WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

ЯКОВЛЕВА  МАРИНА  ПЕТРОВНА

L-МЕНТОЛ, РИЦИНОЛЕВАЯ КИСЛОТА

И 4-МЕТИЛТЕТРАГИДРОПИРАН

В НАПРАВЛЕННОМ СИНТЕЗЕ ЭНДО- И ЭКЗО-ГОРМОНОВ НАСЕКОМЫХ

02.00.03 Органическая химия

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Уфа 2010

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте

органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук.




Научный консультант:

доктор химических наук,

профессор

Ишмуратов Гумер Юсупович


Официальные оппоненты:


член-корреспондент РАН

Кучин Александр Васильевич


доктор химических наук,

профессор

Куковинец Ольга Сергеевна


доктор химических наук,

доцент

Гималова Фануза Арслановна



Ведущая организация:

Учреждение Российской академии наук

Новосибирский институт органической химии

им. Н.Н.Ворожцова РАН



Защита диссертации состоится 23 апреля 2010 г. в на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Учреждении Российской академии наук Институте органической химии Уфимского научного центра РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний;

факс (347) 2356066; e-mail: chemorg@anrb.ru.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Учреждения Российской академии наук Института органической химии Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан 2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор химических наук, профессор Валеев Ф.А.


ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ




Актуальность темы. В интегрированной системе защиты растений и сохранения урожая все возрастающее значение приобретают экологически безопасные средства регулирования численности экономически важных насекомых-вредителей и управление поведением полезных. Наибольший эффект достигается при воздействии на их гормональную систему. Оно может быть как извне (с помощью экзо-гормонов, к которым относятся феромоны), так и внутри организма (с помощью эндо-гормонов, к которым относятся ювенильные гормоны и их аналоги). Эффективность феромонов насекомых и ювеноидов в большинстве случаев зависит от их стереохимической чистоты: для ахиральных объектов решающее значение имеют положение и конфигурация кратных связей, для хиральных – строение и оптическая чистота асимметрических центров. Несмотря на существование большого числа подходов к синтезу низкомолекулярных биологически активных веществ, для их широкого внедрения актуальной задачей остается правильный выбор доступного и возобновляемого исходного сырья и разработка новых и удобных в препаративном плане путей его трансформации в целевые молекулы. Один из них – функционализация доступных природных соединений (с сохранением имеющихся асимметрических центров) и продуктов нефтехимического синтеза.

Для синтеза рацемических аналогов метилразветвленных феромонов насекомых и ювеноидов удобным исходным соединением представляется синтетическое сырье – 4-метилтетрагидропиран. Для получения биологически активных соединений, стереохимия которых существенным образом оказывает влияние на активность, перспективным является использование субстратов, которые уже содержат нужные фрагменты – хиральные центры необходимой конфигурации и оптической чистоты. К таким исходным относится сырье природного происхождения – l-ментол и рицинолевая кислота.

Работа выполнена по приоритетному направлению развития науки, технологии и техники в Российской Федерации «Живые системы» в рамках перечня критических технологий «Технологии экологически безопасного ресурсосберегающего производства и переработки сельскохозяйственного сырья и продуктов питания».

Исследование проведено в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра РАН по темам «Разработка эффективных путей и методов полного синтеза природных соединений и их аналогов с практически важной биологической активностью (регистрационные №№ 01.90.0 011565, 01.99.00 11834, 01.9.40 009075, 0120.0500678) и «Дизайн и направленный синтез органических молекул с заданными свойствами» (регистрационный № 0120.0 801447) при финансовой поддержке гранта «Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе», Программы 2006-РИ-112.0/001/409 «Развитие системы ведущих научных школ как среды генерации знаний и подготовки научно-педагогических кадров высшей квалификации. Проведение научно-исследовательских работ по приоритетным направлениям Программы» (государственный контракт № 02.445.11.7430 от 09 июня 2006 г.), Целевой программы «Интеграция науки и высшего образования России на 2002-2006 годы» и Гранта РФФИ № 08-03-99029-р_офи «Создание препаратов для борьбы с болезнями и вредителями пчел».

Цель работы. Направленный синтез низкомолекулярных биорегуляторов насекомых, основанный на изучении ранее неописанных химических превращений производных 4-метилтетрагидропирана, l-ментола и рицинолевой кислоты, доступных из сырья синтетического («дигидропирановая фракция») и природного (мятное и касторовое масла) происхождения. В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:

1. Исследование продуктов низкотемпературного гидридного восстановления (-)-ментолактона и их синтетического потенциала в синтезе феромонов насекомых.

2. Расширение области применения производных 4-метилтетрагидропирана в синтезе эндо- и экзо-гормонов насекомых на основе продуктов алкилирования ацетоуксусного эфира.

3. Изучение трансформаций производных рицинолевой кислоты в направленном синтезе.

4. Исследование превращений перекисных продуктов озонолиза олефиновых производных l-ментола и рицинолевой кислоты под действием NH2OHHCl и NaBH(OAc)3.

5. Разработка препаративного синтеза 9-оксо-2Е-деценовой кислоты – многофункционального феромона медоносных пчел Apis mellifera – и создание на её основе препарата для пчеловодства.

Научная новизна. Развито перспективное научное направление полного синтеза низкомолекулярных биорегуляторов, основанное на исследовании ранее неизвестных превращений l-ментола, 4-метилтетрагидропирана и производных рицинолевой кислоты, и включающее разработку технологических методов получения большой группы универсальных блок-синтонов ациклического типа (ахиральных и хиральных в рацемической и оптически активной формах) и осуществление на их основе экономичных синтезов ряда феромонов насекомых и ювеноидов.

Разработан хемоселективный метод прямого восстановления трисацетоксиборгидридом натрия перекисных продуктов озонолиза олефинов до кетоспиртов, не затрагивающим имеющуюся или образующуюся кето-функцию.

На основе реакции алкилирования ацетоуксусного эфира 1-ацетокси-5-бром-3-метилпентаном – продуктом кислотного раскрытия цикла 4-метилтетрагидропирана – найдены новые возможности для хемоселективного синтеза феромонов насекомых и ювеноидов ациклического строения с метильными группами в заданном месте углеродной цепи.

В процессе низкотемпературного восстановления (-)-ментолактона диизобутилалюминийгидридом обнаружено образование оптически чистого изобутилового ацеталя ментолактола по новой реакции в химии алюминийорганических соединений и 2,6R-диметил-8-гидроксиоктан-3-она – продукта внутримолекулярной реакции окисления-восстановления ментолактола по реакции Меервейна-Понндорфа-Верлея.

Установлено, что метилидентрифенилфосфоран (в отличие от других алкилиденфосфоранов) в условиях реакции Виттига с ментолактолом и его алкоголятом выступает в качестве не олефинирующего, а восстанавливающего агента, что является крайне редким и интересным случаем в химии илидов.

Осуществлен стереоспецифичный асимметрический синтез с наведением двух новых хиральных центров эпоксида c цис-ориентацией цикла по отношению к метильной группе при исходном асимметрическом центре окислением (1R)-3-метил-р-мент-3-ена по Прилежаеву.

Предложена схема образования сложноэфирной функции при действии солянокислого гидроксиламина на перекисные продукты озонолиза олефинов в метаноле по маршруту: альдегид альдоксим нитрил сложный эфир, которая подтверждена впервые обнаруженными нитрильными производными. Впервые зафиксировано образование кетоксимных производных при обработке перекисных продуктов озонолиза бициклических олефинов [3-карена и (+)--пинена].

Показано, что оптически активный центр производных рицинолевой кислоты [(R)-октадец-(9Z)-ен-7-ола и (R)-октадец-(9Z)-ен-1,12-диола] в реакции гидроборирования-окисления и дигидроксилирования по Прилежаеву индуцирует образование новых асимметрических центров преимущественно (S)-конфигурации, что впервые доказано циклизацией 1,3-гликолей в соответствующие стереоизомерные 2-фенил-4,6-диалкилзамещенные 1,3-диоксаны.

Установлено, что невысокие выходы 9-оксо- и 10-гидрокси-2Е-деценовых кислот – биологически активных компонентов секрета мандибулярной железы медоносной пчелы Apis mellifera L. – при конденсации 7-оксо- или 8-гидроксиоктаналей с малоновой кислотой по Дёбнеру обусловлены образованием продукта диспропорционирования по Тищенко (7-оксооктил-7-оксооктаноата) и нереакционноспособного циклического полуацеталя (2-оксонанола) соответственно.

Разработан синтез потенциально биологически и фармакологически активных 17- и 23-членных макролидов, содержащих азинный или гидразидный фрагменты, на основе [1+1]–конденсации 7-оксооктил-7-оксооктаноата с гидразингидратом и дигидразидом янтарной кислоты.

Практическая значимость. Исходя из промышленно доступного 4-метилтетрагидропирана предложен хемоселективный синтез этил-2-ацетил-7-ацетокси-5-метилгептаноата – универсального синтона для ряда рацемических аналогов низкомолекулярных биорегуляторов насекомых: феромонов красной калифорнийской щитовки Aonidiella aurantii и сосновых пилильщиков родов Diprion и Neodiprion, мучных хрущаков рода Tribolium, аттрактанта яйцекладки желтолихорадочного комара Aedes aegypti и ювеноидов (метопрена и гидропрена). На основе доступных из l-ментола универсальных блок-синтонов – ментолактола и 2,6R-диметил-8-гидроксиоктан-3-она – разработаны экономичные схемы синтеза оптически чистых метилразветвленных феромонов таракана-прусака Blatella germanica, муравьев родов Crematogaster и Myrmica, персикового минера Lyonetia clerckella и сосновых пильльщиков родов Diprion и Neodiprion. Осуществлены практичные синтезы биологически активных компонентов маточного вещества и маточного молочка медоносной пчелы Apis mellifera L. – 9-оксо- и 10-гидрокси-2Е-деценовых кислот, на основе которых организован выпуск семи сертифицированных в Российской Федерации феромонных препаратов для пчеловодства серий «Апимаг®(Амимил, Меллан, Опылил)» и «Аписил®(Аписил, Кандисил, ТОС-3, ТОС-БИО)». Предложена схема регенерации 7-оксооктаналя из побочных продуктов реакции Дебнера, позволяющая увеличить выход целевой 9-оксо-2Е-деценовой кислоты до 60%. На основе последней создан и запатентован эффективный многофункциональный феромонный препарат «Апимил-М».

Апробация работы. Результаты исследований были представлены на Международном симпозиуме «Биологически активные вещества в защите растений» (Анапа, 1999), V Международном симпозиуме по химии природных соединений (Ташкент, 2003), Международной научной конференции «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений» (Алматы, 2003), Международной научно-практической конференции «Биологическая защита растений – основа стабилизации агроэкосистем» (Краснодар, 2004), Международной научно-практической конференции «Биологические науки в XXI веке. Проблемы и тенденции развития» (Бирск, 2005), Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2008), Международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество. Наука–образование–инновации» (КНР, Харбин–Санья, 2008), Международной конференции «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями» (Санкт-Петербург, 2008), XI-ой Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008), III-ем Всероссийском симпозиуме по органической химии «Стратегия и тактика органического синтеза» (Ярославль, 2001), III-ем Всероссийском совещании «Лесохимия и органический синтез» (Сыктывкар, 1998), VI-м Всероссийском научном семинаре «Химия и медицина» с Молодежной научной школой (Уфа, 2007), Всероссийской конференции «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2000), IV-ой Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2006), V-ой Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Уфа, 2008), Научной конференции «Органическая химия для медицины» (Черноголовка, 2008) и других.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 1 монография, 1 раздел в монографии, 42 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, включая 5 обзоров, 16 статей в региональных сборниках, тезисы 46 докладов на конференциях и симпозиумах, получен 1 патент РФ на изобретение.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 335 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, посвященного использованию монотерпеноидов в синтезе оптически чистых и энантиомерно обогащенных феромонов насекомых, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов, содержит 3 таблицы. Список цитируемой литературы составляет 457 наименований. В приложение включены акты и заключения по биологической активности синтезированных соединений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. ИСХОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ


1.1. 4-Метилтетрагидропиран


4-Метилтетрагидропиран (3) является единственным продуктом гидрирования «дигидропирановой фракции» с т. кип. 107-119оС, являющейся отходом промышленного производства изопрена из изобутилена и формальдегида через стадию расщепления в условиях кислотного катализа промежуточного 4,4-диметил-1,3-диоксана и включающей в свой состав 4-метилентетрагидропиран (1) и 4-метил-5,6-дигидро-2Н-пиран (2). Раскрытие цикла пирана (3) происходит под действием кислот (AcBr-ZnCl2) и приводит к 1-ацетил-5-бром-3-метилпентану (4), с помощью которого удобно строить метилразветвленный каркас молекул биологически активных веществ. Поэтому бромацетат (4) уже неоднократно применялся в синтезе феромонов насекомых и ювеноидов с использованием на ключевых стадиях протекающих неоднозначно и с невысокими выходами реакций катализированного кросс-сочетания с реактивами Гриньяра и литийкупратными реагентами, однако алкилирование ацетоуксусного эфира этим соединением ранее не рассматривалась.

Реагенты:

a. H2, Ni; b. AcBr, ZnCl2.

1.2. L-Ментол

Мятное масло, получаемое из перечной мяты Mentha piperita в стадии цветения, в качестве основного компонента содержит оптически чистый монотерпеноид – l-ментол (5). Последний нашел широкое применение в фармакологии, в парфюмерии и пищевой промышленности. В то же время, неоправданно малое внимание уделялось этому монотерпеноиду в органическом синтезе: в основном, он использовался для наведения оптической активности прохиральных соединений и разделения смесей энантиомеров. Окисление l-ментола в (-)-ментон и превращение последнего в (-)-ментолактон либо (R)-4-ментенон значительно увеличили область его применения в направленном синтезе биологически активных соединений, однако осталось неисследованным низкотемпературное восстановление (-)-ментолактона до соответствующего лактола, что могло бы существенно расширить синтетический потенциал этого оптически чистого монотерпеноида.

В литературе для окисления (-)-ментона (6) по Байеру-Виллигеру предложено несколько надкислот: с хорошими выходами и селективностью эта реакция протекает под действием мононадянтарной кислоты в воде, 35%-ной Н2О2 в присутствии катализатора [(o-dppb)Pt(CF3)(CH2Cl2)]BH4 при 50оС или во фторсодержащей бифазной каталитической системе Sn[N(SO2C8F17)2]4 в CF3C6F11 и 1,4-диоксане при 50oC, надуксусной и мета-хлорнадбензойной кислот.

Нами для регио- и стереоспецифичного окисления кетона (6) в лактон (7) впервые использована втор-декансульфонадкислота в ацетонитриле, метод синтеза и способ применения которой разработан в Институте органической химии УНЦ РАН.

Реагенты: a. PCC, CH2Cl2;

b. sec-C10H21SO3H, MeCN.

Другой метод активации цикла l-ментола (5) заключается в превращении этого монотерпеноида в 1R-мент-3-ен (8) и его 3-метил- (9) и 3-фенил- (10) -производные. 3-Метил- (11) и 3-фенил- (12) -ментолы получены реакцией сочетания (-)-ментона (6) с реагентами Гриньяра из метилйодида и фенилбромида соответственно. Для получения их олефиновых производных (9) и (10) вышеназванные спирты подвергались кислотной дегидратации под действием серной, фосфорной или щавелевой кислот без растворителя (100оС, 24 ч) либо TsOH в бензоле (, 24 ч). Эта реакция для 3-метилментола (11) протекала региоспецифично, в то время как 3-фенилментол (12) давал смесь (7:3) двух региоизомеров (10) и (13), в которой доминирует термодинамически более стабильный.

Реагенты:

а. PPh3, CCl4, CH3CN; b. H2SO4 or H3PO4 or (COOH)2, Δ; TsOH, benzene, Δ.

Окислительные трансформации олефинов (8-10) не изучены, за исключением восстановления литийалюминийгидридом перекисных продуктов озонолиза двойной связи 3-ментена до 3R,7-диметилоктан-1,6S-диола в синтезе R-цитронеллола. Использование для обработки перекисных продуктов озонолиза олефинов (8-10) иных восстановителей (трисацетоксиборгидрид натрия, солянокислый гидроксиламин), а также проведение других окислительных превращений (аллильное окисление, дигидроксилирование по Вагнеру и Прилежаеву) олефина (8) позволят значительно расширить спектр получаемых продуктов реакций, тем самым существенно расширить синтетический потенциал оптически чистого l-ментола (5).


1.3. Рицинолевая кислота

Касторовое масло из семян клещевины обыкновенной Ricinus communis широко используется в различных отраслях промышленности, в том числе и косметической, а также и в медицине и ветеринарии. Содержащаяся в его составе (85-95%) уникальная (R,Z)-(+)-12-гидрокси-9-октадеценовая (рицинолевая) кислота (15) может быть выделена щелочным гидролизом. Последняя, благодаря наличию оптически активного С-12-центра, является перспективным субстратом для получения хиральных полифункциональных соединений, в частности эпоксидов, диолов и хлоргидринов. Её производные нашли применение в качестве сополимеров и пластификаторов, превосходных смазочных веществ и антикоррозийных покрытий, пищевых и косметических добавок, составных компонентов лекарственных препаратов.

Термолиз касторового масла (14) дает еще одно ценное исходное соединение – 10-ундеценовую кислоту (20), переведенную в 10-ундецен-1-ол (21), которые широкое применяются в пищевой и химико-парфюмерной промышленности. Указанные соединения, содержащие в своих молекулах две реакционноспособные функциональные группы, уже неоднократно использовались в направленном органическом синтезе, в том числе и феромонов насекомых.

Несмотря на то, что химия рицинолевой кислоты достаточно полно изучена, недостаточно исследованы направляющий эффект оптически активного центра молекулы как индуктора асимметрии и озонолитическое расщепление её двойной связи с использованием азотсодержащих восстановителей. До конца не исчерпан и химический потенциал 10-ундеценовой кислоты. Поэтому изучение химических трансформаций производных рицинолевой и 10-ундеценовой кислот расширяет возможности выхода к новым ацетогениновым и хиральным соединениям (в рацемическом и оптически активном вариантах) как с известной, так и потенциальной биологической активностью.

Для этого ацилированием гидроксильных групп касторового масла (14) нами был получен его ацетат (16), а гидридным восстановлением триглицерида (14) – диол (17), дезоксигенирование первичной гидроксильной группы которого через монотозилат (18) приводит к (R,Z)-октадец-9-ен-7-олу (19).

Реагенты:

a. KOH, MeOH then HCl, H2O;

b. Ac2O, ; c. DIBAH, THF;

d. TsCl, Et3N; e. LiAlH4, Et2O;

f. 500oC; g. LiAlH4, Et2O.

2. СИНТЕЗ МЕТИЛРАЗВЕТВЛЕННЫХ БИОРЕГУЛЯТОРОВ

НАСЕКОМЫХ НА ОСНОВЕ 4-МЕТИЛТЕТРАГИДРОПИРАНА


Удобным подходом к синтезу ювеноидов и метилразветвленных феромонов насекомых, у которых один энантиомер биологически активный, а антипод не проявляет ингибирующих свойств, представляется реакция алкилирования ацетоуксусного эфира (АУЭ) 1-ацетил-5-бром-3-метилпентаном (4), доступным из 4-метилтетра-гидропирана. Выбор этой реакции обусловлен основными требованиями, предъявляемыми к субстратам: доступность, высокий синтетический потенциал и способность к региоселективным превращениям. Этим условиям как раз и отвечают СН-кислоты, например, ацетоуксусный эфир (АУЭ), малоновая кислота и др., образующие под действием основных агентов карбанионы, которые, в отличие от многих карбониевых ионов, не подвергаются перегруппировкам и вступают в реакции замещения и присоединения с высокими выходами.

2.1. Изучение взаимодействия 1-ацетокси-5-бром-3-метилпентана

с ацетоуксусным эфиром


Реакция моноалкилирования АУЭ 1-ацетокси-5-бром-3-метилпентаном (4) проведена с высоким выходом (96%) в смеси (1:1) апротонных растворителей – ДМФА и бензола – и использовании гидрида натрия в качестве основания.

Полученный этил-2-ацетил-7-ацетокси-5-метилгептаноат (22) в силу широких синтетических возможностей (способность к повторному алкилированию и хемоселективному декарбоксилированию) является ключевым синтоном в синтезе ряда низкомолекулярных биорегуляторов насекомых.


Реагенты:

a. AcCH2CO2Et, NaH, C6H6–DMF.

2.2. Синтез рацемического аналога компонента АI полового феромона

красной калифорнийской щитовки


Природный компонент АI полового феромона злостного вредителя садов – красной калифорнийской щитовки Aonidiella aurantii – идентифицирован как ацетат (3S)-метил-(6R)-изопропенилдец-9-ен-1-ола. Данные биологических испытаний свидетельствуют, что действие АI не ингибируется энантиомерами.

Ретросинтетический анализ структуры соединения (23) показывает, что кето-предшественник (24) может быть синтезирован декарбэтоксилированием ,-дизамещенного производного ацетоуксусного эфира (25), легко получаемого сочетанием дикетоэфира (22) с гомоаллильным бромидом (26).

Реагенты:

a. NaH, PhH-DMF;

b. (26); c. KOH, DB[18]6;

d. Ac2O, Py; e. SiO2; f. MePPh3I, BunLi, THF.

При получении ключевого соединения (25) нами была проведена конденсация кетодиэфира (22) с бромидом (26) при использовании гидрида натрия в качестве основания. На стадии декарбэтоксилирования диалкилированного ацетоуксусного эфира (25) мы столкнулись с высокой стабильностью данного соединения. Так, если обычно этот процесс успешно завершается при кипячении в ДМФА в присутствии LiI, в нашем случае даже стандартная обработка водным раствором щелочи положительных результатов не дала. Это, вероятно, связано со значительными стерическими затруднениями, возникающими при гидролизе карбэтокси-группы. Лишь применение едкого кали в условиях межфазного катализа позволило после ацилирования выделенного сырого продукта с невысоким выходом получить смесь (3:2) соединений (25) и (24), разделенную хроматографически. Олефинирование по Виттигу завершило синтез (±)-феромонного аналога компонента АI полового феромона красной калифорнийской щитовки.

2.3. Применение продукта реакции моноалкилирования АУЭ в синтезе

биологически активных соединений

Хемоспецифичное декарбоксилирование этил-2-ацетил-7-ацетокси-5-метил-гептаноата (22) в стандартных условиях (LiI, ДМФА) дало 8-ацетокси-6-метилоктан-2-он (27) – полупродукт для ряда феромонов насекомых и ювеноидов.

Реагенты: a. LiI, DMF, .

2.3.1. Синтез ювеноидов гидропрена и метопрена

К перспективным и высокоактивным регуляторам численности насекомых-вредителей растений и сельскохозяйственной продукции относятся ювеноиды, воздействующие на гормональную систему насекомого на личиночной стадии его развития.

Реагенты:

a. MePPh3I, BunLi; b. Hg(OAc)2, MeOH; c. NaBH4, NaOH; d. PCC;

e. , NaH, DMF; h. , NaH, DMF;

f. NaOH, MeOH, H2O; g. H2, Pd–C.

В группу наиболее активных гормональных препаратов такого действия входит ряд производных 3,7,11-триметил-2Е,4Е-додекадиеновой кислоты, среди которых наибольшее практическое применение нашли изопропиловый эфир 11-метокси-3,7,11-триметил-2Е,4Е-додекадиеновой кислоты (метопрен) (31) и этиловый эфир 3,7,11-триметил-2Е,4Е-додекадиеновой кислоты (гидропрен) (34).

Предлагаемый нами подход к синтезу ювеноидов (31) и (34) базируется на олефинировании 8-ацетокси-6-метилоктан-2-она (27) метилидентрифенилфосфо-раном по Виттигу, приводящем к 3,7-диметилокт-7-ен-1-илацетату (28).

Для получения метопрена (31) ацетат (28) был региоселективно метоксилирован обработкой диацетатом ртути в метаноле с последующим восстановлением промежуточного ртутьорганического соединения боргидридом натрия в присутствии избытка NaOH в водно-метанольной среде. Образующийся метоксицитронеллол (29) окислением пиридинийхлорхроматом в дихлорметане переведен в метоксицитронеллаль (30) (ценное душистое вещество) и далее в ювеноид метопрен (31).

Синтез гидропрена (34) выполнен превращением того же непредельного ацетата (28) в 3,7-диметилокт-7-ен-1-ол (32), который после восстановления в его предельный аналог окислен в «пергидроцитраль» (33) и далее переведен в целевой гидропрен (34).

2.3.2. Синтез аттрактанта яйцекладки желтолихорадочного комара


Аттрактант яйцекладки желтолихорадочного комара Aedes aegypti идентифицирован как 7,11-диметилоктадекан. Хотя стереохимия его не установлена, известно, что рацемический аналог (39) проявляет заметную биологическую активность.

Реагенты:

a. Me(CH2)5PPh3Br, BunLi; b. KOH, MeOH; c.TsCl, Py;

d. Me(CH2)4MgBr, Li2CuCl4; e. H2, Pd-C.

Нами для синтеза соединения (39) проведено олефинирование по Виттигу кетоацетата (27) н-гексилидентрифенилфосфораном при 0 20оС. В результате образуется смесь изомеров (E:Z ~1:1) непредельного ацетата (35), что следует из данных ГЖХ-анализа и соотношения интенсивностей синглетов протонов метильных групп при двойной связи, резонирующих в области 1.63 м.д. (для Z-изомера) и 1.48 м.д. (для Е-изомера). Для завершения синтеза полученный из ацетата (35) (через алкенол (36)) тозилат (37) вовлечен в реакцию катализируемого кросс-сочетания с реактивом Гриньяра из н-пентилбромида, а продукт сочетания (38) прогидрирован.

2.3.3. Синтез феромонов мучных хрущаков и сосновых пилильщиков


Малый (Tribolium confusum) и булавоусый (T. сastaneum) мучные хрущаки выделяют агрегационный феромон – 4R,8R-диметилдеканаль (43). Половой феромон большого мучного хрущака Tenebrio molitor идентифицирован как 4R-метилнонан-1-ол (53). Так как рацемические аналоги этих феромонов также проявляют заметную аттрактантную активность, разработка методов их синтеза имеет практическое значение. Природный половой феромон сосновых пилильщиков родов Diprion и Neodiprion определен как (2S,3S,7S)-3,7-диметилпентадец-2-илацетат (46). Остальные конфигурационные изомеры не обладают аттрактивностью, но у большинства видов не ингибируют ответной реакции насекомых на (2S,3S,7S)-энантиомер.

Реагенты:

a. EtPPh3Br, BunLi; b. KOH, MeOH; c. H2, Pd-C; d. HBr, H2SO4; e. Mg; f. DMF;

g. TsCl, Py; h. Me(CH2)5MgBr, LiCuCl4; i. NaBH4, BF3•Et2O; j. H2O2, AcONa;

k. Ac2O, NEt3, DMAP.

Предлагаемый нами подход к синтезу соединений (43) и (46) базируется на олефинировании 8-ацетоксиоктан-2-она (27) по Виттигу этилидентрифенил-фосфораном при 020оС, приводящем к смеси (~1:1) E:Z изомеров непредельного ацетата (40), что следует из данных ГЖХ-анализа и соотношения интенсивностей синглетов протонов винильных метильных групп при двойной связи СН3-7, резонирующих в области 1.65 м.д. (для Z-изомера) и 1.56 м.д. (для Е-изомера). Полученный гидролизом ацетата (40) спирт (41) далее гидрировали, а насыщенный спирт (42) путем несложных трансформаций переведен в рацемический 4,8-диметилдеканаль (43). Кроме того, полученный из спирта (41) тозилат (44) вовлечен в реакцию катализируемого кросс-сочетания с н-гексилмагнийбромидом, а полученный олефин (45) с использованием региоспецифичной реакции гидроборирования-окисления превращен в смесь диастереомерных ацетатов (46).

Использование препаратов, даже частично обогащенных природным энантиомером, позволяет, во многих случаях, существенно повысить активность феромонов. Однако для того, чтобы применение оптически активных биорегуляторов было экономически целесообразно, необходимо использовать доступные и дешевые исходные хиральные соединения с известной абсолютной конфигурацией асимметрических центров и простые, препаративно удобные схемы синтеза.

Нами разработан синтез оптически активного 4,8-диметилдеканаля (4R-43) в виде эквимолярной смеси природного энантиомера (4R,8R)-конфигурации и синергетически действующего на хрущаков вида Тr. castaneum (4R,8S)-энантиомера, а также 4R-метилнонан-1-ола (R-53), исходя из (S)-цитронеллола (47) (ee 50%).

Реагенты:

а. [202]; b. AcCH2CO2Et, NaH; c. LiI, DMF; d. O3; e. NaBH(OAc)3; f. N2H4•H2O, KOH; g. MeCH=PPh3; h. H2, Pd-C; i. PCC.





Последний переведен в цитронеллилбромид (48), алкилирование которым ацетоуксусного эфира дает непредельный кетоэфир (49). Использование гидрида натрия в качестве основания и проведение реакции в смеси растворителей ДМФА-бензол позволяет поднять выход соединения (49) до 89% по сравнению с 55% при использовании этилата натрия в этаноле. Определяющей стадией схемы синтеза феромонов (4R-43) и (57) является озонолитическое расщепление промежуточного (6R,10)-диметил-9-ундецен-2-она (50). Причем, использование в качестве восстановителя трис-ацетоксиборгидрида натрия, способного хемоселективно превращать перекисные продукты в гидроксипрозводные без затрагивания имеющейся или образующейся кето-функции, позволяет получить с высоким выходом исключительно ключевой (6R)-метил-9-гидроксинонан-2-он (51).

Завершающими стадиями синтеза для аттрактанта (4R-43) были олефинирование этилидентрифенилфосфораном, гидрирование промежуточного енола (52) и последующее окисление; для феромона (53) – восстановление карбонильной функции по Хуанг-Минлону.

Таким образом, на основе доступного энантиомерно обогащенного (ee ~50%) (S)-цитронеллола (47) осуществлен синтез оптически активных (4R,8RS)-диметилдеканаля (4R-43) – аналога агрегационного феромона мучных хрущаков Tribolium confusum и Tr. castaneum, и (4R)-метилнонан-1-ола (53) – полового феромона большого мучного хрущака Tenebrio molitоr L. – с использованием на ключевых стадиях реакции моноалкилирования ацетоуксусного эфира оптически активным цитронеллилбромидом (48) и озонолитического превращения (6R,10)-диметил-9-ундецен-2-она (50) в (6R)-метил-9-гидроксинонан-2-он (51).



3. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ l-МЕНТОЛА В СИНТЕЗЕ

БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

Для получения энантиомерно чистых феромонов насекомых и других биологически активных веществ чрезвычайно перспективными представляются производные l-ментола (5), в частности оптически чистый (-)-ментолактон (7), использование которого в направленном органическом синтезе ограничено лишь несколькими примерами.

3.1. Исследование пространственного строения (-)-ментолактона

Несмотря на то, что ментолактон (7) впервые был получен сравнительно давно, в литературе отсутствуют данные о его пространственном строении. Оно изучено нами с использованием методов ЯМР-спектроскопии (двумерной корреляционной спектроскопии COSY (C-H) и COSY (H-H) и двойного резонанса). Установлено, что подобно другим лактонам, наличие уплощающей группы в семичленном гетероцикле приводит к плоской конформации C7O1C2(O)C3 фрагмента и жесткой, исключающей псевдовращение, кресловидной конформации лактона. Для оценки конформационного состояния ментолактона (7) проведен анализ протон-протонных констант спин-спинового взаимодействия (КССВ) в интервале температур –60÷+60С. Большая величина (3J=9.2 Гц) вицинальной КССВ протона при атоме С-7 указывает на его аксиальную ориентацию и, следовательно, на экваториальную Pri-группы. Дублет– дублетный сигнал протона при атоме С-4 с геминальной КССВ (2J=13.3 Гц)

имеет вицинальную КССВ (3J=10.9 Гц) с протоном при атоме  C-5, что указывает на ее аксиальную ориентацию и отсюда – экваториальную метильной группы при атоме С-4. Эти величины протон–протонных КССВ подтверждают кресловидную конформацию лактона (7). Величины КССВ

при варьировании температуры изменяются незначительно, что указывает на конформационную устойчивость (-)-ментолактона (7).

3.2. Исследование низкотемпературного восстановления (-)-ментолактона

Синтетический потенциал лактона (7) может быть существенно расширен превращением его в лактол (55) (скрытый гидроксиальдегид). Так как при использовании LiAlH4 для восстановления сложного эфира (7) до диола (54) остановить процесс на стадии гидроксиальдегида (55) невозможно, нами исследовано его низкотемпературное (–70С) гидридное восстановление с помощью диизобутилалюминийгидрида (ДИБАГ). Этот процесс протекал неоднозначно, приводя к смеси собственно ментолактола (55), гидроксикетона (57) и полного ацеталя ментолактола (56).

Варьированием температуры, соотношения реагентов, продолжительности реакции и способа разложения подобраны условия преимущественного образования каждого из них.

Реагенты:

a. LiAlH4, Et2O;

b. DIBAH, CH2Cl2,  –70C.

3.2.1. Получение ментолактола и изучение его химических свойств


3.2.1.1. Синтез 7S-изопропил-4R-метил-2S-оксепанола

и 6S-гидрокси-3R,7-диметилоктаналя


Установлено, что лактол (55) предпочтительно образуется при добавлении к ментолактону (7) эквимолярного количества ДИБАГ в режиме титрования при –70°С и быстрого разложения образующего алюмината (58) большим избытком воды при 0С и представляет собой смесь (1:1, по данным ЯМР) оптически чистого (S)-эпимера лактола (55a) и оксиальдегида (55b).

Реагенты: a. 1 eq. DIBAH, CH2Cl2, –70C, 15 min.; b. exess H2O, 0C.

Спектральные параметры ЯМР 13С и 1Н лактола (55а) [ацетального атома углерода С-2 (94.53 м.д., д.) и протона Н-2 (5.20 м.д., д.д., 3J=8.7 и 5.6 Гц)] и оксиальдегида (55b) [С-1 (203.21 м.д., д.) и протона Н-1 (9.75 м.д.)] находятся в пределах величин, приведенных для насыщенных полуацеталей и альдегидов. Величины химических сдвигов (х.с.) показывают, что свойственной для оксикарбонильных соединений кольчато-цепной таутомерии между полуацеталем (55a) и оксиальдегидом (55b) в данном случае нет, поскольку медленное (в шкале времени ЯМР) равновесие приводило бы к появлению в спектрах дополнительных со смещенными х.с. сигналов атомов углерода и протонов форм (55a) и (55b), или, в случае быстрого (в шкале времени ЯМР) обменного равновесия двух форм, к усредненному сигналу резонанса каждой пары соответствующих атомов углерода и протонов (55a) и (55b). Отсутствие сигнала рацемического атома С-2, хорошо различимого в спектрах ЯМР диастереомерного гемиацеталя (55a), неизбежно образующегося в случае равновесной циклизации оксиальдегида (55b), также подтверждает отсутствие таутомерного равновесия. Анализ спектров ЯМР 1Н лактола (55а) и алюмината (55) показывает, что протон при ацетальном углероде С-2 (д.д.)имеет вицинальные КССВ с двумя геминальными протонами при атоме С-3 равные 3J=8.7 и 3J=5.6 Гц. Из этих констант

следует, что протон при ацетальном атоме С-2 имеет аксиальную ориентацию, сле-довательно, заместитель (ОН или Оal) – экваториальную. Исходя из этого, при известных конфигурациях атомов С-4 и С-7, образующийся оптически активный центр алюмината (58) имеет R-, а лактола (55а) – S-конфигурацию.

Образование смеси лактола (55a) и оксиальдегида (55b) можно обьяснить превращениями на стадии разложения алюминиевого производного (58). Продукт гидролиза по связям С–Al (59) имеет гораздо меньшие размеры, по сравнению с алюминатом (58), и роль группы –Al(OH)2 как стереонаправляющей, заметно уменьшена. Поэтому молекула воды может атаковать С-2 равновероятно с обеих сторон связи С–ОAl(ОН)2. В результате образуются стабильный S-лактол (55a) и оксиальдегид (55b), вероятно, образующийся при раскрытии нестабильного R-эпимера лактола:

3.2.1.2. Изучение взаимодействия 7S-изопропил-4R-метил-2S-оксепанола и

6S-гидрокси-3R,7-диметилоктаналя с алкилидентрифенилфосфоранами

Так как ментолактол (55) является скрытой формой гидроксиальдегида, было изучено его олефинирование различными n-алкилидентрифенилфосфоранами, причем в реакцию Виттига вовлекались как заранее полученный ментолактол (55), так и его алюминат (58).

3.2.1.2.1. Изучение взаимодействия С-2С-6 и С-16-трифенилфосфоранами

При взаимодействии с С2-С6- и С16-трифенилфосфоранами реакция протекала стандартно с образованием соответствующих непредельных спиртов (6065), которые могут быть использованы в синтезе биологически активных веществ, в частности феромонов насекомых и ювеноидов.

m = 0 (60), 1 (61), 2 (62),

  3 (63), 4 (64), 14 (65)



Реагенты:

a. Me(CH2)mCH2PPh3Br, BunLi, THF.

3.2.1.2.2. Синтез аналога полового феромона таракана-прусака


Половым феромоном основного из бытовых вредителей – рыжего таракана-прусака Вlatella germanica L. – является 3S,11S-диметилнонакозан-2-он, а (S)-(+)-3-метилгенэйкозан-2-он (S-70) – его действующим оптически активным аналогом. Нами осуществлен синтез оптически чистого аттрактанта (S-70) исходя из продукта олефинирования по Виттигу алюмината ментолактола (58) – (Z)-непредельного спирта (65) (содержание основного стереоизомера 78% по данным капиллярной ГЖХ). Слабопольное смещение сигнала С-7 атома в спектре ЯМР 13С соединения (65) обусловлено -влиянием СН3-группы на экранирование С-7 ядра. На (Z)-конфигурацию двойной связи указывает характеристичный химический сдвиг С-10 атома, равный 27.45 м.д., тогда как в случае (Е)-конфигурации эта величина составляет 33 м.д.





Реагенты:

а. Н2, Ni; b. РСС;

c. МСРВА;

d. КОН, МеОН;

e. Рb(ОАс)4, Сu(ОАс)2•Н2O;

f. O2, РdCl2-Сu2С12.

Непредельный спирт (65) превращен каталитическим гидрированием в его насыщенный аналог (66). При создании структуры целевого -метилкетона (S)-конфигурации (S-70) использована цепь протекающих без затрагивания С-6 асимметрического центра превращений: последовательное окисление хлорхроматом пиридиния в кетон (67), а затем – по региоспецифичной (по данным капиллярной ГЖХ) реакции Байера-Виллигера – в изопропиловый эфир (68), окислительное декарбоксилирование соответствующей кислоты и трансформация образующегося терминального алкена (S-69) по Уоккеру-Цудзи молекулярным кислородом в присутствии палладиевого катализатора.

3.2.1.2.3. Изучение взаимодействия с метилидентрифенилфосфораном

Метилидентрифенилфосфоран в условиях реакции Виттига повел себя необычно. Генерированный из CH3PPh3I с помощью BunLi фосфоран в реакции олефинирования с лактолом (55) и его алюминатом (58) оказался инертным: образования соответствующего продукта (71) не наблюдалось.






Реагенты: a. MePPh3I, BunLi, THF.

Известно, что соли Li, образующиеся при депротонировании алкилтрифенилфосфонийгалогенидов, снижают активность фосфоранов, кроме того, метилидентрифенилфосфоран сам по себе является малоактивным.

Для исключения влияния иона Li+, осуществлена попытка олефинирования соединений (55) и (58) метилидентрифенилфосфораном, генерированным с помощью NaN(SiMe3)2. Но и при этом продукт олефинирования не был обнаружен.






Реагенты:

a. MePPh3I, NaN(SiMe3)2, THF.

Установлено, что при взаимодействии метилидентрифенилфосфорана с алюминатом (58) образуются продукты полного восстановления и изомеризации лактола (55) – диол (54) и гидроксикетон (57) соответственно, в соотношении 3:1.

Реагенты: a. CH2=PPh3, THF.

Из этих опытов следовало, что данный фосфоран может выступать в роли как восстанавливающего, так и вызывающего перегруппировку агента. Однако оставалось невыясненным влияние еще одного компонента реакции – алюминийорганического соединения (58). Для исключения его воздействия метилидентрифенилфосфоран вовлечен во взаимодействие с заранее полученным ментолактолом (55), представляющим собой смесь (1:1) 7S-изопропил-4R-метил-2S-оксепанола (55a) и 6S-гидрокси-3R,7-диметилоктаналя (55b). При этом образовался единственный продукт восстановления – диол (54).

Реагенты: a. CH2=PPh3, THF.

Следовательно, в описанных превращениях метилидентрифенилфосфоран выступает только как восстанавливающий агент, что является крайне редким и интересным случаем и не противоречит известным фактам, что илиды фосфора могут окисляться (О2, периодаты и др.), выступая в качестве восстановителей. Продукт перегруппировки ментолактола (55) – оксикетон (57), вероятно, образуется в присутствии алюминиевого алкоголята по механизму Мейервейна-Пондорфа-Верлея.

3.2.2. Получение 2,6R-диметил-8-гидроксиоктан-3-она и применение в синтезе феромонов насекомых

3.2.2.1. Синтез 2,6R-диметил-8-гидроксиоктан-3-она

Низкотемпературное (–70С) разложении алюмината ментолактола (58) небольшим количеством воды и выдерживании этой смеси в течение 1 ч при –60С преимущественно приводит к продукту перегруппировки – гидроксикетону (57).




Реагенты:

a. 1 eq. DIBAH, CH2Cl2, –70C;

b. 10 eq. H2O, –50÷ –60C, 2 h.

По-видимому, изомеризация промотируется алюмоксанами, возникающими при неполном разложении алюмината ментолактола (58). Вероятный механизм реакции подобен механизму Меервейна-Понндорфа-Верлея, так как при разложении алюминиевого производного ментолактола (58) щелочным раствором метанола, исключающим образование алюмоксанов, оксикетон (57) не обнаружен:

3.2.2.2. Применение 2,6R-диметил-8-гидроксиоктан-3-она в синтезе ряда

феромонов насекомых


Полученный при восстановлении метолактона (7) гидроксикетон (57) послужил в качестве исходного соединения для изопропилового эфира 4R-метил-6-йодгексановой кислоты (72) – функционального аналога метилового эфира 4R-метил-6-бромгексановой кислоты (73), доступного из R-(+)-пулегона (74) и применяемого в синтезе биологически активных соединений для медицины, агрохимии, а также парфюмерных материалов и жидких кристаллов.

Кроме того, соединение (73) использовалось в синтезе 1-ацетокси-10R-метилдодекана (75), 3S,11S-диметилнона-козан-2-она (76) и 2S-ацетокси-3S,7S-диметилпентадекана (77) – половых феромонов малой чайной листовертки, таракана-пруссака и сосновых пилильщиков соответственно.

Кроме приведенного выше способа получения оксикетона (57) нами разработаны и другие. Один из них основан на первоначальной трансформации ментолактона (7) в соответствующий диол (54), который подвергнут исчерпывающему окислению по Кори. Обработка образующегося кетоальдегида (78) трисацетоксиборгидридом натрия, позволяющим хемоселективно восстанавливать альдегидную функцию в присутствии кето-группы, приводит к целевому продукту (57) с выходом лишь 50%. Низкий выход объясняется образованием значительных количеств (до 50% по данным ГЖХ) дикетоэфира (79) – продукта реакции типа диспропорционирования по Тищенко кетоальдегида (78).











Реагенты:

a. PCC, CH2Cl2;

b. NaBH(OAc)3;

с. 2 eq. NaClO, AcOH.

Использование в реакции другого окислителя – гипохлорита натрия, широко применяемого для окисления вторичных спиртовых групп в присутствии первичных по описанной ранее методике, при соотношении реагентов (диол (54) : NаСlO = 1 : 2.1), также осложняется образованием значительных количеств побочных продуктов: 61% того же дикетоэфира (79) и 23% кетокислоты (80) – продукта переокисления альдегида (93). Наилучший результат достигнут при проведении процесса в режиме титрования (очень медленное добавление окислителя) при эквимолярном количестве реагентов, что позволяет получить гидроксикетон (57) с выходом 87% без посторонних примесей.





Реагенты: а. 1 eq. NaClO, AcOH.

Хемоселективное превращение оксикетона (57) в целевой иодэфир (72) включало защиту гидроксильной группы, окисление по Байеру-Виллигеру промежуточного тозилоксикетона (81) и замену p-толуол-сульфонатной группы на иодидную.



Реагенты:

a. TsCl, Py;

b. m-CPBA, CHCl3; c. NaI, acetone.

3.2.2.3. Синтез феромона тревоги муравьев родов Crematogaster и Myrmica

В состав секрета мандибулярных желез вредителей деревьев – различных видов муравьев родов Myrmica и Crematogaster входит 6S-метилоктан-3-он (86).






Реагенты:

a. LiAlH4, Et2O;

b. PCC, CH2Cl2;

c. EtMgBr.

Нами для получения 6S-метилоктан-3-она (86) тозилоксиэфир (82) гидридным восстановлением, протекающим по обеим сложноэфирным группам, переведен в 4S-метилгексан-1-ол (83), окисленный далее по Кори. Вовлечение образующегося альдегида (84) в реакцию сочетания с этилмагнийбромидом позволило получить 6S-метилоктан-3RS-ол (85), окисление которого завершает синтез целевого феромона (86). Соответствие найденного угла вращения кетона (86) литературным данным свидетельствует о полном сохранении асимметрического С-3 центра l-ментола (5) во всех выполненных нами превращениях.


3.2.2.4. Синтез полового феромона персикового листового минера

Половой феромон вредителя плодовых деревьев – персикового листового минера – идентифицирован как 14S-метил-1-октадецен (90). Для осуществления синтеза соединения (90) нами использована следующая цепь селективно протекающих трансформаций. Катализированное Li2CuCl4 кросс-сочетание иодида (72) с этилмагнийбромидом при –10оС, протекающее лишь по галогенидной функции, приводит к изопропил-4S-метилоктаноату (87). Щелочным гидролизом последний переведен в соответствующую кислоту (88), вовлеченную в реакцию Хунсдиккера с выходом на  1-бром-3S-метилгептан (89). Сочетание с 10-ундецен-1-илмагнийбромидом при катализировании системой иодид меди (I)–2,2`-бипиридил приводит к 14S-метилоктадецену (90), найденное значение удельного угла вращения которого свидетельствует о полном сохранении асимметрического центра l-ментола (5).






Реагенты:

a. EtMgBr, Li2CuCl4;

b. KOH, H2O; c. Ag2O; d. Br2;

e. CH2=CH(CH2)9Br, Mg,

CuI – 2,2`-bipy.


3.2.2.5. Синтез ключевых синтонов для полового феромона сосновых

пилильщиков родов Diprion и Neodiprion

Оптически активный 2S-ацетокси-3S,7S-диметилпентадекан [(S,S,S)-диприонилацетат] (76) является наиболее предпочтительным аттрактантом для многих видов хвойных пилильщиков родов Diprion и Neodiprion. Все существующие схемы синтеза оптически чистого (S,S,S)-(76) основываются на конвергентном подходе.

Ретросинтетический анализ и литературные данные показывают, что наиболее оптимальными являются синтезы на основе двух пар хиральных синтонов: (91) и (92) или (93) и (94). Однако в них в качестве исходного субстрата для получения оптически чистых строительных блоков (92) и (94) использовался дорогой и малодоступный (R)-пулегон (74).

Нами разработан подход к синтезу 1-бром-3S-метилундекана (92) и 1-бром-4S-метилдодекана (94) в виде единственных энантиомеров через общий промежуточный для них изопропиловый эфир 4S-метилдодекановой кислоты (95). Последний может быть получен купратно-катализированным кросс-сочетанием иодэфира (72) с реагентом Гриньяра, генерированным из n-гексилбромида. Омыление сложного эфира (95) до кислоты (96) и вовлечение её в реакцию Хунсдиккера позволяют получить ключевое соединение (92). Другой бромид (94) синтезирован через промежуточный спирт (97) – продукт гидридного восстановления сложного эфира (95).




Реагенты: a. Me(CH2)6MgBr, Li2CuCl4;

b. KOH, H2O;

c. Ag2O then Br2;

d. DIBAH;

e. HBr, H2SO4.

Полученные хиральные синтоны (92) и (94) могут быть использованы для введения асимметрического С-7 центра в молекулу (S,S,S-76).

Таким образом, на основе хемо- и стереоселективных трансформаций производных L-(-)-ментола предложен новый подход к синтезу 1-бром-3S-метилундекана и 1-бром-4S-метилдодекана – ключевых синтонов в синтезе (S,S,S)-диприонил-ацетата.

3.2.3. Синтез О-алкилпроизводных ментолактола

При действии двухкратного мольного количества ДИБАГ на лактон (7) и выдерживании реакционной смеси при –70С в течение 2 ч получается изобутильное производное ментолактола (56).





Реагенты: a. 2 eq. Bui2AlH, CH2Cl2, –70C.

Нами предлагается вероятная схема образования ацеталя (56) на основе данных спектральных исследований реакционной смеси непосредственно после добавления 2-х эквивалентов ДИБАГ к ментолактону (7).

Реагенты: a. 2 eq. Bui2AlH, CH2Cl2, –70C; b. Н2О.

В углеродном спектре алюминийорганического соединения имеются заметные слабопольные по сравнению с ацеталем (56) смещения сигналов атомов С-2 и С-7, связанных с атомами кислорода, соответственно на +7 и +3 м.д., которые свидетельствуют о том, что в комплексообразовании с ДИБАГ участвуют оба атома кислорода с образованием промежуточного (А). Существование последнего подтверждается наличием уширенного дублетного сигнала 130.63 м.д., который можно отнести к sp2-гибридизованному С-2 атому фрагмента с О-стабилизированным енолят-анионом. Последующее превращение комплекса (А) в ацеталь (56) проходит, вероятно, через состояние (B) [слабые сигналы изобутилена, образующегося, по-видимому, из-за стерических затруднений в комплексе (A), регистрируются при 25.99, 110.69 и 142.27 м.д.]. Изобутилен, активированный алюминиевыми производными как кислотами Льюиса, выступает как алкилирующий агент, приводя к алюминату (C), гидролиз которого ведет к целевому ацеталю (56). Так как связь С–О в алюминате не затрагивается, в ацетале (56) сохраняется конфигурация С-2 асимметрического центра соединения (58). Отмечаем, что роль растворителя (CH2Cl2) в данном процессе до конца не выяснена.

Возможность ацеталей переалкилироваться в избытке спирта и присутствии кислот продемонстрирована нами на примерах получения оптически чистых метилового (98) и этилового (99) производных ментолактола. Синтез осуществлен последовательной обработкой ментолактона (7) при –70С двухкратным мольным количеством ДИБАГ и соответствующими абсолютными спиртами, насыщенными газообразным HCl.





Реагенты: a. 2 eq. Bui2AlH, CH2Cl2, –70C;

b. ROH, HCl.

При использовании менее активного изопропилового спирта в вышеописанных условиях образуется смесь (~1:1) изопропилового (100) и изобутилового (56) ацеталей, что доказывает протекание реакции О-алкилирования через промежуточное изобутильное производное (56).



Реагенты:

a. 2 eq. Bui2AlH, CH2Cl2, –70C; b. PriOH, HCl.

Спектральные ЯМР 1Н и 13С параметры и величины КССВ протонов циклов полных ацеталей (98100) и (56) практически совпадают с величинами соответствующих атомов С и Н гемиацеталя (лактола) (55а). Аналогично О-алкильный заместитель имеет экваториальную ориентацию, образующийся оптически активный

центр – S-конфигурацию. При любых конформационных переходах оксепанового цикла взаимная ориентация и конфигурации трех оптически активных центров не меняются.

R = Me (113), Et (114), Pri (115), Bui (72).

При этом близкие ЯМР 13С и 1Н спектральные характеристики показывают конформационную однородность соединений (98100, 56), с экваториальной ориентацией всех заместителей гетероцикла.

3.2.3.1. Новый метод синтеза оптически чистых О-алкилпроизводных

ментолактола

Поскольку при обработке (-)-ментолактона (7) эквимолярным количеством ДИБАГ образуется единственный эпимер алюмината (58), нами предложен метод синтеза оптически чистых О-алкилпроизводных ментолактола, основанный на низкотемпературной (–70оС) обработке алюмината (58) абсолютными спиртами (MeОН, EtОН, BuiОН, AmiОН), насыщенными газообразным НСl. Образовавшиеся ацетали (56, 98, 99, 101) являются оптически чистыми. Поскольку в ходе реакции связь С-2–О не затрагивается, О-алкильный заместитель (как и в алюминате (58)) занимает экваториальное положение и образующийся эпимер имеет S-конфигурацию.




Реагенты:

a. 1 eq. Bui2AlH, CH2Cl2, –70оС; b. ROH, HCl.

4. ИССЛЕДОВАНИЕ СИНТЕТИЧЕСКИХ ПРЕВРАЩЕНИЙ

ПРОИЗВОДНЫХ РИЦИНОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ

4.1. Производные рицинолевой кислоты в реакциях гидроборирования-окисления и дигидроксилирования

Один из методов направленного синтеза оптически активных соединений основывается на трансформации доступных и недорогих субстратов, содержащих асимметрические центры известной конфигурации. В связи с этим со второй половины прошлого века наблюдается повышенный интерес к химическим превращениям производных рицинолевой кислоты (15). Причем особенности строения ее молекулы предполагают, прежде всего, окислительные превращения (эпоксидирование и гидроксилирование) по кратной связи. Таким образом, химия рицинолевой кислоты (15) хорошо исследована, однако, практически не изучен направляющий эффект оптически активного центра молекулы как индуктора асимметрии в реакции гидроборирования-окисления, что было выполнено нами.

4.1.1. Гидроборирование-окисление производных рицинолевой кислоты

Изучение особенностей реакции гидроборирования-окисления (регио- и стереоселективности, асимметрической индукции с участием оптически активного центра), обусловленных присутствием гомоаллильной и удаленной от двойной связи гидроксильных групп, проводилось на доступных субстратах (17) и (20). В качестве гидроборирующего реагента использовали диборан, генерированный реакцией NaBH4 и BF3Et2O, в растворе ТГФ. Гидроборирование двойной связи соединений (17) и (20) с последующим окислением образовавшихся борорганических интермедиатов щелочным раствором H2O2 привело к соответствующим регио- и диастереомерным 1,3-(102), (103) и 1,4-(104), (105) диолам.

Реагенты: a. NaBH4, BF3Et2O; b. H2O2, NaOH.

Содержание региоизомеров (102) и (104) – продуктов гидроборирования-окисления енола (20) в реакционной смеси – по данным ВЭЖХ составляет 55% и 45% соответственно. При этом октадекан-(7R,10RS)-диол (104) представляет собой смесь двух диастереомеров в соотношении 7:3, что позволяет провести однозначное отнесение сигналов их спектров ЯМР. Для подтверждения структуры 1,4-диола (104) и определения конфигурации образующегося асимметрического атома С-10 диастереомеров (104) была проведена количественная циклизация в соответствующие 2,5-диалкилзамещенные цис/транс-стереоизомеры тетрагидрофурана (106) кипячением диола (104) (7:3) в присутствии каталитических количеств TsOH.




Реагенты: a. TsOH, C6H6, .

В углеродных спектрах тетрагидрофуранов (106) сигналы атомов углерода С-2 и С-5, а также двух -атомов углерода CH2-групп при С-2 и С-5 транс-стереоизомера смещены, по сравнению с цис-изомером, на 2.00-2.50 м.д. в слабопольную область. Подобные слабопольные смещения сигналов указанных атомов углерода транс-изомеров и протонов при этих атомах углерода известны для ряда 2,5-дизамещенных производных тетрагидрофурана, а также сульфолана и силациклопентана. В этих работах прием циклизации используется при установлении конфигурации асимметрических атомов диастереомерных 1,3- и 1,4-диолов, причем образование циклов сопровождается инверсией только одного из двух или обоих асимметрических центров диолов.

Нами был выбран метод циклизации с инверсией только одного асимметрического атома диола (104) при известной (R)-конфигурации исходного субстрата. В спектрах ЯМР 13С смеси стереоизомерных тетрагидрофуранов (106) по интенсивности преобладает (7:3) набор сигналов транс (dl)-стереоизомера с более слабопольными величинами х.с. атомов С-2 и С-5, двух -CH2-групп алкильных заместителей при С-2 и С-5, а также присутствуют сигналы с более сильнопольными х.с. протонов при С-2 и С-5, относящиеся к цис (мезо)-стереоизомеру тетрагидрофурана (106). При этом с учетом инверсии одного из асимметрических атомов транс-изомер представляет (2R,5R)- или (2S,5S)-энантиомерную пару тетрагидрофурана (106). Из этого следует, что при исходной (R)-конфигурации атома С-7 диола (104), атом С-10 преобладающего диола с учетом инверсии будет иметь (S)-конфигурацию заместителей. Цис (мезо)-изомер тетрагидрофурана (106) при инверсии любого из асимметрических атомов представляет энантиомер с (R)- и (S)-конфигурацией атомов С-2 и С-5, что соответствует с учетом инверсии (R,R)-энантиомеру, представляющего dl-пару диола. Содержание мезо-диола составляет 70%, dl-диола – 30%.

Ненасыщенный диол (17) в реакции гидроборирования-окисления, аналогично (20), образует смесь октадекан-(1,10RS,12R)-триола (103) (53%) и октадекан-(1,9RS,12R)-триола (105) (47%).

Селективная бензилиденовая защита 1,3-диола (103) приводит к цис,цис/транс,транс-стереоизомерным подуктам диалкилфенилзамещенного 1,3-диоксана (107).

Реагенты: a. PhCHO, ZnCl2, Na2SO4.

Бензилиденирование смеси продуктов цис-гидратации соединения (17) позволило хроматографически разделить и идентифицировать 1,3- и 1,4-диолы. Известно, что циклизация в 1,3-диоксан (107) при бензилиденовой защите проходит без инверсии оптически активного атома и в нейтральной среде алкилзамещенные 1,3-диоксаны имеют устойчивую конформацию «кресло», в которой внутреннее вращение гетероцикла заторможено. Величина х.с. протона при Ph-группе обоих стереоизомеров (5.56 м.д.) указывает на конформационную устойчивость и экваториальную ориентацию фенильной группы в обоих стереоизомерах. В углеродном спектре диоксана (107) имеются два набора сигналов, относящиеся к диастереомерной паре со значительным преобладанием стереоизомера с более слабопольными х.с. атомов углерода цикла С-2 (д, 100.57 м.д.), С-4, С-6 (д, 77.10 м.д.), которые указывают на диэкваториальную ориентацию двух алкильных заместителей, соответствующих цис,цис-изомеру с еее ориентацией заместителей. При (R)-конфигурации оптически активного центра С-12 триола (107) в цис (ее)-С-4, С-6 стереоизомере асимметрический атом С-4 имеет (S)-конфигурацию. Более сильнопольные х.с. атомов углерода цикла С-2 (д, 99.1 м.д.), С-4 (д, 71.34 м.д.), С-6 (д, 77.92 м.д.) относятся к транс (еа)-С-4, С-6 стереоизомеру, в котором аксиальный алкильный заместитель подвержен стерическому взаимодействию с атомом С-2 цикла. В этом случае аксиальная ориентация заместителя при атоме С-4 соответствует (R)-конфигурации. Содержание цис,цис (еее)- и транс,транс (еае)-стереоизомеров составляет 75 и 25% соответственно и свидетельствует о преимущественном образовании (10S,12R)-триола (107), указывая на энантиоспецифичность образования 1,3-диола.

1,3-Диол (102) представляет смесь диастереомеров в соотношении 66:34, триол (105) – 61:39. Сравнительный анализ спектров ЯМР 1,3- и 1,4-диолов (102) и (105) со спектрами диолов (103) и (104), содержащих концевые гидроксильные группы, показывает, что в обоих случаях преобладали диастереомеры с (S)-конфигурацией образующихся асимметрических центров.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что в реакции гидроборирования-окисления производных рицинолевой кислоты гидроксильная группа при оптически активном атоме углерода незначительно влияет на региоселективность, но играет роль индуктора асимметрии по каждому из атомов углерода двойной связи. Концевая гидроксильная группа в молекуле спирта (17) практически не оказывает влияния на протекание данной реакции.

4.1.2. Дигидроксилирование производных рицинолевой кислоты

Из литературных данных известно, что окисление неконцевых олефинов по Прилежаеву протекает с образованием исключительно цис-эпоксидов, что показано на примере метилового эфира рицинолевой кислоты. Раскрытие эпоксидного кольца, как в кислых, так и основных условиях проходит с полной инверсией только одного из углеродных атомов и приводит к образованию транс-диолов.

Дигидроксилирование по Прилежаеву гомоаллильного спирта (20) выполнено действием 30%-ной H2O2 в присутствии муравьиной кислоты с последующей обработкой раствором гидроксида натрия.

Для определения конфигурации вновь образующихся асимметрических центров при С-9 и С-10 атомах полученного триола (108) проводили циклизацию 1,3-диольной системы с помощью бензальдегида в стереоизомерные 2,4,6-тризамещенные 1,3-диоксаны (109). Известно, что циклизация с образованием бензилиденовой группы проходит количественно без инверсии оптически активного центра, и в нейтральной среде алкилзамещенные 1,3-диоксаны имеют устойчивую конформацию «кресло» с экваториальной ориентацией фенильной группы в обоих стереоизомерах. Из триола (108) была получена смесь диалкилфенилзамещенных 1,3-диоксанов (109a-c), разделенная хроматографически на три диастереомера (109a), (109b) и (109c) с высокой (90%) чистотой, и проведена их идентификация методами спектроскопии ЯМР. В спектре ЯМР 13С реакционной смеси продукта бензилирования содержится набор сигналов, соответствующий трем диастереомерам из четырех возможных при известной (R)- конфигурации атома С-6’ диоксана. Содержание диастереомеров со значительным преобладанием одного из них составляет 63.0, 23.5 и 13.5% (по данным количественной ЯМР 13С спектроскопии).

Наложение сигналов протонов метиленовых групп в области 1.50-1.80 м.д., а также неразрешенные мультиплеты и перекрывание сигналов трех протонов при атомах С-4’, С-6’ и С-1, а также -метиленовых групп заместителей и протонов при атомах С-5’ практически исключают возможность анализа и стереохимического отнесения сигналов в спектрах ЯМР 1Н диастереомеров диоксана (109a-с). Тем не менее, анализ одно- и двумерных спектров ЯМР COSY (C-H) и COSY (H-H) позволил провести отнесение сигналов атомов углерода и протонов С-6’, C-4’ и C-1 и установить взаимную ориентацию заместителей при атомах С-6’, С-4’ цикла и, при известной (R)-конфигурации центра С-6’, определить конфигурацию атома С-4’ диастереомеров диоксана (109a-c).

Реагенты:

a. H2O2, HCOOH; b. NaOH, H2O; c. PhCHO, ZnCl2, Na2SO4;

d. Me2CO, CuSO4, (COOH)2.

Стереоизомерное отнесение сигналов ЯМР проводили с использованием данных, приведенных для стереоизомерных 2,4,6-триалкил-1,3-диоксанов, и протонных спектров конформеров 2-этинил-1,3-диоксана.

В углеродных спектрах диастереомеров (109а-с) из трех дублетных сигналов в области 67.0-83.0 м.д. более слабопольный относится атому С-4’ цикла. Cигнал протона при этом атоме углерода в спектрах (109а-с), имеющий вид разрешенного дублет-дублет-дублетов определили из корреляционных спектров CОSY (C-H) и CОSY (H-H), величины протон-протонных КССВ с использованием двойного резонанса трех протонов в области 3.5-4.0 м.д. Близкие химические сдвиги атомов C-6’ и атомов -метиленовых групп С-1’’ как и большая величина (12.3 Гц) КССВ 3J (Ha-6’ – Ha-5’) свидетельствуют об экваториальной ориентации алкильного заместителя при атоме C-6’. В спектре ЯМР 1H преобладающего диастереомера (109а) величина (11.7 Гц) КССВ 3J (Ha-4’ – Ha-5’) и более слабопольный химический сдвиг атома С-1 (72.51 м.д.) по сравнению с изомерами (109b) и (109с) – 67.66 и 67.70 м.д. соответственно, также указывают на экваториальную ориентацию заместителя при атоме С-4’. При диэкваториальной ориентации заместителей и известной (R)-конфигурации асимметрического центра C-6’ в цис,цис-(еее)-диастереомере асимметрический атом C-4’ имеет (S)-конфигурацию. В углеродных спектрах диастереомеров (109b) и (109с) сигналы атомов C-1 находятся в более сильнопольной области спектра, что указывает на аксиальную ориентацию заместителя при атоме С-4’. Величины (3J =5.7, 4.2 и 3.1 Гц) вицинальных КССВ так же свидетельствуют об экваториальной ориентации H-4’ протона, и, следовательно, аксиальной ориентации заместителя при атоме С-4’. Исходя из известной (R)-конфигурации оптически активного центра C-6’ в транс-(еа)-(C-6’,C-4’)-диастереомерах (109b) и (109с) хиральный атом C-4’ будет иметь (R)-конфигурацию.

В спектрах ЯМР 13C диастереомеров (109b) и (109с), имеющих близкие значения химических сдвигов углерода гетероциклов, небольшое сильнопольное смещение сигнала атома C-4’ стереоизомера (109с) (81.43 м.д.) по сравнению с (109b) изомером (82.61 м.д.) и заметный слабопольный химический сдвиг протона (5.84 м.д.) при C-2’ атоме в спектре диастереомера (109с) показывают на аксиальную ориентацию Ph-группы, и, следовательно, на (S)-конфигурацию асимметрического центра C-2’ диастереомера (109с). Близкие значения химических сдвигов протонов при C-2’ атомах диастереомеров (109а) и (109b) (5.51 и 5.54 м.д. соответственно), расположенных в более сильном поле по сравнению с диастереомером (109с), показывают на экваториальную ориентацию Ph-группы, и, следовательно, на (R)-конфигурацию асимметрического центра C-2’.

Учитывая (S)-конфигурацию атома С-4’ преобладающего диастереомера (109а), определенную из спектров 1,3-диоксанов, можно заключить, что преобладающий диастереомер триола (108) имеет (7R,9S,10S)-конфигурацию.

4.2. Синтез рацемического аналога компонента феромона расплода

медоносных пчел Apis mellifera L.


В 1984 г. был выделен и идентифицирован глицерил-1,2-диолеат-3-пальмитат (114) как компонент феромона расплода медоносных пчел Apis mellifera L., способный вызывать скопление пчел на искусственных маточных ячейках сот.










Реагенты:

a. Me2CO, (COOH)2, CuSO4;

b. Me(CH2)14CO2Me, EtONa;

c. AcOH, H2O;

d.

Известен лишь один синтез этого триглицерида (114), заключающийся во взаимной переэтерификации триолеоил- и трипальмитоилглицеринов. Нами предлагается синтез титульного соединения на основе хемоселективных превращений легкодоступного DL-1,2-изопропилиденглицерина (111). Они включают переэтерификацию в присутствии этилата натрия метилового эфира пальмитиновой кислоты дизащищенным триолом (111), кислотный гидролиз промежуточного соединения (112) до α-моноглицерида (113) и исчерпывающее ацилирование последнего олеоилхлоридом.

4.3. 10-Ундеценовая кислота в синтезе низкомолекулярных биорегуляторов

насекомых

Нами расширен круг феромонов, синтезированных на основе селективных трансформаций доступного из 10-ундеценовой кислоты (21) бифункционального синтона – 10-ундецен-1-ола (22).

4.3.1. Синтез 11Е-тетрадецен-1-ола и его производных феромонных

компонентов насекомых отряда Lepidoptera

В состав феромонов многих насекомых отряда чешуекрылых Lepidoptera входят 11Е-тетрадеценаль (121) и соответствующие ему спирт (119) и ацетат (120).

Нами предложен подход к синтезу соединений (119121), использующий на ключевой стадии сборки их углеродного скелета протекающую регио- и стереоспецифично по SN2'-механизму реакцию метилмагнийкупратного реагента со вторичным аллильным ацетатом (117). Последний получен из ундеценола (22) по маршруту (22 115 116 117) на основе конденсации винилмагнийбромида с 10-ундеценалем (115). Селективная анти-марковниковская гидратация продукта сочетания – 1,11Е-тетрадекадиена (118) проведена через алюминийорганический интермедиат. Катализированное тетрахлоридом циркония гидроалюминирование диена (118) с последующим окислением кислородом дало с выходом более 70% спирт (119), превращенный в ацетат (120). Окисление спирта (119) привело к третьему целевому соединению – альдегиду (121). Стереохимическая чистота феромонов (119121) контролировалась с помощью капиллярной ГЖХ, подтвердившей высокую (Е)-стереоселективность синтеза – содержание основного вещества во всех образцах превышало 99%.














Реагенты: a. PCC;

b. CH2=CHMgBr;

c. Ac2O, Py;

d. MeMgI, CuI;

e. DIBAH, ZrCl4; f. O2.


4.3.2. Синтез аналога полового феромона таракана-пруссака

Известно, что рацемический З-метилгенэйкозан-2-он (70), являющийся действующим аналогом полового феромона рыжего таракана-пруссака Вlatella germanica L., в концентрации 6.9•10-8 моль/мл привлекает 50% испытуемых самцов. Нами разработан рациональный подход к синтезу феромонного аналога (70), базирующийся на реакции восстановительного -винилирования ключевого -олефина – 1-эйкозена (123), который получен путем несложных трансформаций спирта (22) через йодид (122). Продукт винилирования (69) содержал суммарно до 25% примесей его изомера (124) и насыщенного аналога (125), от которых легко освобождались хроматографически после трансформации олефина (69) в соответствующий кетон (70) в условиях реакции Уоккера-Цудзи (О2/РdС12-Сu2С12).

Реагенты:

a. TsCl, Py; b. NaI; c. Me(CH2)8MgBr, CuI – 2,2’-PyPy; d. AlEt3, Cp2ZrCl2;

e. CH2=CHCH2Cl, Ni(acac)2, PPh3, DIBAH; f. O2, PdCl2, Cu2Cl2; g. SiO2.

4.3.3. Синтез аттрактанта медоносных пчел

Выделенный из экстракта плодов медоноса Evodia hupehensis Dode 13-гидрокси-2-оксотридекан (129) активно привлекает медоносных пчел. Нами разработан новый подход к синтезу аттрактанта (129), основанный на селективных трансформациях продукта моноалкилирования ацетоуксусного эфира 1-бром-10-ундеценом (126). Декарбэтоксилирование образующегося непредельного кетоэфира (127) в стандартных условиях дает ключевой тетрадец-13-ен-2-он (128). Озонолиз последнего и использование NaBH(OАc)3 в качестве восстановителя промежуточного перекисного продукта позволяют избежать стадии получения нестабильного 12-оксотридеканаля (в известном методе) и увеличить общий выход целевого соединения (129) в расчете на бромид (126) с 41% до 71%.

Реагенты:

a. AcCH2CO2Et, EtONa, EtOH; b. LiI, DMF; c. O3, CH2Cl2; d. NaBH(OАc)3.

5. ИССЛЕДОВАНИЕ ПРЕВРАЩЕНИЙ ПЕРЕКИСНЫХ ПРОДУКТОВ

ОЗОНОЛИЗА ПРОИЗВОДНЫХ РИЦИНОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ И МЕНТОЛА

Превращение перекисных продуктов озонолиза олефинов в карбонильные соединения (альдегиды, кетоны) широко применяется в препаративном органическом синтезе. Из традиционных реагентов наиболее часто используются диметилсульфид, трифенилфосфин, тиомочевина, бисульфит натрия, цинковая пыль, тиосульфат натрия, закисные соли металлов, иодиды щелочных металлов. Кроме того, эффективным методом является хемоселективное гидрирование на металлах платиновой группы. Окислительное разложение продуктов озонолиза до карбоновых кислот и их производных происходит при действии кислорода и повышенной температуры или катализаторов окисления (озон, соединения металлов переменной валентности, аминокислоты и др.). В качестве окислителей также применяют суспензию окиси серебра в щелочном растворе, перманганат калия, хромовую и азотную кислоты и особенно часто перекись водорода в присутствии двуокиси селена.

5.1. Превращения перекисных продуктов озонолиза олефинов под действием NH2OH⋅HCl

Применение NH2OH⋅HCl для превращения перекисных продуктов озонолиза олефиновых соединений ограничено лишь несколькими примерами, причем все они проведены в растворе MeOH и, в зависимости от природы субстратов, отмечено образование альдегидов, альдоксима и сложного эфира. Логично было предположить, что при действии NH2OH⋅HCl на продукты озонолиза в MeOH сначала образуются альдегиды, которые затем превращаются в альдоксимы, расщепляющиеся по Бекману до соответствующих нитрилов, нитрильная группа которых переводится в метоксикарбонильную с образованием метиловых эфиров.

Для подтверждения данного предположения нами выполнены превращения перекисных продуктов озонолиза дизамещенных производных рицинолевой кислоты (касторовое масло (14) и его ацетат (16), спирт (20)), и тризамещенного (8) и тетразамещенного (9) олефинов, полученных из ментола, при действии солянокислого гидроксиламина.

Окисление касторового масла (14) и его ацетата (16) эквимольным количеством озона при 0оС в MeOH с последующей обработкой NH2OH⋅HCl (0оС, 0.5 ч; Δ, 10 ч) привело к смесям (1.6:4.9:1.0 и 1.0:4.6:2.4) метил (3R)-гидроксинонаноата (130), диметилового эфира (131) и его мононитрильного производного (132) соответственно.


Реагенты:

a. O3, MeOH;

b. NH2OHHCl.

При изучении данной реакции на более простой молекуле – гомоаллильном спирте (20) – было зафиксировано образование того же гидроксиэфира (130), нитрила (133) и метилового эфира (134) нонановой кислоты в соотношении 1.0:1.0:1.6.



Реагенты: a. O3, MeOH;

b. NH2OHHCl.

Проведенные реакции показали возможность получения в одну стадию гидроксиэфира (130), исходная 3-гидроксикислота (135) которого является микрокомпонентом плазмы крови человека.

При идентификации полученных соединений использовали ЯМР-спектроскопию и масс-спектрометрический анализ в сочетании с хроматографическим методом разделения компонентов.

Соединение (134) идентифицировано как нонаннитрил. Интерпретацию его масс-спектра проводили при помощи поисковой системы HPChem Station, которая использует библиотеку спектров NISTO2. Индекс сходства записанного спектра и библиотечного (002243-27-8 CAS) составлял 95%.

Главной особенностью масс-спектра соединения (134) с углеродной цепью нормального строения являются две гомологические серии ионов [m/z (Iотн., %)]: 1) NC-CnH2n+ – 40 (8), 64 (48), 68 (11), 82 (94), 96 (98), 110 (47), 124 (10); 2) NC-CnH2n+1+ – 41 (100), 55 (42), 69 (38), 83 (58), 111 (11).

В масс-спектре (132) регистрируются обе гомологические серии ионов, типичных для нитрилов: 1) NC-CnH2n+, 2) NC-CnH2n+1+. Кроме того, присутствуют пики ионов общей формулы (CH2)nCOOMe + – 59, 73, 87, 101, 115, специфичные для эфиров карбоновых кислот.

Хорошо известно, что основные направления распада молекулярных ионов сложных эфиров связаны с разрывами связей по обе стороны карбонильной группы. При этом ацильные ионы (M-OMe)+ – 152 (39), как правило, более интенсивны, чем (M-COOMe)+ – 124 (21). Максимальная интенсивность отмечена для перегруппировочных нечетноэлектронных фрагментов состава CH2C(OH)OMe+ – 74 (100). Таким образом, наличие нитрильной и сложноэфирной функций в (132), разделенных метиленовыми группами, приводит к формированию диагностических серий ионов.

В спектре метилового эфира (3R)-гидроксинонановой кислоты (130) наблюдаются пики ионов [m/z (Iотн., %)] спиртовой серии (CH2)nOH+ – 31 (10), 45 (7), 59 (8), 87 (8), 101 (4), 115 (2) и пики 74 (33) – CH2C(OH)OMe+, типичные для метиловых эфиров жирных кислот. Положение гидроксильной группы установлено на основе известного факта о предпочтительности разрыва связей в месте разветвления углеродной цепи. В масс-спектре соединения (130) максимальная интенсивность отмечена для иона 103 (100), причем его образование возможно только в случае 3-гидроксизамещенного производного.

Наличие в молекуле (130) гидроксильной и сложноэфирной группировок определяет направления распада M+. Для спиртов важен процесс (M-H2O) – 170 (1), для метиловых эфиров – отщепления метокси- и метоксикарбонильных групп, осуществляемый в данном случае вслед за элиминированием воды. Как и предполагалось, интенсивности пиков ацильных ионов 139 (8) выше, чем углеводородных 111 (0.6).

Обработка перекисных продуктов озонолиза олефинов (8) и (9) подтвердила низкую реакционную способность кетогруппы в сравнении с альдегидной функцией по отношению к солянокислому гидроксиламину. Эти циклоолефины с высокими выходами и селективностью были превращены в ранее описанные кетоэфир (137) и дикетон (138).






Реагенты: a. O3, MeOH;

b. NH2OHHCl, MeOH.

Однако при использовании этого реагента для перекисных продуктов озонолиза циклоолефинов более сложного строения – 3-карена (139) и (+)-α-пинена (140) – как при комнатной температуре (60 ч), так и при кипячении (5 ч) были получены оксимоэфиры (141) и (142). Выдерживание реакционной смеси при комнатной температуре позволяет увеличить выход оксимоэфира, так как ее кипячение приводит к частичному осмолению продукта реакции.

Реагенты: a. O3, MeOH, –5оС; b. NH2OHHCl, 020оС; с. NH2OHHCl, .

Интересные результаты получены для продукта озонолиза касторового масла (14) в CH2Cl2.






Реагенты: a. O3, CH2Cl2;

b. NH2OHHCl;

c. TsOH, MeOH.

Установлено, что последовательная его обработка NH2OH⋅HCl (Δ, 10 ч) и MeOH в присутствии TsOH (Δ, 6 ч) приводит к единственному низкомолекулярному продукту – гидроксиацеталю (144). Это свидетельствует о том, что солянокислый гидроксиламин выполняет лишь роль восстановителя наиболее вероятно образующихся в этих условиях озонидов до (3R)-гидроксинонаналя (143), превращаемого в 3R-гидроксикислоту (135) – микрокомпонент плазмы крови человека.

5.2. Превращения перекисных продуктов озонолиза олефинов

под действием NaBH(OAc)3

Другой восстановитель, на который мы обратили свое внимание – это трисацетоксиборгидрид натрия, позволяющий восстанавливать имеющуюся или образующуюся альдегидную группу, не затрагивая кето-функции.

Озонолитическое расщепление двойной связи (3R)-p-ментена (8) с последующим восстановлением перекисных продуктов трисацетоксиборгидридом натрия позволяет другим методом получить гидроксикетон (73), в отличие от ранее описанного восстановления перекисных продуктов боргидридом натрия до диола (70) в синтезе R-цитронеллола.






Реагенты: а. O3, CH2Cl2; b. NaBH(OAc)3.

Озонолиз 3-метилментена (9) после восстановления перекисных продуктов NaBH(OAc)3 приводит к единственному продукту – (4R)-4,8-диметилнонан-2,7-диону (138). Исчерпывающее окисление последнего кислотой Каро по Байеру-Виллигеру протекает региоспецифично, приводя к оптически активному лактону (145), который ранее использовался в синтезе агрегационного феромона мучных хрущаков рода Tribolium (4R,8R-43) и его синергиста (4R,8S-43).

Образование лактона (145) через промежуточный диэфир (146) подтверждено спектральным анализом (ЯМР 13С) смеси (1:1) этих соединений, образующейся при окислении диона (138) метахлорнадбензойной кислотой, причем при стоянии в течение месяца она гомогенизируется в целевой пентанолид (145).









Реагенты:

a. O3, CH2Cl2, AcOH,

then NaBH(OAc)3;

b. H2SO5; c. m-CPBA.

Дикетон (138) был также получен при каталитическом аллильном окислении 3-метилментена (9) трет-бутилгидроперекисью. В то время как проведение этой реакции в традиционных условиях привело к смеси аллильных спиртов (147) и (148) в соотношении 42:58 (по данным ГЖХ и ЯМР 13С).





Реагенты:

a. ButOOH, SeO2, CH2Cl2, 0С;

b. SeO2, EtOH, ; с. NaBH4.

С целью расширения синтетического потенциала 3-метилментена (9) было проведено его цис- и транс-гидроксилирование.

Дигидроксилирование олефина (9) по Вагнеру перманганатом калия протекало с равновероятным образованием энантиомерной пары цис-изомерных диолов (1R,2R)- и (1S,2S)-(149), существующих из-за наличия в исходном 3-метилментене (9) асимметрического центра (R)-конфигурации в виде хроматографически разделимой смеси (1:1) диастереомеров. Процесс сопровождался также частичным их расщеплением до диона (138). По данным ГЖХ и ЯМР 13С, соотношение соединений (1R,2R)-(149):(1S,2S)-(149):(138) составляло 46:46:8.






Реагенты:

a. KMnO4 , ButOH, 0С.

При обработке хирального тетразамещенного олефина (9) м-хлор-надбензойной кислотой по Прилежаеву осуществлен стереоспецифичный асимметрический синтез с наведением двух новых хиральных центров эпоксида (150) c цис-ориентацией цикла по отношению к метильной группе при исходном асимметрическом центре. Кроме того, в реакционной смеси присутствуют в минорных количествах продукты транс-раскрытия оксиранового цикла, протекающего традиционно с образованием стереоизомерных (1R,2S)-и (1S,2R)-диолов (149), которые образуют различимую в спектрах ЯМР диастереомерную пару. По данным ГЖХ и ЯМР 13С, соотношение соедениний (150):(1R,2S-149): (1S,2R-149) составляет 70:15:15.






Реагенты: a. m-CPBA, CH2Cl2, 0oC.

Таким образом, представлены результаты окислительных трансформаций 3-метил-p-ментена в различных вариантах реакций окисления: эпоксидирования, дигидроксилирования и аллильного окисления.

Восстановление продуктов озонолиза смеси (7:3) 3-фенилзамещенных ментенов (10) и (13) протекает с образованием с выходом 65% индивидуального (по данным ГЖХ и ЯМР) дикетона (151). Другой вероятный продукт озонолитической трансформации олефина (13) – гидроксикетон (152) – не зафиксирован, как и сам субстрат (13). Данный факт объяснен нами возможностью предпочтительной полимеризации стирольного производного (13) в условиях реакции озонолиза. Окисление по Байеру-Виллигеру кислотой Каро дикетона (151), приводит к смеси (4:1) соединений (153) и (154), что показывает пониженную реакционную способность фенилкетонной группы по сравнению с изопропилкетонной.

Реагенты: a. O3, CH2Cl2, AcOH; b. NaBH(OAc)3; c. H2SO5.

6. СИНТЕЗ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ МЕТАБОЛИТОВ МЕДОНОСНЫХ ПЧЕЛ


6.1. Синтез 9-оксо- и 10-гидрокси-2Е-деценовых кислот

Продукт озонолиза метилциклогексена (155) и последующего восстановления пероксидов трисацетоксиборгидридом натрия – 7-гидроксигептан-2-он (156) – использован в синтезе важнейших компонентов маточного вещества и маточного молочка медоносной пчелы Apis mellifera L. – 9-оксо- (163) и 10-гидрокси- (166) -2Е-деценовых кислот. Последняя обладает бактерицидными, фунгицидными и противоопухолевыми свойствами. В свою очередь, оксокислота (163) является многофункциональным феромоном медоносных пчел, играя исключительную роль в регулировании их поведения и жизнедеятельности. К тому же для нее выявлены значительные фармакологические свойства (антибактериальные, противовоспалительные, как ускорителя заживления лоскутных ран и термических ожогов и иммуномодулятора) и антидотная активность.

Описан целый ряд синтезов кислот (163) и (166), различающиеся по методам введения оксо-, гидрокси- и ,β-ненасыщенной карбоксильной групп.



Реагенты:

a. O3, CH2Cl2, AcOH;

b. NaBH(OAc)3;

c. SOCl2; d. m-CPBA;

e. МеОН, TsOH;

f. DHP, TsOH;

g. Mg

then CH2=CHCH2Br, CuI-2,2-PyPy;

h. AcCl, AcOH;

i. Bui2AlH, ZrCl4;

j. O2; k. H2SO4, H2O;

l. Ac2O, Py.

Нами предлагаются два подхода к получению целевых кислот (163) и (166) через стадию общего для них непредельного ацетата (159). Первый из них базируется на хемоселективном превращении кетоспирта (156) в ТГП-эфир хлоргидрина (157), алкилирование которого аллилбромидом приводит к непредельному эфиру (158), в одну стадию переведенному в ацетат (159). Другой подход основан на селективно протекающей реакции моногидроалюминирования октадиена (160) диизобутилалюминийгидридом при комнатной температуре в присутствии четыреххлористого циркония как катализатора (в отличие от ранее описанного термического варианта с помощью триизобутилалюминия при 100C).

Дальнейшие трансформации ключевого синтона (159) по направлению к оксокислоте (163) состояли в одностадийном его превращении по Уокеру-Цудзи в кетоацетат (162). При построении строительного (165) блока для гидроксикислоты (166) выполнен двухстадийный синтез через промежуточный моноэфир (164) на основе хемо- и региоселективно протекающей реакции гидроборирования-окисления.















Реагенты:

a. O2, PdCl2, Cu2Cl2;

b. NaOH, H2O;

c. PCC, CH2Cl2;

d. CH2(COOH)2, Py+Pyp;

e. 9-BBN; f. H2O2, AcONa.

6.2. Изучение конденсации 7-оксо- и 8-гидроксиоктаналей с малоновой кислотой в синтезе 9-ОДК и 10-ГДК

В синтезах 9-ОДК (163) и 10-ГДК (164) наиболее распространенным методом введения ,-ненасыщенной карбоксильной функции является сопровождающаяся декарбоксилированием конденсация по Дёбнеру 7-оксооктаналя (167) или соответственно 8-гидроксиоктаналя (172) с малоновой кислотой. При этом отмечались относительная труднодоступность кетоальдегида (167) и невысокие выходы (32-47%) многофункционального феромона пчел (163), что объяснялось нестабильностью -ацетилалканаля (167) из-за наличия в молекуле кето-функции. Попытки блокирования этой группы путем перевода в кетальную несколько увеличивали стабильность субстрата, однако дополнительные стадии протекции и деблокирования кето-функции увеличивали расход реагентов и время синтеза, не оказывая существенного влияния на выход 2Е-ненасыщенной кислоты (163).

Нами при исследовании кислой части продуктов взаимодействия кетоальдегида (167) с малоновой кислотой в условиях реакции Дёбнера (Py+Pyp) наряду с целевой кислотой (163) (выход 42% после перекристаллизации) была обнаружена 7-оксооктановая кислота (168), содержание которой в смеси от опыта к опыту менялось (контроль – ГЖХ), причем образование ее окислением (167) было объяснить нельзя, поскольку реакция проводилась в инертной атмосфере (Ar).

Поэтому была проанализирована нейтральная часть продуктов вышеописанной реакции. Нами впервые установлено, что в условиях конденсации (Py + Рур) образуется приблизительно равное по массе кислой части количество смеси 7-оксооктилового эфира 7-оксооктановой кислоты (169) и 7-оксоокт-1-илацетата (162) – продуктов диспропорционирования по Тищенко исходного альдегида (167) и последующей переэтерификации соответственно. Необходимая для последнего процесса уксусная кислота образуется при декарбоксилировании избыточной малоновой кислоты.


















Реагенты:

a. CH2(COOH)2, Py+Pyp;

b. 115oC;

c. NaOH, H2O;

d. DIBAH;

e. COCl2 then

Li2AlH(OBut)3;

f. РСС.

Следует отметить, что соотношение эфиров (169) и (162) в условиях декарбоксилирования (~115оС) во времени (от 2 ч до 4 ч) меняется в пользу последнего (с 10 до 20%), причем по мере переэтерификации дикетоэфира (169) возрастает содержание предельной кетокислоты (168) в кислой части продуктов реакции (~ в тех же соотношениях), что ведет к загрязнению целевой кетокислоты (163). Поэтому для практики рекомендуется строго контролировать процесс декарбоксилирования и завершать его по окончанию выделения CO2 (контроль – счетчик пузырьков газа).

Щелочной гидролиз смеси сложных эфиров (162) и (169) приводит с хорошими выходами к кетокислоте (168) и кетоспирту (170), а гидридное восстановление – к диолу (171), которые известными методами могут быть легко переведены в исходный 7-оксооктаналь (167), что позволяет увеличить его конверсию и выход феромона (163) (на 15-18%).

Аналогичные исследования, выполненные для 8-гидроксиоктаналя (172), позволили объяснить относительно невысокий (49%) выход непредельной гидроксикислоты (166) превращением исходного оксиальдегида (172) в условиях реакции Дебнера (~ на 30%) в нереакционноспособный циклический полуацеталь – 2-оксонанол (173).





Реагенты:

a. CH2(COOH)2, Py+Pyp.

Следует отметить, что в синтезах 10-ацетокси-2Е-деценовой и 2Е-деценовой кислот – предшественника 2Е-ненасыщенной кислоты и минорного компонента феромона медоносной пчелы Apis mellifera L. соответственно – выходы высоки (> 75%) и побочных продуктов диспропорционирования по Тищенко и внутримолекулярной циклизации не наблюдается, т.е. невысокие выходы целевых 2Е-деценовых кислот в условиях реакции Дебнера объясняются особой природой исходных альдегидов.

7. СИНТЕЗ МАКРОЛИДОВ С АЗОТСОДЕРЖАЩИМИ ФРАГМЕНТАМИ

Полифункциональные макрогетероциклы обладают интересными комплексообразующими свойствами и биологической активностью, находят широкое применение в качестве катализаторов межфазного переноса, экстрагентов, аналитических реагентов и материалов при создании ион-селективных электродов.

Нами разработан синтез потенциально полезных 17- (174) и 23- (176) членных макролидов, содержащих азинный или гидразидный фрагменты, на основе [1+1]–конденсации при комнатной температуре 7-оксооктил-7-оксооктаноата (169) с гидразин гидратом и дигидразидом янтарной кислоты (175).








Реагенты:

a. Al(OR)3, petroleum ether;

b. N2H4•H2O, dioxane;

c. (192), dioxane.

При изучении состава побочных продуктов взаимодействия кетоальдегида (167) с малоновой кислотой в условиях реакции Дебнера было установлено, что дикетоэфир (169) образуется (до 15%) уже на стадии окисления гидроксикетона (170) по Кори. Выход дикетоэфира (169) может быть увеличен (до 70%) при осуществлении её в классическом варианте: в присутствии каталитических количеств триизопропилата алюминия. [1+1]-Конденсация полученного дикетоэфира (169) в диоксане в условиях высокого разбавления при комнатной температуре с гидразин гидратом или дигидразидом янтарной (175) кислоты и последующая последовательная обработка реакционной смеси хлористым метиленом и гексаном, взятых в соотношении 1:10, позволяют получить с хорошими (40-50%) выходами макролиды с азинным (174) или гидразидным (176) фрагментами соответственно.

Структуры полученных макроциклов (174) и (176) изучены методами спектроcкопии ЯМР 13С и 1Н и хроматомасс-спекторометрии.

В масс-спектрах, полученных в условиях химической ионизации при атмосферном давлении (ХИАД) были зарегистрированы весьма интенсивные пики протонированных MH+ и депротонированных (M-H)- ионов, а также их ионные ассоциаты с 1 или 2 молекулами воды. Так, для макроцикла (174) масс-спектр ХИАД (20 эВ), m/z: М=280, MH+ 281, [MH+H2O]+ 299, [MH+2H2O]+ 317, (M-H)- 279, (M+H2O-H)- 297; для макролида (176) – MH+ 395, [MH+H2O]+ 413, (M-H)- 393, (M+H2O-H)- 411. В масс-спектре соединения (176) при ионизации электронами (ИЭ, 70 эВ) присутствует молекулярный ион M+. 394.255 (C19H30N4O4, расчетное значение 394.2580), доказывающий образование соответствующего макроцикла.

ВЫВОДЫ

1.

В рамках приоритетного направления развития науки, технологии и техники в Российской Федерации «Живые системы» развито перспективное научное направление полного синтеза низкомолекулярных биорегуляторов, основанное на исследовании ранее неизвестных превращениях l-ментола, 4-метилтетрагидропирана и производных рицинолевой кислоты, включающее разработку технологических методов получения большой группы универсальных блок-синтонов ациклического типа (ахиральных и хиральных в рацемической и оптически активной формах) и осуществление на их основе экономичных синтезов феромонов (10 видов насекомых) и ювеноидов (метопрена и гидропрена). Выбраны оптимальные комбинации и последовательность применения современных синтетических методов в приложении к технологии получения феромонов насекомых и ювеноидов, предложены новые препаративные методы и синтетические подходы.

2.

Разработан хемоселективный метод прямого восстановления перекисных продуктов озонолиза олефинов до кетоспиртов трисацетоксиборгидридом натрия, не затрагивающим имеющуюся или образующуюся кето-функцию.

3.

Найдены новые возможности для хемоселективного синтеза феромонов насекомых и ювеноидов ациклического строения с метильными группами в заданном месте углеродной цепи на основе реакции алкилирования ацетоуксусного эфира 1-ацетокси-5-бром-3-метилпентаном – продуктом кислотного раскрытия цикла промышленно доступного 4-метилтетрагидропирана. С использованием этого подхода получен ряд рацемических аналогов низкомолекулярных биорегуляторов насекомых: феромонов красной калифорнийской щитовки Aonidiella aurantii и сосновых пилильщиков родов Diprion и Neodiprion, мучных хрущаков рода Tribolium, аттрактанта яйцекладки желтолихорадочного комара Aedes aegypti и ювеноидов (метопрена и гидропрена).

4.

Впервые изучена реакция низкотемпературного (–70С, CH2Cl2) восстановления (-)-ментолактона (3R,7-диметилоктан-6S-олида) диизобутилалюминийгидридом:

  • показано, что процесс протекает с образованием 3 соединений: ментолактола (в виде смеси (1:1) 7S-изопропил-4R-метил-2S-оксепанола и 6S-гидрокси-3R,7-диметилоктаналя), его изобутилового ацеталя (2S-изобутокси-7S-изопропил-4R-метил-2-оксепана) и гидроксикетона (2,6R-диметил-8-гидроксиоктан-3-она), для каждого из которых подобраны условия преимущественного образования;
  • установлено, что метилидентрифенилфосфоран (в отличие от других фосфоранов) в условиях реакции Виттига с ментолактолом и его алкоголятом выступает в качестве не олефинирующего, а восстанавливающего агента;
  • обнаружена новая реакция в алюмоорганическом синтезе и предложена вероятная схема образования оптически чистого изобутилового ацеталя ментолактола (2S-изобутокси-7S-изопропил-4R-метилоксепана);
  • зафиксирован 2,6R-диметил-8-гидроксиоктан-3-он – продукт внутримолекулярной реакции окисления-восстановления ментолактола по Меервейну-Понндорфу-Верлею-Оппенауэру, на основе которого выполнены синтезы оптически чистых метилразветвленных феромонов муравьев родов Crematogaster и Myrmica, персикового минера Lyonetia clerckella и сосновых пилильщиков родов Diprion и Neodiprion.

5.

Окислением (1R)-3-метил-р-мент-3-ена м-хлорнадбензойной кислотой по Прилежаеву осуществлен стереоспецифичный асимметрический синтез с наведением двух новых хиральных центров эпоксида [(1R,3R,6R)-6-изопропил-1,3-диметил-7-оксабицикло [4.1.0]гептана] c цис-ориентацией цикла по отношению к метильной группе при исходном асимметрическом центре.

6.

Предложена схема образования сложноэфирной функции при действии солянокислого гидроксиламина на перекисные продукты озонолиза олефинов в метаноле по маршруту: альдегид альдоксим нитрил сложный эфир, которая подтверждена впервые обнаруженными нитрильными производными. Впервые зафиксировано образование кетоксимных производных при обработке перекисных продуктов озонолиза бициклических олефинов [3-карена и (+)--пинена].

7.

Установлено, что в реакции гидроборирования-окисления и дигидроксилирования по Прилежаеву оптически активный центр производных рицинолевой кислоты [(R)-октадец-(9Z)-ен-7-ола и (R)-октадец-(9Z)-ен-1,12-диола] индуцирует образование новых асимметрических центров преимущественно (S)-конфигурации, что впервые доказано циклизацией 1,3-гликолей в соответствующие стереоизомерные 2-фенил-4,6-диалкилзамещенные 1,3-диоксаны.

8.

Впервые в химии низкомолекулярных биорегуляторов насекомых при построении углеродного скелета 3-метилгенэйкозан-2-она – биологически активного аналога полового феромона таракана-прусака – использована протекающая через стадию циклоалюминирования реакция восстановительного β-винилирования α-олефинов.

9.

На основе продукта термолиза касторового масла – 10-ундеценовой кислоты – предложен хемо- и стереоспецифичный синтез 11Е-тетрадеценаля и соответствующих ему спирта и ацетата (феромонных компонентов насекомых отряда Lepidoptera) с использованием на ключевой стадии построения углеродной цепи протекающей по SN2'-механизму реакции кросс-сочетания метилмагнийкупратного реагента со вторичным аллильным 1,12-тридекадиен-3-илацетатом.

10.

Исходя из 1-метилциклогексена и 1,7-октадиена на основе хемо- и региоселективных трансформаций общего промежуточного строительного блока (7-октен-1-илацетата) предложены эффективные и экономичные синтезы биологически активных компонентов маточного вещества (9-оксо-2Е-деценовой кислоты) и маточного молочка (10-гидрокси-2Е-деценовой кислоты) медоносных пчел на основе которых организован выпуск семи сертифицированных в Российской Федерации феромонных препаратов для пчеловодства серий «Апимаг® (Амимил, Меллан, Опылил)» и «Аписил® (Аписил, Кандисил, ТОС-3, ТОС-БИО)» и запатентован многофункциональный феромонный препарат «Апимил-М» [в рамках развития критической технологии Российской Федерации «Технологии экологически безопасного ресурсосберегающего производства и переработки сельскохозяйственного сырья и продуктов питания»].

11.

Обнаружено, что при конденсации 7-оксооктаналя по Дёбнеру наряду с целевой 9-оксо-2Е-деценовой кислотой (выход 42%) образуется сопоставимое количество продуктов диспропорционирования по Тищенко (7-оксооктилового эфира 7-оксооктановой кислоты) и последующей переэтерификации уксусной кислотой (7-оксооктенил-1-ацетата). Разработан процесс регенерации 7-оксооктаналя из побочных продуктов реакции, что позволило увеличить выход 9-оксо-2Е-деценовой кислоты до 60%. Найдено, что невысокий выход (49%) 10-гидрокси-2Е-деценовой кислоты обусловлен превращением (~ на 30%) 8-гидроксиоктаналя в нереакционноспособный циклический полуацеталь – 2-оксонанол.

12.

На основе хемоселективных трансформаций глицерина впервые осуществлен направленный синтез глицерил-1-олеата-2,3-дипальмитата – рацемического аналога феромона расплода медоносных пчел Apis mellifera L.

13.

Разработан синтез потенциально биологически и фармакологически активных 17- и 23-членных макролидов, содержащих азинный или гидразидный фрагменты, на основе [1+1]–конденсации 7-оксооктил-7-оксооктаноата с гидразин гидратом и дигидразидом янтарной кислоты.

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:

Монография и глава в монографии

1.

Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Харисов Р.Я., Толстиков Г.А. Монотерпеноиды в синтезе оптически активных феромонов насекомых. – Уфа: Гилем, 1999. – 99 с.

2.

Яковлева М.П., Галяутдинова А.В., Ишмуратов Г.Ю. СН-кислоты в синтезе феромонов насекомых / в Учебном пособии «Панорама современной химии России. Природные и синтетические биологически активные вещества». – М.: Химия, 2008. – С. 287-326.

Обзорные статьи

3.

Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Харисов Р.Я., Толстиков Г.А. Монотерпеноиды в синтезе оптически активных феромонов насекомых // Успехи химии. – 1997. – № 12. – C. 1095-1124.

4.

Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Толстиков Г.А. 10-Ундеценовая кислота в синтезе феромонов насекомых // Химия природ. соедин. – 2000. – № 2. –  С. 87-96.

5.

Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Выдрина В.А., Толстиков Г.А. Енолизация (-)-ментона в направленном синтезе низкомолекулярных биологически активных веществ // Химия растительного сырья. – 2008. – № 1. – С. 5-28.

6.

Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Шаяхметова А.Х., Ишмуратова Н.М., Толстиков Г.А. Асимметрическое эпоксидирование и дигидроксилирование олефинов в синтезе феромонов насекомых // Химия растительного сырья. – 2008. – № 3. – С. 5-32.

7.

Амирханов Д.В., Ишмуратова Н.М., Яковлева М.П., Ишмуратов Г.Ю., Толстиков Г.А. Феромоны медоносных пчел // Баш. хим. ж. – 2004. – Т. 11, № 3. – С. 5-18.

Статьи в резензируемых журналах

8.

Одиноков В.Н., Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Толстиков Г.А. Феромоны насекомых и их аналоги. ХLII. Феромоны насекомых и их аналоги. XLII. Синтез 2,6-диметилокт-1-илформиата - имитатора агрегационного феромона мучных хрущаков рода Tribolium // Химия природ. соедин. – 1992. – № 5. – С. 571-573.

9.

Одиноков В.Н., Ишмуратов Г.Ю., Ибрагимов А.Г., Яковлева М.П., Золотарев А.П., Джемилев У.М., Толстиков Г.А. Феромоны насекомых и их аналоги. XXVIII. Синтез (+)-3-метилгенэйкозан-2-она и (+)-2-ацетокси-3,7-диметилпентадекана с использованием реакции восстановительного β-винилирования α-олефинов // Химия природ. соедин. – 1992. – № 5. – С. 567-571.

10.

Ишмуратов Г.Ю., Боцман О.В., Боцман Л.П., Яковлева М.П., Харисов Р.Я., Толстиков Г.А. Синтез октадека-2Е,13Z-октадиенилацетата – компонента половых феромонов Synanthedon tipuliformis и Zenzera pyrina из ундеценовой кислоты // Химия природ. соедин. – 2000. – № 2. – С. 164-166.

11.

Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Харисов Р.Я., Боцман О.В., Изибаиров О.И., Маннапов А.Г., Толстиков Г.А. Синтез 13-гидрокси-2-оксотридекана – аттрактанта медоносных пчел // Химия природ. соедин. – 2001. – № 2. – С. 165-166.

12.

Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Галяутдинова А.В., Файфер Л.В., Харисов Р.Я., Зорин В.В., Толстиков Г.А. Универсальный подход к синтезу ювеноидов – гидропрена и метопрена из 4-метилтетрагидропирана // Химия природ. соедин. – 2001. – № 4. – С. 413-416.

13.

Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Боцман Л.П., Ишмуратова Н.М., Муслухов Р.Р., Хамбалова Г.В., Толстиков Г.А. Изучение конденсации 7-оксооктаналя с малоновой кислотой в синтезе многофункционального феромона медоносных пчел Apis mellifera // Химия природ. соедин. – 2003. – № 1. – С. 28-30.

14.

Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М. П., Галяутдинова А.В., Толстиков Г.А. Синтез 4R-метилнонанола и 4R,8RS-диметилдеканаля из (S)-(+)-3,7-диметил-1,6-октадиена // Химия природ. соедин. – 2003. – № 1. – С. 31-33.

15.

Яковлева М.П., Шаяхметова А.Х., Гумеров И.Р., Ишмуратов Г.Ю. Синтез рацемического аналога компонента феромона расплода медоносных пчел Apis mellifera L. // Химия природ. соедин. – 2004. – № 6. – С. 488-489.

16.

Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Зарипова Г.В., Боцман Л.П., Муслухов Р.Р., Толстиков Г.А. Новый синтез (4R)-4-метилпентанолида из (L)-(-)-ментола // Химия природ. соедин. – 2004. – № 6. – С. 451-453.

17.

Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Ганиева В.А., Муслухов Р.Р., Толстиков Г.А. Изучение подходов к синтезу перспективного хирального синтона – изопропил-4R-метил-6-йодгексаноата – из L-(-)-ментола // Химия природ. соедин. – 2005. – № 1. – С. 33-36.

18.

Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Ганиева В.А., Гареева Г.Р., Муслухов Р.Р., Толстиков Г.А. Синтез оптически чистого 3R-метилциклопентан-1-она из L-(-)-ментола // Химия природ. соедин. – 2005. – № 5. – С. 448-450.

19.

Ишмуратов Г.Ю., Харисов Р.Я., Яковлева М.П., Галяутдинова А.В., Газетдинов Р.Р., Муслухов Р.Р., Толстиков Г.А. Изучение подходов к синтезу (3S,6RS)- и (3RS,6RS)-аналогов компонента AI полового феромона красной калифорнийской щитовки (Aonidiella aurantii) на основе ступенчатого алкилирования ацетоуксусного эфира // Химия природн. соедин. – 2005. – № 6. – С. 589-591.

20.

Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Ганиева В.А., Амирханов Д.В., Толстиков Г.А. L-(-)-Ментол в синтезе ключевых синтонов для оптически активных метилразветвленных феромонов насекомых // Химия природ. соедин. – 2005. – № 6. – С. 592-593.

21.

Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Ганиева В.А., Харисов Р.Я., Газетдинов Р.Р., Абулкарамова А.М., Толстиков Г.А. Изучение подходов к синтезу 3S-метилундец-1-илбромида – ключевого синтона в синтезе (S,S,S)-диприонилацетата – из L-(-)-ментола // Химия природ. соедин. – 2006. – № 1. – С. 73-76.

22.

Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Шаяхметова А.Х., Боцман Л.П., Насибуллина Г.В., Муслухов Р.Р., Толстиков Г.А. Озонолитические превращения олефиновых производных L-ментола и рицинолевой кислоты // Химия природ. соедин. – 2006. – № 6. – С. 515-518.

23.

Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Тамбовцев К.А., Легостаева Ю.В., Кравченко Л.В., Ишмуратова Н.М., Толстиков Г.А. Два подхода к синтезу 9-оксо- и 10-гидрокси-2Е-деценовых кислот – важнейших компонентов маточного вещества и маточного молочка медоносных пчел Apis mellifera L. // Химия природ соедин. – 2008. – № 1. – С.58-60.

24.

Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Харисов Р.Я., Муслимова И.М., Сафиуллин Р.Л., Толстиков Г.А. Энантиоспецифический синтез (S)-(+)-3-метилгенэйко-зан-2-она – аналога полового феромона таракана-пруссака (Blattella germanica) из (1R,4S)-ментона // Изв. АН, Сер. хим. – 1997. – № 5. – С. 1071-1073.

25.

Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Харисов Р.Я., Муслухов Р.Р., Толстиков Г.А. Стереоспецифический синтез 11Е-тетрадеценаля, 11Е-тетрадецен-1-ола и его ацетата - компонентов феромонов насекомых отряда Lepidoptera - из 10-ундеценовой кислоты // Изв. АН, Сер.хим. – 1997. – № 5. – С. 1074-1075.

26.

Ишмуратов Г.Ю., Харисов Р.Я., Яковлева М.П., Боцман О.В., Муслухов Р.Р., Толстиков Г.А. Новый метод прямого восстановления продуктов озонолиза 1-алкилциклоалкенов в кетоспирты // Изв. АН. Сер. хим. – 1999. – № 1. – С. 198-199.

27.

Ишмуратов Г.Ю., Яковлева, Галяутдинова А.В., Муслухов Р.Р., Толстиков Г.А. Новый подход к синтезу рацемических аналогов 1,5-диметилразветвленных феромонов насекомых из 4-метилтетрагидропирана // Изв. АН. Сер. хим. - 2003. – № 3. – С. 709-712.

28.

Сафиуллин Р.Л., Волгарев А.Н., Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Одиноков В.Н., Комиссаров В.Д., Тoлстиков Г.А. Декансульфонадкислота как новый окислитель в реакции Байера-Виллигера // Доклады АН. – 1991. – Т. 316. –  № 3. – С. 640-642.

29.

Ишмуратов Г.Ю., Шаяхметова А.Х., Яковлева М.П., Легостаева Ю.В., Шитикова О.В., Галкин Е.Г., Толстиков Г.А. Озонолиз алкенов и изучение реакций полифункциональных соединений. LXVIII. Исследование превращений перекисных продуктов озонолиза олефинов при действии солянокислого гидроксиламина // Ж. орган. химии. – 2007. – Т. 43. – № 8. – С. 1125-1129.

30.

Муслухов Р.Р., Шаяхметова А.Х., Яковлева М.П., Шитикова О.В., Ишмуратов Г.Ю., Толстиков Г.А. Исследование реакции гидроборирования-окисления производных рицинолевой кислоты // Журнал орган химии. – 2008. – Т. 44. – № 8. – С. 1145-1148.

31.

Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Выдрина В.А., Хасанова Э.Ф., Муслухов Р.Р., Ишмуратова Н.М., Толстиков Г.А. Изучение низкотемпературного восстановления (-)-ментолактона в направленном синтезе феромонов насекомых // Химия растительного сырья. – 2007. – № 3. – С. 23-32.

32.

Ишмуратов Г.Ю., Легостаева Ю.В., Яковлева М.П., Боцман Л.П., Муслухов Р.Р. Окислительные превращения 3-метил-р-ментена // Химия растительного сырья. – 2009. – № 1. – С. 53-58.

33.

Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Ишмуратова Н.М., Выдрина В.А., Муслухов Р.Р., Толстиков Г.А. Экзо- и эндо-гормоны насекомых: синтез и создание препаратов для регулирования их численности, поведения и жизнедеятельности // Химия в интересах устойчивого развития. – 2008. – № 16. – С. 721-725.

34.

Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Галяутдинова А.В., Толстиков Г.А. Новый подход к синтезу оптически недеятельных аналогов метилразветвленных феромонов насекомых из 1,5-диметил-1-циклооктена // Баш. хим. ж. – 2003. – Т. 10, № 2. – С. 29-30.

35.

Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Зарипова Г.В., Боцман Л.П., Ишмуратова Н.М. Изучение конденсации 7-оксо- и 8-гидроксиоктаналей с малоновой кислотой в синтезе компонентов секрета мандибулярной железы медоносной пчелы Apis mellifera L. // Баш. хим. ж. – 2004. – Т. 11, № 1. – С. 36-38.

36.

Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Галяутдинова А.В., Муслухов Р.Р., Зорин В.В. Изучение взаимодействия ациклических 1,5-дибромпроизводных с избытком ацетоуксусного эфира // Баш. хим. ж. – 2005. – Т. 12, № 1. – С. 45-48.

37.

Ишмуратов Г.Ю., Шаяхметова А.Х., Яковлева М.П., Талипов Р.Ф. Синтез метил (R)-3-гидрокси- и 3-ацетоксинонаноатов – производных микрокомпонента плазмы крови человека // Баш. хим. ж. – 2007. – Т. 14, № 1. – С. 19-21.

38.

Яковлева М.П., Хасанова Э.Ф., Выдрина В.А., Ишмуратова Н.М., Талипов Р.Ф., Ишмуратов Г.Ю. Разработка подходов к синтезу оптически чистого (S,S,S)-диприонилацетата из l-ментола // Вестник Башкирского университета. – 2008. – Т. 13, № 4. – С. 891-894.

39.

Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Выдрина В.А., Муслухов Р.Р., Талипов Р.Ф. Синтез оптически чистых О-алкилпроизводных ментолактола // Вестник Башкирского университета. – 2008. – Т. 13, № 1. – С. 13-14.

40.

Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Гареева Г.Р., Кравченко Л.В., Ишмуратова Н.М., Талипов Р.Ф. Синтез 9-оксо-2Е-деценовой кислоты – многофункционального феромона медоносных пчел Apis mellifera L. // Вестник Башкирского университета. – 2008. – № 3. – С. 466-469.

41.

Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Тамбовцев К.А., Гумеров И.Р. Апимил – стимулятор роста и развития пчелиных семей // Вестник РАСХН. – 2006. – № 6. – С. 84-85.

42.

Тамбовцев К.А., Салимов С.Г., Яковлева М.П., Зарипов Р.А., Ишмуратов Г.Ю. Апимил при подсадке чистопородных маток к помесным пчелам // Пчеловодство. – 2003. – № 7. – С. 18.

43.

Тамбовцев К.А., Салагаев К.А., Яковлева М.П., Ишмуратов Г.Ю. Апимил против клеща Варроа // Пчеловодство. – 2005. – № 1. – С. 28.

44.

Гиниятуллин М.Г., Ишмуратова Н.М., Гайсина А.Х., Леонтьева Т.Л., Яковлева М.П. «Биосил» и «Апимил» при выводе пчелиных маток // Пчеловодство. – 2006. – № 3. – С. 14-15.

Патент

45.

Толстиков Г.А., Ишмуратов Г.Ю., Тамбовцев К.А., Яковлева М.П., Ишмуратова Н.М., Гумеров И.Р., Боцман Л.П. «Препарат «Апимил-М» для привлечения и поимки пчелиных роев» / № 2282985 Российская Федерация, МПК А 01 К 47/00. заявитель и патентообладатель Ин-т орг. химии УНЦ РАН, Бирский госпединститут. – № 2004112582/12; заявл. 26.04.04; опубл. 10.09.06, Бюл. № 25. – 10 с.: ил.






© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.