WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


На правах рукописи

Байбулатова Наиля Зинуровна

Новые аспекты в синтезе азотсодержащих гетероциклов ряда пиперидина, гексагидропиримидина, 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1нонанов

02.00.03 – Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Уфа – 2011

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте органической химии Уфимского научного центра РАН.

Научный консультант: доктор химических наук, профессор Докичев Владимир Анатольевич

Официальные оппоненты: член-корреспондент РАН Кучин Александр Васильевич доктор химических наук, профессор Абдрахманов Ильдус Бариевич доктор химических наук, профессор Куковинец Ольга Сергеевна

Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук Институт нефтехимии и катализа РАН

Защита диссертации состоится « 24 » июня 2011 г. в 14 00 часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Учреждении Российской академии наук Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г.

Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний. Телефакс: (347) 2356066. Е-mail:

chemorg@anrb.ru.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан « » _______ 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор Ф. А. Валеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность работы. Aзотсодержащие гетероциклы широко распространены в живой природе и участвуют в качестве ключевых интермедиатов в биологических процессах. Например, пиперидины, 3-аза-, 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны являются структурными фрагментами алкалоидов тропанового, дитерпенового и хинолизидинового рядов, а гексагидропиримидины - макроциклических алкалоидов вербаметрина и вербаметина. Природные и синтетические представители данного класса гетероциклических соединений обладают высокой физиологической активностью широкого спектра действия и используются в медицинской практике в качестве спазмолитических, анестезирующих, антиаритмических, противоопухолевых и других медицинских препаратов. Кроме того, бициклические азотсодержащие гетероциклы представляют практический интерес в качестве комплексообразователей и моделей для изучения конформационного анализа.

Многогранность применения азагетероциклов стимулирует исследования, направленные на создание новых методологических принципов и основ технологичных и селективных методов синтеза данного класса соединений. В этом направлении особенно перспективными являются реакции конденсации с участием соединений, содержащих активные метиновые и/или метиленовые группы в 1,3–положениях, а также химические превращения алкалоидов, содержащих пиперидиновый или 3,7диазабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент.

В связи с этим разработка новых селективных методов синтеза азот-, кислород- и серасодержащих гетероциклических соединений с целью получения практически важных структурных блоков, отвечающих за определенные виды фармакологической активности, и практически полезных соединений как на основе доступного природного сырья, так и продуктов основного органического синтеза является актуальной задачей.

Диссертационная работа выполнена в соответствии c планом научноисследовательских работ ИОХ УНЦ РАН по темам: «Синтез карбо- и гетерополициклических соединений с применением металлокомплексного катализа» (Гос.

рег. № 01.99.0011835), «Разработка новых подходов к построению азот- и кислородсодержащих гетероциклических структур» (Гос. рег. № 0120.0500680); при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проекты №№ 99-03-33509-а, 00-15-97325), а также в рамках выполнения Программы фундаментальных исследований Президиума РАН по темам: «Направленный синтез органических веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе», «Фундаментальные науки - медицине», «Развитие методологии органического синтеза и создание соединений с ценными прикладными свойствами» Цель работы. Создание селективных методов синтеза полифункциональных пиперидинов, гексагидропиримидинов, 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1нонанов, проявляющих антиаритмическую, анальгетическую и ноотропную активность.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

- разработка методов синтеза новых моно-, би- и полициклических азотистых гетероциклов, в том числе оптически активных, на основе 1,3-динитроалканов, нитрокетонов, эфиров нитрокарбоновых, ацетондикарбоновой и сульфондиуксусной кислот, тетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксидов в условиях реакции Манниха;

- получение новых бициклических производных пиперидина и 3,7диазабицикло[3.3.1]нонанов на основе алкалоидов – скопинового эфира 3-гидрокси-2фенилпропионовой кислоты и цитизина;

- синтез и поиск новых соединений с ценными фармакологическими свойствами, выявление зависимости структура – антиаритмическая активность в ряду синтезированных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.

Диссертационная работа выполнена в соответствии c планом научно-исследовательских работ ИОХ УНЦ РАН по темам: «Синтез карбо- и гетерополициклических соединений с применением металлокомплексного катализа» (Гос. рег. № 01.99.0011835), «Разработка новых подходов к построению азот- и кислородсодержащих гетероциклических структур» (Гос. рег. № 0120.0500680); при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проекты №№ 99-03-33509-а, 00-15-97325), а также в рамках выполнения Программы фундаментальных исследований Президиума РАН по темам: «Направленный синтез органических веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе», «Фундаментальные науки - медицине», «Развитие методологии органического синтеза и создание соединений с ценными прикладными свойствами» Научная новизна и практическая значимость. Разработано перспективное научное направление синтеза моно-, би- и полициклических азотистых гетероциклов, в том числе оптически активных, на основе 1,3-динитроалканов, нитрокетонов, эфиров нитрокарбоновых, ацетондикарбоновой и сульфондиуксусной кислот, тетрагидро-1,4тиазин-1,1-диоксидов, а также на основе химических превращений алкалоидов скополамина и цитизина, включающее целенаправленный синтез новых соединений с ценными фармакологическими свойствами (антиаритмической, анальгетической, ноотропной активностью);

Предложены новые методы синтеза нитрозамещенных пиперидинов и гексагидропиримидинов на основе взаимодействия метиловых эфиров нитрокарбоновых кислот с формальдегидом и первичными аминами.

Разработан способ получения 1,3-дизамещенных-5-нитро-5-[2(метоксикарбонил)этил]гексагидропиримидинов - синтонов для получения труднодоступных пирролидин-2-онов, содержащих в своей структуре спиросочлененный гексагидропиримидиновый фрагмент.

На основе эфира 4-нитробутановой кислоты, ,-диаминов, в том числе L-лейцина, и формальдегида предложен метод синтеза тетраазамакроциклов С-18 и С-22, содержащих гексагидропиримидиновую структуру.

Установлено, что конденсация 5-нитропентан-2-она с формальдегидом и метиламином позволяет в одну стадию в результате семикратной конденсации синтезировать 5-(гексагидропиримидинил-5-карбонил)-1-нитро-3,7диазабицикло[3.3.1]нонан.

Разработан каталитический метод восстановления третичных нитрогрупп в 1,5- положениях 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.

На основе взаимодействия диэтилового эфира ацетондикарбоновой кислоты с формальдегидом и эфирами природных L-аминокислот разработан однореакторный метод получения оптически активных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, содержащих аминокислотный фрагмент.

Найден новый катализатор - Cu(OTf)2 - L,L-3,7-ди[2-(4-гидроксифенил)-1(метоксикарбонил)этил)]-1,5-ди-(этоксикарбонил)-3,7-диазабицик-ло[3.3.1]нонан-9-он, позволяющий проводить с высокой ее-энантиоселективностью циклопропанирование стирола метилдиазоацетатом.

Предложен удобный метод синтеза неизвестных ранее азот- и серасодержащих гетероциклических соединений - 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов на основе взаимодействия бис(метоксикарбонилметил)сульфона или 2,6ди(метоксикарбонил)тетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксида с фомальдегидом и первичными аминами в условиях реакции Манниха. Установлено, что формирование 3,7диазабицикло[3.3.1]нонанового скелета протекает через стадию образования 2,6ди(метоксикарбонил)тетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксида, дальнейшего гидролиза и декарбоксилирования метоксикарбонильных групп в молекуле 1,5-ди(метоксикарбонил)9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида.

Разработан способ получения производных аминокислот путем взаимодействия гидробромида скополамина с вторичными аминами. Показано, что синтез скопиновых эфиров 3-амино-2-фенилпропионовых кислот протекает с рацемизацией оптически активного (-)-S центра кислотного фрагмента скополамина через стадию образования скопинового эфира 2-фенилпроп-2-еновой кислоты с последующим присоединением амина по двойной связи С=С по реакции Михаэля.

Создан новый метод синтеза N-(2-гидроксиалкил)цитизинов на основе реакции цитизина с -галоидкетонами и последующего восстановления образующихся кетонов гидридами металлов. Установлена абсолютная конфигурация диастереомеров N-[2-(1адамантил)-2-гидроксиэтил]- и N-(2-гидрокси-2-фенилэтил)цитизина. Показано, что на диастереоселективность реакции восстановления кетогруппы определяющее влияние оказывает природа восстанавливающего реагента. На примере N-(2-оксо-2фенилэтил)цитизина установлено, что применение NaBH4 или LiAlH4 приводит к преимущественному образованию диастереомера с R-кофигурацией, а при использовании (i-Bu)2AlH или AlH3•NMe3 - с S-конфигурацией хирального центра С(15). Показано, что присоединение цитизина к активированной С=С связи по Михаэлю является эффективным подходом к синтезу (N-цитизинил)-сукцинатов, (N-цитизинил)-1,4-хинонов, N-(3-гидроксиалкил)- и N-(3-аминоалкил)цитизинов, представляющих интерес в качестве биологически активных соединений. На основе взаимодействия эпихлоргидрина с цитизином разработан селективный способ получения 1,3-ди-(N-цитизинил)пропан-2-ола.

Впервые установлена высокая антиаритмическая активность 1,3-диметил-5-нитро5-[(метоксикарбонил)этил]гексагидропиримидина, а также производных N-(2гидроксиэтил)цитизина. Показано, что введение 2-гидроксиэтильного заместителя при атоме азота в структуру 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов приводит к появлению антиаритмической активности для этих соединений.

В ряду полученных нитрозамещенных пиперидинов, гексагидропиримидинов, 3аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов выявлены вещества с низкой токсичностью, обладающие высокой антиаритмической активностью, а в ряду серасодержащих 3,7диазабицикло[3.3.1]нонанов - противовоспалительной и ноотропной активностью.

Показано, что производные N-(2-гидроксиэтил)цитизина относятся к классу малоопасных соединений и превосходят по широте терапевтического действия применяемые в настоящее время антиаритмические препараты (лидокаин, пропранолол, этмозин и новокаинамид). Установлено, что антиаритмическая активность на хлоридкальциевой модели аритмии в ряду производных N-(2-гидроксиэтил)цитизина убывает в следующей последовательности: N-(2-гидроксиэтил)- > N-(2-гидрокси-2фенилэтил)- > N-(2-гидроксипропил)- > N-[2-(1-адамантил)-2-гидроксиэтил]цитизин.

Апробация работы. Результаты исследований доложены на I-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль. 2000); IV Международном симпозиуме «Актуальные проблемы химии алифатических диазосоединений» (Санкт-Петербург, 2000 г); I Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001 г.); XVII и XVIII Менделеевских съездах по общей и прикладной химии (Казань, 2003 г., Москва, 2007 г.); XXI Европейском коллоквиуме по химии гетероциклов (Шопрон, Венгрия, 20г.); Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004 г.); XX Международном конгрессе химии гетороциклов (Палермо, Италия, 2005 г.); XIV Европейском симпозиуме по органической химии (Хельсинки, Финляндия, 2005 г.); V и VI Всероссийских научных семинарах и молодёжных научных школах «Химия и медицина» (Уфа, 2005, 2007 г.г.); двух Международных симпозиумах «Advanced Science in Organic Chemistry» (Крым, Судак, 2006 г., Мисхор, 2010 г. ); IV Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2006 г.);

Международной конференции по органической химии (Эстония, Таллин, 2006 г.); XIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2008 г.); I-III международных научно-технических конференциях «Китайско-российское сотрудничество. Наука-образование-инновации» (КНР, Харбин-Санья, 2008 г., Урумчи, 2009 г., Харбин, 2010 г.); научной конференции «Органическая химия для медицины» (Черноголовка, 2008 г.); XI Бельгийском симпозиуме по органическому синтезу (Гент, Бельгия, 2008. г.); Международной конференции «Magnetic Resonance for the Future. Euromar-2008» (Санкт-Петербург, 20г.); Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009 г); Всероссийской научной конференции «Химия растительных веществ и органический синтез» (Сыктывкар, 2009 г); научно-практической конференции «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения» (Новый Свет, Крым, Украина, 2009 г.); IV Международной конференции «Мультикомпонентные реакции» (Екатеринбург, 2009 г);

XXIV Международной Чугаевской конференции по координационной химии (СанктПетербург, 2009 г); Всероссийской конференции «Химия нитросоединений и родственных азот-кислородных систем», посвящённая 100-летию со дня рождения член-корр. АН СССР С.С. Новикова, (Москва, 2009 г).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 19 статей в рекомендованных ВАК журналах и тезисы 32 докладов на конференциях, получено патента РФ на изобретение.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов, списка литературы и приложения. Диссертация изложена на 3страницах и включает 6 таблиц, 2 рисунка. Список цитируемой литературы содержит 4наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Нитросоединения в синтезе азотсодержащих гетероциклических соединений Известно, что нитрозамещенные гетероциклические соединения проявляют повышенную антибактериальную активность, могут выступать в качестве источников оксида азота в организме человека и, следовательно, представляют интерес в качестве химиотерапевтических средств. В плане синтеза азотистых гетероциклов, содержащих в своей структуре нитрогруппу, особенно перспективной является реакция конденсации с участием нитросоединений, которая открывает широкие возможности в области получения новых практически важных полифункциональных азотсодержащих гетероциклических соединений.

Схема O O O СH NO2 CH N C N C N O O OH Б A Аминометилирование нитросоединений зависит от многих факторов, в том числе от равновесия таутомерных форм самого нитросоединения, которое в определённых условиях проведения реакции может быть смещено в сторону аци-нитросоединения через промежуточные нитронат-ионы А и Б (схема 1). В связи с этим, для осуществления реакции Манниха с нитросоединениями необходимо найти такие условия, чтобы предпочтительно образовывался карбанион А.

1.1. Синтез пиперидинов и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов на основе 1,3динитропропанов Нами разработан новый удобный метод одностадийного синтеза 1,5-динитро-3,7диазабицикло[3.3.1]нонанов (ДАБН, биспидин) путем четырехкратной конденсации 1,3динитропропанов с формальдегидом и первичными аминами в условиях реакции Манниха. На примере конденсации 1,3-динитро-2-фенилпропана 1b с метиламином 2a и формальдегидом установлено, что наилучшим растворителем является CHCl3, в котором выход 1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана 3b достигает 83% (схема 1).

Использование полярных растворителей (ЕtOH, ДМСО, ТГФ + Н2О (1 : 1)) приводит к значительному уменьшению выхода соединения 3b до 8-42%.

Схема Me Me Ph Ph N N O2N NOPh CH2O + + MeNH2 + + N N O2N NO20oC, 4 ч Me NONO2 Me N N Me 2a 3b 4 1b Me Выход, % Мольное соотношение Растворитель CHCl3 1b : CH2O : RNH2 = 1 : 10 : THF - H2O (1 : 1) 9 (a : b : c = 3 : 1.3 : 1) В этой реакции наряду с бициклическим соединением 3b, наблюдается образование моногетероциклов – стереоизомерных 3,5-динитропиперидинов 4а-c, а также 1,3,5-триметилгексагидротриазина 5. При использовании в качестве растворителя смеси ТГФ – вода (1 : 1) суммарный выход пиперидинов 4а-c составляет 56% с соотношением ~3 : 1.3 : 1 соответственно. Следует отметить, что при проведении реакции в СНCl3 в реакционной среде через 2 ч присутствует преимущественно изомер 4c.

Ph Ph Ph NOO2N NO2 O2N NO2 O2N N N N Me Me Me 4c 4a 4b По-видимому, в гидроксилсодержащих растворителях равновесие в промежуточном состоянии смещено в сторону аци-иона Б (схема 1) за счёт преимущественной сольватации кислородного центра путём образования водородных связей с гидроксильной группой растворителя. Стабилизация карбаниона А, участвующего в конденсации, незначительна, что ведёт к низкой селективности реакции и значительному уменьшению выхода желаемых продуктов.

Изменение мольного соотношения реагентов 1b : СН2О : MeNH2 от 1 : 10 : 5 до 1 :

2 : 1 приводит к уменьшению выхода диазабициклононана 3b с 83 до 12% при одновременном увеличении суммарного выхода 3,5-динитропиперидинов от 3 до 55%.

Установлено, что выход ДАБН 3b возрастает с 54 до 83% при увеличении продолжительности реакции с 1 до 4 ч, при этом выход пиперидинов 4 через 2 ч достигает 40%, а по окончании реакции (через 4 ч) уменьшается до ~3%. Полученные результаты свидетельствуют о том, что формирование молекулы диазабициклононанов протекает через стадию образования замещенных пиперидинов.

Нами установлено, что существенным фактором, влияющим на направление реакции, является природа исходных реагентов. Так, подобно динитропропану 1b конденсация 1,3-динитропропанов 1а,с,d с формальдегидом и метиламином 2a в выбранных условиях приводит к образованию соответствующих 3,7-диметил-1,5-динитро3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов 3а,h,i с достаточно высокими выходами (64-77%).

Схема NOH RCH2O R2NH2 R2 N H R1 N R20oC, 4 ч CHCl3, NO2 NONO:

1 : 3 a-i 2 a-d 1 a-d R1 R2 R1 R2 Выход 3, % a H a Me a H Me b Ph b PhCH2 b H PhCH2 c 4-BrC6H4 c CH2CH2OH c H CH2CH2OH d 2,4-Cl2C6H3 d cyclo-С3Н5 d Ph Me e Ph cyclo-С3Н5 f Ph PhCH g Ph CH2CH2OH h 4-BrC6H4 Me i 2,4-Cl2C6H3 Me Поскольку СН-кислотность динитропропанов1, ряд которых приведён ниже, практически одного порядка, то в этих условиях реакционная способность, по-видимому, больше зависит от стерических факторов, возникающих при введении объёмных заместителей во второе положение цепи. При этом необходимо также учитывать возможный вклад арильных заместителей на стабилизацию карбаниона А (схема 1).

Me NO2 NO2 NONO2 NO4-BrC6H4 2,4-Cl2C6HC6HMe NO2 NO2 NONO2 NO pKa 9.10.10.26 9.9.(расч.) Однако при переходе от метиламина (2а) к моноэтаноламину (2с) или бензиламину (2b) выход соответствующих 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов заметно снижается, либо ACD/Labs 6.00, ACD/PhysChem Suite.

реакция останавливается на стадии образования пиперидинов. В этих опытах направление реакции суммарно зависит как от строения и кислотности исходной СН-кислоты, так и основности амина2 (pKНВ+), уменьшающейся в ряду: t-BuNH2 (10.88) > MeNH2 (10.657) > iPrNH2 (10.15) > H2NCH2CH2OH (9.50) > BnNH2 (9.33).

1 Строение всех полученных соединений подтверждено спектрами ЯМР Н и С, при этом интерпретация структуры диазабицикло[3.3.1]нонанов и отнесение сигналов атомов Н и С метиленовых фрагментов в ряде случаев выполнены с применением методики {С,Н}-корреляции и NOEDIFF-экспериментов. Так, на основании мультиплетности величины химических сдвигов сигналов в спектре ЯМР 13С однозначно определяются атомы С(1), С(5) и С(9). Атомы С(2), С(4) и С(6), С(8) незамещённых по атому С(9) диазабициклононанов 3а - с эквивалентны и проявляются в области С 58 - м.д., а те же атомы С их замещённых аналогов вследствие влияния арильного заместителя при атоме С(9) попарно неэквивалентны и проявляются в виде сигналов С 52 – 55 и 62 - 65 м.д., причём, наиболее экранированными оказываются атомы С, находящиеся по одну сторону с арильным заместителем. Так же установлено, например, для соединения 3f, что со стороны фенильного заместителя расположены протоны с 3.54 и 2.88 м.д, а с противоположной стороны – протоны с 3.18 и 2.93 м.д., при этом аксиальные протоны как при атомах С(2), С(4), так и при атомах С(6), С(8) проявляются в слабом поле по сравнению с экваториальными. Аналогичные изменения химических сдвигов протонов и атомов С наблюдались и для соединений 3d-f,h,i. Однако, для соединения 3g, содержащего гидроксиэтильные заместители при атомах N, аксиальные протоны при атомах С(6) и С(8) проявляются в более слабом поле по сравнению с экваториальными протонами. Кроме того, лишь в случае соединения 3g в спектре ЯМР Н наблюдается дальняя КССВ между аксиальными протонами Н(2), Н(8) и Н(4) и Н(6) соответственно (J = 2.3 Гц), что по-видимому, связано с их специфическим W-расположением.

Величины химических сдвигов и КССВ использованы также при отнесении сигналов протонов изомерных пиперидинов 4. Для изомеров 4a и 4b наиболее вероятной является кресловидная конформация гетероцикла с диэкваториальным расположением нитрогрупп (Н 4.79 и 4.96 м.д. и различным цис- или транс-расположением фенильного заместителя. При этом сигналы протонов при атоме С(4) проявляются в виде триплетов при 4.34 и 3.88 м.д. с КССВ 3J = 7.5 Гц и 3J = 11.2 Гц, что с учётом литературных данных [10] для пиридин-2,3,4,5-тетракарбоксилатов позволяет отнести их к изомерам 4a и 4b соответственно. В изомере 4c протоны при нирогруппах Н(3) и Н(5) также проявляются в виде одного сигнала, слабопольный сдвиг которого (Н 6.10 м.д.) указывает на их трансположение, и, вероятно, быструю инверсию цикла. В спектрах ЯМР 13С изомеров 4a и 4b сигналы атомов С, содержащих нитрогруппы, наблюдаются при ~86 м.д., а в изомере 4c – при ~81 м.д.

Handboock of Chemistry and Physics, 54th Edition. Ed. R.C. West, CRS Press, 1973-1974, p. D126-D127.

Конденсация формальдегида и моноэтаноламина (2с) с 2-арил-1,3динитропропанами 1c,d завершается на стадии образования 3,5-динитропиперидинов. При этом динитропропан 1c даёт с выходом 13% 4-(4-бромфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-3,5динитропиперидин (6), а 2-(2,4-дифенил)-1,3динитропропан (1d), содержащий атом Cl в орто-положении бензольного кольца, с выходом 49% пиперидин 7. Повторное введение динитропиперидина 6 в реакцию с формальдегидом и метиламином не приводит к ожидаемому диазабициклононану, исходный пиперидин 6 возвращается неизменным.

Схема OH NOHax 4-BrC6HHax N O2N NO1c BrH4C13% NOHax OH OH CH2O H2N CHCl3, NONO2,4-Cl2C6H20oC, 4 ч 2c Hax N H eq NO1d Cl2H3C49% NOHax Химические сдвиги и КССВ сигналов протонов гетероцикла 6 в спектре ЯМР 1Н данного соединения очень близки аналогичным сигналам соединения 4b и соответствуют изомеру с диэкваториальным расположением обеих нитрогрупп. В спектре ЯМР Н соединения 7 все протоны гетероцикла не эквивалентны и имеют равные интегральные интенсивности, при этом в спектре ЯМР 13С сигналы атомов С(2), С(6) и С(3), С(4) также попарно неэквивалентны. Спин-спиновое расщепление протона при атоме С(4) (3J3eq,4ax = 3.0 Гц, J4ах,5ax = 11.4 Гц) и химические сдвиги метиновых протонов при атомах С(5) ( 6.00 м.д.) и С(3) ( 5.20 м.д.) свидетельствуют об их аксиальном и экваториальном расположении. Эти данные, а также отсутствие удвоенных сигналов гидроксиэтильного заместителя свидетельствуют о том, что для гетероцикла 7 в растворе наблюдается заторможенная кресловидная конформация с экваториальным расположением арильного заместителя.

Взаимодействие 2,2-диметил-1,3-динитропропана 1e с формальдегидом и метиламином (2а) или метиловым эфиром -аланина (2e) также останавливается на стадии образования соответствующих 3,5-динитропиперидинов 8,10 в виде смеси двух изомеров, а в случае с моноэтаноламином (2с) – единственного транс-изомера 9 (схема 5).

Следует отметить, что 1,3-динитро-2-фенилпропан 1b не вступает в реакцию с формальдегидом и 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиолом или аминотриметоксиметаном (в отличие от моноэтаноламина) и возвращается из реакционной массы без изменения.

Схема Me Me Me Me NOO2N NO2 O2N Me Me + CH2O + RNH+ СHCl3, N N NO2 NO20oC, 4 ч R R 1e 2a,c,e trans- 8, 9, cis- 8, Выход, % cis : trans R = Me (2a, 8); CH2CH2OH (2c, trans-9);

3 : 2 AcONa - AcOH, pH CH2CH2CO2Me (2e, 10; ) 0 : 1 1 : 10 На примере гидрирования ДАБН 3b, содержащего нитрогруппы при третичных атомах углерода, под давлением Н2 (70 атм) в присутствии Ni-Ренея показана возможность получения 1,5-диаминопроизводных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана - синтонов для синтеза практически важных веществ (полимеров, комплексообразователей и биологически активных соединений).





Схема H2N O2N Ni - Ренея Me N Ph N Me Me N Ph N Me 70 атм H2, MeOH, 50оС, 4 ч H2N O2N 11, 68% 3b Таким образом, нами разработаны однореакторные методы синтеза замещённых 1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов и соответствующих 3,5-динитропиперидинов взаимодействием 1,3-динитропропанов с формальдегидом и первичными аминами.

Установлено, что направление реакции зависит от строения исходных реагентов и условий её проведения.

1.2. Синтез производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана на основе 1,3-динитробензолов и некоторые их превращения Одними из интересных соединений в плане получения новых биологически активных веществ являются 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ены. В основу их синтеза положена реакция восстановления 1,3-динитробензола боргидридом натрия до 1,3-динитроциклогекс-5-ена с последующей циклизацией по Манниху действием формальдегида и первичных аминов.

В результате этой реакции из динитробензола 12а или динитротолуола 12b, формальдегида и аминов 2a-c нами синтезированы соответствующие 3азабицикло[3.3.1]нон-6-ены 14a-d с выходами 40 - 83%.

Схема R R R NONONONaBH+ + CH2O R1NHNR2 Na THF - H2O 2a-c 0 - 10oC NONONO14 a-d 12 a-b 13 a-b R R1 Выход 14, % 12: R=H (a), CH3 (b); 2: R1 = Me (a), Bn (b), CH2CH2OH (c) a H CH3 b H CH2CH2OH c H CH2Ph d CH3 CH3 С целью получения новых диаминопроизводных азабициклононанов на примере 3(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена (14b) изучено восстановление нитрогрупп различными восстанавливающими реагентами.

Схема NHNO2 NH[H], kat N R N R N R + MeOH, 50oC, 5 ч NHNO2 NH14b 15 16, [H] R Выход, % (соединение) H2NNH2 CH2CH2OH 23 (15) Ni Ренея 54 (16) H2 Ni-Ренея или Pd/C CH2CH2OH 98 (16) Me 98 (17) Известно, что селективное восстановление функционализированных нитроолефинов в аминоолефины сопряжено с некоторыми трудностями. Как правило, это связано с подбором конкретных условий, зависящих от строения исходного нитроолефина и выбора восстановителя. Необходимо отметить, что к началу наших исследований восстановление третичных динитрозамещенных олефинов 3-азабицикло[3.3.1]нонанового строения в литературе не было описано.

Установлено, что такие реагенты как железные опилки в НСl, KOH в этиленгликоле, LiAlH4, NaBH4 в присутствии Cu(acac)2, CoCl2 или NiCl26H2O, не способны восстанавливать нитрогруппу в соединении 14b. Данная реакция протекает при использовании гидразина или водорода в присутствии никеля Ренея или палладия на угле в качестве катализаторов. Так, восстановление соединения 14b 50%-ным водным раствором гидразина в присутствии никеля Ренея приводит к 3-(2-гидроксиэтил)-1,5диамино-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ену 5 и 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-диамино-3-азабицикло[3.3.1]нонану 16 с выходами 23 и 54% соответственно.

С количественным выходом соединения 14a или 14b превращаются в амины 16 и при нагревании в стальном автоклаве под давлением Н2 в присутствии катализатора Ni Ренея или Pd/C. Следует отметить, что образование продукта исчерпывающего гидрирования 16 не наблюдается при атмосферном давлении водорода при ~ 20 оС.

Установлено, что окисление аминоспирта 14b KMnO4 в водном ацетоне вместо образования ожидаемых оксазолидинов 18a,b приводит к образованию аминокислоты 19.

Схема NO2 NO2 O N N + KMnO4 NO2 O NO18b 18a NONOOH KMnON N COOH ацетон - H2O NONO14b 19, 25% При взаимодействии бициклического соединеня 14a с монопероксифталевой или м-хлорпероксибензойной кислотой наблюдается образование N-оксида 21, при этом не происходит эпоксидирование связи С=С.

Схема NOCOOH NOMe COOOH N Me N эфир, 0oС, 52% O NONO14a Следует отметить низкую реакционную способность аллильной связи С=С в 1,5динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енах 14a-d в реакциях окисления, бромирования, циклопропанирования и Дильса-Альдера, которая, вероятно, связана с влиянием нитрогрупп и строения данных гетероциклов.

1.3. Синтез 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов на основе -нитрокетонов -Нитрокетоны, содержащие активные метиленовые группы в 1,3-положении, являются удобными соединениями для синтеза 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов. К моменту наших исследований в литературе отсутствовали какие-либо данные об использовании подобных соединений в реакции Манниха для синтеза азотистых гетероциклов.

С целью более глубокого протекания реакции опыты, как правило, проводили при кипячении в смеси MeOH–H2O в течение 15 ч при мольном соотношении нитросоединение – формальдегид – амин, равном 1 : 10 : 5. Так, взаимодействие нитропентанона 22 с 26%-ным раствором формальдегида и гидрохлоридом метиламина дает замещенный 5-(гексагидропиримидинил-5-карбонил)-1-нитро-3,7диазабицикло[3.3.1]нонан (23) с выходом 21%. В этом случае в один прием происходит семикратная конденсация с участием трех реакционных центров — метильной и двух активированных метиленовых групп нитрокетона 22. При этом протекает не только формирование 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановой структуры, подобно 1,3динитропропанам, но и образование гексагидропиримидинового цикла.

Схема Me N O O O2N Me O2N MeNHCH2O HCl N 2a N N Me Me 23, 21% Следует отметить, что несмотря на относительно низкий выход соединения 23, ни в одном из опытов не наблюдалось образования 1-ацетил-3,7-диметил-5-нитро-3,7-диаза- бицикло[3.3.1]нонана и/или 5-(4-нитробутаноил)-1,3-диметилгексагидропиримидина – возможных промежуточных продуктов, предшествующих образованию соединения 23.

Этот факт, по-видимому, свидетельствует о сравнимой и достаточно высокой реакционной способности активированных метиленовых и метильной групп как в исходном нитрокетоне 22, так и всех последовательно образующихся продуктах.

Необходимо отметить, что использование водного раствора метиламина 2a или проведение реакции в среде C6H6, CHCl3, МеCN, EtOH, AcOH не приводит к образованию соединения 23, а дает 1,3,5-триметилгексагидро-1,3,5-триазин и/или сложную смесь продуктов, не исключающих, в частности, возможности образования соединений с меньшим числом стадий конденсации по Манниху.

В выбранных нами условиях замещенные нитрокетоны - (3-нитропропил)фенилкетон, 4-нитро-1,3-дифенилбутан-1-он, 3-(нитрометил)циклогексан-1-он, 2,2диметил-5-(нитрометил)циклогексан-1-он в реакцию конденсации не вступают.

Таким образом, конденсация стерически незатруднённого 5-нитропентан-2-она с формальдегидом и гидрохлоридом метиламина позволяет в одну экспериментальную стадию формировать 5-нитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановый и гексагидропиримидиновый фрагменты, соединённые карбонильной группой.

1.4. Синтез гексагидропиримидинов на основе метиловых эфиров нитрокарбоновых кислот Данное исследование представляет интерес в плане разработки новых подходов к получению аминокислот неприродного происхождения, содержащих гексагидропиримидиновый фрагмент. Следует отметить, что синтез гексагидропиримидинов, где в качестве СН-кислот используются нитрокарбоновые кислоты, является малоизученной областью и ограничивается единичными работами.

Опыты проводили при кипячении в метаноле в течение 4 ч при мольном соотношении метиловый эфир нитрокарбоновой кислоты – формальдегид – амин, равном 1 : 10 : 5. Установили, что в выбранных условиях метиловый эфир нитроуксусной кислоты (24) реагирует с формальдегидом в виде 26%-ного формалина и 25%-ным метиламином, образуя с высокой селективностью 1,3-диметил-5-(метоксикарбо-нил)нитрогексагидропиримидин (25) с выходом 98%.

Схема O2N CO2Me MeOH N N 4ч, 65oC, 98% Me Me MeNHCH2O + O2N CO2Me MeO2C CO2Me MeO2C NOCHCl+ + O2N NO2 O2N CO2Me 20oC, 80% N N Me Me 26a 26b 6 : 1 : Направление конденсации метилового эфира нитрокислоты 24 существенно зависит от природы растворителя. Так, использование СНCl3 в качестве растворителя, снижает селективность реакции и приводит к образованию, наряду с гексагидропиримидином 25, также изомерных динитропиперидинов 26 с общим выходом 80% в соотношении 3 : 1 соответственно. Согласно спектральным данным ЯМР 1Н и 13С установлено, что пиперидин 26 представляет собой смесь двух стереоизомеров 26a,b в соотношении 1 : 1, отличающихся цис- и транс-расположением NO2-групп.

Взаимодействие метилнитроацетата 24 с изо-пропиламином 2f и формальдегидом дает, наряду с ожидаемым гексагидропиримидином 27, также 5-(гидрокиметил)-5нитрогексагидропиримидин (28b) с выходом 17%. Нитроспирт 28, вероятно, образуется в результате гидролиза и декарбоксилирования соединения 27 и последующим взаимодействием образующегося 1,3-ди-изо-пропил-5-нитрогексагидропиримидина с формальдегидом по реакции Анри.

Схема O2N CO2Me O2N OH MeOH O2N CO2Me CH2O PriNH4ч, 65oC N N N N Pri Pri Pri Pri 24 2f 27, 35% 28, 17% В отличие от метиламина конденсация бензиламина 2b с СН2О и нитрометилацетатом 24 при кипячении в метаноле протекает неселективно и приводит с общим выходом 70% к смеси 1,3-дибензил-5-нитро-5(метоксикарбонил)гексагидропиримидина (29), цис- (30a) и транс-3,5-динитро-3,5бис(метокисарбонил)пиперидинов (30b) в соотношении 6 : 1 : 1, выделенных с помощью колоночной хроматографии. Соотношение изомеров 30a и 30b определено по спектрам ЯМР 1Н реакционной смеси на основании интегральных интенсивностей сигналов групп OMe, химический сдвиг которых равен 3.79 и 3.81 м.д. соответственно.

Схема O2N CO2Me CH2O BnNH2b MeOH 4ч, 65oC, 70% O2N CO2Me MeO2C CO2Me MeO2C NOO2N NO2 O2N CO2Me N N N N Bn Bn Bn Bn 30b 29 30a 4 : 2 : Наличие сложноэфирного фрагмента в структуре первичного амина создает определенные трудности для селективного синтеза гексагидропиримидинов. Так, реакция метилового эфира нитроуксусной кислоты (24) с гидрохлоридом метилового эфира глицина 2h в метаноле при 65oC даёт трудноразделимую смесь продуктов реакции.

Схема O2N CO2Me H2N CO2Me CH2O 24 2h AcONa - AcOH o 20 C, pH MeO2C CO2Me MeO2C NOO2N CO2Me O2N CO2Me O2N NO2 O2N CO2Me N N O N N N CO2Me CO2Me CO2Me MeO2C CO2Me 33a 33b 32, 25% 5.6% 31, 33.6% В ходе проведенных исследований найдено, что замена MeOH на ацетатный буфер (рН 4) приводит к увеличению селективности реакции. В этих условиях конденсация метилового эфира нитроуксусной кислоты 24 с 32%-ным раствором формальдегида и гидрохлоридом метилового эфира глицина 2h при 20оС протекает с образованием 1,3бис(метоксикарбонилметил)-5-(метоксикарбонил)-5-нитрогексагидропиримидина (31), 3(метоксикарбонилметил)-5-(метоксикарбонил)-5-нитротетрагидрооксазина (32) и цис- и транс- изомеров 1-(метоксикарбонилметил)-3,5-бис(метоксикарбонил)-3,5динитропиперидина (33a,b) с общим выходом 64%. Соотношение цис- и транс- изомеров пиперидина 33a,b составляет 1 : 1 согласно данным спектра ЯМР 1Н.

В случае метилового эфира 3-нитропропановой кислоты (34) не наблюдается образования пиперидинового фрагмента. В результате взаимодействия нитропропаноота 34 с метиламином и формальдегидом при кипячении в метаноле в течение 4 ч получены 1,3-диметил-5-нитро-5-[(метоксикарбонил)метил]гексагидропиримидин (35) и метил-2[1,3-диметилтетрагидро-5(2H)-пиримидинилиден]ацетат (36) с выходами 47 и 51% соответственно. Снижение температуры реакции до 20оС приводит к увеличению выхода соединения 36 до 70%.

Схема Bu2NH 4ч, 20оС, 98% CO2Me O2N CO2Me O2N CH2O MeNHCO2Me MeOH N N N N 2a Me Me Me Me 65oC 47% 51% 20oC 70% 29% Образование непредельного соединения 36 происходит при рН 7-8 в результате отщепления азотистой кислоты под действием метиламина от молекулы гексагидропиримидина 35, содержащего в -положении к группе CO2 активированную метиленовую группу. Экспериментально показано, что при перемешивании в растворе дибутиламина, взятого в качестве основания, гексагидропиримидин 35 при 20оС в течение 4 ч превращается в гетероцикл 36 с количественным выходом.

С целью разработки методов синтеза новых синтонов для получения практически важных функционально замещенных пирролидонов изучено взаимодействие метиловых эфиров 4-нитробутановой- (37) и 3-метил-4-нитробутановой кислоты (38) с первичными аминами и формальдегидом в метаноле.

В отличие от эфиров нитроэтан- и нитропропанкарбоновых кислот взаимодействие метилнитробутанкарбоксилатов 37 или 38 с CH2O и MeNH2 или PriNH2 приводит с количественными выходами к единственному продукту реакции - 5нитрогексагидропиримидинам 38 или 39. Только при использовании аминов 2c, 2g наблюдается незначительное снижение выходов продуктов конденсации 39c,e,k,m до 45 – 60%.

Взаимодействие метилового эфира 4-нитробутановой кислоты 37 с 32%-ным раствором формальдегида и гидрохлоридами метилового (2h) или этилового эфиров глицина (2i) селективно приводит с выходами 79% и 86%, соответственно, к 1,3бис(алкоксикарбонилметил)-5-(метоксикарбонилэтил)-5-нитрогексагидропиримидинам (39f,g) лишь в ацетатном буфере при комнатной температуре.

Следует отметить, что в случае нитробутанкарбоксилатов образуются продукты реакции исключительно с участием фрагмента CH2NO2 молекулы. Метиловые эфиры нитробутановых кислот, содержащие активированные метиленовые группы в 1,3положении, могли бы приводить к образованию 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов в условиях реакции Манниха. Однако формирование диазабицикло[3.3.1]нонановой структуры в этих условиях не происходит, что, по-видимому, обусловлено недостаточно высокой активирующей способностью сложноэфирной группы.

Схема R R O2N CO2Me MeOH O2N CO2Me CH2O + R1NH2 65oC, 4 ч + N N 37, 38 R2 a-c, f-i R39 a - m R = H (37), Me (38) 2: R1 = Me (a), Pri (f), But (g), Bn (b), CH2CH2OH (c), СH2CO2Me (h), CH2CO2Et (i) 39 R R1 Выход 39, % 39 R R1 Выход 39, % a H Me 98 q H СН2СО2Et b H Pri 98 h Me Me c H But 60 i Me Pri d H Bn 93 k Me But e H СН2СН2ОН 68 l Me Bn f H СН2СО2Ме 79 m Me СН2СН2ОН При использовании уксусного, пропионового альдегидов и бензальдегида, образование азотсодержащих гетероциклических соединений в выбранных нами условиях не происходит.

Таким образом, высокая активность метиленовой группы в молекуле метиловых эфиров нитрокарбоновых кислот по сравнению с 1,3-динитропропанами согласуется с их высокой кислотностью1, которая увеличивается в ряду:

NONONO2 NOMe CO2Me CO2Me CO2Me CO2Me pKa (расч.) 8.38 8.27 7.67 5.и приводит в основном к образованию гексагидропиримидинов с достаточно высокими выходами. При этом независимо от таутомерной формы исходных эфиров активность метиленовой группы при NO2, по-видимому, в большей степени определяется наличием в молекуле метоксикарбонильного фрагмента. Это влияние особенно сильно проявляется в случае метилового эфира нитроуксусной кислоты, конденсация которой с аминами приводит к образованию всех возможных циклических продуктов реакции.

Известно, что производные пирролидин-2-она представляют интерес в качестве потенциальных физиологически активных веществ, а также структурных фрагментов полициклических систем природных соединений. С целью создания метода синтеза практически важных труднодоступных пирролидин-2-онов, содержащих в своей структуре спиросочлененный гексагидропиримидиновый фрагмент, осуществлено превращение соединения 39a в спироциклический лактам восстановлением группы NOдо аминогруппы с одновременной внутримолекулярной циклизацией ее по сложноэфирной группе. Так, при каталитическом гидрировании нитросоединения 39a водородом в MeOH в присутствии Ni-Ренея (7.5 мПа, 50°С, 5 ч) с выходом 60% был выделен 7,9-диметил-1,7,9-триазаспиро[4,5]декан-2-он (40).

Схема O CO2Me O2N N H2, Ni-Ренея N N 70 атм, 5 ч, 50oC Me Me N N Me Me 39а 40, 60% Азотсодержащие макроциклические соединения представляют большой практический интерес в качестве селективных комплексообразователей с катионами различных металлов, катализаторов, фотосенсибилизаторов и физиологически активных соединений (антибиотики, химиотерапевтические средства при интоксикации металлами и т.д.). Основными проблемами являются сложность и многостадийность синтеза большинства азотистых макроциклов. С целью разработка однореакторного метода синтеза неизвестных ранее тетраазамакроциклов нами изучено взаимодействие метилового эфира 4-нитробутановой кислоты 37 с формальдегидом и ,-диаминами в условиях реакции Манниха.

Схема MeO2C NHNH2 HCl ( ) n ( )HCl NHNHNO41, + CH2O MeOH AcONa-AcOH, pH CO2Me O2N CO2Me O2N CO2Me O2N CO2Me N N N N MeO2C N N MeO2C CO2Me ( )n n ( ) + N N CO2Me N N N N O2N CO2Me 44, O2N CO2Me O2N CO2Me n = 1 (41,44); n = 2 (42,45) 46 a,b В результате шестикратной конденсации метилового эфира 4-нитробутановой кислоты (1) с формальдегидом и 1,3-диаминопропаном (41) или 1,5-диаминопентаном (42) (мольное соотношение нитроэфир 37 – формальдегид – диамин равно 1 : 4 : 1) в метаноле в течение 4 ч селективно образуются 7,15-ди[2-(метоксикарбонил)этил]-7,15-динитро 1,5,9,13-тетраазатрицикло[11.3.1.15,9]октадекан (44) или 9,19-ди[2(метоксикарбонил)этил]-9,19-динитро-1,7,11,17-тетраазатрицикло[15.3.1.17,11]докозан (45) с выходами 11 и 38%.

В случае дигидрохлорида метилового эфира L-лизина 43 не наблюдается образование макроцикла в выбранных нами условиях. Только при проведении реакции в системе AcONa – AcOH (рН 4) нитроэфир 37 реагирует с формальдегидом и диамином 43, давая трудноразделимую смесь 2,12-ди(метоксикарбонил)- 9,19-динитро- и 2,16ди(метоксикарбонил)-9,19-ди[2-(метоксикарбонил)этил]-9,19-динитро-1,7,11,17-тетраазатрицикло[15.3.1.17,11]докозанов (46a,b) с общим выходом 15% в соотношении 2 : 1.

Направление реакции, как показали наши исследования, существенно зависит от соотношения реагентов и природы исходных диаминов. В отличие от диамина конденсация бицикло[2.2.1]гептана 47 с нитроэфиром 37 в метаноле протекает селективно с образованием 3-[2-(метоксикарбонил)этил]-3-нитро-1,5-диазатетрацикло[7.3.11,5.17,10.011,12]додекана (48) с выходом 84%. Согласно спектральным данным ЯМР 1Н и 13С, соединение 48 представляет собой смесь двух стереоизомеров в соотношении 1 : 2, различающихся экзо- и эндо-расположением NO2-группы.

Схема NHN NHN NOCO2Me CO2Me CH2O O2N CO2Me NONH2 NHN N Взаимодействие нитроэфира 37 с 32% водным раствором формальдегида и диамином 41, взятых в мольном соотношении 2 : 4 : 1, дает 3-[(2-метоксикарбонил)этил]3-нитро-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонан (49) с выходом 14%. Интересно отметить, что реакция нитроэфира 37 с 1,5-диаминопентаном 42 и формальдегидом независимо от соотношения исходных реагентов приводит к получению макроцикла 45.

Таким образом, нами показано, что конденсация метиловых эфиров нитрокарбоновых кислот с формальдегидом и первичными аминами приводит к образованию соответствующих гексагидропиримидинов и/или пиперидинов. Направление реакции существенно зависит от строения исходных реагентов и условий её проведения.

На основе взаимодействия метилового эфира 4-нитробутановой кислоты с формальдегидом и ,-диаминами разработан удобный однореакторный метод синтеза тетраазамакроциклических соединений, содержащих нитрогексагидропиримидиновые фрагменты, атомы азота которых входят в цепь макроцикла.

2. Синтез оптически активныз 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов на основе диэтилового эфира ацетондикарбоновой кислоты Одним из удобных путей синтеза новых неприродных аминокислот, содержащих 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент, является реакция СН-кислот с альдегидами и аминокислотами (эфирами аминокислот) по реакции Манниха. На момент начала наших исследований были известны единичные примеры введения аминокислот в реакцию Манниха с целью получения соответствующих биспидинов.

Нами разработан однореакторный метод синтеза неприродных аминокислот, содержащих 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановую структуру, на основе конденсации диэтилового эфира ацетондикарбоновой кислоты 50 с формальдегидом и природными аминокислотами в условиях реакции Манниха. В ходе предварительных исследований установлено, что аминокислоты 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанового ряда на основе диэтилового эфира ацетондикарбоновой кислоты 50 могут быть получены с высокими выходами при проведении реакции в системе AcONa – AcOH (рН 4). Так, взаимодействие эфира 50 с 32%-ным водным раствором формальдегида и гидрохлоридом этилового эфира глицина 2i (мольное соотношение 1 : 4 : 2) при комнатной температуре в течение 24 ч даёт 1,5-ди-(этоксикарбонил)-3,7-ди(этоксикарбонилметил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он (51a) с выходом 76%. Следует отметить, что реакция эфира 50 с аминокислотой 2i и формальдегидом в среде МеОН – Н2О (объемное соотношение 1 : 1.5) при комнатной температуре приводит к образованию эфира аминокислоты 51a с выходом 5%, а о повышение температуры до 60 С даёт трудноразделимую смесь продуктов реакции.

Применение катализатора межфазного переноса - трибутиламмонийхлорида или ацетата натрия приводит к увеличению выхода целевого продукта 51a до 24 и 40% соответственно. Мы не обнаружили в реакционных массах пиперидонов – возможных полупродуктов реакции конденсации даже при изменении соотношения исходных реагентов (50 : СН2О : 2i) на 1 : 2 : 1 вместо 1 : 4 : 2.

Схема O O EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et CO2Et CO2Et HCl H2N HCl H2N CO2Et CO2Et O CH2O O CH2O CO2Et CO2Et N N N N EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et 2i 51a Мольное соотношение 50 : CH2O: 2i Условия реакции Выход 51a, % 1 : 4 : MeOH - H2O, 30 суток, 20оС MeOH - H2O, ТБАХ, 24 ч, 20оС AcONa - AcOH, pH 4, 18 ч, 20оС В выбранных нами условиях конденсация диэтилового эфира 50 с формальдегидом и гидрохлоридами метиловых эфиров L-аланина (2j), L-лейцина (2k) и L-тирозина (2l) приводит к образованию 1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов 51b-d с двумя асимметрическими центрами с выходами 75, 85 и 79% соответственно.

Схема O EtO2C CO2Et R CO2Et AcONa-AcOH H O CH2O HCl H2N o pH 4, 20 C, 24 ч CO2Et CO2Me H H N N MeO2C R L-2i-l R CO2Me L,L-51b-d, 75 - 85% R = Me (2i, 51b); R = CH2CH(Me)2 (2k, 51c);

:

R = CH2(п-C6H4OH) (2l, 51d) 23 (51b); 46 (51c); 16 (51d) [] D Введение асимметрического центра в заместители при атомах N(3) и N(7) в соединениях 51b-d приводит к появлению диастереотопности групп NCH2 в молекуле 3,7диазабицикло[3.3.1]нонана, а наличие оси симметрии С2 в L,L- к попарной эквивалентности атомов С(2), С(6) и С(4), С(8) в спектрах ЯМР 1Н и 13С.

3,7-Диазабицикло[3.3.1]нонаны, имеющие трёхмерную структуру, представляют практический интерес в качестве бидетантных лигандов для получения комплексов с солями металлов. Это обусловлено оптимальным пространственным расположением двух атомов азота в конформации кресло-кресло, что способствует образованию прочных координационных связей с соединениями переходных металлов. Также необходимо подчеркнуть, что палладиевые комплексы обладают физиологической активностью, в частности, могут проявлять противоопухолевую активность.

Нами осушествлён синтез комплексов 52-54 хлорида меди(II), трифлата меди(II) и хлорида палладия(II) c L,L-3,7-ди[2-(4-гидроксифенил)-1-(метоксикарбонил)этил)]-1,5ди(этоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оном путём смешения метанольных растворов солей и реагента 51d в мольном соотношении 1 : 1 (в случае трифлата меди(II) O реагент 51d был растворен в CH2Cl2) при комнатной температуре с EtO2C CO2Et последующим осаждением холодным диэтиловым эфиром. Комплексы H представляют собой:

MeO2C N N OH M порошкообразные вещества светлоHO H X X CO2Me зеленого цвета 52, темно-зеленые 52-кристаллы 53 и блестящие коричневые кристаллы 54. По данным элементного MX2 = CuCl2 (52, 86%); Cu(OTf)2 (53, 75%); PdCl2 (54, 77%) анализа L,L-3,7-ди[2-(4гидроксифенил)-1-(метоксикарбо-нил)этил)]-1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он образует с CuCl2, Cu(OTf)2 и PdCl2 координационные соединения 52-54, в которых соотношение L – М = 1 : 1. Следует отметить, что комплекс 54 содержит в своем составе две молекулы воды. В ИК-спектре комплекса 52 в отличие от исходного соединения 51d появляются полосы поглощения, соответствующие колебаниям (Cu–N), (N-Cu-N) при 542 и 281 см-1 (табл.3). Две сильные полосы при 313 и 318 см-относятся к колебаниям (Cu–Сl). В ИК-спектре комплекса 53 имеются полосы при 1028, 1168, 518, 579, 281 и 640 см-1, обусловленные колебаниями (SO3), (CF3), (Cu–N), (NCu–N) и (Cu–O) соответственно. В ИК-спектре комплекса 54 по сравнению с исходным 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаном 51d появляются полосы средней интенсивности при 503, 332, 339 и 262 см-1, принадлежащие колебаниям (Pd–N), (Pd–Cl) и (N-Pd–N).

Совокупность полученных данных свидетельствует о том, что комплексообразование с ионами металлов происходит за счет образования координационной связи ионов металла с атомами азота 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана 51d.

На модельной реакции взаимодействия стирола с метилдиазоацетатом показано, что каталитическая система Cu(OTf)2 - L,L-3,7-ди[2-(4-гидроксифенил)-1(метоксикарбонил)этил)]-1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он 51d является эффективным энантиоселективным катализатором циклопропанирования.

Схема Ph Ph Ph N2CHCO2Me N2CHCO2Me N2CHCO2Me Cu(OTf)Cu(OTf)51d Cu(OTf)82% 82% 82% CH2ClCH2ClCH2ClS S S R R R S R R Ph CO2Me Ph CO2Me Ph CO2Me Ph CO2Me Ph CO2Me Ph CO2Me Ph CO2Me Ph CO2Me Ph CO2Me Ph CO2Me Ph CO2Me Ph CO2Me цис-(1R,2S) цис-(1S,2R) транс-(1S,2S) транс-(1R,2R) цис : транс = 1 : 1.цис : транс = 1 : 1.цис : транс = 1 : 1.(1R,2S) ее (%) цис- = 79 ее (%) транс- = (1S,2S) Взаимодействие стирола с метилдиазоацетатом в присутствии 2 мол.% катализатора в дихлорметане при мольном соотношении олефин : диазоэфир, равном 1 : приводит с общим выходом 82% к метиловым эфирам 2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты, образующимся в виде смеси цис- и транс- изомеров в соотношении 1 : 1.7. При этом энантиомерный избыток 1R,2S–изомера составил 79%, а 1S,2S-изомера – 86%.

Таким образом, взаимодействием диэтилового эфира ацетондикарбоновой кислоты с формальдегидом и первичными аминокислотами в условиях реакции Манниха синтезированы в одну стадию 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, содержащие оптически активные аминокислотные фрагменты. На основе оптически активного лиганда L,L-3,7ди[2-(4-гидроксифенил)-1-(метоксикарбонил)-этил)]-1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она синтезированы новые комплексы с солями меди и палладия. Найдено, что комплексное соединение трифлата меди является эффективным энантиоселективным катализатором циклопропанирования.

3. Синтез 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов на основе диметилового эфира сульфондикарбоновой кислоты в реакции Манниха Наличие в структуре диметилового эфира сульфондикарбоновой кислоты активных метиленовых групп, как и в случае ацетондикарбоновой кислоты, предполагает возможность его превращения в 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны. Однако, к началу наших исследований попытки получения 9-тиапроизводных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана по реакции Манниха были безуспешными.

На основе бис(метоксикарбонилметил)сульфона (55), мы разработали метод получения в условиях реакции Манниха неизвестных ранее 9-тиа-3,7диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов, представляющих интерес в качестве биологически активных соединений, комплексообразователей, а также моделей для конформационного анализа. Т. к. сульфоны являются слабыми СН-кислотами и сравнимы по активности с кетонами, опыты проводили в условиях, найденных нами для нитрокетонов.

Схема SOSOMeOH - H2O CH2O MeNHNaOH, pH 7-MeOC CO2Me 65 oC, 4 ч N N 2а Me Me 56а Мольное соотношение Выход, % : амин 55 : CH2O MeNH2 HCl 1 : 10 : 1 : 10 : MeNH2 (25%-ный водный раствор) 1 : 4 : MeNH2 (25%-ный водный раствор) Установлено, что кипячение сульфона 55 с формальдегидом и гидрохлоридами аминов при рН 7–8 приводит к соответствующим 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9диоксидам 56a-d. Необходимое значение pH раствора устанавливали прибавлением 20%ного водного раствора NaOH. Следует отметить, что при использовании водного раствора MeNH2 выход гетероцикла 56a снижается и составляет ~12%. Проведено систематическое изучение влияния условий реакции (pH среды 7-12, время реакции 1-10 ч, температура 20о 65 С) и соотношения исходных реагентов на выход целевого продукта. Найдено, что о проведение реакции при 65 С в течение 4 ч при мольном соотношении сульфон 55 :

формальдегид : метиламин = 1 : 4 : 2 в водно-метанольном растворе (MeOH : H2O = 2 : 1) является оптимальным и приводит к увеличению выхода гетероцикла 56a до 26%. При использовании в качестве растворителей MeOH, EtOH, H2O и ДМСО наблюдается образование сложной смеси продуктов.

При изучении влияния природы исходных реагентов на направление реакции найдено, что существенным фактором является строение аминной компоненты. Так, конденсация сульфона 55 с формальдегидом и изопропиламином 2f или моноэтаноламином 2c или глицином 2h приводит к образованию 9-тиа-3,7диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов (56b-d) с выходами 32, 12 и 10% соответственно.

Необходимо отметить, что в случае c глицином декарбоксилирование карбоксильных групп глициновых фрагментов молекулы не протекает.

Схема OS SOMeOH - H2O CH2O RNH pH 7-MeO2C CO2Me N N 2c,f,h R R 56b-d, 12-32% R = Pri (2f, 56b); CH2CH2OH (2c, 56c); CH2CH2CO2Me (2h, 56d) С целью определения относительной реакционной способности аминов в одностадийном синтезе 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов, содержащих различные заместители при атомах азота, изучено взаимодействие диметилового эфира сульфондиуксусной кислоты 55 с формальдегидом и алкиламинами в условиях конкурентных реакций. Так, из диметилового эфира сульфондиуксусной кислоты 55, формальдегида, метил- и изопропиламинов, взятых в соотношении 1 : 4 : 1 : соответственно, была получена смесь соединений, состоящая из 3,7-диметил- 56a и 3метил-7-изопропил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов (57) в соотношении 3 : 2 с общим выходом 61%.

Схема SOSOSOMeOH - H2O + RNH+ MeNH2 + CH2O + pH 7-MeO2 CO2Me C 2c,f N N N N :

1 : 4 : 1 R Me Me Me 56a 57, R = Pri (2f, 57), CH2CH2OH (2c, 58) R = Pri 3 : 2 (61%) R = CH2CH2OH 1 : 1 (29%) В аналогичных условиях конденсация диметилового эфира сульфондиуксусной кислоты 55 с формальдегидом, метиламином и моноэтаноламином 2c приводит к 3,7диметил- 56a и 3-метил-7-(2-гидроксиэтил)-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9диоксидам (58) в соотношении 1 : 1 с общим выходом 29%.

Необходимо отметить, что в этих опытах наблюдается образование двух из трех возможных продуктов реакции (в реакционной массе не были обнаружены 3,7диизопропил- 56b или 3,7-бис(2-гидроксиэтил)-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9диоксиды (56c). Наиболее реакционноспособным в этих превращениях является метиламин, так как в обоих случаях наблюдается преимущественное образование 9-тиа 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов, содержащих один или два метильных заместителя при атоме азота. Относительная реакционная способность аминов для данной реакции уменьшается в ряду: MeNH2 > PriNH2 > HO(CH2)2NH2.

Все производные 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида не содержат сложноэфирных групп, так как в процессе образования гетероциклов 56a-d,57,происходит гидролиз сложноэфирных групп с последующим декарбоксилированием кислотного фрагмента. Для выяснения вопроса на какой стадии происходит декарбоксилирование, а также для получения новых производных тиадиазабициклононанов изучена циклоконденсация 4-метил-2r,6c-ди(метоксикарбонил)3t,5t-дифенилтетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксида (60) в условиях реакции Манниха.

Синтез 4-метил-2r,6c-ди(метоксикарбонил)-3t,5t-дифенилтетрагидро-1,4-тиазин-1,1диоксида 60 осуществлен с выходом 75% в результате кипячения в этаноле в течение мин диметилового эфира сульфондиуксусной кислоты 55 с бензальдегидом (59) и 25%ным водным раствором MeNH2 2a (мольное соотношение 1 : 2 : 1). Показано, что образования 9-тиадиазабициклононана не наблюдается при взаимодействии диметилового эфира сульфондиуксусной кислоты 55 с бензальдегидом 59 и 25%-ным водным раствором MeNH2 2a выбранных нами условиях (мольное соотношение 1 : 4 : 2, рН 7-8, 4 ч, растворитель MeOH-H2O).

Схема OS MeO2C SOPhCHO, MeNHSOCH2O, MeNHPh CO2Me Ph Ph MeOH-H2O, pH 7-EtOH CO2Me MeO2C Ph Me N N N Me Me 60, 75% 61, 10% В результате взаимодействия тиазана 60 с 33%-ным водным раствором формальдегида и 25%-ным водным раствором метиламина, взятых в соотношении 1 : 4 : 2, образуется 3,7-диметил-2,4-дифенил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксид (61) с выходом 10%.

Соединение 61, как и все полученные ранее продукты, не содержит метоксикарбонильных групп в 1,5-положении диазабицикло[3.3.1]нонанов. Это свидетельствует о том, что образование бициклононанового скелета происходит в результате гидролиза и последующегося декарбоксилирования кислотных фрагментов на стадии формирования 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидного скелета.

На основании литературных и полученных нами экспериментальных данных схему образования 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов можно представить следующим образом. На первой стадии первичный амин взаимодействует с формальдегидом, давая высокореакционный иминиевый катион, который атакует СНкислоту – диметиловый эфир сульфондиуксусной кислоты 55 с образованием продукта аминометилирования (62).

Схема SOR SO2 CO2R RO2C RO2C CO2R H2C O RNH2 H2C O N CH2 OH - H2O H H N R R R N H SO2 CO2R RO2C RO2C SO2 CO2R N CH2 OH SO2 CO2R RO2C H - H2O - H2O N OH N N R R R 63 64 R R R N OH N N H2C O SO2 CO2R SO2 CO2R NaOH SORO2C RO2C - H2O - ROH - CON N N R R R 66 67 Соединение 62 реагирует с молекулой формальдегида с последующей внутримолекулярной циклизацией, приводящей к 1,4-тиазану (64). Формирование 9-тиа3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановой структуры протекает в дальнейшем с участием гетероцикла 64, двух молекул формальдегида и одной молекулы первичного амина.

Гидролиз и декарбоксилирование сложноэфирных групп проходит на последней стадии, что подтверждается экспериментальным фактом – сульфоны, не содержащие метоксикарбонильных групп (диметилсульфоксид, диметилсульфон, сульфолан, 4-метил1,4-тиазан-1,1-диоксид), в реакцию Манниха не вступают. Реакция образования 9-тиа-3,7диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов является сложным процессом и проходит в результате четырехкратной конденсации.

Таким образом, нами впервые предложен удобный метод синтеза нового ряда азот- и серасодержащих гетероциклов – 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов на основе диметилового эфира сульфондиуксусной кислоты 55 и 4-метил-2r,6cди(метоксикарбонил)-3t,5t-дифенилтетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксида 60 в условиях реакции Манниха. Показано, что выход образующихся бициклических производных пиперидина зависит от условий проведения реакции и природы аминной компоненты.

4.Синтез 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов на основе пиперидин-4-онов Применение пиперидонов в качестве СН-кислот в реакции Манниха дает возможность получения несимметрично замещённых по атомам азота 3,7диазабицикло[3.3.1]нонанов.

В результате конденсации N-метил-2,6-дифенилпиперидин-4-она (69) с бензальдегидом 59 и ацетатом аммония в абсолютном этаноле получен 3-метил-2,4,6,8 тетрафенил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он (70) с выходом 30%. Взаимодействие пиперидона 69 с формальдегидом и глицином или его метиловым эфиром в выбранных условиях (AcONa – AcOH рН 4, кипячение в MeOH, EtOH или в среде MeOH - H2O при pH 7-8) не привело к ожидаемому 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонану: в ходе реакции наблюдалось разложение исходного пиперидона. При попытке перевести пиперидон 69 в его водорастворимый гидрохлорид путём обработки концентрированной HCl получен 1,5дифенил-2,4-дихлорпентанон-3.

Схема O Ph Ph Cl Cl HCl O O Ph PhCHO, AcONHMeNHO EtOH, 25oC Ph Ph Ph N Ph Ph Ph Ph N N Me H Me 69, 98% 70, 30% В отличие от пиперидона 69 реакция гидрохлорида пиперидона 71 с 32%-ным водным раствором формальдегида и гидрохлоридами метиламина 2a или этилового эфира глицина 2i в водной среде при 75o С в течение 7 ч (в случае аминокислоты за 20 ч) приводит к образованию 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов (72a) и (72b) с выходами и 30%, соответственно.

Схема O O CO2Me CO2Me CH2O RNH2 HCl N HCl 2a,h Bn N N R Bn 72a,b a: R = Me (70%), b: R = CH2CO2Et (30%) Полученные данные показывают, что N-бензил-3-(метоксикарбонил)пиперидин-4он 71 является удобным синтоном для введения в структуру 3,7диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она аминокислотного фрагмента.

5. Синтех эфиров аминокислот на основе скополамина Модификация доступных алкалоидов является перспективным путём получения новых физиологически активных веществ широкого спектра действия. Фрагмент 8азабицикло[3.2.1]октана (тропана) входит в состав ряда алкалоидов (атропин, скополамин, анатоксин и др.), которые, как и многие другие синтетические производные данного гетероцикла, обладают анальгезирующей, гипотензивной, антипаркинсонической и мхолинолитической активностью и находят применение в медицинской практике в качестве химиотерапевтических средств.

К моменту наших исследований в литературе отсутствовали какие-либо данные о взаимодействии скополамина с аминами с целью синтеза новых бициклических производных пиперидина.

В настоящей работе, используя гидробромид скополамина (73) и вторичные амины – диэтиламин (74), пиперидин (75), морфолин (76) и L-пролин (77), нам удалось разработать новый метод синтеза производных -аминокислот, содержащих скопиновый фрагмент и представляющих интерес в качестве физиологически активных соединений.

Схема H Me H Me N Br N O O R2NH 74- H Me O O N Br O O Ph Ph O 120oC, A 78a-c NR7 ч Ph O 73 Me C O OH OH N N H N H O H 77 Ph Мольное соотношение O O O 73 : амин = 1 : O O ( 75, 78b), R2NH : Et2NH (74, 78a), NH O NH (76, 78c) Так, нагревание гидробромида скополамина 73 с диэтиламином 74 (мольное соотношение реагентов 1 : 3) при 120оС приводит к скопиновому эфиру 3-(N,Nдиэтиламино)-2-фенилпропионовой кислоты (78a) с выходом ~10%. Взаимодействие гидробромида скополамина 73 с пиперидином 75 и морфолином 76 протекает гораздо эффективнее и дает скопиновые эфиры 3-(N-пиперидинил)- (78b) и 3-(N-морфолино)-2фенилпропионовой кислоты (78c) с выходами 88 и 70% соответственно. Во всех случаях наблюдается рацемизация хирального центра кислотного фрагмента скополамина, при этом в данных условиях раскрытия эпоксидного цикла молекулы скополамина под действием указанных аминов не происходит.

В отличие от аминов 74-76 взаимодействие L-пролина (77) с гидробромидом скополамина 73 протекает как реакция этерификации и с выходом 95% дает оптически активный скопиновый эфир 3-(пирролидин-2-илкарбонилокси)-2-фенилпропионовой кислоты (79), содержащий два (S)-асимметрических центра.

При введении в реакцию 1,3-диаминопропана или водного раствора диэтиламина, или скополамина, а не его гидробромида 73, гораздо быстрее происходит гидролиз сложноэфирной связи скополамина, ведущей к образованию скополина (6-метил-2-окса-6азатрицикло[3.3.1.03,7]нонан-4-ола) и троповой (3-гидрокси-2-фенилпропионовой) кислоты. Интересно отметить, что при использовании изопропиламина или моноэтаноламина образуется сложная смесь продуктов.

Синтез эфиров -аминокислот 78a-c, по-видимому, протекает через стадию образования скопинового эфира 2-фенилпропен-2-овой кислоты (A) с последующим присоединением аминов по связи С=С по реакции Михаэля, о чем свидетельствует рацемизация оптически активного (–)-S-центра кислотного фрагмента скополамина.

Таким образом, нами предложен способ получения производных скопинового эфира 3-амино-2-фенилпропионовой кислоты взаимодействием гидробромида скополамина с вторичными аминами.

6. Синтез N-производных цитизина Алкалоид хинолизидинового ряда – цитизин ((1R,5S)-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5метанопиридо[1,2-a][1,5]диазоцин-8-он), содержащий в своей структуре 3,7диазабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент, благодаря своей доступности является перспективным синтоном для получения оптически активных функциональных производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанового ряда.

Цитизин и его производные привлекают внимание исследователей благодаря широкому спектру биологической активности (спазмолитической, инсектицидной, холинэргической, анальгетической), которая обусловлена его высоким сродством к никотин-ацетилхолиновым нейрорецепторам (nAChRs). В связи с этим исследования в области целенаправленного синтеза новых производных цитизина, обладающих биологической активностью, являются актуальной задачей и представляют практический интерес.

При кипячении цитизина с двукратным избытком бензохинона или 1,4нафтохинона в толуоле в атмосфере аргона в течение 40 ч получены соответствующие (Nцитизинил)-1,4-хиноны 81 или 82 с выходом 80 и 65%. В реакционной массе обнаружен также гидрохинон, что позволяет предположить следующую последовательность реакций на примере цитизина с бензохиноном: образование первоначально 2,5-ди(Nцитизинил)гидрохинона, окисление которого исходным 1,4- хиноном приводит к конечному продукту процесса 81, а 1,4-бензохинон при этом восстанавливается до гидрохинона. Присоединение цитизина к бензохинону в положение 2 и 5 доказано на основании данных спектров ЯМР С соединения 81, в котором химические сдвиги сигналов атомов С14 и С17 совпадают и составляют 182.22 м.д. При присоединении цитизина в положение 2 и 6 углеродные атомы карбонильных группы бензохиноновой части были бы неэквивалентны.

Схема O O N O N N 80% O O N NH O толуол, O N O 40 ч N O O N Мольное соотношение 65% 24 : хинон = 1 : O O При взаимодействии цитизина с диметилмалеатом в толуоле при 1450С за 65 ч образуется смесь продуктов реакции, из которых выделены диметил-2-(N-цитинизил) сукцинат (83) и диметилфумарат с выходами соответственно 36 и 7%. Образование диметилфумарата объясняется изомеризацией диметилмалеината в условиях реакции.

Схема CO2Me CO2Me NH N CO2Me N N толуол, 65 ч CO2Me O O 80 83, 36% Согласно спектральным данным, соединение 83 является смесью двух эпимеров в соотношении 55 : 45 за счёт образования нового асиммертического центра при С(14).

С целью получения циклопропановых производных цитизина исследовано взаимодействие цитизина, N-аллилцитизина c диазометаном или метилдиазоацетатом в присутствии широко используемых в лабораторной практике катализаторов Cu(CF3SO3)2, Pd(OAc)2, Pd(acac)2, Rh2(CF3CO2)4, Co(BF4)2·6H2O, обладающих высокой активностью.

Схема NH NCH2R [kat] RCHNN N O O 84: R = H, (98%), 85: R = CO2Me, (21%) R = H ([cat] : Co(BF4) 6 H2O or Cu(OTf)2); R = CO2Me ([cat] : Rh2(OAc) Так, при взаимодействии цитизина (80) с СН2N2 в присутствии Co(BF4)2·6H2O и Cu(CF3SO3)2 образуется N-метилцитизин (84) с количественным выходом. Палладиевые и родиевые катализаторы не проявили активности в данной реакции, что, вероятно, связано с образованием координационно-насыщенных комплексов с цитизином.

Реакция цитизина с диазоуксусным эфиром под действием Rh2(OAc)4 приводит к образованию с выходом 21% метилового эфира N-цитизинилуксусной кислоты (85) - продукта внедрения карбена по связи N-H, как и в случае с диазометаном. Следует отметить, что другие вышеприведённые соли оказались не активными в данной реакции.

N-Аллилцитизин (86), полученный с выходом 87% в результате взаимодействия цитизина с аллилбромидом в ацетоне в присутствии безводного K2CO3, не вступает в реакцию с диазометаном и этилдиазоацетатом в присутствии солей Cu(CF3SO3)2, Pd(OAc)2, Pd(acac)2, Rh2(CF3CO2)4, Rh2(OAc)4 и возвращается из реакции в неизменном виде.

Известно, что гетероциклы ряда 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана проявляют антиаритмическую активность. Однако для цитизина и его производных к началу наших исследований отсутствовали сведения по антиаритмической активности.

С целью синтеза новых производных цитизина и изучения зависимости строение – антиаритмическая активность в ряду N-(гидроксиалкил)- и N-аминоалкилпроизводных цитизина разработаны методы синтеза данных соединений.

В результате реакции цитизина с окисью этилена получен N-(2гидроксиэтил)цитизин (87) с высоким выходом.

Схема OH NH N O MeOH + N N 0-5 0C O O 95 % 87, Ряд производных N-(2-гидроксиалкил)цитизина синтезированы в результате восстановления N-(2-оксоалкил)цитизинов 89а-с, полученных с выходами 95-99% в результате реакции цитизина 80 с соответствующими бромкетонами (бромацетон 88а, 1адамантил-2-бромметилкетон 88b, бромацетофенон 88с) в безводном ацетоне в течение ч в присутствии K2CO3.

Для исследования влияния оптически активного центра цитизина и природы гидрида металла на процесс образования нового центра асимметрии путём превращения карбонильной группы соединений 89а-с во вторичную спиртовую изучено их восстановление NaBH4, LiAlH4, (i-Bu)2AlH и AlH3•NMe3.

При восстановлении кетонов 89а-с NaBH4 в метаноле в течение 1 ч образуются с высокими выходами соответствующие аминоспирты в виде смеси диастереомеров (R)90a-c и (S)-90a-c. При этом влияние хиральных центров цитизина практически отсутствует. Соотношение диастереомеров 90a,c не зависит от строения исходного кетона 89а,с и составляет 1 : 1. При введении объёмного адамантильного заместителя в молекулу N-(2-гидроксиэтил)цитизина стереоселективность реакции меняется незначительно, и аминоспирты (R)-90b и (S)-90b образуются с 20% диастереомерным избытком изомера (S)-90b, имеющего S-конфигурацию хирального центра С(15).

Схема O O NH N NaBHR K2CO+ BrH2C R i-PrOH N N ацетон 95-98% 95-98% 88a-c O O 89a-c H R HO R N C N C OH 4 H + N 2 N (R)-90a-c (S)-90a-c O O [] 225 (CHCl3) [] (R)-90c (R)-90b, 153 (CHCl3) (R)-4 : (S)-D D :

a 1 [] (S)-90с 190 (CHCl3) (S)-90b, 99 (CHCl3) [] D D :

b 1 1.:

c :

3.Восстановитель: (i-Bu)2AlH - ионол b :

2.c R= Me (a), Ad (b), Ph (c) На примере восстановления кетона 89с NaBH4 исследована стереохимия восстановления кетогруппы в спиртовую группу в присутствии различных добавок (табл.

1). Так, восстановление кетона 89c NaBH4 в присутствии CeCl3•7H2O в i-PrOH в течение ч приводит к небольшому избытку аминоспирта (R)-90c, имеющего R-конфигурацию хирального центра С(15) (соотношение (R)-90c : (S)-90c = 1.9 : 1). При использовании в качестве растворителя MeOH, EtOH, EtOH – H2O или i-PrOH – H2O выход смеси диастереомеров уменьшается, при этом соотношение практически не меняется и составляет 1:1.

Восстановление кетона 89с NaBH4 в присутствии Et3N показало, что при добавлении в реакционную массу 2-кратного мольного избытка Et3N к NaBH4 образуются с количественным выходом аминоспирты (R)-90c и (S)-90c в соотношении 1.9 : 1.

Дальнейшее увеличение содержания Et3N до 4-кратного мольного избытка по отношению к NaBH4 не влияет на выход аминоспиртов, при этом соотношение диастереомеров (R)- 90c и (S)- 90c составляет 1 : 1.

Изучение влияния температуры на восстановление кетона 89с LiAlH4 показало, что наибольший избыток диастереомера (R)-90c ((R)-90c : (S)-90c = 1.9 : 1) наблюдается при 0°C, при этом общий выход аминоспиртов (R)-90c, (S)-90c составил 99%. Дальнейшее понижение температуры до -78°C не влияет на стереоселективность реакции.

Нами установлено, что восстановление 89с системой LiAlH4–()-ментол (мольное соотношение 1 : 1), хорошо зарекомендовавшей себя при стереоселективном восстановлении -аминокетонов, не оказывает значительного влияния на стереоселективность реакции. В данном случае выход аминоспиртов (R)-90c, (S)-90c не превышает 44% при их соотношении равном 1.5 : 1.0. Увеличение содержания ()ментола в системе до 3-кратного мольного избытка по отношению к LiAlH4 приводит к дезактивации восстановителя, образования спиртов не наблюдается. Из реакционной массы был выделен только кетон 89с.

Таблица 1. Влияние условий реакции и природы восстановителя на выход диастереомеров (R)-4 и (S)- Мольное Растворитель Tемпе- Время, Общий Соотношение Восстановитель соотно- ратура, ч выход, (R)-4 : (S)-шение °С % 3 : MH NaBH4 1 : 2 i-PrOH 20 1 98 1 : NaBH4-CeCl3•7H2O* 1 : 2 i-PrOH 20 1 98 1.9 : NaBH4–Et3N* (1 : 1) 1 : 1.25 i-PrOH 20 4 95 1.5 : (1 : 2) 1 : 1.25 i-PrOH 20 4 99 1.9 : LiAlH4 1 : 2 CH2Cl2 0 2 99 1.9 : LiAlH4–(–)-ментол (1 : 1) 1 : 2 CH2Cl2 0 2 44 1.2 : (1 : 2) 1 : 1 CH2Cl2 2 0 - (i-Bu)2AlH 1 : 8 СH2Cl2 0 2 99 1 : 1.HO (i-Bu)2AlH– 1 : 8 СH2Cl2 78 2 70 1 : 2.(1 :1.25) AlH3• NMe3* 2 : 1 C6H6 20 2 95 1 : 1.• Применялся обратный порядок прибавления реагентов: восстановитель к кетону 3.

В отличие от NaBH4 и LiAlH4, восстановление которыми приводит к преимущественному образованию аминоспирта (R)-конфигурации, использование в качестве восстановителей (i-Bu)2AlH, реагента Ямамото ((i-Bu)2AlH–ионол) или AlH3•NMe3 приводит к преимущественному образованию диастереомера (S)-90c, имеющего S-конфигурацию хирального центра С(15). Так, при 8-кратном мольном избытке (i-Bu)2AlH с количественным выходом образуются аминоспирты (R)-90c и (S)-90c в соотношении 1 : 1.2. Восстановление соединения 89с (i-Bu)2AlH в присутствии ионола в соотношении 89c: (i-Bu)2AlH : ионол равном 1 : 8 : 10 в CH2Cl2 при 78oC дает аминоспирты (R)-90c и (S)-90c в соотношении 1 : 2.3 с общим выходом 70%. Комплекс AlH3•NMe3 превращает кетон 3с в аминоспирты (R)-4, (S)-4 при 20°С в бензоле с выходом 95% и соотношением диастереомеров (R)-90c и (S)-90c, равном 1 : 1.2.

Ни в одном из проведенных экспериментов не наблюдалось восстановления амидной группы пиридонового кольца производных N-(2-оксоэтил)цитизина 89a-с.

Абсолютная конфигурация аминоспиртов (R)-90с и (S)-90с установлена на основании данных рентгеноструктурного анализа диастереомера (R)-90с (рис. 1), выделенного из смеси диастереомеров препаративной ВЭЖХ.

Следует отметить, что существенное увеличение стереоселективности реакции удалось достичь при восстановлении кетона 89b реагентом Ямамото ((i-Bu)2AlH–ионол), в условиях подобранных для кетона 89с. В этом случае аминоспирты (R)-90b и (S)-90b образуются с общим выходом 72% и в соотношении равном 1 : 3.5.

Схема OH H HO H N C N C + N N (R)-90b (S)-90b O O Ac2O/AcOH OAc H AcO H N C N C + N N [б][б](R)-91b, 168o (S)-91b, 70o D D O O KOH KOH MeOH MeOH [б]20 153o (R)-90b, (S)-90b, [б]D 99o D Конфигурация атомов углерода C(15) в соединениях (R)-90b и (S)-90b установлена на основании данных рентгеноструктурного анализа N-[2-(1-адамантил)-2-ацетокси этил]цитизина (R)-91b (рис.3), который выделили с помощью ВЭЖХ из смеси ацетилированных аминоспиртов (R)-91b и (S)-91b, полученных с количественным выходом при кипячении смеси аминоспиртов (R)-90b и (S)-90b с уксусным ангидридом в среде уксусной кислоты в течение 5 ч. Согласно РСА N-[2-(1-адамантил)-2ацетоксиэтил]цитизин (R)-91b содержит в своей структуре одну молекулу воды, несмотря на то, что после перекристаллизации из смеси MeOH : H2O (объемное соотношение 3 : 1) соединение (R)-91b сушили при 70 оС в вакууме (1 мм. рт. ст.) в течение 2 ч. В результате щелочного гидролиза ацетатов (R)-91b или (S)-91b под действием KOH в MeOH при 20оС получены с количественным выходом спирты (7R,9S,15R)- (R)-90b и (7R,9S,15S)-N-[2-(1адамантил)-2-гидроксиэтил]цитизины (S)-90b в индивидуальном виде.

Общее представление о строении молекулы N-[2-(1-адамантил)-2-ацетоксиэтил]цитизина (R)-91b в кристаллической фазе дает рис. 2. В кристаллической структуре (R)-91b реализуется внутримолекулярная водородная связь молекулы воды с карбонильной группой пиридонового кольца (длина связи 2.855(2) , О–Н = 0.96, С=О···Н = 1.91(3) , O-H···O=C = 169(3) и ацетильным фрагментом молекулы (длина связи 2.872(2) , О-Н = 0.78(3), С=О···Н = 2.11(3) , O-H···O=C = 165(3)).

Рис. 1. Рис. 2. Строение молекулы (7R,9S,15R)- Рис. 2. Строение молекулы (7R,9S,15R)-NN-(2-гидрокси-2-фенилэтил)цитизина (R)-90с [2-(1-адамантил)-2ацетоксиэтил]цитизина по данным РСА (R)-91b по данным РСА.

В целом с учетом экспериментальных погрешностей, связи и валентные углы цитизинового фрагмента соединения (R)-90с и (R)-91b незначительно отклоняются от литературных данных, приведенных для цитизина и его производных. Цитизиновый фрагмент принимает конформацию кресло-кресло с экваториальным расположением заместителя при атоме азота N(12). По данным РСА атом углерода С(15) в соединениях (R)-90с и (R)-91b имеет R-конфигурацию.

Схема H HO CH2Cl CH2Cl N C N C a H OH + 86% N N (S)-O O (R)-O NH Cl N N N O OH b N N 65% O O a: MeOH, мольное соотношение 1 : эпихлоргидрин = 1 : 2;

b: MeOH - H2O (объемное соотношение 3 : 2), мольное соотношение 1 : эпихлоргидрин = 2 : Cинтез других N-(2-гидроксиалкил)цитизинов реализовали путем взаимодействия цитизина с эпихлоргидрином. Нами предложен селективный метод получения как N-(2гидрокси-3-хлорпропил)цитизина, так и 1,3-ди(N-цитизинил)пропан-2-ола. Так, кипячение цитизина с 2-х кратным мольным избытком эпихлоргидрина в течение 2 ч в MeOH проходит с раскрытием эпоксидного цикла и приводит с общим выходом 86% к селективному образованию N-(2-гидрокси-3-хлорпропил)цитизина (92) в виде смеси диастереомеров (R)-92 и (S)-92 в соотношении 1 : 1.3. При использовании в качестве растворителя MeOH-H2O (объемное соотношение 3 : 2), взаимодействие цитизина с эпихлоргидрином приводит к селективному образованию соединения 93 с выходом 65%.

При кипячении смеси диастереомеров (R)-92 и (S)-92 с 15%-ным водным раствором KOH в MeOH получена смесь изомеров N-(2-гидрокси-3-метоксипропил)цитизина (R)-и (S)-94 с общим выходом 80%.

Схема N OCH3 N OCH(R)-KOH OH OH + + N N MeOH-H2O (S)-80% (R)-O O (S)-Образование метоксипроизводных (R)-94 и (S)-94 может протекать как через нуклеофильное замещение атома хлора, так и раскрытие оксиранового интермедиата, который может быть получен в этих условиях в результате отщепления HCl.

В основу двухстадийного синтеза N-(3-гидроксипропил)- и N-(3гидроксибутил)цитизинов, содержащих гидроксигруппу в 3-положении алкильного заместителя, положена реакция Михаэля цитизина 80 с метиловым эфиром акриловой кислоты и винилметилкетоном. Так, реакция Михаэля цитизина 80 с метилакрилатом в MeOH при 20oС в течение 48 ч приводит к образованию метилового эфира 3-(Nцитинизил)пропионовой кислоты (95) с выходом 95%. При восстановлении эфира аминокислоты 95 LiAlH4 в CH2Cl2 при 25oС в течение 2 ч образуется N-(3гидроксипропил)цитизин (96) с выходом 90%.

Схема CO2Me NH N CO2Me LiAlHN N CH2Cl2, 25oC MeOH, 20oC 2 ч 48 ч O 80 95, 95% O [] 207 (CHCl3) D N OH N 96, 90% O 119 (CHCl3) [] D Взаимодействие цитизина с винилметилкетоном в аналогичных условиях дает с количественным выходом N-(3-оксобутил)цитизин (97), восстановление которого NaBH4 в метаноле или изопропаноле при 20оС приводит к образованию с выходом 95% смеси двух диастереомеров N-(3-гидроксибутил)цитизина (R)-98 и (S)-98 в соотношении 1 : 1.

Соотношение диастереомеров (R)-98 и (S)-98 определяли по соотношению площадей сигналов протонов метильных групп, которые проявляются в спектре ЯМР Н в виде дублетов при H 0.94 и 0.97 м.д.

Схема O O NH N NaBHN MeOH, 20oC N ROH, 20oC, 2 ч 48 ч 95% 97, 98% O O [] 172 (CHCl3) D OH OH N N + N N O (R)-98 O (S)-1 : Следует отметить, что нам не удалось ввести в аналогичную реакцию с цитизином метиловые эфиры метакриловой и коричной кислот, а также дибензилиденацетон.

Известно, что соединения, содержащие полиметиленаминовые фрагменты, применяются при создании противотуберкулёзных, имуннодепресивных, антипролиферативных препаратов.

С целью получения новых биологически активных соединений, содержащих 1,2этилен- или 1,3-пропилендиаминовый фрагменты, нами синтезированы 2-(Nцитизинил)этанамид (100), 3-(N-цитизинил)пропанамид (102), N-(2-аминоэтил)- (101) и N(3-аминопропил)цитизины (102). В качестве исходных соединений были выбраны метиловый эфир N-цитизинилуксусной кислоты (99), полученный с выходом 82% при кипячении цитизина с метиловым эфиром монобромуксусной кислоты (безводный ацетон, K2CO3, 2 ч), а также синтезированный ранее метиловый эфир 3-(Nцитинизил)пропионовой кислоты 95.

Обработка эфиров аминокислот 99 или 95 водным раствором NH4OH в присутствии NH4Cl при 20-220С в течение 4 ч приводит к образованию амидов 100 или 102 с выходами 80%. Восстановление амидов 100 или 102 12-кратным мольным избытком (i-Bu)2AlH при кипячении в CH2Cl2 в течение 2 ч дает N-(2-аминоэтил)цитизин 101 или N(3-аминопропил)цитизин 103 с выходами соответственно 15 или 98%.

Схема O CO2Me N N ( )n NH( )n (i-Bu)2AlH NH4OH N N NH4Cl CH2ClO 99, 95 20oC, 2 ч O 100 (80%), 102 (80%) 40oC, 2 ч N ( )n NHN n = 1 (99, 100, 101); n = 2 (95, 102, 103) O 101 (15%), 103 (98%) Уменьшение мольного соотношения (i-Bu)2AlH : амид до 10-кратного снижает выход целевого амина 103 до 90%.

При использовании в качестве восстановителя LiAlH4 (кипячение в CH2Cl2 в течение 48 ч) выход амина 103 не превышает 40%.

Таким образом, предложен целый ряд новых N-замещённых производных цитизина в результате реакции Михаэля, реакций замещения, восстановления, метинилирования, представляющие интерес в качестве потенциальных биологичеки активных соединений.

7. Результаты фармакологических испытаний.

Ряд синтезированных азотистых гетероциклов исследовались на антиаритмическую, анальгетическую и ноотропную активности в группе фармакологических исследований лаборатории биоорганической химии Института органической химии Уфимского научного центра РАН под руководством д.м.н. Зарудия Ф. С. и к.б.н. Басченко Н. Ж.

Известно, что азотистые гетероциклы ряда пиразина, 3-аза- и 3,7диазабицикло[3.3.1]нонанов проявляют антиаритмическую активность. Однако для цитизина и его производных, а также гексагидропиримидинов к началу наших исследований отсутствовали сведения по антиаритмической активности. Мы предположили, что близкие им по составу и строению производные цитизина и нитрогексагидропиримидина также могут обладать антиаритмическими свойствами.

Антиаритмические свойства соединений изучали на аконитиновой и хлоридкальциевой моделях аритмии сердца. В качестве препаратов сравнения использовали ряд известных антиаритмических средств (табл.).

В результате установлено, что гидрохлориды 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3азабицикло[3.3.1]нон-6-ена 14, N-(2-гидроксиэтил)- 87, N-(2-гидрокси-2-фенилэтил)- 90c, N-(2-гидроксипропил)- 90a и N-[2-(1-адамантил)-2-гидроксиэтил]цитизинов 90b, а также 1,3-диметил-5-нитро-5-[(метоксикарбонил)этил]гексагидропиримидин 39a проявляют выраженную эффективность на обеих моделях аритмии и имеют по сравнению с известными антиаритмиками больший антиаритмический индекс (отношение летальной дозы к эффективной дозе ЛД50/ЕД50). Гидрохлорид N-(2-гидроксипропил)цитизина 90a не обладает антиаритмической активностью на аконитиновой модели, а гидрохлориды N-(2гидрокси-3-хлорпропил)- 92, N-(3-гидроксипропил)- 96, N-(3-гидроксибутил)- 98, N-(2- аминоэтил)- 101, N-(3-аминопропил)цитизинов 103 и 3,7-диметил-9-тиа-3,7диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксид 56a – не активны на аконитиновой и хлоридкальциевой моделях аритмии.

Исследование анальгетической активности синтезированных соединений проводилось на модели химического болевого раздражения. Установлено, что гидрохлориды N-[2-(1-адамантил)-2-гидроксиэтил]- 90b, N-(2-гидрокси-3хлорпропил)цитизинов 92 в дозе 2 мг/кг и гидрохлорид N-(2-гидрокси-2- Таблица 2. Эффективность производных 3-аза-, 3,7-диазабициклох[3.3.1]нонанов и гексагидропиримидина на аконитиновой и хлоридкальциевой моделях аритмий в сравнении с известными препаратами Антиаритмический Антиаритмический эффект ED50 мг/кг, индекс LD50/ED50, Гидрохлорид LD50 модель модель соединения мг/кг CaCl2 Аконити- CaCl2 аконити- новая новая NONCH2CH2OH 265 0,105 0.25 1060 25HCl NO14b N(CH2)2OH HCl N 1500 0,135 0.15 11111 100O H Cl + Ph N 98.0 0.40 0.52 245 1OH N O 90с H Cl + N 86.4 0.47 - 184 - OH N 7a O 90a H Cl + Ad N 70.7 0.45 0.46 157 1OH N 7b O 90b O2N CO2Me 500 0.20 0.30 2500 16N N Me Me 39a Лидокаин 39.4 7.5 7.8 5.3 5.Пропранолол 28.0 0.8 5.7 - 4.Этмозин 16.4 - 0.28 - 58.Новокаинамид 110.0 - 41.0 - 2. фенилэтил)цитизина 90c в дозе 5 мг/кг обладают анальгетической активностью сравнимой с действием препарата сравнения - кетанов в дозе 2 мг/кг.

Известно, что производные 1,4–тиазина применяются в настоящее время в качестве нейролептических препаратов. Однако в литературе отсутствуют какие-либо данные по физиологической активности бициклических производных тиазина - нового класса соединений 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов. Исследование ноотропной активности 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида 56a проводилось на модели условной реакции пассивного избегания (УРПИ) для оценки влияния на обучаемость и фиксацию памятного следа. Показано, что соединение 56a относится к 4-му классу опасности - мало опасное вещество (ГОСТ 12.1.007-76) и в дозе 34.4 мг/кг (1/15 LD50) превосходит по ноотропной активности применяемый в настоящее время препарат сравнения - пирацетам - в терапевтической дозе 400 мг/кг.

Таким образом, на основании предварительно полученных данных можно рекомендовать для дальнейших фармакологических исследований следующие вещества:

3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен 14b и N-(2гидроксиэтил)цитизин 87.

ВЫВОДЫ 1. Разработаны однореакторные методы синтеза полифункциональных 3,7диазабицикло[3.3.1]нонанов путем многократной конденсации -нитрокетонов, 1,3динитропропанов, диэфиров ацетондикарбоновой и сульфондиуксусной кислот с формальдегидом и первичными алифатическими аминами, моноэтаноламином, эфирами аминокислот в условиях реакции Манниха. На основе проведённых исследований впервые предложен удобный способ получения нового класса соединений - 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов, а также аминокислот неприродного происхождения, содержащих 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент. Показано, что образование 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов из оптически активных аминокислот протекает без рацемизации асимметрического центра.

Установлено, что формирование соответствующих 1,5-динитро-3,7диазабицикло[3.3.1]нонанов происходит через стадию образования 3,5динитропиперидина, а 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов – через 1,4тиазин-1,1-диоксид. Показано, что выход образующихся азотистых гетероциклов существенно зависит от природы СН-кислоты, амина и условий проведения реакции.

2. Установлено, что Ni-Ренея и Pd/C являются эффективными катализаторами восстановления третичных нитрогрупп в 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енах и в 1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанах.

3. Разработан однореакторный метод синтеза нитрозамещенных пиперидинов, гексагидропиримидинов в условиях реакции Манниха с использованием метиловых эфиров нитрокарбоновых кислот (нитроуксусной, нитропропионовой и нитробутановой кислот). Установлено, что метиленовые протоны, находящиеся в положении к сложноэфирной группе в эфирах нтрокарбоновых кислот, не активны в условиях реакции Манниха. Создан способ получения 1,3-дизамещенных-5-нитро-5[2-(метоксикарбонил)этил]гексагидропиримидинов - синтонов для синтеза практически важных труднодоступных пирролидин-2-онов, содержащих в своей структуре спиросочлененный гексагидропиримидиновый фрагмент.

4. Разработан удобный метод синтеза 1,5-диазабицикло[3.3.1]нонанов, а также С-18 и С22 тетраазамакроциклов, содержащих гексагидропиримидиновые фрагменты, на основе реакции метил(4-нитро)бутаноата с формальдегидом и ,-диаминами, в том числе с диметиловым эфиром L-лизина.

5. Создан способ получения производных скопинового эфира 3-амино-2фенилпропионовой кислоты взаимодействием гидробромида скополамина с вторичными аминами. Показано, что синтез скопиновых эфиров 3-амино-2фенилпропионовых кислот проходит через промежуточное образование скопинового эфира 2-фенилпроп-2-еновой кислоты с последующим присоединением амина к двойной связи С=С по реакции Михаэля с одновременно протекающей рацемизацией оптически активного (-)-S центра кислотного фрагмента скополамина.

6. Разработаны методы функционализации алкалоида цитизина с целью получения N(гидроксиалкил)-, N-(3-аминоалкил)цитизинов, а также производных 1,4-бензо- и 1,4нафтохинонов, представляющих интерес в качестве биологически активных соединений. На примере N-(2-оксо-2-фенилэтил)цитизина исследовано восстановление кето-группы гидридами металлов. Установлено, что применение NaBH4 или LiAlHприводит к преимущественному образованию аминоспирта с R-кофигурацией, а при использовании (Bui)2AlH или AlH3•Me3N – с S-конфигурацией атома углерода при вторичной гидроксильной группе.

7. Синтезированы хиральные комплексы меди(II) и палладия(II), содержащие L,L-3,7ди[2-(4-гидроксифенил)-1-(метоксикарбонил)этил)]-1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он в качестве лиганда. Показано, что каталитическая система трифлат меди(II) - L,L-3,7-ди[2-(4-гидрокси-фенил)-1(метоксикарбонил)этил)]-1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он является энантиоселективным катализатором циклопропанирования стирола метилдиазоацетатом.

8. В ряду синтезированных соединений выявлены вещества с высокой антиаритмической активностью – это 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен, N-(2гидроксиалкил)цитизины, 1,3-диметил-5-нитро-5-[2-(метоксикарбонил)этил]гексагидропиримидин), которые при низкой токсичности превосходят применяемые в настоящее время антиаритмические препараты. Установлена зависимость строение – антиаритмическая активность N-(2-гидроксиалкил)цитизинов, возрастающая в ряду N(2-гидроксиэтил)-, N-[2-(1-адамантил)-2-гидроксиэтил]-, N-(2-гидроксипропил)-, N-(2гидрокси-2-фенилэтил)цитизинов на хлоридкальциевой модели аритмии. На примерах N-(2-гидроксиэтил)цитизина и 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азаби цикло[3.3.1]нон-6-ена, показано, что введение гидроксиэтильного фрагмента приводит к появлению антиаритмической активности. Выявлено соединение – 3,7-диметил-9тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксид, которое при низкой токсичности обладает высокой ноотропной активностью.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

Статьи.

1. Юнусов М.С., Докичев В.А., Пухлякова О.А., Байбулатова Н.З., Майданова И.О., Хакимова Т.В. N-Алкилирование цитизина соединениями, содержащими активированную С=С-связь. // Журн. орган. химии. - 2000. - Т. 36. - Вып. 9. - С. 14041406.

2. Ярмухамедов Н.Н., Байбулатова Н.З., Хакимова Т.В., Спирихин Л.В., Докичев В.А., Юнусов М.С. Восстановление 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон6-ена. // Изв. АН, Сер. хим. – 2001. - № 2. - С. 255-257.

3. Ярмухамедов Н.Н., Байбулатова Н.З., Докичев В.А., Томилов Ю.В., Юнусов М.С.

Новый путь синтеза 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов. // Изв. АН, Сер. хим. – 2001. - № 4. - С. 721-722.

4. Хисамутдинова Р.Ю., Ярмухамедов Н.Н., Габдрахманова С.Ф., Карачурина Л.Т., Сапожникова Г.А., Байбулатова Н.З., Басченко Н.Ж., Зарудий Ф.С. Синтез и антиаритмическая активность гидрохлорида N-(2-гидроксиэтил)цитизина и 3-(2гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена. // Хим.-фарм. журн. – 2004. - № 6. - С. 27-28.

5. Ярмухамедов Н.Н., Байбулатова Н.З., Докичев В.А., Хакимова Т.В., Спирихин Л.В., Томилов Ю.В., Юнусов М.С. Одностадийный синтез замещённых 3,5динитропиперидинов и 1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов из 1,3динитропропанов. // Изв. АН, Сер. хим. – 2005. - № 2. – С. 405-411.

6. Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Латыпова Д.Р., Юнусов М.С., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Синтез 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов. // Изв. АН, Сер. хим. - 2005. - № 2. - С. 469-470.

7. Шакиров Р.Р., Власова Л.И., Шишкин Д.В., Ярмухамедов Н.Н., Байбулатова Н.З., Семесько Д.Г., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Взаимодействие 5-нитропентан-2-она и метиловых эфиров 4-нитробутановых кислот с метиламином и формальдегидом в условиях реакции Манниха. // Изв. АН, Сер. хим. - 2005. - №7. - С. 1687-1693.

8. Шакиров Р.Р., Ярмухамедов Н.Н., Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Хисамутдинова Р.Ю., Габдрахманова С.Ф., Карачурина Л.Т., Басченко Н.Ж., Зарудий Ф.С. Синтез и антиаритмическая активность метилового эфира 1,3-диметил-5-нитро-5(гексапиримидинил)пропионовой кислоты. // Хим.-фарм. журн. – 2006. - Т. 40. - № 1.

С. 29-30.

9. Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Лобов А.Н., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Синтез производных скопинового эфира 2-фенил-3-аминопропионовой кислоты. // Изв. АН, Сер. хим. - 2006. - №11. - С. 2046-2047.

10 Лобов А.Н., Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Спирихин Л.В. Установление структуры новых производных скопинового эфира 2-фенил-3-аминопропионовой кислоты. // Башкирский химический журнал. – 2007. - Т. 14. - №1. - С. 15-18.

11. Шишкин Д.В., Шаймуратова А.Р., Лобов А.Н., Байбулатова Н.З., Спирихин Л.В., Юнусов М.С., Макара Н.С., Басченко Н.Ж., Докичев В.А. Синтез и биологическая активность производных N-(2-гидроксиэтил)цитизина. // Химия природ. соединений. – 2007. - № 2. - С. 157-162.

12. Шишкин Д.В., Мухамедьярова Э.Р., Байбулатова Н.З., Докичев В.А., Томилов Ю.В.

Синтез и структура диастереомеров N-(2-(1-адамантил)-2-гидроксиэтил)цитизина. // Химия природ. соединений. – 2007. - № 3. - С. 244-247.

13. Шишкин Д.В., Байбулатова Н.З., Юнусов М.С., Докичев В.А. Синтез N-замещённых цитизинов. // Вестник Башкирского университета. – 2007. - Т. 12. - № 2. - С. 15-17.

14. Шакиров Р.Р., Докичев Т.В., Биглова Р.З., Власова Н.М., Байбулатова Н.З., Талипов Р.Ф. Метиловые эфиры нитроуксусной и 3-нитропропионой кислот в синтезе гексагидропиримидинов и пиперидинов. // Химия гетероцикл. соединений. – 2008. - № 1. - С. 53-61.

15. Латыпова Д.Р., Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Лобов А.Н., Спирихин Л.В., Докичев В.А. Синтез неприродных аминокислот, содержащих 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент. // Химия гетероцикл. соединений. – 2008. - № 8. - С. 1236-1245.

16. Шишкин Д.В., Байбулатова Н.З., Докичев В.А. Однореакторный метод синтеза 1,3ди(N-цитинизил)пропан-2-ола. // Журн. орган. химии. – 2009. – Т. 45. - Вып. 12. - С.

1879-1880.

17. Шишкин Д.В., Байбулатова Н.З., Лобов А.Н., Иванов С.П., Спирихин Л.В., Докичев В.А. Синтез и кристаллическая структура N(12)-(2-гидрокси-2-фенилэтил)цитизина. // Химия природ. соединений. – 2010. – № 1. - С. 56-58.

18. Латыпова Д.Р., Байбулатова Н.З., Докичев В.А. О синтезе тетраазамакроциклических соединений, содержащих нитрогексагидропиримидиновые фрагменты. // Докл. АН. – 2010. – Т. 433. - № 4. – С. 493-497.

19. Латыпова Д.Р., Байбулатова Н.З., Хисамутдинов Р.А., Муринов Ю И., Докичев В.А.

Комплексообразование меди(II) и палладия(II) с L,L-3,7-ди[2-(4-гидроксифенил)-1(метоксикарбонол)этил]-1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оном.

// Журн. неорган. химии. 2011. – Т. 56. - № 6.

Патенты.

20. Патент РФ 2228334. Бюл. - № 13. - 2004. Ярмухамедов Н.Н., Карачурина Л.Т., Хисамутдинова Р.Ю., Зарудий Ф.С., Байбулатова Н.З., Джахангиров Ф.Н., Докичев В.А., Томилов Ю.В., Юнусов М.С., Нефёдов О.М. Гидрохлорид 3-(2-гидроксиэтил) 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена, проявляющий антиаритмическую активность.

21. Патент РФ № 2228179. Бюл. - № 13. - 2004. Ярмухамедов Н.Н., Карачурина Л.Т., Хисамутдинова Р.Ю., Зарудий Ф.С., Байбулатова Н.З., Джахангиров Ф.Н., Докичев В.А., Томилов Ю.В., Юнусов М.С., Нефёдов О.М. Гидрохлорид N-(бетагидроксиэтил)цитизина, проявляющий антиаритмическую активность.

Тезисы докладов научных конференций.

22. Ярмухамедов Н.Н., Пухлякова О.А., Байбулатова Н.З., Вафина Г.Ф., Галин Ф.З., Докичев В.А., Юнусов М.С. 3-Аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны: синтез и биологическая активность. // Тезисы докладов первой Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста. Суздаль. - 2000. - С. 325.

23. Pukhlyakova О.А., Maidanova I.О., Baibulatova N.Z., Dokichev V.А., Galin F.Z., Yunysov M.S. Catalytic interaction of cytisine with diazo compouns. // Book of Abstracts the IV International Symposium Modern Problems of Aliphatic Diazo Compounds Chemistry». St.

Peterburg, Russia. - 2000. - P. 59.

24. Байбулатова Н.З., Ярмухамедов Н.Н., Шакиров Р.Р., Власова Л.И., Шишкин Д.В., Томилов Ю.В., Юнусов М.С. Синтез и химические превращения 3-аза- и 3,7диазабицикло[3.3.1]нонанов. // Тезисы докладов XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Казань. - 2003. - Т. 1. - С.107.

25. Vlasova L.I., Baibulatova N.Z., Yunusov M.S. Synthesis of 9-thia-3,7diazabicyclo[3.3.1]nonane-9,9-diones. // Book of Abstracts XXI European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Sopron, Hungary. – 2004. - С. 200.

26. Shakirov R.R., Vlasova L.I., Yarmukhamedov N.N., Baibulatova N.Z. Nitrocompounds in Synthesis of Nitrogen Heterocycles. // Book of Abstracts XXI European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Sopron, Hungary. – 2004. - Р. 180.

27. Байбулатова Н.З., Ярмухамедов Н.Н., Шакиров Р.Р., Власова Л.И., Докичев В.А., Томилов Ю.В., Юнусов М.С., Нефёдов О.М. Нитросоединения в синтезе азотистых гетероциклов. // Тезисы докладов международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений». СамГТУ, Самара. – 2004. - С. 65-66.

28. Shakirov R.R., Baibulatova N.Z., Dokichev V.A., Tomilov Yu.V. Nitroacids methyl esters in the synthesis of piperidine and hexahydropyrimidine. // Book of Abstracts 20th International Congress of Heterocyclic chemistry. Palermo, Italy. – 2005. – Р. 239.

29. Vlasova L.I., Baibulatova N.Z., Yunusov M.S. The interaction of scopolamine with amines.

// Book of Abstracts 20th International Congress of Heterocyclic chemistry. Palermo, Italy. - 2005. - Р. 478.

30. Baibulatova N.Z. Synthesis of nitric heterocycles of piperidine, hexahydropyrimidine, 3- azaand 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonanes. // Book of Abstracts the 14th European Symposium on Organic Chemistry (ECOC 14). Helsinki, Finland. - 2005. - Р. 344.

31. Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Юнусов М.С. Синтез производных нового класса соединений ряда 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов. // Тезисы докладов V Всероссийского научного семинара и Молодёжной научной школы «Химия и медицина. Новые лекарственные средства. Успехи и перспективы». Уфа. - 2005. – С.

25.

32. Шишкин Д.В., Байбулатова Н.З., Шаймуратова Э.Р., Ханнанов Б.В., Докичев В.А.

Синтез производных N-(2-гидроксиэтил)цитизина. // Book of Abstracts the International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (ACOS-2006). Sudak, Crimea. - 2006. – Р. 194.

33. Dokichev T., Shakirov R., Biglova R., Baybulatova N. Interaction of metyl esters of Nitrocarboxylic acids with formaldehyde and primery amines. // Book of abstracts of Balticum Organicum Syntheticum (BOS 2006). Tallin, Estonya. - 2006. – Р. 79.

34. Латыпова Д.Р., Шакиров Р.Р., Максютова Л.З., Докичев Т.В., Байбулатова Н.З., Биглова Р.З. Синтез полифункциональных пиперидинов и гексагидропиримидинов из нитросоединений по реакции Манниха. // Тезисы докладов IX научной школы – конференции по органической химии. Москва. - 2006. - С. – 228.

35. Байбулатова Н.З., Латыпова Д.Р., Шакиров Р.Р., Власова Л.И., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Аминокислоты в синтезе азотистых гетероциклов. // Тезисы докладов в сборнике «Достижения и перспективы химической науки» XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Москва. - 2007. - Т.1. – С. 115.

36. Латыпова Д.Р., Гарафутдинов А.Р., Байбулатова Н.З., Нигматуллина Р.Г., Кантор Е.А.

Аминокислоты в синтезе 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов. // Тезисы докладов VI Всероссийского научного семинара с молодёжной научной школой «Химия и медицина». Уфа. - 2007. - С. 182-183.

37. Шишкин Д.В., Лобов А.Н., Байбулатова Н.З., Макара Н.С., Басченко Н.Ж., Спирихин Л.В. Синтез и антиаритмическая активность N-(3-гидроксипропил)цитизина. // Тезисы докладов VI Всероссийского научного семинара с молодёжной научной школой «Химия и медицина». Уфа. - 2007. - С. 261.

38. Шишкин Д.В., Байбулатова Н.З. Синтез N(12)-(3-гидроксиалкил)цитизинов и их антиаритмическая активность. // Тезисы докладов Международной научнотехнической конференции «Китайско-российское научно-техническое сотрудничество. Наука образование-инновации». Харбин-Санья, КНР. - 2008. – С. 39.

39. Подгорная Ю.А., Шишкин Д.В., Байбулатова Н.З. Синтез N(12)-(3аминопропил)цитизина. // Тезисы докладов Международной научно-технической конференции «Китайско-российское научно-техническое сотрудничество. Наука образование-инновации» Харбин-Санья, КНР. - 2008. – С. 40. Latypova D.R., Baibulatova N.Z., Dokichev V.A. Amino acids in synthesis of 3,7diazabicyclo[3.3.1]nonane-9-ones. // Book of Abstracts the XI Belgian Organic Synthesis Symposium. Ghent, Belgium. - 2008. - Р. 218.

41. Lobov A.N., Latypova D.R., Baibulatova N.Z., Spirikhin L.V., Dokichev V.A. Assignment of structure of the new N-substituted 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonanes. // Book of Abstracts the «Magnetic Resonance for the Future. Euromar-2008». St. Peterburg, Russia. - 2008. - Р.

162.

42. Шишкин Д.В., Байбулатова Н.З. Синтез N(12)-(2-аминоэтил)- и N(12)-(3-аминопропил)цитизинов. // Тезисы докладов научной конференции «Органическая химия для медицины» (Орхимед - 2008). Черноголовка, Россия. - 2008. - С. 299-300.

43. Байбулатова Н.З., Докичев В.А. 3-Аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны. Синтез и применение. // Материалы Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» Россия, Кисловодск. - 2009. - С. 108-109.

44. Латыпова Д.Р., Байбулатова Н.З., Хисамутдинов Р.А., Муринов Ю.И., Томилов Ю.В.

Синтез оптически активных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов и их применение в реакции асимметрического циклопропанирования. // Материалы Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений».

Кисловодск, Россия. - 2009. - С. 364.

45. Спирихин Л.В., Байбулатова Н.З., Иванов С.П., Лобов А.Н., Латыпова Д.Р., Шишкин Д.В. Разработка подходов к определению конфигурации хиральных центров в производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана методом ЯМР-спектроскопии. // Материалы Всероссийская научной конференции «Химия растительных веществ и органический синтез». Сыктывкар. - 2009. - С. 126-129.

46. Латыпова Д.Р., Байбулатова Н.З. Однореакторный метод синтеза азотистых гетероциклов в условиях реакции Манниха. // Тезисы докладов II Международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество. Наука – образование – инновации». Урумчи, КНР. - 2009. - С. 63.

47. Хисамутдинова Р.Ю., Шишкин Д.В., Байбулатова Н.З., Басченко Н.Ж.

Антиаритмическая активность производных N-(2-гидроксиэтил)цитизина. // Тезисы докладов научно-практической конференции «Биологически активные вещества:

фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения». Новый Свет, Крым. Украина. - 2009. – С. 303.

48. Baibulatova N.Z., Dokichev V.A. One-pot synthesis of nitrogen heterocycles under Mannich Reaction conditions. // Book of Abstracts the IV International Conference ”Multi-Component Reactions and Related Chemistry”. Ekaterinburg, Russia. – 2009. – PS. 1.

49. Латыпова Д.Р., Байбулатова Н.З., Хисамутдинов Р.А., Муринов Ю.И. Комплексы меди(II) и палладия(II) с L,L-3,7-ди[2-(4-гидроксикарбонил)этил]-1,5ди(этоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оном. // Тезисы докладов XXIV международной Чугаевской конференции по координационной химии. СанктПетербург. - 2009. – С. 100.

50. Байбулатова Н.З., Латыпова Д.Р., Докичев В.А. Нитросоединения в синтезе азотистых гетероциклов ряда пиперидина, гексагидропиримидина, 1,5-диаза- и 3,7-дизабицикло[3.3.1]нонанов. // Сборник тезисов Всероссийской конференции «Химия нитросо единений и родственных азот-кислородных систем», посвящённая 100-летию со дня рождения член-корр. АН СССР С.С. Новикова. Москва. - 2009. - С. 46.

51. Байбулатова Н.З., Докичев В.А. Синтез азотистых гетероциклов ряда пиперидина, гексагидропиримидина, 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов. // Book of Abstracts the International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (ACOS-Crimea 2010). Mischor, Crimea. - 2010. – Р. У-03.

52. Латыпова Д.Р., Байбулатова Н.З., Докичев В.А. Синтез производных неприродных -, - и -аминокислот, содержащих гетероциклический фрагмент. // Book of Abstracts the International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (ACOS-Crimea 2010).

Mischor, Crimea. - 2010. – Р. У-33.

53. Камалетдинова Л.М., Шишкин Д.В., Байбулатова Н.З. Синтез N(12)-(2аминоэтил)цитизина. // Тезисы докладов III Международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество. Наука – образование – инновации». Харбин, КНР. - 2010. - С. 71.






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.