C(13)-Bi(1)-C(7), 107.8(3); C(1)Bi(1)-C(7), 118.4(2); Cl(2)-Bi(1)O(26), 166.71 (13).

Рис. Для получения дихлорида трис[2-(метоксиметил)фенил]висмута использован двухстадийный синтез. На первой стадии трис-[2-(метоксиметил)фенил]висмут окисляли перборатом натрия в уксусной кислоте до соответствующего диацетата с выходом 54%. На втором этапе, реакция обмена лигандов производного 89 с насыщенным водным раствором NaCl приводит к дихлориду триарилвисмута 90 с выходом 78% (схема 6).

NaCl, 25 0C AcOH, 25 0C ArnPh(3 -n) Bi + NaBO3 ArnPh(3-n)Bi(OAc)2 ArnPh(3-n)BiClCH2Cl80 n = 1 87 (85%) 84 (68%) 81 n = 2 88 (53%) 85 (71%) 83 n = 3 89 (54%) 90 (78%) Схема 1.3.2. Реакции С-арилирования с участием дихлоридов триарилвисмута Ar1nPh(3-n)BiCl2. Полученные дихлориды триарилвисмута 84, 85 и 90 были протестированы в реакциях С-арилирования с использованием в качестве субстратов этил 2-оксо-циклогексанкарбоксилата 10 и -нафтола 14.

Показано, что реакции висмуторганических реагентов 84 и 85 с -кетоэфиром 10 в присутствии N,N,N’,N’-тетраметилгуанидина (TMG) привели к образованию исключительно продукта С-фенилирования 52 с выходами 59 и 28% соответственно (схема 7, таблица 4, опыты 1 и 2). Продукт С-арилирования 91 в этих реакциях не обнаружен.

O O O CO2Et TMG CO2Et CO2Et + ArnPh(3-n)BiCl2 + MeO 84 (n = 1) 85 (n = 2) 52 90 (n = 3) Схема Таблица 4. Реакции арилирования субстратов 10 и 14 с применением висмуторганических арилирующих агентов 84, 85 и 90.

№ Субстрат Производное Bi(V) Продукты арилирования (%) 1 10 ArPh2BiCl2 84 52 (59) 2 10 Ar2PhBiCl2 85 52 (28) 3 10 Ar3BiCl2 90 91 (14) 4 14 ArPh2BiCl2 84 40 (46), 92 (47) 5 14 Ar2PhBiCl2 85 40 (9), 92 (91) 6 14 Ar3BiCl2 90 92 (99) Соотношение выходов продуктов арилирования/фенилирования в реакциях несимметричных висмуторганических реагентов 84 и 85 с -нафтолом 14 (схема 8, таблица 4, опыты 4 и 5), также как и в случае арилирования -кетоэфира 10 не коррелирует со статистическими пропорциями. В этом случае реализуется предпочтительно реакция арилирования [перенос 2-(метоксиметил)фенильного фрагмента].

OMe OH TMG ArnPh(3-n)BiCl2 + OH + OH 84 (n = 1) 85 (n = 2) 14 40 90 (n = 3) Схема Реакции симметричного дихлорида – Ar3BiCl2 90 с субстратами 10 и 14 также демонстрируют сильную зависимость миграционной способности ортозамещенной фенильной группы от природы субстрата. Так в реакции -кетоэфира 10 с Ar3BiCl2 90 получался продукт арилирования 91 с низким выходом (14%) (таблица 4, опыт 3), сопровождающийся образованием хлорида бис-(2метоксиметилфенил)висмута (Ar2BiCl) 93 (41%), а также небольшим количеством трис-[2-(метоксиметил)фенил]висмута (Ar3Bi) 83 (6%). Напротив, при взаимодействии Ar3BiCl2 90 с нафтолом-2 14, образовывался продукт арилирования 92 с количественным выходом, а также Ar2BiCl 94 с выходом 35%. (таблица 4, опыт 6). Структура последнего установлена методом РСА (рис. 4).

Производное 94 имеет искаженную квадратно-пирамидальную геометрию.

Четыре атома O(2)-Cl(1)-C(1)-O(1) образуют деформированное основание пирамиды (угол изгиба составляет 14.530). Расстояние Bi(1)-O(1) (2.53 ) значительно короче по сравнению с координацией Bi(1)-O(2) (2.816 ). Длины экваториальной Bi(1)-C(1) и аксиальной Bi(1)-C(9) связей (обе 2.274(8) ), имеют классические значения для производных трехвалентного висмута. Длина Bi(1)-Cl(1) связи (2.604(3) ) также находится в обычном диапазоне (2.483 – 2.763 ) межатомных расстояний в соединениях типа Ar2BiCl. С другой стороны, в отличие от классических соединений Ar2BiCl, молекулы производного 94 образуют цепочки за счет -взаимодействий между атомами висмута и -системой ароматического фрагмента соседней молекулы (рис. 4).

Рис. 4. Структура соединения 94.

Выбранные значения длин связей () и валентных углов (град.):Bi1-C1 2.274(8), Bi1-C9 2.270(7), Bi1-O1 2.533(7), Bi1-O2.816, Bi1-Cl1 2.604(3), C9-Bi1-C1 93.7(3), C9-Bi1-O1 88.5(4), C1-Bi1-O1 69.9(3), C9Bi1-Cl1 91.3(4), C1-Bi1-Cl1 91.4(2), O1-Bi1Cl1 161.23(18), O2-Bi1-Cl1 117.37.

1.3.3. Реакции арилирования с участием несимметричных диацетатов триарилвисмута типа Ar1n Ar2(3-n)Bi(OAc)2.

Представленные в предыдущем разделе результаты являются первым примером орто-эффекта в реакциях восстановительного сочетания с участием производных непереходных элементов, демонстрирующим зависимость селективности реакции (перенос фенильной или арильной группы) от типа субстрата. Для объяснения этого факта было решено изучить реакционную способность несимметричных производных висмута типа Ar1nAr2(3-n)BiХ2 на большем массиве субстратов, с применением более эффективных арилирующих агентов – диацетатов триарилвисмута (табл. 5).

В качестве субстратов для тестирования реакционной способности производных 87-89 в реакциях С-арилирования был выбран ряд енолизующихся субстратов – этил-2-оксоциклогексанкарбоксилат 10, 4-гидрокси-5,7диметоксикумарин 94, 4-гидрокси-7-метоксикумарин 95, а также три фенола – нафтол-2 14, 3,4,5-триметоксифенол 96 и 4-трет-бутилфенол 97 (табл. 5). Все реакции проводились в ТГФ при комнатной температуре с использованием N,N,N’N’-тетраметилгуанидина (TMG) в качестве основания.

Таблица 5. Реакции С-арилирования с участием висмуторганических производных 87-89 и 32 в присутствии основания.

TMG NuH + Ar1nPh(3-n)Bi(OAc)2 NuAr + NuPh O MeO O O MeO O O CO2Et OMe OH OH 10 94 MeO O O MeO O O O CO2Et R R R OH OMe OH 10Ph R = Ph 94Ph R = Ph 95Ph R = Ph 10Ar R = Ar 94Ar R = Ar 95Ar R = Ar OH OH OH MeO OMe OMe t-Bu 14 96 OH OH R R R OH MeO OMe OMe t-Bu 14Ph R = Ph 96Ph R = Ph 97Ph R = Ph 14Ar R = Ar 96Ar R = Ar 97Ar R = Ar Субстрат/Выходы продуктов С-Арилирования и СФенилирования (%)а 10 94 95 14 96 Ar3Bi(OAc)2 10Ar (25) 94Ar (77) 95Ar (69) 14Ar (99) 96Ar (97) 97Ar (49) 89 10 (66) 94 (23) 95 (31) 97 (51) 10Ar (6) 94Ar (29) 95Ar (23) 14Ar (89) 96Ar (59) 97Ar (17) Ar2PhBi(OAc)2 10Ph (65) 94Ph (55) 95Ph (9) 14Ph (11) 96Ph (8) - 88 10 (29) 94 (16) 95 (67) 14 (0) 96 (32) 97 (83) 10Ar (3) 94Ar (25) 95Ar (9) 14Ar (30) 96Ar (23) - ArPh2Bi(OAc)2 10Ph (76) 94Ph (60) 95Ph (17) 14Ph (70) 96Ph (40) - 87 10 (6) 94 (15) 95 (74) 14 (0) 96 (36) 97 (93) Ph3Bi(OAc)2 10Ph (84) 94Ph (49) 95Ph (13) 14Ph (97) 96Ph (17) - 96 (83) 97 (75) а После гидролиза реакционной смеси с применением HCl (конц.).

Для удобства описания селективности реакций продукты С-фенилирования и С-арилирования далее будут обозначаются номером субстрата с добавлением символа Ph или Ar (табл. 5).

Показано, что субстраты 10 и 94, имеющие в непосредственной близости от енольного кислорода сложноэфирную или метокси- группы в реакциях с несимметричными производными ArPh2Bi(OAc)2 87 и Ar2PhBi(OAc)2 подвергаются предпочтительному фенилированию (табл. 5). Очевидно, невалентные взаимодействия между этими заместителями и метоксиметильной группой арильного фрагмента в висмуторганическом интермедиате А могут препятствовать реакции арилирования, направляя процесс в сторону образования продукта фенилирования. Этой же причиной следует объяснять значительно большую реакционную способность Ph3Bi(OAc)2 32 по сравнению с Ar3Bi(OAc)2 в реакциях с кетоэфиром 10 (табл. 5).

С другой стороны, реакции 4-гидроксикумарина 95, не имеющего метоксигруппы в положении «5» кумаринового скелета, с ArPh2Bi(OAc)2 87 и Ar2PhBi(OAc)2 88 приводят к статистически ожидаемому распределению продуктов фенилирования и арилирования (табл. 5). При этом диацетат триарилвисмута Ar3Bi(OAc)2 89 является более эффективным арилирующим агентом этого субстрата по сравнению с Ph3Bi(OAc)2 32.

Реакции несимметричного диацетата Ar2PhBi(OAc)2 88 с фенолами 14, 96 и приводят предпочтительно к образованию продуктов С-арилирования (14Ar/48Ph ~ 9 : 1; 96Ar/96Ph ~ 7 : 1; 97Ar образуется региоспецифично, но с низким выходом). При арилировании фенолов с применением ArPh2Bi(OAc)2 получается статистически ожидаемая смесь продуктов фенилирования и арилирования (табл.5) Следует отметить, что при использовании несимметричных дихлоридов ArPh2BiCl2 84 и Ar2PhBiCl2 85 (табл. 4) орто-эффект наблюдался в значительно большей степени, чем в случае применения соответствующих диацетатов ArPh2Bi(OAc)2 87 и Ar2PhBi(OAc)2 88 (табл. 5).

Очевидно, ацетатные группы, будучи бидетатными лигандами, насыщают координационную сферу висмута, тем самым ослабляя взаимодействия висмут – орто-заместитель, провоцирующие распад интермедиата пятивалентного висмута с предпочтительным переносом на субстрат 2-(метоксиметил)фенильного фрагмента.

Me O b) a) Cl O O O Ph Ph Bi Bi Ph Ph O O MeO OMe MeO OMe OMe OMe Очевидно, ацетатные группы, будучи бидетатными лигандами, насыщают координационную сферу висмута, тем самым ослабляя взаимодействия висмут – орто-заместитель, провоцирующие распад интермедиата пятивалентного висмута с предпочтительным переносом на субстрат 2-(метоксиметил)фенильного фрагмента.

2. Изучение влияния заторможенного псевдовращения в координационной сфере висмута на реакционную способность висмуторганических производных в реакциях С-, О- и N-арилирования.

2.1. Изучение реакционной способности мостиковых производных висмута(V) в реакциях С-, N- и О-арилирования. Существенным недостатком реагентов типа Ar3BiХ2 является то, что в реакции арилирования принимает участие только одна из трех групп, находящихся в составе висмуторганического производного. Одним из способов «экономии» двух лигандов является использование «мостиковых» висмуторганических производных.

Диацетат бифенилил-2,2’-фенилвисмута 100 был получен с применением модифицированного метода Виттига и Хелвинкеля, исходя из бифенила (схема 9).

i, ii iii Bi Bi AcO OAc Ph Ph 98 99 1Схема 9. Условия и реагенты: i) BuLi, TMEDA, 50 0C, 1.5 ч; ii) PhBiI2, ТГФ-Et2O, 20 0C; iii) NaBO3, AcOH, 20 0C, 1 ч.

Показано, что в реакциях со всеми субстратами, приведенными на рис. мостиковое производное 100 является менее реакционноспособным фенилирующим агентом по сравнению с ациклическим диацетатом трифенилвисмута – Ph3Bi(OAc)32 (все реакции проводили в ТГФ, при 25 0С в присутствии 1.2 экв. TMG в качестве основания). Меньшая реакционная способность проявляется в увеличении времени реакций для достижения одинаковых конверсий и/или более низких выходах целевых продуктов. Тем не менее, во всех случаях на субстрат переносилась только фенильная группа, при этом диацетат Bi(V) 100 позволяет эффективно арилировать стерически не затрудненные фенолы, -кетоэфиры, -дикетоны и -нитроэфиры.

OH O R O O R R OH Me Me CO2Et R t-Bu t-Bu 14 R = H 16 R = H 10 R = H 56 R = H 40 R = Ph (79%) 44 R = Ph (6%) 52 R = Ph (95%) 57 R = Ph (61%) O O R R R Me CO2Et R' NOMeO t-Bu 12 R = H 101 R = R' = H 104 R = H 61 R = Ph (53%) 102 R = Ph, R' = H (18%) 105 R = Ph (0%) 103 R = R' = Ph (14%) Рис. В реакциях О- и N-фенилирования с использованием реагента 100 хорошие выходы целевых продуктов были получены только когда процессы проводились при 50 0С (рис. 6). Реагент 100 способен арилировать даже не реакционноспособный трет-бутиламин 108, хотя и с невысоким выходом - 18%. Следует также отметить, что в реакции 100 с первичным амином 106, образуется только продукт моно-Nфенилирования 107, тогда как реакции этого субстрата с диацетатом трифенилвисмута 32 приводят к смеси моно- и ди-фенильных производных.

Cu(OAc)R-Z-H + 100 R-Z-Ar THF, 500C Me Me Me NH NHR R R O OH Me 65 R = H 19 R = H 106 R = H 66 R = Ph (88%) 70 R = Ph (80%) 107 R = Ph (64%) Me Me NHR NR NR Me 108 R = H 110 R = H 112 R = H 109 R = Ph (18%) 111 R = Ph (96%) 113 R = Ph (78%) Рис. Таким образом, «включение» двух фенильных групп в трифенилвисмуте в циклическую систему, приводит к с переносу на субстрат единственной свободной фенильной группы, как в реакциях С-фенилирования в присутствии органических оснований, так и в реакциях О- и N-фенилирования при использовании каталитических количеств солей меди. Более низкая реакционная способность мостикового производного 100 по сравнению с трифенильным аналогом может представлять интерес для селективного моно-С- и моно-N-фенилирования органических субстратов, способных приводить к смеси продуктов моно-, ди- и поли-фенилирования с участием диацетата трифенилвисмута.

2.2. Реакции С-арилирования с участием производных Bi(V), содержащих хиральные заместители. Применение реакций восстановительного сочетания для асимметрического арилирования енолизующихся субстратов и фенолов является практически не изученной областью органической химии. Для его осуществления нами получены десять новых производных Bi(V) на основе трифенилвисмута 24 и фенил-2,2’-дифениленвисмута 99 и ряда оптически активных кислот: (1R)-(-)-10камфорасульфоновой 114 (CSAH), ментилоксиуксусной 115 (MAAH) и (R)-3фенилмаслянной 116 (PBAH) кислот.

OCH2COOH CH3CH(Ph)CH2COOH HO3S O 114 (CSAH) 115 (MAAH) 116 (PBAH) Дикамфорасульфонаты триарилвисмута 117 и 118 синтезированы по реакциям диацетатов триарилвисмута 24 и 99 с камфорасульфоновой кислотой 1(мольное соотношение 1 : 2) в ацетонитриле (схема 10). При использовании эквимолярных количеств реагентов получается ацетоксикамфорасульфонаты триарилвисмута 119 и 120.

2CSAH 1CSAH Ar3Bi(CSA)Ar3Bi(OAc)Ar3Bi(OAc)CSA 117, 118 32, 100 119, 1Ph3Bi OSO2 O OSO2 O Ph3Bi OAc 119 (75%) 117 (86%) OSO2 O Bi O OSO2 O O2SO Bi AcO 120 (71%) 118 (78%) Схема Хиральные бис(ментилоксиацетаты)- и бис(3фенилбутираты)трифенилвисмута и фенил-2,2’-дифениленвисмута (121 и 122, а также 123 и 124, соответственно) синтезированы по реакции производных Bi(III) и 99 с соответствующими оптически активными кислотами в присутствии третбутилгидропероксида (схема 11).

t-BuOOH Ar3Bi + 2RCOOH Ar3Bi(O2CR)24, 99 115, 116 121 - 1 Исходные Продукт Выход (%) соединения 24 115 121 116 122 99 115 123 116 124 Ph3Bi OC(O)CH2O Ph3Bi OC(O)CH2CH CH121 1OC(O)CH2O OC(O)CH2CH Bi Bi CH2 123 1Схема И, наконец, по реакции висмуторганических соединений 123 и 124 с камфорсульфоновой кислотой 114 удалось синтезировать мостиковые производные 125 и 126, содержащее два различных хиральных лиганда (схема 12).

Ar3Bi(MAA)CSA Ar3BiX2 + CSAH 123, 124 114 125, 1OC(O)CH2CH OC(O)CH2O Bi Bi CHO O O2SO O2SO 125 (46%) 126 (43%) Схема Реакции арилирования енолизующихся субстратов с применением оптически активных производных пятивалентного висмута. Синтезированные висмуторганические производные 117-120 были протестированы в реакциях Сарилирования в присутствии различных оснований – N,N,N’,N’тетраметилгуанидина (TMG), (-)-никотина 127, (-)-спартеина 128 и бруцина 1(табл. 6).

N H MeO N H N N MeO N Me N H H H O O H 127 128 1Таблица 6. Реакции С-фенилирования этил-2-оксоциклогексанкарбоксилата 10 и этил-2-нитропропаноата 12 с участием производных Bi(V) 117 - 120 в присутствии TMG (1.2 эквив.), (-)-никотина 127 (3 эквив.).

Ph Субстрат Продукт* Ph3Bi(CSA)Bi(CSA) 95% 95% 82% 80% O O 0% ee 7% ee 0% ee 0% ee Ph CO2Et TMG Nicotine TMG Nicotine CO2Et 88% 80% 71% 72% Ph H 0% ee 5% ee 0% ee 0% ee H3C NO2 H3C NOTMG Nicotine TMG Nicotine CO2Et CO2Et * Реакции проводили в ТГФ при температуре 25-60 0С.

Показано, что в реакциях -кетоэфира 10 и -нитроэфира 12 с дикамфорасульфонатом трифенилвисмута 117 при использовании в качестве хиральных оснований никотина 127 и спартеина 128 была обнаружена низкая энантиоселективность (табл. 6). Использование нехирального TMG в качестве основания ни в одном из случаев не привело к стереоселективному фенилированию. Бруцин 129, применяемый в асимметрическом сочетании с участием арильных производных свинца, оказался неэффективным в реакциях с висмуторганическими производными 117-120. Реакции с участием мостикового дикамфорасульфоната 118, а также ацетоксикамфорасульфонатов 119 и 120 в присутствии 127 и 128 не являются стереоселективными.

Таким образом, нами получены первые примеры энантиоселективного Сарилирования с участием висмуторганических реагентов. Несмотря на низкие значения стереоселективности в проведенных реакциях, удачные комбинации хиральный лиганд - хиральное основание, смогут привести к высокой энантиоселективности арилирования енолизующихся субстратов с применением данного метода.

3. Синтез аналогов природных флавоноидов с применением реакций восстановительного сочетания и каталитического кросс-сочетания.

Данный раздел работы посвящен синтезу полиалкокси- и/или гидрокси замещенных бензопирано-, изохинолино- и бензопиранонокумаринов, а также 3арил-, 4-гетерил- и 4-аминокумаринов с применением новых полифункциональных висмут- и свинецорганических арилирующих агентов, или с использованием каталитических реакций кросс-сочетания, с целью получения молекул, обладающих активностью по отношению к клеткам рака молочных желез человека.

3.1. Синтез бензопиранокумаринов 3.1.1. Диацетат трис[2-(хлорметил)фенил]висмута как новый реагент в синтезе бензопирановых производных. В качестве модельного реагента для синтеза бензопирановых соединений с применением висмуторганических производных нами использован трис[2-хлорметилфенил]висмут 132, полученный исходя из 2-йодбензилхлорида 130 с выходом 27% (схема 13).

Применение производного 132 позволяет проводить синтез бензопирановых производных в три one-pot стадии: а) окисление соединения 132 диацетатом йодбензола до диацетата триарилвисмута 133 (схема 13); б) -арилирование амбидентного нуклеофила; в) спонтанное внутримолекулярное нуклеофильное замещение, завершающееся образованием бензопиранового продукта 136.

Показано, что предложенный подход эффективен для синтеза бензопирановых производных на основе донорных фенолов, -кетоэфиров и дикарбонильных соединений (схема. 13).

3.1.2. Синтез бензопирановых производных с применением полифункциональных арильных триацетатов свинца.

Вместо дорогих и труднодоступных производных типа диацетата трис-[2хлорметилфенил]висмута 133 нами были предложены свинецорганические реагенты 151a, b и 153, содержащие 2-(бромметил)арильные или 2(хлорметил)фенильный фрагменты, полученные в соответствии со схемой 14.

Cl I Cl Cl MgBr i-PrMgBr, Cl BiCl3 PhI(OAc)- 10 - -12 0C Bi Bi(OAc)130 131 132 1Ar OAc Ar Cl O Bi Et3N O O Cl O - AcO 134 135 1OH OH OH 14 96 139 MeO OMe MeO OMe OH OMe But O O O MeO OMe MeO OMe O OMe But 137 (55%)* 138 (49%) 140 (48%) 141 (27%) OH OH MeO O O O O Me 142 144 94 OMe OH OMe Br MeO O O O O O Me OMe O O OMe Br 143 (5%) 145 (0%) 146 (46%) 147 (35%) *Суммарные выходы трех стадий синтеза.

Схема Br Br a c b R B(OH)2 R Pb(OAc)R Br R B(OH)148a R = H 149a R = H 150a R = H (60%) 151a R = H (48%) 148b R = OMe 149b R = OMe 150b R = OMe (48%) 151b R = OMe Cl Cl Cl dc Pb(OAc)I B(OH)130 152 (52%) 153 (78%) Схема 14 (a) BuLi/B(Oi-Pr)3, HCl (10%); (b) пероксид бензоила/N-бромсукцинимид/CCl4;

(c) Pb(OAc)4/Hg(OAc)2; (d) i-PrMgBr/B(Oi-Pr)Свинецорганические производные 151a, b и 153 позволяют получать оксафенантреновые производные на основе фенолов и енолизующихся субстратов с применением последовательности, включающей три стадии синтеза без выделения интермедиатов (схема 15): а) получение свинецорганических реагентов 151a, b и 153 исходя из соответствующих арилбороновых кислот 150a, b и 152; б) стадия восстановительного сочетания, приводящая к продукту -арилирования 155; в) спонтанное аннелирование завершающееся образованием бензопиранового скелета.

Hal HO OH Hal Pb(OAc)Hg(OAc)2 (cat.) OH Hal B OAc Pb(OAc)Base AcO Pb O 40 0C, CHClR - AcOH R R 150a R = H, Hal = Br 151a R = H, Hal = Br 1 150b R = OMe, Hal = Br 151b R = OMe, Hal = Br 152 R = H, Hal = Cl 153 R = H, Hal = Cl OH R O R - Pb(OAc)2 Hal - HBr 155 1Схема OH OH OH OH MeO OMe OMe But But MeO OMe OH OMe 14 96 139 157 O O O O MeO OMe MeO But But MeO OMe O OMe 137 (65%)* 138 (38%) 140 (65%) 158 (37%) 159 (13%) *Суммарные выходы трех стадий синтезов проводимых в соответствии со схемой 16, с применнием арилирующего агента 151а и системы Py - Et3N;

Рис 7. Синтез бензопирановых производных с применением триацетата 2(брометил)фенилсвинца 151а Таблица 7. Синтез оксафенантреновых производных с участием триацетата 2(хлорметил)фенилсвинца 153а Субстрат 14 139 96 157 0 Условия 25 С, 10 чб 50 0С, 10 чб 50 0С, 6 чб 50 0С, 6 чв 50 С, 6 чв Продукты 137 140 138 158 1Выход (%) 55 42 33 26 а Все реакции проводились при использовании свинецорганического производного 153, полученного без выделения, в присутствии пиридина или DMAP (3 эквив.) и Et3N (эквив.) в CHCl3 (5 см3 на ммоль субстрата).

Следует отметить, что применение классической методики, предложенной Д.

Бартоном для арилирования фенолов или енолизующихся субстратов с участием арильных триацетатов свинца [субстрат (1.0 эквив.), свинецорганический реагент (1.1 эквив.), пиридин (3.0 эквив.) в CHCl3 при 45 C] привело к образованию оксафенантреновых производных с низкими выходами (< 25 %). Для оптимизации условий проведения синтезов бензопирановых производных, нами были исследованы реакции свинецорганических реагентов 151 и 153 с фенолами и кетоэфирами в присутствии ряда оснований: триэтиламина (TEA), TMG, ортофенантролина (o-phen), а также систем оснований: пиридин-TEA, 4диметиламинопиридин (DMAP)-триэтиламин, о-phen – t-BuOK.

Показано, что наиболее эффективными основаниями для получения оксафенантреновых производных на основе фенолов в реакциях с реагентами 151 и 153 являются системы: пиридин (3 экв.)-TEA (3 экв.) или пиридин (3 экв.)-DMAP (3 экв.) (рис. 7, табл. 7). При этом триацетат 2-(бромметил)фенилсвинца 1 приводил к более высоким выходам оксафенантреновых производных по сравнению с хлор-содержащим аналогом 153.

При арилировании природных -кетолактонов 160а-d лучшие результаты получены при использовании в качестве оснований бинарной системы ортофенантролин - трет-бутилат калия в соотношении 3:1 (табл. 8). Тетрациклические бензопиранокумарины 161а-d и 162a-d получены с выходами 31-76% (суммарные выходы трех one -pot стадий синтеза).

Таблица 8. Синтез бензопиранокумаринов 161а-d и 162a-d с применением, полученных без выделения арилирующих агентов 151а,b.

R1 O O R1 O O R2 RR3 OH R3 O R R R1 R2 R3 Выход, % R1 R2 R3 161a H OMe OMe OMe 160a OMe OMe OMe 161b H MeO H MeO 160b MeO H MeO 161c H MeO MeO H 160c MeO MeO H 161d H H H H 160d H H H 162a MeO OMe OMe OMe 162b MeO MeO H MeO 162c MeO MeO MeO H 162d MeO H H H 3.1.3. Разработка стратегии введения полиметокси и/или полигидроксисодержащих бензопирановых фрагментов в енолизующиеся органические субстраты.

Противоопухолевая активность флавоноидных производных сильно зависит от количества донорных алкокси- или гидроксильных групп в скелете молекулы.

Синтетические методологии, предложенные нами в разделах 3.1.1 и 3.1.2. не позволяют получить арилирующий агент, содержащий более одной метокси-группы в ароматическом фрагменте. В связи с этим, нами рассмотрена методолгия, предполагающая применение свинецорганических арилирующих агентов синтезируемых из арилбороновых кислот 166а-d, содержащих 2(метоксиметоксиметил)арильный фрагмент (схема 16). Арилбороновые кислоты 166а-d были получены из соответствующих 2-галоген-замещенных бензальдегидов 163а-d (схема 16, табл. 10) с хорошими выходами.

OMOM H O OH OMOM B(OH)Hal Hal Hal c ab RR2 R2 RRR1 R1 R163a-d 164a-d 165a-d 166a-d Схема 16. Реагенты и условия: (a) NaBH4, THF-MeOH-H2O, комн. темпер.; (b) NaH, 0 0C, 10 мин, ClCH2OCH3, 50 0C, THF 4 ч; (c) BuLi, -78 0C, затем B(Oi-Pr)3, -78 0C, 1.5 ч, затем комн. темпер., 15 ч, THF, затем H2O.

O O H O OH O O B(OH)Hal Hal Hal c ab RR2 R2 RRR1 R1 R163a-d 164a-d 165a-d 166a-d Схема 16. Реагенты и условия: (а) NaBH4, ТГФ-МеОН-Н2О, 25 0С; (b) NaH, 0 0С, 10 мин., ClCH2OCH3, 50 0С, ТГФб 4 ч; (с) BuLi, -78 0С, затем B(Oi-Pr)3, 78 0С, 1.5 ч, затем 25 0С, 15 ч, затем Н2О.

Таблица 10. Выходы соединений 164a-d, 165a-d и 166a-d No Hal R1 R2 Выход, % 164a I OBn OMe 164b Br OMe OMe 164c Br OH OMe 164d Br OMe OH 165a I OBn OMe 165b Br OMe OMe 165c Br OMOM OMe 165d Br OMe OMOM 166a - OBn OMe 166b - OMe OMe 166c - OMOM OMe 166d - OMe OMOM Арилбороновые кислоты 166a-d превращались в МОМ-содержащие арильные триацетаты свинца 170a-d, которые без выделения вступали в реакции с 4гидроксикумаринами 160a-с в присутствии пиридина как основания (схема 17).

Применение данного подхода, позволило получить десять новых 3-арилкумаринов 172а-с, 173а-с, 174а,b и 175а,b с выходами 45-82% (рис. 8).

MeO O O OMOM OMOM AcO ROAc a B(OH)Pb Pb(OAc)R3 OH O OMOM 160a-c RRPy, 60 0C 170a-d RR1R1 R166a-d MeO O O MeO O O MeO O O RR1 b RRRRR3 O R3 OH R3 OH RRR180a-c; 181a-c; Cl 172a-c; 173a-c;

176a-c; 177a-c; OMOM 182a,b; 183a,b 174a,b; 175a,b 178a,b; 179a,b 0 Схема 17: a) Pb(OAc)4, Hg(OAc)2 (0.1 экв.), CHCl3, 1.5 ч, 45 С, затем, 25 С 12 ч; b) HCl(конц.), ацетон, 40 0С MeO O O MeO O O OMe OBn RRR3 OH R3 OH OMe OMe OMOM OMOM 173a R3=R4=OMe, 78% 172a R3=R4=OMe, 82% 173b R3=OMe, R4=H, 62% 172b R3=OMe, R4=H, 70% 173c R3=H, R4=OMe, 42% 172c R3=H, R4=OMe, 51% MeO O O MeO O O OMOM OMe R4 RR3 OH R3 OH OMe OMOM OMOM OMOM 174a R3=R4=OMe, 62% 175a R3=R4=OMe, 48% 174b R3=OMe, R4=H, 67% 175a R3=OMe, R4=H, 45% MeO O O MeO O O MeO O O OMe OMe OH RR4 RR3 O R3 O R3 O OBn OMe OMe 180a R3=R4=OMe, 75% 181a R3=R4=OMe, 82% 182a R3=R4=OMe, 46% 180b R3=OMe, R4=H, 74% 181b R3=OMe, R4=H, 73% 182b R3=OMe, R4=H, 35% 180c R3=H, R4=OMe, 45% 181c R3=H, R4=OMe, 64% Рис. Удаление метоксиметильных фрагментов в соединениях 172-174 под действием кислого гидролиза в ацетоне привело к образованию тетрациклических производных 180-182 с выходами 35 - 82% (схема 8). Эта методология позволяет провести три каскадных стадии синтеза бензопиранокумаринов (снятие защитной группы, галогенирование бензилового спирта, аннелирование).

Реакции изофлавоноидов 175а,b, содержащих 4’-(метоксиметокси)-группу в арильном фрагменте с концентрированными НCl или HBr в ацетоне приводит к 3[4’-гидрокси-5’-метокси-2’-(гидроксиметил)]хроменонам-2 185а,b (рис. 9).

Тетрациклические бензопиранокумарины в этом случае синтезировать не удалось.

MeO O O MeO O O OH OMe RRR3 OH R3 OH OMe OH OH OH 185a R3 = R4 = OMe, 57% 184a R3 = R4 = OMe, 63 % 185b R3 = OMe; R4 = H, 44% Рис. С другой стороны, при действии на изомерные 3-арилкумаринам 175а,b изофлавоноиды 174а,b HClконц. получаются тетрациклы 182а,b, а в реакции с HClразб. получен соответствующий 3-[2’-(гидроксиметил)арил]хроменон-2 184а с выходом 63% (рис. 9).

Нами изучена цитотоксическая активность ряда тетрациклических бензопиранокумаринов 180-182, а также изофлавоноидов 184 и 185 по отношению к клеточным линиям рака молочных желез человека HBL100. Показано, что два синтезированных производных демонстрируют хорошую цитотоксичность:

соединение 181b является наиболее активным [IC50 (M) = 6.31 ± 0.32 (IC50 – концентрация, вызывающая ингибирование пролиферации клеток на 50%)];

производное 185а также демонстрирует значительную цитотоксичность (IC50 (M) = 10.09 ± 0.50). В отличие от соединения 185а, его изомер 184а оказался не активным.

Принимая во внимание, что реакции С-арилирования с участием свинецорганических производных особенно эффективны для переноса на органический субстрат арильных фрагментов с электроно-донорными заместителями, предложенная нами стратегия, предполагающая применение доступных свинецорганических реагентов, содержащих арильные группы с легкофункционализируемыми фрагментами в орто-положении ароматического ядра может рассматриваться как общий подход к синтезу полиметокси- и/или гидрокси- замещенных бензопиранокумаринов или дибензо[b,d]пирановых соединений.

3.2. Разработка новых стратегий синтеза изохинолиновых производных Для синтеза изохинолиновых производных с применением реакций восстановительного сочетания нами предложен триацетат 2(азидометил)фенилсвинца 187, полученный с выходом 52% из азид-содержащей арилбороновой кислоты 186, которую, в свою очередь, синтезировали из 2(бромметил)фенилбороновой кислоты 150а по реакции с NaN3 в эмульсии ТГФН2О (схема 18). Следует отметить, что 2-(азидометил)фенилбороновая кислота 1является первым примером азид-содержащих арилбороновых кислот.

Впоследствии, свинецорганический реагент 186 использовался без выделения в реакциях восстановительного сочетания с енолизующимися субстратами, что приводило к продуктам -арилирования с выходами 25 – 52% (схема 18).

Арилбороновая кислота 186 была также использована в синтезах изохинолиновых производных с применением последовательности из четырех onepot стадий, а именно: синтез свинецорганического реагента 187, реакция восстановительного сочетания, приводящая к соединениям типа 188, и, наконец, реакция Штаудингера, завершающаяся спонтанным аннелированием с образованием изохинолиновых производных типа 189 (схема 18).

Синтезированы три тетрациклических производных на основе димедона 1и 4-гидроксикумаринов 166с,d, с суммарными выходами четырех стадий 21, 23 и 15% соответственно (схема 18).

Таким образом, нами предложен метод введения бензилазидных фрагментов в енолизирующиеся органические субстраты с применением в качестве исходного реагента 2-(азидометил)фенилбороновой кислоты. Показано, что данный подход позволяет осуществить синтез изохинолиновых производных, включающий последовательность из четырех one-pot стадий.

HO HO OH OH N3 B N3 Pb(OAc)Br B Hg(OAc)2 (cat.) O Pb(OAc)NaN3 Py THF/H2O - AcO 150a 186 1OAc AcO NPb Ph3P O HN O - Pb(OAc)N188 1Me Me O R1 O O Me Me CO2Et O O RO O R3 OH 190 56 166a-d Me Me O R1 O O Ar Me Me CO2Et R2 Ar O OH O O R3 OH Ar Ar 191 (31%) 192 (52%) 193a R1 = R2 = R3 = OMe (50%) 194 (28%) 193b R1 = R3 = OMe; R2 = H (41%) 193c R1 = R2 = OMe; R3 = H (25%) 193d R1 = R2 = R3 = H (46%) NAr = O O MeO O O O NH MeO HN HN 195 (21%) 196 (23%) 197 (15%) Схема 3.3. Реакции восстановительного сочетания с участием свинецорганических арилирующих агентов в синтезе лактонов. Получение лактонов с применением свинецорганических реагентов предполагает проведение последовательности из трёх one-pot стадий синтеза (схема 19). Трансметаллирование между арилбороновой кислотой 198 и тетраацетатом свинца, проводимое в присутствии каталитических количеств ацетата ртути, приводит к образованию арильного триацетата свинца 199, который без выделения использовался в реакциях арилирования. Получающийся на этой стадии продукт 201 подвергается спонтанной внутримолекулярной переэтерификации, что приводило к лактону 202.

HO OH Pb(OAc)B MeO2C O MeO2C Py Pb(OAc)Hg(OAc)2 (cat.) -AcO CHCl11AcO OAc Pb CO2Me O O -OMe O MeO2C O -Pb(OAc)222Схема Предложенный подход позволяет получать лактоны на основе 4гидроксикумаринов и фенолов с хорошими суммарными выходами трех стадий синтеза (рис. 10).

OH R1 O O RR1 RСоединение R1 R2 RR3 OH R166a -d 96, 1166a, 203a (56%) OMe OMe OMe 166b, 203b (42%) OMe H OMe O R1 O O 166c, 203c (30%) OMe OMe H 166d, 203d (45%) H H H O R2 139, 204 (41%) OMe H OMe 96, 205 (29%) OMe OMe OMe R3 O R1 RO R 203a -d 204, 2O OH O O O O O O 206 (38%) 1207 (0%) Рис. Таким образом, нами впервые показана принципиальная возможность использования полифункциональных производных этого ряда для синтеза лактонов на основе енолизующихся субстратов и фенолов с применением каскадных методологий.

3.4. Висмуторганические соединения как источник арильных групп с электронодонорными заместителями в реакциях С-, О- и N-арилирования.

Арильные триацетаты свинца эффективны в реакциях арилирования для переноса на органические субстраты сильнодонорных ароматических фрагментов. Однако эти производные обладают значительной токсичностью, что, в некоторой степени, ограничивает их применение. С другой стороны, гораздо менее токсичные висмуторганические реагенты, содержащие ароматические фрагменты с сильнодонорными заместителями в реакциях С-, О- и N-арилирования практически не изучались.

Нами был получен ряд новых диацетатов и дихлоридов Bi(V), содержащих полиметоксизамещенные арильные группы (схема 20).

R2 Rc или d RBi(OAc)R2 RR2 RRa, b 218-2RBi R3 Br R2 RRRe 208-212 213-2RBiClR222-2R1 R2 R3 R4 ArBr Ar3Bi (%) Ar3Bi(OAc)2 (%) Ar3BiCl2 (%) H MeO MeO H 208 213 (34) 218 (29 a, 50 b) 222 (58) MeO H MeO H 209 214 (64) 219 (0) 223 (65) MeO H H MeO 210 215 (60) 220 (61 a) 224 (93) H MeO MeO MeO 211 216 (26) 221 (18 a, 69 b) 225 * MeO MeO MeO H 212 217 (5) - 226 (81) Схема 20. Условия и реагенты: а) BuLi, ТГФ, -78 0С; b) BiCl3 -78 0С 25 0С; c) NaBO3, AcOH, 25 0С, 1 ч; d) PhI(OAc)2, CH2Cl2, 25 0С, 48 ч; e) SO2Cl2, -78 0С 25 0С * не был выделен в индивидуальном виде.

Реакции 2-нафтола 14 и -кетоэфира 10 с висмуторганическими производными 218, 220, 221 и 223 приводили к продуктам -арилирования с хорошими – высокими выходами (табл. 12).

В реакциях 4-гидроксикумарина 166b с висмуторганическими реагентами 218, 220, 221 и 223 образуется только продукты моно--арилирования 235-238 с выходами 25-58% (табл. 12), в отличие от аналогичных реакций с участием соответствующих арильных триацетатов свинца, позволяющих синтезировать эти производные с хорошими выходами. С другой стороны свинецорганические производные, по сравнению с висмуторганическими аналогами, не являются региоспецифичными арилирующими агентами и, как правило, приводят к смесям продуктов моно- и диарилирования, что существенно затрудняет выделение целевых соединений.

Таблица 12. Реакции С-арилирования с применением производных 218, 220, 221 и 2Ar3BiX2 + NuH + Base ArNu + Ar2BiX + Base,H X Ar O O CO2Et OH OH CO2Et Ar 14 227-230 10 231-2MeO O O MeO O O Ar OMe OH OMe OH 166b 235-2Субстрат Реагент Условия реакции Продукты (%) 14 218 25 0C, 5 ч 227 (74) 223 25 0C, 15 ч 228 (69) 220 25 0C, 3 ч 229 (94) 221 25 0C, 2 ч 230 (83) 10 218 25 0C, 20 ч 231 (83) 223 25 0C, 16 ч 232 (43) 220 40 0С, ч 233 (71) 221 25 0C, 4 ч 234 (82) 166b 218 40 °C, 70 ч, CH2Cl2 235 (31) 223 35 °C, 20 ч, CH2Cl2 236 (29) 220 40 °C, 24 ч, CH2Cl2 237 (58) 221 40 °C, 24 ч, CH2Cl2 238 (25) Применение диацетатов Bi(V) в реакциях О- и N-арилирования, проводимых в присутствии каталитических количеств Cu(OAc)2 позволяет получать продукты арилирования с выходами 67-86% (табл. 13).

Таблица 13: Реакции О- и N-арилирования, катализируемые Cu(OAc)2 (0.эквив.) с участием производных 218, 220 2Ar3Bi(OAc)2 Cat. Cu(OAc)+ R-Z-Ar Z = O or NH R-Z-H Ar NHHN Ar OH OH OH O Me Me Me Me 65 242-219 239-2Субстрат Реагент Условия реакцииa Продукты (%) 19 218 25 0C, 10 ч 239 (83) 19 220 25 0C, 15 ч 240 (78) 19 221 25 0C, 1 ч 241 (86) 65 218 25 0C, 15 ч 242 (67) 65 220 40 °C, 15 ч 243 (68) 65 221 40 °C, 24 ч 244 (78) Таким образом, арильные производные пятивалентного висмута могут рассматриваться как привлекательные реагенты для реакций С-, О- и Nарилирования, приводящие к переносу на органический субстрат электронодонорных ароматических фрагментов. Проведенные исследования показали, что электронные эффекты не являются лимитирующим фактором применимости висмуторганических арилирующих агентов.

3.5. Синтез 4-гетерил-замещенных кумаринов с использованием каталитической реакции Сузуки. В 2006 г Ж.-П. Фине и В. Пейро‡ высказали предположение, что для увеличения антитубулиновой активности 4арилкумаринов необходимо модифицировать ароматический фрагмента С (рис.

11.

‡ J.-P. Finet, V. Peiro, et al., Biochemistry, 2006, 45, 9210.

R1 O O A B RРис. RC R4 RR Для решения этой задачи нами синтезирован ряд новых 4-гетерилкумаринов 247-250а-d по реакции Сузуки - Мияура между гетерилбороновыми кислотами 246а-d и трифторметилсульфонилоксикумаринами 245а-d (табл. 14) с применением каталитической системы: Pd(dppf)Cl2 (0.05 эквив.) - K3PO4 (3.эквив.) - Bu4NBr (0.10 эквив.) - ацетонитрил 247-250а-d (табл. 14).

Таблица 14. Реакции кросс-сочетания Сузуки между трифлатами 245а-d и гетерилбороновыми кислотами 246а-d.

O O O O PdCl2(dppf) (0.05 eq.) (MeO)n (MeO)n Het-B(OH)2 K3PO4 (3 eq.) + Bu4NBr (0.1 eq.) Het OTf MeCN, 80 oC 245a-d 246a-d 247-250a-d MeO O O MeO O O MeO O O O O Трифлат/ MeO MeO Бороновая OTf OMe OTf OTf кислота OMe OTf 245d 245a 245c 245b 247a 247b 247c 247d N 84 %, 0.5 ч. 96 %, 0.5 ч. 86 %, 0.5 ч. 88 %, 0.5 ч.

246a O 248а 248bа 248c 248d 81%, 0.5 ч. 86 %, 0.5 ч. 82 %, 0.5 ч.

246b 249a 249b 249c 249d MeO N 87 %, 0.5 ч 93 %, 0.5 ч 85 %, 0.5 ч 87 %, 0.5 ч 246c OBn 250a 250b 250c 250d N 87 %, 3 ч 88 %, 3 ч 81 %, 2 ч 91 %, 2 ч BnO N 246d а Вещество 248b не удалось выделить в чистом виде.

Следует отметить, что эта каталитическая система оказалась эффективной не только для реакций трифлатов кумаринов 245а-d с гетероарилбороновыми кислотами 246а-d, но также может быть применена и для реакций с гликолятами гетерилбороновых кислот 252 и 253 (схема 21). Так, в результате этих реакций с высокими выходами были получены 4-индолилкумарины 254 и 255 с выходами и 79%.

MeO O O O O O O B B 22R OMe OTf N 245a,b N PdCl2(dppf) (0.05 eq.) Me K3PO4 (3 eq.) Bu4NBr (0.1 eq.) MeO O O MeO O O MeCN, 80 oC MeO R MeO MeO 254a R = OMe (75%) 254b R = H (67%) 255 (79%) N N Схема Нами изучена цитотоксическая активность ряда неофлавоноидов 247-250аd, 251а,b, а также 254 и 255, по отношению к клеткам рака молочных желез человека HBL100. Показано, что наибольшую активность демонстрируют изохинолинокумарино- и индолокумарины. Так метокси-незамещенный изохинолинокумарин 247d проявляет неплохую цитотоксичность (IC50 = 11.M). Интересно, что индолокумарины 254a и 254b проявляют высокую активность (2.62 и 0.073 M соответственно), тогда как их изомер 255 является не активным соединением по отношению к клеткам HBL100.

Таким образом, каталитическая реакция Сузуки-Мияура является эффективным методом синтеза полиалкокси-замещенных производных кумарина, содержащих гетероарильные фрагменты. Биологические тесты, проведенные с полученными нами новыми неофлавоноидными производными показывают, что 4гетероарилкумарины являются перспективными противоопухолевыми агентами.

3.6. Синтез полиметоксизамещенных 4-аминокумаринов на основе трифлатов кумаринов.

Высокая противоопухолевая активность, наблюдаемая для нескольких полученных нами 4-гетероарилкумаринов привела к идее синтезировать изоструктурные им полиметоксизамещенные 4-аминокумарины.

4-Аминокумарины синтезировали по реакции 4трифторметилсульфонилоксикумаринов 245а-d с соответствующими аминами (схема 22). В качестве аминов использовали диэтиламин 258, пипиридин 261, морфолин 263, 4-метилпиперазин 267, п-анизидин 269, а также гидроксипипиридины 271, 273, 275, 277 и 279 (таблица 15). Введение в кумариновый скелет гидроксипипиридиновых фрагментов представляет особый интерес, обусловленный созданием новых терапевтических моделей, сочетающих антивирусную активность гидроксилированных пипиридинов (анти-ВИЧ активность), с интересными противоопухолевыми свойствами кумаринов.

O O O O Py или K3POH + N R1 Rдиоксан (MeO)n (MeO)n N 1000С OTf R1 R0.5-4.0 часа 245a-d 256 2Схема Схема 22 позволяет синтезировать 4-аминокумарины с выходами 87-98% (табл. 15).

Попытка распространить схему 22 на реакции трифлатов кумаринов с азолами оказалась неудачной. Однако при использовании каталитической системы Pd(dba)2-K3PO4-лиганды Бахвальда (283, 284) нам удалось ввести в кумариновый скелет имидазольный фрагмент (схема 23).

Таблица 15. Продукты реакции аминирования трифлатов кумаринов.

Опыт Выход Опыт Выход Амин Продукт Амин Продукт № (%) № (%) O O O H O O N O O N Et2NH 9 1 N 2OH 2OH 2 2H O O O N O O O Et2NH O 10 OH O N O 2 258 O N OH 2 22H N O O O O O O H N O O OH 3 O N O N 11 N 22OH N O O H OH N OH 24 N O 22O 2H O O O O O O N O –"– 5 O N OH O N N OH O 265 N O O O N N F F –"– O 6 O N 22O 2O O O H N O O O H N O N 7 O N O N N OH 2N 2OH 13 N NH2 O O O N N O O NH 8 2O 22O 2 O O O 5% Pd(dba)2, 7,5Lig H O O O N K3PO+ толуол, 1100С N O N O OTf N 245b 22; 76-80 % L= P(t-Bu)2 PCy22Схема Все 4-аминокумарины, представленные в данном разделе, за исключением 259 и 264, были получены впервые.

В заключении следует отметить, что нами предложена эффективная методика получения 4-аминополиметоксикумаринов с участием различных типов N-H содержащих производных практически с количественными выходами.

Нами была изучена цитотоксическая активность синтезированных соединений по отношению к клеткам HBL100. Показано, что только производное 270 проявляет небольшую цитотоксичность (IC50 = ~ 24 M).

ВЫВОДЫ 1) Разработаны пути арилирования кумаринов по положению «3» и «4» 2хроменонового скелета. Для модификации положения «3» кумаринов предложены реакции восстановительного сочетания с применением нового класса полифункциональных висмут- и свинецорганических арилирующих агентов, содержащих 2-хлор-(или бром)метиларильные, 2азидометиларильные, 2-метоксиметоксиметиларильные или 2метоксикарбониларильные фрагменты. Для функционализации положения «4» кумаринового скелета использован металлокомплексный катализ, а также реакции присоединения элиминирования.

1а) Показано, что селективное арилирование 4-гидроксикумариновых амбидентных нуклеофилов в положение «3» кумаринового скелета с применением полифункциональных висмут- и свинецорганических реагентов с последующим спонтанным аннелированием позволяет с хорошими выходами синтезировать тетрациклические бензопирано-, бензопираноно- и дигидроизохинолинокумарины.

1б) Предложен эффективный способ получения полиметоксизамещенных 4-гетерилкумаринов по реакции 4-трифторметилсульфонатов кумаринов с гетерилбороновыми кислотами в условиях палладий-катализируемой реакции Сузуки.

1г) Разработана эффективная методика синтеза 4аминополиметоксикумаринов с высокими выходами по реакции 4трифторметилсульфонатовкумаринов с различными аминами. В случае использования азолов, 4-азолсодержащие кумарины получаются с высокими выходами в условиях каталитического аминирования.

2) Для создания нового класса полифункциональных гетероатомных арилирующих агентов изучена арилирующая способность по отношению к С-, О- и N-нуклеофилам различных типов висмут- и свинецорганических соединений, содержащих, в своем составе орто-замещенные арильные фрагменты:

2а) Установлено, что висмуторганические соединения, содержащие моноорто-замещенный ароматический фрагмент являются эффективными реагентами для реакций С-, О- и N-арилирования.

2б) Показано, что в реакциях С-арилирования с участием несимметричных производных Bi(V) – PhnAr(3-n)BiX2 (n = 1,2; X = Cl или OAc), содержащих в арильной группе орто-заместитель, способный к эффективной координации на атом висмута, селективность процесса арилирования/фенилирования зависит от структуры субстрата.

2в) Обнаружено, что реакции С-, О- и N-арилирования с использованием диацетата бифенилил-2,2’-фенилвисмута, в отличие от его йодониевых, сульфониевых и селенониевых аналогов, проходят специфично с переносом на субстрат фенильной группы, не затрагивая мостиковый 2,2’бифенилильный фрагмент, приводя к целевым продуктам с хорошими – высокими выходами.

2г) Осуществлен первый пример энантиоселективного арилирования прохиральных органических субстратов с участием висмуторганических арилирующих агентов, содержащих стерически-затрудненные хиральные фрагменты.

2д) Впервые показано, что производные Bi(V) - Ar3BiX2 могут использоваться как эффективные реагенты реакций С-, О- и N-арилирования, приводящие к переносу на органический субстрат сильно донорных полиалкоксизамещенных арильных фрагментов.

2е) Показано, что реакции С- и N-арилирования с применением арильных триацетатов свинца проходят без участия радикальных аддуктов.

3) Найдено, что некоторые из синтезированных в работе производных кумаринов обладают высокой цитотоксичностью (IC50) по отношению к опухолевым клеткам человека HBL100.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. V.A. Dodonov, A.Yu. Fedorov, G.K. Fukin, S.N. Zaburdyaeva, L.N. Zakharov, A.V. Ignatenko. Synthesis and structural characterization of some complexes of hexa-coordinated antimony // Main Group Chem. – 1999. – V. 3. – P. 15-22.

2. Г.К. Фукин, Л.Н. Захаров, Г.А. Домрачев, А.Ю. Федоров, С.Н. Забурдяева, В.А. Додонов. Синтез и строение шестикоординированных донорноакцепторных комплексов R3(C6H4O2)Sb…L (R = Ph, L = OSMe2, ONC5H5; R = Me, L = O NC5H5, NC5H5) и R3(C2H4O2)Sb…L (R = Ph, L = ONC5H5; R = Cl, C6F5, L = OPPh3) // Изв АН. Серия химическая – 1999. - № 9. – 1744-1753.

3. A.Yu. Fedorov, J.-P. Finet. N-Phenylation of azole derivatives by triphenylbismuth derivatives/cupric acetate // Tetrahedron Lett. – 1999. – V. 40. – P. 2747-2748.

4. A.Yu. Fedorov, S. Combes, J.-P. Finet. Influence of the steric hindrance of the aryl group of pentavalent triarylbismuth derivative in ligand coupling reaction // Tetrahedron – 1999. – V. 55. – P. 1341-1352.

5. A.Yu. Fedorov, J.-P. Finet. Synthesis and reactivity of pentavalent biphenyl-2,2’ylenebismuth derivatives // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 – 2000. – P. 3775-3778.

6. A.Yu. Fedorov, F.Carrara, J.-P. Finet. // Aryllead triacetate in the synthesis of oxaphenanthrene derivatives // Tetrahedron Lett. – 2001. V. 42. – P. 5875-5877.

7. A.V. Bolshakov, O.G. Ganina, A.S. Shavirin, Yu. A. Kurski, J.-P. Finet, A.Yu.

Fedorov. Three-step one-pot organobismuth-mediated synthesis of benzo[b]pyran compounds // Tetrahedron Lett. – 2002. – V. 43. – P. 8245-8248.

8. J.-P. Finet, A. Yu. Fedorov, S. Combes, G. Boyer. Recent advances in Ullmann reaction: copper(II) diacetate catalysed N-, O- and S-arylation involving polycoordinate heteroatomic derivatives // Curr. Org. Chem. – 2002. – V. 6. – P.

597-626.

9. Т.Е. Столярова, А.С. Шавырин, Ж.-П. Фине, А.Ю. Федоров. Реакции N- и Оарилирования с участием орто-фенилендиоксидов трифенилсурьмы // Изв.

АН. Серия химическая – 2003. - № 8. – С. 1647-1650.

10. I.P. Beletskaya, O.G. Ganina, A.V. Tsvetkov, A.Yu. Fedorov, J.-P. Finet.

Synthesis of 4-heteroaryl-substituted coumarins by Suzuki cross-coupling reactions // Synlett – 2004. - P. 2797-2799.

11. А.Ю. Федоров, А.А. Щепалов, А.В. Большаков, А.С.Шавырин, Ю.А.

Курский, Ж.-П. Фине, С.В. Зеленцов. Синтез (азидометил)фенилбороновых кислот // Изв. АН. Серия химическая – 2004. - № 2. - С. 356-361.

12. Ж.-П. Фине, А.Ю. Федоров. Синтез и реакционная способность хиральных производных пятивалентного висмута // Изв. АН. Серия химическая – 2004. - № 7. – С. 1432-1438.

13. A.Yu. Fedorov, J.-P. Finet. Organolead –Mediated Arylations: 2-(3,3Diphenylallyloxy)phenyllead Triacetate as an Internal Free-Radical-TrapContaining Reagent // Eur. J. Org. Chem. – 2004 - 2040-2045.

14. А.Ю. Федоров, Ж.-П. Фине, О.Г. Ганина, М.И. Наумов, А.С. Шавырин.

Реакции восстановительного сочетания с участием полифункциональных висмут- и свинецорганических арилирующих агентов в синтезе бензопирановых производных // Изв. АН. Серия химическая – 2005. - № 11. – С. 2520-2529.

15. M.I. Naumov, O.G. Ganina, A.S. Shavirin, I.P. Beletskaya, J.-P. Finet, A. Yu.

Fedorov. Polyfunctionalized aryllead triacetates in a cascade synthesis of tetracyclic isochromanocoumarin-type compounds // Synthesis – 2005. - P. 11781182.

16. О.Г. Ганина, С.Г. Замотаева, М.А. Носарев, О.В. Косенкова, М.И. Наумов, А.С. Шавырин, Ж.-П. Фине, А.Ю. Федоров. 2-(Азидометил)фенилбороновая кислота в синтезе изохинолиновых производных // Изв. АН. Серия химическая – 2005. № 7. – С. 1560-1565.

17. Б.А. Марьясин, А.С. Шавырин, Ж.-П. Фине, А.Ю. Федоров. Применение трацетата 2-(метоксикарбонил)фенилсвнца в синтезе лактонов // Изв. АН.

Серия химическая – 2006. - № 9. - С. 1554-1557.

18. О.Г. Ганина, И.С. Веселов, Г.В. Гришина, А.Ю. Федоров, И.П. Белецкая.

Синтез 4-аминополиметоксикумаринов на основе трифлатов 4гидроксикумаринов // Изв. АН. Серия химическая – 2006. - С. 1583-1588.

19. J.-P. Finet, A. Yu. Fedorov. Tris(polymethoxyphenyl)bismuth derivatives:

synthesis and reactivity // J. Organomet. Chem. – 2006. – V. 691. – P. 2386-2393.

20. M.I. Naumov, S.A. Sutirin, A.S. Shavyrin, O.G. Ganina, I.P. Beletskaya, V.

Bourgarel-Rey, S. Combes, J.-P. Finet, A.Yu. Fedorov. Cascade synthesis of polyoxygenated 6H,11H-[2]benzopyrano-[4,3-c]benzopyran-11-ones // J. Org.

Chem. – 2007. - V. 72. – P. 3293-3301.

21. Ж.-П. Фине, А.Ю.Федоров. Реакции сочетания в координационной сфере атома висмута. Синтез оптически активных производных Bi(V) // Тез. докл.

VII Всероссийская конференция по металлоорганической химии «Горизонты органической и элементорганической химии – к 100-летию А.Н.Несмеянова». Москва. 1999. P. 49.

22. А.A. Shepalov, A. S. Shavirin, A. Yu. Fedorov, S. V. Zelentsov. 2(Azidomethyl)phenylboronic acid and its photochemistry // Тез. докл. межд. кон.

“New Apporaches in Coordination and Organometallic Chemistry. Look from 21th Century”. Nizhny Novgorod. 2002. P. 199.

23. J.-P. Finet, A. Yu. Fedorov. The Study of the Mechanisms Involved in Reductive Coupling Reactions, Using New Intramolecular 2-[3,3-diphenylpropen-2yloxy]phenyl radical trap // Abstract Mark Vol’pins Memorial International Symposium «Modern Trends in Organometallic and Catalytic Chemistry.

Moscow. 2003. P. 200.

24. А. Федоров, С. Комб, Ж.-П. Фине. Арильные орто-замещенные производные висмута, свинца и бора в органическом синтезе // XVII Д. И.

Менделеевский Конгресс. Казань. 2003. C. P. 348.

25. S.Combes, A.Fedorov, J.-P.Finet. Influence de la nature du substrat sur la selectivite des reactions de C-arylation par les composes organobismuthiques // Abstract Troisiemes Rencontres de Chimie Organique de Marseille, (RCOM 3).

Marseille. 2004. P. 39.

26. A.Yu. Fedorov, O.G. Ganina, J.-P. Finet. Elaboration of the new pathway to the isoquinoline compounds via organolead-mediated C-arylation reactions // Тез.

докл. межд. кон. «Modern Trends in Organoelement and Polymer Chemistry» Moscow. 2004. P. 33.

27. O.V.Kosenkova, A.S. Shavirin, J.-P. Finet, I.P.Beletskaya, A.Yu. Fedorov.

Development of the new method of the synthesis of flavonoid derivatives, containing aminoacid fragments // Abstract International Conference “Organic Chemistry Since Butlerov and Beilshtein Until Present” Saint-Petersburg. 2006. P.

517.

28. M.I. Naumov, S.A. Sutirin, A.Yu. Fedorov. Reductive Coupling Reactions in the Synthesis of Tetracyclic Isochroman-Type Compounds Using Polyfunctionalyzed Organolead Derivatives // Abstract International Conference “Organic Chemistry Since Butlerov and Beilshtein Until Present” Saint-Petersburg. 2006. P. 435.

29. B.A. Maryasin, A.Yu. Fedorov, S.V. Zelentsov, S. Combes, J.-P. Finet. Synthesis, Structure and Reactivity of Pentavalent 2-(Methoxymethyl)phenylbismuth Derivatives // Abstract International Conference “Organic Chemistry Since Butlerov and Beilshtein Until Present” Saint-Petersburg. 2006. P. 532.

30. B.A. Maryasin, J.-P. Finet A.Yu. Fedorov. Reductive Coupling of Organolead Arylating Reagents in the Synthesis of Lactones // Abstract International Conference “Organic Chemistry Since Butlerov and Beilshtein Until Present” Saint-Petersburg. 2006. P. 533.

31. O.G. Ganina, I.P. Beletskaya, I.S. Veselov, G.V. Grishina, A.Yu. Fedorov Synthesis of Polymethoxy-Substituted 4-Aminocoumarins // Abstract International Conference “Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles (CNCH2006).Kharkiv. 2006. P. 68.

32. A.Yu. Fedorov, O.G. Ganina, M.I. Naumov, J.-P. Finet, I.P. Beletskaya.

Elaboroation of the New Pathway to Isoquiniline Compounds via OrganileadMediated C-Arylation Reactions // Abstract International Conference “Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles (CNCH-2006). Kharkiv. 2006. P. 64.

33. О.Г. Ганина, И.П. Белецкая. А.Ю. Федоров, Г.В. Гришина. И.С. Веселов, С.

Комб. Синтез 4-аминокумаринов на основе трифлатов 4-гидроксикумаринов // Тез. докл. Всероссийской конф. «Современные проблемы органической химии», Новосибирск. 2007. С. 182.

34. A.Yu. Fedorov, M.I. Naumov, O.G. Ganina, S.A. Sutirin, I.P. Beletskaya, S.

Combes, J.-P. Finet. Cascade Synthesis of Benzopyrano-, Benzopyranono- and Isoquinolinocoumarins Using Organolead-Mediated Arylation-Annulation Sequences of Reactions // abstract 15th European Symposium on Organic Chemistry. Dublin 2007. P. 156.




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.