WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

Рудзевич Алексей Юрьевич

НАРУШЕНИЯ ПРОЦЕССОВ АГРЕГАЦИИ И РЕАКЦИИ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ТРОМ­БОЦИТОВ, НЕПРЕРЫВНОГО ВНУТРИСОСУДИС­ТОГО СВЕР­ТЫ­ВАНИЯ КРОВИ, ИХ КОРРЕКЦИЯ АНТИОКСИДАНТАМИ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У БЕРЕМЕННЫХ

03.01.04 БИОХИМИЯ

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Тюмень - 2011

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия Росздрава»

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Анатолий Шулимович Бышевский

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор  Фэликс Хусаинович Камилов

ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава»

доктор биологических  наук, профессор         Вадим Эдуардович Цейликман

ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава»

доктор медицинских наук                 Владимир Георгиевич Соловьев ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Ведущая организация: Государственное некоммерческое учреждение

«Гематологический научный центр РАМН» (г.Москва)

Защита состоится ------ -----------  в ----часов

на заседании диссертационного совета Д 208.101.02 при ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Росздрава» Одесская ул., д. 54, Тюмень, 625023

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале библиотеки по адресу Одесская ул., д. 61, Тюмень, 625023

Автореферат разослан «____»____________2010 года

Ученый секретарь

диссертационного совета        С.А.Орлов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Изучение связи между липидпероксидацией (ЛПО) и гемостазом выя­вило, что при гиперкоагулемии ускоряются свободнорадикальные про­цес­сы, растет уровень липидпероксидов в крови и других тканях, падает анти­оксидантный потенциал (АОП) [С.Н.Ельдецова, 1990; И.А.За­ру­бина, 1998; И.Е.Попова, 1999; Р.Г.Алборов, 2006; Е.А.Вино­курова, 2008в, А.Ш.Бы­шев­ский и др. 2009;S.Lancellotte.a., 2010]. Установлено существование положи­тельной обрат­ной связи между ЛПО и гемостазом: измене­ния скорости ЛПО приводит к активации свертывания [А.А.Ва­­кулин, 1998; И.В.Ральченко, 1998; А.И.Вол­ков, 2002; A.Sh.Byshevsky, 2008; M.T.Guagnanoe.a., 2009].

В течение двух последних десятилетий экспериментаторы и клиницисты получили данные, согласно которым антиоксиданты при ряде заболе­ваний, протекающих с нару­шениями гемостаза и гипероксидацией, снижают  часто­ту и степень гемокоагуляционных сдвигов [В.Г.Со­ловьев, 1991; 1997; С.Л.Га­лян, 1993; Д.С.Марченко, 1998, И.В.Раль­ченко, 1998; Л.С.Лош­карева, 1999; Е.А.Ви­но­ку­рова, 2008;Т.П.Шев­лю­кова, 2000; S.K.Natarajane.a., 2010].

Ускорение непрерывного внутрисосудистого свертывания крови (НВСК) - фактор риска развития тромботических и гемор­рагических ослож­нений [И.Н.Бокарев, 2002; А.В.Мура­ш­­ко, 2008; B.Bre­n­ner, 2009], следо­вательно, использо­вание антиоксидантов может способст­вовать снижению частоты тромбо­геморрагий, связанных с интенсификацией НВСК. Приме­нение в этих целях вита­минов-антиоксидантов ограничи­вается лишь повы­шенной индивидуальной чувстви­тельностью к ним [П.Н.Ша­раев, 2004; Е.А.Вино­курова, М.Г.Галушко, 2010; C.M.Lopese.a., 2010].

Объектом исследований явились женщины -  у них изменения свертыва­ния крови наблюдаются и в условиях здоровья (неосложненная бере­мен­ность) и при беременности, особенно осложненной арте­риальной гипертен­зией (АГ). Дело в том, что беременность сопровождается адаптивной акти­вацией гемо­стаза [В.А.По­ля­кова, 1994; А.Д.Мака­ца­рия, А.Л.Ми­щенко, 1997; Е.А.Ви­но­ку­рова, 1999;  A.Yoshinaga e.a., 2005], направ­ленной на ограничение кро­вопотери в родах и после них [Ф.М.Абдурахманов, 1989; В.И.Бе­седин, 1989; Т.П.Шев­лю­кова, 2000, А.В.Мурашко, 2008; A.Vascon­celos, L.A.Mathias 2008; Y.Mizoguchi e.a., 2009; L.E.Phillips e.a., 2009]. Однако адаптивная реакция может стать причиной развития тромбозов и коагуло­патических кровоте­чений [A.L.Borrelli e.a., 2006] в случае наслоения патологии, сопровождающейся гипероксидацией. 

В выборе объекта исследований важным явилось и следующее:

1. Частота тром­бозов у беременных выше, чем у небеременных, осо­бенно в послеродовом периоде [А.Д. Журавлева и др, 2004; J.Heit e.a., 2005; А.В.Мурашко, 2008;  Z.Adamova e.a., 2009; M.Kon e.a.,  2009; F.Lussana, 2009], и ещё выше при беременности осложненной АГ и преэкламп­сией, особенно при родоразрешении кесаревым сечением [O.Kor-Anantakul e.a, 2008; E.Guasch, 2009; N.Eftekhari e.a., 2009]. 

2. Доказательно установлена активация ЛПО [Е.М.Шифман, 2002, Олемпиева Е.В., 2008; C.M.Spickett 1998; S.B.Patil e.a., 2009] и зависимость тяжести преэклампсии от интенсивности ЛПО [Е.М.Шиф­ман, 2002; И.Д.Сафронов и др., 2008; Y.Q.Ouyang e.a., 2009].

3. Интерес к возможности применения антиоксидантов в лечении бере­мен­ных и родильниц с АГ высок в связи с тем, что тромбогеморрагические ослож­нения у них занимают ведущее место в структуре материнской смертности.

Следовательно, целесообразно изучить эффекты применения анти­оксидантов как неспецифического средства профилактики тромбогемор­рагических осложнений у лиц с наклонностью к этим осложнениям.

Как антиоксидант, мы выбрали селмевит - минерало-ви­таминный комплекс, спо­собный ограничивать нарушения гемокоагуляции у больных диабетом типа 1 [А.А.Не­лаева, 1996], атеросклерозом периферических артерий [К.В.Горба­тиков, 1998; А.Ш.Бышевский и др, 2004], мозговыми инсультами [Л.И.Рей­­херт, 1999], при оперативном лечении миомы матки [В.А.По­ля­кова, 1994; Т.П.Шевлюкова, 1996; Е.А.Ви­нокурова, 1999, 2006], при протезировании артерий нижних конечностей [А.А.Вакулин, 1998]. То же наблюдали и при использовании компливита, близкого по составу к селмевиту, после кесаревого сечения [В.А.По­ля­­кова, 1994; А.Ю.Руд­­­зевич, 2000]. Важно и то, что селмевит тормозит ЛПО на трёх уровнях процесса, так как содержит «ловушки» активных радикалов (витамины А, В1, В2, В6, В12, Е), протекторы HS-групп (липоевая кислота, аскорбат) и кофактор ферментов антиоксидантной защиты (селен). На этих основаниях мы ожидали, что применение селмевита может оказаться полезным как неспецифическое средство коррекции гемостаза при беременности, осложненной АГ. Изучать его применение при тяжелой преэклампсии или эклампсии не планировали, так как в  этих случаях рекомендовано экстренное родоразрешение. Однако при таких нозологических формах как «Ранее существовавшая артериальная гипертензия» (РСАГ), «Вызванная беременностью артериальная гипертензия» (ВБАГ) и «Уме­ренная преэклампсия» (УПЭ) эффект селмевита необходимо изучить. Целесообразным мы сочли и изучение эффекта селмевита на гемостаз у женщин с названными осложнениями беременности после родоразрешения через естественные родовые пути, и у родоразрешенных кесаревым сечением.

Разработчики селмевита - Московская государственная академия физической культуры, НИИ витаминов (Москва), НИИ авиационной и космической медицины (Москва), Научно-исследовательский онкологический институт (Москва). В его до­кли­ническом испытании участвовали Тюменская и Читинская медицинские академии. Изготовители - ООО “БИВИТЕХ” (г. Москва, научный проезд, 14А).

Состав препарата “Селмевит”  (в пересчете на 1 таблетку): Витамины А (ретинола аце­­тат) – 0.5 мг, В1 (тиамина бромид)  - 0,75 мг, В6  (пиридоксина гидрохлорид) – 2.5 мг, В12  – 0.0003 мг, С (аскорбат) – 35.0 мг, Е (-токоферола ацетат) - 7.5 мг, Р (рутин)  - 12.5 мг, РР (никотинамид) – 4.0 мг, В15 (пантотенат кальция) – 2.5 мг, Вс (фолиевая кислота) – 0.0005 г, Железо (двувалентное) – 0.0025 г, медь (двувалентная) – 0.0004 г, кальций – 0.025 г, кобальт - 0.0005 г, марганец – 0.000125, цинк – 0.002 г, магний – 0.025 г, селен – 25 мкг, фосфор (пятивалентный)- 0.03 г, метионин – 0.1 г и липоевая кислота –  0.001 г

Всё это позволило счесть актуальным изучение влияния сел­мевита - комплекса с высокой антиоксидантной активностью – в качестве перспективного средства неспецифической кор­рек­ции гемостатических сдвигов у беременных с АГ с целью снижения риска тромбогеморрагических осложнений.

Цель работы. Изучить механизм связи общей свертываемости крови, коагулоактивности тромбоцитов, интенсивности непрерывного внутрисосудистого све­р­­ты­вания кро­ви с состоянием липидпероксидации в тромбоцитах, а также влияние на эти процессы комплексного антиоксиданта у здоровых беременных и родильниц, у беременных и родильниц с ранее суще­ст­во­вавшей артериальной гипертензией, с артериальной гипертензией вызванной беременностью, с умеренной пре­экламп­сией, а также после кесарева сечения у родильниц с артериальной гипертензией.

Задачи работы. Для достижения цели необходимо было реализовать следующее:

1. Изучить у здоровых беременных (36-37 недель) общую свертывающую активность крови, коагулоактивность тромбоцитов, плазменный уровень маркеров непрерывного внутрисосудистого све­р­­тывания кро­ви, липидпероксидацию и антиоксидантный потенциал в тромбоцитах. 2. Изучить те же показатели состояния гемостаза и перекисного окисления в тромбоцитах у беременных (36-37 недель) с ранее существовавшей артериальной гипертензией, с вызванной беременностью артериальной гипертензией и с умеренной преэклампсией.  3.Изучить то же у здоровых родильниц, родильниц с ранее существовавшей артериальной гипертензией, вызванной беременностью артериальной гипертензией и у родильниц с умеренной преэклампсией после родоразрешения через естественные пути. 4. Изучить те же изменения гемостаза и перекисного окисления липидов в тромбоцитах у родильниц с артериальной гипертензией  без существенной протеинурии  после операции кесарево сечение. 5. Подвергнуть анализу характер изменения показателей состояния гемостаза и перекисного окисления у всех перечисленных в пп. 1-4 групп женщин на 36-37 неделе беременности, на 3-й день после самостоятельного родоразрешения и родоразрешения, выполненного операцией кесарева сечения, оценить эффекты комплексного антиоксиданта. 5. Используя систему Microsoft Graf (приложение MS Word 2003), провести анализ динамики выявленных сдвигов гемостаза и липидпероксидации, оценивая корректность аппроксимации с помощью коэффициентов аппроксимации (R2); оценить взаимосвязи переменных методом ранговой корреляции Спирмена.

Научная новизна

1. Результаты изучения общей свертываемости крови, прокоагулянтной активности тромбоцитов и интенсивности непрерывного внутрисосудистого свертывания крови у женщин с физиологи­чески протекающей беременностью перед родами и на 3-й день после самостоятельных родов, а также после родоразрешения кесаревым сечением, свидетельствуют, что напряжение в гемостазе здоровых беременных является компенсированным состоянием, подготавливающим организм к возможной кровопотере, и представляет собой умеренно выраженную наклонность к тромбофилии.

2. Использование нами приёмов, отражающих интенсивность непрерывного внутрисосудистого свертывания крови, подтвердило, что у женщин с беременностью, осложненной артериальной гипертензией, напряжение в гемостазе значительнее, чем  при физиологической беременности, и выражено заметным ростом общей свертывающей активности крови, прогрессирующей активацией тромбоцитов и особенно ускорением непрерывного внутрисосудистого свертывания крови. Установлено, что после родоразрешения эти изменения усиливаются до степени, которую можно расценивать как начальную стадию диссеми­ниро­ван­ного внутрисосудистого свер­тывания крови.

3. Впервые установлено, что на  36-37 неделе беременности обследованные по степени напряжения в системе гемостаза располагаются в последовательности «здоровые беременные < беременные женщины с ранее существовавшей артериальной гипертензией и вызванной беременностью артериальной гипертензией < беременные с умеренной преэклампсией», что на 3-и сутки после самостоятельно родоразрешения сдвиги в гемостазе у родильниц с артериальной гипертензией и у женщин с умеренной преэклампсией значительнее, чем у здоровых родильниц, а после абдоминального родоразрешения напряжение усугубляется у здоровых родильниц, заметнее у родильниц с ранее существовавшей или вызванной беременностью артериальной гипертензией и ещё заметнее - у родильниц с умеренной преэклампсией; доказано, что у женщин, родоразрешенных кесаревым сечением, степень напряжения в гемостазе тем выше, чем выше она была перед родами, оказываясь минимальной у самостоятельно родоразрешившихся здоровых женщин и наиболее выраженной у родильниц с артериальной гипертензией.

4. Впервые показано, что у здоровых беременных, беременных с артериальной гипертензией без протеинурии, беременных с умеренной преэклампсией  перед родами и у родильниц на 3-й день после родов (самостоятельных или путем кесарева сечения) изменения интенсивности липидпероксидации тесно положительно, а изменения антиоксидантного потенциала тесно отрицательно ассоциированы с коагулоактивностью тромбоцитов; коагулоактивность тромбоцитов, в свою очередь, положительно ассоциирована с интенсивностью непрерывного внутрисосудистого свертывания крови (указание на роль процессов перекисного окисления липидов в регуляции гемостаза у обследуемых). 

5. Впервые показано, что дополнение медикаментозной терапии беременных и родильниц с ранее существовавшей артериальной гипертензией, вызванной беременностью артериальной гипертензией, и беременных с умеренной преэклампсией комплексным антиоксидантом селмевитом сдерживает в тромбоцитах ускорение перекисного окисления липидов, снижение антиоксидантного потенциала и прирост прокоагулянтных свойств, изменения общей свертываемости крови и непрерывного внутрисосудистого свертывания крови. Это свидетельствует о роли липидпероксидации и активации тромбоцитов в появление гемостатических сдвигов, следовательно, подтверждает перспективность коррекции антиоксидантами наклонности к тромбофилии, развивающейся у таких пациенток.

Практическая ценность работы

В процессе исследований (в соавторстве с сотрудниками кафедр биологической химии, акушерства и гинекологии ТюмГМА) созданы и внедрены для использования в лечебных учреждениях г. Тюмени (ММЛПУ Родильный дом № 2, ММЛПУ Родильный дом № 3) и области (ГЛПУ ТО «Перинатальный центр» г.Тобольск) методические рекомендации, оформленные актами внедрения: «Влияние витаминно-мине­рального комплекса «Селмевит» на состояние гемостаза у беременных с артериальной гипертензией».

Результаты исследований опубликованы в медико-биологических изданиях и в материалах конференций разного уровня (58 работ), исполь­зуются в обучении студентов и клинических ординаторов ТюмГМА при чтении курсов лекций  «Биологическая химия», «Клиническая биохимия», «Акушерство и гинекология», «Клиническая фармакология».

Основные положения, вынесенные на защиту

1. У здоровых беременных на 36-37 неделе выявляется напряжение в системе гемостаза (повышенная готовность к свертыванию), которое сопряжено с ускорением липидпероксидации, снижением антиоксидан­т­ного потенциала тромбоцитов, ростом их коагулоактивности (ускоренная реакция высвобождения и повышенная агрегабельность), что инициирует и рост общей свертывающей активности крови, и ускорение её непрерывного внутрисосудистого  свертывания; после родов напряжение в гемостазе возрастает, особенно при абдоминальном родоразрешении, оставаясь при этом компенсированным.

2. У беременных с артериальной гипертензией напряжение гемостаза перед родами выражено значительнее, чем у здоровых беременных (выше коагулоактивность тромбоцитов, интенсивность непрерывного внутрисосудистого свертывания крови и её общая свертываемость); после родоразрешения напряжение в гемостазе нарастает пропорционально ускорению липидпероксидации и снижению антиоксидантного потенциала тром­­боцитов, и достигает после родоразрешения уровня, приближающегося к начальной стадии ДВС-синдрома.

3. Перед родами по степени напряжения гемостаза обследуемые ранжируются так:  женщины с умерен­ной преэклампсией  > беременные с артериальной гипертензией, существовавшей до беременности или развившейся в процессе беременности > женщины с физиологически протекающей  беременностью. После родов эта зависимость сохраняется; у родильниц с артериальной гипертензией после кесарева сечения степень напряжения гемостаза оказывается выше, чем после самостоятельных родов.

4. У беременных и родильниц (здоровых и с артериальной гипертензией) существует тесная прямая зависимость между степенью напряжения гемостаза (оцениваемой по интенсивности непрерывного внутрисосудистого свертывания крови), и скоростью липидпероксидации, и тесная отрицательная зависимость между напряжением гемостаза и антиоксидантным потенциалом тромбоцитов.

5. Дополнение комплексным антиоксидантом медикаментозной терапии беременных с ранее существовавшей артериальной гипертензией, вызванной беременностью артериальной гипертензией и умеренной преэкслампсией, ограничивает ускорение липидпероксидации, снижение антиоксидантного потенциала в тромбоцитах и напряжение в гемостазе перед родами и после них, что подтверждает связь напряжения гемостаза у обследованных женщин с гипероксидацией, и свидетельствует об эффективности антиоксиданта как неспецифического корректора гемостатических изменений у беременных с рассматриваемыми нарушениями.

Апробация и публикация. Основные положения диссертации доложены на Международном научном симпозиуме «Югра-Гемо» (Ханты-Ман­сийск, 2004) на  IX Международном конгрессе по клинической патологии (Бангкок, Таиланд,  2004), на Международном конгрессе «Оn thrombosis, haemostasis, vascular pathology» (С-Петербург, 2004), на Междуна­родном симпозиуме «Молекулярные меха­низмы регуляции функции клеток» (Тю­мень, 2005), на 3-й Всероссийской научной конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2007), на III научной Международной конференции «Актуальные проблемы науки и образования»  (Варадеро, Куба, 2008), на IV Всероссийской конференции с международным участием  «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2009), на конференции посвященной 60-летию проф. И.И.Дементьевой  «Актуальные вопросы экспресс-диагностики в хирургии» (Москва, 2003), на межрегиональной конференции биохимиков Урала, Западной Сибири и Поволжья  «Биохимия: от исследования молекулярных механизмов – до внедрения в клиническую практику и производство» (Оренбург, 2003), на Всерос­сийской научной кон­ференции «Клиниче­с­кая гемостазиология и гемореология в сердеч­но-сосудистой хирур­гии» (Тюмень,2005), на II региональной научно-практической конференции (Сургут, 2006).

По материалам диссертации опубликовано 58 работ, из них 40 в журналах (из  их числа  10 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации диссертационных материалов),  10 в региональных изданиях, в материалах конгрессов, симпозиумов, конференций и 8 глав в 5 монографиях.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 212 страницах, набранных в текстовом редакторе Microsoft Word, содержит 23 таблицы и 17 рисунков,  состоит из введения, обзора литературы, разделов «Собственные исследования», «Обсуждение и заключения», «Выводы»  и списка литературы -265 отечественных и 332 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объект и методы исследования.

Общая характеристика клинического материала. Обследовавшиеся женщины распределены на группы следующим образом (табл. 1):

Таблица 1. Характеристика обследованных женщин

Характеристика групп

Количество

женщин (n)

Группа 1. Здоровые женщины во 2-й фазе менструального цикла (для оценки состояния гемостаза в условиях здоровья при отсутствии беременности)

35

Группа сравнения 2а. Здоровые беременные родоразрешеные через

есте­ственные родовые пути (сопоставляется с группой 1)

30

Группа сравнения 2б. Здоровые беременные родоразрешенные путем

операции кесарево сечение по акушерским показаниям (несоответствие

между тазом матери и плодом, тазовое предлежание, показание со стороны

органов зрения) - сопоставляется с группами (служит контролем при анализе показателей, найденных в группах 3г и 4г)

20

Группа основная 3а. Беременные с ранее существовавшей артериальной

гипертензией (РСАГ) (сопоставляется с группой сравнения 2а )

31

Группа основная 3б. Беременные с артериальной гипертензией, вызванной

беременностью (ВБАГ) (сопоставляется группой сравнения 2а)

28

Группа основная 3в.  Беременные с умеренной преэклампсией  (УПЭ)

(сопоставляется группой сравнения 2а)

24

Группа основная 3г. Беременные с артериальной гипертензией без

чрезмерной протеинурии родоразрешенные путем операции кесарево

сечение (КС) (сопоставляется с группой сравнения  2б)

21

Группа основная 4а. Беременные с ранее существовавшей артериальной гипертензией принимающие Селмевит (сопоставляется с основной группой 3а)

30

Группа основная 4б. Беременные с вызванной беременностью артериальной гипертензией, принимающие Селмевит

(сопоставляется с основной группой 3б)

31

Группа 4в. Беременные с умеренной преэклампсией принимающие селмевит (сопоставляется с основной группой  3в)

23

Группа 4г. Беременные с артериальной гипертензией без чрезмерной

протеинурии родоразрешенные путем операции кесарево сечение

принимающие Селмевит (сопоставляется с оснвной группой 3г)

20

Верификация диагнозов и разделение беременных на группы проведены соответственно международной классификации болезней (МКБ-10). Диагностическими критериями были стандартные правила [М.Матай, 2003; WGRHBPP, 2001; ACOG, 2002; J.M.Roberts, 2003; TTFMCDDP, 2003]. В группы с ранее существовавшей артериальной гипертензией (РСАГ) вошли беременные, у которых АГ наблюдали до бе­ременности или выявили до 20-й недели (при двукратной регистрации артериального давления - АД -, превышающего 140/90 мм рт. ст.).  Из группы исключали бере­менных с тяжелой АГ (те, у которых диастолическое АД составляло 110 мм рт. ст. и более при двух измерениях, или 120 мм рт ст. при однократном измерении), а также беременные, у которых на фоне АГ развивалась чрезмерная протеинурия (содержание белка в моче более 0,3 г/сут или 0,3 г/л в двух пробах).

В группы с ВБАГ вошли женщины, у которых АГ развилась после 20 недель беременности. Исключались беременные с тяжелой АГ, а также при развитии у них на фоне АГ чрезмерной протеинурии. В группы с умеренной преэклампсией (УПЭ) вошли женщины с нетяжелой АГ и чрезмерной протеинурией (от 0,3 г/сут, не выше 2 г/сут), Исключались беременные с тяжелой АГ, и при развитии у них протеинурии (выше 2 г/сут). Во все основные группы не включали беременных с эн­докринными заболеваниями, с симптоматической АГ (согласно классификации МКБ-10 О10.1-O10.9) и с тромбоци­топенией (ниже 100х109/л), с повышенным уровнем аланинаминотрансфераза или аспартатаминотрансферазы, гипербили­рубинемией, при внутриутробной задержке роста плода (ультразвуковая биометрия плода или отрицательный диастолический кровоток в артерии пуповины плода, устанавливаемый ультразвуковой доп­плеро­мет­рией), с наличием двух и более плодов. На всех женщин заполняли статистическую карту, указывая особенности течения беременности, родов и послеродового периода, и характеристики состояния новорожденного (приведены в разделе “Результаты собственных иссле­дований”). Кри­терии исключения из групп: 1) раз­витие тяжелой преэклампсии (состояние, требующее скорейшего родоразрешения), 2) рождение ребенка в тяжелом состоянии или массой тела ниже 2500 г (это может указывать на неучтенный случай тяжелой преэклампсии), 3) кровопотеря в родах > 1000 мл (постгеморрагическое состояние может вызвать серьезные изменения в гемостазе и в ЛПО), 4) развитие инфекционных осложнений с гипер­тер­мией (> 38 С0) и другими признаками метроэндометрита или раневой инфекции. Женщины с критериями исключения не оценивались в исследовании или их переводили из одной группы в другую. Способ родоразрешения определялся лечащим врачом.

Методы клинико-лабораторных исследований. Наблюдения и исследования выполняли на базе родильного дома областной клинической больницы г.Тюмени. Беременные поступали по направлению ЦРБ Юга Тюменской области и г. Тюмени. При поступлении в стационар осуществляли сбор и анализ анамнеза (жизни, акушерского, гинекологического и текущей беременности), осмотр, оценку обще­го состояния, объективное обследование органов и систем, осмотр шейки матки в зеркалах, влагалищное исследование на гинекологическом кресле, наружное акушерское исследование с анатомической оценкой таза. Всех женщин консультировали окулист и терапевт.

Оценивали состояние внутриутробного плода допплерометрией ма­точного и пуповинного кровотока и ультразвуковой биометрией плода, составляя на основании результатов план ведения беременности и родоразрешения. Лабораторное обследование включало традиционные методы - общий анализ крови и мочи, определение группы крови и резус-фактора, титра антител и биохимические анализы крови (протеинограмма, концентрация мочевины, креатинина, остаточного азота, билирубина, сахара). Родоразрешение всех родильниц осуществлено в этом же стационаре. Роды во всех случаях - срочные, дети родились живыми, доношенными.

Пробы крови брали в 36-37 недель беременности в группах сравнения, основных и у здоровых беременных, и на 3 сут после родов (при развитии самостоятельной родовой деятельности предопределить время родоразрешения невозможно). Срочные роды происходят после 37 не­дель беременности, поэтому обследование в 36-37 недель позволяет получить результаты близкие к началу родоразрешения. В послеродовом периоде на гемо­стаз и ЛПО может влиять применение медикаментозных препаратов в родах, и длительность родов, поэтому исследование прово­дили на 3 сут. послеродового периода.

Все беременные группы 4-й (а, б, в, г) принимали селмевит, начиная не позже, чем за 5 дней до 1-го отбора проб, продолжая принимать его 3-4 дня после родоразрешения (допускался перерыв в день родов). Учитывали объем кровопотери в родах. Состояние новорожденного оценивали по шкале Апгар на 5-й мин.

Течение послеродового периода оценивали по частоте осложнений. Смертельных исходов в наблюдаемых группах не было.

Методы оценки состояния гемостаза. Все определения проведены в лаборатории кафедры биохимии ТГМА. Про­бы крови брали из локтевой вены по правилам гемостазиологии [Г.И.Ко­­зинец, В.А.Ма­каров, 1997; З.С.Бар­­каган, А.П.Момот, 1999].

Тромбоцитарный компонент. Общую коагуляционную активность тро­м­­бо­цитов (ОКАТ) определяли по описанию [А.Ш.Бышевский и др., 1996], агрегационные функции оценивали с помощью лазерного агрегометра “Биола” по изменению светопропускания плазмы [G.Born, 1962] и размера образую­щихся агрегатов [З.А.Габ­­басов и др., 1989]. Расшифровывая агрегатограммы, устанавливали значения максимальной агрегации (индуктор – АДФ 10,0 ммоль/л в пробе), число тромбоцитов - на агрегометре «Биола» [З.А.Габ­­басов, 1992].

Коагуляционный компонент. Общую свертывающую активность крови оценивали, определяя активированное время рекальцификации (АВР) и активирован­ное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) по описанию [Г.Н.Де­тинкина и др. 1984]. Интенсивность непрерывного внутрисосудистого свертывания крови (НВСК) определяли по уровню в плазме продуктов взаимодействия тром­бин-фибрино­ген (ВТФ), отражающему интенсивность НВСК: 1. Содержание продуктов деградации фибрина (ПДФ) - маркера скорости внутрисосудистого свертывания крови и (или) компенсаторной активации фибринолиза, обусловленной ускоренной фибринацией [Д.М.Зубаиров и др., 2000; H.Wada e.a., 1994; A.Sh. Byshevsky e.a., 2008] - определяли в модификации [А.Ш.Бышев­ский и др., 1991]. 2. Уровень растворимых комплексов мономерного фибрина (РКМФ), увеличива­ющийся при гиперкоагуляции [С.Т.Вет­риле и др. 2003; H.Wa­da e.a., 2003], оп­ре­­деляли фенан­тро­лино­вым тестом [А.П.Мо­­­­­мот и др., 1999], 3. Уровень D-димеров (маркеров коагуляционной активности и компенсаторной активации фибринолиза [Е.Г.Со­болева и др. 2003; De Moerloose e.a., 2003]) определяли латексной агглютинацией с моноклональными антителами («D-di­mer test”, Roche), выражая результат в мкг/мл эквивалентов фиб­ри­ногена, 4. Плазменный уровень ф. Р3 оценивали по разнице показателей АВР до, и после освобождения плазмы от тромбоцитов (Rabiner & Groder в описании [В.П.Балуда и др. 1980]), 5. Уровень ф. Р4 в плазме устанавливали по действию прогретой и обедненной тромбоцитами плазмы (источник термостабильного ф. Р4) на тромбин-гепари­новое время свертывания субстратной плазмы (источник фибриногена и антитромбина III), степень сокращения времени свертывания - мера активности ф. Р4 [В.П.Балуда и др., 1980] (уровень фф. Р3 и Р4 является и мерой коагулоактивности тромбоцитов, характеризуя реакцию высвобождения [Л.П.Па­паян, 2003]) 6. Уровень в плазме осаждаемого тромбином фибриногена - его снижение при других признаках ускорения ВТФ свидетельствует об активации НВСК [H.Wa­da e.a., 2003] - определяли набором реактивов Multifibren [Behring] в соответствии с инструкцией.

Липидпероксидацию и анти­оксидантный потенциал тромбоцитов оце­нива­ли, по содержанию липидпероксидов пер­вичных (диеновые конъюгаты - ДК) и вторичных (ТБК-ак­тивных, т.е. реагирующих с тибарбитуровой кислотой). Антиоксидантный потенциал (АОП) клеток оценивали по длительности периода индукции (ПИ). Липиды из изолированных и отмытых тромбоцитов [А.Б.Самаль и др., 1989] экстрагировали 100-кратным избытком смеси (1:1) гептана и изопропилового спирта. Содержание ДК устанавливали по оптической плотности гептановой фазы при λ 232 нм. Содержание ТБК-со­единений определяли флуорометрически [В.Н.Уш­­калова, 1997], интенсивность флуоресценции устанавливали при возбуждения, равной 510 нм и флуоресценции 535 нм (флуориметр “Биан 130”). Детальное описание - в работе С.Н.Ельдецовой [1990].

Анализ результатов. Математическую обработку результатов проводили с помощью медико-биоло­гической про­граммы Biostat 4.03 [С.А.Гланц, 1998], используя метод вариационной статистики для малых рядов наблюдений, вычисляя среднюю арифме­тическую (М), среднюю оши­б­ку средней арифметической (m), сред­не­ква­д­ра­тическое отклонение (), доверительный коэффициент Стъю­дента (t) и степень вероятности (р). Сопоставляя интенсивные показатели, использовали и альтер­на­тив­ное варьирование, рассчитывая те же статистические показатели. Взаимосвязи переменных анализировали методом ранговой корреляции Спирмена. Различия рассматривали как до­сто­верные при значениях р < 0.05.

Графический анализ проводили в системе Microsoft Graf (приложение MS Word 2003), корректность трендов оценивали по коэффициент аппроксимации (R2).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 

Общая свертывающая активность крови, интенсивность НВСК, коагулоактивность, ЛПО и АОП тромбоцитов у женщин с физиологической беременностью перед родами и после них.

Группа здоровых беременных (2а) -  30 женщин, беременность 36-37 недель, по­в­­­торнородящие - 42%, одноплодные – 100%). Беременность протекала без осложнений, экстрагенитальные заболевания отсутствовали, все родоразрешения - естественным путем, кровопотери в родах ниже 500 мл, новорожденные - без признаков задержки внутриутробного развития или асфиксии. Беременные и дети содержались в стационаре совместно, длительность пребывания после родов не учитывали (время выписки определялось не только медицинскими факторами, но и местом проживания). Результаты обследования женщин этой группы приведены в табл. 2 в сопоставлении с их значениями у здоровых небеременных женщин во 2-й фазе менструального цикла.

У беременных укорочены показатели общей свертываемости крови - АВР и АЧТВ (гиперкоагуляция). Есть и признаки ускорения НВСК - рост плазменного содержания маркеров (ПДФ, РФМК и D-димеров). Особенно повышен уровень D-димеров у всех без исключения – в 4,67 раза. Увеличена и фибриногенемия.

Число тромбоцитов (ТЦ) снижено, вероятно, из-за гемодилюции за счет увеличения объема циркулирующей крови при беременности. Выявлен рост общей коагулоактивности ТЦ (ОКАТ) и ускорение реакции высвобождения (рост уровня фф. Р3 и Р4) и АДФ-агрегации. Увеличена и интенсивность ЛПО в ТЦ (выше уровень первичных и вторичных липидпероксидов - ТК и ТБК), и снижен антиоксидантный потенциал клеток (укорочение ПИ, рост СО).

В целом на 36-37 неделе беременности гемостаз находится в состоянии умеренного напряжения, отражающего готовность к предстоящим родам. Этому сопутствует ускоренное протекание процессов ЛПО и некоторое снижение АОП.

После родоразрешения у здоровых родильниц произошли изменения в гемостазе, и в ЛПО (табл. 3): ограничилась степень роста общей свертываемости крови в сравнении с беременными перед родами - абсолютные величины АВР и АЧТВ приближены к найденным у здоровых небеременных женщин (сравнить с колонкой 2-й табл. 2). Увеличились общая коагуляционная активность ТЦ (ОКАТ), уровень фф. Р3 и Р4, что указывает на рост функциональной активности ТЦ.

Таблица 2. Общая свертываемость крови, уровень маркеров НВСК, коагулоактивность, ЛПО и АОП тромбоцитов у женщин  на 36-37 неделях физиологически протекающей
беременности

Показатели

Здоровые небеременные женщины (2-я фаза
менструального цикла)

Здоровые беременные

(36-37 недель)

АВР, с

68,9±1,0

65,1±1,0*

АЧТВ, с

44,7±0,9

39±0,8*

ПДФ мг%

3,7±0,78

5,4±0.4*

D-димеры, мкг/мл

19,1±0,9

38,1±2,4*

Фибриноген, г/л

0,24±0,01

1,12±0,07*

ТЦ, n.х109/л

3,0±0,2

3,6±0,27*

ОКАТ, %

301±13

238±18*

СА, %

95,4±1,7

103±2,3*

АДФ-АГ, %

2,62±0,24

2,71±0,20

P3, %

54,0±1,8

57,9±1,9*

P4, с

83,1±1,4

87,4±1,2*

ДК, А/мг ЛП

3,1±0,1

3,4±0,2*

ТБК, ед./мг ЛП

0,14±0,02

0,21±0,02*

ПИ, мин/мл

0,65±0,03

0,86±0,04*

СО, мм3/ мин

46,2±0,40

40,0±0,37*

Обозначения здесь и далее: АВР - активированное время рекальцификации, АЧТВ - актвированное частичное тромбопластиновое время, ПДФ - продукты деградации фибрина, РКМФ - растворимые комплексы мономерного фибрина, ОКАТ - общая коагулоактивность ТЦ, ЛП - липиды, ДК - диеновые конъюгаты, ТБК – продукты, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой, ПИ - период индукции, СО - скорость индуцированного окисления;

знак * - достоверные отличия от контроля

Содержание маркеров НВСК (или ВТФ) возросло в сравнении с найденным перед родами: уровень ПДФ, РФМК и D-димеров после родов увеличился на 74, 29 и 21% соответственно - признак ещё большего ускорения  НВСК, подтверждающийся снижением фибриногенемии, связанным, видимо, с ускоренным потреблением фибриногена из-за увеличения скорости взаимодействия тромбин-фибриноген.

Косвенно подтверждает ускорение НВСК и тенденция к тромбоцитопении после родов, статистически не подтверждаемая, но выразительная -  прирост 8,4%. Общая коагулоактивность тромбоцитов и скорость спонтанной и АДФ-агрега­ции после родов уве­личилась, как и плазменный уровень фф. Р3 и Р4. 

Ускорение ЛПО, наблюдавшееся перед родами, усугубилось - дальнейший рост уровня липид­пероксидов первичных и вторичных  - и снизился АОП - укорочение периода индукции и рост скорости индуцированного окисления (СО).

Таблица 3. Общая свертываемость крови, уровень маркеров НВСК, коагулоактивность тромбоцитов, ЛПО и АОП в ТЦ женщин  на 36-37 неделях физиологически протекающей беременности, и у здоровых родильниц (3 сут послеродового периода).

Показатели

Здоровые беременные женщины (36-37 недель)

Здоровые родильницы (3-и сут после родоразрешения)

АВР, с

65,1±1,0

69,1±1,1*

АЧТВ, с

39±0,8

45,3±1,6*

ПДФ мг/мл

5,4±0.4

9,4±1,7*

РФМК, мкг/мл

38,1±2,4

49,2±1,9*

D-димеры, мкг/мл

1,12±0,07

1,36±0,09*

Фибриноген, г/л

3,6±0,27

3,1±0,17*

ТЦ, n.х109/л

238±18

218±24

ОКАТ, %

103±2,3

112,1±2,0*

СА, %

2,71±0,20

4,3±0,29*

АДФ-АГ, %

57,9±1,9

63,7±2,2*

P3, %

87,4±1,2

94,8±1,2*

P4, с

3,4±0,2

4,9±0,3*

ДК, А/мг ЛП

0,21±0,02

0,34±0,03*

ТБК, ед./мг ЛП

0,86±0,04

1,21 ±0,05*

ПИ, мин/мл

40,0±0,37

36,2±0,43*

СО, мм3/ мин

0,88±0,02

1,05±0,04*

Общая свертываемость крови, интенсивность НВСК, коагулоактивность ТЦ и ЛПО в них у женщин с физиологической беременностью и после  родоразрешения операцией кесарево сечение.

Операция кесарево сечение сопряжена с повышением риска тромбогеморрагических осложнений - видимо, возникают сдвиги гемостаза, вызываемые абдоминальным родоразрешением, что и явилось основанием для наблюдения над этой группой женщин. Наблюдали только женщин (n -20), у которых беременность протекала физиологично, но выявились показания к абдоминальному родоразрешению, не влияющие непосредственно на гемостаз. Первородящие сре­ди оперированных - 60% от их числа в группе. Структура группы с акушерским показанием к операции: клинически узкий таз – 6, тазовое предлежание плода – 6, послеоперационный рубец матки – 5, послеоперационный рубец матки в сочетании с тазовым предлежанием плода – 2 и поперечное положение плода - 1.

В табл. 4 результаты определения изучавшихся показателей у женщин описываемой группы сопоставлены с таковыми у здоровых беременных на 36-37 неделе, и с найденными у самостоятельно родоразрешившихся. В сравнении с родоразрешившимися самостоятельно, у родильниц после кесарева сечения заметнее снижена общая свертываемость крови - АВР и АЧТВ удлинились значительнее и скорость спонтанной и АДФ-агрега­ции возросла заметнее.

Интенсивность НВСК повысилась у них также заметнее: уровень ПДФ, РФМК и D-димеров существенно выше, чем после родов через естественные родовые пути, у которых уровень маркеров в свою очередь выше, чем у здоровых беременных женщин. В ещё большей степени снизилась фибриногенемия.

Достоверно уменьшилось число ТЦ (при самостоятельных родах обнаруживалась лишь тенденция к снижению). Общая коагулоактивность ТЦ выросла в сравнении с найденной после самостоятельных родов, а АДФ-агрегация (АДФ-АГ) оказалась ниже, чем у здоровых женщин перед родами, и, естественно, значительно ниже, чем у женщин, родоразрешенных естественным путем (напомним, что после самостоятельного родоразрешения у здоровых беременных агрегационная способность ТЦ была выше, чем у небеременных).

Таблица 4. Общая свертываемость крови, уровень маркеров НВСК, коагулоактивность, ЛПО и АОП в ТЦ  перед родами у женщин  с физиологически протекающей беременностью, у здоровых  родильниц и родильниц, родоразрешенных посредством кесаревого сечения (на 3 сут послеродового периода)

Показатели

Здоровые беременные женщины

(36-37 недель)

Здоровые

родильницы

Родильницы родо­­­­разрешенные кесаревым сечением

АВР, с

65,1±1,0

69,1±1,1*

75,4±1,9*”

АЧТВ, с

39±0,8

45,3±1,6*

48,7±1,1*”

ПДФ мкг/мл

5,4±0.4

9,4±1,7*

27,3±1,7*”

РФМК, мкг/мл

38,1±2,4

49,2±1,9*

54,2±1,3*”

D-димеры, мкг/мл

1,12±0,07

1,36±0,09*

2,01±0,09*”

Фибриноген, г/л

3,6±0,27

3,1±0,17*

2,5±0,12*”

ТЦ, n.х109/л

238±18

218±24

201±18*

ОКАТ, %

103±2,3

112,1±2,0*

125±2.4*”

СА, %

2,71±0,20

4,3±0,29*

5,1±0.51*”

АДФ-АГ, %

57,9±1,9

63,7±2,2*

27,8±3,1*”

P3, %

87,4±1,2

94,8±1,2*

102,4±1,6*”

P4, с

3,4±0,2

4,9±0,3*

5,3±0,02*”

ДК, А/мг ЛП

0,21±0,02

0,34±0,03*

0,43±0,04*”

ТБК, ед./мг ЛП

0,86±0,04

1,21 ±0,05*

1,66±0,06*”

ПИ, мин/мл

40,0±0,37

36,2±0,43*

30,7±0,5*”

СО, мм3/ мин

0,88±0,02

1,05±0,04*

1,38±0,08*”

Спонтанная агрегация (СА), напротив, выше, чем при самостоятельных родах. Уровень фф. Р3 и Р4 оказался выше, чем у здоровых родильниц, а у них эти показатели были выше, чем у беременных перед родами. Скорость ЛПО оказалась существенно выше, чем после самостоятельного родоразрешения (судя по приросту уровня в ТЦ липидпероксидов). АОП после кесарева сечения заметно уменьшился – произошло дальнейшее укорочение ПИ и увеличение СО.

Содержание  перед родами и после них маркеров НВСК, ЛПО и АОП у женщин с ранее существовавшей артериальной гипертензией.

Наблюдалась 31 женщина: у 64% диагноз АГ установлен в первые 20  недель беременности, остальные женщины знали о наличии АГ до беременности. Женщин с другими видами экстрагенитальной патологии или с осложненными формами АГ в группу не включали. Первородящие составляли 64%. Все наблюдаемые родоразрешились в срок, исключены из группы четыре, родоразрешенные кесаревым се­чением, три - отнесены к группе 3г, а одна исключена в связи с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты.

В табл. 5 и последующих приведены данные только о достоверно из­­ме­нявшихся показателях. Оказалось, что у беременных с РСАГ на 35-37 неделе признаки гиперкоагуляции, более выраженные, чем у здоровых беременных - сдвиги АВР и АЧТВ значительнее (сравнить с таблицами 2 и 5). Степень сдвигов уровня маркеров НВСК при АГ, существовавшей до беременности, не отли­чались от найденной у здоровых беременных, т.е. течение НВСК остается компенсированным - отсутствуют признаки уси­ленного потребления ФГ и ТЦ, уровень которых в плазме не изменялся.

­Увеличена кагулоактивность ТЦ - повысилась ОКАТ, уровень ф. Р3, агрегационная способность (рост спонтанной и АДФ-агре­га­ции). Скорость ЛПО, повышенная у здоровых беременных относительно небеременных женщин (табл. 2), увеличена заметнее у беременных с РСАГ (выше прирост уровня липидпероксидов (ДК и ТБК соответственно, дальнейшее укорочение ПИ и увеличение СО).

Таблица 5. Сдвиги общей свертываемости крови, уровня маркеров НВСК, коагулоактивности, ЛПО и АОП в ТЦ у женщин перед родами, у беременных с РСАГ (относительно женщин с физиологически протекающей беременностью)

Показатели

Здоровые беременные женщины (36-37 недель)

Беременные с ранее существовавшей артериальной гипертензией
(36-37 недель)

ОКАТ, %

103±2,3

109±2,5*

СА, %

2,71±0,20

4,34±0,25*

АДФ-АГ, %

57,9±1,9

65,1±3,9*

P3, %

87,4±1,2

89,9±1,3*

ДК, А/мг ЛП

0,21±0,02

0,29±0,03*

ТБК, ед./мг ЛП

0,86±0,04

1,12±0,04*

ПИ, мин/мл

40,0±0,37

38,4±0,21*

СО, мм3/ мин

0,88±0,02

1,15±0,03*

На 3-и сутки после родов (табл. 6) у женщин с АГ в сравнении с группой здоровых родильниц изменения ещё заметнее: АВР и АЧТВ короче, выше, чем у здоровых родильниц содержание всех маркеров НВСК - т.е. усилилась наклонность к гиперкоагуляции и ускорению НВСК к третьему дню после родов.

Потребление фибриногена и тромбоцитов у родильниц такие же как перед родами у беременных с РСАГ (сравнить с табл. 5) - не изменились фибриногенемия и число ТЦ. Оди­­накова в сравниваемых группах и ОКАТ.  Агрегационная способность ТЦ у родильниц с АГ в сравнении со здоровыми увеличилась - выше показатели спонтанной и АДФ-агрегации. Выше и «высвобождающая» способность ТЦ.

Таблица 6.  Сдвиги общей свертываемости крови, уровня маркеров НВСК, коагулоактивности, ЛПО и АОП в ТЦ родильниц  с РСАГ относительно их содержания у родильниц с физиологически протекающей беременностью (3 сут после родов).

Показатели

Здоровые родильницы

Родильницы с РСАГ

АВР, с

69,1±1,1

65,1±1,1*

АЧТВ, с

45,3±1,6

42,1±0,9*

ПДФ мкг/мл

9,4±1,7

13,9±1.1*

РФМК, мкг/мл

49,2±1,9

53,3±2.0*

D-димеры, мкг/мл

1,36±0,09

1,52±0,04*

ОКАТ, %

112,1±2,0

118,1±2,5*

СА, %

4,3±0,29

7,3±0,33*

АДФ-АГ, %

63,7±2,2

73,6±3,3*

P3, %

94,8±1,2

104±1,7*

P4, с

4,9±0,03

5,2±0,02*

ДК, А/мг ЛП

0,34±0,03*

0,42±0,005*

ТБК, ед./мг ЛП

1,21 ±0,05*

1,60±0,04*

ПИ, мин/мл

36,2±0,43*

27,7±0,4*

СО, мм3/ мин

1,05±0,04*

1,52±0,08*

Общая свертываемость крови, интенсивность НВСК, коагулоактивность ТЦ и ЛПО в них у женщин с ВБАГ.

Наблюдали 28 женщин с диагнозом АГ, установленным после 20 недель (у всех женщин до регистрации АГ проводили не менее трёх измерений артериального давления с результатами, не превышавшими 140/90 мм рт.ст). Первородящие составляли 71%. Беременные с экстрагенитальной патологией или с развитием чрезмерной протеинурии в группу не входили. Все наблюдаемые родоразрешились в срок через естественные родовые пути. В процессе наблюдения исключили 5 женщин, родоразрешенных операцией кесарево сечение (их отнесли к группе 3г).

В табл. 7 представлены результаты исследований гемостаза, ЛПО и АОП перед родами, у женщин с ВБАГ, у здоровых беременных и беременных с РСАГ. Здесь видно, что только количество ТЦ у беременных с ВБАГ достоверно отличается от показателей у здоровых беременных. В группе с РСАГ наблюдалась лишь тенденция к росту количества этих клеток, и это позволяет считать, что наличие АГ вызывает равноценные (по направленности и интенсивности) изменения у женщин сравниваемых групп.

Следовательно, сдвиги, возникающие в гемостазе и в липидпероксидации идентичны при РСАГ и ВБАГ (значения р > 0.05).

Состояние гемостаза, ЛПО и АОП на третьи сутки послеродового периода у родильниц с ВБАГ, представлены в табл. 8, где приведены данные здоровых родильниц и родильниц с РСАГ.

Как и перед родами, степень гемостатических сдвигов, сдвигов ЛПО  и антиоксидантного потенциала на 3-й день после родов у женщин с РСАГ и ВБАГ практически одинакова - разница между степенью сдвигов всех величин у женщин сравниваемых групп недостоверна (значения р > 0.05 по результатам альтернативного варьирования).

Таблица 7. Сдвиги общей свертываемости крови, уровня маркеров НВСК, коагулоактивности, ЛПО и АОП в ТЦ у женщин с физиологически протекающей беременностью, у беременных с РСАГ, и у беременных с ВБАГ (36-37 недель)

Показатели

Здоровые беременные женщины

Беременные с РСАГ

Беременные с ВБАГ

ТЦ, n.х109/л

238±18

247±23

282±21*

ОКАТ, %

103±2,3

109±2,5*

110,1±1,9*

СА, %

2,71±0,20

4,34±0,25*

4,39±0,22*

АДФ-АГ, %

57,9±1,9

65,1±3,9*

62,9±3,1*

P3, %

87,4±1,2

89,9±1,3*

90,9±1,5*

P4, с

3,4±0,2

3,5±0,1

3,5±0,02

ДК, А/мг ЛП

0,21±0,02

0,29±0,03*

0,30±0,03*

ТБК, ед./мг ЛП

0,86±0,04

1,12±0,04*

1,15±0,04*

ПИ, мин/мл

40,0±0,37

38,4±0,21*

39,1±0,03*

СО, мм3/ мин

0,88±0,02

1,15±0,03*

1,13±0,05

Таблица 8. Изменения общей свертываемости крови, уровня маркеров НВСК, коагулоактивности, ЛПО и АОП в ТЦ у родильниц с физиологически протекавшей беременностью, у родильниц с РСАГ, и у родильниц с ВБАГ (3 сут после родов)

Показатели

Здоровые родильницы

Родильницы с РСАГ

Родильницы с ВБАГ

АВР, с

69,1±1,1

65,1±1,1*

65,4±1,2*

АЧТВ, с

45,3±1,6

42,1±0,9*

41,9±1,5*

ПДФ мкг/мл

9,4±1,7

13,9±1.1*

14,8±1,8*

РФМК, мкг/мл

49,2±1,9

53,3±2.0*

53,7±2,0*

D-димеры, кг/мл

1,36±0,09

1,52±0,04*

1,57±0,11*

ОКАТ, %

112,1±2,0

118,1±2,5*

117±2,6*

СА, %

4,3±0,29

7,3±0,63

7,4±0,54*

АДФ-АГ, %

63,7±2,2

73,6±3,3*

74,7±3,3*

P3, %

94,8±1,2

104±1,7*

103±1,5*

P4, с

4,9±0,03

5,2±0,02*

5,4±0,04*

ДК, А/мг ЛП

0,34±0,03*

0,42±0,05*

0,42±0,09*

ТБК, ед./мг ЛП

1,21 ±0,05*

1,60±0,04*

1,58±0,05*

ПИ, мин/мл

36,2±0,43*

27,7±0,4*

28,1±0,3*

СО, мм3/ мин

1,05±0,04*

1,52±0,08*

1,55±0,07*

Содержание  перед  родами и после них маркеров НВСК, состояние ЛПО и АОП у женщин с умеренной преэклампсией.

У женщин этой группы (n = 24) диагноз преэклампсия установлен на основании наличия АГ и протеинурии (более 0,3 г/сут или 0,3 г/л при двукратном измерении). Первородящих в группе 62%. Беременных с экстрагенитальной патологией (исключая эссенциальную гипертензию) в группу не включали. Все беременные родоразрешились самостоятельно после 36 недель. Четыре женщины исключены из группы (не учитывались, так как были родоразрешены в связи с переходом умеренной преэклампсии в тяжелую форму).

У беременных с умеренной преэклампсией (табл. 9) ещё перед родами активирован гемостаз относительно здоровых беременных: укорочены АВР и АЧТВ, т.е. повышена общая свертываемость крови, повышен у них и уровень маркеров НВСК, и уровень фибриногена. Число ТЦ не изменилось, а их общая коагулоактивность (ОКАТ) выше, чем у здоровых беременных. Повышена при эклампсии спонтанная и АДФ-индуцированная агрегация, и уровень фф. Р3 и Р4.

Таблица 9. Сдвиги общей свертываемости крови, уровня маркеров НВСК, коагулоактивности, ЛПО и АОП в ТЦ у родильниц с физиологически протекавшей беременностью и у беременных с умеренной преэклампсией (УПЭ) на 36-37 неделе беременности

Показатели

Здоровые беременные

Беременные с УПЭ

АВР, с

65,1±1,0

62,1±1,6*

АЧТВ, с

39±0,8

37,3±2,0*

ПДФ мг/мл

5,4±0.4

8,2±1,5*

РФМК, мкг/мл

38,1±2,4

51,4±3,1*

D-димеры,  мкг/мл

1,12±0,07

1,71±0,11*

Фибриноген, г/л

3,6±0,27

4,2±0,6*

ТЦ, n.х109/л

238±18

231±30

ОКАТ, %

103±2,3

120±2,5*

СА, %

2,71±0,20

4,31±0,24*

АДФ-АГ, %

57,9±1,9

70,3±5,1*

P3, %

87,4±1,2

93,0±1,3*

P4, с

3,4±0,2

4,2±0,02*

ДК, А/мг ЛП

0,21±0,02

0,162±0,012*

ТБК, ед./мг ЛП

0,86±0,04

1,49±0,05*

ПИ, мин/мл

40,0±0,37

29,7±0,4*

СО, мм3/ мин

0,88±0,02

1,49±0,06*

Интенсивность ЛПО у этих женщин также повышена (прирост уров­ня липидпероксидов - ДК и ТБК), снижен и АОП - укорочен период индукции (ПИ) и увеличена скорость индуцированного окисления - СО.

Различия между группами с УПЭ и здоровыми родильницами (табл. 10) сохранились и на 3-й день после родов.

Заметно повысилась свертываемость крови (укорочение АВР и АЧТВ, рост уровня маркеров НВСК, снижение фибриногенемии).

Общая коагулоактивность ТЦ, способность к агрегации (рост АДФ-агрегации) и к высвобождению (рост уровня фф. Р3 и Р4) повысились. Увеличился у женщин с УПЭ уровень в ТЦ липидпероксидов повысилась снизился АОП.


Уровень маркеров НВСК, коагулоактивность, ЛПО и АОП тромбоцитов перед родами и после операции кесарево сечение у женщин с УПЭ

Отсутствие отличий между показателями в группах с ранее существовавшей и вызванной беременностью АГ позволило при исследовании беременных с АГ родоразрешенных кесаревым сечением не разделять их по нозологическим признакам (на группы РСАГ и ВБАГ): здесь мы рассматриваем данные, полученные у 21-й женщины с легкой АГ и отсутствием чрезмерной протеинурии, родоразрешенных операцией кесарево сечение, независимо от того, появилась ли АГ до или в период беременности. Из группы исключены 2 пациентки с интраоперационной кровопотерей, превышающей 1000 мл, которая согласно клас­сификации расценивается как акушерское кровотечение:  у них сдвиги в гемостазе после операции могут быть обу­словлены не изучаемыми осложнениями, а постгеморраги­­ческим состоянием (при­чина кровотечения у обеих - гипотония матки).

Таблица 10. Изменения общей свертываемости крови, уровня маркеров НВСК, коагулоактивности, ЛПО, АОП в ТЦ у родильниц с физиологически протекавшей беременностью и у беременных с УПЭ на 3-и сутки после родов

Показатели

Здоровые родильницы

Родильницы с УПЭ

АВР, с

69,1±1,1

63,4±2,3*

АЧТВ, с

45,3±1,6

38,3±1,9*

ПДФ мг/мл

9,4±1,7

24,2±2,5*

РФМК, мкг/мл

49,2±1,9

55,2±3,0*

D-димеры, мкг/мл

1,36±0,09

1,97±0,2*

Фибриноген, г/л

3,1±0,17

2,6±0,3*

ТЦ, n.х109/л

218±24

193±30

ОКАТ, %

112,1±2,0

139±2,5*

СА, %

4,3±0,29

8,9±0,38*

АДФ-АГ, %

63,7±2,2

79,4±4,1*

P3, %

94,8±1,2

108±1,6*

P4, с

4,9±0,03

5,8±0,03*

ДК, А/мг ЛП

0,34±0,03

0,48±0,012*

ТБК, ед./мг ЛП

1,21 ±0,05

1,85±0,07*

ПИ, мин/мл

36,2±0,43

26,8±0,8*

СО, мм3/ мин

1,05±0,04

1,61±0,09*

Все беременные родоразрешены при доношенной беременности, их распределение по показаниям к операции: клинически узкий таз - 7, тазовое предлежание плода - 8, послеоперационный рубец матки - 7, поперечное положение плода - 1.

В табл. 11 видно, что у женщин с АГ после кесарева сечения повышена коагулоактивность ТЦ (рост ОКАТ, спонтанной и АДФ-агрегации) и уровень ф. Р3.

Как и в других случаях здесь ускорена ЛПО и снижен АОП (рост содержания в тромбоцитах ДК и ТБК, укорочение ПИ). 

Сопоставим показатели тех же женщин на 3-и сутки после родоразрешения естественным путем (контроль - здоровые родильницы) и кесаревым сечением (женщины с РСАГ или ВБАГ), представленные в табл. 12).

Здесь выявлено удлинение АВР и укорочение АЧТВ - диссоциация показателей общей свертываемости, что трактуют как признак перехода ДВС крови от начальной стадии ко второй [З.С.Баркаган, 1980, 1999]. Это подтверждается гипофибриногенемией, развившейся вследствие усиленного потребления ф. I, вызываемого ускорением тромбиногенеза [Д.М.Зубаиров, 2000; H.Wa­da e.a., 2003] (об усиленном тромбиногенезе свидетельствуют при­рост уровня маркеров НВСК и гипофибриногенемия). Общая коагулоактивность ТЦ (ОКАТ) и реакция высвобождения усилена (рост уровня в плазме фф. Р3 и Р­4). Усилена и спонтанная агрегация, тогда как АДФ-агре­гация снизилась и умень­шилось количество ТЦ. Интенсивность ЛПО повысилась, а АОП снизился, как и при родоразрешении естественным путем.

Таблица 11. Общая свертываемость крови, уровень маркеров НВСК, коагулоактивность, ЛПО и АОП в ТЦ здоровых беременных и беременных с АГ, которые были родоразрешены операцией кесарево сечение (36-37 недель беременности).

Показатели

Здоровые беременные

Женщины с АГ, родоразрешенные кесаревым сечением

ОКАТ, %

103±2,3

110±2,3*

СА, %

2,71±0,20

4,37±0,3*

АДФ-АГ, %

57,9±1,9

63,1±3,4*

P3, %

87,4±1,2

89,7±1,5*

ДК, А/мг ЛП

0,21±0,002

0,298±0,009*

ТБК, ед./мг ЛП

0,86±0,04

1,14±0,06*

ПИ, мин/мл

40,0±0,37

38,8±0,4*

СО, мм3/ мин

0,88±0,02

1,14±0,08*

Обозначения: как к табл. 2. Примечания: 1) данные в группе родильниц с АГ - они получены объединением приведенных в столбцах «Родильницы с артериальной гипертензией»  из таблиц 6 и 8, которые практически идентичны, как отмечалось в тексте;

2) опущены данные о не отличающихся у сравниваемых групп показателях

Таблица 12. Общая свертываемость крови, уровень маркеров НВСК, коагулоактивность тромбоцитов, ЛПО и АОП в ТЦ у родильниц  с физиологически протекающей беременностью и самостоятельными родами и родильниц родоразрешенных кесаревым сечением.

Показатели

Здоровые родильницы (самостоятельные роды)

Родильницы с АГ

Родоразрешенные

кесаревым сечением

АВР, с

69,1±1,4

76,7±2,1*

АЧТВ, с

45,3±1,6

41,5±1,3*

ПДФ мг/мл

9,4±1,7

35,2±1,9*

РФМК, мкг/мл

49,2±1,9

57,4±2*

D-димеры, мкг/мл

1,36±0,09

2,53±0,11*

Фибриноген, г/л

4,1±0,17

2,7±0,27*

ТЦ, n.х109/л

218±24

164±25*

ОКАТ, %

95,4±1,7

139,1±2,5*

СА, %.

4,3±0,29

15,7±0,57*

АДФ-АГ, %

63,7±2,9

37,4±4*

P3, %

94,1±1,4

106,1±1,5*

P4, с

4,9±0,03

5,6±0,07*

ДК, А/мг ЛП

0,125±0,004

0,52±0,011*

ТБК, ед./мг ЛП

0,96±0,05

2,01±0,06*

ПИ, мин/мл

38,8±0,5

24,2±0,05*

СО, мм3/ мин

1,05±0,04

1,58±0,04*

Эффекты включения антиоксиданта селмевита в медикаментозный комплекс терапии рассмотренных состояний на гемостаз и перекисное окисление липидов в тромбоцитах

Из представленных выше данных следует, что чрезмерная активация гемостаза и ускорение НВСК - важные, если не ведущие, факторы риска тромбогеморрагических осложнений у беременных. Поэтому логично допустить, что ограничение активации гемостаз может снизить и частоту тромбогеморрагических осложнений у женщин с беременностью, осложненной АГ. В связи с этим часть обследуемых групп мы разделяли на две подгруппы, одна из которых селмевит не получала, а другая получала его ежедневно (2 таблетки в день за 4-5 дней до ожидаемого начала родовой деятельности и в течение 3-4 суток после родоразрешения). Обследовали  женщин перед родами и на 3-и сутки после них (при самостоятельном или абдоминальном родоразрешении). Результаты - на рис. 1.

Рисунок 1.  Сдвиги АВР, АЧТВ и ФГ (в % относительно здоровых беременных)  у беременных в 36-37 недель с РСАГ не принимавших и принимавших селмевит (РСАГ-С), у женщин с ВБАГ не принимавших и принимавших селмевит (ВБАГ-С) и у женщин с УПЭ не принимавших и принимавших селмевит.

Здесь видно, что общая свертываемость крови явно изменялась при включении селмевита в комплекс медикаментозной терапии: укорочение АВР в группе РСАГ, женщины которой не получали селмевита, а при его назначении - удлинено (р<0,05), что ещё заметнее у женщин группы ВБАГ. То же произошло у женщин из группы УПЭ. Во всех трёх группах, у принимавших селмевит, ограничились (практически отсутствовали) сдвиги общей свертываемости крови, найденные у этих женщин на 36-37 неделе беременности. Сдвиги фибриногенемии подтверждают это - у женщин группы РСАГ, ВБАГ и УПЭ селмевит нормализовал сниженный у них уровень фибриногена.

На рис. 2 представлены сдвиги у родильниц, неполучавших или получавших селмевит. У здоровых родильниц (ЗР) укорочены АВР и АЧТВ, а уровень фибриногена снижен. Пе­­ред родоразрешением фибриногенемия у групп с УПЭ достоверно выше, чем у здоровых беременных, прием селмевита ограничил её прирост. После родов, отмечалось потребление ф. I, в том числе и в группе принимавшей селмевит (ВБАГ).  Это отражает изменение баланса между скоростью фибринации и синтезом ф. I на фоне активации НВСК: до родов в группах с РСАГ и ВБАГ этот баланс близок к наблюдаемому у здоровых беременных, а в группе с УПЭ фибринация преобладала над синтезом ф. I. Подтверждается это и более выраженным, чем в других группах беременных, ростом уровня РФМК - важного показателя степени фибринации [В.М.Си­дельникова, 2004].

Рисунок 2. Сдвиги (в % относительно здоровых беременных женщин) АВР, АЧТВ и ФГ у здоровых родильниц (ЗР), родильниц с РСАГ не принимавших и принимавших селмевит (РСАГ-С), у родильниц с ВБАГ непринимавших  и принимавших селмевит (ВБАГ-С), у родильниц с УПЭ не принимавших селмевит и принимавших его (УПЭ-С), у родильниц с АГ после кесарева сечения не принимаших селмевит (КС) и принимавших его (КС-С)

Видимо, роды - сильный физиологический активатор гемостаза - на фоне патологического процесса привели у женщин с УПЭ к декомпенсации, следствием которой и явилась гипофибриногенемия, вызванная ускоренным потреблением фибриногена и ростом уровня продуктов деградации фибрина.

Сходные изменения найдены и после операции КС (группа 2б -здоровые беременные, родоразрешенные кесаревым сечением по акушерским показаниям), и у беременных с УПЭ (группа 3г), родоразрешенных кесаревым сечением. Назначение селмевита позволило ограничить эти сдвиги уже перед родами, ограничив рост фибриногенемии, а после родов ограничив ускоренное потребление фибриногена.

Изменения при назначении селмевита видны и в тромбоцитарном звене (рис. 3): у беременных с РСАГ отклонения ОКАТ, спонтанной и АДФ-аг­рега­ции от значений, найденных у здоровых беременных, достаточно заметны, а при  назначении селмевита минимизированы - степень отклонений ниже в 3,3 раза против найденной у женщин, неполучавших селмевита (с 60,1 до 18,1 %).

Другие показатели коагулоактивности тромбоцитов на фоне селмевита у женщин этой группы не отличались от найденных у группы здоровых родильниц. 

Примерно таким же оказался эффект селмевита и у женщин группы ВБАГ.

В группе женщин с УПЭ эффективность селмевита была значительной: уме­нь­шилось отклонение ОКАТ, спонтанной и АДФ-аг­ре­гации, уровня фф. Р3 и Р4 соответственно в 1,6,  3,1,  3,9,  1,6 и 3,1 раза.

Рисунок 3. Сдвиги (в % относительно здоровых беременных) числа ТЦ , их ОКАТ, спонтанной и АДФ-агрегации, уровня фф. Р3  у беременных в 36-37 недель с РСАГ не принимавших селмевит или принимавших его (РСАГ-С), у женщин с ВБАГ не принимавших селмевита или принимавших его (ВБАГ-С),  и у женщин с умеренной преэклампсией не принимавших селмевит (УПЭ) или принимавших его (УПЭ-С)

На рис. 4а,4б видно, что прием селмевита ограничил чрезмерную активацию ТЦ после родов - у женщин всех групп, получавших селмевит, степень сдвигов ниже, чем у женщин, не принимавших его. И лишь в группах с РСАГ и ВБАГ при приеме селмевита уровень спонтанной агрегации выше, чем у здоровых родильниц. Все остальные показатели близки к их значениям у здоровых родильниц. В группе женщин с УПЭ рост активности ТЦ был ограничен, но степень сдвига всё же была выше, чем у здоровых беременных даже на фоне селмевита.

Значения ОКАТ, спонтанной и АДФ-агрегации, уровня и ф.P3 оставались выше, чем у здоровых родильниц, но ниже, чем у женщин из групп, неполучавших селмевит.

Схожие изменения наблюдались и у беременных с АГ, родоразрешенных кесаревым сечением, лишь АДФ-агрегация у женщин этой группы была ослаблена. Прием селмевита не усугубил её снижения, что наблюдается в других группах, но повысил её величину. Это позитивный сдвиг, так как можно связывать снижение реакции ТЦ на АДФ с их истощением [И.И.Дедов и др., 1993; А.А.Не­лаева, 1996; Дементьева И.А., Вакулин А.А., 1997]. Прием селмевита позволил, видимо, ограничить степень декомпенсации функции ТЦ, что и повысило уровень АДФ-агрегации.

Рисунок 4а. Сдвиги (в % относительно здоровых беременных) числа ТЦ, их общей коагулоактивности (ОКАТ), спонтанной и уровня ф. Р3 на 3 сутки после родов у здоровых родильниц (ЗР), родильниц с РСАГ не принимавших  и принимающих селмевит (РСАГ-С), с ВБАГ не принимавших селмевит и принимавших его (ВБАГ-С), УПЭ не принимавших селмевит и принимавших его (УПЭ-С), у родильниц с АГ после кесарева сечения не принимавших селмевит (КС) и принимавших его (КС-С)

Рисунок 4б. Сдвиги (в % относительно здоровых беременных) спонтанной и АДФ-агре­гации, на 3 сутки после родов.

На рис. 5 видно, что во  всех группах, получавших селмевит, выявлена тенденция к ограничению интенсивности НВСК.

У женщин с РСАГ и ВБАГ эти изменения незначимы, но сдвиги уровня маркеров НВСК до родов у них оставались близкими к сдвигам у здоровых беременных, как и у беременных группы 4г. У женщин с УПЭ достоверно ограничено снижение концентрации ПДФ, РФМК и D-ди­меров.

Рисунок 5. Сдвиги уровня ПДФ, РКМФ, D-димеров (в % к здоровым беременным) у беременных 36-37 недель с РСАГ, не принимавших селмевит и принимавших его (РСАГ-С), с вызванной беременностью артериальной гипертензией у не принимавших (ВБАГ-С) или принимавших его (ВБАГ-С) и у женщин с УПЭ не принимавших или принимавших его (УПЭ-С)

На рис. 6 также видна способность селмевита ограничивать прирост уровня маркеров НВСК. Причем, после родов, эффект селмевита заметнее, чем до родов: уровень ПДФ, РФМК и D-димеров у женщин групп с  РСАГ и ВБАГ после родов близок к найденному у здоровых родильниц, а степень снижения уровня ПДФ и РФМК достоверна, уровень же D-димеров снизился, хотя и заметно, не подтверждается статистически.

Рисунок 6. Сдвиги содержания ПДФ, РКМФ, D-димеров (в % относительно беременных женщин) на 3 сутки после родов у здоровых родильниц (ЗР), у родильниц с РСАГ не принимавших селмевит и у принимавших  его (РСАГ-С), у родильниц с ВБАГ не принимавших селмевит или принимавших его (ВБАГ-С), и у родильниц с УПЭ не принимавших селмевит или принимавших его (УПЭ-С), а также у родильниц с АГ после кесарева сечения не принимавших селмевит (КС) или принимавших его (КС-С)

В группе родильниц с УПЭ на фоне селмевита  прирост уровня ПДФ су­ще­ственно ограничен, оставаясь, однако, выше, чем у здоровых женщин, а уровни РФМК и D-ди­меров приблизились к величинам, найденным у здоровых, не отличаясь от них статистически (р > 0.05).

Таким образом, рост общей свертываемости крови, коагулоактивности ТЦ и ускорение НВСК при АГ и УПЭ можно ограничивать, дополняя терапию антиоксидантом - его введение приближает степень сдвигов общей свертываемости крови, коагулоактивности ТЦ и интенсивности НВСК к значениям у здоровых беременных. О том же косвенно свидетельствует ряд наблюдений при других заболеваниях. Так, у больных сахарным диабетом типа 1 [А.А.Нелаева, 1996], при атеросклерозе артерий нижних конечностей [К.В.Горбатиков, 1998], при мозговых инсультах [М.В. Дурова, 1999; Л.И.Рей­­херт, 1999] выявлено, что селмевит ограничивает сдвиги в гемостазе, отражающие наклонность к тромбообразованию. Кроме того, высказанное нами на основании собственных наблюдений пред­­положение о селмевите, как перспективном сред­стве коррекции сдвигов тромбофилического характера, согласуются с эксперимен­­тальными и клиническими данными. Так, известна связь ЛПО-гемостаз - при воздействиях, вызывающих гиперкоагуляцию, активируются свободнорадикальные процес­сы, ра­с­­тет уровень в плаз­ме, клетках крови и в других тканях липидпероксидов, падает АОП [И.А.Де­ментьева, 1998; И.В.Ральченко,1998; А.Ш.Бышев­ский и др. 2009;  Е.М.Ша­повалова, 2009;  П.Я.Шаповалов, 2009]. Есть и обрат­ная связь - ускорение ЛПО ведет к гиперкоагуляции [А.А.Вакулин, 1998; M.V.Kinakh, 2009; W.Pi­ckering, 2009]. Найдена зависимость между тяжестью преэклампсии и интенсивностью ЛПО [Е.М.Шиф­ман, 2002; И.Д.Са­фронов, 2008; C.M.Spi­ckett, 1998; S.B.Patil, 2008].

Графический анализ сдвигов ЛПО и АОП у наблюдавшихся нами женщин позволяет предположить, каким путём антиоксидант селмевит ограничивает ак­тив­ность тромбоцитарного и коагуляционного зве­ньев гемостаза.

В нашем исследовании, оценивая ЛПО и АОП в ТЦ, использовали пробы, отбираемые для изучения гемостаза. На рис. 7 видно, что у здоровых беременных (ЗБ, группа 2а) родоразрешение активировало ЛПО и снизило АОП. Это согласуется с ранее представленными данными [С.Л.Галян, 1993; Е.А.Ви­нокурова, 1999, 2006; В.А.Полякова и др., 1999] и дополняет их оценкой состояния АОП, который в упомянутых работах в ТЦ не контролировали.

Здесь же видно, что в бльшей и в практически одинаковой степени, чем до беременности, ускорена ЛПО и снижен АОП у женщин с РСАГ  и с ВБАГ (группы 3а и 3б), оба ещё заметнее у женщин с УПЭ (группа 3в).

У женщин тех же групп, отличавшихся лишь тем, что они получали  селмевит, степень увеличения интенсивности ЛПО и снижения АОП была ниже, чем в такой же группе, не получавшей селмевита.

Рисунок 7. Сдвиги ДК, ТБК, ПИ и СО (в % относительно здоровых беременных) у беременных в 36-37 нед. с РСАГ не принимавших (РСАГ) или принимавших его (РСАГ-С), у женщин с ВБАГ, не принимавших селмевит (ВБАГ) или принимавших его (ВБАГ-С), у женщин с УПЭ не принимавших селмевит или принимавших его (УПЭ-С)

После родоразрешения (рис. 8 активность ЛПО в ТЦ увеличилась, а АОП еще заметнее снизился. Это относится в бльшей мере к здоровым родильницам.

У родильниц с РСАГ или  ВБАГ ЛПО и АОП изменились примерно одинаково, и заметнее, чем у здоровых родильниц. Заметнее усилились эти сдвиги у женщин с УПЭ и максимально – у женщин с АГ после кесарева сечения.

Рисунок 8. Сдвиги значений ДК, ТБК, ПИ СО ( в % относительно ЗБ) у здоровых родильниц (ЗР), у родильниц с РСАГ не принимавших селмевит  и принимавших его (РСАГ-С), у родильниц с ВБАГ не принимавших селмевит и принимавших его (ВБАГ-С), у женщин с УПЭ не принимавших селмевит и принимавших его (УПЭ-С), у родильниц с АГ после кесарева сечения не принимавших селмевит (АГКС) и принимавших его (АГКС-С)

Итак, зависимость скорости ЛПО и состояния АОП от приема селмевита у женщин всех обследованных групп несомненна. Если учесть, что в группах, получавших селмевит, ослаблялся также рост коагулоактивности ТЦ (это видно на рисунках 3 и 4), то можно усматривать положительную связь между ЛПО и активацией тромбоцитов, а, следовательно, и объяснять позитивный эффект селмевита его антиоксидантными свойствами.

При сопоставлении сдвигов ЛПО и АОП со сдвигами уровня маркеров НВСК (ПДФ и РКМФ, рисунки 4 и 5) становится ясно, что чем выше активность ЛПО (соответственно ниже АОП), тем значительнее прирост плазменного уровня продуктов взаимодействия тром­бин-фибриноген, т.е. тем выше интенсивность НВСК во всех сравнивавшихся нами группах.

Ускорение ЛПО в тромбоцитах зависит от соотношения тромбоксан/прос­та­­циклин. Его изменение в пользу тромбоксана - один из па­тогенетических механизмов активации ТЦ и связанных с этим гемостати­ческих сдвигов. Поэтому, мы обращаем внима­ние на связь гипер­коагу­ляцияЛПО [И.В.Се­ливанова, 1994; Р.Г.Ал­боров, 2006] и на роль ТЦ в реализации этой связи. При гиперкоагуляции растет уровень липидпероксидов в тканях, т.е. ускоряется ЛПО, и падает АОП в них [Э.А.Шабанов, 2000] и особенно заметно в ТЦ [А.А.Вакулин, 1998; Р.Г.Ал­боров, 2006; A.Sh. Byshevsky, 2008].

Зависимость между ЛПО и активностью ТЦ сопряжена с функционированием системы синтеза простагландинов, так как в этих клетках отдельные реакции превращений арахидоновой и других непредельных жирных кислот липооксигеназным или циклоокси­ге­наз­ным путём включают образование липоперекисей [Г.А.Тол­­­стиков и др., 1989; Т.П.Шев­люкова, 1999, Р.Г.Алборов, 2006]. Ускорено образующиеся липидпероксиды активируют ТЦ [И.В.Раль­ченко, 1998; С.А.Улаз­­гильдеева, 2000; J.Belch, ­1992], что ускоряет тромбиногенез. Ускорение ЛПО приводит к деформации липопро­теидных комплексов мембран, повышая их проницаемость и активность структурированных энзимов [Е.Б.Бур­лакова, 1997]. Антиоксидан­ты же, ингибируя фосфолипазы [В.П.Ми­­щен­ко и др., 1981; В.Г.Со­ло­вьев, 1991, 1997], сдерживают деструктурирование фос­фолипидов, являющихся основным компонентом мембран и по массе и по функции [Д.М.Зубаиров, 2000]. Поэтому вязкость билипидного слоя поддерживается в пределах, свойственных норме. Ускорение ЛПО усиливает в ТЦ превращения арахидоната, повышая актив­ность клеток пропорционально приросту уровня продуктов его трансформации в липидпероксиды [И.А.Де­мен­­тье­ва, 1998; А.А.Ва­ку­лин, 1998; И.В.Ральченко, 1998].

При дефиците антиоксидантов, противостоящих образованию перекисных соединений, развивается гиперкоагуляция за счет ускоренного высвобождения тром­боцитарных факторов свертывания, в частности ф. Р3 и особенно ф.Р4 [Л.С.Лош­карева, 1999; А.С.Ши­тикова, 2000; Л.П.Папаян, 2003]. Поэтому аутокаталитически может увеличиваться содержание гидроперекисей, что вызывает деструкцию мембран [M.Lagarde e. а., 1987; J.Belch, ­1992] и, значит, активацию гемостаза [Н.А.Алек­санд­рова и др., 2000; И.Н.Бокарев, 2000, 2002; А.Ш.Бышев­ский и др., 2009]. Сопровождает гиперкоагулемия и интенсификацию ЛПО, следствием чего является рост содержания АДФ, ускоряющей образование Fе2+-фактора, который обусловливает рост проницаемости мембран. Следствием роста проницаемости мембран ТЦ является повышение их коагулоактивности, адгезивности и наклонности к образованию агрегатов [В.А.Исабаева, 1983; А.Ш.Бы­­­шевский, В.Н.Ко­жевников, 1976; С.Н.Ельдецова, 1990; П.Я. Шаповалов, 2000; М.Г.Галушко, И.А.Карпова, 2010].

Связь между ЛПО и гемостазом подтверждает противосвертывающий эффект разных по природе антиоксидантов, в том числе и непосредственно, не влияющих на процессы свертывания крови [Г.А.Ло­­бань и др., 1994; Л.И.Рей­херт, 1999; Э.А.Ша­ба­нов, 2000; В.П.Мищенко и др., 2005]. При физиологической скорости ЛПО такие вещества относительно слабо влияют на противо­свертывающий потенциал [Л.С.Лошкарева, 1999; А.Buczynski e. a., 1989].

Накоп­ле­ние в ТЦ тромбоксана А2 ускоряет ЛПО в них [M.J.Stu­­­­art, 1979]. Ингибиторы синтеза тромбоксанов угнетают и синтез малонового диальдегида, а стимуляция ТЦ усиливает его образование [П.Я.Шапо­валов, 2000; M.Livio e. a., 1980]. О связи активности ТЦ с ЛПО свидетельст­вуют отрицательная корреляция между их агрегабельностью и концентрацией селена в плазме, а также рост агрегации при дефиците селензависимой глутатионпероксидазы и её ускорение перекисью водорода [R.Salonen e. а., 1988]. Т.е. тромбоциты – важный элемент связи между ЛПО и тромби­немией [И.В.Се­ливанова, 1994; О.Е.Белязо и др., 2000; A.Sh. Byshevsky  е. а., 2008]. Агрегабельность и других клеток крови, например, эритроцитов, также растет при ускорении липидпероксидации [Е.В.Ро­йт­­­ман и др., 2000].

К сожалению, объем автореферата не позволяет документировать графический анализ, представленный в диссертации десятью рисунками, уменьшать размеры которых нельзя из-за множества обозначений (коэффициенты аппроксимации от трёх до шести трендов на дном рисунке и другие величины). В связи с этим, завершая представление полученных нами данных и их обсуждение, мы приводим только результаты анализа и сведения об оценке взаимосвязей переменных методом ранговой корреляции Спирмена.

Установлено, что степени сдвигов общей свертываемости крови, коагулоактивности ТЦ и скорости НВСК линейно прирастают по цепи «здоровые беременные» - «самостоятельно родоразрешившиеся здоровые женщины»-«женщины, родоразрешенные кесаревым сечением»: тренды всех компонентов этого ряда характери­зуются близкими к единице величинами коэффициентов аппроксимации (R2). 

Сдвиги уровня маркеров НВСК в ряду «здоровые беременные»-«здо­ро­вые родильницы после самостоятельных родов»-«родильницы после кесарева сечения» попарно ассоциированы тесной положительной связью – коэффициенты ранговой корреляции (rs) в парах ПДФ-РКМФ, ПДФ-D-димеры, РКМФ-D-димеры равны  0.92, 0.97 и 0.93 соответственно. Близость во всех парах величин rs к единице позволяет считать, что из ПДФ, РКМФ и D-ди­ме­ров каждый в отдельности можно использовать для оценки НВСК у беременных или родильниц, рассматривая его как показатель интенсивности НВСК.

Близкие к единице величины rs характеризуют также ряд «здоровые беременные 36-37 недель» - «здоровые родильницы после самостоятельных родов» - «родильницы после кесарева сечения».

При сопоставлении пар ф.Р3-ПДФ, ф.Р3-РКМФ, ф.Р3-D-димеры величины rs равны соответственно 0.9, 0.89 и 0,90, следовательно, сдвиги способности ТЦ высвобождать ф. Р3 - тесно положительно ассоциированы со сд­ви­гами НВСК.

Величины коэффициентов ранговой корреляции (rs) в других парах определявшихся тестов были существенно ниже единицы (от 0.03 до 0.12).

Значительные колебания уровня фибриногена обусловлены тем, что на фоне активации гемостаза у части женщин с АГ выявлен рост фибриногенемии (гиперкомпенсация), а у других - наблюдалось снижение, как следствие ускоренного потребления (консумпции). Тенденция к гиперфибриногенемии подтвер­ждается тем, что её прирост в ряду РСАГ ВБАГУПЭ идеально линейный (R2 = 1,0).

Сдвиги в ряду «беременные с ранее существовавшей гипертензией или РСАГ» - «вызванная беременностью артериальная гипертензия или ВБАГ» -  «умеренная преэклампсия (УПЭ)» и в других попарных сочетаниях таковы: в ряду «РСАГ - ВБАГ - УПЭ» рост фибриногенемии, недостоверен в связи с вы­сокой индивидуальной вариабельности. Вместе с тем, выраженные в виде тенденции изменения описываются линейным трен­дом с высокой степенью аппроксимации (R2,= 1,0), что является признаком тенденции роста гиперкоагулемии в обсуждаемом ряду.

В ряду ЗР – РСАГ - ВБАГ - АГ-КС сдвиги АВР невелики и не последовательны - R2 = 0,52. То же относится и к АЧТВ - оно удлинено в группе ЗР, несколько укорочено, оставаясь удлиненным, в группе РСАГ и ВБАГ, приближается к норме у групп с УПЭ и с АГ-КС. В целом, в этом ряду выявлена десинхронизация показателей общей свертывающей активности крови, что указывает на переход ДВС стадии I в стадию II [З.С.Баркаган, 1988; И.Н.Бо­карев, 2000,  2002].

Гипофибриногенемия в этом ряду усиливается с динамикой, далекой от линейной (R2 = 0,53). Общая коагулоактивность ТЦ, растет с динамикой, близкой к линейной (R2 = 0,82). Спонтанная агрегация равно повышена у всех групп ряда, а АДФ-аг­ре­гация повышена у группы с РСАГ, меньше - в группе ВБАГ и максимально - в группе с УПЭ. Линейно увеличивался здесь уровень и ф. Р3 (R2 = 0,96). В целом это свидетельствует, что у всех беременных с УПЭ, тром­бо­ци­тарный компонент гемостаза активирован, и что степень активации  растет от группы РСАГ к группе УПЭ.

Динамика уровня маркеров НВСК в ряду РСАГ – БВАГ - УПЭ и в ряду ЗР –РСАГ – ВБАГ – УПЭ - АГКС такова: последовательно увеличивается (от­но­сительно здоровых беременных) уровень РФМК, D-димеров и ПДФ (R2 = 0,81, 0,61 и 0,86 соответственно). Значение R2 (0,61) для динамики РФМК  невелико, и это объясняется тем, что у женщин с ВБАГ ниже прирост этого показателя, чем у женщин с РСАГ и УПЭ. Этим отклонением можно пренебречь, так снижение уровня РФМК в группе ВБАГ не достоверно (р > 0,05). На 3-й день после родоразрешения эти различия выразительнее.

В целом, уровни ПДФ, РФМК и D-ди­ме­ров в ряду ЗР – РСАГ –­ ВБАГ - УПЭ попарно ассоциированы тесно положительной связью - во всех сочетаниях величины rs отличаются от единицы лишь на доли процента.  Менее тесна ассоциация в этом ряду сдвигов в парах ф.Р3-ПДФ, ф. Р3-РФМК, ф. Р3 D-димеры (коэффициенты rs здесь ниже единицы на 8-12%). Коэффициенты rs, рассчитанные при попарном сопоставлении всех остальных показателей, ниже единицы на 95-90%.

Особенно важно, что у беременных и родильниц (здоровых или с АГ), выявляется тесная положительная связь в ряду «скорость ЛПО в ТЦ - коагулоактивность ТЦ - интенсивность НВСК». Это свидетельствует о роли ускорения ЛПО и снижения АОП в развитии напряжения гемостаза, т.е. в усугублении тенденции к тромбофилии, особенно выраженной при абдоминальном родоразрешении.

Способность селмевита угнетать ЛПО, ограничивать сдвиг АОП в ТЦ и сопряженный с этим рост напряжения в гемостазе, свидетельствует о способности антикоагулянта снижать наклонность к тромбофилии у беременных с АГ.

Заключая представление полученных нами данных, выделим основное.

  1. У здоровых беременных к 36-37 неделе (в сравнении с небеременными женщинами во 2-й фазе менструального цикла) развивается наклонность к гиперкоагуляции (укорочение АВР, АЧТВ и гиперфибриногенемия), растет коагулоактивность ТЦ (рост ОКАТ, реакции высвобождения и АДФ-агрегации). Одновременно в ТЦ растет интенсивность ЛПО (рост уровня липидпероксидов) и снижается АОП (укорочение ПИ и повышение СО). Следовательно, у здоровых беременных в последние недели гемостаз находится в состоянии умеренного напряжения, отражающего повышенную готовность к возможной в родах кровопотере, чему сопутствует ускорение ЛПО и снижение АОП.

2. После родоразрешения у женщин с физиологически протекающей беременностью (т.е. у здоровых родильниц) сдвиги общей свертываемости крови, наблюдающиеся перед родами, сохраняются, сопровождаясь развитием гипофибриногенемии. Коагулоактивность ТЦ у них растет в ещё бль­шей степени, чем перед родами (рост ОКАТ, спонтанной и АДФ-аг­ре­гации, реакции высвобождения). Существенно ускоряется и НВСК.­ В тромбоцитах ЛПО, ускоренная перед родами, ещё более усиливается (дальнейший рост уровня липид­пер­окси­дов), и усугубляется снижение их АОП. Следовательно, у здоровых родильниц после родов коагулоактивность ТЦ выше, чем перед родами, и в связи с этим ускорено НВСК, сопровождаясь уси­ленным потреблением фибриногена, что указывает на дальнейший рост напряжения в гемостазе, развившегося в последние недели беременности.

3. У женщин с физиологической беременностью после родоразрешенния кесаревым сечением (при показаниях, не влияющих на гемостаз) снижается общая свертываемость крови значительнее, чем у самостоятельно родоразреши­в­­шихся, в бль­шей степени ускоряется НВСК, снижается фибриногенемия и количество ТЦ в периферической крови. При родах через естественные родовые пути имеется лишь тенденция к тромбоци­топении. Одновременно общая коагулоактивность ТЦ, их способность к реак­ции высвобождения усиливается, как и спонтанная агрегация, а АДФ-аг­регация снижается. Ускорение ЛПО усугубляется (относительно наблюдаемой после самостоятельного родоразрешения), а АОП существенно уменьшается. Таким образом, у здоровых родильниц после родоразрешения кесаревым сечением активация ТЦ и интенсивность НВСК выражены в бльшей мере, чем при самостоятельном родоразрешении, сопровождаясь усугублением гипофибриногенемии и развитием тромбоцитопении.

4. У беременных с РСАГ к 36-37 неделе гиперкоагуляция более выражена, чем у здоровых беременных (заметнее укорочены АВР и АЧТВ, повышена фибриногенемия), растет коагулоактивность ТЦ (рост ОКАТ, спонтанной и АДФ-аг­регации и реакции высвобождения) и ускорено НВСК (в той же степени, что у здоровых беременных). Скорость ЛПО у них выше, чем в тот же срок у здоровых беременных. Следовательно, сдвиги общей свертываемости крови и интенсивности НВСК у женщин с РСАГ близки к таковым у здоровых беременных и компенсированы (отсутствуют, как и у здоровых беременных такого же срока, признаки ускоренного потребления фибриногена и тромбоцитов).

5. На третьи сутки после родов у женщин с РСАГ (в сравнении со здоровыми родильницами) растет общая свертываемость крови (сдвиги АВР и АЧТВ значительнее, чем у здоровых родильниц), агрегационная способность ТЦ (рост спонтанной и АДФ-агре­гации) и их высвобождающая способность (рост уровня фф. Р3 и Р4), растет и интенсивность НВСК (повышается уровень маркеров этого процесса). Следовательно, у женщин с РСАГ после родов гиперкоагуляция значительнее, чем у здоровых родильниц. Отсутствие признаков потребления фибриногена и ТЦ свидетельствует о высоких резервных возможностях системы гемостаза, однако, не позволяют считать, что степень напряженности ге­мо­стаза у ро­дильниц с РСАГ выше, чем у здоровых родильниц.

6. У беременных с ВБАГ к 36-37 неделе выявляются те же отличия общей свертываемости крови, коагулоактивности ТЦ и скорости НВСК, какие перед родами найдены у беременных женщин с РСАГ. Исключение - количество ТЦ в периферической крови при ВБАГ выше, чем у здоровых беременных. Следовательно, АГ без существенной протеинурии сопровождается равноценными по направленности и интенсивности гемостатическими сдвигами, независимо от того, развилась она до беременности или во время неё. Сдвиги ЛПО и АОП в ТЦ также сходны на 36-37 неделе при РСАГ и ВБАГ (небольшие количественные отличия недостоверны - во всех случаях р > 0.05).

7. У родильниц с ВБАГ на 3-и сутки после родов обнаруживаются такие же отклонения (относительно здоровых родильниц) общей свертываемости крови, коагулоактивности ТЦ и скорости НВСК, как у родильниц с РСАГ. То же относится к ЛПО и АОП. Следовательно, у родильниц с РСАГ и ВБАГ на 3-и сутки после родов степень гемостатических сдвигов, степень изменений ЛПО и АОП равнозначны, как и сдвиги, формирующиеся к концу беременности.

8. У беременных с УПЭ к концу беременности увеличивается общая свертываемость крови (укорочение АВР, АЧТВ, рост фибриногенемии), прокоагулянтная активность ТЦ (рост ОКАТ, спонтанной и АДФ-агре­гации, уровня фф. Р3 и Р4  при неизменном числе ТЦ). Растет у них и интенсивность НВСК (повышен уровень маркеров), повышена скорость ЛПО и снижен АОП.

9. На третьи сутки после родов у женщин с УПЭ (относительно здоровых родильниц) общая свертываемость крови повышается заметнее (прирост степени укорочения АВР и АЧТВ, гипофибриногенемия), заметнее растет коагулоактивность ТЦ (прирост ОКАТ, АДФ-агре­­гации и реакции высвобождения), увеличивается интенсивность НВСК, ускоряется ЛПО и снижается АОП.

10. У родильниц с АГ без существенной протеинурии (группы РСАГ или ВБАГ) после родоразрешения операцией кесарево сечение выявляется существенное удлинение АВР и укорочение АЧТВ, при одновременном снижении уровня фибриногена, и необычные сдвиги коагулоактивности ТЦ (рост ОКАТ, спонтанной агрегации и реакции высвобождения при снижении АДФ-агрегации и количества ТЦ. Эти сдвиги сопровождаются значительным ростом уровня маркеров НВСК. Следовательно, после кесарева сечения у родильниц с РСАГ или с ВБАГ, выявляются признаки перехода ДВС крови от I стадии ко II.

11. Назначение селмевита беременным с РСАГ, ВБАГ или УПЭ ограничивает глубину сдвигов общей свертываемости крови, коагулоактивности ТЦ, интенсивности НВСК, сдерживая ускорение ЛПО и АОП, выявляющееся перед родами. Ещё заметнее селмевит ограничивает прогрессирование этих сдви­гов, от­час­ти и предупреждая развитие части из них после ­родов. Таким образом, включение селмевита в комплекс лекарственной терапии беременных с РСАГ, ВБАГ или УПЭ не менее чем за 4-5 дней перед родами и продолжающееся после них заметно сглаживает сдвиги тромбофилического характера, и изменения перекисного окисления липидов, наблюдающиеся перед родами и особенно после родоразрешения.

12. Назначение селмевита беременным с АГ без существенной протеинурии в примерно такой же степени, как у беременных с РСАГ или ВБАГ,  ограничивает изменения общей свертываемости крови, коагулоактивности ТЦ, интенсивности НВСК, ускорение ЛПО и снижение АОП, выявляющиеся перед родами. Эффект селмевита у этих женщин после родоразрешения кесаревым сечением менее выражен, чем у женщин с РСАГ, ВБАГ или УПЭ (показатели гемостаза, ЛПО и АОП у них не возвращаются к уровню, характерному для здоровых родильниц, хотя и приближаются к нему).

В целом полученные нами данные подтверждают предположение о том, что рост частоты тромбогеморрагических осложнений при беременности с АГ обусловлен (в ряду других причин) ростом интенсивности перекисного окисления липидов и сопряженным с этим ростом коагулоактивности ТЦ, обусловливающей ускорение непрерывного внутрисосудистого свертывания крови.

Данные о способ­ности селмевита как антиоксиданта, ограничивающего ЛПО в ТЦ, свидетельствуют о целесообразности его использования как неспецифического средства ограничения гемостатических сдвигов у беременных с разными формами артериальной гипертензии­.

ВЫВОДЫ

1. Напряжение системы гемостаза, обусловленное повышением коагулоактивности тромбоцитов (рост способности сокращать время рекальцификации, увеличивать спонтанную и АДФ-индуцируемую агрегацию, высвобождать фф. Р3 и Р4), ведущим к росту общей свертыва­ющей активности и к ускорению непрерывного внутрисосудистого свертывания крови (рост плазменного уровня маркеров непрерывного внутрисосудистого свертывания крови - ПДФ, РФМК и D-димеров), развивается у женщин к 36-37-й неделе физиологически протекающей беременности.

2. Степень напряжения системы гемостаза зна­чительнее в этот срок у женщин при беременности осложненной артериальной гипертензией (ранее существовавшей или возникшей при беременности, а также при умеренной преэклампсии), чем при физиологической беременности.

3. По степени напряжения гемостаза на 36-37 неделе беременности, обследуемые женщины образуют следующий ряд: здоровые беременные < беременные с ранее существовавшей артериальной гипертензией или беременные с вызванной беременностью артериальной гипертензией < беременные с умеренной преэклампсией.

4. На 3-и сутки после самостоятельных родов и кесарева сечения напряжение в гемостазе усиливается в малой степени  у здоровых родильниц, заметнее - у родильниц с гипертензией без существенной протеинурии  (независимо от того была ли артериальная гипертензия до беременности или развилась во время неё), ещё заметнее – у родильниц с умеренной преэклампсией и максимально - у родильниц с артериальной гипертензией, родоразрешенных кесаревым сечением.

5. Проявляется напряжение в гемостазе здоровых родильниц удлинением ак­­ти­вированного времени рекальцификации, активированного частичного тром­­­бо­пластинового времени и активацией тромбоцитарного звена (увеличение общей коагулоактивности клеток, их способности к спонтанной и АДФ-ин­дуци­рованной агрегации, к реакции высвобождения фф. Р3 и Р4), а также увеличением плазменного уровня маркеров внутрисосудистого свертывания (ПДФ, РФМК и D-димеров) и небольшим снижением фибриногенемии.

6. У родильниц с ранее существовавшей или вызванной беременностью артериальной гипертензией снижение общей свертываемости крови  менее выражено, чем у здоровых родильниц, а рост маркеров внутрисосудистого свертывания и активность тромбоцитов у них значительнее. У родильниц с умеренной преэклампсией ещё более выражены рост уровня маркеров внутрисосудистого свертывания, снижение концентрации фибриногена и усиление активности тромбоцитов.

7. Напряжение в гемостазе у здоровых беременных, беременных с артериальной гипертензией без существенной протеинурии или с умеренной преэклампсией (на 36-37 неделе) и у родильниц всех групп сопровождается ускорением липидпероксидации и снижением антиоксидантного потенциала тромбоцитов; степень каждого из этих изменений ассоцииро­вана со сдвигами коагулоактивности тромбоцитов и непрерывного внутрисосудистого свертывания крови.

8. У женщин всех обследованных групп интенсивность липидпероксидации перед родами и после родоразрешения тесно положительно, а изменения антиоксидантного потенциала тесно отрицательно ассоциированы с коагулоактивностью тромбоцитов, положительно ассоциированной с интенсивностью непрерывного внутрисосудистого свертывания крови - свидетельство о вкладе процессов перекисного окисления липидов в регуляцию гемостаза у обследуемых женщин. 

9. Комплексный антиоксидант селмевит в качестве компонента медикаментозной терапии беременных и родильниц с артериальной гипертензией ограничивает перекисное окисление липидов, снижение антиоксидантного потенциала в тромбоцитах, изменения общей свертываемости крови и фибриногенемии, прокоагулянтной активности тромбоцитов и непрерывного внутрисосудистого свертывания крови, подтверждая значение перекисного окисления липидов в появление гемостатических сдвигов.

----------------------

Таким образом, у женщин в конце физиологически протекающей беременности напряжение гемостаза проявляется ускорением НВСК, которое рассматривается как повышенная готовность к ограничению кровопотерь в родах, свидетельствуя о тромбофилической наклонности. При наличии у беременных артериальной гипертензии, развившейся до беременности или во время неё, степень напряжения гемостаза значительнее, и достигает уровня, повышающего риск тромбогеморрагических осложнений в послеродовом периоде.

У беременных и родильниц (здоровых или с артериальной гипертензией) существует достаточно тесная положительная связь в ряду «скорость липидпероксидация в тромбоцитах - коагулоактивность тромбоцитов - интенсивность непрерывного внутрисосудистого свертывания крови», свидетельствующая о значении ускорения липидпероксидации и снижения антиоксидантного потенциала в развитии напряжения гемостаза, т.е. в усугублении наклонности к тромбофилии, особенно при использовании абдоминального родоразрешения.

Способность антиоксиданта сдерживать ускорение липидпероксидации, ограничивать падение антиоксидантного потенциала тромбоцитов и сопряженный с этим рост напряжения в гемостазе, указывает на способность селмевита снижать наклонность к тромбофилическим осложнениям у беременных и родильниц с артериальной гипертензией.

Практические рекомендации

1. Целесообразно контролировать у здоровых беременных особенно у беременных с артериальной гипертензией (на 36-37 неделе) интенсивность ЛПО и (или) антиоксидантный потенциал ТЦ, а также их коагулоактивность (мож­но оценивать только общую коагулоактивность, надежнее - спонтанную и АДФ-агрегацию). Это позволит оценить риск чрезмерного роста напряжения гемостаза. Можно ограничиваться оцен­кой интенсивности непрерывного внутрисосудистого свертывания крови (по уровню маркеров процесса, особенно РКМФ или D-димеров).

2. При наличии у беременных артериальной  гипертензии  целесообразно в комплекс традиционной медикаментозной терапии включать антиоксидант селмевит - 2 таблетки в день (желательно не менее чем за  4-5 дней до начала родовой деятельности).

3. Необходимо продолжать изучение влияния на непрерывное внутрисосудистое свертывание крови, коагулоактивность тромбоцитов и перекисное оки­сление в них (а также в цельной крови, плазме и в других клетках крови) у беременных с артериальной гипертензией (и при других состояниях с наклонностью к тромбогеморрагиям) эффектов дополнения традиционной терапии разными по природе антиоксидантами. В качестве таковых предпочтительнее, с нашей точки зрения, изучать витамины-антиоксиданты в разных сочетаниях и дозах  (они практически не имеют противопоказаний, исключая индивидуальную непереносимость). Полученные в таких исследованиях данные позволят утвердиться представлению о связи липидпероксидации с гемостазом, о ведущей роли тромбоцитов в этой связи, выяснить место других клеток крови в ней, а также установить оптимальные сочетания и дозы для неспецифической профилактики тромбогеморрагий у беременных и родильниц.

Основные публикации по теме диссертации (* -  издания из перечня ВАК)
Журнальные статьи

  1. Опыт применения антиоксидантов для коррекции гемостатических сдвигов в аку­шер­стве, хирургии и эндокринологии / А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, А.Ю.Рудзевич  и др.// Тромбоз, гемостаз и реология – 2003. – №1(13). – С.53-58
  2.   Липопероксидация и индика­торы взаимодействия тромбин-фибриноген / А.Ш.Бы­­­шев­­ский, С.Л.Галян, А.Ю.Рудзевич  и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. – 2004. – №3. – С.41-45
  3. Коррекция антиоксидантами взаимодействия тромбин-фибриноген при активации ге­мостаза у женщин. / А.Ш. Бышевский, С.Л. Галян, А.Ю.Рудзевич  и др. // Вестник Тюм ГУ. – 2004. – №3. – С.120-125
  4. Применение анаприлина, нифедипина, допегита у беременных с ранее существо­вав­шей артериальной гипертензией/ А.Ю.Рудзевич // Мед. наука и образование Урала. – 2004. - №3-4.
  5. *Влияние комбинации витаминов - антиоксидантов на гемостаз при эксперимен­таль­ной  гипероксидации /А.Ш.Бышевский, И.В.Ральченко, А.Ю.Рудзевич и др./ Экспе­ри­мен­­таль­ная и клиническая фармакология – 2005. – №3. - С.34-36
  6. *Плазменное содержание инди­каторов взаимодействия тромбин-фибриноген как показателей толерантности к тромбину /А.Ш.Бышевский. П.Я.Шаповалов, А.Ю.Рудзевич и др.// Вестник уральской медицинской академической науки. – 2005. -№1. – С.40-46
  7. Влияние тироксина на эффекты ингибитора превращения арахидоновой кислоты на уровне фофосфолипазы А2 при изменении липидпероксидации в тромбоцитах/ Г.А.Сул­карнаева, Е.М.Шаповалова, А.Ю.Рудзевич // Фундаментальные исследования. – 2006. – №11. - С.63-64
  8. Влияние аспирина на тромбоциты при активации или угнетении липидпероксидации /Е.М.Шаповалова, А.Ю.Рудзевич, Г.А.Сулкарнаева // Фундаментальные исследования. – 2006. – №11. - С 52-53  
  9. *Эритроциты и лейкоциты в реализации связи между перекисным окислением липидов и гемостазом / Бышевский А.Ш., Галян С.Л., Рудзевич А.Ю. и др.// Биомедицинская химия – 2006. –  №4. –  С.370-377
  10. Влияние гипертензии во время беременности на уровень внутрисосудистого свертывания и перекисного окисления липидов, возможность коррекции / А.Ю.Руд­зевич // Современные наукоёмкие технологии. – 2007. – №1. - С. 27-28
  11. Витамин С, липидпероксидация и непрерывное внутрисосудистое свертывание крови / Е.М.Шаповалова, А.В.Пустынников, А.Ю.Рудзевич // Современные наукоёмкие тех­нологии. – 2007. – №11. – С.99-100
  12. Гемостаз при неразвивающейся беременности, влияние антиоксиданта селмевита /А.Ш.Бышевский, В.А.Полякова, А.Ю.Рудзевич и др. // Успехи современного естество­­знания. – 2008. – №5. - С.83-83
  13. Неспецифическая коррекция изменений гемостаза при заболеваниях, протекающих с гиперкоагуляцией /А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, А.Ю.Рудзевич и др. // Фундамен­таль­ные исследования. – 2008.  – №2. - C.29-30  
  14. Influence of ethinylestradiol and levonorgestrel on thrombin-fibrinogen interaction and thrombin tolerance /А.Ш.Бышевский. С.Л.Галян, А.Ю.Рудзевичи др. // European J. of natural history – 2007. – №5. - С.53-55
  15. Витамины, липидпероксидация и гемостаз / А.Ш.Бышевский, Е.А.Винокурова,  А.Ю.Рудзевич и др. // Фундаментальные исследования. – 2008. – №3. – С.80-81  
  16. Состояние системы гемостаза и перекисного окисления липидов у декомпен­сиро­ванных больных сахарным диабетом 1 типа / Б.И.Кузник, А.Ш.Бышевский А.Ю.Руд­зевич и др. // Тромбоз гемостаз и реология. – 2007 (М.). – №1.- С.19-29
  17. Тканевой фактор, его место в свертывании крови / А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, А.Ю.Рудзевич и др. // Мед. наука и образование Урала.- 2007. - №4. - С.78-80
  18. Эффекты эстрогенов и гестагенов на гемостаз/ А.Ш.Бышевский, А.Ю.Рудзевич, А.В.Пустынников и др. // Мед. наука и образование Урала.- 2007. -№4.- С.81-86
  19. The connection between lipid peroxidation and thrombin-fibrinogen interaction / А.Ш.Бышевский. А.Ю.Рудзевич , П.Я.Шаповалов и др. // European J.of natural history – 2007. – №2. – С.43-45
  20. *Влияние ингибиторов превращения арахидоновой кислоты в тромбоцитах на вза­имодействие тромбин-фибриноген и толерантность к тромбину / Е.М.Шапо­валова, А.Ю.Рудзевич // Бюлл. эксперим. биол. и мед. – 2007. – №10. – С.408-409
  21. Коагуляционная активность надмолекулярных частиц, циркулирующих в кровотоке, свертываемость артериальной и венозной крови, интенсивность липидпероксидации и толерантности к тромбину/ А.Ш.Бышевский, Б.И.Кузник, А.Ю.Рудзевич и др.// Тром­боз, гемостаз и реология (М.). – 2007. – №4. – с 33-38.
  22. *Маркеры взаимодействия тромбина с фибриногеном в плазме крови как показатель толерантности к тромбину/ А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, А.Ю.Рудзевич // Казанский медицинский журнал – 2008. – №1. – С. 21-26
  23. *Гемостаз и обеспечение организма витамином С / А.Ш.Бышевский, С.И.Ма­таев, А.Ю.Рудзевич  и др. // Вопросы питания. – 2008. – №3. – С.21-28
  24. Маркеры взаимодействия тромбин-фибриноген, коагулоактивность тромбоцитов, фибринолиз, толерантность к тромбину и состояние ЛПО при содержании крыс на сбалансированном рационе без витамина В5 и с его избытком/ А.Ш.Бы­шев­ский, С.Л.Галян, А.Ю.Рудзевич и др. // Мед. наука и образование Урала. – 2008. – №4. – С.32-35
  25. Plasmatic level of thrombin-fibrinogen interaction markers is connected with lipid per­oxi­dation in thrombocytes, leucocytes and erythrocytes/ А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, А.Ю.Рудзевич  и др. // European J. of experimental education. – 2008. – №3. – С.22-28
  26. Витамин РР: влияние на гемостаз/ П.Я.Шаповалов, Е.В.Забара, А.Ю.Рудзевич и др. // Мед. наука и образование Урала. – 2008. – №3. – С.189-191
  27. *Непрерывное внутрисосудистое свертывание у беременных с артериальной гипертензией / А.Ю.Рудзевич, Е.М.Шаповалова // Вестник Волгоградского гос. мед. университета. – 2008. – №2. – С.71-74
  28. Состояние иммунитета, гемостаза, процессов ПОЛ и лимфоцитарно-тром­боцитарной адгезии при диффузном токсическом зобе. / Б.И.Кузник, А.Ш.Бышев­ский, Ю.А.Вит­ковский, А.Ю.Рудзевич и др. // Тромбоз гемостаз и реология (М.). – 2008. - №2. - С.27-37
  29. Antioxidant complex selmevit in hemostasis correction at some uterine surgeries (report III) / A.Sh.Byshevsky, S.L.Galyan, A.J. Rudzevich e.a. // Europ. J. of natural history. - 2008.- №3. - С.10-15
  30. *Интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген, липидпероксидация и толерантность к тромбину при дефиците витамина С / А.Ш.Бышевский, А.Ю.Руд­зевич , Е.М.Шаповалова // Гематол. и трансфузиол. - 2008.- №4. - С.41-46
  31. *Опыт патогенетической коррекции нарушений гемокоагуляции при лапароско­пических гинекологических операциях./ В.А.Полякова, А.Ш.Бышевский, А.Ю.Руд­зевич и др.// Акуш. и гинекол. - 2008.- №4. - С.39-45
  32. Ретинол, токоферол и аскорбат, гемостаз и перекисное окисление липидов (Обзор) /А.Ш.Бы­шевский, С.Л.Галян, А.Ю.Рудзевич и др. // Тромбоз, гемостаз и реология (М.) . – 2009. – №4(40). – С. 16-32
  33. The connection between lipid peroxidation and thrombin-fibrinogen interaction / A.Sh. Bishevsky, A.Y.Rudzevich,  E.M.Shapovalova e.a. // The fundamental researches. - 2009. - №3. - P.4-6
  34. * Влияние селмевита перед родами на факторы риска развития тромбогеморрагических осложнений /А.Ю.Рудзевич // Мед. наука и образование Урала. – 2010. – №2. – С. 68-70
  35. Связаны ли изменения липидпероксидации в тромбоцитах со скоростью самосборки фибрина /А.Ш.Бышевский, М.Г.Галушко, А.Ю.Рудзевич // Тромбоз, гемостаз и реология (М.). – 2010. - № 1 (41). – С. 52-59
  36. Влияние различных доз витамина С на толерантность к тромбину у несинтезирующих его животных /А.Ш.Бышевский, Р.Г.Альборов, А.Ю.Рудзевич и др.// Фундаментальные исследования. – 2010. – №1. – С.16-20  

Главы в монографических изданиях

  1. Гемостаз /А.Ш.Бышевский, А.И.Волков, А.Ю.Рудзевич и др.// В книге «Био­хи­мические сдвиги и их оценка в диагностике патоло­гических состояний» М.: Мед. книга. – 2002.- С.99-135
  2. Лабораторные данные при основных терапевтических заболеваниях / А.Ш.Бы­шевский, М.К.Умутбаева, А.Ю.Рудзевич  и др. // В книге «Внутренние болезни» Тю­мень «Академия» - 2004. С.646-700
  3. НВСК при активации липопероксидации в эксперименте» /А.Ю.Рудзевич // В книге «Антиоксиданты в коррекции гемокоагуляционных сдвигов». – М: Мед. книга. – 2004. С. 26-32
  4. Гипертиреоз и перекисное окисление липидов /С.Л.Галян, А.Ш.Бы­ше­в­ский, А.Ю.Рудзевич  и др. // Там же. - С. 56-59
  5. Аскорбиновая кислота и свертывание крови /А.Ю.Рудзевич // В кн. «Витамины, внутрисосудистое свертывание крови и липидпер­оксидация». - М.: Медицина. 2006. – С. 37-45
  6. Витамин А снижает частоту гибели животных при гипертромбинемии / А.Ю.Руд­зевич // Там же. - С.8-12
  7. Витамин К и ге­мо­ста­ти­ческий потенциал /А.Ю.Рудзевич, Е.П.Калинин// Там же.– С.33-36
  8. Влияние аскорбиновой кислоты на липидпероксидацию и внутрисосудистое сверты­вание крови при гипероксидации /А.В.Багумян, А.Ю.Рудзевич и др. // в монографии «Зависимость гемостаза от С-витаминной обеспеченности организма» - М: Мед. книга. - 2007. – С.40-61

Используемые сокращения

АВР

Активированное время рекальцификации

АГ

Артериальная гипертензия

АОП

Антиоксидантный потенциал

АЧТВ

Активированное частичное тромбопластиновое время

ВБАГ

Вызванная беременостью артериальная гипертензия

ВТФ

Взаимодействие тромбин-фибриноген

ДВС

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (крови)

ДК

Диеновые конъюгаты

КС

Кесарево сечение

ЛПО

Липидпероксидация (перекисное окисление липидов)

НВСК

Непрерывное внутрисосудистое свертывание крови

ПДФ

Продукты деградации фибрина

ПИ

Период индукции

РКМФ

Растворимые комплексы мономерного фибрина

РСАГ

Ранее существовавшая артериальная гипертензия

СО

Скорость индуцированного окисления

ТБК

Вещества, взаимодействующие с тиобарбитуровой кислотой

ТЦ

Тромбоциты

УПЭ

Умеренная преэклампсия

ФГ

Фибриноген

Рудзевич Алексей Юрьевич

О МЕХАНИЗМАХ КОРРЕКЦИИ АНТИОКСИДАНТАМИ НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА У БЕРЕМЕННЫХ И РОДИЛЬНИЦ С РАНЕЕ СУЩЕСТВОВАВШЕЙ,

С ВЫЗВАНННОЙ БЕРЕМЕННОСТЬЮ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

И С УМЕРЕННОЙ ПРЕЭКЛАМПСИЕЙ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

03.01.04 БИОХИМИЯ

Подписано в печать ….  Формат ……. Усл. печ. л. 2,0. Тираж - 100 экз.

Отпечатано в типографии ……  6250…г. Тюмень, ул. ………..







© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.