WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!

 

На правах рукописи

ШУЦКАЯ ЖАННА ВЛАДИМИРОВНА

ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
(ранняя диагностика, профилактика, лечение)

14.01.02 – эндокринология

  03.03.01 – физиология 

АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук

Санкт-Петербург – 2011

Работа выполнена на кафедре эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты:

доктор медицинских наук  доцент  Башнина Елена Борисовна

академик РАН,

доктор биологических наук  Наточин Юрий Викторович

Официальные  оппоненты:                

доктор медицинских наук  профессор Красильникова Елена Ивановна

доктор медицинских наук  профессор Потин Владимир Всеволодович

доктор медицинских наук  профессор Ерофеев Николай Павлович

Ведущая организация:        ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова»

Защита состоится «__» ______ 2011 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.089.01 при ГОУ ДПО СПбМАПО Росздрава (191015, г. Санкт-Петербург, Кирочная ул., д.41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО СПбМАПО Росздрава по адресу: 195196, Санкт-Петербург, Заневский пр., д.1/82.

Автореферат разослан «__» _________ 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор                                                А.М. Лила

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В течение последних десятилетий в ряде экономически развитых стран диабетическая нефропатия (ДН) вышла на первое место по потребности в заместительных видах терапии почечной недостаточности (гемодиализ или трансплантация почки), вытеснив на второе – третье места первично-почечные заболевания любой этиологии (Mogensen C.E., 2006, Шестакова М.В., 2007). Данная тревожная тенденция побуждает исследователей продолжить изучение одного из наиболее грозных осложнений сахарного диабета (СД) — нефропатии.

Имеющиеся данные показывают, чем старше пациент, которому установлен диагноз диабета, тем ниже оказывается кумулятивная частота развития терминальной стадии почечной недостаточности. Поражение почек при так называемом диабете молодых является основной причиной инвалидизации и смертности пациентов (Donnelly R. et al. 2005). В связи с этим, одной из важнейших задач практической диабетологии является диагностика и лечение ДН на ранних стадиях, когда еще возможно эффективное сдерживание развития патологического процесса при применении адекватных профилактических и лечебных мероприятий (Feld L.G.;2004, Hovind P.,2003).

Роль метаболических нарушений, главным образом гипергликемии, в патогенезе ДН убедительно доказана по данным Diabetes Control and Complications Trial Research Group (DCCT, 2004). Концепция «без диабета не существует диабетических осложнений» является базисной в понимании природы осложнений диабета, в т.ч. нефропатии. Однако в ряде исследований показано, что по мере развития ДН прямая зависимость прогрессирования нефропатии от уровня компенсации углеводного обмена теряется. Создается впечатление, что патологический процесс в почках приобретает самостоятельное значение (Валеева Ф.В., 2005). При этом все большее количество результатов исследований показывают значение дислипидемии в генезе диабетического поражения почек уже на ранних сроках диабета у детей и подростков.  (Moorhead J. F. et al., 2005; Thomas M.C. еt al, 2006)

Значительным прорывом в диагностике доклинической стадии нефропатии явилось принятие в рамках Сент-Винсентской декларации программы скрининга ДН, в соответствии с которой основным лабораторным критерием ранней стадии ДН является микроальбуминурия (МА). При формировании группы риска у детей и подростков применяется система учета стандартных факторов риска, роль которых убедительно доказана в многоцентровых исследованиях, основной контингент которых составляют взрослые больные СД (Raile K. et al., 2007). При этом малоизученными являются клинико-эпидемиологические особенности и факторы риска у детей и подростков с СД, предрасполагающие к развитию нефропатии.

При изучении диагностических критериев ранних стадий ДН основное внимание исследователей привлечено к состоянию гломерулярного аппарата. В цитируемых работах дискутируется роль гиперфильтрации как раннего диагностического показателя ДН (Пермитина Ю.В. и др. 2005; Torbjrnsdotter T.B. et al., 2004). Появление белка в моче, в частности, альбумина относится к числу важных диагностических признаков патологии почек (Наточин Ю.В., Мухин Н.А., 2007), тем не менее, ряд фактов говорит о возможности появления альбуминурии при некоторых физиологических состояниях. В связи с этим остается нерешенным вопрос о роли транзиторной МА как потенциального фактора риска развития ДН у больных СД  1 типа в детском и подростковом возрасте. Актуальной задачей в диабетологии остается  оценка функционального состояния структур мозгового вещества почек, определение их концентрационной способности. Это связано с тем, что стандартные методики оценки функции почек, используемые при «недиабетических» нефропатиях, неинформативны при СД.

Результаты исследований показывают, что уже на начальных этапах развития СД почка, как один из основных эффекторных органов систем регуляции (Lang F., 2008), реагирует на резко измененные метаболические параметры, прежде всего гипергликемию и связанную с ней гиперосмию (Наточин Ю.В., 2002; Iwasaki I. et al., 1996; Thompson C. et al., 1999). Малоизученными  являются механизмы, определяющие изменение деятельности почек в ответ на сдвиги концентрации глюкозы и осмоляльности сыворотки крови. Неизвестно, как  в  условиях вариабельности гликемии  осуществляется поддержание стабильности концентрации в сыворотке крови отдельных ионов и осмоляльности. Значение исследования данных механизмов является наиболее актуальным для детей и подростков с СД 1 типа. Выявление компенсаторных возможностей почек в детском возрасте при манифестации заболевания и по мере прогрессирования СД определяют их существенную  значимость в прогнозировании ДН.

Многофакторный генез нефропатии при СД 1 типа определяет необходимость изучения роли генетически детерминированных факторов в развитии осложнения заболевания. Следует отметить, что до настоящего времени не обнаружен «главный» ген предрасположенности к нефропатии при СД (S.Maeda, 2008). С позиций клинической медицины наибольший интерес для изучения представляют полиморфизмы генов, являющиеся с одной стороны, диагностическими маркерами предрасположенности к ДН, с другой, фенотипическая экспрессия которых доступна фармакологической коррекции (Бочков H.П., 1997). Достаточно эффективно этим требованиям отвечает С677Т полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), гомозиготное носительство которого ассоциировано с повышением гомоцистеина в плазме крови. При этом существенным является возможность  коррекции гомоцистеинемии (Саrrea А. et al., 2003). Перспективным направлением для исследований является изучение эффективности ответа на терапию у пациентов с различными аллельными вариантами I/D полиморфизма гена АПФ (Scharplatz M., 2005).

Установлено, что основой профилактики и лечения ДН является достижение и поддержание стойкой метаболической компенсации нарушений не только углеводного, но и липидного обмена (Башнина Е.Б., 2006; Scyler J.S., 2004). Выбор оптимальной инсулинотерапии остается основной задачей в системе профилактики осложнений при СД 1 типа, о чем свидетельствуют результаты проспективных исследований DCCT. Основным методом патогенетической терапии ДН является назначение препаратов из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Исследования показали высокую эффективность препаратов данной группы в лечении нефропатии при СД 1 типа, в том числе на ранних стадиях ДН (Haller H., 2006; Дедов И.И., 2007). Однако даже при своевременном, регулярном применении ингибиторов АПФ не всегда удается достичь эффективного сдерживания прогрессирования нефропатии. В связи с этим актуальным становится поиск новых путей повышения эффективности патогенетической терапии ДН.

Изложенное выше позволяет считать, что изучение клинико-патогенетических особенностей ДН, разработка новых подходов к диагностике, профилактике и лечению данного осложнения  у детей и подростков с СД 1 типа является актуальным в решении задачи по предотвращению ранней  инвалидизации пациентов, связанной с развитием хронической почечной недостаточности.

Цель исследования: разработка системы ранней диагностики, профилактики и лечения детей и подростков с диабетической нефропатией при сахарном диабете 1 типа.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-эпидемиологические особенности и факторы риска развития диабетического поражения почек в детском возрасте. Исследовать влияние метаболических нарушений в патогенезе диабетической нефропатии стадии микроальбуминурии у детей и подростков.

2. Оценить параметры ионного и осмотического гомеостаза, особенности работы почек по восстановлению нормальной концентрации веществ в крови при гипергликемии.

3. Применить новый подход к оценке состояния концентрационной функции почки при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков.

4. Определить прогностическое значение лабораторных показателей гломерулярной дисфункции (гиперфильтрация, транзиторная микроальбуминурия) в ранней диагностике диабетической нефропатии в детском возрасте.

5. Изучить значение гомозиготного носительства С677Т полиморфизма гена МТГФР как фактора риска диабетической нефропатии у детей и подростков. Определить значение гомоцистеинемии в развитии диабетического поражения почек, оценить эффективность ее патогенетической коррекции.

6. Разработать оптимальные схемы профилактики и лечения диабетической нефропатии в стадии микроальбуминурии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.

Научная новизна работы. Впервые выявлено, что для пациентов с диабетической нефропатией при сравнении с  больными без диабетического поражения почек в детском возрасте характерен более ранний дебют сахарного типа, возраст развития осложнения после 11 лет; подростки с диабетическим поражением почек чаще имеют центильную оценку роста  «выше среднего», «высокий», среди больных преобладают девочки. Установлено, что факторами риска развития диабетической нефропатии, связанными с метаболическими нарушениями, является повышенный уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) на ранних сроках диабета. Выявленные факторы риска развития нефропатии имеют особенности, характерные для пациентов с сахарным диабетом 1 типа в детском возрасте.

Впервые выявлен физиологический механизм обеспечения почкой водно-солевого гомеостаза, направленный на защиту организма от гиперосмолярности, сохранения волюморегуляции клеток. Разработан новый подход для оценки компенсаторной работы почек по поддержанию ионного и осмотического гомеостаза.

Впервые получены данные, показывающие прогностическое значение транзиторной МА в отличие от гиперфильтрации при ранней диагностике ДН у детей и подростков. Выявлено, что для пациентов с СД 1 типа при наибольших сроках заболевания и развитии осложнения (нефропатии) характерными изменениями работы мозгового вещества почек является снижение реабсорбции осмотически свободной от натрия воды.

Впервые в детской диабетологии при одномоментном и динамическом наблюдении установлено значение гомозиготного носительства С677Т полиморфизма гена МТГФР как наследственного фактора предрасположенности к ДН, роль субстрата (гомоцистеина) в патогенезе диабетического поражения почек, эффективность патогенетической коррекции гомоцистеинемии.

Обоснованы и систематизированы подходы к профилактике и лечению диабетической нефропатии в стадии микроальбуминурии у детей и подростков, основанные на поддержании метаболической компенсации, применении курсов ингибиторов ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента по 3(6) месяцев.

Практическая значимость работы. Показано, что в системе ранней диагностики диабетической нефропатии у детей и подростков следует учитывать потенциальный возраст развития данного осложнения (старше 11 лет), возраст дебюта основного заболевания, особенность соматотипа, гендерные различия. Длительность диабета и развитие диабетической ретинопатии  не относятся к числу факторов риска развития диабетической нефропатии в детском возрасте.

Установлено, что наиболее характерными метаболическими нарушениями у пациентов с диабетической нефропатией  при сахарном диабете 1 типа в детском возрасте являются высокая степень хронической гипергликемии в дебюте заболевания, более высокий уровень триглицеридов,  ЛПОНП, в сочетании со снижением ЛПВП у подростков с диабетической нефропатией при сравнении с больными без диабетического поражения почек.

Предложены к практическому использованию новые подходы к оценке компенсаторной, концентрационной функции почки при диабете в детском возрасте.

Определены лабораторные показатели вовлечения клубочкового аппарата и мозгового аппарата почки в системе ранней диагностики диабетической нефропатии у детей и подростков.

Полученные данные позволяют рекомендовать типирование С677Т полиморфизма гена МТГФР, определение уровня гомоцистеина в прогнозировании и ранней диагностике нефропатии. Предложен метод коррекции гомоцистеинемии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.        

Показана целесообразность включения в систему профилактики и лечения диабетической нефропатии в стадии микроальбуминурии наряду с поддержанием компенсации углеводного и липидного обмена применение повторных курсов ингибиторов АПФ, курса сулодексида при впервые диагностированной нефропатии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Пациенты с сахарным диабетом 1 типа в детском возрасте, осложненном диабетической нефропатией имеют характерные клинико-метаболические особенности, представляющие собой совокупность факторов риска развития данного осложнения, характерные для больных в возрасте до 18 лет.

2. Физиологическим механизмом компенсации у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа, обеспечивающим водно-солевой гомеостаз, является усиление реабсорбции свободной от натрия воды в почках.

3. Среди показателей гломерулярной дисфункции транзиторная суточная микроальбуминурия, в отличие от гиперфильтрации имеет прогностическое значение в развитии доклинической стадии ДН у детей и подростков. Ранним признаком дисфункции мозгового вещества почки при диабетической нефропатии является снижение  реабсорбции осмотически свободной воды.

4. Среди        генетически детерминированных факторов  развития нефропатии при сахарном диабете 1 типа является гомозиготное носительство С677Т полиморфизма гена МТГРФ, гомоцистеинемия. Использование лечебных доз витаминов группы В способствует снижению повышенного уровня гомоцистеина в плазме крови.

5. Улучшение контроля метаболических нарушений способствует профилактике развития диабетической нефропатии у детей и подростков. Применение курсов терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента позволяет достичь эффективного снижения микроальбуминурии, обеспечивать снижение темпов прогрессирования диабетического поражения почек.

Личный вклад автора. Личное участие автора имело место на всех этапах подготовки и проведения научной работы – от разработки основной идеи исследования и выработки методологии до реализации поставленных задач.

Автор непосредственно отбирала пациентов для включения в исследование, выполняла ряд этапов при проведении диагностических исследований (функциональное исследование почек, молекулярно-генетическое исследование). Проводила клиническое ведение пациентов с момента начала наблюдения ребенка в диабетологическом центре для детей и подростков до момента перевода пациента во взрослую сеть, проспективное наблюдение больных с СД 1 типа.

Внедрение в практику результатов работы. Материалы диссертации используются в практической работе Городского диабетологического центра для детей и подростков ДГП№44 ГУЗ, в работе амбулаторно-консультативного отделения Детской городской клинической больницы №5 им. Н.Ф. Филатова ГУЗ, в учебном процессе кафедры эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова ГОУ ДПО СПбМАПО Росздрава, в материалах лекций и семинаров медицинского факультета СПбГУ, изложены в главе «Диабетическая нефропатия у детей и подростков» руководства для врачей «Клиническая нефрология детского возраста».

Апробация работы. Результаты выполненных исследований были представлены на Всероссийской конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика АМН СССР В.Г. Баранова (г. Санкт-Петербург, апрель 2000), на III конгрессе педиатров-нефрологов России (г. Санкт-Петербург, декабрь 2003), на VI Всероссийской конференции Российской Академии Наук с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем», посвященной 50-летию открытия А.М. Уголевым мембранного пищеварения (г. Санкт-Петербург, 2008), на VII Российской научно-практической конференции «Приоритетный национальный проект «Здоровье»: задачи детской эндокринологии в его реализации» (г. Санкт-Петербург, июнь 2009), на Всероссийской конференции с международным участием «Современные терапевтические стратегии в детской диабетологии и актуальные проблемы в клинической практике» (г. Баку, июль 2010).

По результатам исследования опубликована 31 печатная работа, в том числе 12 статей в журналах, включенных в перечень ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 247 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, шести глав собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 23 рисунками. Указатель литературы содержит 312 литературных источников (62 отечественных и 250 зарубежных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы. Работа выполнена на базе Городского Диабетологического Центра для детей и подростков ГУЗ ДГП № 44 (гл. врач Шакун Е.Ю.).

В исследование было включено 749 пациентов с СД 1 типа с дебютом заболевания в детском возрасте. Группу контроля составили 32 человека. Общее количество обследованных – 781.

Основной контингент обследованных составили пациенты, находящихся под наблюдением в Городском Диабетологическом Центре для детей и подростков (n=615). Для проведения ретроспективного анализа в исследование были включены взрослые больные в возрасте старше 18 лет с дебютом СД в детском возрасте (n=113). Всем больным выполнено стандартное клинико-анамнестическое обследование, физикальный осмотр больного, лабораторно-инструментальные исследования. Оценка ряда клинических показателей с учетом возрастных особенностей пациентов проведена с использованием центильных таблиц. Степень компенсации нарушенного углеводного обмена оценивалась в соответствии с ISPAD (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes) Consensus Guidelines, 2006. Целевым уровнем гликозилированного гемоглобина (HbA1c) являлся показатель < 7,5%. Определение показателей гликемии осуществлялось с помощью индивидуальных глюкометров. Система наблюдения за больным с СД 1 типа включала в себя:

– определение HbA1c 4 раза в год;

– исследование МА;

– офтальмологическое обследование с фотографированием глазного дна;

– неврологическое обследование с определением вибрационной и других видов чувствительности;

– исследование с целью определения ограниченной подвижности суставов. Оценивался уровень самоконтроля пациентов.

Плановый осмотр у специалистов – нефролога, окулиста, невропатолога – проходил 1 раз в 6 месяцев.

Определение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) проведено методом латекс-агглютинации автоматизированным методом на приборе DCA 2000. Определение МА суточной моче осуществляли методом конкурентного связывания ELISA. Скрининг МА у пациентов с СД 1 типа проведен с использованием тест-полосок «micral-test-2» («Roche», Германия). Диагностика ДН проводилась согласно алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2009). Для верификации стадии нефропатии применена классификация, принятая Минздравом РФ, 2000.

Генетические исследования были проведены в Лаборатории молекулярной генетики СПбГПМА (научный руководитель – доктор медицинских наук, проф. Шварц Е.И., 1999). Результаты генотипирования использованы в настоящей работе. Геномная ДНК выделялась из лейкоцитов периферической крови согласно стандартному методу (Blin N. and Stafford D.W., 1976). Для идентификации С677Т полиморфизма гена МТГФР использован метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующей рестрикцией эндонуклеазами, предложенный Frosst P. et al (1995). Идентификация инсерционно-делеционного полиморфизма гена АПФ проведена методом ПЦР.

Функциональное обследование почек  проведено в лаборатории физиологии почки (руководитель лаборатории физиологии почки – академик РАН Наточин Ю.В.) Института эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН.

Для оценки параметров ионного и осмотического гомеостаза, оценки концентрационной способности почки в  день обследования натощак брали пробу крови из локтевой вены утром в период от 8 ч 30 мин до 9 ч 30 мин утра. Ночные пробы мочи собирали при произвольном мочеиспускании за период между отходом ко сну и до подъема утром; точно регистрировали время, в течение которого накапливалась проба мочи. Диурез рассчитывали в мл/мин на 1,73 м2 площади поверхности тела, и эту величину учитывали во всех расчетах.

В каждой порции сыворотки крови и мочи осмоляльность определяли криоскопическим методом на микроосмометре мод. 3300 (Advanced Instruments, Inc., США). Исследование концентрации Na+ и K+ в сыворотке крови проводили на анализаторе электролитов AVL 9140 (США); в моче – в воздушно-пропановом пламени на пламенном фотометре Corning–410 (Великобритания); Mg2+ и Са2+ – в воздушно-ацетиленовом пламени на атомном абсорбционном спектрофотометре Hitachi мод. 508 (Япония). Концентрацию белка определяли колориметрическим методом с пирогаллоловым красным; концентрацию креатинина – кинетическим методом по реакции Яффе на автоматическом биохимическом анализаторе EOS Bravo W (Италия).

Формулы для расчетов. Для количественной оценки роли реабсорбции ионов натрия в осморегуляции была определена реабсорбция свободной от натрия воды (ТNaН20), которую рассчитывали по формуле ТNaН20 = CNa – V, где V — скорость мочеотделения в мл/мин, CNa — очищение от Na (7). Оно равно отношению концентрации Na в моче (UNa) к его концентрации в сыворотке крови (PNa), умноженному на диурез — CNa = (UNa/PNa) ·V.

Для количественной оценки осморегулирующей функции почек были рассчитаны очищение от осмотически свободной воды (СН2О) и реабсорбция осмотически свободной воды (ТсН20): СН2О = V – Cosm, ТсН20 = Cosm – V, где V — скорость мочеотделения в мл/мин, отнесенная к стандартной площади поверхности тела, равной 1,73 м2, Cosm — осмоляльное очищение, которое равно отношению осмоляльности мочи (Uosm) к осмоляльности сыворотки крови (Posm), умноженному на диурез (V) – Cosm = . Осмоляльное очищение, очищение от осмотически свободной воды и реабсорбцию рассчитывали в мл/мин на 1,73 м2 площади поверхности тела.

Для определения уровня гомоцистеина использовали метод иммунофлюоресцентного анализа  с использованием реактивов Axis–Shields (Норвегия).

Полученные данные подвергли статистической обработке с помощью пакета статистических программ «Statistica for Windows». Для оценки значимости отличий между выборками с распределением, приближенным к нормальному, использован критерий Стъюдента (показатель t), критерий 2. Статистическая значимость различий оценивалась при вероятности справедливости нулевой гипотезы менее 0,05% (p < 0,05). Данные в тексте и таблицах представлены как М ± SD, где M — средняя арифметическая, SD — среднеквадратичное отклонение. С учетом того, что ряд медико-биологических показателей в малых выборках не являются нормальными, для статистической обработки результатов были использованы методы невариационной статистики – расчет корреляции Пирсона (показатель r), критерий 2 по Пирсону.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

Метаболические факторы риска ДН. Доказано, что развитие осложнений СД в наибольшей степени связано с декомпенсацией углеводного обмена (Российский Консенсус по терапии СД у детей и подростков, 2010). С целью изучения влияния показателей углеводного обмена на развитие ДН у детей и подростков мы исследовали уровень HbA1c в 2-х группах: 1) пациенты с СД 1 типа, осложненном ДН (46 мальчиков, 68 девочек); 2) больные СД 1 типа без ДН (206 мальчиков, 193 девочки). Значение HbA1с в группе пациентов с ДН составило 9,48±3,04, без ДН 8,91±2,06%, статистически значимо не отличались в исследуемых группах (р>0,05).

Подчеркнем, что уровень HbA1с в обеих группах и индивидуальных пробах был выше известных значений нормы (Дедов И.И., 2000). Учитывая, что в сравниваемых группах частота встречаемости основных специфических для диабета осложнений (ретинопатии, нейропатии) статистически не различалась, полученный результат позволяет сделать вывод, что уровень HbA1с  имеет практически одинаковое значение как фактор риска как для ДН, так и других диабетических осложнений у детей и подростков с СД 1 типа. Однако значения уровня HbA1 в течение первого года после манифестации СД были выше в группе пациентов с ДН по сравнению с больными без диабетического поражения почек, составляя соответственно, 8,98±1,14, 8,12±0,94 (р<0,05).(рис.1)

Рис. 1. Показатели уровня HbA1c у пациентов с ДН (1-я группа) и без нефропатии (2-я группа) на ранних сроках после манифестации СД 1 типа (р<0,05).

  Полученный результат следует учитывать при формировании «группы риска» развития нефропатии при СД 1 типа в детском возрасте. В связи с этим важным представляется факт, что близкие к норме показатели гликемии в детском возрасте в большинстве случаев достижимы именно в начале заболевания, особенно в период ремиссии заболевания (Дедов И.И., Петеркова В.А. и др., 2010).

Проведенные исследования показывают, что наряду с гипергликемией,  дислипидемия является самостоятельным патогенетическим фактором развития и прогрессирования ДН (Thomas M.C. et al., 2006). В исследованиях установлено существование полной аналогии между процессом формирования нефросклероза и механизмом развития атеросклероза сосудов при СД 1 типа у взрослых пациентов (Moorhead J. F. , Diamond J., 2001). В настоящем исследовании изучено влияние нарушений липидного обмена в патогенезе ДН в стадии МА у подростков с СД 1 типа.

Обследовано 79 детей и подростков в возрасте от 12 до 18 лет. Были сформированы 2 группы: 1) – пациенты с ДН – 38 человек; 2) - 41 пациент без диабетического поражения почек. В ходе исследования проанализированы различия показателей липидограммы у больных с ДН (1 группа) и без диабетического поражения почек (2 группа). Уровень общего холестерина статистически не различался у пациентов 1-й и 2-й группы, составляя 4,71 ± 1,04 и 4,73 ± 0,08 ммоль/л, соответстенно (р>0,05). Уровень триглицеридов был выше у пациентов с ДН, чем в группе больных без ДН (р < 0,05). Содержание липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) 2,49 ± 0,14 против 2,62 ± 0,07 ммоль/л, соответственно (p>0,05); уровень липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) был статистически выше у больных с ДН 0,49 ± 0,05 ммоль/л в сравнении с пациентами без ДН 0,40 ± 0,03 ммоль/л (р < 0,03). При этом, значение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) были ниже у пациентов с ДН по сравнению с больными без нефропатии (р < 0,03). Коэффициент атерогенности был более низким во 2-ой группе и составил 1,78 ± 0,075 против 1,97 ± 0,15 в 1-й группе. Сравниваемые показатели в группах пациентов с ДН и без ДН, имеющие статистические различия, представлены на рис.2.

Рис. 2. Статистически значимые различия  показателей липидного профиля у пациентов с диабетической нефропатией (1 группа) и без диабетического поражения почек (2 группа) (р<0,05).

Подчеркнем, что исследованные показатели общего холестерина и фракций липопротеидов у подростков не выходят за пределы известных значений нормы в группе больных с ДН. Однако обращает на себя внимание факт, среди показателей липидного профиля у подростков с ДН потенциально атерогенные фракции выше, чем у больных без ДН, что может являться основой для формирования сердечно-сосудистой патологии при дальнейшем течении диабета (Jenkins A.J. et al., 2003).

Клинико-эпидемиологические особенности и факторы риска ДН. В период 9-летнего наблюдения пациентов с СД 1 типа в условиях специализированного диабетологического центра обследовано согласно алгоритмам оказания медицинской помощи больным СД 615 детей и подростков с целью выявления ДН. Специфическое диабетическое поражение почек диагностировано у 114 детей и подростков в возрасте 1118 лет. Случаев выявления ДН у пациентов более раннего возраста (до 11 лет, начала пубертатного периода) зарегистрировано не было. ДН у обследованных больных была выявлена практически у четверти подростков старше 11 лет, составляя 22,2% в данной возрастной группе. У большинства пациентов (92,4%) ДН была диагностирована в стадии МА  и у 7,6% больных в стадии протеинурии с сохранной азотвыделительной функцией почек. Обращает на себя внимание факт отсутствия у детей и подростков ДН стадии хронической почечной недостаточности, развитие которой определяется  длительностью экспозиции хронической гипергликемии.

Исследование гендерных различий пациентов ДН у детей и подростков при сравнении с пациентами без нефропатии позволило выявить следующую закономерность. Среди больных с диабетическим поражением почек (n=114) преобладали лица женского пола (68 девочек и 46 мальчиков) по сравнению с пациентами без ДН (198/202 соответственно) (р<0,05). Полученные данные совпадают с результатами Валеевой Ф.В. (2005). Следует отметить, что в исследованиях последних лет в качестве важного критерия в развитии почечной патологии стали учитывать пол пациента, разрабатываются новые подходы к лечению ДН в зависимости от данного признака (Neugarten J. et al., 2000; Yanes L.L. et al., 2008).

При анализе показателей длительности СД, как одного из определяющих факторов риска развития нефропатии у взрослых больных, различий не выявлено в группах пациентов с ДН и без ДН, составляя соответственно 5,1+0,7 и 4,9+0,3 лет (р>0,05). Полученные результаты, наиболее вероятно, свидетельствуют о влиянии физиологических гормональных изменений, характерных для пре- и пубертатного периода, способcтвующих достаточно быстрому развитию диабетических микроангиопатий у детей и подростков (Donaghue K.C. et al., 2003; Harvey J.N. et al., 2004).

Имеющиеся данные убедительно показывают,  что по силе повреждающего действия артериальная гипертензия на клинических стадиях ДН во много раз превосходит влияние метаболического фактора (гипергликемии и гиперлипидемии). Совокупность метаболических и гемодинамических влияний способствует в дальнейшем формированию нефросклероза с клиникой нарастающей хронической почечной недостаточностью (Дедов И. И., Шестакова М. В., 2000; Remuzzi G. et al., 2006). Ряд авторов определяет значение повышенного артериального давления, как фактора риска МА (Svensson M. et al., 2003). Нами исследовано значение показателей артериального давления (АД) в развитии ДН в стадии МА. В связи с возрастными особенностями АД у детей и подростков сравнительная оценка показателей как систолического, так и диастолического АД была проведена не по абсолютным значениям, а с использованием центильных значений. У детей и подростков (n=114) центильное распределение показало, что дети с ДН имели показатели систолического АД в зоне 25–75 центиля – 54, ниже 25 центиля – у 28 пациентов и выше 75 центиля показатели систолического АД имели 32 человека; диастолическое АД 65/26/23, соответственно. У пациентов без ДН (n=396) в области «средних» величин систолическое АД зафиксировано у 206 человек, ниже 25 центиля – у 106 пациентов и выше 75 центиля – у 84 больных. Распределение показателей диастолического АД в группе без нефропатии представлено следующим образом: 198/104/94. Показатели как систолического, так и диастолического АД не достигли статистически значимых различий в сравниваемых группах (р<0,05). Полученные данные не дают оснований отнести показатели системного АД к числу основных факторов риска развития ранней стадии ДН у больных СД 1 типа в детском возрасте.

В связи с возрастными особенностями физического развития у детей и подростков была проведено сравнение показателей роста пациентов с ДН (n=114) и без нефропатии также с использованием центильных величин (n=399).

Рис. 3.  Центильное распределение показателей роста у детей и подростков с ДН
и без диабетического поражения почек (р<0,05)

На рис.3 представлено, что дети и подростки с ДН чаще имели рост «выше среднего», «высокий» достоверно чаще, чем больные без ДН (р<0,05). Возможным объяснением выявленных различий является влияние соматотропного гормона и инсулиноподобных факторов роста I и II в развитии гиперфильтрации и гипертрофии почек на ранних стадиях течения СД (Woolf A.S. et al., 1992). Данные исследований, проведенных на экспериментальной модели, показали, что при введении соматостатина (блокатора гормона роста и факторов роста) крысам с стрептозоцин-индуцированным диабетом удавалось предотвратить увеличение размеров почек и развитие гиперфильтрации, а также это способствовало снижению МА в клинических исследованиях (Miller S. еt al., 1990). О роли системы соматотропный гормон-инсулиноподобные – факторы роста свидетельствуют набдюдения, что диабетическая микроангиопатия крайне редко осложняет течение СД, сочетающегося с гипофизарным нанизмом (Merimee T.J. et al., 1978).

Частота встречаемости диабетической ретинопатии (ДР) и других специфических осложнений СД (дистальной полинейропатии, хайропатии, катаракты) статистически не различалась в группах больных ДН и без нефропатии (р>0,05). Следует отметить, что выявлена тенденция к более высокой частоте встречаемости ДР в группе пациентов с ДН в стадии МА по сравнению с больными без ДН. Ретинопатия была диагностирована у 16,6% больных с диабетическим поражением почек и у 13,7% больных без нефропатии. Отсутствие параллелизма развития диабетической нефро- и ретинопатии  возможно связано с влиянием генетического компонента в развитии микрососудистых осложнений при диабете (Doria A. et al., 1995; Кондратьев Я.Ю. и соавт., 1998), физиологическими особенностями работы органов и их систем регуляции в условиях гипергликемии.

Физиологическая роль почки в поддержании водно-солевого обмена при СД Имеющиеся данные исследований, в том числе исследования, проведенного нами, показывают, что измененные показатели углеводного и липидного обмена играют определяющую роль в патогенезе нефропатии при СД. Нарушения водно-солевого обмена, крайним состоянием которого в клинической практике является гиперосмоляльность, имеет иные причинно-следственные связи. У человека стабильность осмоляльности крови обеспечивается осморегулирующей системой, включающей в себя осморецепторы, центры осморегуляции в мозге и основной эффекторный орган – почки (Наточин Ю.В.; 1993, Вандер А., 2000). В организме наряду с системой осморегуляции функционирует и система ионной регуляции (Наточин Ю.В., 1976; Brenner В.M., 2004). Поскольку почка имеет ключевое значение в системе осморегуляции, то по ее реакции можно судить о тенденциях перестройки систем регуляции водно-солевого обмена. Для решения одной из задач настоящего исследования была проведена оценка параметров ионного и осмотического гомеостаза и особенностей работы почек по восстановлению нормальной концентрации веществ в крови при изменении осмоляльности плазмы крови, вызванной возрастанием концентрации глюкозы.

       Функция почек была изучена у 29 пациентов с СД 1 типа (18 мальчиков и 11 девочек) и у 10 практически здоровых детей (4 мальчика и 6 девочек). Возраст обследованных составлял 11–18 лет, длительность заболевания пациентов – от 5 месяцев до 17 лет. Концентрация некоторых катионов (калий, кальций) в сыворотке крови у здоровых детей не отличалась статистически значимо от аналогичных параметров у пациентов с гипергликемией, но осмоляльность у пациентов была выше, а концентрация ионов натрия и магния ниже, чем у детей контрольной группы (табл. 1). Подчеркнем, что эти отличия не выходят за пределы известных значений нормы (Наточин Ю.В., Кутина А., 2005).

Таблица 1

Осмоляльность и концентрация катионов в сыворотке крови при гипергликемии (M±SD)

Осмоляльность, катионы

Гипергликемия
n=29

Контроль

N=10

Осмоляльность, мосмоль/кг Н2О

мосмоль/

289 ± 1,68*

282 ± 1,2

Натрий, моль/л

138 ± 0,52*

140 ± 0,3

Калий, ммоль/л

4,58 ± 0,08

4,64 ± 0,16

Магний, моль/л

  0,81 ± 0,03***

1,05 ± 0,06

Кальций, ммоль/л

2,18 ± 0,04

2,04 ± 0,04

Примечание. Достоверность отличий по отношению к контролю: * р<0,05; *** р<0,001.

В нашем исследовании обе группы по возрасту, условиям жизни и другим показателям были весьма близки, что делает сопоставление групп корректным и более значимым для оценки, чем только сравнение со среднестатистическим данными литературы.

В то же время при сравнении этих же значений в индивидуальных пробах выявлена четкая прямая зависимость между повышением концентрации глюкозы в сыворотке крови и увеличением осмоляльности данной сыворотки крови (r 0.689, p<0.01) (рис. 4). В этих же пробах имеется обратная зависимость между уровнем гликемии и концентрацией ионов натрия – чем выше концентрация глюкозы, тем ниже было содержание ионов натрия (r= – 0,791, p < 0,01). Никаких отличий концентрации ионов калия и кальция при разной степени гликемии не найдено (рис. 4).

Рис.4 Осмоляльность и концентрация катионов Рис. 5. Зависимость между скоростью

при увеличении в ней концнтрации глюкозы  мочеотделения и экскрецией катионов почкой

Примечание к рис.4.По оси абсцисс – концентрация глюкозы (PG) в сыворотке крови в ммоль/л; по оси ординат – осмоляльность (POsm) в мосм/кг Н2О; концентрация натрия (PNa), калия (PK) кальция (PCa) и магния (PMg) , ммоль/л. Условные обозначения: светлые кружки – контроль, черные – обследованные пациенты.

Примечание к рис.5. По оси абсцисс – мочеотделение, мл/мин на 1,73 м2 площади поверхности тела. По оси ординат – выделение катионов в мкмоль/мин на 1,73 м2 площади поверхности тела: выделение натрия (UNaV), калия (UKV), кальция (UCaV) и магния (UMgV ). Условные обозначения: светлые кружки – контроль, черные – обследованные пациенты.

Полученные данные позволяют заключить, что функция систем регуляции состояла в том, чтобы для восстановления осмоляльности плазмы крови в условиях ее повышения из-за гипергликемии снизить в ней концентрацию натрия и магния. Важно отметить высокоселективную реакцию систем регуляции концентрации в сыворотке крови каждого из ионов, поскольку не изменяется концентрация ионов калия и кальция, но уменьшается концентрация ионов магния (табл. 1, рис. 4). Очевидно значение стабильности концентрации этих ионов, учитывая их роль в деятельности электровозбудимых клеток сердца.

Существенное значение приобретает ответ на вопрос о том, каким образом достигается описанная выше компенсаторная реакция организма, какое место в ней занимает изменение деятельности почек в ответ на сдвиги концентрации глюкозы и осмоляльности сыворотки крови, как справляется в этих условиях гомеостатическая система с поддержанием стабильности концентрации в сыворотке крови отдельных ионов и осмоляльности. Очевидно, что указанные отличия от контрольной группы имеют существенное физиологическое значение, так как они достигаются, вероятнее всего, посредством компенсаторной реакции почек (Antunes-Rodriges J. et al., 2004).

Гипергликемия приводит к возрастанию мочеотделения  (0,46±0,08 мл/мин у детей контрольной группы и 1,52±0,19 мл/мин  при повышении концентрации глюкозы в крови), (p < 0,01). В основе измененной работы почек в этих условиях лежит осмотический диурез, т. е. увеличение объема образующейся мочи определяется уменьшением реабсорбции осмотически активных веществ, а не осмотически свободной воды. В ночных пробах мочи осмоляльность у обеих групп обследованных практически была одинакова: 746±35 мосм/кг Н2О у детей при гипергликемии и 766±84 мосм/кг Н2О у контрольной группы. Это означает, что в обоих случаях в крови был значительный уровень вазопрессина и происходила реабсорбция осмотически свободной воды как у здоровых детей (0,68±0,16, n=10), так и при гипергликемии, где она выросла на фоне увеличения диуреза (2,32±0,34, p < 0,01, n=29). Высокая осмоляльность мочи (как приведено выше, около 750 мосм/кг Н2О) по сравнению с сывороткой крови (в пределах 282–289 мосм/кг Н2О) и значительное возрастание экскреции различных катионов (рис. 5) указывает на высокий уровень осмотического диуреза.

Рост диуреза сопровождается увеличением экскреции ионов натрия, калия, кальция и магния (рис. 5). Полученные результаты свидетельствуют о тенденции изменения осморегулирующей функции почек, связанной с реабсорбцией свободной от натрия воды при начинающемся осмотическом диурезе и их способностью в этих условиях к стабилизации осмотического и ионного баланса. В нашей работе впервые оценена работа почки при СД 1 типа по сохранению в организме не только осмотически свободной воды, но и свободной от натрия воды, которая и обеспечивает волюморегуляцию клеток. Как отмечалось выше, эти измерения работы почек надо было проводить на фоне адекватной секреции вазопрессина. О том, что гормон непрерывно секретировался, свидетельствует высокая осмоляльность мочи; концентрационный показатель осмотически активных веществ в обеих группах составлял 2,7±0,3 (контроль, n=10) и 2,7±0,3 (пациенты, n=29). Очевидно отсутствие отличий между группами в ночное время. Выбор такой модели обследования, т. е. взятие проб в ночное время был вызван двумя соображениями. С одной стороны, организм находится в состоянии относительного покоя, дети не потребляют жидкости. В это время стабилизированы другие функции и повышена секреция вазопрессина, а это служит обязательным условием повышения осмотической проницаемости эпителия собирательных трубок.

Известно, что во внеклеточной жидкости осмотически активными веществами, определяющими осмоляльность плазмы крови по отношению к клеткам, являются те, которые не проникают свободно через плазматическую мембрану в клетку, а поступают в цитоплазму только с помощью котранспортеров или по ионным каналам. К таким веществам относятся натрий, глюкоза, хлориды, гидрокарбонат. Поэтому на примере натрия было проанализировано изменение его выделения и связанной с ним воды почками по мере нарастания гипергликемии. Проведенные расчеты позволили выявить зависимость между увеличением мочеотделения и реабсорбцией свободной от натрия воды в почке (рис. 6).

Рис. 6. Зависимость между величиной диуреза и реабсорбцией свободной от натрия воды

Примечание. По оси абсцисс – диурез (V) мл/мин, по оси ординат – реабсорбция свободной от натрия воды (ТNaН20) мл/мин (расчеты 1,73 м2 площади поверхности тела). Условные обозначения: светлые кружки – контроль, черные кружки – обследованные пациенты.

Оказалось, что чем выше концентрация глюкозы в сыворотке крови и выше ее осмоляльность (рис. 4), тем больше диурез, выше экскреция натрия, но параллельно растет и реабсорбция свободной от натрия воды (рис. 5). Таким образом, для нормализации осмоляльности сыворотки крови из-за гипергликемии, чтобы избежать уменьшения объема клеток, их сморщивания происходит повышение всасывания воды в канальцах почки в кровь, а натрий экскретируется с мочой. Полученные результаты с высокой достоверностью (рис. 5, r = 0,83, p < 0,01) свидетельствуют о том, что увеличение мочеотделения сопровождается не снижением, а повышением (!) реабсорбции свободной от натрия воды. Тем самым ответ систем регуляции направлен на повышение всасывания осмотически свободной воды, «безнатриевой» воды, чтобы выровнять осмотические отношения внутри и вне клеток. Осморегуляция обеспечивает поддержание стабильной осмоляльности плазмы крови, что определяет постоянство объема клеток организма. Вероятно, данный механизм компенсации, обеспечиваемый почкой, является одним из определяющих в защите организма ребенка (подростка) от одного из наиболее грозных острых осложнений СД – гиперосмолярной комы. Следует отметить, что подобный вид декомпенсации диабета крайне редко диагностируется у молодых пациентов с СД 1 типа.

В дальнейшем по мере прогрессирования СД,  более длительной гипергликемии все эти эффекты будут усиливаться, больше будет секретироваться и вазопрессина. По данным экспериментов на крысах, где сопоставлены данные у особей с генетическим дефектом секреции вазопрессина (линия Браттлборо) и крыс с нормальной секрецией этого гормона, было показано, что вазопрессин способствует проявлению реакции почек в виде гиперфильтрации, альбуминурии, ее гипертрофии (Bankir L. et al., 2001; Bardoux P. et al., 2003), признаков, характерных для развивающегося осложнения диабета – нефропатии. Таким образом, предложенный метод оценки состояния функционального состояния почек при СД 1 типа у детей, основанный на оценке расчета клиренса свободной от натрия воды, имеет важное прогностическое значение в системе доклинической диагностики ДН.

Оценка концентационной функции почки (новые подходы) Основное внимание при изучении ранних проявлений ДН уделено работе гломерулярного аппарата (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2000; Bankir L., 2001). Диагностическое значение функциональных нарушений мозгового вещества почки при ранней стадии ДН является малоизученным. При этом существуют гипотеза (Boshle А., 1998), согласно которой фиброз интерстиция является основной причиной развития почечной недостаточности при различных заболеваниях почек, в т. ч. при СД. Это предположение основано на обнаружении отчетливой корреляции между степенью выраженности фиброза интерстиция и снижения скорости клубочковой фильтрации. Более того, исследователь считает, что поражение интерстиция является первичным процессом, а развитие гломерулосклероза вторичным по отношению к фиброзу интерстиция. Однако на самых ранних этапах вовлечения почек в системный диабетический процесс изменения носят компенсаторный характер в рамках физиологической регуляции.

Детального обсуждения заслуживает вопрос о значении нарушений концентрационного механизма в генезе ДН, что имеет физиологический и клинический аспекты. В первом случае открываются новые возможности проникновения в механизм деятельности почек, во втором – появляются новые способы диагностики функционального состояния почек. В физиологических экспериментах при изучении функционального состояния почек используют измерение осмоляльности мочи, в клинической практике распространено определение удельного веса мочи, но этот метод исследования правомерен только в тех случаях, когда нет протеинурии, глюкозурии, гематурии (Наточин Ю.В., 1997; Мухин Н.А., 2002). Не всегда возможна оценка концентрационной функции почки с использованием проб Зимницкого и Фольгарда при СД.

При изучении концентрационной функции почек нами обследовано 29 детей (18 мальчиков и 11 девочек) с СД 1 типа и группы контроля – 10 практически здоровых подростков (4 мальчика и 6 девочек). Возраст пациентов составил 11–19 лет, длительность основного заболевания – от 5 месяцев до 17 лет. Пациенты с СД были разделены на 3 группы: 1) ДН – 9 детей; 2) больные со стажем диабета более 5 лет без диабетического поражения почек – 11 детей; 3) подростки с небольшой длительностью СД (до 5 лет) без осложнений – 9 человек. Измерение осмоляльности ночных проб мочи не выявило существенных отличий у пациентов с СД от контрольной группы. Так, при диабете осмоляльность мочи составила 777±213 мосмоль/кг Н2О; у здоровых детей – 766±266 мосмоль/кг Н2О. По результатам ранее проведенных исследований, где в качестве критерия оценки концентрационной функции почек была избрана осмоляльность мочи, получены подобные результаты (McCenna K. et al., 2000; Agfa A. et al., 2004).

Для оценки функционального состояния мозгового вещества почки при СД нами предложен диагностический подход, основанный на расчете реабсорбции осмотически свободной воды в почке (Наточин Ю.В., 1974), имеющий применение в нефрологии, но ранее не использовавшийся в диабетологии. Проведенный анализ показал, что по сравнению с группой контроля при СД повышение диуреза сопровождается возрастанием реабсорбции осмотически свободной воды (рис. 8). Сопоставление этих параметров выявило, казалось бы, парадоксальную ситуацию – диурез при СД в отдельных пробах почти в 10 раз превышал значения у здоровых детей, но при СД была не снижена, а повышена реабсорбция осмотически свободной воды.

Рис.7. Зависимость реабсорбции осмотически свободной воды от диуреза у детей с сахарным диабетом

Примечание. Пробы мочи пациентов с СД обозначены ромбами, с ДН – кружками, здоровых детей – треугольниками; линия пунктира – максимальное значение реабсорбции осмотически свободной воды у здорового человека при осмотическом диурезе; r – коэффициент корреляции Пирсона.

На рис. 7 видно, что у пациентов с нефропатией стадии МА реабсорбция осмотически свободной воды ниже, чем в дебюте СД и пациентов без нефропатии. Этот факт указывает на постепенное вовлечение мозгового вещества почки в патологический процесс, но одновременно свидетельствует о сохраняющейся эффективности осмотического концентрирования мочи.

       Таким образом, не выявлено существенных отличий осмоляльности ночных проб мочи при СД и группы контроля. При этом установлен высокий уровень осмотически свободной воды в почке при СД, что свидетельствует о способности почек создавать осмотический градиент в мозговом слое почки. Снижение реабсорбции свободной воды у пациентов с СД с наибольшими сроками заболевания и начинающейся нефропатией,  может,  быть одним из ранним симптомов диабетического поражения мозгового вещества почек. Предлагаемый подход к оценке функционального состояния почки при СД и ДН, несомненно, требует дальнейших исследований. Нельзя исключить, что его применение позволит оценить вовлечение структур мозгового вещества почки в патологический процесс по мере развития основного заболевания.

Наиболее ранним (до появления диагностически значимой МА) проявлениям клубочковой дисфункции принято относить гиперфильтрацию, которая является одним из патогенетических звеньев дальнейшего развития ДН (Mogencen C.E. 1983; Шестакова М.В., 2000). В клинических условиях не представляется возможным измерить данный показатель в отдельном нефроне, в связи с этим в клинической практике диагностическим эквивалентом гиперфильтрации принято считать повышение скорости клубочковой фильтрации  более 140 мл/мин/1,73/м2. Значение  гиперфильтрации как раннего показателя ДН до настоящего времени дискутируется (Шестакова М.В., 2000, Пермитина Ю.В. и др., 2003; Torbjrnsdotter T. et al., 2004).

С целью изучения прогностической роли гиперфильтрации в развитии ДН проведено наблюдение в динамике в течение 9 лет 87 пациентов с СД 1 типа. В зависимости от исходных лабораторных показателей дети были распределены в следующие группы: 1) группа – 35 пациентов (22 мальчика, 13 девочек) с гиперфильтрацией в начале наблюдения; 2) группа – 52 ребенка (29 мальчиков, 23 девочки) с нормальной скоростью клубочковой фильтрации. Пациенты 1-й и 2-й групп в начале наблюдения статистически не различались по возрасту (11,7+0,8 и 10,9 +1,3 лет соответственно, р>0,05). Также не было выявлено различий по возрасту дебюта СД (6,8+1,4 и 6,7+1,6 лет, р>0,05), длительности диабета (4,2+1,8 и 3,8+1,1 лет, р>0,05). Уровень HbA1c составлял 9,3+1,7% и 9,7+2,1%, соответственно (р>0,05). Скорость клубочковой фильтрации, определенная двукратно в течение месяца,  в 1-й группе составляла 141–198 (151,4+5,3) мл/мин, во 2-й группе – от 82–118 (94,3+1,4) мл/мин (р<0,05). Динамика выявления новых случаев ДН во всех группах пациентов с СД 1 типа оценена через 3, 5 и 9 лет, возрастая с увеличением длительности диабета в обеих группах. В конечной точке наблюдения (через 9 лет) статистически не различалась, составляя 20% и 19,2% соответственно (р>0,05).

Обсуждая ранние диагностические признаки ДН, следует отметить, что в цитируемых источниках практически отсутствуют данные о роли транзиторной МА. В наиболее расширенной классификации ДН (Моgencen С.Е.,1983) автор, характеризуя  доклинические стадии ДН, указывает на ряд морфофункциональных признаков ранних проявлений нефропатии, среди показателей гломерулярной дисфункции выделяет клубочковую гиперфильтрацию. При этом значение транзиторной суточной МА при этом не определено и в других известных классификациях ДН.

В исследовании проведен ретроспективный 9-летний анализ частоты развития ДН у пациентов c дебютом СД 1 типа в детском возрасте. В ходе исследования было проведено сопоставление групп детей и подростков с транзиторной МА в анамнезе  (1-я группа)  и без альбуминурии (2-я группа).

Исследуемые пациенты проходили регулярный плановый скрининг МА 1 раз в 6 месяцев. К моменту начала проведения скрининга  пациенты статистически не различались по возрасту (12,2+0,8, 13,4+1,2 лет, соответственно, p>0,05), возрасту дебюта основного заболевания  (8,3+1,3 и 7,8+1,4 лет соответственно; p>0,05) и длительности диабета (3,2+1,6, 3,8+1,2 лет соответственно, p>0,05). Показатель HbA1c был практически одинаковым в обеих группах, составляя 9,8+1,6% и 9,1+1,3% (р>0,05). После первого эпизода положительного теста МА через 1 год наблюдения ДН была верифицирована у 2 подростков (2,8% от числа пациентов 1-й группы). В дальнейшем частота встречаемости в данной исследуемой группе увеличивалась с каждым годом наблюдения, составляя через 3 года 5,8% (n=4), через 6 лет – 11,6% (n=8), через 9 лет – 20,3% (n=14). Во 2-й группе в период исследования ДН была диагностирована в 6,2% (n=2).

Таким образом, в результате 9-летнего исследования при сравнении групп пациентов с транзиторной МА и без альбуминурии  выявлена достоверно более высокая частота развития ДН у пациентов 1-й группы. В группе  больных с транзиторной МА нефропатия была диагностирована в 20,3% случаев и у 6,2% пациентов с постоянным отсутствием альбумина в суточной моче соответственно, различия были статистически достоверными  (р<0,05) (рис. 9).

Рис.8 . Частота выявления ДН у детей с транзиторной МА
и без альбуминурии  в результате 9-летнего  наблюдения ( p < 0,05)

Диагностическое значение МА определено тем, что у больных СД данный показатель является наиболее ранним и достоверным признаком развития ДН. Для верификации ранней стадии ДН необходимым условием являются троекратный положительный тест МА (альбуминурия 30–300 мг/cут), проведение дифференциальной диагностики.

Однократное или периодическое выявление МА, которое в настоящем исследовании определено как транзиторная МА, достаточно часто интерпретируется как диагностически значимое. В связи с этим в ряде клинических ситуаций имеет место гипердиагностика ДН, основанная на неадекватной интерпретации факта выявления МА. Следует учитывать, что альбуминурия возможна при некоторых физиологических состояниях, таких как интенсивная физическая нагрузка, ортостаз, эмоциональный стресс (Poortmans J.E. et al., 1989; Храйчик Д.Е. и др., 2001).

Однако чаще имеет место гиподиагностика доклинической стадии ДН. Одной из причин, объясняющих данное обстоятельство, является отсутствие в системе диагностики ранней стадии нефропатии при СД 1 типа доступных дополнительных методик определения истинной МА. Так, при оценке значений патологической альбуминурии отсутствует возможность широкого использования в клинической практике методов блокады канальцевой реабсорбции альбумина, дающей возможность оценить истинный трансгломерулярный пассаж альбумина и тем самым  ограничить число случаев гиподиагностики ранней ДН. Учитывая значение факта определения МА, предпринимались попытки введения в практику провокационных тестов для выявления альбуминурии (Mogencen C.E. et al., 2000). Однако в условиях реального течения СД подобные «тесты» происходят самопроизвольно (декомпенсация диабета, избыточное употребление белка с пищей, интенсивные физические нагрузки, интеркуррентные заболевания и др.). Возможно, в  подобных случаях у пациента может быть выявлена транзиторная альбуминурия в однократных суточных пробах мочи, но полученный результат не является достаточным для верификации  ДН.

Появление белка в моче, в частности альбумина, относится к числу важных диагностических признаков патологии почек любого генеза (Наточин Ю.В., Мухин Н.А., 2007). Однако, при всей очевидности, показатель транзиторной МА не включен в систему ранней диагностики ДН, остается «незамеченным» для клиницистов при формировании группы риска развития нефропатии при СД 1 типа. Данные проведенного нами исследования показали, что частота  выявления ДН в группе пациентов с транзиторной МА достоверно выше в сравнении с больными без альбуминурии (р<0,05). Предложенный в настоящем исследовании подход позволил установить, что наряду с основными метаболическими факторами риска транзиторная МА является «фактором риска» развития ДН у пациентов с СД 1 типа с дебютом заболевания в детском и подростковом возрасте.

Современная система диагностики любой полигенной, мультифакториальной патологии, в данном случае ДН, предполагает включение в алгоритмы прогнозирования генетических маркеров. Наибольший научно-практический интерес представляют  генетические полиморфизмы, значение которых доказано клиническими наблюдениями и продукты экспрессии которых подлежат медикаментозной коррекции.

Генетически детерминированные факторы развития ДН Нами предложен к исследованию С677Т полиморфизм гена МТГФР, гомозиготное носительство (ТТ генотип) которого ассоциировано с гомоцистеинемией (Hagen W. et al, 2001; Fodinger M. et al., 2001). Данный полиморфизм является генетическим маркером, использование которого в алгоритмах диагностики ДН позволит решить важные клинические задачи (определение наследственного риска ДН у ребенка уже в дебюте СД; проведение превентивного лечения, направленного на коррекцию гомоцистеинемии).

На I этапе проведено исследование ассоциации С677Т полиморфизма гена МТГФР с развитием ДН при СД. Генотипирование проведено у 141 пациента, большинство из которых составили дети и подростки с длительностью СД более 5 лет. Изучена частота генотипов в группах пациентов с ДН (n=51) и без ДН (n=90) (табл. ). Для снижения маскирующего влияния негенетических факторов сравниваемые группы достоверно не различались по возрасту, полу (соотношение лиц мужского и женского пола  23/28 и 41/49 соответственно), длительности диабета (9,9±3,28, 9±3,7 лет) и уровню HbA1c  10,2±0,21, 9,8±0,19 % на момент обследования.

Таблица 2

Распределение генотипов  С677Т полиморфизма гена МТГФР

у больных с ДН и без диабетического поражения почек

Распределение генотипов*

n (%)

СС

СТ

ТТ

Больные с ДН
n=51

19

(37,2)

21

(41,2)

11

(21,6)

Больные без ДН
n=90

56

(62,2)

29

(32,2)

5

(5,6)

                       *р<0,004

Как видно из приведенных данных, выявлена достоверно более высокая частота встречаемости ТТ генотипа (р<0,004) у больных с ДН. Распределение генотипов соответствовало равновесию Харди-Вайнберга. Полученные данные свидетельствуют об ассоциации гомозиготного носительства С677Т полиморфизма гена МТГФР (ТТ генотип) с ДН.

       В последние десятилетия приложены значительные усилия по изучению ассоциаций различных генетических маркеров с развитием ДН (Doria A. et al., 1995; Кондратьев Я.Ю. и соавт., 1998). Однако использование результатов исследований в клинической практике достаточно ограничено. Для применения в практически действующую систему ранней диагностики нефропатии при СД 1 типа необходима дополнительная и достаточно убедительная аргументация. В связи с этим нами был предпринят II этап исследования, в ходе которого проведено 7-летнее наблюдение детей и подростков с СД 1 типа с различными аллельными вариантами С677Т полиморфизма гена МТГФР. В начале исследования 98 пациентам было проведено генотипирование, по результатам которого больные были разделены на 3 группы – гомозиготные носители нормального аллеля – СС генотип (36),  гетерозиготы СТ-генотип (41) и гомозиготные носители полиморфного аллеля (21). Больные с ТТ генотипом представляли собой «группу наследственного риска» по развитию ДН.

Результаты проспективного 7-летнего наблюдения пациентов с СД 1 типа представлены в табл. 3.

Как видно из представленных в таблице 3 данных, выявлена достоверно более высокая частота ДН у  лиц из группы «наследственного риска», по сравнению с больными, имеющими СС и СТ генотип (р<0,05).

Таблица 3

Частота встречаемости ДН у больных с различными генотипами МТГФР

(результаты 7-летнего наблюдения)

Генотипы//наличие ДН

1-я группа
n (%)

2-я группа
n (%)

СС (n)+СТ (n)

8 (10,5)

69 (89,5)

ТТ (n)

7 (33,3)

14 (66,7)

Примечание. р<0,01 (использован 2-квадрат по Пирсону)

СС, СТ, ТТ – различные генотипы МТГФР.

1-я группа – пациенты с ДН.

2-я группа – пациенты без ДН.

n – количество пациентов в группе.

Наблюдение в динамике детей и подростков с СД 1 типа показало  более высокую частоту развития ДН у лиц с ТТ генотипом гена МТГФР по сравнению с пациентами, имеющими СТ и СС генотипы. Различия достигли статистической достоверности (р<0,05). Полученные данные дополнительно показывают  значение гомозиготного носительства С677Т полиморфизма гена МТГФР (ТТ генотип) в формировании предрасположенности к ДН при СД 1 типа. Результаты исследования оправдывают целесообразность определения данного генетического маркера в клинической практике  у пациентов с СД 1 типа как одного из критериев прогноза развития  ДН.

Многочисленные данные исследований убедительно показывают, что наличие ТТ генотипа  приводит к закономерному повышению уровня гомоцистеина примерно в 2 раза по сравнению с СС-субъектами (Wrone E.M. et al.,2001; Fodinger M. et al., 2001). В опубликованных ранее результатах изучения влияния гомоцистеинемии на развитие диабетических осложнений (в т. ч. ДН) в различных исследованиях получены неоднозначные результаты (Neugebauer S. et al., 1998; Nemr R. et al., 2010). Возможным объяснением таких расхождений в полученных данных могут быть различия использованных методологических подходов, клиническая гетерогенность обследованных, этнические различия наследственных факторов, особенности характера питания в различных популяциях (Franco R.F. et al., 1998).

На III этапе обследовано 39 детей и подростков в возрасте от 11 до 18 лет. Были сформированы 3 группы: 1) – пациенты с ДН – 10 (4 мальчика и 6 девочек); 2) – 19 пациентов без диабетического поражения почек (10 мальчиков и 9 девочек); 3) – 10 практически здоровых детей (5 мальчиков и 5 девочек).

В ходе настоящего исследования было выявлено, что значения гомоцистеина были выше у больных с ДН (6,25±1,68 мкмоль/л) по сравнению с пациентами без ДН (5,65±1,39) и группой контроля (5,40±0,59) (р<0,05). Уровень гомоцистеина в плазме крови у пациентов с СД без нефропатии статистически значимо не отличался от аналогичного параметра у здоровых детей (р>0,05). Следует отметить, что исследуемые группы были близки по возрасту и условиям жизни, пациенты 1-й и 2-й групп статистически не различались по длительности СД и основным показателям метаболической компенсации, делая сопоставление корректным, более значимым для оценки, чем только сравнение со среднестатистическим данными литературы (Пшеничная К.И., Шабалов Н.П., 2005).

По результатам проведенного нами исследования следует отметить, что пациенты с показателями гомоцистеина, превышающими средневозрастную норму, встречались во всех исследуемых группах. Учитывая возраст обследуемых, не исключено развитие у них осложнений, в том числе ДН, с увеличением длительности СД. В связи с этим целесообразно наблюдать этих больных как «группу риска» диабетической микроангиопатии (преимущественно ДН), уделяя особое внимание метаболическому контролю, а также контролю и коррекции гомоцистеинемии.

На основании имеющихся данных на IV этапе исследования была оценена эффективность коррекции гомоцистеинемии. С этой целью был использован комплекс витаминов, включающий фолиевую кислоту (5 мг), витамин B6 (4 мг) и витамин B12 (0,006 мг). Курс лечения в группе подростков с СД 1 типа с повышенным уровнем гомоцистеина (n=8) составил 2 месяца. До начала терапии уровень гомоцистеина составлял 7,9±1,1 мкмоль/л, после курса лечения показатель достиг значений нормы – 5,1±0,3 мкмоль/л (р<0,01). Переносимость терапии была удовлетворительной. Однако следует отметить, что для подтверждения эффективности результатов лечения требуются большая выборка пациентов с СД 1 типа, в том числе, осложненном ДН, наблюдение больных в динамике.

Таким образом, результаты многоэтапного исследования свидетельствуют о целесообразности исследования С677Т полиморфизма гена МТГФР, концентрации гомоцистеина  в плазме у пациентов с СД 1 типа. Полученные данные  могут быть использованы при формировании «групп риска», профилактике и в комплексе лечения ДН у детей и подростков.

Профилактика и лечение ДН В положении Российского Консенсуса по терапии СД у детей и подростков (2010), разработанного с использованием материалов ISPAD, определено – использование современных методов инсулинотерапии, как наиболее эффективный и единственно возможный путь профилактики специфических осложнений СД 1 типа в детском возрасте. Мы изучали эффективность различных видов инсулинотерапии для профилактики развития ДН у детей и подростков. Были проанализированы истории болезни пациентов в возрасте 12–15 лет (n=157), находящихся под наблюдением в специализированном диабетологическом центре в период с 2001-2003 годы. Пациенты были разделены на 2 группы:  1-я группа – 72 пациента (33 мальчика и 29 девочек), получавших человеческие инсулины в интенсифицированном режиме; 2-я группа включала в себя 83 пациента (38 мальчиков и 45 девочек), заместительную терапию которым проводили с помощью интенсифицированной схемы инсулиновыми аналогами. Все пациенты прошли обучение в школе диабета, были мотивированы на компенсацию СД. На момент начала наблюдения в  исследуемых группах не было пациентов с  ДН, уровень HbA1c составлял 11,5±1,5 в 1-й группе, 11,9±1,7 – во 2-й группе. В дальнейшем контроль компенсации проводился 1 раз в 3 месяца, исследование МА – дважды в год. По данным исследования, при лечении препаратами человеческого инсулина число больных, достигших целевых значений HbA1c, увеличилось  на 6,5%. Применение аналогов инсулина в комплексном лечении подростков с СД 1 типа в течение трех лет привело к увеличению на 14,7% числа пациентов с удовлетворительной компенсацией заболевания. К завершению исследования значения HbA1c в 1-й и во 2-й группах составляли 9,5+1,3 и 8,1+1,1 соответственно (р<0,05). В период наблюдения частота выявления случаев ДН у подростков, получавших лечение препаратами человеческого инсулина, составила 9,7% и была более высокой по сравнению с группой больных, использовавших аналоги инсулина 6% (р<0,05).

Полученные результаты подтверждают данные исследований, свидетельствующие о высокой эффективности инсулиновых аналогов в достижении близких к целевым значениям показателям углеводного обмена, профилактике специфических осложнений СД 1 типа у детей и подростков (Danne T. et al., 2005; Башнина Е.Б., Ворохобина Н.В. и соавт., 2005; Дедов И.И. и соавт., 2010).

Согласно последним рекомендациям ISPAD, рекомендовано поддержание уровня HbA1c < 7,5% у пациентов с СД. Однако на практике достичь таких показателей чрезвычайно трудно, особенно у детей и подростков с лабильным течением заболевания, в связи с чем возникает необходимость введения в практику методов патогенетической терапии.

В настоящее время в большинстве научных исследований установлено, что терапия ДН ингибиторами АПФ представляет собой приоритетный метод лечения ДН, начиная со стадии МА (Tutuncu N.B. et al., 2001; Rossing, K.С. et al., 2002). Проведены десятки многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, доказывающих эффективность различных препаратов групп ингибиторов АПФ в терапии ДН (Parving, H.H. et al.; 2002; Remuzzi G.et al., 2006). Однако в цитируемых источниках мы недостаточно данных, касающихся научно обоснованного подхода к индивидуальному подбору патогенетической терапии ДН в стадии МА у детей и подростков.

В ходе исследования была проанализирована эффективность снижения суточной МА у 96 детей и подростков с ДН стадии МА. Больные получали  ингибиторы АПФ в рекомендуемых дозах течение 3–6 месяцев (Дедов И.И., 2007). Результаты оценены через 1, 3 и 6 месяцев (рис. 9). Через 1 месяц лечения в исследуемой группе было достигнуто достоверное снижение суточной альбуминурии (р<0,05). Эффективность снижения МА была различной у отдельных пациентов. У 74 больных отмечено уменьшение МА, из них у 49 пациентов – полная нормализация показателя МА (менее 30 мг/cут). У 20 пациентов суточная потеря белка уменьшилась, оставаясь патологической, и у 2-х человек после 1 месяца лечения ингибиторами АПФ суточная  альбуминурия осталась на прежнем уровне.

Рис. 9. Динамика снижения МА после 1, 3 и 6 мес лечения ингибиторами АПФ
больных с диабетической нефропатией  стадии микроальбуминурии.

Анализ результатов показал, что наиболее эффективное снижение МА отмечается у лиц с исходно меньшими показателями суточной альбуминурии. Так, у больных с МА до лечения в пределах 100 мг/сут (89±9,26) отмечалось достоверное снижение показателя до 23,31±7,33 уже после одного месяца терапии (р<0,05). В группе пациентов с MA более 100 мг/cут (123,01±11,01) снижение показателей МА в течение аналогичного периода лечения также достигло статистической достоверности (р<0,05). При этом показатель МА оставался патологическим в данной исследуемой подгруппе (56,25±8,63). Через 3 месяца терапии, у основного числа пациентов (n=76) были достигнуты значения альбуминурии в пределах референтных значений нормы, в большинстве случаев (n=71) достигнуто полное отсутствие альбумина в моче. У 20 подростков с показателями МА>30 мг/cут, лечение было продолжено до 6 месяцев по показаниям (патологическая МА). Следует отметить, что статистически значимых различий снижения альбуминурии при использовании курсов ингибиторов АПФ в течение 3 и 6 месяцев выявлено не было (р>0,05) (рис 9). Полученные данные позволяют сделать вывод, что длительность курса лечения (3 или 6 месяцев) препаратами данной группы необходимо решать индивидуально в каждом клиническом случае.

В ходе дальнейшего обследования был проведен контроль лечения через 3, 6, 12 месяцев после завершения курса ингибиторов АПФ у 65 детей и подростков. «Рецидив» МА (более 30 мг/сут) через 3 месяца выявлен у 13,9 % (n=9) пациентов; через 6 месяцев –  у 78,5% (n=51), спустя 12 месяцев 7,6% (n=5).

В цитируемых источниках отмечены различия эффективности терапии ДН препаратами группы ингибиторов АПФ. Одной из причин таких различий отмечены различия аллельных вариантов I/D полиморфизма гена АПФ (Parving H.H.et al, 1998). В дальнейшем проведен ряд исследований, показывающий противоречивые результаты (Schralapz M. et al., 2005). Нами не выявлено статистически значимых различий эффективности снижения МА при использовании препаратов данной группы в течение 3-х месяцев у 31 пациента ДН с различными генотипами АПФ (р>0,05).  

Наблюдение в динамике 42 пациентов (результаты 8-летнего проспективного наблюдения) с ДН в стадии МА с дебютом СД в детском возрасте показало, что у 90,5% (n=38) пациентов с доклинической стадией ДН не прогрессировала при регулярном скрининге и систематическом проведении курсов терапии ингибиторами АПФ в течение 3(6) месяцев. У 9,5% (n=4) имела место трансформация ДН стадии МА в стадию протеинурии с сохранной азотвыделительной функцией почек. Следует отметить, что развитие клинической нефропатии с симптомокомплексом нефротического синдрома было верифицировано у больных после достижения 18-летнего возраста.

В исследованиях показана целесообразность применения в лечении доклинической стадии ДН препаратов гликозаминогликанов (Barrowcliffe T.W. et al.,1995; Александрова Е.А., 2000). Имеются данные об уменьшении под действием гликозаминогликанов не только протеинурии, но и выраженности морфологических признаков ДН, что, по результатам G. Gambaro et al. (2000), является наиболее важным в реализации их нефропротективного эффекта.

В ходе нашего исследования мы изучали эффективность препарата сулодексид при лечении начинающейся ДН у подростков. Задачами работы являлось наблюдение динамики снижения МА после курса лечения сулодексидом, а также контроль результатов терапии в динамике. Нами было пролечено 27 больных с впервые выявленной нефропатией (15 лиц мужского, 12 –  женского пола) в возрасте от 12 до 18 лет (средний возраст 14,5±0,6 года), длительностью СД от 1 до 10 лет (4,6±1,4). К началу терапии все пациенты находились в стадии компенсации или субкомпенсации углеводного обмена. Уровень HbAlc составлял от 6,6 до 8,6% (7,8±0,5). Исходные значения МА от 41,6 до 120,0 мг/сут (94,7±6,6). Определение экскреции альбумина в ходе проведенного исследования осуществлено количественным методом конкурентного связывания ELISA. Препарат сулодексид больные получали по 1 ампуле (600 ЛПЛЕ) внутримышечно в течение 14 дней, 5 дней в неделю с двухдневным перерывом, затем по 500 ЛПЛЕ перорально – 14 дней.

В результате лечения сулодексидом у 25 больных отмечен антипротеинурический эффект. В целом в исследуемой группе к концу 4-й недели (после окончания приема капсульных форм) у больных отмечено достоверное снижение МА до 23±4,1 мг/cут по сравнению с исходными данными (94,7±6,6 мг/cут). Эффект терапии оставался практически неизменным спустя 4 недели после отмены сулодексида. Наибольший интерес представляют данные, полученные при определении МА через 12 месяцев после отмены препарата. При обследовании в динамике больных с положительным ответом на терапию сулодексидом у 17 из 25 пациентов через 12 месяцев показатель экскреции альбумина сохранился в пределах нормы (менее 30 мг/cут).

При сравнении динамики снижения показателей экскреции альбумина при использовании сулодексида в комплексе терапии с ингибиторами АПФ (n=28) и монотерапии ингибиторами АПФ (n=41) подростков с уже развивающейся ДН было достигнуто достоверное снижение альбуминурии в обеих группах (р<0,05). При этом уменьшение МА и длительность антипротеинурического эффекта в сравниваемых группах статистически не различались (р>0,05). Полученные данные позволяют сделать вывод о целесообразности использования препарата сулодексид в случаях впервые выявленной ДН в стадии МА. Таким образом, в нашем исследовании мы не получили научно обоснованных доказательств целесообразности применения данного препарата при дальнейшем развитии нефропатии у детей и подростков с СД.

В заключение считаем целесообразным обратиться к положениям Российского Консенсуса по терапии СД у детей и подростков (2010), в соответствии с которыми распространенность специфических осложнений СД достаточно высока уже в детском и подростковом возрасте. Патогенетические основы для развития этих осложнений у взрослых пациентов, заболевших СД с детства, также закладываются уже в детском возрасте. Полученные нами результаты согласуются с данными положениями, создают перспективную основу для дальнейших прикладных и фундаментальных исследований в изучении одного из основных специфических осложнений СД 1 типа у детей и подростков – нефропатии.

ВЫВОДЫ

  1. Изучение клинико-эпидемиологических показателей при сахарном диабете 1 типа в популяции детей и подростков Санкт-Петербурга позволяет приоритетными факторами риска развития диабетической нефропатии рассматривать: возраст начала полового развития, особенность соматотипа (высокий рост), женский пол.
  2. К неблагоприятным метаболическим факторам, определяющим развитие диабетической нефропатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа,  следует отнести высокую степень хронической гипергликемии (HbA1c>9%), более высокие значения уровня HbA1c на ранних сроках диабета.
  3. Гиперосмия вследствие гипергликемии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа сопровождается уменьшением концентрации ионов натрия и магния в сыворотке крови, но сохраняется константный уровень концентрации ионов калия и кальция.
  4. Ионный и осмотический гомеостаз у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа обеспечивается усилением реабсорбции свободной от натрия воды в почках.
  5. Вовлечение мозгового вещества почки при увеличении длительности сахарного диабета, доклинической стадии диабетической нефропатии у детей и подростков проявляется в уменьшении реабсорбции осмотически свободной воды.
  6. Транзиторная суточная микроальбминурия является неблагоприятным показателем клубочковой дисфункции при прогнозировании ранней стадии диабетической нефропатии при сахарном диабете 1 типа в детском возрасте.
  7. Наследственным фактором риска развития диабетической нефропатии является ассоциация с гомозиготным носительством С677Т полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы. Повышение уровня гомоцистеина в плазме крови имеет диагностическое значение на ранней стадии нефропатии при сахарном диабете 1 типа в детском возрасте.
  8. Профилактика прогрессирования диабетической нефропатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа основана на применении в доклинической стадии данного осложнения повторных курсов ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, сулодексида в дебюте нефропатии при условии компенсации нарушенного углеводного обмена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Приоритетными факторами при формировании группы риска по развитию диабетической нефропатии при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков  с последующим обследованием и наблюдением  следует считать возраст старше 11 лет, женский пол.
  2. В системе метаболического контроля пациентов с сахарным диабетом в детском возрасте рекомендуется учитывать показатели хронической гипергликемии, главным образом, на начальных сроках развития диабета. Наиболее значимым профилактическим мероприятием по развитию диабетической нефропатии у детей и подростков является компенсация нарушенного углеводного и липидного обмена сахарного диабета.
  3. В комплекс диагностических исследований пациентов группы риска по прогнозированию функционального состояния почки по поддержанию оптимального состояния водно-солевого обмена, концентрационной функции почки при ранней стадии диабетической нефропатии  целесообразно использовать  методы оценки клиренса свободной от натрия воды и осмотически свободной воды.
  4. При прогнозировании развития доклинической стадии диабетической нефропатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа следует учитывать факты транзиторной суточной микроальбуминурии. Повышение скорости клубочковой фильтрации в почках (гиперфильтрация) не является определяющим фактором риска диабетической нефропатии в детском возрасте.
  5. При определении наследственной предрасположенности к диабетической нефропатии в комплекс обследования целесообразно ввести типирование С677Т полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы, определение уровня гомоцистеина в плазме крови.
  6. В систему профилактики и лечения диабетической нефропатии в стадии микроальбуминурии рекомендуется наряду с поддержанием компенсации углеводного и липидного обмена применение трех-шести месячных повторных курсов ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, применения дополнительных методов патогенетической терапии по показаниям.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шуцкая Ж.В. Современные методы профилактики прогрессирования диабетической нефроангиопатии в детском возрасте / Ж.В. Шуцкая, А.В. Папаян // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 1998.– № 4. – С.45-49.

2. Шуцкая Ж.В. Роль гомоцистеинемии, обусловленной полиморфизмом гена МТГФР, в развитии диабетической нефропатии / Ж.В. Шуцкая, Н.С. Щербак, А.В. Папаян, Е.И. Шварц // Материалы II региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы детской уронефрологии» – Владивосток, 1998. – С.145-146.

3. Шуцкая Ж.В. Генетический анализ наследственной предрасположенности к развитию сосудистых осложнений при инсулинзависимом сахарном диабете / Ж.В. Шуцкая, Н.С. Щербак, Е.И. Шварц // Артериальная гипертензия. – 1999. – Т. 5, № 1. – С. 61-62.

4. Шуцкая Ж.В. Использование методов молекулярно-генетического анализа в доклинической диагностике диабетической нефропатии / Ж.В. Шуцкая, Н.С. Щербак, А.С. Стройкова , Е.И. Шварц // Материалы II съезда нефрологов России. – М., 1999. – С.335.

5. Shutskaya Zh.V. Methylentetrahydrofolate reductase gene polymorphism as a risk factor for diabetic nephropathy in IDDM patients / Shutskaya Zh.V., Schwartz E.I., Shcherbak N.S. // Moleс gen and metabol. –  1999. – Vol. 68 – P.375-378.

6. Шуцкая Ж.В. Инсерционно-делеционный полиморфизм гена АПФ в развитии и прогрессировании диабетической нефропатии / Ж.В. Шуцкая, А.С. Стройкова, А.В. Папаян, Е.И. Шварц // Материалы IV Всероссийского конгресса эндокринологов – М., 2001. –  С.247.

7. Шуцкая Ж.В. Каптоприл в лечении начинающейся диабетической нефропатии у детей с сахарным диабетом I типа / Ж.В. Шуцкая, А.В. Папаян // Материалы IX Всероссийской конференции по физиологии почек и водно-солевого обмена. – СПб., 2001. – С.162.                

8. Шуцкая Ж.В. Влияние различных генотипов АПФ на динамику снижения микроальбуминурии у детей с диабетической нефропатией при лечении каптоприлом / Ж.В. Шуцкая, Е.И. Шварц, А.В. Папаян // Материалы IX Всероссийской конференции по физиологии почек и водно-солевого обмена. – СПб., 2001. – С.162.        

9. Шуцкая Ж.В. Отсутствие клинико-временного параллелизма в развитии диабетической нефро-и ретинопатии при сахарном диабете I типа / Ж.В. Шуцкая, Е.И. Шварц, А.В. Папаян  // Материалы IX Всероссийской конференции по физиологии почек и водно-солевого обмена. – СПб., 2001. – С.162-163.        

10. Шуцкая Ж.В. Случай «асинхронного» диабетического поражения сосудов почек и сетчатки у пациента с сахарным диабетом 1 типа / Ж.В. Шуцкая, Е.И. Шварц, А.В. Папаян // Материалы конгресса «Международная школа по детской нефрологии». – Владивосток, 2001. – С.149.

11. Шуцкая Ж.В. Эффективность и отдаленные результаты лечения препаратом Сулодексид подростков с начинающейся диабетической нефропатией / Ж.В. Шуцкая, А.С. Стройкова  // Материалы II Всероссийского конгресса педиатров-нефрологов. – М., 2002. – С.130-131.

12. Шуцкая Ж.В. Результаты лечения препаратом сулодексид подростков с начинающейся диабетической нефропатией / Ж.В. Шуцкая, М.В. Бурмакин, А.С. Стройкова // Материалы III конгресса педиатров-нефрологов России. – СПб., 2003. – С. 171.

13. Шуцкая Ж.В. Влияние инсерционно-делеционного полиморфизма гена АПФ на развитие, прогрессирование и эффективность терапии диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 1 типа / Ж.В. Шуцкая, О.О. Егорова, Ю.Г. Надь // Артериальная гипертензия. – 2004. – Т. 10, № 4. – С.19-23.

14. Шуцкая Ж.В. Результаты наблюдения в динамике больных СД I типа с наследственной предрасположенностью к диабетической нефропатии (ТТ генотип МТГФР) / Ж.В. Шуцкая , Т.А. Дубинина // Материалы Всероссийского Конгресса детских эндокринологов. – М., 2005. – С.70.

15. Шуцкая Ж.В. 6-летний катамнез детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа, имеющих ТТ генотип МТГФР/ Ж.В. Шуцкая, Е.Б. Башнина, Н.Д. Савенкова // Материалы VI Российского конгресса по детской нефрологии. – М., 2007. – С.110-111.

16. Шуцкая Ж.В. Распространенность диабетической нефропатии у больных с аллельными вариантами C667T полиморфизма гена МТГФР по результатам 7-летнего катамнеза / Ж.В. Шуцкая, Е.Б. Башнина, Н.Д. Савенкова // Нефрология. – 2008. – Т. 12, № 1. – С.36-39.

17. Шуцкая Ж.В. Роль почек в регуляции осмоляльности и концентрации катионов в сыворотке крови при гипергликемии / Ж.В. Шуцкая, Е.И. Шахматова, А.А. Кузнецова, Ю.В. Наточин // Физиология человека. – 2008. – Т. 34, № 5. – С.73-79.

18. Шуцкая Ж.В. Новый подход к оценке концентрационной способности почек при сахарном диабете у детей / Ю.В. Наточин, Ж.В. Шуцкая, А.А. Кузнецова // Сахарный диабет. – 2008. – № 4. – С.42-44.

19. Шуцкая Ж.В. Функция почек по стабилизации водно-солевого обмена при гипер-гликемии / Ж.В. Шуцкая, Е.И. Шахматова, А.А. Кузнецова // Материалы VI Всероссийской конференции РАН с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем», посвящённой 50-летию открытия А.М. Уголевым мембранного пищеварения. –  СПб., 2008. – C.221.

20. Шуцкая Ж.В. Гомоцистеинемия как фактор риска диабетической нефропатии у детей и подростков // Артериальная гипертензия. – 2008.– Т.14, № 4. – С.320-323.

21. Шуцкая Ж.В. Влияние гомоцистеинемии на развитие диабетической нефро- и ретинопатии у подростков / Ж.В. Шуцкая, Е.Б. Башнина, О.В. Мочкина // Сахарный диабет. – 2009. – №1. – С.54-55.

22. Шуцкая Ж.В. Диабетическая нефропатия у детей и подростков: особенности диагностики и лечения // Педиатрия. – 2009.– Т. 87, № 3. – С.100-104.

23. Шуцкая Ж.В. Применение витаминов группы В для коррекции гомоцистеинемии у подростков с сахарным диабетом 1 типа / Ж.В. Шуцкая, Е.Б. Башнина, О.В Мочкина. // Материалы VI Всероссийской научно-практической конфереции. – СПб., 2009. – С.94.

24. Шуцкая Ж.В. Диабетическая нефропатия // В кн.: Папаян А.В., Савенкова Н.Д. «Клиническая нефрология детского возраста». – СПб.: Левша, 2009. – С. 378–385.

25. Шуцкая Ж.В. Частота выявления диабетической нефропатии у детей с гиперфильтрацией и персистирующей микроальбуминурией (результаты 9-летнего наблюдения) / Ж.В. Шуцкая, Е.Б. Башнина, Т.Ю. Трясова // Материалы XIV Конгресса педиатров России. – М., 2010. – С.236.

26. Шуцкая Ж.В. Результаты исследования С677Т полиморфизма гена МТГФР, гомоцистеина в клинической практике детей и подростков с диабетической нефропатией // Материалы IV Международной научно-практической конференции «Наука и современность». – Новосибирск, 2010. – С.177-181.

27. Шуцкая Ж.В. Прогностическое значение гиперфильтрации и транзиторной микроальбуминурии в развитии диабетической нефропатии у детей и подростков // Вопросы диагностики в педиатрии. – 2010. – Т. 2, № 4. – С.52-55.

28. Шуцкая Ж.В. Влияние дислипидемии в патогенезе диабетической нефропатии у детей и подростков при сахарном диабете 1 типа / Ж.В. Шуцкая, Н.В. Ворохобина, Е.Б. Башнина // Материалы Юбилейной научно-практической конференции с международным участием «От фундаментальных исследований – к инновационным медицинским технологиям». – СПб., 2010. – С.19.

29. Шуцкая Ж.В. Роль гомоцистеинемии в развитии диабетической нефропатии у детей и подростков / Ж.В. Шуцкая, Е.Б. Башнина // Материалы Юбилейной научно-практической конференции с международным участием «От фундаментальных исследований – к инновационным медицинским технологиям». – СПб., 2010. – С.131.

30. Шуцкая Ж.В. Значение транзиторной микроальбуминурии в развитии диабетической нефропатии при сахарном диабете 1 типа // Эфферентная терапия. – 2010. – Т.16, № 4. – С.3-5.

УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АД – артериальное давление

АПФ – ангиотензинпревращающий фермент

ДН – диабетическая нефропатия

ДР – диабетическая ретинопатия

  ЛПВП  – липопротеиды высокой плотности

ЛПНП  – липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП – липопротеиды очень низкой плотности

МА – микроальбуминурия

МТГФР – метилентетрагидрофолатредуктаза

СД – сахарный диабет

I/D –  полиморфизм гена АПФ – инсерционно-делеционный полиморфизм гена АПФ

HbA1C – гликированный гемоглобин




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.