WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

На правах рукописи

ОСАДЧИЙ Станислав Александрович

Потенциально ценные для медицины нативные и синтетически трансформированные алкалоиды, кумарины и гликозиды флоры Сибири и Алтая

02.00.03 – органическая химия 02.00.10 – биоорганическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Новосибирск – 2008

Работа выполнена в Новосибирском институте органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН

Научный консультант: академик РАН Толстиков Генрих Александрович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор, член-корр. РАН Кучин Александр Васильевич доктор химических наук, профессор, член-корр. АН Республики Башкортостан Одиноков Виктор Николаевич доктор химических наук Шкурко Олег Павлович

Ведущая организация: Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского СО РАН

Защита состоится «___» _________ 2009 г. в 915 часов на заседании диссертационного совета Д 003.049.01 при Новосибирском институте органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН - 630090, г. Новосибирск, проспект акад. Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН Автореферат разослан «___» _________ 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук Т.Д. Петрова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Современные лекарственные препараты можно разделить на две многочисленные гр ы, уппы. В первую входят препарат полученные чисто синтетическим путем на основе продуктов промышленного органического синтеза.

Вторая группа представлена природными метаболитами микробиального и растительного происхождения, а также продуктами их синтетических трансформаций. Препараты второй группы занимают существенную часть от мирового объема продаж лекарственных средств. Ведущее место занимают антибиотики, получаемые путем микробиального синтеза, однако растительным метаболитам принадлежит достойное место. В последние два десятилетия синтетические трансформации растительных метаболитов стали научной основой важного направления ме ине дицинской химии, давшего медиц уникальные противораковые, противовирусные, противопаразитарные и другие препараты.

Флора Российской Федерации весьма богата растениями-продуцентами метаболитов, обладающих высокой фармакологической ценностью. К ним относятся лесные древесные и ландшафтные травянисто-кустарниковые растения. При оценке ресурсов продуцентов можно рассчитывать не только на промышленную заготовку растений, но и на введение перспективных видов в культуру.

Организованный в 1997 году Отдел химии природных и биологически активных веществ НИОХ СО РАН направлени своей деятельности поставил разработку ем отечественных лекарственных препаратов на основе син тетических производных растительных веществ.

Важную роль в создании высокоэ ффективных лекарственных средств играют выделяемые из растений веществ различных классов - алкалоидов, кумаринов, а гликозидов и др.

Особое место среди природных соединений занимают алкалоиды. Они привлекают внимание химиков и фармаколого структурным многообразием, имической в х полифункциональностью, высокой физиологической активностью и широкими возможностями получения на их основе биологически активных веществ.

В большом перечне структурных типов алкалоидов можно выделить дитерпеновые алкалоиды (ДА), относящиеся к весьма перспективным соединениям благодаря их широкому спектру действия. Многие ДА, продуцируемые расте ниями семейства лютиковых (Ranunculaceae), в особенности родами живокостей (шпорник, Delphinium) и борцов (аконит, Aconitum), имеют высокую практическую ценность. Таковыми, на наш взгляд, являются метилликаконитин, элатин, лаппаконитин и зонгорин.

Метилликаконитин является действующим началом лекарственного препарата мелликтина, известного в качес курареподобного средства Для родственного тве.

метилликаконитину элатина, проявляющего, подобно метилликаконитину, выраженную миорелаксантную активность, изучались возможности медицинского применения для лечения заболеваний нервной системы, связанных с нарушением мышечного тонуса, в том числе и столбняка. В последнее время интерес к метилликаконитину и элатину возрос в связи с обнаружением у них выс сродства и селективности связывания с окого никотинацетилхолиновыми рецепторами нервной системы млекопитающих и насекомых.

Такие свойства дают возможность использования этих алкалоидов при диагностике болезни Альцгеймера, а также открывают перспективы поиска активных инсектицидов среди их аналогов.

Лаппаконитин с 1987 г. применяется в медицинской практике для лечения сердечнососудистых заболеваний антиаритмического характера в качестве действующего агента фармакопейного лекарственного средства аллапинина. Обнаружено также психотропное и обезболивающее действие лаппаконитина.

Антиаритмик и антидепрессант зонгорин является синтоном для получения гидрохлорида 1-бензоилнапеллина – местного анестетика, превосходящего по активности и длительности действия новока его инамид и не уступающ кокаину. Названный гидрохлорид можно использовать также в качестве антидота при случайных отравлениях людей и животных аконитоподобными алкалоидами. До настоящего времени ни зонгорин, ни его производные не используются в производстве лекарственных средств.

Кумарины, продуцируемые высшими растениями и грибами, а также получаемые синтетически, могут служить биологически активными соединениями медицинской направленности и поэтому постоянно находятся в сфере внимания исследователей. В терапии кожных заболеваний исп ользуют препараты, содержащие фурокумарины, обладающие фотосенсибилизирующим и фотозащитным действием. В ряду растительных и синтетических к спективные умаринов обнаружены весьма пер противовирусные (анти-ВИЧ) и противораковые агенты.

Наше внимание привлек фурокумарин пеуцеданин, содержащийся в горичнике Морисона (Peucedanum morisonii Bess., семейство зонтичных (сельде рейных) – Umbeliferae (Apiaceae)), сенсибилизирующий фотогемоли и проявляющий з противоопухолевую активность. Однако ни выраженная биологическая активность, ни доступность пеуцеданина не позволили предложить его в качестве л екарственного средства. Исследование химического соста родственного горичнику Морисона ва горичника скипидарного (Peucedanum terebinthaceum Fischer et Turcz.), произрастающего в Монголии в условиях, близких к условиям Алтая, является темой сотрудничества ИХХТ АН Монголии и НИОХ СО РАН.

Из множества гликозидов в последние годы внимание химиков и фармакологов стали привлекать гликозиды сложного строения, содержащиеся в разнообразных видах пионов (семейство пионовых – Paeoniaceae). К таким соединениям относятс я монотерпеновые гликозиды пеонифлорин, альбифлорин, муданпиозиды, диглюкозид пеоновицианозид и ряд других. Особый интерес представляет пеонифлорин, содержание которого в корнях некоторых видов пионов достигает 2 %. Установлено гипотензивное и миотропное действие этого гликозида. Состав на основе пеонифлорина запатентован в качестве противоопухолевого ср дство, едства. Пеонифлорин предложен как сре потенциально полезное для лечения деменции. На основе пеонифлорина получен ценный продукт пеонон, обладающий противовоспалительным действием, превышающим эффект преднизолона.

Высокая фармакологическая ценность пеонифлорина и его производных, а также слабая изученность пеоновицианозида вызвали наш интерес к разработке технологичных методов их выделения из пиона уклоняющегося (Paeonia anomala L.) сибирской популяции.

Представляются актуальными задачи поиска новых надежных источников растительного сырья, прежде всего в возобновляемой дикорастущей флоре Сибири и Алтая, а также разработка улучшенных методов препаративного выделения потенциально ценных для медицинского примен нативных растительных сое ения динений. В лаборатории медицинской химии НИОХ СО РАН решаются такие зад с целью ачи создания новых эффективных лекарственных средств.

Токсичность некоторых применяе в медицинской практике цен мых ных растительных веществ, препятствует их активному терапевтическому использованию. В связи с этим, актуальной задачей является также получе на основе нативных ние растительных веществ новых малотоксичных соединений с высокой специфической физиологической активностью и минимальной токсичностью. Одним из перспективных путей создания соединений, представляющих ценность для медицины, является химическая модификация нативных растительных веществ путем их синте тических трансформаций. При этом наряду с получением н физиологически активных овых соединений выявляются и новые реакционноспособные синтоны.

Цель работы. Рассматриваемая работа посвящена:

- разработке оригинальных методик препаративного выделения потенциально ценных для медицины нативных соединен трех химических классов - дитерпеновых ий алкалоидов (метилликаконитин, элатин, лаппаконитин, зонгорин кумаринов ), (пеуцеданин) и гликозидов (пеонифлорин, пеоновицианозид) из растений семейств лютиковых, зонтичных и пионовых флоры Сибири и Алтая;

- систематическому изучению синтетических трансформаций доступных алкалоидов различных типов (элатина, элат идина, лаппаконитина, зонгорина, (-)-анабазина, (-)-цитизина, (-)-эфедрина, (+)-псевдоэфедрина) и фурокумарина пеуцеданина для создания широкого круга потенциально ценных агентов медицинского назначения;

- первичной фармакологической оценке (миорелаксирующего, центрального холино- и -адреноблокирующего и антиаритмического действия) новых про изводных для выявления их пригодности в качестве лекарственных средств.

Научная новизна. Разработан эффективный метод N-дезэтилирования дитерпеновых алкалоидов элатина и лаппаконитина по реакции К дающий оупа, соответствующие производные N-дезэтил-N-гидроксиламина, дегидрирование которых приводит к нитронам. Полученные производные гидроксиламина и нитроны являются новыми структурными типами пре ных дполагаемых биологически актив агентов.

Разработаны методы синтеза меченного дейтерием лаппаконитина, моделирующего необходимый для изучения фармакодинамики лаппаконитин, меченный радиоактивным тритием.

Изучены процессы окисления и ацилирования элатидина. Из полученного набора продуктов окисления выбран элатидаль как ключевой хиральный альдегид в синтезах новых азотсодержащих производных – оксима и альдиминов на основе первичных аминов в том числе производных природ S-аминокислот и их метиловых эфи ных ров.

Восстановлением оксима и иминов элатидаля, производных первичных аминов, получены вторично-третичные диамины, при N-метилировании которых образуются двутретичные диамины. Полученные новые соед инения являются ключевыми для химической модификации и оценки их физиологической активности.

Азосочетанием диазонийхлоридов, полученных из продуктов дезацетилирования лаппаконитина и деметиллаппаконитинов, с -нафтолом синтезированы соответствующие 1-гидразоны 1,2-нафтохинона. Описанный способ азосочетания имеет перспективу применения в анализе содержания алкалоидов антранилатного типа.

Разработаны селективные методы введения а галоида (брома и иода) в томов ароматическое кольцо лаппакони тина и дезацетиллаппаконитина. Полученные галоидпроизводные представляют интерес в качестве синтонов и для изучения их кардиотропной активности.

В ряду алкалоидов впервые осуществлены следующие каталитические процессы:

1. Катализируемое комплексом палладия взаимодействие дитерпеновых алкалоидов антранилатного типа – дезацетиллаппаконитина и антраноилэлатидина - с этилакрилатом, приводящее к производным этих алкалоидов, замещенным в ароматическом кольце карбоэтоксиэтенильной группой (реакция Меервейна).

2. Катализируемое палладием кросс-сочетание 5-иодлаппаконитина или 5-иоддезацетиллаппаконитина с этилакрилатом или 5-винил-2-метилпиридином с образованием ряда функциональн алкенильных производных лап ых паконитина и дезацетиллаппаконитина (реакция Хека).

3. К ем -сочетание атализируемое паллади кросс -иодлаппаконитина с терминальными ацетиленами с об оизводных разованием ряда алкинильных пр лаппаконитина (реакция Соногаширы).

4. Каталитический (CuI) вариант реакции Манниха в синтезе третичных N-(3-арилпроп-2-инил)диалкиламинов, исходя из метил -2-(N-ацетиламино)-5этинилбензоата и содержащих вторичные аминогруппы алкалоидов - (-)-анабазина, (-)цитизина, (-)-эфедрина и (+)-псевдоэфедрина.

Синтезированные в каталитических процессах новы соединения могут быть е испытаны в качестве кардиотроп и противоопухолевых средств и ингибиторов ных ферментов – обратной транскриптазы ВИЧ, сквален-эпоксидазы и др.

Осуществлен синтез 5? -этиниллаппаконитина и показана возможность его применения в качестве синтона в реакциях, использующих подвижный атом водорода терминального ацетилена – реакции Соногаширы и окислит ельного сдваивания по методу Глазера. Полученные бивалентные лиганды аконитанового типа представляют интерес для испытаний их в качестве кардиотропных средств.

Впервые получен ряд производны пеуцеданина на основе модифи х кации фуранового цикла. Установлено строение оксимов о реозелона и продукта их перегруппировки под воздействием пятихлорида фосфора. Изучены состав и строение продуктов взаимодействия 2-бромореозелона с аминами - пиридином, триэтиламином и морфолином, а также с ацетатом натрия и гидроксидом калия. Установлено образование изобутирата пеурутеницина – соединения-спутника пеуцеданина в горичнике Морисона - при окислении пеуцеданина м-хлорнадбензойной кислотой. Этот факт свидетельствует о том, что пе нетическим уцеданин может выступать биоге предшественником пеурутеницина.

Научная значимость. Определены промышленно перспективные растения флоры Сибири и Алтая как источники соединений медицинской направленности – нативных дитерпеновых алкалоидов, кумаринов и монотерпеновых гликозид Реализована ов.

программа систематических исследований синтетических трансформаций дитерпеновых алкалоидов с использованием методов металлокомплексного катализа. Создан широкий круг потенциально ценных агентов медицинского назначения на основе трансформаций доступных растительных веществ - алкалоидов различных типов и фурокума рина пеуцеданина. Исследован ряд но фармакологически перспективных агентов – вых холино- и -адреноблокаторов и антиаритмических средств. Изучен и предложен для расширенных испытаний новый вы тиаритмик сокоактивный низкотоксичный ан гидробромид 5-бромлаппаконитина.

Практическая значимость. Разработаны эффективные препаративные методики выделения восьми нативных поте с нциально ценных для медицины оединений - дитерпеновых алкалоидов (метил тин, ликаконитин, элатин, лаппакони зонгорин), кумаринов (пеуцеданин, (+)-птериксин) и гликозидов (пеонифлорин, пеоновицианозид) из растений семейств лютиковых, з ри онтичных и пионовых флоры Сиби и Алтая.

Препаративная методика выделения лаппаконитина послужила основой технологического регламента производства аллапинина в условиях опытного химического цеха НИОХ СО РАН.

По результатам первичного фарм акологического скрининга установлено, что производные элатидина - хлороводородные соли антраноил- и бензоилэлатидина и N,Nбис-элатидил-1,6-гександиамина, не проявляя выраженного миоре лаксирующего действия, оказывают центральный холино- и -адреноблокирующий эффект и обладают меньшей токсичностью, чем стандартный миорелаксант дитилин.

Установлено, что наиболее акти вными антиаритмиками являются производные лаппаконитина, содержащие атом брома в ароматическом фрагмен молекулы.

те Обнаружен новый эффективный ан тиаритмический агент - гидробромид 5-бромлаппаконитина. Это соединение обладает пониженной в 4.8 раза острой токсичностью (для крыс) по сравнению с ис ике пользуемым в медицинской практ аллапинином, предотвращает развитие аритмии при введении в дозе на порядок ниже терапевтической дозы аллапинина.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на Межд. совещ. «Физиолого-биологические аспекты изучения лекарственных растений» (Новосибирск, 1998), I-ой Межд. конф. «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001), науч. конф. «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2001), науч. конф., посвященных 40-летию Монгольской АН и Монгольского Медуниверситета (Улан-Батор, 2001), II-ой Межд.

конф. по химическому исследованию и использованию природных ресурсов (Улан-Батор, 2003), Межд. конф. по природным продуктам и физиологически активным соединениям (Новосибирск, 2004), конф. РФФИ «Фундаментальная наука в интер развития есах критических технологий» (Новосибирск, 2005), IV-ой Всероссийской конф. «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2006), 4-ом Евразийском съезде по гетероциклической химии (Греция, Тессалоники, 2006), II-ой Межд. конф. «Химия, структура и функция биомолекул (Минск, 2006), Всероссийской науч. конф.

» «Современные проблемы органической химии (Новосибирск, 2007), VI-ом Всероссийском науч. семинаре с молодежной науч. школой (Уфа, Гилем, 2007), II-ой Межд. конф.

«Natural Products: Chemistry, Technology & Medicinal Perspectives» (Алматы, Казахстан, 2007), 7-ом Межд. симпозиуме по химии природных продуктов (Ташкент, Узбекистан, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 47 печатных работ, в том числе статей, 1 патент и тезисы 21 доклада на конференциях.

Объем и структура работы Диссертация изложена на 220 страницах.

машинописного текста и состоит из введения, литературного об обсуждения зора, результатов, экспериментальной части, выводов, заключения и списка цитируемой литературы из 390 наименований. Работа содержит 21 таблицу, 17 схем, 6 рисунков и диаграмм. Литературный обзор включает рассмотрение систематики, физических методов исследования и особенностей химических трансформаций дитерпеновых алкалоидов.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ по программе СО РАН № 17 „Направленный синтез химических соединений с заданными свойствами. Создание научных основ технологий получения и применения практически важных веществ и веществ специального назначения“, по программе СО РАН № 5.6.1.

«Химия растительных метаболито Медицинская химия» по теме № 5.6.1.5.

в.

«Синтетические трансформации растительных алкалоидов, терпеноидов и фенольных соединений с целью создания перспективных для медицины агентов», при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты №№ 97-03-32876, 99-0790133, 00-03-32882, 00-03-40135, 01-03-32431, 02-07-90322, 03-03-33093, 05-03-32365, 06 03-32150) и грантов Президента Российской Федерации для Государственной поддержки научных школ (проекты №№ НШ-1188.2003.3 и НШ 1589.2006.3), проектов ОХНМ РАН (№№ 5.10.1 и 5.10.2) и междисциплинарных интеграционных проектов СО РАН (№№ 43, 54, 146).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Флора Сибири и Алтая как источник ценных дитерпеновых алкалоидов – метилликаконитина (1), элатина (2), лаппаконитина (3) и зонгорина (4).

OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe 17 OMe OMe H3C H3C22 1 10 OH 2 11 H2C N 21 H3C H2C N O 3 H2C N OH 4 CHOH O OH MeO MeO O O O O C O C O C 1 7' 6' 1' 5' O O 1'' 2' 4' 2'' 3' N AcHN N H H (S) (S) O O 5'' 3'' Me Me O 4'' CHOH 11 H3C 1 21 2 10 H2C N OH 3 Me Выше приведены примеры, демонстрирующие разнообразную биологическую активность дитерпеновых алкало растений родов Delphinium и Aconitum.

идов Недостатком алкалоидов метилликаконитина, элатина, лаппаконитина и зонгорина является их высокая токсичность. В связи с этим возникает необходимость получения новых соединений с высокой спе цифической физиологической активностью, но с меньшей токсичностью. Одним из перспективных путей выявления веществ, представляющих ценность для ме дицины, является проведение целенаправленных синтетических трансформаций дитерпеновых алкалоидов.

Для проведения синтетических рансформаций дитерпеновых алка т лоидов необходимо выбрать надежные отечественные растительные источники. Флора Сибири и Алтая содержит такие источники.

1.1. Живокость шерстистая (Delphinium retropilosum Sambuk) флоры Алтая – новый источник метилликаконитина Метилликаконитин 1 продуцируется растениями рода Delphinium (живокость, шпорник). До последнего времен наиболее доступными источник и ами метилликаконитина считались живокости D. dictiocarpum D.C. (надземная часть) и D. elatum L. (семена). Что касается растений рода Delphinium, произрастающих в регионах Сибири и Алтая, то изучению их алкалоидного состава уделено недостаточно внимания.

Ранее было установлено, что жи тогнутоволосистая, вокость шерстистая (о D. retropilosum) содержит в корнях метилликаконитин 1, элазин (8), дельретин (9) и ликоктонин (5). Алкалоиды надземной части представлены элазином 8 и дельретином 9.

OMe OMe OROMe OMe OMe OH OR OR OMe Et N Et N Et N OH OH O CHMe OH OH O MeO MeO ORO OH 8: R1 = Ac; R2 = H 1: R = Me O C 6: R = Ac 9: R1 = R2 = Ac 5: R = Me 7: R = H 11: R = H 10: R1 = R2 = H O N H (S) O HOOC Me HOOC O N HOOC HN H H H COOH O C Me H2 Me C HНами предпринято выделение алкалоидов из живокости шерстистой (D. retropilosum Sambuk), собранной в августе и сентябре 1997 г. в Алтайском крае. Общее содержание смеси алкалоидов в воздушно-сухой корневой части (сбор сентября) составило 1.02 %. Из этой смеси выделены метилликаконитин 1, нудикаулин (6) и 14-дезацетилнудикаулин (7) (54, 28 и 5 % соответственно от суммы оснований). Экстракция сухой надземной части, собранной в августе, дала с выходом 0.27 % сумму алкалоидов, в которой основными составляющими являются элазин 8, дельретин 9 и метилликаконитин 1. Гидролиз суммы алкалоидов из корней (КОН в метаноле) привел, как и ожидалось, к ликоктонину 5, делектинину (11), а также к смеси 2-[(2S)-3-карбокси-2-метилпропионил]аминобензойной (12) и 2-[(3S)-3-карбокси-3-метилпропионил]амино-бензойной (13) кислот соответственно, в соотношении ~ 55: 45). Щелочной гидролиз суммы алкалоидов из надземной части дал ликоктонин и неописанный ранее дезацетилэлазин (10), и также смесь кислот 12 и 13.

Очевидно, что источником дезацетилэлазина 10 послужили элазин 8 и дельретин 9 с известной конфигурацией всех иральных центров. Следовательн такой же х о, конфигурацией обладает и дезацетилэлазин 10. Полученный нами набор алкалоидов позволил применить метод ВЭЖХ для идентификации оснований в корнях и надземной части растения, а также образу ющихся в результате щелочного гидролиза суммы оснований.

1.2. Живокость высокая (Delphinium elatum L.) как источник элатина Элатин впервые выделен в 1954 г. из сухой надземной части живокости высокой (Delphinium elatum L.) с выходом 0.03-0.04 %. Установлено, что максимальное содержание элатина в сухой надземной части D. elatum составляет 0.2 % (в листьях до 0.3 %).

Надземная часть растения служила источником сырья для промышленного получения элатина.

Мы предприняли попытку выделения элатина из корневищ живокости высокой (D.

elatum L.), собранной в августе 1998 г. в Алтайском крае. Экстракцией сухих корневищ кипящим ацетоном и последующей обычной процедурой извлечения нами выделена сумма алкалоидов с выходом 0.96 %. Из нее при обработке эфиром удается выделить в качестве основного продукта элатин (0.74 % от массы сухих корневищ).

1.3. Об источниках лаппаконитина Немаловажную роль в повышении интереса к химии и фармакологии лаппаконитина играет широкая распространенность продуцирующих его нескольких видов растений рода борцов (Aconitum, A. septentrionale K. - борец северный, A. leucostomum Worosch. - борец белоустый и др.). Запасы этих аконитов и скорос их восстановления в регионах ть Южного Урала, Западной Сибири и Алтая составляют промышленный ресурс России для организации экологически сбала я нсированного по источнику сырь производства лаппаконитина и, следовательно, выпуска лекарственных препаратов на его основе.

В лабораторных условиях и условиях опытного химического цеха НИОХ СО РАН выход лаппаконитина, выделяемого из A. septentrionale K., A. leucostomum Worosch. или их смеси описанным выше методо экстракции суммы алкалоидов из корневищ м живокости высокой с последующей обработкой эфиром, зависит от качества сырья и составляет 0.5-0.95 % от массы сухих корней.

1.4. Об источниках зонгорина Зонгорин впервые выделен совместно с алкалоидом-аритмогеном аконитином в 1948 г. из корней произрастающего в Средней Азии борца джунгарского (Aconitum soongoricum Stapf.). Ранее из сухих корней борца бородатого (Aconitum barbatum Pers.) сибирского происхождения выделена сумма алкалоидов (выход 1. %), из которой зонгорин выделен хроматографией. Нами из сухих корней борца бородатого алтайского происхождения выделена сумма алкалоидов с выходом 1.76 % (от массы сухих корней), из которой зонгорин выделен с выходом 0.63 % от массы сухих корней.

2. Превращения дитерпеновых алкалоидов – получение новых структурных типов биологически активных агентов 2.1. N-Дезэтилирование дитерпеновых алкалоидов типа аконитана С целью получения новых структурных типов биологически активных агентов мы осуществили превращения алкалоидов аконитанового типа, направленные на изменение строения одного из ключевых це – гетероциклического фрагмента молекул. В нтров качестве объектов выбрали элатин 2 и лаппаконитин 3.

Нами изучено термическое расщепление N-оксидов соединений 2 и 3 по реакции Коупа (схема 1). Неизвестный ранее элатин-N-оксид (17) в виде сольвата с СНСl получили окислением элатина 2 раствором надбензойной кислоты в СНСl3. Строение соединения 17 подтверждается данными спектров ЯМР. При окислении надбензойными кислотами ДА элатина 2 или лаппаконитина 3 - аминов, содержащих атом азота с тремя различными углеводородными заместителями, можно ожидать образования в каждом случае двух диастереомеров с хиральными N-оксидными фрагментами. Однако, каждый из алкалоидов - элатин 2 и лаппаконитин 3 - образует только один диастереомерный N-оксид (17 и 14 соответственно). Конфигурация тетраэдрического атома азота образующихся диастереомеров нами не определена. Термолиз N-оксидов 14 и 17 в вакууме приводит к образованию производных гидроксиламина – N-дезэтил-Nгидроксилаппаконитина (15) и N-дезэтил-N-гидроксиэлатина (18). Обработка гидроксиламина 18 уксусным ангидридом дает N-дезэтил-N-ацетоксиэлатин (19) с количественным выходом. Под де йствием K3Fe(CN)6/NaHCO3 соединения 15 и образуют нитроны N-дезэтиллаппаконитина (16) и N-дезэтилэлатина (20). Нитрон получен также окислением гидроксиламина 15 с помощью MnO2. Необходимо отметить, что получение нитрона N-дезэтилэлатидина (22) из элатидина (23) через стадию N-оксида осложняется образованием ряда побочных продуктов. Этот нитрон получен нами другим способом. Гидролиз соединения 18 спиртовым раствором NaOH приводит к смеси N-дезэтил-N-гидроксиэлатидина (21) и соответствующего ему по строению нитрона (соотношение 21: 22 3: 1). Очевидно, что последний образуется при аутоокислении гидроксиламина 21 в щелочной среде. Нами найдено что соединение 21 нацело, окисляется в нитрон 22 под действием K3Fe(CN)6/NaHCO3. В свою очередь, нитрон образует соединение 21 с выходом 87 % при восстановлении боргидридом натрия.

Таким образом, разработан метод N-дезэтилирования дитерпеновых алкалоидов типа аконитана по реакции Коупа и п ния редложен удобный способ получе нитронов N-дезэтилированных лаппаконитина (3), элатина (2) и элатидина (23).

Схема OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OH OH OH OH Et N HO N b N O a Et N c или d O OH OH OH OH O O O O 3 C O C O C O C O NHAc NHAc NHAc NHAc OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe Et N HO N Et N O N f O O O d O O e O O O O MeO MeO MeO MeO O O O 18 O 17 O C O C O C O C O O O O (S) N N N N O O O O g h OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe d N AcO O N HO N O O O i O O MeO O MeO MeO O 19 HO O C HO OMe O OMe OMe N Et N O O O MeO HO o o Реагенты, условия и выход продуктов: a. m-Cl-PhCO3H, CHCl3, 20 C, 4 ч, 14 (92 %); b. 100-140 C, 5 Topp, 2 ч, 15 (94%); c. MnO2, CHCl3, 20 oC, 9.5 ч, 16 (77 %); d. K3Fe(CN)6/NaHCO3, CHCl3, 20 oC, 3 ч, (77 %); e. PhCO3H, CHCl3, 20 oC, 16 ч, сольват (17 CHCl3) (82 %); f. 95 oC, 3 Topp, 1ч, 18 (76 %); g. Ac2O, 95 oC, 15 мин, 19 (100 %); h. NaOH/EtOH, ~80 oC, 0.5 ч, 21 (~60 %); i. NaBH4/MeOH, 0.5 ч, 21 (87 %).

2.2. Синтез новых производных элатидина Ниже представлены результаты исследования некоторых превращений элатидина – продукта гидролиза доступного алкалоида элатина 2. Элатидин химически малоизучен.

Описано лишь получение его ацетата и продукта отщепления метилендиоксигруппы – ликоктонина 5. Нами изучена реакционная способности элатидина по от ношению к окислителям KMnO4 и CrO3, а также получены новые азотсодержащие производные на основе продуктов окисления.

Схема OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe CH3 CHCHCH2 N CH2 N CH2 N a O + O O C C CH2OH COOH CH2OH O O O O O OMe OMe OMe 23 24 b OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe OMe CHCHCHCH2 N CH2 N CH2 N g c, d, e, f O O O CH CHO O CH2 O O OMe OMe OMe NR RNH 26 27-30 31,Соединение R 27 -OH 28,31 -Ph 29,32 -CH2-CH=CH 30 -CH2CO2Me Реагенты, условия и выход продуктов: a. KMnO4, Me2CO, 24 (59 %), 25 (3 %); b. CrO3, AcOH, 26 (39 %);

c. гидроксиламин, 27 (76 %); d. анилин, 28 (87-90 %); е. аллиламин, 29 (87-90 %); f. метиловый эфир глицина, 30 (89-90 %); g. NaBH4, 31, 32 (87-90 %).

Установлено, что элатидин 23 взаимодействует с упомянутыми окислителями аналогично ликоктонину (cхема 2). Основным продуктам окисления соединения 23 даны тривиальные названия, подобные названиям веществ, получаемых из ликоктонина. Так, окисление элатидина с помощью KMnO4 в Me2CO привело к лактаму 24, названному нами элатидамом. В качестве примеси удалось выделить продукт дальнейшего окисления элатидама – элатидамовую кислоту 25. Окисление элатидина с помощью CrO3 в AcOH протекает с образованием элатидаля 26, который при взаимодействии с гидроксиламином дает оксим 27, а с первичными аминами - анилином, аллиламином или метиловым эфиром глицина - образует шиффовы основания – фенилимин 28, аллилимин 29 или карбометоксиметилимин 30 соответственно. Имины 28 и 29 гладко восстанавливаются с помощью NaBH4 с образованием соответствующих 18-амино-18-дезоксипроизводных элатидина - диаминов 31 и 32.

В развитие наших работ по синтезу производных элатина, перспективных в качестве нейротропных и кардиоактивных агентов, мы обратились к соединениям, содержащим азотистые функции в боковой цепи. Нами описаны синте других представителей зы 18-амино-18-дезоксипроизводных элатидина на основе элатидаля 26. В качестве исходных соединений использовали оксим 27 и имины элатидаля 33-36.

Схема OMe OMe 12 OMe 16 OMe OMe H3C22 1 10 9 H3C H3C 2 H2C N H2C N H2C N O i ii or iii 4 CHO CHO CH MeO MeO MeO RN RNH 27,33-36 37-Соединение R Cоединение R 1 2 27 OH (1S)-C-CH2OH (1S)-H Me 37 H 1 2 C-CH2OH 33,38 Me(1) (1R)-H Me 2 1 34,39 CH2CH2OH 2 1 35,40 CH2CH2C6H4OH-p Реагенты, условия и выход продуктов: i.RNH2 (-H2O): a) MeNH2, MeOH, H2O, 33 (97 %);

b) H2NCH2CH2OH, MeOH, 34 (91 %); c) тирамин, МеОН, 35(90 %); d) S-аланинол, СНСl3, (1S)-36 (95 %);

ii. LiAlH4, THF, 37 (78 %). iii. NaBH4, MeOH: a) 38 (88 %); b) 39 (89 %); c) 40 (90 %); d) (1S)-41 (87 %) или (1RS)-41 (83 %).

Альдимины 33-36 образуются с высокими выходами при конденсации элатидаля с первичными аминами - метиламином, этаноламином, тирамином, S-аланинолом и (±)-аланинолом (схема 3). Восстановлением оксима элатидаля 27 с помощью LiAlH4 и иминов 33-36 с помощью NaBH4 получены соответствующие диам 37-41.

ины Восстановлением диастереомерных иминов, полученных взаимодействием элатидаля с (±)-аланинолом, приводит к эквимолярной смеси диаминов (1R)- и (1S)-41.

В продолжение работ по синтезу 18-амино-18-дезоксипроизводных элатидина на основе элатидаля 26 нами использованы имины 42-47 элатидаля с метиловыми эфирами S-аланина, S-валина, S-тирозина, а также с S–валинолом, S-тирозинолом и S–метионинолом, которые получаются с высокими выходами при кон денсации с перечисленными аминами (схема 4). Согласно данным спектров ЯМР Н, при полном превращении элатидаля в оксим или в альдимины каждое из полу ченных соединений образуется в виде единственног геометрического изомера с пр о едположительной Е-конфигурацией гидрокси- или алкилиминогруппы, что вызвано меньшими стерическими затруднениями при образовании иминной связи.

Схема OMe OMe OMe 12 OMe OMe OMe H3C H3C22 1 10 9 H3C H3C 2 20 H2C N H2C N 8 H2C N H2C N O i ii или iii 4 iv CHCHO O CH CHMeO MeO MeO MeO RNMe RN RNH 52-42-38,48-Соединение 42, 48 38, 2' 3' 1' 1' CO2Me 1' CO2Me CO2Me R C Me C C 2' 3' CHCH CH3 H H2C2' H OH H 3' 1'' 4'' H3C4' 45, 49, 52 46, 50, 47, Соединение 3' 4' 1' 1' CH2OH 1' CH2OH CH2OH C C C 2' 3' 2' R 2' 3' CH CH3 H H2C H OH H2C CH2SMe H 4'' 1'' H3C4' Реагенты, условия и выход продуктов: i.RNH2 (-H2O): a) метиловый эфир S-аланина, СНCl3, 42 (95 %);

b) метиловый эфир S-валина, СНCl3, 43 (92 %); c) метиловый эфир S-тирозина, СНCl3, 44 (87 %);

d) S-валинол, МеОН, 45 (90 %); e) S-тирозинол, МеОН, 46 (92 %); f) S-метионинол, МеОН, 47 (94 %);

ii. g) Н2, Pd/C, EtOH, 48 (71 %); iii. NaBH4, MeOH: h) 49 (80 %); i) 50 (82 %); j) 51 (81 %); iv. MeI, затем NH4OH (-HI): k) 52 (90 %); l) 53 (90 %); m) 54 (85 %).

Диамин 48 получен при каталитическом гидрировании (Н2, Pd/C) имина 42.

Восстановлением иминов 45-47 с помощью NaBH4 получены соответствующие диамины 49-51, содержащие вторичные и третичные аминогруппы в одной молекуле.

N-Метилированием вторично-третичных диаминов 49 и 50 синтезированы двутретичные диамины 52 и 53, не склонные к кватернизации с метилиодидом. Нами показано, что -метиламиносоединение (38) при N-метилировании образует 18-диметиламинопроизводное (54), также не способное к кватернизации с метилиодидом.

По-видимому, отсутствие координационной реакционной способности у ациклического третичного атома N соединений 52-54 обусловлено стерическими причинами.

Следующим этапом нашей работы явилось установление конфигура ции метилиминогруппы метилимнна элатидаля 33 на основе данных РСА о молекулярной структуре гидрата этого соедин Полученные данные свидет ения. ельствуют об аконитановом скелете молекул и о Е-конфигурации метилиминогрупп, а также являются косвенным подтверждением Е-конфигурации алкилиминогрупп в соединениях 28-30,3436,42-44, так как в этих иминах пространственные требования заместителей, связанных с атомом иминного азота простой связью, выше, чем метильной группы в имине 33.

Фармакологические свойства про ( изводных ликоктонина 5), таких как метилликаконитин (1), зависят от природы заместителей в различных положениях, в частности от природы заместителя в положении 18 аконитанового скелета.

Для фармакологической оценки токсичности и миорелаксирующего и центрального холино - и -адреноблокирующего действий нами синтезированы на основе аналога ликоктонина 5 - элатидина 23 - некоторые производные элатина, имеющие различные Схема OMe OMe 17 OMe OMe OMe OMe OMe H3C22 1 10 21 OMe OMe H2C N O H3C H3C 4 H2C N H2C N 19 O O O a b MeO HO O O - COMeO MeO + O O O O C O C C O H2N AcHN C N O H OMe OMe OMe H3C H2C N c O O MeO PhCOO OMe OMe 13 OMe OMe OMe OMe H3C H3C22 1 10 21 H2C N H2C N 3 O O 4 19 CH O CHO O d MeO MeO N N -2H2O OMe HC e O HC N CHCHO HN NH OMe MeO H2C MeO Реагенты, условия и выход продуктов: a. 4-диметиламинопиридин, ДМФА, 100 оС, 9 ч, 56 (95 %);

b. Ac2O, Py, 100 оС, 4 ч, 57 (95 %); c. PhCOCl, Py, 20 оС, 16 ч, 58 (88 %); d. 1,6-гександиамин, CHCl3, 0.5 ч, 59 (95 %); е. NaBH4, MeOH, 20 оС, 1 ч, 60 (80 %).

заместителя в положении 18 ако нитанового скелета. Два из них – ацилированные производные элатидина - ранее неописанные антраноилэлатидин (56) и бензоилэлатидин (58) (схема 5). Соединение 56 получено нами ацилированием элатидина 23 с помощью изатойного ангидрида (55) в присутствии 4-диметиламинопиридина как катализатора в растворе ДМФА и охарактеризовано в виде N-ацетилпроизводного (57). Бензоилэлатидин (58) получен взаимодействием элатидина с бензоилхлоридом в присутствии пиридина.

Нами синтезировано также бис-18-дезокси-18-аминопроизводное элатидина - N,N-бис-элатидил-1,6-гександиамин 60 восстановлением диимина 59 элатидаля 26 и 1,6-гександиамина. Интерес к такой модификации молекулы элатидина обусловлен тем, что фрагмент 1,6-гександиамина с кватернизованными атомами азота содержится в известном недеполяризующем миорелаксанте квалидиле.

В лаборатории фармакологии НИОХ СО РАН изучены фармакологические свойства водорастворимых хлороводородных солей элатина 2HCl), антраноилэлатидина ( (562HCl), бензоилэлатидина ( 58HCl), и N,N-бис-(18-элатидил)-1,6-гександиамина (604HCl).

Установлено, что хлороводородные соли антраноил- и бензоилэлатидина, а также N,N-бис-элатидил-1,6-гександиамина при подкожном введении обладают меньшей острой токсичностью по сравнению со с тандартом дитилином. В отличие от дитилина и хлороводородной соли элатина, не проявляют выраженного миоре лаксирующего действия, однако проявляют синергический эффект по вли на такое действие янию аминазина; кроме того, они оказывают центральное холино- и -адреноблокирующее действие.

2.3. Синтез производных N-(20)-дезэтиллаппаконитина, [21,21-D2]- лаппаконитин Для изучения фармакодинамики л екарственных средств используют меченные радиоактивной меткой препараты позволяющие обнаружить распр, еделение их микроколичеств в организме и проследить пути их метаболизма. Получение меченного радиоактивной меткой лап ращения немеченого паконитина возможно путем прев лаппаконитина 3 в N(20)-дезэтиллаппаконитин с последую этилированием щим последнего бром- или йодэтаном, меченными изотопами 14С или 3Н.

Нами разработаны методы N-дезэтилирования лаппаконитина и получения меченного дейтерием лаппаконитин моделирующего лаппаконитин, меченный а, радиоактивным изотопом водорода (тритием). Предложены два варианта превращения лаппаконитина 3 в N(20)-дезэтиллаппаконитин 61 (схема 6).

Первый - трехстадийный – окисление лаппаконитина 3 в N-оксид 14 под действием м-Cl-пербензойной кислоты, последующий термолиз в соответствующий гидроксиламин и восстановление последнего Zn-пылью в АсОН во вторичный амин 61. На каждой из стадий образуется только один продукт с выходами 85, 94 и 75 % соответственно.

Схема OMe OMe OMe 13 17 MeO MeO MeO HO HO HO _ OMe OMe OMe O H3C H3C 20 + H2C N N N H2C 8 HO 3 OH OH OH a b O O O 7' 6' C O 3 C O C O 5' 1' 4' 2' NHAc NHAc NHAc d c 3' f OMe OMe OMe 13 16 MeO MeO 14 HO 17 HO MeO HO OMe OMe OMe H3C H3C N 21 H 2 20 11 D2C N H2C N OH 3 OH 4 OH e 19 O O O C O 3* 62 C O H NHAc NHAc o o Реагенты, условия и выход продуктов: a. m-Cl-PhCO3H, CHCl3, 20 C, 4 ч, 14 (85 %); b. 100-140 C, 5 Topp, 2 ч, 15 (94 %); c. Zn, HOAc, 20 0C, 5 ч, 61 (75 %); d. N-бромсукцинимид, H2O, 50 0C, 1 ч, 61 (58 %);

e. CH3CD2Br, 20 0C, 96 ч, 3* (70 %); f. КОН, EtOH.

В результате продукт N(20)-дезэтилирования 61 образуется с общим выходом 60 % в расчёте на лаппаконитин 3.

Второй вариант - одностадийный – окисление лаппаконитина 3 под действием N-бромсукцинимида в водной среде - приводит к N(20)-дезэтиллаппаконитину 61 (выход 58 %). Соединение 61, названное синомонтанином А, недавно выделено из произрастающего в Китае аконита (Aconitum sinomontanum).

Вторичный амин 61 является ключевым соединением для введения различных заместителей к гетероциклическ атому N(20) 3-азабицикло[3.3.1]нонанового ому фрагмента и для проведения других химических трансформаций по атому азота.

Обработка N(20)-дезэтиллаппаконитина 61 избытком бром или йодэтана с - последующим подщелачиванием дает “синтетический” лаппаконитин 3, идентичный исходному лаппаконитину по величине удельного оптического вращения, температуре плавления, ИК-спектру и спектрам ЯМР 1Н и С. Очевидно, что указанным способом можно получить меченый лаппаконитин 3 как со стабильными ( C и 2H), так и с радиоактивными (14C и 3H) изотопами. В качестве приме нами выполнен синтез ра [21,21-D2]- лаппаконитина (3*).

1 Для полного отнесения сигналов в спектрах ЯМР H и C соединений 3* и необходимо было сделать точное отнесение сигналов в спектрах ЯМР исходного лаппаконитина 3. Нами сделано отнесение сигналов углеродных атомов в спектре ЯМР C лаппаконитина 3 и родственного ему лаппаконина 62 прямым экспериментом – 13 13 13 методом C – C 2D INADEQUATE, и методом 2D C – H корреляции выполнено полное отнесение сигналов протонов в спектрах ЯМР 1H соединений 3 и 62. В отнесениях сигналов в спектрах ЯМР C лаппаконитина, опубликованнных ранее, содержатся неточности, так как прямых экс ледовательности периментов по установлению пос связывания скелетных атомов углерода не проводилось.

2.4. Дезацетиллаппаконитин, диазотирование, азосочетание с -нафтолом Для получения диазопроизводного из дезацетиллаппаконитина (63), содержащего фрагмент первичного ароматического амина, гидролизом лаппаконитина 3 (конц. HCl) получены продукт 63, а также 16-деметил- (64) и 14-деметил-дезацетиллаппаконитин (65), выделенные с выходами 46, 17 и 9 % оответственно (cхема 7). Кристаллическая и с молекулярная структура соединений 64 и 65 установлена методом РСА. Щело чной гидролиз соединений 64 и 65 привел к 16 и 14-деметиллаппаконинам (73) -(72) соответственно (выходы 74-75 %).

Дезацетиллаппаконитин 63 подвергли диазотированию. Чтобы доказать образование диазониевой соли, провели азосочетание c -нафтолом в буферной щелочной с реде (NaOH, NaOAc), в результате чего был получен гидразон 69 (выход 95 %). По-видимому, он бразуется из промежуточного азосоединения 66 за счет перераспределения электронной плотности в сопряженной полиненасыщенной системе.

Диазотирование смеси соединений 63-65, полученной при гидролизе лаппаконитина 3, с последующим азосочетанием c -нафтолом в аналогичных условиях приводит к смеси сответствующих гидразонов 69-71, образующимся, вероятно, из ромежуточных п азосоединений 66-68. Индивидуальные гидразоны 69-71 выделены хроматографией; их яркая красная окраска позволяет следить за ходом хроматографии визуально.

Для отнесения сигналов атомов водорода и углерода полиненасы щенных фрагментов в спектрах ЯМР 1Н и С гидразонов 69-71 нами синтезировано модельное соединение - гидразон 74 (выход 44 %) - азосочетанием хлорида диазония, полученного из метилантранилата 75, с -нафтолом.

Вывод об образовании производных 1,2-нафтохинона (соединения 69-71 и 74) сделан на основании значений химических сдвигов атомов С нафтильных фрагментов в спектрах ЯМР 13С.

Схема OMe OR13 14 C 17 MeO MeO D HO HO OMe ORH3C 15 H3C A 2 B 20 H2C N H2C N i ii 3 5 E F OH OH O 7' O C O 3 C O 63-1' 4' 2' NHAc NHOROR13 13 14 17 17 12 MeO MeO HO HO H3C H3C OROR2 15 10 1 9 20 2 11 H2C H2C N N 3 3 OH OH 4 6 O O O O O O H H 2'' 4'' 2'' 4'' 1'' 1'' 4''a 4''a N N N N 1' 1' 8''a 5'' 8''a 5'' 2' 2' 8'' 8'' 4' 4' 69-66-63, 66, 69: R1 = R2 = Me 64, 67, 70: R1 = H, R2 = Me 65, 68, 71: R1 = Me, R2 = H OR1 OR13 17 MeO MeO HO HO OR2 ORH3C 15 H3C 20 H2C N H2C N iii 3 OH OH O 7' OH C O 64,65 72,1' 64, 72: R1 = H, R2 = Me 4' 2' NH2 65, 73: R1 = Me, R2 = H MeO MeO O O O H 2'' 4'' 1'' NH2 4''a N 1' N ii 1' 8''a 5'' 2' 2' 8'' 4' 4' Реагенты и условия: i.HCl (конц.), 90-95 oC, 1 ч; ii. 1) HCl (конц.); 2) NaNO2, 0-5 oC; 3) -нафтол, NaOH, NaOAc. iii. NaOH, EtOH, 95 oC, 2 ч.

2.5. Дезацетиллаппаконитин и антраноилэлатидин, реакция Меервейна с этилакрилатом в условиях металлокомплексного катализа Наши последующие работы посвящены новым превращениям а лкалоидов антранилатного типа. В частности, осуществлена одна из модификаций реакции Меервейна, катализируемой комплексом палладия.

Схема OMe OMe OMe 14 OMe MeO MeO OH 10 OH 1 21 N N 3 OH 6 OH CH2=CHCOOEt O O Pd(dba)7' C O C O H 2' 1' 63: R = NH3'' R C (E) 4' 76: R = N2+AcO - 5' C 2'' COOEt 1'' H OMe OMe MeO OMe MeO OMe 1 21 N N 3 22 O O CH2=CHCOOEt O O O Pd(dba)2 OMe O OMe C O C O H 56: R = NH1' 3'' R C (E) 78: R = N2+AcO 5' C 2'' COOEt 1'' H MeO MeO C O C O CH2=CHCOOEt H Pd(dba)1' R 3'' C (E) 5' C 2'' COOEt 1'' H 75: R = NH80: R = N2+AcO В качестве пе рвого объекта мы использовали дезацетиллаппаконитин 63, диазотирование которого t-BuОNO в уксусной кислоте дало ацета диазония (76), т который вводили в реакцию с эт ализатора Pd(dba)илакрилатом в присутствии кат (схема 8). Реакция арилирования акрилата проходит гладко, давая производное этилового эфира Е-коричной кислоты (77) с выходом 81 %. Второй объект - антраноилэлатидин (56) - в аналогичных условиях, через с тадию ацетата диазония (78), дает производное этилового эфира Е-коричной кислоты (79) с выходом 82 %.

' ' ' ' Для отнесения сигналов атомов водорода и углерода во фрагменте эфира коричной кислоты спектров ЯМР 1Н и 13С соединений 77 и 79 с использованием представленной выше модификации реакции Меервейна, исходя из метилантранилата (75), нами получено модельное соединение – этиловый эфир 3-[(2-метоксикарбонил)фенил]-2Е-пропеновой кислоты (81) с выходом 85 %. Очевидно, что интермедиатом в последнем процессе служит ацетат диазония (80).

2.6. Синтез новых производных лаппаконитина, содержащих алкенильные заместители в ароматическом кольце Целью наших дальнейших исследований явилась разработка методов синтеза новых производных лаппаконитин 3, содержащих функционализирова а нные алкенильные заместители в ароматическом кольце. Удобным способом введения таких фрагментов в ароматическое ядро представляется реакция Хека. Однако для решения поставленной задачи необходимо получить производные лаппакон итина 3 и дезацетиллаппаконитина 63, содержащие в ароматическом ядре атомы брома или иода.

Нами проведено бромирование с использованием растворов лаппаконитина и брома в конц. соляной кислоте. При мольном соотношении алкалоид: Br2 = 1: 1.2 получен 5'бромлаппаконитин (83) с выходом 76 % (схема 9). Побочным продуктом является 3',5'-дибромдезацетиллаппаконитин (84) (выход 4 %). Кислотный гидролиз соединения привел к 5'-бромдезацетиллаппаконитину (85) с выходом 81 %.

Как оказалось, бромирование метилового эфира N-ацетилантраниловой кислоты в аналогичных условиях дает 5-бромпроизводное с выходом 93 %.

Согласно литературным данным иодирование метилантранилата под действием ICl в HOAc приводит с выходом 49 % к метиловому эфиру 5-иодантраниловой кислоты (86).

Использование этой методики в случае дезацетиллаппаконитина 63 позволяет получить иодпроизводное 87 с выходом 74 %. Ацетилирование иодида 87 уксусным ангидридом приводит к 5'-иодлаппаконитину (88) (выход 96 %). Аналогично из метилового эфира 5-иодантраниловой кислоты (86) с выходом 97 % получен соответствующий ацетамид 89.

Прямое иодирование метилового эфира N-ацетилантраниловой кислоты дает соединение 89 с выходом лишь 37 %.

Условия осуществления реакции Хека предварительно отработаны нами на примере метилового эфира 5-иодантраниловой кислоты (86) и N-ацетамида 89. В качестве олефиновых компонент использовали этилакрилат и -винил-2-метилпиридин (82).

Выбор последнего обусловлен тем, что известное производное 2-метил-5-этилпиридина – димебон – является перспективным антиаритмическим препаратом. Нами найдено, что реакция метилового эфира 5-иодантраниловой кислоты (86) с этилакрилатом в среде Схема 5' 1' Br Br CO2R' CO2R' Br+ 2' HCl NHAc NH83 Br H3O+ OMe Br CO2R' MeO OMe HO H3C 1 NH2 2 H2C N 3 85 4 OH R' = I CO2R' I CO2R' ICl Ac2O AcOH NHAc NHI CO2R'' EtO2C CO2R'' i NHNH86, 90, I CO2R'' EtO2C CO2R'' ii NHAc NHAc 88, 91, CO2R'' iii Me NHAc N 86, 89-92: R'' = Me 87, 88, 93-95: R'' = R' 92, Реагенты и условия: i. CH2=CHCO2Et, Pd(OAc)2, P(o-Tol)3, Et3N, ДМФА. ii. CH2=CHCO2Et, Pd(dba)2, P(o-Tol)3, Et3N, ДМФА. iii. 5-Винил-2-метилпиридин (82), Pd(dba)2, P(o-Tol)3, Et3N, ДМФА.

ДМФА в присутствии Pd(OAc)2 и трис(о-толил)фосфина, а также триэтиламина в качестве основания приводит к производному коричного эфира 90 с выходом 63 %. Подобным образом метиловый эфир 5-иод-N-ацетилантраниловой кислоты (89) конденсируется с этилакрилатом в присутствии Pd(dba)2, давая продукт 91 с выходом 71 %. Иодид 89 в реакции Хека с 5-винил-2-метил-пиридином в присутствии Pd(dba)2, P(o-tol)3, Et3N и ДМФА дает производное стирилпиридина 92 с выходом 72 %.

Реакция Хека между -иоддезацетиллаппаконитином (87) и этилакрилатом (Pd(dba)2, P(o-tol)3, Et3N, ДМФА) приводит к соединению 93 с выходом 65 % а, 5-иодлаппаконитин (88) в тех же условиях образует эфир 94 с более высоким выходом (83 %). Следует отметить, что в указанных выше условиях конв ерсия 5-бромлаппаконитина (83) в целевой продукт 94 составляет только ~ 30 % (данные спектра ЯМР Н реакционной смеси). В случае конденсации иодида 88 с 5-винил-2метилпиридином (Pd(dba)2, P(o-tol)3, NEt3, ДМФА) получается соединение 95 с выходом 86 %.

2.7. Синтез ацетиленовых производных лаппаконитина В последующих сообщениях нами описан синтез ацетиленовых производных лаппаконитина. При этом преследовались две цели. Первая – проследить влияние ацетиленовых фрагментов на базовую антиаритмическую активность алкалоида. Вторая – попытаться вывести производные дитерпеновых алкалоидов в группу противоопухолевых агентов. Среди азотсодержащих ацетиленовых соединений обнаружены эффективные противораковые агенты и противоопухолевые антибиотики.

Поскольку в качестве базовой реакции мы избрали кросс-сочетание арилгалогенидов с ацетиленами, то еще одним доводом, определившим наш интерес к указанному синтезу, является изучение возможности приложения кросс-сочетания, катализируемого комплексными солями палладия, к соединениям сложного строения. Удобным способом введения алкинильных групп в молекулу лаппаконитина представлялась реакция Соногаширы (катализируемое палладиевым комплексом и солями меди I) кросс( сочетание терминальных алкинов с арилгалогенидами). Отметим, что ни реакция Хека, описанная выше в применении к лаппаконитину, ни реакция Соногаширы на таких мультифункциональных веществах, какими являются дитерпеновые алкалоиды, не проводились.

Для оптимизации условий кросс-сочетания мы изучили взаимодействие алкинов с модельными соединениями - сложными эфирами 2-(N-ацетиламино)-5-иодбензойной кислоты (метил- и этил-2-(N-ацетиламино)-5-иодбензоатами 86 и 97 соответственно), после чего провели реакцию с участием 5-иодлаппаконитина (88) (схема 10).

Установлено, что модельные арилиодиды 86 и 97 гладко реагируют с проп-2-ин-1олом, 2-метилбут-3-ин-2-олом, фенилацетиленом и 5-этинилпиримидином (96) в бензоле в присутствии каталитических количеств Pd(PPh3)2Cl2, СuI и триэтиламина в качестве основания. При этом получены рилацетилены 98-100 (выходы 63-82 %).

а Распространение данной процеду на 5-иодлаппаконитин позволило получить ры модифицированные алкалоиды 101-104 (выходы 67-76 %).

Схема OMe MeO OMe HO H3C R' 2' H2C N 1' I OH CO2R cO2R HC CR' i 3: X = H o NHAc X 2 NHAc c o 88: X = I 98-186, NHAc OMe MeO 17 12HO OMe H3C 21 1 20 H2C N HC CR' OH i R' 2'' O 1'' 1' O 2' NHAc 101-1i. Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Et3N, C6HR = Me (86, 98, 99), Et (97, 100);

R' = CH2OH (98, 101), CMe2OH (99, 102), Ph (100, 103), 5-пиримидил (96, 104) 2.8. Гидробромид 5-бромлаппаконитина, обладающий антиаритмической активностью В настоящее время достигнуты значительные успехи в разработке антиаритмических препаратов, относящихся к различным классам химических соединений. Относительно большой набор таких препаратов необходим для усовершенствова терапии и ния профилактики различного рода нарушений ритма сердца. Как уже упоминалось выше, основным недостатком высокоактивного антиаритмического средства - аллапинина (гидробромида лаппаконитина) является его высокая токсичность.

Для испытаний антиаритмической активности нами получен аналог аллапинина – гидробромид 5-бромлаппаконитина (83HBr). Эта соль, в отличие от аллапинина, хорошо растворима в воде, что позволя готовить ее инъекционные фо для ет рмы фармакологических исследований.

В лаборатории фармакологии НИО СО РАН изучены острая токсич и Х ность антиаритмическая активность ги дробромида 5-бромлаппаконитина 83HBr.

Острая токсичность LD50 соединения 83HBr составила 28.7 мг/кг (крысы). Для исходного 5-бромлаппаконитина (83) LD50 составляет 14.0 мг/кг. Эталонный препарат – аллапинин (3HBr) имеет LD50 6.0 мг/кг. Таким образом, среднесмертельная доза соединения 83HBr в 4.8 раза ниже, чем у препарата сравнения.

Установлено, что новое соединение - гидробромид 5-бромлаппаконитина (83HBr) обладает выраженной антиаритми ает ческой активностью, предотвращ развитие хлоридкальциевой и адреналиновой аритмии при введении в дозе на пор ниже ядок терапевтической дозы используемого в медицинской практике препарата аллапинина.

2.9. Влияние строения производных лаппаконитина на антиаритмическую активность В лаборатории фармакологии НИОХ СО РАН получены данные по изучению антиаритмической активности новых производных лаппаконитина, модифицированных в ароматическом фрагменте моле ляет кулы. Высокую активность прояв бромоводородная соль 5-бромида (83HBr), хотя его основание (83) в интервале доз 0.035-3.5 мг/кг неактивно. Не обладают антиаритмическим действием на испытанных моделях в пределах доз 0.035-3.5 мг/кг лаппаконитин (3) и его хлороводородная соль (3HCl).

Известно, что in vivo происходит дезацетилирование л аппаконитина.

Дезацетиллаппаконитин проявляет антиаритмическую активность, сопоставимую с таковой для лаппаконитина. Этот факт позволяет предположить наличие выраженной антиаритмической активности и у других производных дезацети ллаппаконитина.

Установлено, что дигидрохлорид 5-бромдезацетилаппаконитина и ы дезацетиллаппаконитина (852HCl и 632HCl соответственно) в дозе 0.035 мг/кг на модели хлоридкальциевой аритмии демонстрируют активность, равную активности аллапинина в дозе ЕД50 (0.290 мг/кг).

Дигидрохлорид 5-иоддезацетиллаппаконитина (872HCl) в дозе 0.035 мг/кг на модели хлоридкальциевой аритми незначительно блокирует ее азвитие.

и з Дигидробромид 872HBr в диапазоне доз 0.00035-3.5 мг/кг активности не проявляет.

Гидробромид 5-иодлаппаконитина (88HBr) в дозе 0.00035 мг/кг обнаруживает достаточно высокую активность на модели хлоридкальциевой аритмии, предотвратив гибель 80 % животных (крыс).

Введением в ароматический фрагмент лаппаконитина заместителей сложного строения получены основания 95, 101 и 102. Производное стирилпиридина 95 проявило активность в дозе 0.035 мг/кг на модели хлоридкальциевой аритмии. Ацетиленовые производные лаппаконитина 101 и 102 в дозах 3.5-0.00035 мг/кг и 3.5-0.35 мг/кг соответственно не проявили антиаритмической активности.

Производное лаппаконитина, модифицированного в гетероциклическом фрагменте молекулы, – гидробромид N-дезэтиллаппаконитина (61HBr) на двух моделях аритмии проявил активность, равную эффекту аллапинина.

Из полученных данных следует, что наиболее активными антиари тмиками являются производные лаппаконитина, содержащие атом брома в роматическом а фрагменте молекулы. Антиаритмическая активность лаппаконитина и его производных зависит от кислотной компоненты, использованной для солеобразования.

2.10. Синтез бивалентных лигандов аконитанового типа Известно, что бивалентные лиганды морфинанового типа проявляют бoльшую селективность связывания с опиоидными рецепторами по сравнению с моновалентными.

Недавно cинтезированы бивалентные лиган -карболин-3-карбоксилатов с ды лигирующими моно и диацетиленовыми цепями с целью замены бензодиазепинов - средств против состояний тревоги, бессонницы и алкоголизма.

Нами осуществлен синтез соединения 108, содержащего 2 фрагмента лаппаконитина, связанные моноацетиленовой цепью (схема 11). Конденсация 5-иодлаппаконитина 88 с триметилсилилацетиленом в условиях реакции Соногаширы - в токе аргона в бензольном растворе c применением каталитических количеств Pd(PPh3)2Cl2, трифенилфосфина и иодида меди ( а также триэтиламина в каче основания - приводит к I), стве 5?-триметилсилилэтиниллаппаконитину (105) (выход 77 %). При десилилиро вании соединения (105) с помощью Bu4NF в СН2Сl2 образуется 5-этиниллаппаконитин (106) (выход 72 %). Конденсация (106) с 5-иодлаппаконитином (88) в условиях реакции Соногаширы приводит к двузамещенному ацетиленовому призводному 108 (выход 75 %).

Аналогичной конденсацией 5 -2-(N-ацетиламино)-5-этиниллаппаконитина с метил иодбензоатом (86) получили соединение 107 (выход 80 %).

С использованием реакции Глазера ос уществили синтез соединения 111, содержащего 2 фрагмента лаппак онитина, связанные диацетиленовой цепью. Для нахождения условий окислительного сдваивания соед инения 106 нами испытана модификация реакции Глазера на примере модельного соединения – метил-2-(Nацетиламино)-5-этинил-бензоата (109). Окисление последнего с помощью безводного Cu(OAc)2 при нагревании в смеси пиридин – метанол привело к бис-(4-N-ацетиламино-3метоксикарбонилфенил)бутадиину (110) (выход 85 %). Окислительное сдваивание 5этиниллаппаконитина (106) в найденных условиях привело к образованию производного бутадиина (111), содержащего два остатка лаппаконитина, связанных в 5-положениях (выход 76 %).

Схема OMe OMe OMe MeO MeO OMe MeO OMe 17 OMe HO HO HO H3C H3C H3C 21 22 H2C N H2C N H2C N 3 OH OH 6 OH 4 O O O Me3SiC CH 3: X = H b O=C O=C O=C a 1' 88: X = I 2' AcNH X AcNH C C SiMeAcNH C CH 11CO2Me 1I NHAc d c OMe OMe OMe MeO OMe HO MeO OMe MeO OMe HO HO H3C H3C H3C H2C N H2C N H2C N OH OH OH O O O O=C C=O CO2Me O=C AcNH C C NHAc AcNH C C NHAc 107 1MeO2C MeO2C CO2Me e AcNH C CH AcNH C C C C NHAc 109 (2 mol) 1OMe OMe MeO OMe MeO OMe HO HO H3C H3C H2C N H2C N OH OH e (2 mol) 1O O O=C C=O AcNH C C C C NHAc 1Реагенты, условия и выход продуктов: a. Me3SiCCH, Pd(PPh3)2Cl2, PPh3, CuI, Et3N, C6H6, 53-55 oC, 6.5 ч, 105 (77 %); b. Bu4NF, 25 0C, 10 мин, затем H2O, 106 (72 %); c. 86, Pd(PPh3)2Cl2, PPh3, CuI, Et3N, C6H6, 85-90 oC, 4 ч, 107 (80 %); d. 88, Pd(PPh3)2Cl2, PPh3, CuI, Et3N, C6H6, 60-65 oC, 5 ч, 108 (75 %); e. Cu(OAc)2, Py, MeOH, 60-65 oC, 3 ч, 110 (85%), 111 (76%).

2.11. Оксимирование зонгорина Следующим доступным дитерпенов алкалоидом, предлагаемым на для ым ми модификации с целью получения новых струк турных типов биологически активных агентов, является зонгорин 4. Нами стандартным методом оксимирования с выходом 77 % получена смесь изомерных Z- и E- оксимов зонгорина ((Z)-112) и (E)-112 соответственно (схема 12), для которых по точному значению m/z молекулярного иона [M] + установлена брутто-формула С22Н32N2О3. По данным спектров ЯМР 1Н и 13С соотношение изомеров Z: E равно 1.67: 1.00. При охлаждении раствора смеси в СD3OD/CDCl3 до 0 оС образуются кристаллы сольвата индивидуального оксима (Z)-112 состава С22Н32N2О3 CDCl3, что установлено методом РСА для монокристалла.

Схема OH N CHOH H3C H2C N OH O (Z)-1Me CHOH 11 20 NH2OH HO N H3C 1 9 21 2 10 H2C N CHOH 3 OH Me H3C H2C N OH (E)-1Me Строение изомера (Z)-112 подтверждается также спектральными данными (ЯМР 1 Н, С и масс-спектрометрии). Строение изомерного оксима зонгорина (E)-1установлено сопоставлением его ЯМР спектров (1Н и 13С) со спектрами (Z)-112 изомера.

Предполагается химическая моди учение фикация оксимов зонгорина и из нейротропной активности исходных оксимов и продуктов их модификации.

3. Синтез третичных N-(3-арилпроп-2-инил)аминов на основе алкалоидов Ацетиленовые производные различ структурных типов, в том исле и ных ч азотсодержащие соединения, рассматриваются в качестве ингибиторов ферментов - обратной транскриптазы ВИЧ, сквален-эпоксидазы млекопитающих, а также важных синтетических интермедиатов.

Ингибиторы сквален-эпоксидазы млекопитающих обнаружены среди производных 3-арилпроп-2-инилдиалкиламинов (АрПр) общей формулы Ar-CC-CH2-N(Alk)2. В связи с важностью проблемы расширения ряда таких ингибиторов нами осуществлен синтез АрПр исходя из эфиров 2-(N-ацетиламино)-5-иодбензойных кислот и вторичных аминов, в том числе на основе доступных алкалоидов флоры Алтая.

Одним из подходов к синтезу АрПр может служить использованная нами ранее реакция Соногаширы. В нашем случае в качестве терминальных алкинов выступают 3-диалкиламинопроп-1-ины. Другим подходом к синтезу таких соединений может стать классическая реакция Манниха, включающая взаимодействие трех компонентов - терминального арилалкина, формальдегида (генерируемого in situ из параформа) и вторичного амина. Применение катализаторов CuCl или CuI существенно расширило возможности реакции Манниха, особенно в случае малоактивных алкинов.

Схема O O C C HC C CH2 N 1'' 2 O EtO EtO 3' 2' 1' 113 2'' MeCOHN I MeCOHN C C CH2 N O 3'' a 1O O O C C 1 C MeO MeO MeO 1' 2' 1' 2' b 2 c MeCOHN I MeCOHN C C SiMe3 MeCOHN C C H 1d 1O e C HO 109 + MeCOHN C C H 1Реагенты и условия: a. 3-N-морфолинопропин (113), Pd(PPh3)2Cl2, PPh3, CuI, Et3N, C6H6, 53-55 oC, 6 ч. b. Me3SiCCH, Pd(PPh3)2Cl2, PPh3, CuI, Et3N, C6H6, 53-55 oC, 8 ч. c. Bu4NF, CH2Cl2.

d. K2C O3, MeО. e. CH2N2, Et2O.

Первоначально нами испытан вариант синтеза соединений типа АрПр на примере кросс-сочетания этил-2-(N-ацетиламино)-5-иодбензоата (97) с 3-N-морфолинопропином (113) в условиях одной из модификаций реакции Соногаширы. При этом целевой этил-2(N-ацетиламино)-5-(3-морфолинопроп-1-ин-1-ил)бензоат (114) получен с выходом 66 % (схема 13). Для получения АрПр практичнее оказалась конденсация Манниха вследствие большей доступности исходных с оединений. В качестве ацетиленовой компоненты выбран метил-2-(N-ацетиламино)-5-этинилбензоат (109), а вторичные амины представлены диэтиламином ( 115b), пиперидином ( 115a), пирролидином ( 115c), морфолином (115d), а также следующими алкалоид (-)-анабазином (115e), ами:

(-)-цитизином (115f), (-)-эфедрином (115g) и (+)-псевдоэфедрином (115h).

Необходимый для проведения реа Манниха м кции етил-2-(N-ацетиламино)-5этинилбензоат (109) получен нами следующим образ Метил-2-(N-ацетиламино)-5ом.

иодбензоат (86) вводили в реакцию конденсаци с триметилсилилацетиленом.

и Полученный при этом метил-2-(N-ацетиламино)-5-(триметилсилилэтинил)бензоат (116) (выход 95 %) далее десилилировали с помощью Bu4NF в СН2Сl2, что приводило к целевому соединению 109 (выход 77 %). Применение более дешевого реагента - K2CO3 - для расщепления силильного производного 116 также дает продукт 109 (выход 76 %), но при этом образуется ~2 % 2-(N-ацетиламино)-5-этинил-бензойной кислоты (117).

Строение последней подтверждено спектральными данными, а также превращением в соединение 109 при метилировании диазометаном.

Конденсацию метил-2-(N-ацетиламино)-5-этинилбензоата (109) со вторичными аминами 115a-h и формальдегидом, генерируемым in situ из параформа, проводили с использованием модификации реакции Манниха и приме нением каталитических количеств СuI в диоксане при 85-90 оС. Выходы целевых соединений 118a-g в расчете на исходный арилацетилен 109 составили 75-92 %, выход соединения 118h несколько ниже – 51 % (схема 14). В случае (-)-эфедрина (115g) кроме целевого основания Манниха 118g (выход 86 %) в реакции образуе (4S,5R)-3,4-диметил-5тся фенилоксазолидин (119). В случае (+) -псевдоэфедрина (115h) помимо целевого продукта 118h (выход 51 %) обнаружен (4S,5S)-3,4-диметил-5-фенилоксазолидин (120).

Факт образования побочных прод м уктов можно объяснить следующи образом.

Вероятными интермедиатами реак формальдегида с -)-эфедрином и (+) ции ( псевдоэфедрином являются гемиаминали (1R,2S)-2- гидроксиметил-2-метиламино-1фенилпропан-1-ол (121) и (1S,2S)-2-гидроксиметил-2-метиламино-1-фенилпропан-1-ол (122) соответственно. Конденсация ук етил-2-(Nазанных гемиаминалей с м ацетиламино)-5-этинилбензоатом 109 приводит к целевым основаниям Манниха 118g,h.

Однако эти гемиаминали способн претерпевать также вн ы утримолекулярную циклизацию, приводящую к побочным продуктам – оксазолидинам 119 и 1соответственно (схема 15). Так как оксазолидин 119 имеет пространственно затрудненное цис-расположение фенильной и -метильной групп, циклизация соединения 121 протекает, очевидно, более медленно, чем циклизация соединения 122, ведущая к оксазолидину 120 с «незаслоненным» транс-расположением этих групп. Это объясняет тот факт, что соединение 122 расходуется в побочном процессе циклизации в оксазолидин 120 быстрее, чем соединение 121.

Полученные в настоящей работе 3-арилпроп-2-инилдиалкиламины могут представить интерес в качестве фармакологически активных сое динений или их предшественников.

Схема O O C C 1'' MeO (CH2O)X MeO 2' 3' 1' 2'' MeCOHN C C H + HNR1RMeCOHN C C CH2-NR1R3'' Диоксан, CuI 109 115a-h 118a-h 115, 118 NR1R2 Выход 1 (%) а -N(Et)2 N b c N d N O N e H N f 13 N N O Ph g HO H C H3C C N H CHPh h H OH C H3C C N H CHСхема H H Ph Ph O C O C2 H H H OH C HO H H C CH3 CHMe Me N 2' N C C 1' CH3 C CHC N H 3' N H C CH HOH2C HOH2C Me 4' 6' Me H H 121 1122 5' 1 4. Исследование растительных кумаринов 4.1. Некоторые превращения пеуцеданина Флора Сибири богата растениями представляющими ценность в качестве, источников кумаринов. К числу таких растений относится широко распространенный в Западной Сибири горичник Мори (Peucedanum morisonii Bess., семейство сона сельдерейных или зонтичных). Простым способом - экстракцией корней кипящим трет-бутилметиловым эфиром нами выделен фурокумарин пеуцеданин (123) с выходом до 4 % от массы сухого материа Доступность и выраженная противоопухолевая ла.

активность этого кумарина обусловили наш интерес к исследованию его химических свойств.

Нами получен ряд производных пеуцеданина на основе модификации фуранового цикла. Согласно имеющимся данным бромирование пеуцеданина (123) эквимольным количеством брома приводит к онобромиду, идентичному получа м емому бромированием - ореозелона (124) в тех же условиях (схема 16), однако выходы и строение бромида не указаны. С -бромореозелона труктура монобромида как установлена нами на основании изучения спектров ЯМР 1Н этого соединения. Выходы бромида 3 при бромировании пеуцеданина и ореозелона эквимольным количеством молекулярного брома составляют 92 и 98 % соответственно.

Изучено поведение бромида 125 в реакциях с аминами. При его к ипячении в 95 %-ном спирте с пиридином получен продукт кватернизации - бромид 2-(1-пиридиний)-7Н-фуро[3,2-g][1]бензопиран-3,7-диона (126), выделенный в виде моногидрата. Реакция сопровождается образованием известного 2-(1-метилэтилиден)7Н-фуро[3,2-g][1]бензопиран-3,7-диона (127) - продукта отщепления НBr от исходного бромида 125. Кроме того, выделен 2-этоксиореозелон (2-этокси-2-(1-метилэтил)-7Н- фуро[3,2-g][1]бензопиран-3,7-дион (128)). Выходы соединений 126, 127 и 1составляют 67, 22 и 7 % соответственно. При кипячении в хлороформе в аналогичных условиях образуются соединения 126 и 127 с выходами 62 и 17 % соответственно.

Кипячение бромида 125 с более основным триэтиламином в хлороформе в сходных условиях дает соединение 127 с выходом 47 %. При выдерживании бромида 125 с морфолином в хлороформе в тече 24 ч при 25 оС происходит нуклеофильное ние замещение атома брома. При этом выделен 2-морфолино-2-(1-метилэтил)-7Н-фуро[3,2g][1]бензо-пиран-3,7-дион (131) с выходом 72 %. При кипячени соединения 125 в и ледяной уксусной кислоте в присутствии безводного AcONa атом брома претерпевает нуклеофильное замещение, что приводит к 2-ацетоксиореозелону - 2-ацетокси-2-(1метилэтил)-7Н-фуро[3,2-g][1]бензопиран-3,7-диону (129) - с выходом 27 %. Основным Схема 3' MeO 2' O 3 3a 4a Br i-Pr N 5' 1'' 8a 9a o o O Me2HC o O O 11a b c,d O O O c-f H b Me Br i-Pr i-Pr Me o o O o o o O O o 1c 11h 2' 3' O O 1' O N MeCH2O 5' 6' g f 1'' 1'' Me2HC o O O Me2HC o O O 11O O 1' HO CH3COO 1'' 1'' (CH3)2HC (CH3)2HC o O O o O O 11O MeO MeO m-Cl-C6H4C O O O i m-Cl-C6H4CO3H H Pri 123 O O i-Pr O O o O O O11MeO O H3COOC H3COOC j O i-Pr o O O i-PrCOO O O O O HO 111Реагенты и условия: a. Конц. НСl, MeOH, 60 oC. b. Br2, CHCl3, 25 oC. c. C5H5N, EtOH, 78 oC. d. C5H5N, CHCl3, 63 oC. e. Et3N, CHCl3, 63 oC. f. AcONa, AcOH, 118 oC. g. 10 %o o ный раствор KOH, 100 C, затем H2SO4. h. Морфолин, CHCl3, 25 C. i. МСРВА.

j. a) NaOH, MeOH, 25 oC, затем H2SO4.

продуктом при этом оказывается непредельный кетон 127 (выход 44 %). Растворение бромида 125 в 10 %-ном растворе КОН при нагревании с последующей нейтрализацией раствора приводит к 2-гидроксиореозелону - 2-гидрокси-2-(1-метилэтил)-7Н-фуро[3,2g][1]бензопиран-3,7-диону (130) - с выходом 83 %.

Несколько неожиданное превращение пеуцеданина (123) происходит при окислении м-хлорнадбензойной кислотой (МСРВА). Продуктом его взаимодействия с двумя эквивалентами надкислоты является известный изобутират пеурутеницина (134) (выход 57 %), полученный ранее синтетически, а затем выделенный из растения.

Возможный механизм процесса, представленный на схеме 16, вк лючает следующие стадии: 1) образование промежуточного 2,3-эпоксида пеуцеданина (132);

2) раскрытие эпоксицикла путем присоединения МСРВА, дающее пероксиэфир 133;

3) последующее отщепление м-хлорбензойной кислоты, приводящее непосредственно к соединению 134. Согласно существующим данным, аналогичное расщепление под действием надкислот претерпева 2-метил-4,5,б,7-тетрагидробензофуран.

ет Альтернативный механизм предус фира матривает превращение пероксиэ 133 в производное 1,2-диоксетана 136, распадающееся с образованием изобутирата 134. В растении окисление пеуцеданина (123) начинается, скорее всего, с присоединения синглетного кислорода с образованием диоксетана 136 и заканчивается распадом последнего с возникновением со 124) единения 134. Отметим, что ореозелон ( в описанных нами условиях возвращается из реакционной смеси в неизменном виде.

Щелочной гидролиз изобутирата 134 в мягких условиях с выходом 94 % приводит к соединению, идентичному природному пеурутеницину (135).

Таким образом, получен ряд производных пеуцеданина для фармакологической оценки их противоопухолевой активности для различных типов опухолей.

4.2. Перегруппировка Бекмана E- и Z-оксимов ореозелона Для расширения круга производн потенциально перспективных в качестве ых, синтонов для получения противовирусных (анти-ВИЧ) и противоопухолевых агентов, мы попытались получить производные из оксимов рацемического ореозелона (124) – легко доступного продукта гидролиза пеуцеданина.

Ранее описан синтез оксима рац лённой емического ореозелона неопреде конфигурации. Нами исследовано оксимирование рацемического ореозелона кипячением его со спиртово-пиридиновым раствором гидрохлорида гидроксиламина (мольное отношение ореозелон - гидрохлорид гидроксиламина - пиридин 1.00:1.05:2.00). В результате реакции с выходом 52 % получили кристаллическую смесь (Z)-137 и (E)-1оксимов ореозелона в соотношении E:Z 1:0.7 (схема 17). Невысокий выход смеси изомерных оксимов (E)-137 и (Z)-137 в данных условиях обусловлен, по-видимому, процессами образования побочны продуктов взаимодействия гид х роксиламина с лактонным кольцом ореозелона и (или) его гидроксииминопроизводных.

Фракционной кристаллизацией см оксимов, полученных в спир еси товопиридиновом растворе, удалось выделить оба изомера. Для моно кристалла о индивидуального соединения с т.пл. 242-244 С (с разл.) методом РСА устано влена Z-конфигурация.

Схема HO N H (H3C)2HC O O (Z)-1H.HCl NH2OH OH Py, EtOH N (H3C)2HC O O O H 1(H3C)2HC O (E)-1о Строение изомерного оксима (E)-137 [т.пл. 193-195 С (с разл.)] установлено на 1 основании сопоставления спектров ЯМР Н и С названных изомеров и данных элементного анализа.

Мы попытались вовлечь полученные оксимы в перегруппировку Бекмана (ПБ) с использованием на первой стадии в качестве реагента пятихлористого фосфора. При взаимодействии оксимов (E)-137 или (Z)-137 с PCl5 в качестве преобладающего кристаллического продукта (выходы 70-71 %) образуется 7-(1-хлор-2-метилпропилокси)2-оксо-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил (138), образование которого можно представить в рамках ПБ II рода, предполагающей расщепле связи С2-С3 в интермедиатах, ние образующихся из оксимов (E)-137 или (Z)-137 (схема 18).

Схема NC PCl5 Cl H PClC (E)-137 (Z)-1(H3C)2HC O O O 1H2O (EtOH) NC (CH3)2HCCHO + HO O O 1Строение соединения 138 установлено методом РСА для мо нокристалла. При непродолжительном (0.5 ч) кипячении в водном спирте соединение 138 расщепляется с образованием 7-гидрокси-2-оксо-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила (139) (выход 92 %) и изомасляного альдегида.

4.3. (+)-Птериксин из горичника скипидарного (Peucedanum terebinthaceum Fischer et Turcz.) Нами начато изученние состава кумаринов горичника скипидарного (Peucedanum terebinthaceum Fischer et Turcz., синоним P. deltoideum (Makino)) из семейства зонтичных (сельдерейных) (Umbelliferae (Apiaceae)) монгольской флоры. Имеются сведения о выделении из корней этого вида фурокумаринов дельтоина и пеуцеданина. Из плодов этого растения выделен дипиранокумарин декурсин.

Из ацетонового экстракта сухих корней нами выделен хроматографией продукт в виде вязкого масла с []20578 = + 10.7 (с 5.4, ЕtOH). Данные спектров ЯМР 1Н и 13С этого продукта, а также данные масс -спектра высокого разрешения (значений m/z молекулярного иона и относительной интенсивности его осколков) близки к известным данным соответствующих спектров (+)-птериксина (140) {(+)-3-ацетокси-4-ангелоил-цискеллактона или (R,10R)-9-(aцетилокси)-9,10-дигидро-8,8-диметил-2-оксо-2Н,8Нбензо[1,2-b:3,4-b]-дипиран-10-илового эфира 2-метил-2Z-бутеновой кислоты}. Близки к литературным данным и полосы поглощения нашего образца в спектрах ИК и УФ. В пользу цис-расположения ангелоильной и ац етильной групп свидетельствует малое значение разности химических сдвигов геминальных диметильных групп в спектре ЯМР Н (0.03 м.д.), а также небольшое значение вицинальной КССВ Н-9,Н-10 (J = 5.0 Гц),. Для модельных (-)-цис- и (+)-транс-келлактонов разности химических сдвигов геминальных диметильных групп составляют 0.01 и 0.22 м.д., а значения вицинальных констант – 4.9 и 6.7 Гц соответственно Наличие ангелоильного фрагмен в (+)-птериксине. та подтверждается близостью значения химического сдвига олефинового протона (6.19 м.д.) к соответствующему значению в метиловом эфире ангеликовой кислоты (5.97 м.д.). Для изомерного метилового эфира тиглиновой кислоты соответствующее значение составляет 6.72 м.д.

Структура выделенного нами (+)-птериксина подтверждена данными двумерного спектра ЯМР 13С-1Н, записанного в режиме COLOC. В литературе (+)-птериксин описан как кристаллическое соединение или как масло. Нам не удалось пол образец учить (+)-птериксина в кристаллическом в что обусловлено, по иде, -видимому, наличием затрудняющих кристаллизацию примесей.

Строение (+)-птериксина подтверждается также результатом его гидролиза в щелочной среде. Удается выдели ангеликовую кислоту и (+) и (-)- трансть -цис- келлактоны, а также обнаружить по спектру ЯМР 1Н уксусную кислоту. Очевидно, что образование (-)-транс-келлактона является результатом эпимеризации хирального бензильного атома С-10.

4 4a 4a 6a 10b 6a 10b o1 O O o1 O O o O O H3C 10a H3C 10a H3C 1' H3C 4' H3C CH3 H3C OOC OH OH 1'' 2'' OOCCH3 2' OH OH 3' (+)-цис-Келлактон (-)-цис-Келлактон 5' (+)-Птериксин H3C H (140) 10b CHMeOOC o O O o O O H3C H3C H3C H3C OH H3C H OH OH OH (+)-транс-Келлактон Метиловый эфир ангеликовой (-)-транс-Келлактон кислоты H MeOOC o O O O O O H3C CHH3C CHH3CCOO CHOOCCHH3C OOC CH3 H3C COO Метиловый эфир тиглиновой кислоты H3C H H CH(±)-Прерупторин Найденное нами содержание (+)-птериксина составляет 0.9 % от массы сухих корней горичника скипидарного. Известно, что этот кумарин обладает ант икоагулянтной и антиспазматической активностью. Изомерный +)-птериксину (±)-прерупторин ( [(±)-3-ангелоил-4-ацетокси-цис-келлактон], выделенный из корней горичника Peucedanum praeruptorum Dunn., вызывает апоптоз клеток некоторых опухолей. В связи с этим представляется необходимы исследование противоопухолев активности м ой (+)-птериксина. Кроме того, +)-птериксин может служить источн (+)-цис( иком келлактона, на основе которого синтезирован ряд противовирусных (анти-ВИЧ) агентов.

5. Корни пиона уклоняющегося (Paeonia anomala L.) сибирской популяции как источник гликозидов пеонифлорина (141) и пеоновицианозида (142) Корни и надземная часть нескольких видов пионов (сем. Paeoniaceae) используются в традиционной медицине различ стран. Как уже упоминалось выше, высокая ных фармакологическая ценность пеонифлорина и его производных, а также слабая изученность пеоновицианозида вызвали наш интерес к разработк технологичных е методов их выделения из пионов сибирских популяций. В качестве сырья использованы корни пиона уклоняющегося, собранные в августе 1999 г. в Гор Алтае (Устьном Коксинский район, окрестности пос. Кайтанак). В результате р аботы предложен технологичный метод выделения гликозидов – пеонифлорина и пеоновицианозида. В качестве метода выделения избрана экстракция сухих измельченных корней кипящим метанолом, позволившая получить гликозиды (141) и (142), а также метилгаллат и сахарозу с выходами 1.3, 0.5, 1.0 и 2.1 % соответственно.

6' HO CH4' 5' O O HO O HO 2' 3a 3' 1' 1a 5b OH 1 O 5a 6'' 7'' COOCH2 OH 5'' 1'' Пеонифлорин (141) 2'' 4'' OH 3'' 4'' 5'' O 6' O COOCH1'' HO 2'' 5' O 3'' 4' O HO OH HO 2' 3' 1' OH Пеоновицианозид (142) HO O CHCHO O O H HO O 3a HO 10 7' 2' HO CH2OOC OH OCH3' 1' O O 5 HOCH4' 6' Пеонон (144) 5' Пеонифлоригенон (143) Испытан также метод выделения термолабильного пеонифлоригенона (143).

Пеонифлоригенон проявляет блокирующее деполяризующее действие на диафрагмальные нейромускулатурные синапсы мышей, что позволяет рассматриват его в качест ь ве препарата, потенциально ценного для хирургии. Впервые экстракцией водой при комнатной температуре из P. anomala L.удалось выделить этот кетон с выходом 0.04 % от массы сухого сырья. Дальнейшая обработка водного экстракта дала пеонифлорин с выходом ~1.0 %. Низкий выход кетона 143 и необходимость переработки б ольших объемов водного экстракта для последующего выделения пеонифлорина не позволяют считать метод водной экстракци препаративным. Гликозиды (141) и (142) ранее и выделены из P. anomala L. европейской популяции с выходами 0.15 и 0.3 % соответственно. Представляет и ого нтерес получение водорастворим производного пеонифлорина пеонона 144). Это соединение может замени липофильный ( ть гормональный препарат преднизолон, применяемый при ревматизме, бронхиальной астме и острой недостаточности надпочечников.

ВЫВОДЫ 1. Разработаны эффективные п репаративные методики выделения восьми нативных потенциально ценных для медицины соединений трех классов - дитерпеновых алкалоидов, кумаринов и гликозидов - из растений семейств лютиковых, зонтичных и пионовых флоры Сибири и Алтая. Тем самым заложена основа для расширения оценки фармакологического потенциала выделенных растительных веществ и для осуществления их синтетических трансформаций с целью получен новых ия лекарственных средств.

2. Выявлены принципиально новы возможности синтеза соединен е ий медицинской направленности на основе селективных трансформаций доступных алкалоидов различных типов (эл атина, элатидина, лаппаконитина, зонгорина, (-)-анабазина, (-)-цитизина, (-)-эфедрина, (+)-псевдоэфедрина) и фурокумарина пеуцеданина.

3. Изучены процессы N-дезэтилирования N-оксидов аконитановых алкалоидо в элатина и лаппаконитина по реа Коупа и дегидрирования образующихся кции производных гидроксиламина в нитроны. Полученные производные гидроксиламина и нитроны являются новыми структурными типами предполагаемых биологически активных агентов. Разработан подход к синтезу меченного радиоактивной меткой лаппаконитина, необходимого для изучения его фармакодинамики.

4. С использованием цепи пре вращений элатин – элатидин – элатидаль – имины элатидаля с первичными аминами, в том числе с производными п риродных Sаминокислот и их метиловых эфи получен широкий круг 18-амино-18ров, дезоксипроизводных элатидина - ключевых соединений для химич еской модификации и оценки физиологической активности.

5. Описан способ азосочетания диазонийхлоридов дезацетилированных лаппаконитина и деметиллаппаконитинов с -нафтолом, перспективный для применения в анализе содержания алкалоидов антранилатного типа.

6. Разработаны селективные мет введения атомов галоида (б и иода) оды рома в ароматическое кольцо лаппако на.

нитина и дезацетиллаппаконити Синтезированные галоидпроизводные являются необходимыми синт онами в процессах их кросс-сочетания с алкинами и функционализированными алкенами, а также для изучения их кардиотропной активности.

7. В ряду дитерпеновых алкалоидов впервые осуществлены важные каталитизируемые комплексами палладия процессы – реакции Меервейна, Хека и Сон огаширы.

Получен набор замещенных в ароматическом кольце функциональных алкенильных и алкинильных производных лапп аконитина, дезацетиллаппаконитина и антраноилэлатидина. На основе содержащих вторичные аминогруппы алкалоидов - (-)-анабазина, (-)-цитизина, (-)-эфедрина и (+)-псевдоэфедрина – осуществлен каталитический (CuI) вариант реакции Манниха в синтезе третичных N-(3арилпроп-2-инил)диалкиламинов. Синтезированные в описанных каталитических процессах новые соединения могут быть испытаны в качестве ка рдиотропных и противоопухолевых средств и ингибиторов ферментов – обратной транскриптазы ВИЧ, сквален-эпоксидазы и др.

8. С применением 5?-этиниллаппаконитина в реакциях, использующих подвижный атом водорода терминального ацетилена (Соногаширы и окислительного сдваивания по методу Глазера), получены ивалентные лиганды аконитаново типа, б го представляющие интерес для испытаний их в качестве кардиотропных средств.

9. Модификациией фуранового цикла пеуцеданина получен ряд производных для фармакологической оценки их противовирусной (анти-ВИЧ) и противоопухолевой активности для различных типов опухолей. Установлен факт образования изобутирата пеурутеницина при окислении пеуцеданина м-хлорнадбензойной кислотой, свидетельствующий о том, то пеуцеданин может выступать ч биогенетическим предшественником пеурутеницина.

10. Установлено, что производные элатидина - хлороводородные соли антраноил- и бензоилэлатидина и N,N-бис-элатидил-1,6-гександиамина, не проявляя выраженного миорелаксирующего действия, ок азывают центральный холино и -адреноблокирующий эффект и обладают меньшей токсичностью, чем стандартный миорелаксант дитилин.

11. Получены данные о взаимосв структура – антиаритмическая активность язи производных лаппаконитина, модифицированных в ароматиче фрагменте ском молекулы атомами брома, иода и заместителями более сложного строения.

Установлено, что наиболее акти вными антиаритмиками являются производные лаппаконитина, содержащие атом брома в ароматическом фрагмен молекулы.

те Антиаритмическая активность лаппаконитина и его производных зависит от кислотной компоненты, использованной для солеобразования.

12. Обнаружен новый эф нт фективный антиаритмический аге - гидробромид 5-бромлаппаконитина. Это соединение обладает пониженной в 4.8 раза острой токсичностью (для крыс) по сравнению с используемым в медицинской практике аллапинином, предотвращает развитие хлоридкальциевой и адреналиновой аритмии при введении в дозе на порядок ниже терапевтической дозы алл апинина. По результатам испытаний получен патент (№ 2295524, РФ).

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Осадчий, С.А., Яковлева, Е.Ю., Шакиров, М.М., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А.

Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 2. Дитерпеновые алкалоиды живокости шерстистой. // Изв. АН. Сер. хим. -1999. - № 4. - С. 800-804.

2. Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 3. Живокость в ысокая как источник элатина. // Химия природ.

соединений. – 1999. – C. 18.

3. Осадчий, С.А., Черняк, Е.И., Шакиров, М.М., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Корни пиона уклоняющегося (Paeonia anomala L.) сибирской популяции как ист очник гликозидов пеонифлорина и пеоновицианозида. // Химия в интересах устойчивого развития. – 2000. – Т. 8. - № 3. - С. 399-403.

4. Осадчий, С.А., Панкрушина, Н.А., Шакиров, М.М., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А.

Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая Сообщ. 4. N-Деэтилирование.

дитерпеновых алкалоидов типа аконитана. // Изв. АН. Сер. хим. – 2000. - № 3. - С. 552557.

5. Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 5. Синтез новых производных элатидина. // Изв. АН. Cер. хим. – 2001.

- № 5. - С. 868-871.

6. Багрянская, И.Ю., Гатилов, Ю.В., Ганбаатар, Ж., Осадчий, C.А., Шакиров, М.М., Шульц, Э.Э., Толстиков. Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая.

Сообщ. 6. Кристаллическая и молекулярная структура Z-оксима зонгорина. // Изв. АН.

Cер. хим. - 2001. – № 11. – С. 2000-2002.

7. Osadchii, S.A., Ganbaatar, J., Shults, E.E., Tolstikov, G.A. Alkaloids of some Siberi an Aconitum and Delphinium species and their modifications. Mongolian Academy of Sciences.

Institute of Chemistry and Chemical Technology. Annual scientific reports. Ulaanbaatar.

– 2002. – P. 15-17.

8. Ганбаатар, Ж., Батсурэн Д., Осадчий C.А., Шульц, Э.Э., Толстиков Г.А.

,,, Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 7. Cинтез 18-амино-18дезоксипроизводных элатидина. // Изв. АН. Cер. хим. – 2002. – N 3. – C. 493-496.

9. Анферова, Н.В., Багрянская, И.Ю., Гатилов, Ю.В., Ганбаатар, Ж., Осадчий, C.А., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А.. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая.

Сообщ. 8. Кристаллическая и мо лекулярная структура метилимина элатидаля.

// Изв. АН. Cер. хим. - 2002. – № 10. – C. 1812-1814.

10. Ганбаатар, Ж., Осадчий, C.А., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 9. Cинтез аминопроизводных элатидина. // Изв. АН.

Cер. хим. - 2002. – N 12. – С. 2127-2131.

11. Ганбаатар, Ж., Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Толстикова, Т.Г., Долгих, М.П., Толстиков, Г.А. Синтез и фармакологические свойства производных элатидина. // Хим.- фарм.

журн. – 2002. – T. 36. – N 9. – C. 20-25.

12. Ганбаатар, Ж., Батсурэн, Д., Осадчий, C.А., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А.

Cинтетические трансформации алкалоида элатина. Mongolian Academy of Sciences.

Institute of Chemistry and Chemical Technology. Annual scientific reports. Ulaanbaatar.

– 2003. – № 4 (30). - P. 158-160.

13. Панкрушина, Н.А., Никитина, И.А., Анферова, Н.В., Осадчий, С.А., Шакиров, М.М., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая.

Сообщ. 10. Синтез производных N-(20)-дезэтиллаппаконитина. // Изв. АН. Cер. хим.

– 2003. - № 11. - С. 2354-2362.

14. Анферова, Н.В., Багрянская, И.Ю., Гатилов, Ю.В., Осадчий, С.А., Шакиров, М.М., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая.

Сообщ. 11. Синтез новых производных лаппаконитина. // Изв. АН. Cер. хим. – 2003.

- № 11. - С. 2363-2369.

15. Малыхина, Н.В., Осадчий, С.А., Шакиров, М.М., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. Новые превращения дитерпеновых алкалоидов антранилатного типа. // Докл. АН. – 2004.

- Т. 394. - № 3. - С. 343-346.

16. Багрянская, И.Ю., Гатилов, Ю.В., Осадчий, C.А., Мартынов, А.А., Шакиров, М.М., Шульц, Э.Э., Толстиков, Г.А. сследование растительных кумар И инов.

2. Перегруппировка Бекмана Е- и Z-оксимов ореозелона. // Химия природ. соединений.

– 2005. - № 6. - C.541-545.

17. Ganbaatar, J., Yamyansan, Ya., Batsuren, D., Osadchii, S.A., Shults, E.E., Tolstikov G.A., Shakirov, M.M. Investigations of plant coumarins. (+)-Pteryxin from Peucedanum terebinthaceum Fischer et Turcz. // Mongolian Academy of Sciences. Institute of Chemistry and Chemical Technology. Annual scientific reports, Ulaanbaatar. - 2005. - № 6 (32).

- P. 20-23.

18. Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Полухина, Е.В., Шакиров, М.М., Толстиков, Г.А.

Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 12. Син новых тез производных лаппаконитина, содержащих олефиновые заместители. // Изв. АН. Cер.

хим. – 2006. - № 6. - С. 1038-1044.

19. Осадчий, C.А., Шульц, Э.Э., Шакиров, М.М., Т олстиков, Г.А. Исследование растительных кумаринов. Сообщ. 1. Некоторые превращения пеуцеданина. // Изв. АН, сер. хим. – 2006. - № 2. - C. 362-366.

20. Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Василевский, С.Ф., Полухина, Е.В., Степанов, А.А., Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Сообщ. 13. Синтез алкиниллаппаконитинов. // Изв. АН. Cер. хим. – 2007. - № 2. - С. 344-348.

21. Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Полухина, Е.В., Шакиров, М.М., Василевский, С.Ф., Степанов, А.А., Толстиков, Г.А. Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая.

Сообщ. 14. Синтез третичных N-(3-арилпроп-2-инил)аминов на основе алкалоидов.

// Изв. АН. Cер. хим. – 2007. - № 6. - С. 1215-1221.

22. Василевский, С.Ф., Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Полухина, Е.В., Степанов, А.А., Толстиков, Г.А. Синтез ацетиленовых прои зводных лаппаконитина. // Докл. АН.

– 2007. - Т. 415. - № 4. - С. 491-496.

23. Толстикова, Т.Г., Брызгалов, А.О., Сорокина, И.В., Долгих, М.П., Шульц, Э.Э., Осадчий, C.А., Толстиков, Г.А. Солеобразование с бромистоводородной кислотой как фактор, определяющий аритмичес действие производных лаппа кое конитина.

// Докл. АН. – 2007. - Т. 415.- № 6. - С. 837-838.

24. Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Полухина, Е.В., Васильев, В.Г., Толстиков, Г.А.

Исследование алкалоидов флоры Сибири и Алтая. Синтез бивалентных лигандов аконитанового типа. // Докл. АН. – 2007. - Т. 416. - № 6. - С. 769-774.

25. Толстикова, Т.Г., Шульц, Э.Э., Брызгалов, А.О., Хвостов, М.В., Романов, В.Е., Осадчий, С.А., Толстиков, Г.А. Влияние строения производных лаппаконитина на антиаритмическую активность. // Химия в интересах устойчивого развития. – 2007. – Т. 15. – С. 599-607.

26. Пат. 2295524 Российская Федерация, МПК С07D 471/08, A61K 31/46. Гидробромид 5бромлаппаконитина, обладающий антиаритмической активностью. / Осадчий, С.А., Шульц, Э.Э., Мартынов, А.А., Брызгалов, А.О., Толстикова, Т.Г., Долгих, М.П., Сорокина, И.В., Толстиков, Г.А.; заявитель и патентообладатель Новосибирский институт органической химии СО РАН. – Опубл. 20.03.2007, Бюл. № 8. – 7 с.

Формат бумаги 60х84 1/16. Объем 2 печ. л. Тираж 100 экз.

______________________________________________ Отпечатано на ротапринте Новосибирского института Органической химии СО РАН им. Н.Н. Ворожцова 630090, Новосибирск, 90, пр. акад. Лаврентьева,




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.