WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

Бахарев Владимир Валентинович

ПОЛИНИТРОМЕТИЛ-1,3,5-ТРИАЗИНЫ.

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ, ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ПОЛИНИТРОМЕТИЛЬНЫХ ГРУПП.

02.00.03 – Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора химических наук

Самара – 2008

Работа выполнена на кафедре «Химия и технология органических соединений азота» Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Самарский государственный технический университет»

Научный консультант

доктор химических наук, профессор

Гидаспов Александр Александрович

Официальные оппоненты

доктор химических наук, профессор

Целинский Игорь Васильевич

доктор химических наук, профессор

Русинов Владимир Леонидович

доктор химических наук, профессор

Моисеев Игорь Константинович

Ведущая организация

Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН

Защита состоится «20» мая 2008 года в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 212.217.05 в ГОУВПО «Самарский государственный технический университет» по адресу: 443100, г. Самара, ул. Молодогвардейская, 244, Главный корпус.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-технической библиотеке Самарского государственного технического университета.

Автореферат разослан «  » апреля 2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

к.х.н., доцент Саркисова В.С. 

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Поиск методов синтеза новых гетероциклических систем,  способов введения и трансформации заместителей – одна из актуальных задач химии гетероциклов. Особый интерес представляют заместители, имеющие несколько реакционных центров, что позволяет вовлекать их в превращения, приводящие к широкому спектру полифункциональных продуктов гетероциклического ряда. Примером такого типа заместителей является полинитрометильная группа, связанная с -дефицитным гетероциклом,  в частности, дизамещенным 1,3,5-триазином.

До настоящего времени полинитрометил-1,3,5-триазины рассматривались исключительно как энергонасыщенные соединения, при этом целью исследователей было максимальное насыщение цикла 1,3,5-триазина эксплозофорными группировками. Вместе с тем, полинитрометил-1,3,5-триазины обладают рядом свойств, позволяющих рассматривать их как основу для синтеза новых производных 1,3,5-триазина. Сочетание хорошей уходящей тринитрометильной группы и -дефицитного гетероциклического кольца открывает возможность введения в цикл заместителей на основе нуклеофильного замещения. Однако наличие в тринитрометил-1,3,5-триазинах двух электронодефицитных центров: атома углерода цикла и атома углерода тринитрометильной группы, не позволяет однозначно предсказать направление нуклеофильной атаки. Другим реакционноспособным фрагментом полинитрометил-1,3,5-триазинов являются собственно полинитрометильные группы, синтетические возможности которых к настоящему времени до конца не исчерпаны. Влияние цикла 1,3,5-триазина обуславливает выраженные особенности в химическом поведении полинитрометильных групп. Поэтому от полинитрометил-1,3,5-триазинов можно ожидать превращений, вызванных влиянием гетероцикла и заключающихся в трансформации полинитрометильного фрагмента в другие функциональные группы и структурные единицы.  Развитие направления в химии 1,3,5-триазинов, основанного на химических превращениях тринитро- и динитрометильных групп, может существенно расширить синтетический потенциал полинитросоединений.

Цикл 1,3,5-триазина уже зарекомендовал себя как прекрасный «строительный блок» при создании противоопухолевых препаратов, диуретиков, антибактериальных средств, гербицидов и введение полинитрометильного фрагмента могло бы привести к получению новых биологически активных соединений.

Работа проводилась в рамках выполнения проектов НТП "Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники" Министерства образования РФ (рег. № 04.05.001), НТП «Развитие научного потенциала высшей школы» Федерального агентства по образованию РФ (мероприятие 1 «Проведение фундаментальных исследований в рамках тематических планов» проекты 1.4.01, 1.3.06, 1.2.07), гранта Губернатора Самарской области.

Цель работы заключалась в систематическом изучении химических превращений тринитрометил- и динитрометил-1,3,5-триазинов и разработке на этой основе комплекса новых методов синтеза функциональных производных в ряду 1,3,5-триазина. В соответствии с поставленной целью в ходе исследований  решались следующие задачи:

  • разработка эффективных методов синтеза новых тринитрометил-1,3,5-триазинов, содержащих в различном сочетании  амино-, азидо-, алкил(арил)окси-, алкил(арил)тио-группы на основе реакций нуклеофильного замещения;
  • исследование химических превращений полинитрометильных групп в ряду 1,3,5-триазина в другие функциональные группы и молекулярные фрагменты;
  • разработка новых подходов к синтезу производных тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазина на основе тринитрометил-1,3,5-триазинов;
  • изучение особенностей строения  замещенных полинитрометил-1,3,5-триазинов и тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазинов;
  • выявление биологической активности в ряду полинитрометил-1,3,5-триазинов.

       Научная новизна. Впервые показано, что диарилокси- и алкокси-арилоксизамещенные моно-тринитрометил-1,3,5-триазины могут быть получены  на основе реакции 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина с солями тринитрометана в присутствии фенолов и спиртов. На основе нуклеофильного замещения только одной тринитрометильной группы в бис-тринитрометил-1,3,5-триазинах под действием N-, O-, S- и C-нуклеофилов предложен метод получения дизамещенных моно-тринитрометил-1,3,5-триазинов, содержащих в качестве заместителей в цикле амино-, азидо-, алкил(арил)окси-, алкил(арил)тиогруппы в различных сочетаниях.

       Установлено, что в отличие от алифатических тринитрометильных соединений реакция денитрования тринитрометил-1,3,5-триазинов сопровождается замещением тринитрометильной группы нитрит-ионом, что приводит к образованию оксопроизводных 1,3,5-триазина. Показана возможность получения моно- и диаминозамещенных 1,3,5-триазинов на основе последовательного замещения алкил(арил)окси- групп в солях динитрометил-1,3,5-триазинов под действием аминов.

       Впервые показано, что в реакции тринитрометил-1,3,5-триазинов с трифенилфосфином могут быть получены замещенные 1,3,5-триазинкарбонитрилы, 1,3,5-триазинилнитроформальдоксимы или 3-(1,3,5-триазинил)-5-R-изоксазолы. В реакциях с диполярофилами и донорами водорода доказано промежуточное образование 1,3,5-триазиннитрилоксида и 1,3,5-триазинилнитронитрозометильного радикала.

       Найдено, что соли динитрометил-1,3,5-триазинов являются удобными исходными соединениями для получения фтор(хлор, бром)динитрометил-, динитроэтил-1,3,5-триазинов, производных 2-(1,3,5-триазинил)-2,2-динитроэтанола, 4-(1,3,5-триазинил)-4,4-динитробутановых кислот и их производных, 5-(1,3,5-триазинил)-5,5-динитропентан-2-онов, 3-(1,3,5-триазинил)-3,3-динитропропилфенилкетонов. Показано, что динитрометильная группа в производных 1,3,5-триазина может быть трансформирована в карбоксильную, нитроформальдоксимную или  фуроксановый цикл.

       Установлено, что в кристаллическом состоянии и в растворе динитрометильный фрагмент в цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинах имеет различное строение.  В кристалле сопряжение одной из нитрогрупп с циклом, стабилизируемое внутримолекулярной водородной связью, приводит к нарушению копланарности нитрогрупп в динитрометильном фрагменте. В растворе для цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинов реализуется структура 1,3,5-триазинилдинитрокарбанионов.

На основе последовательного замещения тринитрометильных групп в бис-тринитрометил-1,3,5-триазинах разработан новый подход к производным гетероциклической системы тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазина. Показано, что в 6-замещенных 4-азидо-1Н-1,3,5-триазин-2-онах замыкание тетразольного цикла происходит с участием атома азота, соседнего с карбонильной группой.

Установленные закономерности реакционной способности ди- и тринитрометильных групп в производных 1,3,5-триазина могут быть использованы для прогнозирования направления реакций полинитрометильных производных в ряду других -дефицитных гетероциклов.

       На основе химических превращений тринитрометильной и динитрометильной групп развито новое направление химии полинитрометил-1,3,5-триазинов.

       Практическая значимость. На основе химической трансформации тринитрометильной группы разработаны эффективные методы синтеза солей динитрометил-1,3,5-триазинов, функциональных динитрометил-1,3,5-триазинов, 1,3,5-триазинил-карбонитрилов, 3-(1,3,5-триазинил)-5-R-изоксазолов, 1,3,5-триазинилнитроформальдокси-мов, 3,4-ди-(1,3,5-триазинил)-фуроксанов, цвиттер-ионных  динитрометил-1,3,5-триазинов и производных 5-замещенных тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-онов, включающих в качестве заместителей различные амино-, азидо-, алкил(арил)окси-, алкил(арил)тиогруппы.

       Обнаружено выраженное цитотоксическое действие тринитрометил- и функциональных динитрометил-1,3,5-триазинов на стандартной панели линий опухолевых клеток человека. Испытания in vivo показали перспективность поиска противоопухолевых веществ среди полинитрометил-1,3,5-триазинов. Для ряда полинитрометил-1,3,5-триазинов обнаружена противовирусная активность на вирусах оспы человека и животных. Хлординитрометил-1,3,5-триазины показали высокую фунгицидную активность на широком наборе патогенных грибов. Показано, что полинитрометил-1,3,5-триазины обладают NO-донорной активностью и способны к активации растворимой гуанилат-циклазы.

       На защиту выносятся следующие положения:

  • новые методы синтеза моно-тринитрометил-1,3,5-триазинов с различным набором функциональных групп;
  • общие закономерности и особенности химических превращений полинитрометильных групп, соединенных с циклом 1,3,5-триазина, сопровождающиеся их трансформацией в другие функциональные группы и структурные единицы;
  • особенности химического строения цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинов;
  • новые подходы к синтезу производных гетероциклической системы тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-она;
  • данные по биологической активности полинитрометил-1,3,5-триазинов.

       Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на межвузовской конференции «Научные основы создания химиотерапевтических средств» (Екатеринбург, 1993), Всероссийской научно-технической конференции по  технической химии (Казань, 1995, 1996, 2002, 2004, 2006), Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004), Всероссийской научно-технической конференции «Успехи в специальной химии и химической технологии» (Москва, 2005), международном симпозиуме «Advances in Science for Drug Discovery» (Mосква, 2005), III Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (Черноголовка, 2006), съезде Американской Кристаллографической ассоциации "2006 ACA Annual Meeting" (Гонолулу, США 2006), 10 международном семинаре «New Trends in Research of Energetic Materials» (Pardubice, Czech Republic, 2007), Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007).

       Публикации. Результаты работы опубликованы в 27 статьях и 25 тезисах докладов на конференциях. По материалам диссертации подана 1 заявка на патент.

       Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов (5 глав), экспериментальной части, выводов, библиографии и приложения. Диссертация изложена на 310 страницах, включает 73 таблицы и 18 рисунков.

               

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

       К началу настоящих исследований было реализовано четыре подхода к синтезу полинитрометил-1,3,5-триазинов: формирование цикла 1,3,5-триазина из фрагментов с полинитрометильной группой, основанное на реакции циклотримеризации полинитроацетонитрилов и иминоэфиров; формирование тринитрометильной группы, базирующееся на нитровании метил-1,3,5-триазинов и деструктивном нитровании различных дикарбоксиметиленовых производных 1,3,5-триазина; нуклеофильное введение тринитрометильной группы в цикл путем взаимодействия 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина (цианурхлорида, ЦХ) с солями тринитрометана в присутствии сореагентов; вовлечение полинитрометил-1,3,5-триазинов в химические превращения.

       2.1. Синтез тринитрометил-1,3,5-триазинов

2.1.1. Синтез исходных моно- и бис-тринитрометил-1,3.5-триазинов

        Для синтеза исходных бис- и моно-тринитрометил-1,3,5-триазинов был выбран подход, основанный на реакциях тринитрометилирования ЦХ в присутствии различных реагентов. Использование 2,4,6-трис-(тринитрометил)-1,3,5-триазина в качестве исходного соединения было нецелесообразно ввиду нестабильности самого соединения. По известным методам были синтезированы 2,4-диалкокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазины 1-9, 2-амино-4,6-бис-(тринитрометил)-1,3,5-триазины 10-15.

       2-Алкокси-4,6-бис-(тринитрометил)-1,3,5-триазины 16-18 были получены по известной реакции серебряной соли 2-гидрокси-4,6-бис-(тринитрометил)-1,3,5-триазина с различными алкилиодидами.

2.1.2. Взаимодействие цианурхлорида с солями тринитрометана в присутствии фенолов, спиртов, тиофенолов и тиолов. Синтез 2,4-диарилокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов и 2-алкокси-4-арилокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов

Анализируя результаты предыдущих исследований по синтезу тринитрометил-1,3,5-триазинов на основе реакции ЦХ с различными солями тринитрометана в присутствии сореагентов: воды (реакция окси-бис-тринитрометилирования); солей аммония, первичных и вторичных аминов (реакция амино-бис-тринитрометилирования); спиртов (реакция диалкокси-моно-тринитрометилирования), было очевидно, что синтетический потенциал этой реакции далеко не исчерпан. Схема процесса тринитрометилирования ЦХ не исключала вовлечения в эту реакцию аналогов спиртов – фенолов, тиофенолов и тиолов. Разумеется, есть и принципиальные различия в свойствах спиртов и этих реагентов (кислотность, возможность О- и С-алкилирования для фенолов и тиофенолов, склонность к окислению), которые могут оказать существенное влияние как на протекание самой реакции, так и на конечный результат. Учитывая эти различия в свойствах, априори нельзя было предсказать как возможность осуществления реакции с фенолами, тиолами и тиофенолами, так и строение продуктов.

Изучение реакции ЦХ с калиевой солью тринитрометана в присутствии фенолов показало, что продуктами реакции являются диарилоксизамещенные тринитрометил-1,3,5-триазины 19-35 (побочно образуется калиевая соль 2-гидрокси-4,6-бис-(тринитрометил)-1,3,5-триазина). По строению полученных продуктов данное взаимодействие является диарилокси-моно-тринитрометилированием ЦХ.

R= H (19), о-CH3 (20), о-COOCH3 (21), о-I (22), о-Cl (23), о-NO2 (24), м-CH3 (25), м-COOCH3 (26), м-Cl (27), м-NO2 (28), п-CH3 (29), п-C(CH3)3 (30), п-Cl (31), п-Br (32), п-COOCH3 (33), п-NO2 (34), 2,4-(NO2)2 (35).

Таблица 1

Синтез 2,4-диарилокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов 19-35.

Соеди-нение

Заместитель R в HO-Ar-R

рКа

фенола

Потенциал одноэлектрон-ного окисле-ния, Ео

(рН =0), В

Условия проведения реакции

Выход

19-35, %

Время выдержки, час

Соотношение ЦХ: HO-Ar-R, моль

19

Н

9,998

1,30

24

1:3

33

20

о-CH3

10,29

1,29

27

1:4

19

21

о-COOCH3

9,92

1,45

27

1:3

20

22

о-I

8,51

1,35

27

1:3

25

23

о-Cl

8,56

1,36

27

1:3

23

24

о-NO2

7,23

1,58

27

1:4

34

25

м-CH3

10,09

1,30

25

1:3

40

26

м-COOCH3

9,10

1,46

20

1:3

54

27

м-Cl

9,12

1,46

25

1:2,5

52

28

м-NO2

8,36

1,56

23

1:2,5

59

29

п-CH3

10,26

1,28

24

1:3

49

30

п-C(CH3)3

10,23

1,26

25

1:2,5

50

31

п-Cl

9,41

1,35

24

1:3

56

32

п-Br

9,37

1,37

24

1:3

60

33

п-COOCH3

8,34

1,49

24

1:3

56

34

п-NO2

7,15

1,63

18

1:3

65

35

2,4-(NO2)2

4,11

-

30

1:3

27

ЦХ:KC(NO2)3=1:4 (в молях); Т=15-250С.

Снижение выхода при использовании орто-замещенных фенолов обусловлено экранированием реакционного центра заместителем в орто-положении. Изменение кислотности используемых фенолов на 3-4 порядка, обусловленное влиянием заместителя, сказывается на выходе (разница в выходе для фенолов с электронодонорными и электроноакцепторными заместителями составляет 10-15%, см. табл. 1).

Сравнение реакционной способности различных реагентов в реакции тринитрометилирования ЦХ показало, что фенолы уступают воде (введение в реакцию диарилокси-моно-тринитрометилирования ЦХ 1 моля воды на 1 моль ЦХ приводило к  образованию только соли гидрокси-бис-тринитрометил-1,3,5-триазина и полностью подавляло образование диарилоксипроизводных), но превосходят аммонийные соли тринитрометана (проведение реакции диарилокси-моно-тринитрометилирования ЦХ с аммониевой, диметил(этил)аммонийными солями тринитрометана приводило к образованию исключительно диарилоксипроизводных и отсутствию в продуктах реакции аминозамещенных бис-тринитрометил-1,3,5-триазинов). При совместном введении в реакцию фенолов и спиртов были получены все три возможных типа продуктов: диалкокси- 1-4, алкокси-арилокси- 36-42 и диарилокси-моно-тринитрометилпроизводные 24, 26, 33, 34.

R = п-NO2 , R1 = OMe (36); R = п-NO2 , R1 = OPr-i (37); R = п-NO2 , R1 = OC6H11-цикло (38); R = п-NO2 , R1 = OСH2Ph (39); R = о-NO2 , R1 = OMe (40); R = п-COOMe , R1 = OMe (41); R = м-COOMe , R1 = OMe (42)

Таким образом, по уменьшению реакционной способности сореагенты в реакции тринитрометилирования ЦХ располагаются в ряд: H2O >> R-Ar-OH ROH >> (NH4+ , RNH3+, R1R2NH2+).

В реакцию диарилокси-моно-тринитрометилирования ЦХ не удалось вовлечь ряд фенолов: о-, м-, п-метоксифенолы (Ео = 1,14-1,18 В) , п-ацетиламинофенол, гидрохинон (Ео = 1,04 В) , 2-нафтол (Ео = 1,05 В). В присутствии этих фенолов взаимодействие имело характер разложения и сопровождалось потемнением реакционной смеси, резким подъемом температуры и выделением газообразных продуктов (в отдельных экспериментах имел место выброс реакционной массы из реактора).

Взаимодействие ЦХ с солями тринитрометана в присутствии тиофенолов и тиолов протекало в режиме медленного разложения и сопровождалось потемнением реакционной смеси. Образования ожидаемых продуктов тринитрометилирования ЦХ - диарилтио- и диалкилтиозамещенных тринитрометил-1,3,5-триазинов обнаружено не было, в то же время тиофенолы и тиолы превращались в диарил- и диалкилдисульфиды.

Взаимодействие солей тринитрометана с ЦХ в присутствии фенолов, спиртов, тиолов и тиофенолов представляет собой многостадийный процесс. Первой стадией является тринитрометилирование ЦХ, так как арилокси-хлор-1,3,5-триазины не реагируют с солями тринитрометана.

R=H, п-NO2; м-COOCH3

Дезактивация оставшихся атомов хлора в арилокси-дихлор- и диарилокси-хлорпроизводных 1,3,5-триазина в сравнении с ЦХ обусловлена меньшей электроноакцепторностью арилоксигруппы в сравнении с хлором.

На первых стадиях в результате нуклеофильной атаки аниона тринитрометана на ЦХ по SN2Ar механизму в цикл вводится две тринитрометильных группы. Расчет, выполненный ограниченным методом Хартри-Фока в  базисе G6-31(d,p), показал, что последовательное введение электроноакцепторных тринитрометильных групп повышает положительный заряд на атомах углерода цикла, облегчая тем самым замещение оставшихся атомов хлора. Таким образом, основываясь на общих закономерностях нуклеофильного замещения в -дефицитных гетероциклах, можно заключить, что замещение второго и третьего атомов хлора в ЦХ будет происходить с более высокими скоростями, т.е лимитировать скорость взаимодействия с анионом тринитрометана будет стадия замещения первого атома хлора в ЦХ. Это было подтверждено экспериментально - при использовании в реакции диарилокси-тринитрометилирования менее 3 молей соли тринитрометана на 1 моль ЦХ взаимодействие заканчивается образованием диарилоксипроизводных 19-35 и одновременно остается непрореагировавший ЦХ.

Образовавшийся хлор-бис-(тринитрометил)-1,3,5-триазин (II) будет, по-видимому, реагировать по трем направлениям: с фенолом – с образованием арилоксипроизводного (V); с тринитрометильным анионом – с образованием трис-тринитрометильного производного (IV) и нитронового эфира (III). В хлор-бис-тринитрометильном производном (II) хлор будет обладать высокой подвижностью, а сам субстрат будет достаточно жестким электрофилом, поэтому в реакции с амбидентным тринитрометильным анионом будет образовываться не только  2,4,6-трис-(тринитрометил)-1,3,5-триазин (IV), но и нитроновый эфир (III). Вторым маршрутом, приводящим к арилоксипроизводному (V), будет, очевидно, взаимодействие 2,4,6-трис-(тринитрометил)-1,3,5-триазина (IV) с фенолом.

Разложение нестабильного нитронового эфира (III) приводит к калиевой соли 2-гидрокси-бис-(тринитрометил)-1,3,5-триазина, выход которой в синтезе 19-35 не зависит от используемого в реакции фенола и остается постоянным (20-30%). Следовательно, образование и разложение нитронового эфира (III) осуществляется параллельно с основной реакцией, причем скорость этого процесса зависит только от реакционной способности промежуточного хлор-бис-тринитрометильного производного 1,3,5-триазина (II).

В зависимости от строения фенолы, вероятно, могут реагировать с промежуточно образующимися тринитрометил-1,3,5-триазинами (II) или (IV) по двум направлениям. Первое - нуклеофильное замещение хлора или тринитрометильных групп с образованием диарилоксипроизводных 19-35. Причем, замещение второй тринитрометильной группы в арилоксипроизводном (V) протекает настолько быстро, что  его не удается обнаружить в реакционной смеси. Это можно объяснить бифункциональным кислотным катализом  тринитрометаном (подобный катализ описан при замещении хлора в ЦХ) замещения фенолом второй тринитрометильной группы в (V). В 2,4-диарилокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинах 19-35 подвижность оставшейся тринитрометильной группы снижается настолько, что она уже не способна замещаться в условиях данной реакции.

Второе направление - одноэлектронное окисление фенола хлор-бис- (II) или трис-(тринитрометил)-1,3,5-триазином (IV) с образованием анион радикала тринитрометил-1,3,5-триазина и катион-радикала фенола -  заканчивается неконтролируемым разложением.

Соотношение первого и второго направления зависит от способности фенола к одноэлектронному окислению, которая характеризуется потенциалом одноэлектронного окисления  и определяется строением фенола. Для фенолов с Е0 < 1,20 В (о-, м-, п-метоксифенолы и гидрохинон, п-ацетиламинофенол, 2-нафтол) наблюдается исключительно одноэлектронное окисление, заканчивающееся разложением реакционной массы. Для фенолов с Е0 в интервале 1,20-1,30 В (незамещенный фенол и о-, м-, п-метилфенолы) нуклеофильное замещение преобладает над реакцией окисления фенолов. Выход диарилоксипроизводных составляет 20-50%, остальное приходится на калиевую соль 2-гидрокси-4,6-бис-(тринитрометил)-1,3,5-триазина. Для фенолов с Е0 > 1,30 В (о-, м-, п-хлор-, п-бром-, о-иод-, о-, м-, п-метоксикарбонил- и о-, м-, п-нитрофенолы) реакция одноэлектронного окисления протекает в очень незначительной степени, основными продуктами являются диарилоксипроизводные (50-65%) и калиевая соль 2-гидрокси-4,6-бис-(тринитрометил)-1,3,5-триазина.

На данном этапе ни один из предполагаемых в качестве промежуточных соединений бис-тринитрометил-1,3,5-триазинов (II)-(V) не был выделен или зафиксирован иным способом, поэтому отдать предпочтение тому или иному маршруту образования диарилоксипроизводных 19-35 не представляется возможным.

При совместном введении в реакцию спиртов и фенолов тринитрометильные группы в образовавшемся 2,4,6-трис-(тринитрометил)-1,3,5-триазине могут замещаться как спиртами, так и фенолами, приводя к  образованию всех трех типов продуктов. Соотношение продуктов определяется природой спиртов и фенолов и их мольным соотношением.

В случае тиолов и тиофенолов после образования хлор-бис- или трис-(тринитрометил)-1,3,5-триазина реакция протекает в одном направлении, а именно, в сторону одноэлектронного окисления тиолов и тиофенолов.

Образовавшиеся катион-радикалы тиолов отщепляют протон и превращаются в радикалы, которые затем димеризуются в дисульфиды.

2.1.3.  Реакции нуклеофильного замещения тринитрометильной группы в бис-тринитрометил-1,3,5-триазинах. Синтез дизамещенных тринитрометил-1,3,5-триазинов.

       Сочетание в тринитрометил-1,3,5-триазинах -дефицитного цикла 1,3,5-триазина с электроноакцепторной тринитрометильной группой, которая в силу стабильности тринитрометильного аниона является хорошей уходящей группой, делает эти соединения хорошим объектом для изучения особенностей реакций нуклеофильного замещения в гетероциклическом ряду. Замещение под действием различных O-, N-, S- и С-нуклеофилов было изучено на примере 2-амино(алкокси)-4,6-бис-(тринитрометил)-1,3,5-триазинов.

2.1.3.1. Замещение тринитрометильной группы под действием О-нуклеофилов.

Замещение одной тринитрометильной группы в 2-амино-4,6-бис-(тринитрометил)-1,3,5-триазинах под действием первичных спиртов и фенолов протекает с образованием соответствующих моно-тринитрометильных производных.

Структура 2-пирролидино-4-метокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазина 53 подтверждена методом РСА. Попытки осуществить замещение тринитрометильной группы действием вторичного спирта (циклогексанола) и третичных спиртов (трет-бутанола и 1-адамантанола) не привели к положительному результату.  Это, по-видимому, связано с высокими стерическими затруднениями в переходном состоянии, обусловленными наличием объемных групп в спирте и достаточно объемной тринитрометильной группы в субстрате.

Характер заместителя в феноле практически не сказывается на результате реакции: выход продуктов замещения примерно одинаков для фенолов с электроноакцепторными и электронодонорными заместителями. Для фенолов с заместителями в орто-положении выход несколько ниже (70-75%), что можно объяснить стерическим экранированием реакционного центра в феноле.

Примечательно, что арилоксипроизводные получены при использовании о-, м-, п-метоксифенолов и п-N-ацетиламинофенола, т.е. тех фенолов, которые не удалось ввести в реакцию диарилокси-моно-тринитрометилирования ЦХ. Это можно объяснить тем, что наличие аминогруппы снижает окислительную способность аминозамещенных бис-тринитрометил-1,3,5-триазинов в сравнении с хлор-бис- (II) или трис-(тринитрометил)-1,3,5-триазином (IV).

Для синтеза труднодоступных нитро-1,3,5-триазинов было предпринято изучение реакции тринитрометил-1,3,5-триазинов с нитритом натрия. Оказалось, что взаимодействие 2-амино-4,6-бис(тринитрометил)-1,3,5-триазинов 10-15 с нитритом натрия в метаноле протекает в двух направлениях с образованием оксопроизводных 81-86 и метоксипроизводных 43, 48, 51-54:

Для алкил(диалкил)аминопроизводных 13-15 выход оксопроизводных 81, 82, 86 выше (60-75%), чем для циклоалкиламинопроизводных 10-12 (30-50%). При этом в обоих случаях выход метоксипроизводных 43, 48, 51-54 остается постоянным (5-20%).

Реакция, по-видимому, начинается с образования нитропроизводных или 1,3,5-триазинилнитритов, однако выделить эти реакционноспособные соединения не удается. Нитро-1,3,5-триазины превращаются в 1,3,5-триазинилнитриты при реакции с нитритом или метоксипроизводные при реакции с метанолом. Схема образования оксопроизводных 81-86 включает взаимодействие 1,3,5-триазинилнитрита с нитрит-ионом  в присутствии метанола, при этом происходит лактим-лактамное таутомерное превращение (в соединениях 81-86 С=О = 1700-1716 см-1). Метоксипроизводные 43, 48, 51-54 могут также образовываться при замещении одной тринитрометильной группы в 10-15 метанолом (выделяющийся тринитрометан связывается нитритом натрия).

При замещении электроноакцепторных групп в ароматических и гетероциклических соединениях нитрит-ионом могут образовываться диариловые или дигетериловые эфиры. Однако, в реакции тринитрометил-1,3,5-триазинов с нитритом натрия ди-1,3,5-триазиниловые эфиры обнаружены не были. Ди-1,3,5-триазиниловые эфиры 87-91 были специально получены по реакции аминозамещенных бис-тринитрометил-1,3,5-триазинов 10-12, 14, 15 с оксо-тринитрометил-1,3,5-триазинами 81-85, которые могут выступать в качестве O-нуклеофилов (после превращения в триэтиламмонийные соли при действии триэтиламина).

2.1.3.2. Замещение тринитрометильной группы под действием N-нуклеофилов.

Замещение одной тринитрометильной группы в 2-амино-4,6-бис-(тринитрометил)-1,3,5-триазинах 10-12,14,15 под действием двух молей сильноосновных алифатических и циклических аминов протекает без осложнений с высокими выходами диамино-тринитрометил-1,3,5-триазинов.

Положительные результаты с анилином и ацетилгидразином были получены только при введении в реакцию карбоната калия, который связывает тринитрометан в соль. Проведение реакции в различных типах растворителей показало, что природа растворителя не оказывает существенного влияния на выход продуктов.

Результат взаимодействия 2-R-4,6-бис-(тринитрометил)-1,3,5-триазинов 10-18 с азидом натрия определяется типом заместителя R и температурой реакции. Монозамещение достигается только для циклоалкиламино- и диалкиламинопроизводных 10-12, 14, 15, при этом с высоким выходом образуются замещенные азидо-тринитрометилпроизводные 105-109. В случае пропиламинопроизводного 13 образуется только диазид (при использовании недостатка азида натрия образуется смесь исходного 13 и диазида). Одной из возможных причин образования диазида в случае пропиламинопроизводного  13 может быть происходящее в продукте монозамещения амин-иминное таутомерное превращение, существенно увеличивающее подвижность оставшейся тринитрометильной группы. Для алкоксипроизводных селективность замещения тринитрометильных групп достигается только при проведении реакции при температуре –5 - +5оС, при этом образуются моно-азидопроизводные 110-112, при более высоких температурах начинает замещаться и вторая тринитрометильная группа с образованием 2-алкокси-4,6-диазидо-1,3,5-триазинов.

Несмотря на возможность образования аннелированного тетразола, соединения 105-112 по данным ИК и ЯМР спектров и в кристаллическом состоянии, и в растворах существуют в виде азидопроизводных.

2.1.3.3. Замещение тринитрометильной группы под действием S-нуклеофилов.

В отличие от алифатических тринитрометильных соединений, в которых нуклеофильной атаке тиолят-анионом подвергается атом углерода тринитрометильной группы, в тринитрометил-1,3,5-триазинах реакция идет по атому углерода триазинового цикла. Это приводит к замещению одной тринитрометильной группы с образованием алкил(арил)тиопроизводных 113-117.

При этом не наблюдается даже следовых количеств дисульфидов, что объясняется снижением окислительной способности аминозамещенных бис-тринитрометил-1,3,5-триазинов.

2.1.3.4. Замещение тринитрометильной группы под действием С-нуклеофилов.

Взаимодействие тринитрометил-1,3,5-триазинов с С-нуклеофилами было изучено на примере моно-тринитрометильных производных, реакция которых с цианидом калия протекает однозначно с образованием 2,4-дизамещенных-1,3,5-триазин-6-карбонитрилов 118-122:

Нитрильная группа в 2,4-дизамещенных-1,3,5-триазин-6-карбонитрилах 118-122 проявляется в виде очень слабой полосы в области 2248-2254 см-1.

В 1Н ЯМР спектрах синтезированных диметил- и диэтиламинопроизводных полинитрометил-1,3,5-триазинов обнаружено расщепление сигналов метильных и метиленовых групп. В диметиламинопроизводных сигналы протонов метильных групп в виде двух синглетов находятся в области 3,00-3,20 м.д. (=0,03-0,2 м.д.). В диэтиламинопроизводных сигналы протонов метильных групп в виде двух триплетов находятся в области 0,90-1,30 м.д., сигналы протонов метиленовых групп в виде двух квартетов - в области 3,40-3,80 м.д. ( = 0,03-0,05 м.д.). Расщепление связано с достаточно высокой величиной барьера вращения замещенной аминогруппы вокруг связи Cцикл-NR1R2 и объясняется электроноакцепторным влиянием цикла 1,3,5-триазина. Это в свою очередь приводит к частичной двоесвязанности Сцикл-NR1R2 (по данным РСА длина этой связи уменьшается до 1,31-1,34 и становится такой же как C-N связь в цикле 1,3,5-триазина).

Это свидетельствует о существенном вкладе резонансной структуры с положительным зарядом на атоме азота диалкиламиногруппы и отрицательным зарядом, делокализованным между тремя атомами азота цикла, в распределение электронной плотности в диалкиламинопроизводных 1,3,5-триазина.

2.2. РЕАКЦИИ ТРИНИТРОМЕТИЛ-1,3,5-ТРИАЗИНОВ

2.2.1. Синтез солей динитрометил-1,3,5-триазинов

Характерной реакций тринитрометильных соединений является замещение нитрогруппы при действии различных нуклеофилов, приводящее в результате окислительно-восстановительной реакции к динитрокарбаниону. Однако в тринитрометил-1,3,5-триазинах в реакциях нуклеофильного замещения существует конкуренция между двумя реакционными центрами: атомами углерода цикла 1,3,5-триазина и тринитрометильной группы. Поскольку нуклеофилы, успешно используемые для денитрования в алифатическом ряду (производные гидразина, нитрит-, тиолят-анионы), в случае тринитрометил-1,3,5-триазинов реагируют по атому углерода цикла, для денитрования тринитрометил-1,3,5-триазинов был использован иодид калия в метаноле. При этом образуются калиевые соли динитрометил-1,3,5-триазинов.

Цикл 1,3,5-триазина накладывает свои особенности на реакцию денитрования: с одной стороны, как электроноакцепторный заместитель он увеличивает положительный заряд на атоме углерода тринитрометильной группы и, тем самым, облегчает первоначальное замещение нитрогруппы иодид-ионом, с другой стороны, выделяющийся нитрит-ион замещает тринитрометильную группу в исходных тринитрометил-1,3,5-триазинах (чего не происходит в алифатическом ряду), снижая выход за счет образования оксо-1,3,5-триазинов. Заместители в цикле также оказывают существенное влияние на реакцию денитрования: аминогруппы в сравнении с алкил(арил)оксигруппами в большей степени уменьшают положительный заряд на атоме углерода цикла, соединенном с тринитрометильной группой, и атоме углерода самой тринитрометильной группы, приводя тем самым к снижению скорости как реакции денитрования, так и побочной реакции. Время реакции денитрования (при 20-25оС) увеличивается в ряду: 2,4-ди-ArO- < 2,4-ди-AlkO- < 2-ArO-4-NR1R2- 2-AlkO-4-NR1R2- < 2,4-ди-NR1R2, при этом выход  калиевых солей динитрометил-1,3,5-триазинов увеличивается в этой же последовательности.

Подход к синтезу солей аминопроизводных динитрометил-1,3,5-триазинов основан на замещении алкил(арил)оксигрупп в калиевых солях 2,4-диалкил(арил)окси-6-динитрометил-1,3,5-триазинов на аминогруппы. Замещение первой алкил(арил)оксигруппы происходит в водной среде в мягких условиях  с образованием калиевых солей 2-алкил(арил)окси-4-амино-6-динитрометил-1,3,5-триазинов 152-154, 166-175. В более жестких условиях удается осуществить замещение второй алкил(арил)оксигруппы на аминную, однако с несколько меньшим выходом солей диаминопроизводных  176-181 .

Замещение как первой, так и второй алкил(арил)оксигруппы успешно происходит только в случае высокоосновных аминов. С низкоосновными аминами реакция не идет даже при использовании большого избытка амина и повышении температуры до 50-100оС. Другим ограничением является стерическое экранирование реакционного центра в амине (диэтиламин, трет-бутиламин) и атома углерода цикла (изо-пропокси- и цикло-гексилоксигруппы в солях динитрометил-1,3,5-триазина 136, 138). При использовании низкоосновных и пространственно затрудненных аминов начинает преобладать замещение алкил(арил)оксигрупп гидроксид-анионом. Продукты реакции были выделены в виде цвиттер-ионных 4-амино-6-динитрометил-1Н,3Н-1,3,5-триазин-2-онов 196-198 при подкислении реакционной смеси.

РСА солей динитрометил-1,3,5-триазинов 138, 168, 344 показал, что динитрометильный фрагмент развернут относительно цикла 1,3,5-триазина на угол от 65 до 90 градусов. Это происходит вследствие отталкивания электронных пар атомов азота цикла 1,3,5-триазина и атомов кислорода динитрокарбаниона. Электроноакцепторный цикл 1,3,5-триазина  может уменьшать электронную плотность динитрокарбаниона только засчет индукционного эффекта (аналогичная картина наблюдается в тринитрометильном анионе). Таким образом, от 1,3,5-триазинилдинитрокарбаниона можно ожидать реакций, характерных для тринитрометильного аниона и алифатических динитрокарбанионов.

2.2.2. Взаимодействие тринитрометил-1,3,5-триазинов с трифенилфосфином.

Известно, что соединения трехвалентного фосфора (триалкил(арил)фосфины и фосфиты) используются для дезоксигенирования различных соединений, в том числе азотсодержащих.

При взаимодействии тринитрометил-1,3,5-триазинов с трифенилфосфином нами было обнаружено новое химическое превращение тринитрометильной группы, приводящее к 1,3,5-триазинкарбонитрилам. Для полного превращения исходных тринитрометильных производных требуется четыре моля трифенилфосфина.

Реакция тринитрометил-1,3,5-триазинов начинается с взаимодействия атома фосфора с атомом кислорода одной из нитрогрупп. Отщепление трифенилфосфиноксида приводит к  образованию динитронитрозопроизводного 1,3,5-триазина, которое превращается в 1,3,5-триазинилнитрилоксид при отщеплении двух молекул диоксида азота.

На взаимодействие с выделившимся диоксидом азота расходуется два эквивалента трифенилфосфина. Образования  3,4-дизамещенных фуроксанов не происходит, так как нитрилоксид реагирует с четвертым эквивалентом трифенилфосфина с образованием карбонитрилов 118-128.

Для подтверждения предложенной схемы процесса были предприняты попытки зафиксировать промежуточные соединения. При проведении реакции тринитрометил-1,3,5-триазинов 43, 51, 53 с трифенилфосфином в присутствии метилового или пропаргилового спирта при 25оС были выделены нитроформальдоксимы 132, 133, 135. Этот результат можно объяснить тем, что после образования динитронитрозометил-1,3,5-триазина отщепление диоксида азота происходит последовательно, а промежуточно образующийся радикал успевает прореагировать со спиртом, выступающим в роли донора водорода.

При добавлении в реакцию диполярофила (пропаргилового спирта) были получены продукты диполярного [3+2]-циклоприсоединения промежуточно образующихся нитрилоксидов - 3-замещенные 5-гидроксиметилизоксазолы 129-131. 1,3,5-Триазинил-нитрилоксиды в данных условиях могут образовываться двумя способами: за счет отщепления двух молекул диоксида азота от динитронитрозометил-1,3,5-триазинов или через отщепление от нитроформальдоксимов 132, 133, 135 азотистой кислоты.

Таким образом, использование трифенилфосфина позволило задействовать еще один реакционный центр в тринитрометил-1,3,5-триазинах.

2.3. Химические превращения 1,3,5-ТРИАЗИНИЛДИНИТРОКАРБАНИОНОВ

Для 1,3,5-триазинилдинитрокарбанионов во многом характерны реакции, в которые вступают тринитрометильный анион, алифатические и ароматические динитрокарбанионы. Однако, в ряде случае сказывается влияние цикла 1,3,5-триазина, что приводит к получению неожиданных результатов. Реакции солей динитрометил-1,3,5-триазина можно условно разделить на два типа: с сохранением динитрометильного фрагмента и образованием замещенных динитрометильных производных 1,3,5-триазина; с трансформацией динитрометильного фрагмента в другие функциональные группы и структурные единицы.

2.3.1. Синтез замещенных динитрометильных производных 1,3,5-триазина

Хлорирование, бромирование, фторирование солей динитрометил-1,3,5-триазинов приводит к галогендинитрометилпроизводным 199-237. Алкилирование метилиодидом в среде апротонных растворителей сопровождается образованием динитроэтил-1,3,5-триазинов 238-248.

При использовании ряда аклилирующих агентов (EtI; n-PrI; i-PrI; Т=20-50оС, выдержка до 7 суток) продукты алкилирования выделить не удалось, с другими (CH2=CH-CH2I; AdCOCH2Br; BnCl; Т=50-120оС) происходило образование нестабильных нитроновых эфиров и получались сложные многокомпонентные смеси, разделить которые не удалось. Присоединение 1,3,5-триазинилдинитрокарбаниона к карбонильной группе формальдегида по реакции Анри приводит к образованию динитроспиртов 249-258. Высшие альдегиды не удалось ввести в реакцию.

Взаимодействие 1,3,5-триазинилдинитрокарбаниона с акриловой кислотой, ее производными (метиловым эфиром и нитрилом) и метилвинилкетоном по реакции Михаэля протекает в условиях кислотного катализа с образованием производных 4-(1,3,5-триазинил)-4,4-динитробутановой кислоты 259-293 и 5-(1,3,5-триазинил)-5,5-динитропентан-2-онов 294-301. Не удалось осуществить взаимодействие солей динитрометил-1,3,5-триазина с метиловыми эфирами метакриловой и кротоновой кислот, что, по-видимому, обусловлено стерическими препятствиями заместителей в - и -положениях. В целом, по увеличению активирующего влияния в реакции с 1,3,5-триазинилдинитрокарбанионом заместители в непредельном соединении можно расположить в следующий ряд: COOH < CN < COOMe < COCH3.

       В некоторых случаях в реакции Михаэля можно использовать четвертичные аммониевые соли оснований Манниха. Нами была изучена реакция солей динитрометил-1,3,5-триазина с диэтилметил-(2-бензоилэтил)-аммоний иодидом.  Первоначально в результате обменной реакции образуется четвертичная аммониевая соль динитрометил-1,3,5-триазина. Затем промежуточно образующийся фенилвинилкетон в реакции с 1,3,5-триазинилдинитрокарбанионом дает 3-замещенные 3,3-динитропропилфенилкетоны 302-308.

На основе синтезированных 4-(1,3,5-триазинил)-4,4-динитробутановых кислот 259, 262, 264 были получены арилкетоны и функциональные производные: амиды, сложные эфиры и тиоэфиры 266-276. Показательно, что при взаимодействии хлорангидридов 4-(1,3,5-триазинил)-4,4-динитробутановых кислот с нуклеофилами (амины, спирты и фенолы) в присутствии триэтиламина реакция идет только по атому углерода карбонильной группы. Продуктов замещения всего динитрометильного фрагмента обнаружено не было.

Структура хлординитрометил- 204, 220, динитроэтил-1,3,5-триазинов 240, 4-(1,3,5-триазинил)-4,4-динитробутановой кислоты 264, амида 268, метилового эфира 279 и 5-(1,3,5-триазинил)-5,5-динитропентан-2-она 296 была подтверждена методом РСА. В масс-спектрах тринитрометил- и функциональных динитрометил-1,3,5-триазинов обнаружен достаточно интенсивный пик молекулярного иона (15-30 %). Наличие цикла 1,3,5-триазина увеличивает стабильность молекулярного иона. Распад молекулярного иона начинается с полинитрометильного фрагмента. Обнаружено два пути фрагментации: выброс радикала NO2 и выброс всего полинитрометильного фрагмента в виде радикала  с образованием четноэлектронных ионов:

R = 2-метокси-4-диметиламино-1,3,5-триазин-6-ил; R1 = NO2; Cl; Br; F; CH3; CH2OH

По уменьшению стабильности молекулярного иона заместители можно расположить в следующий ряд: C(NO2)2CH2OH > C(NO2)2CH3 > C(NO2)2Cl > C(NO2)3 > C(NO2)2F C(NO2)2Br.

2.3.2. Синтез 3,4-бис(1,3,5-триазинил)-фуроксанов и 1,3,5-триазинилнитроформальдоксимов

Взаимодействие солей алифатических и ароматических динитрометильных соединений с димерным диоксидом азота приводит к образованию целого ряда продуктов. Однако, в случае 1,3,5-триазинилдинитрокарбанионов результат реакции зависит от типа заместителей в цикле 1,3,5-триазина. В реакции с солями диалкил(арил)оксизамещенных динитрометил-1,3,5-триазинов  137-139, 147 образуются фуроксаны 309-312:

При наличии аминогруппы в цикле 1,3,5-триазина помимо фуроксанов 313-316 образуются нитроформальдоксимы 132-135:

Реакция начинается с взаимодействия 1,3,5-триазинилдинитрокарбаниона с нитрозоний-катионом.

Быстрое отщепление молекулы NO2 от динитронитрозопроизводного препятствует его окислению до тринитрометильного производного 1,3,5-триазина, хотя аналогичные примеры описаны в ароматическом ряду. При повторном отщеплении молекулы NO2 образуются нитрилоксиды, димеризующиеся в фуроксаны 309-316. Промежуточно образующиеся 1,3,5-триазинилнитронитрозометильные радикалы могут отрывать водород от присутствующей в реакционной смеси воды, при этом образуются нитроформальдоксимы 132-135. Другим путем образования фуроксанов 313-316 может быть отщепление азотистой кислоты от нитроформальдоксимов  132-135:

Можно отметить некоторые характерные моменты совершенно разных реакций: солей динитрометил-1,3,5-триазинов с димерным диоксидом азота и тринитрометил-1,3,5-триазинов с трифенилфосфином (см. 2.2.2).

И в том, и в другом случае обоснованно можно предположить образование в качестве промежуточного соединения динитронитрозометильного производного 1,3,5-триазина. В отсутствии других реагентов динитронитрозометильное производное 1,3,5-триазина отщепляет две молекулы NO2 и превращается в нитрилоксид, димеризующийся до фуроксана. При наличии в реакционной массе восстановителей (трифенилфосфина), образовавшийся нитрилоксид восстанавливается до нитрила. В присутствии доноров водорода (вода, спирты) удается зафиксировать продукт элиминирования одной молекулы NO2 от динитронитрозометильного производного в виде нитроформальдоксима. И, наконец, при проведении реакции при повышенной температуре в присутствии диполярофила, образуются продукты диполярного [3+2]-циклоприсоединения - производные 3,5-дизамещенного изоксазола.

2.3.3. Синтез 1,3,5-триазинилкарбоновых кислот

Попытки трансформации динитрометильного фрагмента в карбоксильную группу, основанные на действии разбавленных минеральных кислот при температурах 0-100оС, привели только к продуктам гидролиза - оксо-1,3,5-триазинам. Положительные результаты были получены при взаимодействии калиевых солей 168, 169, 172 с перманганатом калия в воде или водном ацетоне.

       По данным ИК спектров, в кристаллическом состоянии соединение 318 находится в виде карбоновой кислоты (С=О = 1726 см-1), тогда как 317 и 319, по-видимому, существуют в виде цвиттер-ионных соединений с ионизированной карбоксигруппой и протоном на одном из атомов азота цикла (317 : СОО- = 1635 и 1384 см-1 ; 319: СОО- = 1623 и 1384 см-1).

2.3.4. Синтез и строение цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинов

Взаимодействие калиевых солей динитрометил-1,3,5-триазинов, содержащих в качестве одного из заместителей аминогруппу, с кислотами (при рН=2-5) привело к получению соединений, имеющих цвиттер-ионное строение.

Для синтезированных соединений 182-195 можно было предложить пять типов структур: ковалентную - с протонированным атомом углерода динитрометильной группы (структура I); цвиттер-ионные – с протонированной аминогруппой (структура II) и с протонированными атомами азота цикла 1,3,5-триазина (структуры IIIA-C, IVA-C, VA-C).

Соединения 182-195 представляют собой кристаллические вещества желтого цвета. Протон находится не у атома углерода динитрометильной группы, а у атомов азота цикла, на что указывают данные 1Н ЯМР и ИК спектров. В 1Н ЯМР спектрах наблюдается два типа сигналов в области 7,50-8,70 м.д. и 11,80-12,10 м.д., в ИК спектрах присутствуют полосы поглощения NH-групп в области 3120-3220 см-1. Кроме того, в  ИК спектрах присутствуют полосы поглощения, характерные для симметричных и асимметричных валентных колебаний нитрогруппы в области  1620-1580, 1390-1370 и 1345-1320 см-1, однако, отсутствуют ожидаемые полосы поглощения динитрометильного аниона.

По данным РСА цвиттер-ионных соединений 185, 189, 190, 193, 197 просматривается общая тенденция: при наличии атома водорода при экзоциклическом атоме азота аминогруппы протон локализован на атоме азота цикла между аминной и динитрометильной группами (структура IIIA-C). При наличии третичной аминогруппы протон локализован на другом атоме азота (между динитрометильной группой и другим заместителем, структура IVA-C). Локализация протона на атоме азота цикла приводит к значительным, в сравнении с калиевыми солями, изменениям в геометрии цикла 1,3,5-триазина и полному изменению конформации динитрометильного фрагмента.

Нитрогруппы становятся некопланарными: одна из них находится в сопряжении с циклом, что приводит к уменьшению длин связей С-С и С-N соответственно на 0,08-0,09 и 0,02-0,03. На атомах кислорода этой нитрогруппы в основном делокализован отрицательный заряд и по своим параметрам (длины связей C-N – 1,34-1,36 , N-O – в пределах 1,25-1,27 , углы C-N-O  - 119-121о и O-N-O – 120-121о) она сходна с нитрогруппами в анионах динитросоединений. Вторая нитрогруппа развернута на угол  78-82о относительно плоскости молекулы и не участвует в сопряжении. Геометрические параметры этой нитрогруппы  (длина связи C-N – 1,44-1,47 , N-O – 1,20-1,22 , углы CNO – в пределах 117-119о, углы ONO – 122-124o) близки к таковым для нитрогрупп в нитросоединениях.

Распределение электронной плотности в динитрометил-1,3,5-триазинах можно отобразить как суперпозицию резонансных структур:

Проведенная оптимизация геометрии и расчет полной энергии соединения 185, выполненные ограниченным методом Хартри-Фока в  базисе G6-31(d,p) с помощью пакета программ GAMESS,  показали, что наименьшей энергией обладает структура I с протоном на атоме углерода динитрометильной группы. Несоответствие расчета и экспериментальных данных РСА связано, по-видимому, с уменьшением общей энергии в кристаллическом состоянии при более компактной упаковке плоских молекул за счет меж- и внутримолекулярных взаимодействий.

Анализ данных УФ спектров показал, что в растворе максимум поглощения калиевых солей динитрометил-1,3,5-триазинов и цвиттер-ионных соединений лежит в одной и той же области - 345-365 нм (ацетонитрил: max= 5000-30000 л/(моль*см)), что соответствует значениям максимума поглощения для анионов алифатических динитросоединений, содержащих электроноакцепторный заместитель (340-385 нм). Отсутствие различий в максимумах поглощения калиевых солей и цвиттер-ионных соединений 182-195, по-видимому, связано со структурными изменениями, происходящими в растворах с цвиттер-ионными соединениями: внутримолекулярная водородная связь разрывается, нитрогруппы становятся копланарными и весь динитрометильный фрагмент разворачивается относительно цикла на угол, близкий к углу в калиевых солях.

При исследовании распада цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинов 184, 185, 187, 188 под действием электронного удара у всех соединений был зафиксирован  достаточно интенсивный пик молекулярного иона (12-53%). Как и в случае тринитрометил- и функциональных динитрометил-1,3,5-триазинов распад начинается с динитрометильного фрагмента. Характерным для всех исследованных цвиттер-ионных  динитрометил-1,3,5-триазинов является выброс HNO3 из молекулярного иона и образование катиона-радикала нитрилоксида (пик имеет самую высокую интенсивность с масс-спектрах всех исследованных цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинов).

Превращения, аналогичные фрагментации молекулярного иона, происходят при термолизе цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинов: кипячение 184, 185, 187, 188 в толуоле приводит к выделению оксидов азота и образованию с выходом 75-80 % фуроксанов 313-316:

2.4 Синтез производных тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она

Наличие в азидопроизводных 1,3,5-триазина азидоазометинового фрагмента предполагает возможность аннелирования цикла тетразола с образованием структуры тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазина. Однако, до настоящего времени были лишь единичные примеры синтеза производных этой гетероциклической системы.

Для формирования системы тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазина была предложена новая методология, в которой ключевой является структура 6-замещенного 4-азидо-1Н-1,3,5-триазин-2-она.

При действии оснований образовавшийся анион в результате азидо-тетразольной и лактим-лактамной таутомерных перегруппировок может давать соли 5-замещенных тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-онов (VII)  и 7-замещенных тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-5-онов (VIII).

Оптимизация геометрии и расчет энергии структур VII и VIII (R=NMe2), выполненный методом функционала плотности DFT в базисе B3LYP6-31G(d,p), показали, что образование тетразольного цикла с участием атома азота, соседнего с карбонильной группой, приводит к энергетически более выгодной стурктуре VII (Е составляет 50 кДж/моль). РСА соединения 332 показал, что реализуется именно структура 5-замещенного тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-она.

Для синтеза различных 6-R-4-азидо-1Н-1,3,5-триазин-2-онов были использованы две схемы, основанные на последовательном замещении тринитрометильных групп на гидрокси- и азидогруппы в замещенных бис-тринитрометил-1,3,5-триазинах. Синтез азидо-тринитрометил-1,3,5-триазинов 105-112 и 6-замещенных 4-тринитрометил-1Н-1,3,5-триазин-2-онов 81-86, описан выше (см. 2.1.3.2).

При осуществлении второй стадии, а именно, замещении тринитрометильной группы в 105-112 на гидроксигруппу и в 81-86 на азидогруппу, были выделены различные типы продуктов.

Для диметил(диэтил)амино-азидопроизводных 341, 342 равновесие смещено в сторону протонированной формы, вследствие чего эти соединения существуют в виде азидов. В случае 2-пирролидино(пиперидино-, 4’-метилпиперидино-, метокси-, н-пропокси-)-4-азидопроизводных 107-110, 112 в ходе реакции происходит депротонирование и последующее азидо-тетразольное и лактим-лактамное таутомерное превращение, приводящее к солям 5-замещенных тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-онов 335-338, 340. Соль 5-изо-пропокситетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-она хорошо растворима в метаноле и воде, поэтому при обработке кислотой был выделен 5-изо-пропокси-3Н-тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-он 339.

Аналогичные результаты были получены при замещении тринитрометильной группы на азидогруппу в 81-86. Для диметил(диэтил)аминопроизводных 81, 82 были получены азиды 341 и 342, в остальных случаях происходило депротонирование и образовывались соли 5-замещенных тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-онов 334-337.

Депротонирование 6-диметиламино(диэтиламино)-4-азидо-1Н-1,3,5-триазин-2-онов 341, 342 под действием раствора гидроксида натрия приводит к образованию натриевых солей 5-диметил(диэтил)аминотетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-онов 332-333.

Структура соединения 332 подтверждена данными РСА, причем наблюдается достаточно хорошее соответствие между расчетными (метод функционала плотности DFT в базисе B3LYP6-31G(d,p)) и экспериментальными значениями длин связей и валентных углов.

По имеющимся данным азидо-1,3,5-триазины с электроноакцепторными и электронодонорными заместителями существуют в виде азидов. Существование тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазинов в равновесии с азидо-1,3,5-триазинами было зарегистрировано  методом 13С ЯМР, однако препаративно они выделены не были. Необходимым условием образования структуры тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазина является депротонирование 6-замещенных 4-азидо-1Н-1,3,5-триазин-2-онов. Распределение электронной плотности в образующемся анионе можно представить набором резонансных структур, из которых структура В, по-видимому, является ключевой для образования тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазина.

Таким образом, независимо от типа заместителя в 6-ом положении 6-замещенных 4-азидо-1Н-1,3,5-триазин-2-онов (тринитрометильная, амино- или алкоксигруппа), из двух возможных направлений циклизации реализуется только одно - образование тетразольного цикла в анионах происходит с участием соседнего с карбонильной группой атома азота цикла 1,3,5-триазина.

Азидо-тетразольное таутомерное превращение в случае тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазинов является обратимым. При обработке кислотой водного раствора натриевых солей 5-диметил(диэтил)аминотетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-онов 332, 333 образуются азидо-1Н-1,3,5-триазин-2-оны 341, 342.

Тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин по своей структуре является 2,8-диазапурином. Известно, что алкилирование пурина осуществляется по атому азота N9 имидазольного цикла. Чтобы выяснить по какому положению пойдет реакция в случае тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазинов, было изучено алкилирование солей 5-тринитрометил-тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-она. Анион 5-тринитрометил-тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-она является полидентным, распределение электронной плотности в нем может быть отображено с помощью пяти резонансных структур. Это допускает возможность его алкилирования по пяти центрам: экзоциклическому атому кислорода и четырем атомам азота циклической системы (N1 и N3 цикла тетразола, а также N4 и N6 цикла 1,3,5-триазина).

Расчет энергии МО орбиталей аниона 5-тринитрометил-тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-она и бензилхлорида, выполненный методом функционала плотности DFT в базисе B3LYP6-31G(d,p), показал, что различие между ВЗМО нуклеофила и НСМО электрофила намного больше, чем между граничными МО самого нуклеофила. Это указывает на отсутствие орбитального контроля в данной реакции.

Оптимизация геометрии и расчет распределения зарядов в анионе 5-тринитрометил-тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-она в (метод функционала плотности DFT в базисе B3LYP6-31G(d,p)) показали, что наиболее вероятно алкилирование по трем центрам: атомам азота N4, N6 цикла 1,3,5-триазина и N3 цикла тетразола.

Однако, во всех исследованных случаях алкилирование протекает только по атому азота цикла тетразола N3.

Структура соединения 345 было подтверждено данными РСА. По-видимому, отсутствие продуктов алкилирования по атомам азота N4 и N6 можно объяснить экранированием этих положений объемной тринитрометильной группой. Алкилирование по атому кислорода (несмотря на большой отрицательный заряд на нем) невозможно, вследствие его двоесвязанности, на что указывает рассчитанная длина связи С-О -  1,25 (это подтверждается данными РСА соединения 332, в котором длина связи С-О составляет 1,234).

На примере 3-метил-5-тринитрометил-3Н-тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-она  345 было изучено нуклеофильное замещение тринитрометильной группы под действием аммиака, ароматических аминов, фенолов и тиофенола и показано, что тринитрометильная группа способна замещаться под действием этих нуклеофилов.

2.5 БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПОЛИНИТРОМЕТИЛ-1,3,5-ТРИАЗИНОВ

С целью поиска новых противоопухолевых веществ была изучена цитотоксическая активность большой группы дизамещенных полинитрометил-1,3,5-триазинов, содержащих алкил(арил)окси-, азидо-, алкиламино-, диалкиламино- и циклоалкиламиногруппы. Цитотоксическая активность in vitro полинитрометил-1,3,5-триазинов изучалась в National Cancer Institute (США) на стандартной панели, состоящей из 60 линий опухолевых клеток человека.

Диаминопроизводные более активны, чем амино-алкокси- и диалкоксизамещенные 1,3,5-триазины, однако в большей степени уровень цитотоксического действия определяется строением полинитрометильного заместителя –C(NO2)2R. По увеличению цитотоксического действия полинитрометильные заместители можно расположить в следующий ряд:

-C(NO2)2Br < -C(NO2)2CH2OH < -C(NO2)2CH3 < -C(NO2)2CH2CH2COOMe

-C(NO2)2CH2CH2CN < C(NO2)3 < C(NO2)2Cl

Сопоставление полученных значений цитотоксической активности полинитрометил-1,3,5-триазинов с уровнем цитотоксичности наиболее изученных в доклинических и клинических условиях аналогов этого ряда (гексаметилмеламин и тримеламол) указывает, что активность динитроэтил-1,3,5-триазинов, метиловых эфиров и нитрилов 4-(1,3,5-триазинил)-4,4-динитробутановой кислот находится на том же уровне, а тринитрометил- и хлординитрометил-1,3,5-триазины значительно превосходят эталоны по цитотоксической активности.

Ряд синтезированных полинитрометил-1,3,5-триазинов был испытан на противовирусную активность. Испытания проводились в ГНЦ ВБ «Вектор» на культуре клеток Vero в отношении ортопоксвирусов человеческой, коровьей оспы и оспы обезьян. В качестве соединений, показавших достаточно высокую активность можно отметить тринитрометильные производные с п-нитрофеноксигруппой 76, азидогруппой 106, и лактамным фрагментом 82, динитроэтильные производные с замещенной феноксигруппой 244, 247.

Ряд синтезированных галогендинитрометил-1,3,5-триазинов был исследован на фунгицидную активность. Испытания на фунгицидную активность были проведены в лаборатории биологических испытаний кафедры ХТОС РХТУ им. Д.И. Менделеева по аттестованной методике ВНИИХСЗР in vitro на шести грибах-патогенах: Sclerotinia sclerotiorum, Fusarium oxysporum, Fusarium maniliforme, Bipolaris sorokiniana, Venturia inaequalis, Rhizoctonia solani (эталон - триадимефон). Проведенный скрининг показал, что фунгицидная активность напрямую зависит от строения полинитрометильного заместителя: фтординитрометильные производные практически неактивны, в то время как хлординитрометильные показали высокую активность.        На ряде культур патогенных грибов хлординитрометил-1,3,5-триазины 202, 210, 212, 218-220 вызывали полное ингибирование роста. В целом испытанные хлординитрометил-1,3,5-триазины показали фунгицидную активность выше или на уровне эталона.

Изучение NO-донорной активности полинитрометил-1,3,5-триазинов было проведено в ГНЦ НИОПИК,  Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова и в институте биомедицинской химии РАМН. Была установлена активация полинитрометил-1,3,5-триазинами растворимой гуанилат-циклазы, что типично для NO-доноров, а также указывает на то, что исследованные соединения способны проявлять NO-донорные свойства не только в условиях электрохимического восстановления, но и в биологических системах. Наиболее активными NO-донорами из исследованных соединений являются тринитрометил- и фтординитрометил-1,3,5-триазины, т.е. соединения, содержащие в качестве заместителей в динитрометильном фрагменте электроноакцепторные группы.

ВЫВОДЫ

  1. Изучена реакция тринитрометилирования цианурхлорида в присутствии фенолов, спиртов, тиолов и тиофенолов. Обнаружены новые реакции, приводящие к 2,4-диарилокси- и 2-алкокси-4-арилокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинам. Установлены границы применимости реакции и показано, что направление реакции и выход продуктов, зависят от величины окислительного потенциала фенолов.
  2. Проведено детальное исследование нуклеофильного замещения тринитрометильной группы в бис-тринитрометил-1,3,5-триазинах в реакциях с O-, N-, S- и C-нуклеофилами. Подобраны условия замещения одной тринитрометильной группы и разработаны методы синтеза алкил(арил)окси-, алкил(арил)тио-, азидо- и аминопроизводных моно-тринитрометил-1,3,5-триазинов.
  3. Предложены методы получения солей динитрометил-1,3,5-триазинов, основанные как на денитровании тринитрометил-1,3,5-триазинов, так и постадийном замещении алкил(арил)оксигрупп в солях динитрометил-1,3,5-триазинов под действием аминов. Установлено, что наличие цикла 1,3,5-триазина осложняет реакцию денитрования параллельно протекающим замещением тринитрометильной группы нитрит-ионом.
  4. Обнаружено новое превращение тринитрометильной группы в цианогруппу, происходящее при взаимодействии тринитрометил-1,3,5-триазинов с трифенилфосфином. Введением в реакцию доноров водорода или диполярофилов доказано промежуточное образование 1,3,5-триазинилнитронитрозометильного радикала и 1,3,5-триазинилнитрилоксида. На этой основе разработаны методы синтеза 1,3,5-триазинилнитроформальдоксимов и 3-(1,3,5-триазинил)-5-гидроксиметилизоксазолов
  5. На основе реакций 1,3,5-триазинилдинитрокарбаниона получены фтор(хлор, бром)динитрометил-, динитроэтил-1,3,5-триазины, производные 2-(1,3,5-триазинил)-2,2-динитроэтанола, 4-(1,3,5-триазинил)-4,4-динитробутановых кислот и их производные, 5-(1,3,5-триазинил)-5,5-динитропентан-2-оны, 3-(1,3,5-триазинил)-3,3-динитропропил-фенилкетоны.
  6. Показано, что при действии на соли динитрометил-1,3,5-триазинов димерного диоксида азота в зависимости от типа заместителей в цикле могут образовываться 1,3,5-триазинилнитроформальдоксимы или 3,4-ди(1,3,5-триазинил)фуроксаны, а при окислении  перманганатом калия солей динитрометил-1,3,5-триазинов могут быть получены карбоновые кислоты.
  7. Доказано цвиттер-ионное строение динитрометил-1,3,5-триазинов и показано, что в кристаллическом состоянии протон локализован на одном из атомов азота цикла, соседнем с динитрометильной группой. Методом РСА обнаружено, что в цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинах имеет место нарушение копланарности нитрогрупп в динитрометильном фрагменте, происходящее за счет сопряжения одной из них с циклом 1,3,5-триазина и стабилизации структуры внутримолекулярной водородной связью. В то же время в растворах структура цвиттер-ионных динитрометил-1,3,5-триазинов и 1,3,5-триазинилдинитрокарбанионов одинакова.
  8. Предложена новая методология построения структуры тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазина, основанная на последовательном замещении тринитрометильных групп в бис-тринитрометил-1,3,5-триазинах. Исследовано алкилирование солей тетразоло[1,5-a]-1,3.5-триазин-7-онов и показано, что реакция протекает по атому азота N3 тетразольного цикла. Найдено, что тринитрометильная группа в 3-метил-5-тринитрометил-тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-онах способна замещаться под действием нуклеофилов.
  9. По результатам первичного биологического скрининга группы полинитрометил-1,3,5-триазинов обнаружен ряд веществ, обладающих цитотоксической, противовирусной, фунгицидной и NO-донорной активностью.

       

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах:

  1. Гидаспов А.А., Бахарев В.В., Булычев Ю.Н. Синтез и цитотоксическая активность замещенных 1,3,5-триазинил-динитроэтанолов и –динитроэтанов // Хим.-фарм. журн. -2000.- Т. 34.- № 7.-С. 6-12.
  2. Гидаспов А.А., Бахарев В.В., Качановская Е.В., Булычев Ю.Н. Синтез и цитотоксическая активность производных замещенных 1,3,5-триазинилдинитромаслянных кислот // Хим.-фарм. журн. -2002. -Т. 36.- № 7.- С. 6-12.
  3. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Качановская Е.В. Синтез и некоторые реакции солей арилокси-динитрометил-1,3,5-триазинов // Изв. СНЦ РАН. Химия и хим. технология. -2003.- С. 112-117.
  4. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Качановская Е.В., Локтева М.А. Синтез 2-амино-4-арилокси-6-тринитро-метил-1,3,5-триазинов // Изв. СНЦ РАН. Химия и хим. технология. -2003.- С. 118-123.
  5. Гидаспов А.А., Бахарев В.В., Качановская Е.В., Булычев Ю.Н., Левина В.И., Азизов О.В., Арзамасцев А.П., Григорьев Н.Б., Граник В.Г. Синтез и электрохимическое исследование NO-генерирующей способности полинитрометильных производных 1,3,5-триазина // Хим.-фарм. журн. -2003.- Т. 37.- № 9.-С.12-16.
  6. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Косарева Е.А. Синтез замещенных 1,3,5-триазинил-динитробутановых кислот // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -2004.-Т. 47.- № 7.- С. 138-142.
  7. Бахарев В.В., Гидаспов А.А. Замещение тринитрометильной группы в 2-R-4,6-бис(тринитрометил)-1,3,5-триазинах под действием различных нуклеофилов // Изв. СНЦ РАН. Химия и хим. технология. -2004.-С. 190-196.
  8. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Качановская Е.В., Косарева Е.А., Галкина М.В., Якунина Н.Г., Булычев Ю.Н. Синтез и цитотоксическая активность галогендинитрометильных производных 1,3,5-триазина // Хим.-фарм. журн. -2004.-Т. 38.- № 8.-С. 9-15.
  9. Федоров Б.С., Фадеев М.А., Гидаспов А.А., Бахарев В.В., Косарева Е.А. Конденсированные тетразоло-1,3,5-триазины. 1. Синтез солей  5-полинитрометил-тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она // Химия гетероцикл. соединений. - 2005.- № 2.- С. 259-266.
  10. Федоров Б.С., Фадеев М.А., Гидаспов А.А., Бахарев В.В., Качановская Е.В., Утенышев А.Н. Конденсированные тетразоло-1,3,5-триазины. 2. Реакции алкилирования и нуклеофильного замещения в ряду 5-полинитрометил-тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она // Химия гетероцикл. соединений. -2005.-№ 4.-С. 582-588.
  11. Бахарев В.В., Гидаспов А.А. Синтез функциональных производных 1,3,5-триазинилдинитробутановых кислот // Изв. вузов. Химия и хим. технология.- 2005.-Т. 48.- № 10.-С. 146-150.
  12. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Переседова Е.В. Синтез ди(2,2’-R1-4,4’-R2-1,3,5-триазин-6,6’-ил)оксидов // Вестн. СамГТУ. Техн. науки. -2006.-Вып. 46.-С. 154-158.
  13. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Утенышев А.Н., Литвинов И.А., Добрынин А.Б. Кристаллическая и молекулярная структура калиевой соли 2,4-диамино-6-динитрометил-1,3,5-триазина // Журн. структур. химии. -2006.-Т.  47.-№  4.-С. 788-792.
  14. Бахарев В.В., Гидаспов А.А. Конденсированные тетразоло-1,3,5-триазины. 3. Синтез 3-R-5-тринитрометилтетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-онов // Химия гетероцикл. соединений. - 2006.- № 3.-С. 466-467.
  15. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Переседова Е.В. Синтез N-оксидов 3,4-бис(1,3,5-триазинил)-1,2,5-оксадиазолов // Химия гетероцикл. соединений. -2006.-№ 4.-С. 635-636.
  16. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Литвинов И.А., Криволапов Д.Б., Миронова Е.В. Конденсированные тетразоло-1,3,5-триазины. 4. Синтез солей  5-амино-тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она // Химия гетероцикл. соединений. -2006.- № 8.-С.1211-1219.
  17. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Переседова Е.В. Взаимодействие калиевых солей 2-амино-4-метокси-6-динитрометил-1,3,5-триазинов с N2O4 // Химия гетероцикл. соединений. -2006.- № 8.-С.1263-1264.
  18. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Косарева Е.А. Синтез 5-(2’-R1-4’-R2-1,3,5-триазин-6’-ил)-5,5-динитропентан-2-онов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -2006.-Т.49.- № 8.-С.10-14.
  19. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Зуева А.М. Синтез замещенных 3-(1,3,5-триазин-2-ил)-3,3-динитропропилфенилкетонов //  Журн. общ. химии. -2006.-Т. 76.- № 11.-С. 1846-1848.
  20. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Косарева Е.А. Молекулярная структура цвиттер-ионной соли 2-пиперидино-4-динитрометил-1,3,5-триазин(1Н,5Н)-6-она // Журн. структур. химии. -2007.-Т. 48. -№ 1.-С. 178-182.
  21. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Литвинов И.А., Криволапов Д.Б., Миронова Е.В. Кристаллическая и молекулярная структура калиевой соли 2-метокси-4-диметиламино-6-динитрометил-1,3,5-триазина // Журн. структур. химии. -2007.-Т. 48. -№ 1.-С. 174-177.
  22. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Переседова Е.В. Синтез  2,4-диамино-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов замещением тринитрометильной группы ароматическими и гетероциклическими аминами // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2007. - т. 50.- Вып. 1.-С. 85-87.
  23. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Косарева Е.А. Синтез производных 2-метилнитрамино-4-метокси-6-полинитрометил-1,3,5-триазина // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2007.- Т. 50.-Вып. 2.-С. 3-6.
  24. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Качановская Е.В. Синтез 2,4-диарилокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов // Журн. орган. химии. -2007.-Т. 43.- № 3.-С. 455-458.
  25. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Головин Е.В. Масс-спектрометрический распад 2-диметиламино-4-метокси-6-полинитрометил-1,3,5-триазинов // Журн. общ. химии. - 2007.-Т. 77.-№ 6.-С. 1104-1108.
  26. Бахарев В.В., Гидаспов А.А. Синтез и молекулярная структура цвиттер-ионных солей 2-метокси-4-амино-6-динитрометил-1,3,5-триазинов // Журн. орган. химии.  -2007.-  № 8.-С. 1238-1242.
  27. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Литвинов И.А.,  Миронова Е.В. Кристаллическая и молекулярная структура калиевой соли 2,4-ди-изо-пропокси-6-динитрометил-1,3,5-триазина. // Журн. структур. химии. - 2007. - Том 48. - № 6. - С. 1230-1233.
  28. Гидаспов А.А., Бахарев В.В., Кукушкин И.К., Афанасьев Г.В. Направленный синтез производных 1,3,5-триазина с ожидаемой противоопухолевой активностью // Тез. докл. межвуз. конф. «Научные основы создания химиотерапевтических средств». Екатеринбург.-1993.-С. 8.
  29. Гидаспов А.А., Бахарев В.В. Синтез солей моно-динитрометильных производных 1,3,5-триазина // Материалы научно-практич. конф. “Конверсия организаций и предприятий спецхимии и спецтехнологии”. Казань.- 1995.- С. 72 - 73.
  30. Бахарев В.В., Гидаспов А.А. Синтез биологически активных соединений в ряду динитрометильных производных 1,3,5-триазина // Тез. докл. научно-практич. конф. “Конверсия организаций и предприятий спецхимии и спецтехнологии”. Казань.-1996.-С. 83-85.
  31. Гидаспов А.А., Бахарев В.В. Направленный химический синтез производных 1,3,5-триазинилдинитромасляной кислоты с ожидаемой цитостатической активностью // Материалы Всероссийской научно-практич. конф. “Конверсия оборонно-промышленного комплекса. Двойные технологии”. Самара.-1997.-С.153 - 154.
  32. Бахарев В.В., Гидаспов А.А. Взаимодействие солей динитрометильных производных с акриловой кислотой // Сб. тр. республ. научно-технич. конф. «Химические науки. Химические технологии». Самара.-1999.-С.5-6.
  33. Гидаспов А.А., Качановская Е.В., Бахарев В.В. Реакция диарилокси-моно-тринитро-метилирования 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина // Тез. докл. научно-практич. конф. «К 70-летию химико-технологического образования в СамГТУ». Самара.-2000.-С. 71.
  34. Гидаспов А.А., Качановская Е.В., Бахарев В.В. Синтез биологически активных соединений на основе функциональных динитрометил-1,3,5-триазинов // Материалы докл. Всероссийской научно-практич. конф. «Современные проблемы технической химии». Казань.-2002.-С.261-263.
  35. Качановская Е.В., Гидаспов А.А., Бахарев В.В. Синтез биологически активных арилоксиполинитрометил-1,3,5-триазинов // Сб. науч. тр. XVI международной конференции «Успехи в химии и химической технологии». Москва.- 2002.- Т. XVI.- №4.-С. 113-115.
  36. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Галкина М.В., Екимова Е.В. Синтез динитрометил-1,3,5-триазинов, содержащих в качестве заместителей алициклические и гетероциклические амины // Тез. докл. международной научно-технич. Конф. «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений». Самара.-2004.-С.125.
  37. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Маевский Е.В., Галкина М.В. Синтез производных N-алкил-5-тринитрометил-тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она // Материалы Всероссийской научно-технич. конф. «Наука. Промышленность. Оборона». Новосибирск.-2004.-С. 27.
  38. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Екимова Е.В., Галкина М.В. Синтез солей 2,4-дизамещенных-6-динитрометил-1,3,5-триазинов // Материалы докл. международной научно-технич. и методич. конф. «Современные проблемы технической химии». Казань.- 2004.-С. 273-278.
  39. Галкина М.В., Екимова Е.В., Каемов С.А., Гидаспов А.А., Бахарев В.В. Синтез 4-(2’-R1-4’-R2-1,3,5-триазин-6’-ил)-4,4-динитромасляных кислот // Сб. науч. тр. XVI международной конференции «Успехи в химии и химической технологии». Москва.- 2004.- Т. XVIII.- №4.- С. 15-17.
  40. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Каемов С.А., Афанасьев Г.В. Синтез бис(2-R1-4-R2-1,3,5-триазин-6-ил)аминов // Сб. тр. «Химия и технология синтетических биологически активных веществ» Всероссийской научно-технич. конф. «Успехи в специальной химии и химической технологии». Москва, РХТУ им. Д.И. Менделеева.-2005.-С.18-19.
  41. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Каемов С.А., Кривопалов С.А. Синтез ди(2-R1-4-R2-1,3,5-триазин-6-ил)оксидов // Сб. тр. «Химия и технология синтетических биологически активных веществ» Всероссийской научно-технич. конф. «Успехи в специальной химии и химической технологии». Москва, РХТУ им. Д.И. Менделеева.-2005.-С.20-21.
  42. Бахарев В.В., Гидаспов А.А. Алкилирование солей 5-тринитрометилтетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазина // Тр. III международной конф. «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов». Черноголовка.-2006.- Т. 2.- С. 40.
  43. Булычев Ю.Н., Бахарев В.В., Гидаспов А.А. Цитотоксическая активность 2-R1-4-R2-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов // Тр. III международной конф. «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов». Черноголовка.-2006.- Т.  2.- С. 58.
  44. Булычев Ю.Н., Бахарев В.В., Гидаспов А.А. Цитотоксическая активность N-оксидов 3,4-ди-(2’-R1-4’-R2-1,3,5-триазин-6'-ил)-1,2,5-оксадиазолов // Тр. III международной конф. «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов». Черноголовка.- 2006.- Т.  2.- С. 59.
  45. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Переседова Е.В. Строение цвиттер-ионных солей 2,4-диамино-6-динитрометил-1,3,5-триазинов // Материалы докл. международной научно-технич. и методич. конф. «Современные проблемы специальной технической химии». Казань.- 2006.-С. 106-111.
  46. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Ермаков С.Ю. Синтез алкилнитраминополинитрометил-1,3,5-триазинов // Материалы докл. международной научно-технич. и методич. конф. «Современные проблемы специальной технической химии». Казань.-2006.-С. 98-100.
  47. Bulychev Yu.N., Gidaspov A.A., Bakharev V.V., Grigor’ev N.B., Granik V.G. Anticancer drug discovery: cytotoxicity in vitro of substituted polynitro-1,3,5-triazines resulted from strategic collaboration of Russian Cancer Research Center with the NCI // Int. symposium «Advances in Science for Drug Discovery, Chemistry-Biology-Informatics». Moscow.-2005.-Р. 16.
  48.   Mironova E.V., Krivolapov D.B., Litvinov I.A., Bakharev V.V., Gidaspov A.A. The X-ray structure of novel tetrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine and 1,3,5-triazine derivatives // Book of abstracts of ACA Annual Meeting 2006. Honolulu.-2006.-Р. 52-53.
  49. Gidaspov A.A., Bakharev V.V. Interaction of 2-R-4,6-bis(trinitromethyl)-1,3,5-triazines with sodium nitrite // 10th Int. Seminar «New Trends in Research of Energetic Materials». Pardubice, Czech Republic.-2007.-Р. 517-522.
  50. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Переседова Е.В. Взаимодействие тринитрометил-1,3,5-триазинов с трифенилфосфином – новый метод синтеза 1,3,5-триазинилкарбонитрилов // Тез. докл. Всероссийской научн. конф. «Современные проблемы органической химии». Новосибирск.-2007.-С. 178.
  51. Бахарев В.В., Гидаспов А.А. Синтез солей 5-R-тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-онов // Тез. докл. Всероссийской научн. конф. «Современные проблемы органической химии». Новосибирск.-2007.-С. 179.
  52. Бахарев В.В., Гидаспов А.А. Достижения в химии солей динитрометил-1,3,5-триазина // Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Москва.- 2007.- Т. 5.- С. 167.
  53. Заявка  № 2007108822 Российской Федерации, МПК: C07D 251/14. Способ получения 2,4-диарилокси-6-тринитрометил-1,3,5-триазинов / Гидаспов А.А., Бахарев В.В. - Заявл. 09.03.2007.

Отпечатано с разрешения диссертационного Совета Д 212.217.05

ГОУ ВПО «Самарский государственный технический университет»

Протокол № 2 от  29 января 2008 г.

Заказ № 1060. Объём 2 п.л. Тираж 100 экз.

Форм. лист. 60х84/16. Отпечатано на ризографе.

_________________________________________

ГОУ ВПО Самарский государственный технический университет

Отдел типографии и оперативной полиграфии

443100, г.Самара, ул. Молодогвардейская, 244

 






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.