WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

На правах рукописи

ОВЧИННИКОВ Константин Львович ЭЛЕКТРОФИЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ В ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ БИЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМАХ.

ЭФФЕКТ СОПРОВОЖДЕНИЯ 02.00.03 – Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Ярославль, 2011

Работа выполнена на кафедре «Органическая химия» Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославский государственный технический университет»

Научный консультант: доктор химических наук Кофанов Евгений Романович

Официальные оппоненты: доктор химических наук Тарасов Алексей Валерьевич Ярославский государственный технический университет, г. Ярославль доктор химических наук Орлов Владимир Юрьевич Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова, г. Ярославль доктор химических наук Заварзин Игорь Викторович Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, г. Москва

Ведущая организация: Московский государственный текстильный университет им. А.Н. Косыгина, г. Москва

Защита состоится 6 октября 2011 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.308.01 при ГОУ ВПО «Ярославский государственный технический университет» по адресу: 150023, Ярославль, Московский просп., 88, аудитория Г-219.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Ярославский государственный технический университет» по адресу: 150023, Ярославль, Московский просп., 88.

Автореферат разослан сентября 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук Ильин А.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Разностороннее исследование фундаментальных закономерностей протекания реакций ароматического электрофильного замещения в субстратах, имеющих функциональные группы и предполагающие возможность взаимодействия с атакующей частицей, установление общей природы такого взаимодействия для различных типов электрофилов и функциональных групп, нахождение ключевых факторов, влияющих на изомерный состав продуктов, позволяет не только прогнозировать региоселективность этих процессов, но и в ряде случаев управлять ею, что несомненно, является актуальной задачей. Одним из таких факторов является обнаруженная ранее для некоторых объектов, но несистематизированная зависимость направления протекания реакции электрофильного ароматического замещения от пространственного положения функциональных групп субстрата.

В настоящей работе основное внимание уделяется исследованию роли пространственных факторов и природы взаимодействия между атакующей электрофильной частицей и функциональной группой субстрата. В качестве субстратов выступают практически значимые объекты – ароматические бициклические системы, имеющие, как правило, карбонильную группу.

Исследования, проведенные в рамках настоящей диссертационной работы, выполнены в соответствии со следующими программами:

ЕЗН Министерства образования РФ по теме: «Кинетика, механизм и реакционная способность функциональных органических соединений в гомолитических и гетеролитических реакциях» на 1998-2000 гг. (№ гос. рег. НИР 01.9.80 004357);

научно-техническая программа «Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники», подпрограмма: «Химия и химические продукты» на 2001-2002 гг. (№ гос. рег. НИР 01.2.00 105951), подпрограмма: «Химические технологии», на 2003-2004 гг. (№ гос. рег. НИР 01.2.00 306244);

тематический план НИР ЯГТУ по теме: «Исследование основных закономерностей и механизмов направленного синтеза и функционализации сложных азот, кислород и серосодержащих органических соединений» на 20012005 гг. (№ гос. рег. НИР 01.2.00 102406), по теме: «Теоретическое и экспериментальное исследование закономерностей, кинетики и механизма синтеза полифункциональных органических соединений многоцелевого назначения» на 2006-2007 гг. (№ гос. рег. НИР 0120.0 604209), по теме: «Разработка методов синтеза ароматических, карбо- и гетероциклических полифункциональных органических соединений для получения композиционных материалов с использованием нанотехнологий» 2008-2012 гг. (№ гос. рег. НИР 0120.852836).

Целью работы является разработка теоретических положений, устанавливающих взаимосвязь поведения бициклических соединений — моно- и дикарбоновых кислот и их производных с различным положением функциональных групп и пространственным строением, в реакциях электрофильного ароматического замещения.

Для достижения этой цели предполагается решение следующих задач:

экспериментальное и квантово-химическое исследование влияния функциональных групп в ароматических субстратах на протекание реакций электрофильного замещения, сопровождающихся пространственным взаимодействием атакующих частиц с функциональными группами субстратов;

разработка методов синтеза новых бициклических ароматических, гетероциклических и карбоциклических карбоновых кислот и их производных;

исследования в области синтеза новых практически значимых продуктов на основе бициклических функциональных соединений.

Научная новизна работы заключается в следующем:

Впервые разработан обобщенный подход к обнаружению и исследованию пространственного взаимодействия функциональных групп в бициклических системах с атакующей частицей, которое определяет скорость и региоселективность электрофильного ароматического замещения, включающий в себя кинетические исследования, исследования зависимости региоселективности реакции от среды, анализ закономерностей фрагментации соединений при электронной ионизации и квантово-химическое моделирование.

Установлена зависимость эффекта сопровождения от конформационного строения переходного состояния: возможность возникновения как энергетически выгодного взаимодействия между атакующей частицей и функциональной группой (взаимного притяжения), облегчающего протекание замещения, так и взаимного отталкивания, затрудняющего реакцию.

Установлено, что эффект сопровождения может заключаться как в стабилизации имеющимся заместителем переходного состояния и орто--комплекса, так и в первичной координации атакующей частицы с заместителем.

Предложен методологический подход к анализу результатов квантово-химических расчетов, позволяющий обнаружить наличие эффекта сопровождения по отклонению от линейной зависимости энергии активации и энергии образования -комплекса.

Впервые установлена возможность эффективной координации сульфурилхлорида с метоксикарбонильной группой, влияющая на скорость и региоселективность ароматического хлорирования сульфурилхлоридом.

Практическая значимость работы Разработан практический подход, позволяющий влиять на скорость и региоселективность процессов электрофильного ароматического замещения, в которых наблюдается эффект сопровождения.

Разработаны способы получения новых двухядерных ароматических и фенилциклоалкильных мономеров для поликонденсации и гомополиконденсации, таких как: 4’-амино-3,4-бифенилдикарбоновая кислота, (1R*,2S*,4R*)-4(4-аминофенил)циклогексан-1,2-дикарбоновая кислота, ангидрид (1R*,2S*, 4R*)-4-(4-ацетиламидофенил)циклогексан-1,2-дикарбоновой кислоты.

Предложено использование хлорсульфоновой кислоты для проведения реакции внутримолекулярного ацилирования ряда карбоновых кислот и их эфиров, что позволяет осуществлять процесс в мягких условиях с низким расходом реагента.

Разработаны способы получения новых библиотек гетероциклических и карбоциклических полифункциональных соединений для биологических исследований на основе 4-(4-нитрофенил)циклогексан-1,2-дикарбоновой и 5-(4-нитрофенил)бицикло[2.2.1]-гептан-2,3-дикарбоновой кислот, 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-онов и 6-арилпиридазин-3(2Н)-онов.

Практическая ценность полученных в результате работы многочисленных новых соединений, в том числе и комбинаторных библиотек (более 2000 новых соединений), подтверждена их востребованностью заказчиками для биоскрининговых исследований.

Положения, выносимые на защиту Влияние функциональных групп в бициклических ароматических системах на скорость и региоселективность электрофильного ароматического замещения посредством взаимодействия с атакующей частицей через пространство.

Подход к обнаружению и количественной оценке этого явления. Способы создания новых практически полезных соединений и комбинаторных библиотек на основе бициклических соединений.

Личный вклад автора заключается в постановке цели и задач исследований, разработке плана экспериментов, личном выполнении основных экспериментов и расчетов, обработке, анализе и обобщении результатов, разработке представлений о механизмах реакций, изложенных в работе, формулировке выводов.

Апробация работы и публикации По теме диссертации опубликовано 20 статей в журналах из перечня научных изданий, рекомендованных ВАК, в том числе 1 обзорная, получено 2 патента. Изложенные в диссертации материалы экспериментальных исследований и теоретических обобщений были доложены и обсуждены на 13 Международных, Всесоюзных и Всероссийских конференциях и симпозиумах.

Объём и структура работы Объем диссертации составляет 282 страницы, в том числе приложение 14 страниц. Работа содержит 52 таблицы, 26 рисунков, 139 схем, 289 литературных ссылок и состоит из трёх частей: литературный обзор, химическая и экспериментальная части.

Сокращения, встречающиеся в работе Для автореферата сохранены сокращения, принятые в диссертации: БФ – бифенил; 2-БФКК – 2-бифенилкарбоновая кислота; М-2-БФК – метил-2-бифенилкарбоксилат; 4-БФКК – 4-бифенилкарбоновая кислота; М-4-БФК – метил-4-бифенилкарбоксилат; 3,4-БФДКК – 3,4-бифенилдикарбоновая кислота;

ДМ-3,4-БФДК – диметил-3,4-бифенилдикарбоксилат; о-Н-, о-Х-, о-Б-, п-Н- п-Х-, п-Б- – орто- и пара-нитро-, хлор- и бромзамещенные продукты, соответственно. Положение указано относительно кольца, содержащего карбоксильные группы; ФЦДК – 4-фенилциклогексан-1,2-дикарбоновая кислота; АФЦДК – ангидрид (1R*,2S*,4R*)-4-фенилциклогексан-1,2-дикарбоновой кислоты;

ФНДК – (1R*,2S*,3R*,4S*,5S*)-5-фенилбицикло[2.2.1]гептан-2,3-дикарбоновая кислота; ЭФНДК – диметиловый эфир (1R*,2S*,3R*,4S*,5S*)-5-фенилбицикло[2.2.1]гептан-2,3-дикарбоновой кислоты; АФНДК – ангидрид (1R*,2S*,3R*,4S*,5S*)-5-фенилбицикло[2.2.1]гептан-2,3-дикарбоновой кислоты; 4-НФЦДК – 4-(4-нитрофенил)циклогексан-1,2-дикарбоновая кислота;

4-НФНДК – (1R*,2S*,3R*,4S*,5S*)-5-(4-нитрофенил)-бицикло[2.2.1]-гептан2,3-дикарбоновая кислота; NCS – N-хлорсукцинимид; NBS – N-бромсукцинимид; ПРК – предреакционный комплекс, ПС – переходное состояние.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Нитрование одноядерных ароматических субстратов В данном разделе рассматриваются закономерности влияния функциональных групп в боковой цепи не имеющих сопряжения с ароматическим кольцом на протекание реакции нитрования.

1.1 Региоселективность нитрования и эффект сопровождения В литературных источниках эффект сопровождения в реакциях S Ar поE стулируется как координация атакующей частицы с функциональной группой в боковой цепи субстрата и последующая перестройка в орто--комплекс, что приводит к повышению орто/пара-соотношения продуктов. В частности, данный эффект был обнаружен для нескольких субстратов, имеющих карбонильный атом кислорода у -атома углерода боковой цепи (схема 1.1). Для соединений, имеющих более удаленную от ароматического R R кольца карбонильную функцию, отмечалась полная O O + потеря орто-ориентирующего эффекта.

NONOВ то же время, сильное влияние функциональной группы на региоселективность наблюдается при Схема 1.нитровании 2-БФКК и ее производных, у которых карбонильный углерод является структурным аналогом -атома. Для определения возможности появления эффекта сопровождения у одноядерных субстратов с карбонильным -углеродом, нами были исследованы две серии веществ: с алкильной группой у ароматического кольца — толуол, этилбензол, метиловый эфир 3-фенилпропионовой кислоты; с алкоксильной группой — анизол, фенетол, метиловый эфир феноксиуксусной кислоты.

Наиболее сильно эффект сопровождения проявляется при использовании в качестве растворителя хлоралканов: хлористого метилена, хлороформа или четыреххлористого углерода. В более полярных средах о/п-соотношение продуктов понижается. В настоящем исследовании нами были использованы хлоТаблица 1.1 – Орто/пара-соотношероформ и нитрометан (таблица 1.1).

ния изомеров при нитровании субПовышение о/п-соотношения нитстратов 100 %-ной HNO в CH NO 3 3 ропродуктов для метиловых эфиров феи CHCl (C субстрата = 0,5 моль/л, 3 ноксиуксусной и 3-фенилпропионовой C HNO = 1,0 моль/л, T = 22-23 °C) 0 кислот при смене растворителя с нитроо/п-соотношение метана на хлороформ позволяет говоСубстрат рить о том, для этих субстратов проявCH NO CHCl 3 2 ляется дополнительное влияние метокАлкоксизамещенные субстраты сикарбонильной группы на реакцию.

Анизол 0,55 ± 0,02 0,55 ± 0,При нитровании субстратов, не способных проявлять эффект сопровоФенетол 0,55 ± 0,02 0,55 ± 0,ждения – анизола, фенетола, толуола и Метиловый эфир этилбензола, смена растворителя не окафеноксиуксус- 0,75 ± 0,03 1,00 ± 0,зывала заметного влияния на региосеной кислоты лективность реакции.

Алкилзамещенные субстраты * Такая зависимость региоселективТолуол 1,40 ± 0,05 1,41 ± 0,ности от растворителя явно указывает на участие метоксикарбонильной групЭтилбензол 0,98 ± 0,04 1,00 ± 0,пы, удаленной от ароматического кольца Метиловый эфир на два атома, в реакции нитрования, что 3-фенилпропио- 0,76 ± 0,03 1,40 ± 0,ранее подробно не обсуждалось.

новой кислоты * В продуктах нитрования алкилзаме1.2 Анализ масс-спектров щенных субстратов присутствует Важнейшим фактором, необходимета-изомер в количестве 2-5 %.

мым для проявления эффекта сопровождения является подходящее геометрическое строение, допускающее координацию атакующей частицы с функциональной группой и с определенным положением ароматического кольца.

Информация о возможности взаимодействия функциональной группы с имеющимся в орто-положении кольца заместителем, что напрямую связано с геометрией субстрата, может быть получена из масс-спектров электронного удара. Анализ масс-спектров продуктов нитрования субстратов, проявляющих эффект сопровождения, показал принципиальное отличие в составе положительно заряженных фрагментов разных изо+ O меров. А именно, в спектрах орто-изомеров O CH.

+.

O наблюдается отсутствие сигнала молекулярO O CH3 - NOного иона, либо он имеет низкую интенсивO ность, а максимальную интенсивность имеm/z 165; 100 % NO.

ет ион, получающийся при отщеплении ча+ - COOCHCHO стицы NO. На масс-спектрах мета- и пара NOm/z 211; 5 % изомеров сигналы молекулярных ионов присутствуют, и реализуется иная схема их m/z 152; 11 % распада.

Для метилового эфира орто-нитрофеСхема 1..

. + + ноксиуксусной кислоты (схема 1.2) основO O O O CHCH3 - O ной фрагментарный ион (m / z = 165) полуO O чается при отщеплении от исходного молекулярного иона диоксида азота (m / z = 46).

Образующийся ион стабилизируется за счет замыкания в дигидробензодиоксиноNO NOвый цикл с участием атома кислорода карm/z 195; 5 % m/z 211; 100 % - NO. бонильной группы и орто-положения бен.

+ - COOCHO O зольного кольца. Это указывает на то, что CH+ CHсубстрат имеет подходящую геометрию O O для взаимодействия функциональной группы боковой цепи с заместителем в ортоположении кольца, необходимого для проNOO явления эффекта сопровождения.

m/z 152; 85 % m/z 181; 19 % Для метилового эфира пара-нитрофеСхема 1.ноксиуксусной кислоты (схема 1.3) полное отщепление нитрогруппы при «неглубокой» фрагментации нехарактерно. Для всех частиц, приведенных на схеме 1.3, наблюдается энергетически выгодное прямое полярное сопряжение, включающее в себя оба заместителя в кольце.

Устойчивость нитрогруппы в пара-изомере еще раз подтверждает участие алкоксикарбонильной группы в отщеплении нитрогруппы для орто-изомера.

Похожая картина наблюдается и в спектрах продуктов нитрования метилового эфира 3-фенилпропионовой кислоты. Таким образом, можно утверждать, что имеющийся заместитель принципиально может проявлять эффект сопровождения при атаке электрофильной частицы в орто-положение кольца.

Как показали масс-спектры нитрозамещенных метиловых эфиров феноксиуксусной и 3-фенилпропионовой кислот, при оценке возможности появления эффекта сопровождения наиболее информативными являются сигналы молекулярного иона и фрагмента, образующеТаблица 1.2 – Разница энтальпий гося при отщеплении введенного замеобразования -комплексов и ПС для стителя.

орто- и пара-атаки, кДж/моль (AM1) (H орто) – f о/п-со1.3 Квантово-химическое (H пара) № Субстрат f отномоделирование шение ПС -компл.

Для серии субстратов, по ре1 PhCH COOMe -11,76 -5,43 4,зультатам нитрования которых можно 2 PhCH CHO -7,31 -5,17 6,говорить о влиянии имеющегося заме3 PhCH COMe -9,04 -6,21 8,стителя на региоселективность реакции, 4 PhCH CON(Me) -15,83 -11,44 3,2 были рассчитаны ключевые интерме5 PhCH COPh -8,01 -12,53 7,диаты и переходные состояния. В каче6 PhC H 4,95 13,44 0,2 стве атакующей частицы мы использо7 PhOC H 4,94 29,87 0,2 5 вали катион нитрония.

8 Ph(CH ) COOMe -15,46 9,09 1,4 Согласно результатам моделиро2 вания, в процессе реакции возможно об9 PhOCH COOMe 2,36 8,56 разование устойчивых промежуточных структур, снижающих общую энергию системы и ведущих к преимущественному образованию орто-продукта. Эта серия соединений приведена в таблице 1.2 (субстраты 1-5). Следует отметить, что для этих карбонилсодержащих соединений наблюдалось повышенное о/п-соотношение при нитровании.

Из результатов приведенных расчетов видно, что для субстратов 1-5 протекание орто-атаки является наиболее энергетически выгодным как по энергии активации, так и по энтальпии образования -комплекса. Противоположная ситуация наблюдается для субстратов, не имеющих карбонильного атома кислорода в боковой цепи (соединения 6, 7), где повышение энтальпий образования при орто-атаке связано со стерическими препятствиями замещению. Для метилового эфира 3-фенилпропионовой кислоты (соединение 8) для орто-атаки более энергетически выгодным является только переходное состояние, то есть отсутствует симбатность изменения энтальпий образования -комплекса и переходного состояния.

Результаты расчетов метилового эфира феноксиуксусной кислоты (соединение 9) указывают на предпочтительное образование пара-изомера. Таким образом, сравнивая энтальпии для орто- и пара-изомеров эфиров 3-фенилпропионовой и феноксиуксусной кислот невозможно сделать однозначного вывода о региоселективности нитрования соединений, имеющих карбонильную группу, удаленную от ароматического кольца на два атома.

Для оценки взаимодействия между катионом нитрония и карбонильной группой для серии субстратов была использована процедура разделеРисунок 1.1 – ПС при нитрония энергии. В случае фенилацетальдегида (наивании фенилацеальдегида в более простое по структуре карбонилсодержащее орто-положение (AM1) соединение, при нитровании которого наблюдается о/п-соотношение до 6,3) в переходном состоянии атакующий катион нитрония координируется с атомом кислорода карбонильной группы (рисунок 1.1).

Энергия кулоновского притяжения между атомом кислорода и катионом нитрония составляет 0,736 эВ. В -комплексе карбонильный кислород способствует отрыву уходящего атома водорода в виде протона, координируясь с ним. Другие субстраты из первой группы ведут себя таким же образом.

Для нитрования эфира феноксиуксусной кислоты нами был обнаружен энер+ гетически выгодный комплекс катиона ниРисунок 1.2 – Комплекс NO трония с двумя атомами кислорода (рисус атомами кислорода метилового нок 1.2). Образование комплекса катиона эфира феноксиуксусной кислоты Таблица 1.3 – Результаты расчета нитрования нитрония с заместителем метилового эфира феноксиуксусной кислоты может являться фактором, (UHF/6-31+G(d,p), GAMESS) способствующим орто-атаПараметр ПРК ПС -комплекс ке при условии, что он лежит на пути образования H, Хартри -774,99275 -774,97311 -775,021f орто--комплекса. Для боl N-O (C=O), 2,44 2,61 3,лее корректного определеl N-O (Ph-O-), 3,18 3,56 3,ния этой возможности мы l N-C (орто-C ar), 3,66 2,21 1,провели неэмпирические H = 51,56 кДж/моль;

ПС - ПРК расчеты для орто-атаки H = -127,90 кДж/моль -компл - ПС (таблица 1.3).

Для ПС орто-атаки был проведен расчет по методу внутренней реакционной координаты IRC, однозначно доказывающий принадлежность предреакционного комплекса реакционному пути образования орто--комплекса.

Рассмотрев различные субстраты, можно сказать, что орто-ориентирующий эффект сопровождения может заключаться как в стабилизации имеющимся заместителем переходного состояния и -комплекса, так и включать в себя первичную координацию атакующей частицы с заместителем – предреакционный комплекс, способный образовать орто--комплекс.

Таким образом, используемые экспериментальные и теоретические приемы исследования позволяют обнаружить и оценить эффект сопровождения.

2 Электрофильное замещение в бициклических системах Эффективность стабилизации заместителем переходного состояния или -комплекса при атаке электрофильной частицей ароматического кольца зависит от степени свободы имеющегося функционального заместителя, то есть от статистического фактора. Высокую вероятность проявления эффекта сопровождения можно ожидать от субстратов с «удобным» и конформационно фиксированным положением в пространстве функциональной группой для координации с атакующей частицей.

Низкую конформационную подвижность функциональной группы имеют циклические заместители, например, бициклические кислоты и их производные, чего нельзя сказать о рассмотренных одноядерных субстратах, ввиду «гибкости» заместителя линейного строения.

В этом разделе рассматривается нитрование субстратов, в которых функциональная группа соединена непосредственно с циклической структурой, а именно, содержащих бифенильный, фенилциклогексановый и фенилнорборнановый фрагменты.

2.1 Электрофильное галогенирование бифенилкарбоновых кислот и их производных Галогенирование, а именно хлорирование и бромирование, по сравнению с введением других электрофильных заместителей, являются достаточно удобными для изучения реакциями. Бромирование более чувствительно к электронным и стерическим факторам субстрата, хлорирование же менее избирательно.

В целом же, результаты этих реакций можно использовать как «точку отсчета» при изучении региоселективности электрофильного замещения в ароматических соединениях.

2.1.1 Конкурентное галогенирование производных бифенилмонокарбоновых кислот Для оценки скорости протекания реакции было проведено конкурентное бромировании молекулярным бромом метиловых эфиров 2-БФКК и 4-БФКК в растворе уксусной кислоты и хлороформа (таблица 2.1).

При хлорировании метиловых эфиров 2-БФКК и 4-БФКК кроме основных орто- и пара-замещенных продуктов, в смеси обнаружено незначительное количество мета-изомера, отсутствующего при их нитровании.

Бльшее содержание орто-изомера при бромировании М-2-БФК по сравнению с М-4-БФК противоречит стерическим особенностям этого субстрата и согласуется с региоселективностью Таблица 2.1 – Изомерный состав продуктов нитрования этих субстратов, одпри конкурентном моногалогенировании нако смена растворителя при метиловых эфиров бифенилкарбоновых кислот бромировании молекулярным о/п-соотношение Соотношение Реагент, бромом не привела к изменескоростей растворитель М-2-БФК М-4-БФК М-2-БФК / М-4-БФК нию ни относительных скороBr, AcOH 0,26 0,15 1,5 стей, ни региоселективности реакции. Такое поведение не Br, CHCl 0,26 0,16 1,2 характерно для субстратов, Cl, CHCl 0,1 0,05 1,2 проявляющих эффект сопроSO Cl, — 1,2 0,46 2,2 вождения.

SO Cl, CHCl 2,3 0,63 3,2 2 Другие наблюдаемые факты свидетельствуют в пользу участия метоксикарбонильной группы в реакции бромирования М-2-БФК, а именно:

1) большее значение о/п-соотношения в продуктах бромирования М-2-БФК по сравнению с М-4-БФК;

2) повышенная субстратная селективность при бромировании по сравнению с хлорированием молекулярным хлором этих же субстратов;

3) большее значение о/п-соотношения в продуктах бромирования по сравнению с продуктами хлорирования молекулярным хлором.

Для реакции хлорирования молекулярным хлором в растворителе наблюдается практически полная потеря субстратной селективности для рассматриваемых эфиров, что может быть следствием отсутствия эффекта сопровождения.

Реакция метиловых эфиров 2-БФКК и 4-БФКК с сульфурилхлоридом показала, что о/п-соотношение продуктов хлорирования М-2-БФК в 2,6 раза больше, чем М-4-БФК. Для реакции в хлороформе эта разница составила 3,7.

Увеличение выхода орто-изомера при хлорировании сульфурилхлоридом можно объяснить взаимодействием карбоксильной группы и молекулы сульфурилхлорида. Обработка субстратов молекулярным хлором в хлороформе при температуре кипения не приводит к такому эффекту и содержание орто-изомера остается низким.

Сульфурилхлорид, как и молекулярные галогены способен к гомолитической диссоциации связи S-Cl. Для исключения возможности протекания в проведенном эксперименте (таблица 2.1) хлорирования БФ и бифенилкарбоновых кислот сульфурилхлоридом по радикальному механизму было проведено исследование реакции М-2-БФК с сульфурилхлоридом при ультрафиолетовом облучении.

Для галогенирования по радикальному механизму, кроме молекулярных галогенов, в лабораторной практике широко используются NCS и NBS. По этой причине они также были испытаны в качестве галоТаблица 2.2 – Изомерный генирующих агентов. Кроме перечисленных соедисостав продуктов моноганений мы также использовали PCl и Br. Реакции логенирования М-2-БФК 5 проводились в растворе хлороформа (таблица 2.2).

при УФ-облучении Региоселективность реакции при ультрафиолеРеа- Соотношение товом облучении кардинально отличается от региогент орто:мета:пара селективности замещения при проведении реакции в SO Cl 2 : 1,5 : 96,2 ионных условиях (таблица 2.1). В ряде случаев отмечается образование значительного количества метаNCS 0,1 : <0,1 : >99,изомера при крайне низкой скорости реакции.

PCl 20 : 15 : При использовании SO Cl и NCS наблюдается 2 NBS 30 : 15 : резкое увеличение пара-селективности, что позволяет сделать заключение, что в опытах конкурентного Br 30 : 20 : хлорирования сульфурилхлоридом (таблица 2.1) реакция проходит по электрофильному механизму, и резкое возрастание о/п-соотношения происходит не по причине смены механизма реакции на радикальный.

2.1.2 Квантово-химическое моделирование хлорирования метилового эфира 2-бифенилкарбоновой кислоты сульфурилхлоридом Для проверки предположения о специфическом взаимодействии сульфурилхлорида с метоксикарбонильной группой метилового эфира 2-БФКК были проведено квантово-химическое моделирование данного комплекса и -комплексов (AM1, Mopac).

В результате расчетов было показано, что сульфурилхлорид координируется с метоксикарбонильной группой (рисунок 2.1) и далее этот комплекс способен перегруппировываться в орто-комплекс, в котором остаток сульфурилхлорида SO Cl остается на карбоксильной группе.

По результатам квантово-химического моделирования в предреакционном комплексе (рисуРисунок 2.1 – Комплекс нок 2.1) расстояние между атомом серы сульфурилSO Cl с метоксикарбо2 хлорида и ближайшим карбонильным атомом киснильной группой М-2-БФК лорода метоксикарбонильной группы составляет 2,39 , следовательно, ковалентное взаимодействие между указанными атомами невозможно. С помощью процедуры разделения энергии были получены данные по электростатическому взаимодействию сульфурилхлорида и метоксикарбонильной группы. Суммарный заряд метильной группы близок к нулю и она наиболее удалена от сульфурилхлорида, поэтому энергия электростатического взаимодействия рассчитывалась между всеми атомами сульфурилхлорида и атомами -COO- метоксикарбонильной группы. Между молекулой сульфурилхлорида и атомами -COO- наблюдается электростатическое притяжение с энергией -1,001 эВ, которое и обеспечивает между ними энергетически выгодное взаимодействие.

В орто--комплексе с карбонильным атомом кислорода метоксикарбонильной группы координируется остаток сульфурилхлорида — SO Cl. Расстояние между атомами кислорода и серы составляет 1,92 , резонансная энергия их взаимодействия -4,033 эВ, обменная -0,773 эВ, кулоновская -4,784 эВ, общая -9,589 эВ. Это позволяет говорить о слабом ковалентном взаимодействии между указанными атомами.

Для стадии образования орто--комплекса из предреакционного было найдено переходное состояние в котором координация метоксикарбонильной группы и молекулы сульфурилхлорида по сравнению с предреакционным комплексом заметно ослабевает. Энергия электростатического притяжения между молекулой сульфурилхлорида и атомами -COO- составляет -0,127 эВ. Соответствие структуры переходному состоянию было подтверждено решением колебательной задачи на присутствие одного псевдоколебания, которое в данном случае соответствует движению атакующего атома хлора от атома серы к атакуемому орто-положению ароматического Таблица 2.3 – Энтальпии образования кольца.

-комплексов при взаимодействии При расчете -комплексов моделисульфурилхлорида с М-2-БФК ровалась атака сульфурилхлоридом как -Комплекс H, кДж/моль f со стороны метоксикарбонильной групСин-орто-атака -4пы – син-атака, так и с противоположной Анти-орто-атака -4– анти-атака. В результате (таблица 2.3) Син-пара-атака -3было показано, что наиболее энергетичеАнти-пара-атака -401 ски выгодным является образование именно син-орто--комплекса.

Подводя итог, можно с уверенностью сказать, что именно взаимодействие метоксикарбонильной группы М-2-БФК и сульфурилхлорида обеспечивает высокое о/п-соотношение в продуктах хлорирования.

2.2 Нитрование бициклических кислот и их производных Для определения влияния положения функциональных групп на скорость и региоселективность нитрования бициклических кислот и их производных нами были использованы в качестве субстратов БФ, 2-БФКК, 4-БФКК, 3,4-БФДКК, ФЦДК, ФНДК, а также ряд их эфиров и ангидридов.

2.2.1 Нитрование субстратов, содержащих бифенильный фрагмент, в среде уксусной кислоты Константы скорости и о/п-соотношения при нитровании БФ, 2-БФКК, 4-БФКК, 3,4-БФДКК и метиловых эфиров перечисленных кислот 100 %-ной азотной кислотой в среде уксусной кислоты приведены в таблице 2.4.

Аномально высокое о/п-соотношение при нитровании 2-БФКК и ее эфира по сравнению с другими бифенилкарбоновыми кислотами и БФ явно указывает на различия в механизмах реакций, а именно на влияние карбоксильной или метоксикарбонильной группы на региоселективность замещения.

До наших работ повышенное содержание орто-продукта при нитровании 2-БФКК объяснялось координацией Таблица 2.4 – Нитрование субстратов атакующей частицы с группой COOH, в среде AcOH. С = 5,6 моль/л, 0 HNOс последующей перегруппировкой обС субстрата = 0,117 моль/л, Т=343 К разовавшегося комплекса в Субстрат k*·103, с-1 о/п-соотношение орто--комплекс, однако вопрос о БФ 16±1,7 0,85±0,скорости реакции не затрагивался.

Скорости нитрования 2-БФКК и 2-БФКК 1,5±0,2 2,7±0,4-БФКК, а также их эфиров, различаМ-2-БФК 1,6±0,2 2,6±0,ются в 3,6 раза, что нельзя объяснить электронными эффектами. Так, 4-БФКК 0,42±0,06 0,80±0,например, при нитровании 2-нитроМ-4-БФК 0,44±0,06 0,78±0,бифенила и 4-нитробифенила отличия 3,4-БФДКК 0,20±0,03 0,75±0,03 в скоростях составляют всего лишь 1,3 раза. 2-Нитробифенил реагирует ДМ-3,4-БФДК 0,19±0,03 0,78±0,медленнее, чем 4-нитробифенил, а * – наблюдаемая константа скорости орто- и пара-изомеры образуются в реакции первого порядка по субстрату одинаковых соотношениях.

Таким образом, при нитровании 2-БФКК наблюдается не только повышенное о/п-соотношение, но и повышенная скорость реакции. Следует отметить, что скорость нитрования бифенилкарбоновых кислот зависит не только от количества карбоксильных групп в кольце, но и в значительной степени от положения карбоксильной группы относительно незамещенного кольца.

Одинаковые скорости и региоселективность нитрования кислот и соответствующих метиловых эфиров указывает на то, что, во-первых, именно карбонильный атом кислорода принимает участие во взаимодействии с атакующей частицей, и, во-вторых, это взаимодействие происходит без участия протона карбоксильной группы.

2.2.2 Региоселективность нитрования 5-оксо-1-фенилпирролидин-3карбоновой кислоты и её метилового эфира Для одноядерных производных карбоновых кислот эффект сопровождения наиболее сильно проявляется при нитровании субстратов, имеющих карбонильный атом кислорода у -атома углерода боковой цепи. Исследования по региоселективности нитрования двухядерных субстратов, в которых кольца соединены одной -связью и карбонильный атом кислорода также находится у -атома углерода по отношению к ароматическому кольцу, в литературе отсутствуют. Представителем такого типа субстратов являются производные 5-оксо1-арилпирролидин-3-карбоновых кислот. Данные кислоты получаются при взаимодействии ароматических аминов с итаконовой кислотой (схема 2.1).

В этих соединениях кислородный атом COOH o 140 C амидной группы приближен к ароматическому NH2 + COOH R кольцу, что обеспечивает принципиальную возH2C O можность проявления эффекта сопровождения.

В качестве модельного соединения нами N были выбраны простейшие представители — R COOH 5-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоновая кислота Схема 2.и её метиловый эфир. Нитрование проводилось в смеси азотной, серной и уксусной кислот, а также 100 %-ной азотной кислотой в среде нитрометана и хлороформа.

При использовании в качестве растворителя смеси серной и уксусной кислот о/п-соотношение нитропродуктов составило 0,10-0,12, в растворе нитрометана — 0,56-0,58, растворе хлороформа — 0,72-0,74. Такое увеличение о/п-соотношения нитроизомеров с уменьшением полярности среды характерно для проявления эффекта сопровождения. Региоселективность нитрования кислоты и её метилового эфира одинакова. Сравнивая наблюдаемую региоселективность для 5-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты и её метилового эфира с о/псоотношением для метиловых эфиров феноксиуксусной и 3-фенилпропионовой кислот (таблица 1.1), можно отметить уменьшение образования орто-изомера.

При сравнении масс-спектров электронной ионизации орто и пара-нитрозамещенных метиловых эфиров 5-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты нами были обнаружены закономерности распада молекулярных ионов аналогичные рассмотренным в разделе 1.2.

Таким образом, на основании наблюдаемой региоселективности и анализа масс-спектров можно заключить, что при нитровании 5-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты и её метилового эфира эффект сопровождения оказывает влияние на о/п-соотношение образующихся продуктов. В сравнении с одноядерными субстратами, имеющими карбонильную группу в -положении боковой цепи, в 5-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоновых кислотах и их производных подвижность карбонильной группы ниже, поскольку ограничена структурой пятичленного цикла. Очевидно, что вследствие этого оптимальная конформация для эффективного проявления эффекта сопровождения может не достигаться, что приведет к относительно невысокому о/п-соотношению по сравнению с субстратами, имеющими конформационно подвижную боковую цепь, что и наблюдается экспериментально.

2.2.3 Нитрование ФЦДК и ФНДК и их производных в серной кислоте Классической системой, используемой для нитрования ароматических соединений, является смесь серной и азотной кислот. Нитрование ФЦДК и ее производных нитрующей смесью даже при низких температурах (0 - 5 °С) приводит к образованию некоторого количества дизамещенных продуктов, при этом о/п-соотношение нитропроизводных во всех случаях не превышает 0,(таблица 2.5). Для ФНДК и ее производных образование дизамещенных продуктов практически не наблюдается, а о/п-соотношение нитропроизводных несколько выше, чем в случае Таблица 2.5 – Нитрование производных ФЦДК, и составляет 0,25-0,ФЦДК и ФНДК 100 %-ной HNO в H SO 3 2 (таблица 2.5).

(CHNO = 0,36 моль/л, C субстрата = 0,36 моль/л, 3 Несмотря на достаточно T = 273-278 К) высокую пара-селективность Изомеры, % о/п-соот- протекания реакции в серной Субстрат ношение кислоте, следует отметить, что в о- м- п- дизам.

процессе нитрования ФНДК COOH происходит эпимеризация исход11 8 77 4 0,14±0,COOH ных соединений и продуктов реCOOMe акции, что приводит к труднораз13 8 75 4 0,17±0,COOMe делимой смеси пространственных изомеров.

CO O Вообще, эпимеризация в 9 6 76 9 0,12±0,CO каркасных структурах возможна COOH под действием как оснвных реа19 6 75 < 1 0,25±0,COOH гентов, что мы наблюдали и исследовали, например, для этилCOOMe (1R*,2R*,3S*,6R*,7S*,9S*)-519 7 74 < 1 0,26±0,COOMe оксо-2-(фенилсульфанил)-4-оксаCO трицикло[4.2.1.03,7]нонан-9-карO 20 5 75 < 1 0,26±0,CO боксилата, так и кислотных.

АФНДК, как и ФНДК, способен эпимеризоваться в серной кислоте. Эта изомеризация происходит после раскрытия ангидридного цикла (схема 2.2). Образовавшийся после раскрытия ангидридного цикла смешанный ангидрид, способен эпимеризоваться с образованием более устойчивого изомера, у которого карбоксильные группы находятся в транс-положении и не способны замыкаться в ангидридный цикл.

Таким образом, в случае ФНДК применение нитрующей смеси для получения стереохимически чистых продуктов оказывается невозможным.

Высокую пара-селективность нитO H H COOH Ph рования в серной кислоте можно объясH2SO4 Ph O O нить способностью карбоксильных O S H H OH групп присоединять протон, получая, таO O O H ким образом, положительный заряд.

Ph COOH Если предположить, что карбоксильные O O S группы при орто-атаке находятся рядом H OH O O с реакционным центром, то между полоСхема 2.O HO HO + + жительно заряженной карбоксильной H C OH N+O C OH O O NO+ группой и катионом нитрония в ортоOH OH -комплексе и переходном состоянии должно наблюдаться взаимное отталкиваHO + O C OH ние, что приводит к дестабилизации ортоO NO+ N+ O -комплекса и повышению энергии соотH OH ветствующего переходного состояния Схема 2.(схема 2.3).

Такое экранирование в виде заряженной карбоксильной группы может приводить к уменьшению вероятности орто-атаки и, соответственно, к преимущественному образованию пара-изомера. Очевидно, что вероятность такого явления будет повышаться с увеличением кислотности среды, что и наблюдается при использовании нитрующей смеси.

Взаимное отталкивание между положительно заряженной протонированной карбоксильной группой и катионом нитрония представляет собой явление обратное эффекту сопровождения, поэтому его можно условно назвать «антиэффектом сопровождения».

Таблица 2.6 – Нитрование производных ФЦДК 2.2.4 Нитрование и ФНДК 100 %-ной HNO в AcOH (CHNO = 3 ФЦДК и ФНДК 4,8 моль/л, C субстрата = 0,09 моль/л, T = 343 К) и их производных Изомеры, в уксусной кислоте о/п-соот% Субстрат k*·103, с-Нитрование в уксусной ношение о- м- пкислоте проходит без образоCOOH вания динитропроизводных и 24 8 68 0,35±0,02 1,6 ± 0,2 иных побочных продуктов. Из COOH приведенных в таблице 2.COOH данных видно, что о/п-соот23 7 70 0,33±0,02 1,5 ± 0,COOH ношение для всех производных ФЦДК имеет практичеCOOMe ски одинаковое значение.

24 7 69 0,35±0,02 1,6 ± 0,COOMe В случае нитрования CO эфира ФНДК наблюдается O 22 9 69 0,32±0,02 1,8 ± 0,CO значительное увеличение содержания орто-изомера. Для COOH нитрования ФНДК методом 29 8 63 0,46±0,02 – COOH ИК-спектрометрии было установлено наличие в проCOOMe дуктах реакции ангидрида, а 44 5 51 0,86±0,02 3,3 ± 0,COOMe данные по кинетике ангидриCO дизации ФНДК в среде уксусO 29 7 64 0,46±0,02 1,1 ± 0,CO ной кислоты позволяют утверждать, что к моменту на* – наблюдаемая константа скорости реакции чала реакции содержание анпервого порядка по субстрату COOH COOH гидрида составляло не менее 80 % (схеHNOма 2.4).

COOH COOH Образование ангидрида в реакциO2N AcOH O O онной смеси подтверждает и тот факт, O O что чистый АФНДК нитруется с таким HNOже о/п-соотношением.

O O O2N Значительное отличие в региоселективности нитрования ЭФНДК и АФСхема 2.НДК однозначно указывает на участие метоксикарбонильных групп ЭФНДК в процессе орто-нитрования. Ограниченная подвижность ангидридного цикла очевидно не позволяет карбонильным группам принимать конформацию, подходящую для эффективной координации с атакующим катионом нитрония.

Для исследования влияния функциональных групп на скорость реакции нитрования этих субстратов, была изучена кинетика нитрования ФЦДК, ФНДК и их производных.

Нитрование всех субстратов хорошо описывается кинетическим уравнением первого порядка по субстрату. Константы скорости и о/п-соотношения полученные при нитровании данных субстратов приведены в таблице 2.6.

Из приведенных данных видно, что скорость нитрования в ряду производных ФЦДК не изменяется. В случае нитрования эфира ФНДК наблюдается значительное увеличение скорости реакции и о/п-соотношения по сравнению с производными ФЦДК.

Для АФНДК о/п-соотношение также несколько выше, чем у производных ФЦДК, но скорость нитрования уменьшается. Это может быть связано с нитрованием ацилнитратом, который образуется в результате взаимодействия азотной кислоты с ангидридом карбоновой кислоты.

2.2.5 Нитрование ФЦДК и ФНДК и их производных в хлороформе Использование в качестве растворителя хлороформа для нитрования позволяет избежать образование ангидрида из ФНДК. Наибольшее о/п-соотношение наблюдается для ФНДК (1,04±0,02) и ее диметилового эфира (0,87±0,02).

Это подтверждает предположение о том, что повышенное содержание ортоизомера связано со специфическим влиянием карбоксильных групп.

2.2.6 Квантово-химические исследования реакции нитрования бициклических кислот и их производных Известно, что лимитирующей стадией реакции нитрования является стадия образования -комплекса, поэтому нами были рассчитаны параметры -комплексов и переходных состояний, предшествующих -комплексам. В качестве нитрующей частицы для моделирования был выбран катион нитрония.

2.2.6.1 Субстраты, содержащие бифенильный фрагмент Для квантово-химических исследований были использованы следующие субстраты: БФ, 2-БФКК, 4-БФКК и 3,4-БФДКК. Первичное формальное рассмотрение зарядов атомов углерода атакуемого кольца и электронных заселенностей их р -орбиталей показало отсутствие корреляции этих параметров с z региоселективностью реакции нитрования.

Исходя из принципа линейности свободных энергий, индексом реакционной способности может быть энергия активации лимитирующей стадии или энергия образования интермедиата, в данном E акт., кДж/моль случае -комплекса (H). То есть, между энергией образования -комплекса и энергией активации этой стадии должна наблюдаться линейная зависимость. На рисунке 2.2 представлена данная зависимость для нитрования 0 бифенилкарбоновых кислот и БФ в орто- и пара-положения, а также для нитрования бен-зола. Величины приводятся относительно бензола.

-40 На рисунке 2.2 проведена линия через точки соответствующие бензолу и БФ — суб-60 стратам, не имеющих заместителей. Отклонение точек от этой прямой указывает на нару-80 -60 -40 -20 0 20 H, кДж/моль шение линейной зависимости между энергиРисунок 2.2 – Зависимость ей активации и энергией образования между E и H (относительно акт -комплекса, что может являться следствием C H ). 1 – C H ; орто-атака:

6 6 6 каких-либо причин, появляющихся либо в 2 – БФ, 3 – 2-БФКК, 4 – 3-БФКК, переходном состоянии, либо в -комплексе.

5 – 4-БФКК, 6 – 3,4-БФДКК;

При рассмотрении -комплексов оказапара-атака: 7 – БФ, 8 – 2-БФКК, лось, что энергия взаимодействия COOH и 9 – 3-БФКК, 10 – 4-БФКК, атакующей частицы не превышает 0,0104 эВ 11 – 3,4-БФДКК (таблица 2.7), то есть данное взаимодействие не оказывает значительного влияния на энергию образования -комплексов.

Аналогичный анализ переходных состояний показал наличие существен+ ного кулоновского взаимодействия групп COOH и NO, которое оказывает влияние на энергию активации реакции. С помощью процедуры разделения + энергии было определено, что COOH и NO взаТаблица 2.7 – Энергия взаи- + имодействуют по типу заряд-квадруполь. Атомы модействия NO с группами карбоксильной группы имеют различный по знаCOOH в -комплексе ку и величине заряд, хотя группа суммарно пракE, эВ Субстрат тически электронейтральна. Положительный зао-атака п-атака + ряд NO сосредоточен на атоме азота и в ПС все еще велик, отрицательный заряд на атомах кис2-БФКК 0,0104 0,01лорода не превышает 0,11 доли заряда электрона.

3-БФКК 0,0097 0,00Следовательно, сила взаимодействия будет зави4-БФКК 0,0072 0,00сеть от взаимной ориентации COOH и атакую+ щего NO (таблица 2.8).

3,4-БФДКК 0,0092 0,00+ Таблица 2.8 – Энергия взаимодействия COOH и NO в ПС (E – общая энер2 TOT гия взаимодействия, E – кулоновская составляющая, Q – заряд) COL Субстрат 2-БФКК 3-БФКК 4-БФКК 3,4-БФДКК E, эВ -0,245 0,091 0,074 0,1TOT E, эВ -0,238 0,091 0,075 0,1COL ортоQ, доли 0,002 0,043 0,047 0,072; 0,0COOH атака Q, доли 0,399 0,375 0,381 0,3NOQ, доли 0,619 0,579 0,581 0,5N E, эВ -0,160 0,065 0,050 0,1TOT E, эВ -0,159 0,065 0,050 0,1COL параQ, доли 0,003 0,038 0,042 0,070; 0,0COOH атака Q, доли 0,398 0,411 0,414 0,4NOQ, доли 0,591 0,581 0,583 0,N В ПС для 2-БФКК возможно взаимодействие с понижением энергии системы, причем в случае орто-атаки взаимодействие более сильное (таблица 2.8). В ПС группа COOH развернута отрицательно заряженными атомами + кислорода в сторону NO (рисунок 2.3). Расстояние между атомом азота и карбонильным атомом кислорода карбоксильной группы составляет 2,84 , вследствие чего возможно только электростатическое взаимодействие между COOH и атакующей частицей. Отрицательное значение E у 2-БФКК определяется TOT именно этим притяжением.

Для остальных субстратов величина E положительна, что соответствует TOT увеличению энергии ПС вследствие электростатического отталкивания. Аналогичная зависимость наблюдается на рисунке 2.2 в виде отклонения точек от «базовой» линии.

Таким образом, можно заключить, что нитрование бифенилкарбоновых кислот проходит через ПС, на энергию которого значительное влияние оказывает кулоновское взаимодействие между карбоксильной группой и катионом нитрония. Сила взаимодействия и его характер (притяжение или отталкивание) зависят от строения бифенилкарбоновой кислоты.

2.2.6.2 Производные ФЦДК и ФНДК Для определения возможного взаимодей+ ствия COOH и NO при нитровании производных ФЦДК и ФНДК был использован аналогичный подход. Зависимости между расчетными энергиями активации и энергиями образования Рисунок 2.3 – Структура ПС -комплексов для орто- и пара-атаки приведены при орто-атаке катионом на рисунке 2.4.

нитрония 2-БФКК E акт., E акт., кДж/моль кДж/моль 7 0 --10 -40 --20 -10 0 10 20 30 -30 -20 -10 0 10 20 H, кДж/моль H, кДж/моль Орто-атака Пара-атака Рисунок 2.4 – Зависимость между E и H (относительно изопропилбензола).

акт 1 – изопропилбензол, 2 – фенилциклогексан, 3 – фенилнорборнан, 4 – (1R*,2S*,4R*)-ФЦДК, 5 – (1R*,2S*,4S*)-ФЦДК, 6 – (1R*,2R*,4R*)-ФЦДК, 7 – АФЦДК, 8 – ФНДК, 9 – диметиловый эфир ФНДК, 10 – АФНДК Для пара-атаки все точки закономерно укладываются на одну прямую (R2 = 0,988). В случае орто-атаки две точки, соответствующие ФНДК и её диметиловому эфиру, выпадают из общей зависимости (линия на рисунке проведена без учета этих точек, R2 = 0,905). Такое отклонение точек от линии, как и в случае нитрования 2-БФКК (рисунок 2.2), может свидетельствовать о наличии каких-либо причин, влияющих на энергию активации или энергию образования -комплекса. По результатам процедуры разделения энергии оказалось, что для -комплексов энергии взаимодействия COOH и атакующей частицы в случае ФНДК и ее эфира (субстраты 6 и 7, таблица 2.9) составила -0,12 и -0,13 эВ, в остальных случаях она не превышала -0,04 эВ.

Для ПС характерно более сильное взаимное электростатическое притяже+ ние COOH и NO, чем для соответствующих -комплексов. Такое взаимодействие сказывается на энергии активации реакции, причем в случае некоторых ПС при орто-атаке сила притяжения довольно существенна — до -0,64 эВ (субстраты 1, 2, 6, 7, таблица 2.9).

+ Обнаруженное электростатическое притяжение COOH с NO ФНДК и метоксикарбонильной группой эфира ФНДК (субстраты 6 и 7, таблица 2.9) в ПС согласуется с повышенным о/п-соотношением при их нитровании. В ПС при нитровании ФНДК и ее эфира функциональные группы субстратов развернуты карбонильными атомами кислорода в сторону атакующего катиона нитрония (рисунок 2.5). Расстояние между атомом азота катиона нитрония и атомом кислорода ближайшей карбоксильной группы составляет 2,81 . На таком расстоянии образование ковалентной связи невозможно, поэтому между атакующей частицей и карбоксильной группой наблюдается только электростатическое взаимодействие.

Суммарное понижение энергии за счет электростатического притяжения Таблица 2.9 – Кулоновская энергия взаимодействия для переходного состоя+ COOH с NO в ПС и -комплексе, и разница в энерги- ния орто-атаки составях активации при орто- и пара-атаках ляет -0,62 эВ для ФНДК и -0,64 эВ для ее эфира E, эВ COL Ea(орто)соответственно. Таким № Субстрат ПС -компл. Ea(пара), образом, при орто-атакДж/моль о- п- о- пке энергия активации COOH понижается за счет вза1 -0,53 -0,13 -0,04 -0,01 -5,имного электростатичеCOOH ского притяжения каCOOMe тиона нитрония и кар2 -0,56 -0,13 -0,04 -0,01 -5,COOMe боксильных групп (таблица 2.9).

COOH Разница в энерги3 -0,13 -0,11 0 -0,01 4,COOH ях активации для орто- COOH и пара-атаки для ФНДК 4 -0,18 -0,17 -0,02 -0,02 6,и эфира ФНДК составCOOH ляет -22,76 и CO O -16,40 кДж/моль, соот5 -0,06 -0,04 0 0 2,CO ветственно. Следовательно, для ФНДК о/пCOOH соотношение должно 6 -0,62 -0,13 -0,12 -0,01 -22,COOH быть больше, чем для COOMe ее эфира, что и наблю7 -0,64 -0,17 -0,13 -0,02 -16,COOMe дается при их нитровании в хлороформе.

CO O В случае 8 -0,22 -0,05 0,01 0 -0,CO (1R*,2S*,4R*)-ФЦДК одна из карбоксильных групп также близко расположена к реакционному центру. Расстояние между атомом азота катиона нитрония и атомом кислорода карбоксильной группы составляет 3,01 . Поэтому, также, как и в случае ФНДК, для (1R*,2S*,4R*)ФЦДК, вследствие электростатического притяжения между карбоксильной группой и катионом нитрония, наблюдается стабилизация переходного состояния при орто-атаке (-0,53 эВ) (таблица 2.9). Однако, высокая конформационная подвижность циклогексанового фрагмента препятствует эффективному взаимодействию карбоксильных групп с катионом нитрония, что нивелирует эффект потенциально выгодного электростатического притяжения. Для других Рисунок 2.5 – Структура ПС при изомеров — (1R*,2S*,4S*) и (1R*,2R*,4R*)орто-атаке ФНДК ФЦДК карбоксильные группы располагаются далеко от реакционного центра, поэтому энергии электростатического притяжения для орто-атаки не превышают -0,18 эВ. Отсутствие энергетически выгодного влияния карбоксильных групп приводит к тому, что расчетное значение энергии активации для ортоатаки оказывается больше, чем для пара-атаки на 4,64 кДж/моль в случае (1R*,2R*,4R*)-ФЦДК и на 6,40 кДж/моль для (1R*,2S*,4S*)-ФЦДК (таблица 2.9).

Для АФНДК наблюдается небольшое взаимодействие между ангидридным циклом и атакующей частицей при орто-атаке, в отличие от АФЦДК, где взаимодействие практически отсутствует (таблица 2.9), что находит отражение в некотором увеличении о/п-соотношения при нитровании АФНДК в хлороформе.

Таким образом, можно заключить, что зависимости, обнаруженные при нитровании бифенилкарбоновых кислот, прослеживаются также и для нитрования фенилциклоалканкарбоновых кислот и их производных, хотя и не в столь яркой форме.

2.2.7 Проявление эффекта сопровождения при нитровании бициклических кислот и их производных Исходя из наблюдаемого о/п-соотношения при нитровании различных субстратов, наиболее ярко эффект сопровождения проявляется в случае бифенилкарбоновых кислот и их производных. Поэтому более подробно рассмотрим механизм нитрования именно этих субстратов.

Как кинетические, так и формальные квантово-химические методы исследования реакции нитрования производных бифенила не дают в отдельности целостного представления о процессе нитрования этих систем. Объединение же этих методов позволяет представить единую картину реакции.

Кинетические исследования нитрования БФ и его карбоксипроизводных азотной кислотой в среде уксусной кислоты показывают вполне ожидаемую зависимость реакционной способности субстрата от количества карбоксильных групп в ряду: БФ, 4-БФКК, 3,4-БФДКК. Явно выпадает из этого ряда 2-БФКК (таблица 2.4). Из кинетических данных следует, что данный субстрат нитруется с большей скоростью и образованием большего количества орто-нитропродукта, чем, например, изомерная ей 4-БФКК.

Квантово-химическое моделирование реакции показало, что формальный подход к рассмотрению как химической активности субстратов, так и активности различных положений ароматического кольца не объясняет наблюдаемых явлений. Реакционная способность орто- и пара-положений кольца не коррелируют с зарядом на атомах углерода, хотя находится в симбатной зависимости в ряду БФ, 4-БФКК, 3,4-БФДКК. Аналогичные результаты получены и для электронной заселенности р -облаков атакуемых атомов углерода – существует симz батная зависимость между заселенностью и реакционной способностью в ряду БФ, 4-БФКК, 3,4-БФДКК. Однако, следует заметить, что ни заряды атомов, ни степень заселенности р -орбиталей не объясняют ни региоселективности нитроz вания, ни особенностей протекания реакции с 2-БФКК. Поэтому, был смоделирован ход реакции нитрования, включая расчет -комплексов и ПС.

Обнаруженное электростатическое взаимодействие между катионом нитрония и карбоксильной группой 2-БФКК в переходном состоянии объясняет наблюдаемые явления при нитровании данного субстрата. При орто-атаке энергия переходного состояния понижается за счет электростатического притяжения катиона нитрония и карбоксильной группы (рисунок 2.3).

При этом наибольшую роль играет притяжение между атомом азота и карбонильным кислородом и, в меньшей степени, взаимодействие между атомом азота и гидроксильным кислородом. Суммарное понижение энергии частицы за счет электростатического притяжения составляет -0,24 эВ.

При пара-атаке электростатическое притяжение между катионом нитрония и карбоксильной группой также присутствует, что снижает энергию ПС.

Однако, из-за большего расстояния до карбоксильной группы электростатическое взаимодействие слабее и выигрыш в общей энергии меньше. Понижение энергии (-0,16 эВ) в данном случае также обеспечивается за счет притяжения между атомом азота и карбонильным кислородом и, в некоторой степени, между атомом азота и гидроксильным кислородом.

Противоположная ситуация наблюдается при нитровании 3,4-БФДКК.

При пара-атаке незамещенного кольца расстояние от атома азота до карбонильных атомов кислорода несколько больше, чем до положительно заряженных атомов углерода карбоксильных групп. Такое пространственное строение переходного состояния, а также больший по абсолютной величине заряд на углероде, чем на карбонильном кислороде приводят к превалированию электростатического отталкивания между атомом азота и атомами углерода карбоксильных групп (+0,58 эВ) над притяжением между атомом азота и карбонильными атомами кислорода (-0,41 эВ). Суммарное взаимодействие атакующей частицы с гидроксилами карбоксильных групп приближается к нулю и, соответственно, не оказывает значительного влияния на ход реакции. Таким образом, наблюдается некоторая дестабилизация переходного состояния за счет электростатического отталкивания (+0,13 эВ), что должно уменьшать скорость реакции.

При орто-атаке 3,4-БФДКК атакующая частица располагается ближе к карбоксильным группам, чем при пара-атаке, что усиливает электростатическое отталкивание (+0,19 эВ) и, соответственно, ещё в большей степени дестабилизирует переходное состояние. То есть, в обоих случаях можно говорить о проявлении «анти»-эффекта сопровождения, повышающего энергию активации и, тем самым, уменьшающего скорость реакции.

Меньшая стабильность ПС при орто-атаке 3,4-БФДКК, чем при пара-атаке (на 0,06 эВ) должна проявиться в снижении о/п-соотношения образующихся изомеров по сравнению с незамещенным БФ, что и наблюдалось при кинетических исследованиях. Так, при нитровании 3,4-БФДКК среде уксусной кислоты о/п-соотношение составляет 0,75, а БФ — 0,85 (таблица 2.4).

В переходных состояниях 4-БФКК, как и в случае 3,4-БФДКК, также наблюдается кулоновское отталкивание между карбоксильной группой и катионом нитрония, но в меньшей степени.

Аналогично 3,4-БФДКК в орто-положении 4-БФКК дестабилизация переходного состояния сильнее, чем при пара-атаке (+0,075 и +0,050 эВ соответственно), что проявляется в пониженном о/п-соотношении по сравнению с БФ (0,85 у БФ и 0,8 у 4-БФКК, таблица 2.4). Однако, разница этих энергий меньше, чем у 3,4-БФДКК (0,025 эВ против 0,06 эВ), поэтому о/п-соотношение должно быть больше, чем у 3,4-БФДКК, что и наблюдается экспериментально.

Таким образом, можно заключить, что наличие карбоксильной группы в орто-положении у бифенилкарбоновых кислот (соединения, подобные 2-БФКК) приводит к увеличению о/п-соотношения и скорости реакции за счет электростатического притяжения между карбоксильной группой и атакующей частицей. Карбоксильная группа в мета или пара-положении бифенилкарбоновых кислот, напротив, приводит к уменьшению о/п-соотношения и скорости реакции за счет электростатического отталкивания между карбоксильной группой и атакующей частицей. Изменение характера кулоновского взаимодействия обуславливается различным взаимным положением в пространстве карбоксильных групп и катиона нитрония в переходном состоянии.

2.2.8 Анализ масс-спектров производных бифенилкарбоновых кислот При рассмотрении масс-спектров продуктов нитрования одноядерных ароматических субстратов (раздел 1.2) были описаны закономерности распада молекулярных ионов, наблюдавшиеся для различных изомеров.

Масс-спектры электронного удара орто-замещенных производных 2-БФКК и пара-замещенных значительно отличаются друг от друга. В частности, масс-спектры орто-замещенных М-2-БФК имеют максимальную интенсивность при значении m/z 211, а орто-замещенных амида 2-БФКК — при m/z 196, что соответствует молекулярным ионам без заместителя. Соответствие важнейших сигналов образующимся фрагментарным ионам представлено на схеме 2.5.

На спектре отсутствуют сигналы молекулярного иона (m/z 290 и 292), что + указывает на высокую устойчивость одной H3C O.

из фрагментарных частиц, а именно, катио+ O O CH.

на с m/z 211. Наличие сигналов молекулярO - Br ного иона на спектрах как п-Б-М-2-БФК, так и обоих бромзамещенных изомеров m/z 211; 100 %.

- CH3Br + Br O 4-БФКК не подтверждает нестабильности O m/z 290, 292; 0 % молекулярного иона о-Б-М-2-БФК. Таким.

образом, наиболее вероятной причиной мо- OCHжет быть только высокая устойчивость ча+ O m/z 196; 41 % стицы с m/z 211.

.

+ O Нами также были рассмотрены масс.

спектры других производных 2-БФКК (ме- Br Br тиловый эфир, амид), имеющих различные заместители (хлор, бром, нитро-группа), и m/z 180; 12 % m/z 259, 261; 3 % во всех случаях для орто-изомеров наблюСхема 2.Таблица 2.10 – Энтальпии образова- дался распад аналогичный о-Б-М-2-БФК ния фрагментов о-Б-М-2-БФК, с образованием энергетически выгодного кДж/моль (метод UHF/AM1) катиона. Образование этой частицы показывает принципиальную возможность Частица M H H f f стабилизации положительного заряда в M+· 290, 292 729 — орто-положении карбоксильной группой.

· [M – OCH ] + 259, 261 907 1Квантово-химические расчеты по[M – Br ·] + 211 605 - казали, что данный катион легко замы· [M – Br · – CH ]+· 196 734 2кается в цикл с образованием энергетиче· ски выгодной бензохроменовой частицы [M – Br · – OCH ]+· 180 951 3(m/z 211), наиболее устойчивой по сравнению с другими обнаруженными фрагментами (таблица 2.10).

При распаде молекулярного иона п-Б-М-2-БФК циклических структур, характерных для орто-замещенного изомера, не образуется.

Для изомеров 4-БФКК и ее производных регистрируются довольно простые однотипные спектры с основным сигналом, соответствующим бифенильному фрагменту без заместителей с массой 152 Да.

3 Эффект сопровождения — вопросы и ответы В чем заключается эффект сопровождения? Эффект сопровождения заключается в участии функциональной группы субстрата в реакции посредством взаимодействия через пространство с атакующей частицей или уходящей группой. Обычно наблюдается энергетически выгодное взаимодействие — притяжение, облегчающее реакцию, хотя возможно и отталкивание — своего рода «анти-эффект» сопровождения.

Для каких реакций наблюдается эффект сопровождения? Как в литературных источниках, так и в настоящей работе эффект сопровождения наблюдался и изучался для реакций электрофильного ароматического замещения. В литературных источниках он отмечался только для реакции нитрования, в настоящей работе кроме реакции нитрования он также обнаружен для электрофильного ароматического хлорирования с помощью сульфурилхлорида.

Каков тип взаимодействия между функциональной группой и атакующей частицей или уходящей группой? Во всех рассмотренных случаях взаимодействия функциональной группы и атакующей частицы (катион нитрония, сульфурилхлорид) наблюдалось электростатическое взаимодействие. В случае хлорирования М-2-БФК сульфурилхлоридом отмечается также ковалентная координация отщепляющейся группировки SO Cl с карбонильным атомом кислорода метоксикарбонильной группы.

На какую стадию реакции влияет эффект сопровождения? Эффект сопровождения может проявляться на различных стадиях в зависимости от реагента и строения субстрата. Например, при нитровании одноядерных ароматических субстратов имеющих карбонильный атом кислорода при -атоме углерода боковой цепи наблюдается стабилизация как переходного состояния, так и -комплекса.

Для подобных субстратов с карбонильным атомом кислорода при -атоме углерода боковой цепи наблюдается стабилизация только переходного состояния, кроме того, в -комплексе функциональная группа способна участвовать в отрыве уходящего протона.

При нитровании бициклических карбоновых кислот и их производных эффект сопровождения проявляется в переходном состоянии.

4 Синтезы на основе полициклических карбоновых кислот 4.1 Синтез мономеров для гомополиконденсации 4.1.1 4’-Амино-3,4-бифенилдикарбоновая кислота, как мономер для термостойкого полиимида Для разработки методик синтеза индивидуальных нитроизомеров 3,4-БФДКК был проведен ряд кинетических опытов по её нитрованию водной азотной кислотой. В результате были подобраны условия проведения реакции, обеспечивающие полную конверсию 3,4-БФДКК и отсутствие динитропроизводных: температура 333-343 К и плотность азотной кислоты от 1,38 до 1,40 г/см3. Процесс разделения нитроизомеров основан на их различной растворимости в водном растворе при различном значении pH среды.

Каталитическим восстановлением нитрогруппы п-Н-3,4-БФДКК была получена п-амино-3,4-БФДКК, которая может быть использована в качестве гомополиконденсационного мономера. На основе данной аминокислоты, совместно с сотрудниками Института высокомолекулярных соединений РАН (г. Санкт-Петербург) был получен полиимид (Схема 4.1).

Характеристики полуHOOC HOOC ченного полимера свидетельHOOC NO2 HOOC NHствуют о чрезвычайно высокой термостойкости полученHOOC CO N ного полифенилфталимида, CO OC NH характерной для пленок наиn n более термостойких симметСхема 4.ричных полиимидов: температуры потери 5 и 10 % массы образца 580 и 600 °С, соответственно, модуль упругости 4,15 ± 0,04 ГПа, предел прочности на разрыв 310 ± 4 МПа, удлинение при разрыве 58 ± 3 %. При этом, в отличие от известных полиимидов, обладающих аналогичной термостойкостью, полученный полифенилфталимид не является хрупким.

4.1.2 Полимерные материалы на основе (1R*,2S*,4R*)-4-(4аминофенил)циклогексан-1,2-дикарбоновой кислоты По результатам проведенных исследований нитрования ФЦДК в различных растворителях нами была разработана методика получения 4-НФЦДК. Для получения (1R*2S*4R*)-4-НФЦДК наиболее удобным оказался способ нитрования 100 %-ной азотной кислотой в среде уксусной кислоты. Для нитрования использовалась как смесь (1R*,2S*,4R*) и (1R*,2S*,4S*)-ФЦДК, получающейся после алкилирования, так и чистая (1R*,2S*,4R*)-ФЦДК. При охлаждении реакционной смеси в осадок выпадает чистый изомер (1R*,2S*,4R*)-4-НФЦДК.

На основе (1R*,2S*,4R*)-4-НФЦДК нами были синтезированы два мономера: (1R*,2S*,4R*)-4-(4-аминофенил)циклогексан-1,2-дикарбоновая кислота и ангидрид (1R*,2S*,4R*)-4-(4-ацетиламидофенил)циклогексан-1,2-дикарбоновой кислоты. Восстановление (1R*,2S*,4R*)-4-НФЦДК до соответствующей аминокислоты проводилось гидразингидратом в присутствии никеля Ренея в водном растворе гидроксида калия. Ацетилирование (1R*,2S*,4R*)-4-(4аминофенил)циклогексан-1,2-дикарбоновой кислоты проводилось уксусным ангидридом в среде уксусной кислоты.

На основе указанных мономеров в Институте высокомолекулярных соCOOH единений РАН (г. Санкт-Петербург) был получен полиимид (схема 4.2) и провеH2N COOH CO N дены его испытания. Полиимид может CO CO O быть использован в качестве матрицы n CH3CONH CO для получения композиционных материСхема 4.алов. Температура начала деструкции полиимида по данным ТГА лежит в пределах 420-430 °С, а температура 5 %ной и 10 %-ной потери массы составляет соответственно 450 и 519 °С.

4.2 Синтез продуктов для биологических испытаний на основе нитропроизводных дикарбоновых кислот 4.2.1 Получение продуктов на основе нитропроизводных 3,4-бифенилдикарбоновой кислоты На основе полученных нами о-Н-3,4-БФДКК и п-Н-3,4-БФДКК были синтезирован ряд новых химических соединений (Схема 4.3). Для синтезированных соединений были проведены первичные испытания на биологическую активность, а для натриевых солей нитрокислот — агрохимические испытания.

4.2.2 Синтез (1R*,2S*,3R*,4S*,5S*)-5(4-нитрофенил)бицикло[2.2.1]гептан-2,3-дикарбоновой кислоты Получение чистой 4-НФНДК осложняется тем, что при нитровании ФНДК образуется значительное количество орто-нитроизомера. Поскольку наименьшее содержание орто-изомера наблюдается при нитровании АФНДК, нами была разработана методика нитрования АФНДК 100 %-ной азотной кислотой в хлороформе, с последующим гидролизом полученного ангидрида.

Целевой продукт — 4-НФНДК был получен с выходом 51 %. Методом Н ЯМР было доказано, что изменения конфигурации в ходе реакций не происходило, и полученной соединение представляет собой индивидуальное вещество.

COOCHCOOCH4.2.3 Синтезы H2, NiRe O2N COOCHH2N COOCHкомбинаторных ДМФА библиотек на основе CH2NДМФА 4-НФЦДК и 4-НФНДК COOH COONa MeONa Синтез продуктов и билO2N COOH O2N COONa EtOH динг-блоков для комбинаторCO Ac2O NH ных библиотек на основе CO (NH4)2COO O2N CO AcOH 4-НФЦДК и 4-НФНДК предO2N CO ставлен на схеме 4.4.

H2N-R CH3OH AcOH CO COOCHN R 4.3 Использование O2N CO O2N COOH хлорсульфоновой R = Ph, o, p-PhOCH3, o, m, p-PhCOOH кислоты для H2, NiRe ДМФА внутримолекулярного COOCHацилирования H2N COOH карбоновых кислот COOH CO O Внутримолекулярное Ac2O COOH CO ацилирование 2-БФКК с обNO2 разованием флуоренона при NOMeONa H2N-R взаимодействии с хлорсульфоEtOH AcOH новой кислотой протекает быCO COONa N R стро и в очень мягких условиCO COONa ях по сравнению, например, с NONO2 серной кислотой. Нами было R = Ph, o-PhOCH3, o, m, p-PhCOOH, опробовано действие хлорm-PhCF3, p-PhCOOEt, (CH2)5-COOH сульфоновой кислоты на ряд Схема 4.субстратов для которых наблюдается эффект сопровождения и которые принципиально способны вступать в реакцию внутримолекулярного ацилирования.

Реакция проводилась в мягких условиях при температуре от 5 до 25 °С.

Протекание внутримолекулярного ацилирования наблюдалось для 3-фенилпропионовой кислоты и её метилового эфира, 2-БФКК, М-2-БФК, дифеновой кислоты. Поскольку эта реакция протекает достаточно быстро при низкой температуре, можно считать хлорсульфоновую кислоту удобным реагентом для проведения внутримолекулярного ацилирования подобных субстратов.

4.4 Синтезы на основе 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-онов и 6-арилпиридазин-3(2Н)-онов Взаимодействием гидразина с 4-оксо-4-арилбутановыми кислотами, были получены 6-арил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-оны, которые при дегидрировании молекулярным бромом образуют 6-арилпиридазин-3(2H)-оны. Через их нитрование с последующим восстановлением (схема 4.5) были синтезированы 6-аминоарил-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-оны и 6-аминоарилпиридазин-3(2Н)оны для последующей функционализации.

RO O Разработанные RO N COOH методы нитрования H2N COOH z z O2N O2N 6-арилпиридазинO O 3(2Н)-онов позволяют Z = отсутствует, CH2 ;

O R1 = H, Me, i-Pr ;

синтезировать не H2N N R2 = H, 3-F, 4-OCHRRz только продукты моO2N O нозамещения, но и O COOH CO O динитро- и диаминоAc2O, O 140 oC, 2 ч производные. Такие N COOH N CO диамины, содержащие O O сопряженные структуAcOH, CO 118 oC, 2 ч O ры, представляют инCO COOH CH3 COOH терес в области красиCH3CO(CH2)2COCHтелей, а также в качеH2N COOH N COOH C2H5OH, 78 oC, 3 ч стве мономеров для AcOH, CHRCH2COCl 25 oC проводящих полимерCOOH COOCHCH2N2, ных материалов.

H H AcOEt N COOH N COOCHНами разработан способ получения соR O R O R = H, Cl единений ряда Схема 4.5-[1,2,4]триазоло[4,3b]пиридазин-6-илбензол-1,3-диамина и 3-[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-6иланилина (схема 4.6).

Нами показано, что для получения гомологов 3-[1,2,4]-триазоло[4,3-b]пиридазин-6-иланилина и 5-[1,2,4]триазоло-[4,3-b]пиридазин-6-илбензол-1,3-диамина наиболее удобным способом является первоначальное создание гетероциклической системы триазолпиридазина, с последующим введением нитрогрупп и их восстановлением.

Использование реакции нитрования позволяют получать нитропроизводные и соответствующие амины с функциональной группой только в ароматическом фрагменте. Для получения аминогруппы в гетероциклическом фрагменте указанный путь непригоден.

Для введения аминогруппы в 4-ое положение пиридазин-3(2H)-онов нами был разработан метод включающий введение аминогруппы в исходные 4-оксо4-арилбутановые кислоты. Однако использование N-арилзамещённых аминокислот для синтеза соответствуO O O O ющих 4-ариламинопиридазинNH NH NH NH KNO3, 3(2H)-онов оказалось невозможN N N N [H] H2SO4 AcCl но, поскольку при попытке ацилирования аминогруппы 4-ариламино-4,5-дигидропиридазинO2N H2N AcHN 3(2H)-онов происходит спонтанR R R R R = Me, Et ное элиминирование ацетанилиСхема 4.POClда с выделением пиридазинH3C O H3C Cl 3(2H)-она. Тем не менее, данN NH N N 90 % N2H4. H2O ный способ оказался вполне пригоден для синтеза незамеAcOH H3C H3C NHNHN щенных по азоту 4-аминопириN N N N 87 % N 77 % дазин-3(2H)-онов (схема 4.7).

KNO3, H2SO4 H3C Для введения аминогруппы в 4-оксо-4-фенилбутеновую кисO2N KNO3, O2N H2SOлоту был использован ацетата H3C H3C N N аммония. Образование дигидроN N N N 74 % N N 66 % O2N пиридазинонов, защита аминоN2H4. H2O, SnCl2, H3C H3C группы, дегидрирование и сняNi Re HCl тие ацильной защиты протекают H2N H2N без осложнений.

H3C H3C N N Таким образом, предлоN N N N N N 77 % 63 % H2N женным нами методом можно H3C H3C получать не только известные Схема 4.4-амино-6-арилпиридазин3(2Н)-оны с хорошим выходом, но и их ранее не описанные гидрированные аналоги, в том числе с ариламинным заместителем.

O Сульфамиды, имеющие в своем COOH H2N COOH H2N NH составе структуру 6-арилпиридаO O N AcONH4 N2H4. H2O AcCl зин-3(2Н)-онов проявляют кардиотоническую активность. С целью разработки методов синтеза новых аналоR R R гичных соединений нами было исслеO O O довано взаимодействие с хлорсульфоAcHN AcHN H2N NH NH NH новой кислотой дигидропиридазиноN N N BrKOH нов и пиридазинонов. В результате проведенных экспериментов впервые показано, что хлорсульфоновая кислоR R R та дегидрирует гетероциклический Схема 4.фрагмент 4,5-дигидропиридазин3(2H)-онов до пиридазин-3(2Н)-онов. Определены условия получения новых сульфохлоридов на основе ряда 6-арилпиридазин-3(2Н)-онов.

На основе полученных сульфохлоридов был синтезирован ряд сульфамидных производных (схема 4.8). УстановO O O лено, что пиридазиноновый фрагмент NH NH NH H N N при отсутствии заместителя в пара-поN N HOSO2Cl R2 Rложении (R1) не способен обеспечиO вать удовлетворительную региоселекSO2Cl S RN тивность реакций сульфохлорирования R1 R1 O RRили нитрования фенильного кольца.

Схема 4.С целью расширения библиотеки производных 6-арилпиридазин-3(2Н)она было проведено N-алкилирование последних алкилирующими агентами различной структуры и активности.

На основе опытных данных нами был O O разработан универсальный метод N-алкилиN NH N N рования 6-арилпиридазин-3(2Н)-онов в среде R R = Alk, -CH2Ar, -CH2COAr, -CH2CONHAr, ДМФА в присутствии основания — карбона -CH(CH3)CONHAr, -CH(C2H5)CONHAr та калия при 90 °С следующими типами алСхема 4.килирующих агентов: алкилгалогенидами, бензилгалогенидами, фенацилгалогенидами и 2-галоген-N-арилациламидами (схема 4.9). Выход продукта варьировался в пределах 30-90 %.

4.5 Синтез антиоксидантов для эластомеров Антиоксиданты аминного типа характеризуются наличием в молекуле подвижного атома водорода, при отрыве которого остается малоактивный радиO O кал, не способный вызывать продолжение цепи COOH радикальных реакций. Рассматриваемые в настояNH NH щей работе карбоновые кислоты легко могут быть O O функционализированы до NH-содержащих проNH NH COOH дуктов, а пиридазин-3(2Н)-оны уже содержат в гетероциклическом фрагменте необходимую групH3C O N NH пу. Нами было отобрано несколько соединений и H3C проведены испытания на антиоксидантную активСхема 4.ность. Наиболее перспективные антиоксиданты по результатам испытаний с каучуком СКИ-3 приведены на схеме 4.10.

ВЫВОДЫ 1 По результатам комплекса исследований, включающих кинетические исследования, исследования зависимости региоселективности реакции от среды, анализ закономерностей фрагментации соединений при электронной ионизации и квантово-химическое моделирование создан универсальный подход к обнаружению и исследованию пространственного взаимодействия функциональных групп субстрата с атакующей частицей, которое определяет скорость и региоселективность электрофильного ароматического замещения.

2 При исследовании электрофильных реакций в функциональных бициклических системах квантово-химическими методами, установлена различная природа эффекта сопровождения. Показано, что эффект сопровождения может заключаться как в стабилизации имеющимся заместителем переходного состояния и орто--комплекса, так и в первичной координации атакующей частицы с заместителем, то есть в образовании предреакционного комплекса с последующим переходом в орто--комплекс.

3 Установлено влияние конформационной подвижности заместителя на возникновение эффекта сопровождения. Установлена зависимость эффекта сопровождения от конформационного строения переходного состояния: возможность возникновения как энергетически выгодного взаимодействия между атакующей частицей и функциональной группой (взаимного притяжения), облегчающего протекание замещения, так и взаимного отталкивания, затрудняющего реакцию. Показано влияние эффекта сопровождения как на региоселективность реакции, так и на скорость.

4 Показана возможность применения результатов масс-спектрометрии замещенных продуктов при электронной ионизации образца для определения субстратов, потенциально способных проявлять эффект сопровождения.

5 Предложен методологический подход к анализу результатов квантово-химических расчетов, позволяющий обнаружить наличие эффекта сопровождения по нарушению линейности зависимости энергии активации и энергии образования -комплекса.

6 Установлена возможность эффективной координации сульфурилхлорида с метоксикарбонильной группой, влияющая на скорость и региоселективность ароматического хлорирования сульфурилхлоридом.

7 Предложено использование хлорсульфоновой кислоты для проведения реакции внутримолекулярного ацилирования ряда карбоновых кислот и их эфиров, что позволяет осуществлять процесс в мягких условиях с низким расходом реагента.

8 Разработаны новые мономеры для поликонденсационных полиимидов — 4'-амино-3,4-бифенилдикарбоновая кислота, (1R*2S*4R*)-4-(4-аминофенил)циклогексан-1,2-дикарбоновая кислота, ангидрид (1R*2S*4R*)-4-(4-ациламидофенил)-циклогексан-1,2-дикарбоновой кислоты. Разработаны методики их синтеза, позволяющие получать мономеры с достаточной степенью чистоты и удовлетворительным выходом.

9 Разработаны эффективные методы получения ряда новых бициклических ароматических, гетероциклических и карбоциклических соединений и методы их функционализации с целью синтеза продуктов для скрининговых исследований.

Основное содержание диссертации изложено в работах:

1 Поведение бифенила и родственных соединений в реакциях электрофильного замещения (обзорная статья) / К.Л. Овчинников, А.В. Колобов, Е.Р. Кофанов // Известия вузов. Сер. Химия и хим. технология.– 2008.– Т. 51, вып. 8.– C. 3-10.

2 Патент 2151141 РФ. 4’-Амино-3,4-бифенилдикарбоновая кислота / К.Л. Овчинников, А.В. Колобов, Е.Р. Кофанов и др. // Заявлено 23.02.1999, зарегистрировано 20.06.2000. Опубл. 20.06.2000. Бюл. № 17.

3 Патент 2348609 РФ. (1R*2S*4R*)-4-(4-Аминофенил)-циклогексан-1,2-дикарбоновая кислота / П.В. Борисов, С.Т. Панфилов, К.Л. Овчинников и др. // Заявлено 28.06.2007, зарегистрировано 10.03.2009. Опубл. 10.03.2009. Бюл.

№ 7.

4 Некоторые теоретические аспекты рассмотрения региоселективности нитрования бифенила / К.Л. Овчинников, М.А. Мамонтов, С.Т. Панфилов и др. // Известия вузов. Сер. Химия и хим. технология.– 2008.– Т. 51, вып. 4.– C. 26-27.

5 Квантово-химическое обоснование реакционной способности и региоселективности реакции нитрования производных бифенила / Е.Р.Кофанов, А.В.Соколов, … К.Л. Овчинников // ЖОХ.– 2001.– Т. 71, № 9.– С. 1342-1344.

6 Бифенилкарбоновые кислоты в реакции бромирования / К.Л. Овчинников, М.А. Мамонтов, С.Т. Панфилов и др. // Известия вузов. Сер. Химия и хим.

технология.– 2008.– Т. 51, вып. 4.– C. 11-12.

7 Разработка метода синтеза соединений ряда 5-([1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-6-ил)бензол-1,3-диамина / С.Т. Панфилов, А.В. Колобов, К.Л. Овчинников и др. // Химическая технология.– 2010.– Т. 11, № 9.– С. 522-525.

8 Региоселективность реакции мононитрования 2-бифенилкарбоновой кислоты / А.В. Колобов, Г.Г. Красовская, … К.Л. Овчинников // Известия вузов.

Сер. Химия и хим. технология.– 1996.– Т. 39, вып. 1-2.– C. 92-93.

9 Кинетика мононитрования бифенил-2-карбоновой кислоты / А.В. Колобов, А.В. Соколов, … К.Л. Овчинников // Кинетика и катализ.– 1997.– Т. 38, № 3.– C. 367-370.

10 Особенности нитрования 4-фенилциклогексан-1,2-дикарбоновой кислоты / Е.Р. Кофанов, П.В. Борисов, … К.Л. Овчинников // Известия вузов. Сер.

Химия и хим. технология.– 2008.– Т. 51, вып. 4.– C. 28-30.

11 Роль карбоксильной группы в реакции нитрования карбоновых кислот ряда бифенила / А.В. Колобов, К.Л. Овчинников, Е.Р. Кофанов и др. // ЖОрХ.– 1999.– Т. 35, № 11.– С. 1685-1687.

12 Нитрование (1R*,2S*,3R*,4S*,5S*)-5-фенилбицикло[2.2.1]-гептан-2,3-дикарбоновой кислоты и ее производных / П.В. Борисов, А.В. Колобов, … К.Л. Овчинников и др. // Известия вузов. Сер. Химия и хим. технология.– 2009.– Т. 52, вып. 9.– C. 30-32.

13 Синтез, свойства и структурные характеристики нового жесткоцепного полиимида на основе 4-(4’-аминофенил)фталевой кислоты / Г.И. Носова, И.В. Гофман, … К.Л. Овчинников и др. // ВМС.– 2000.– Т. 42, № 5.– С. 725733.

14 Синтез 5-оксо-1-арилпирролидин-3-карбоновых кислот и продуктов на их основе / А.В. Колобов, К.Л. Овчинников, А.С. Данилова и др. // Известия вузов. Сер. Химия и хим. технология.– 2006.– Т. 49, вып. 3.– C. 3-6.

15 Новый путь получения карбоновых кислот ряда арилпиридазинона / А.В. Колобов, С.Т. Панфилов, … К.Л. Овчинников и др. // Известия вузов.

Сер. Химия и хим. технология.– 2007.– Т. 50, вып. 4.– C. 53-56.

16 О селективном получениии (1R*,2S*,4R*)-4-(4-нитрофенил)-циклогексан1,2-дикарбоновой кислоты / А.В. Колобов, П.В. Борисов, … К.Л. Овчинников и др. // Известия вузов. Сер. Химия и хим. технология.– 2007.– Т. 50, вып. 4.– C. 56-59.

17 Синтез амидов и имидов трицикло[3.2.2.02,4]-нон-8-ен-6,7-дикарбоновой кислоты / А.В.Колобов, К.Л. Овчинников, Г.Г.Красовская и др. // Известия вузов. Сер. Химия и хим. технология.– 2006.– Т. 49, вып. 3.– C. 14-17.

18 Алкилирование бензола (1R,2S,3R,4S)бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2,3-дикарбоновой кислотой / А.В. Колобов, П.В. Борисов, … К.Л. Овчинников и др. // Известия вузов. Сер. Химия и хим. технология.– 2007.– Т. 50, вып. 4.– C. 59-61.

19 Хемоселективность взаимодействия этил-(1R*,2R*,3S*,6R*,7S*,9S*)-5оксо-2-(фенилсульфанил)-4-оксатрицикло[4.2.1.03,7]нонан-9-карбоксилата с гидроксидом натрия / А.В. Колобов, Д.Е. Дмитриев, … К.Л. Овчинников // Известия вузов. Сер. Химия и хим. технология.– 2007.– Т. 50, вып. 4.– C. 6164.

20 Синтез аминов ряда 6-фенил-(2Н)-пиридазин-3-она и их производных / А.В. Колобов, С.Т. Панфилов, … К.Л. Овчинников и др. // Известия вузов.

Сер. Химия и хим. технология.– 2008.– Т. 51, вып. 4.– C. 56-57.

21 Взаимодействие 6-(4-метоксифенил)-4,5-дигидро-3(2H)-пиридазинона с хлорсульфоновой кислотой / С.Т. Панфилов, А.В. Колобов, … К.Л. Овчинников и др. // Известия вузов. Сер. Химия и хим. технология.– 2008.– Т. 51, вып. 4.– C. 94-95.

22 Квантово-химическое рассмотрение эффекта сопровождения при нитровании функциональных ароматических соединений / К.Л. Овчинников, С.С. Рожков, М.С. Черкалин и др. // Известия вузов. Сер. Химия и хим. технология.– 2011.– Т. 54, вып. 8.– C. 30-32.




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.