WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


 

На правах рукописи

КИЧИГИНА МАРИЯ ЮРЬЕВНА

ПЕРВИЧНАЯ МЕДИАСТИНАЛЬНАЯ В-КРУПНОКЛЕТОЧНАЯ ЛИМФОМА И ЛИМФОМА ХОДЖКИНА: КЛИНИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

(14. 01. 12 – онкология)

А в т о р е ф е р а т

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2012

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук  Тумян Гаяне Сепуговна

доктор биологических наук  Ковригина Алла Михайловна

Официальные оппоненты:

Кадагидзе Заира Григорьевна  доктор медицинских наук, профессор, заведующая централизованным клинико-лабораторным отделом ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН

Сусулева Наталья Александровна  доктор медицинских наук, профессор, заведующая учебной частью кафедры детской онкологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «___»________2012 г. в «__» часов

на заседании диссертационного совета (Д.001.017.01) при ФГБУ «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 23).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24).

Автореферат разослан  «___»________201__г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор  Шишкин Юрий Владимирович



Актуальность работы.

  Лимфопролиферативные заболевания Т- и В-клеточного происхождения составляют примерно 25% от общего числа злокачественных опухолей средостения, из них более 80% приходится на долю В-крупноклеточных лимфом – лимфомы Ходжина и первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомы. Являясь самостоятельными нозологическими формами, эти два заболевания демонстрируют целый ряд общих клинических, морфоиммунологических и молекулярно-биологических признаков. Молодой возраст больных, преимущественная локализация основного массива опухоли в пределах ограниченного пространства переднего верхнего средостения, инфильтративный рост с вовлечением прилежащих органов и тканей обуславливают развитие похожей клинической картины.

  Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома (ПМВКЛ) характеризуется диффузной опухолевой инфильтрацией лимфоидными клетками среднего и крупного размера с морфологией центробластов и/или иммунобластов в различных количественных соотношениях. Могут встречаться крупные многоядерные формы типа клеток Березовского-Рид-Штернберга. Так же, как и при лимфоме Ходжкина (ЛХ), характерным признаком является стромальный склероз, часто обнаруживаются очаги некроза.

  При иммуногистохимическом исследовании опухолевой ткани больных ПМВКЛ наблюдается экспрессия основных В-клеточных антигенов (CD19, CD20, CD22, CD79a), отсутствие экспрессии СD10, CD21 и поверхностных иммуноглобулинов. В отличие от диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВКЛ), опухолевые клетки ПМВКЛ экспрессируют активационный антиген CD23, который является типичным маркером для большинства В-лимфоцитов мозгового слоя тимуса. При ПМВКЛ, в отличие от ЛХ, отмечается невыраженная, гетерогенная мембранная экспрессия  антигена CD30, dot-like реакция, как правило, отсутствует.

  Опухолевые клетки при ПМВКЛ характеризуются уникальным профилем экспрессии генов,  в целом отличным от ДВКЛ и имеющим большое сходство с молекулярным портретом клеток Березовского-Рид-Штернберга при ЛХ. Более одной трети ключевых генов, (MAL, FIG1, PDL2, TARC), экспрессирующихся при ПМВКЛ, типичны и для ЛХ. Все вышесказанное подтверждает гипотезу о возможном существовании единой клетки-предшественницы тимического происхождения при ПМВКЛ и ЛХ с преимущественным поражением средостения.

  Таким образом, накопленные данные о сходстве клинических проявлений,  открытие общих генетических нарушений и механизмов опухолевой трансформации заставляют обратить пристальное внимание и взглянуть под иным углом зрения на две отдельные нозологические формы: лимфому Ходжкина с преимущественным вовлечением средостения и первичную медиастинальную В-крупноклеточную лимфому. Локализация процесса в средостении, наличие склероза и некроза в опухолевой ткани при ЛХ и ПМВКЛ требуют тщательного изучения дифференциально-диагностических критериев разграничения этих вариантов крупноклеточных лимфом.

Несмотря на схожесть клинических и биологических характеристик, результаты терапии больных ПМВКЛ и ЛХ с вовлечением средостения  значительно различаются. Дифференцированный подход к терапии с учетом объема опухолевой массы и определения группы риска больных, значительно повысил эффективность лечения ЛХ. Достижения в этой области, позволяющие добиваться полного излечения большей части пациентов,  побуждают к поиску таких же эффективных терапевтических подходов к больным ПМВКЛ и представляют актуальную проблему сегодняшней онкогематологии.

Цель исследования.

  Целью настоящего исследования явилось изучить клинические и морфоиммунологические особенности первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы и лимфомы Ходжкина с преимущественным поражением средостения. 

Задачи исследования.

  1. Выделить группы больных с В-крупноклеточными лимфомами и преимущественным поражением средостения.
  2. Сопоставить морфологические и иммуногистохимические характеристики опухолевой ткани больных первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой и лимфомой Ходжкина с вовлечением средостения.
  3. Изучить дифференциально-диагностические критерии, в частности, частоту и уровень экспрессии маркеров CD20, CD10, CD11c, CD23, MUM1, с-REL и TRAF1 при первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфоме и лимфоме Ходжкина.
  4. Оценить эффективность современных программ лечения больных первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой и лимфомой Ходжкина с учетом различных прогностических факторов.
  5. Провести клинические и морфоиммунологические параллели между первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой и лимфомой Ходжкина с поражением средостения.

Научная новизна и практическая значимость.

  Впервые на большом клиническом материале (144 первичных больных) проведен клинический и морфоиммунологический анализ двух наиболее распространенных вариантов В-крупноклеточных лимфом средостения. Показано, что все случаи  лимфомы Ходжкина с поражением средостения представлены гистологическим вариантом – нодулярный склероз. Установлено, что морфологический полиморфизм первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы включает в себя признаки, характерные для лимфомы Ходжкина, а значит, четкая дифференциальная диагностика возможна только при проведении иммуногистохимического исследования. «Ключевыми» диагностическими маркерами для первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы следует считать коэкспрессию CD23 (выявлена в 74%), CD11c (90%), CD30 (мембранная реакция выявлена в 58% случаев). Маркеры c-REL и TRAF1 имеют важное дополнительное дифференциально-диагностическое значение и, в сложных случаях, должны входить в диагностическую панель иммуногистохимического исследования. В 26% случаев лимфомы Ходжкина была выявлена экспрессия антигена CD20, что может создавать новые терапевтические возможности для лечения этого варианта заболевания. На собственном материале оценены и сопоставлены непосредственные и отдаленные результаты различных, в том числе интенсивных, программ лечения первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы, показана эффективность использования анти-CD20 моноклональных антител (ритуксимаб). 

Апробация диссертации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены 04 октября 2011г. на совместной научной конференции с участием сотрудников отделения химиотерапии гемобластозов, радиологического отделения, лаборатории иммунологии гемопоэза, отдела патологической анатомии опухолей человека РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН,  отделения химиотерапии гемобластозов НИИ детской онкологии и гематологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, кафедры онкологии Российской Медицинской Академии Последипломного Образования и кафедры онкологии Первого Московского Государственного Медицинского Университета им. И.М. Сеченова.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 научных работ.

Объем и структура диссертации.  Диссертация состоит из введения, 4 глав с обзором литературы, изложением материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы. Работа изложена на 143 страницах машинописного текста, содержит 28 таблиц и 64 рисунка. Библиографический указатель включает 4 отечественных и 82 зарубежных источников.

Содержание работы

Материалы и методы исследования. В работу вошли данные клинического анализа и результаты морфологического исследования материала биопсии 144 больных ПМВКЛ и ЛХ с поражением средостения, которые наблюдались в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 2000 г. по 2010 г.  С целью уточнения распространенности опухоли перед началом лечения и оценки ответа на терапию все пациенты проходили ряд обследований: рентгенологическое и компьютерно-томографическое исследование органов грудной клетки, гастроскопия, фибролярингоскопия, ультразвуковое исследование сердца, периферических лимфатических узлов, органов брюшной полости и малого таза, трепанобиопсия подвздошной кости.

Диагноз ПМВКЛ или ЛХ устанавливался на основании гистологического исследования опухолевой ткани. При ПМВКЛ оценивался  характер роста опухоли, наличие кольцевидного коллагенового или альвеолярного фиброза, некроза, клеточный состав опухолевой ткани. При ЛХ изучалась степень выраженности эозинофильной инфильтрации, проводилась градация с выделением двух типов нодулярного склероза в соответствии с критериями Британской группы по изучению лимфом (BNLI) - NSI/(Grade 1) и NSII/(Grade 2). У 92 из 144 больных оценивались результаты иммуногистохимического исследования репрезентативного материала опухолевой ткани. Для дифференциальной диагностики крупноклеточных лимфом средостения использовалась расширенная панель антител: CD3, CD10, CD11c, CD15, CD20, CD23, CD30, PAX5, CD45, MuM.1, HLA-DR, Ki-67. При наличии сохранного материала в достаточном объеме дополнительно исследовались маркеры активации сигнального пути NF-B (с-REL и TRAF1), отражающие молекулярные механизмы патогенеза опухоли.

Стадирование заболевания проводилось в соответствии с классификацией, предложенной в Ann-Arbor (1971г.), дополненной в Costwald (1989г.) для пациентов ЛХ и адаптированной для пациентов ПМВКЛ [DeVita V.T., 2001; Mauch P., 1999]. При верификации у больных ПМВКЛ с локальной опухолевой инвазией прилежащих структур внутри средостения, в том числе плевры, перикарда, легочной ткани и мягких тканей передней грудной стенки, устанавливалась II Е стадия заболевания [Savage K.J. et al., 2005].

Массивным (bulky) считалось поражение средостения, если по данным компьютерной томографии определялось наличие опухолевого поражения, равное или превышающее 6 см в диаметре [Zinzani P.L., 1999] и/или медиастинально-торакальный индекс (МТИ) превышал или был равен 0,33.

При ПМВКЛ проводилась оценка международного прогностического индекса (International Prognostic Index - IPI) и адаптированного к возрасту IPI (age-adjusted IPI).





В соответствии с рекомендациями GHSG (German Hodgkin’s lymphoma Study Group - Германская группа по изучению лимфомы Ходжкина) для выбора адекватного объема лечения все больные лимфомой Ходжкина были разделены на три прогностические группы: благоприятную, промежуточную и неблагоприятную.

Лечение пациентов ПМВКЛ проводилось по программам MACOP-B+R  и  CHOP+R. Контроль результатов осуществлялся после 4, 8 и 12 недель терапии по схеме МАСОР-В и после 2, 4, 6 и 8 курсов лечения в режиме СНОР.

В зависимости от прогностической группы больные ЛХ получали химиотерапию по следующим режимам: ABVD, BEACOPP-21, BEACOPP-14.

Всем пациентам не позднее 28 дня после завершения лекарственного лечения при условии достижения полной или частичной ремиссии проводилась лучевая терапия на зоны первичного поражения. Облучение выполнялось на базе отдела радиационной онкологии и радиологического отделения РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Разовая очаговая доза облучения составляла 2Гр, суммарная очаговая доза от 30 до 36Гр. Облучение проводилось 1 раз в день, 5 дней в неделю.

Непосредственные осложнения лечения оценивались в соответствии со шкалой токсичности по критериям CTC-NCIC v.3.0 [Common Toxicity Criteria of National Cancer Institute, 2005].

Оценка эффективности противоопухолевого лечения выполнялась согласно рекомендациям международной рабочей группы [Cheson B.D., 1999].

При анализе отдаленных результатов лечения использовались  следующие критерии:

Бессобытийная выживаемость (EFS - event free survival) рассчитывалась от даты начала лечения до любого нежелательного события (прогрессирование, отсутствие ремиссии после завершения лечения, осложнения, вызвавшие прекращение лечения, рецидив, смерть от любой причины) или последней явки больного;

Выживаемость без прогрессирования (PFS - progression free survival) рассчитывалась от момента включения больного в исследование до прогрессирования, смерти от лимфомы или до даты последней явки больного;

Общая выживаемость (OS - overall survival) рассчитывалась от даты начала лечения до смерти от любой причины или до даты последней явки больного [Cheson B.D., 2007].

Статистическая обработка результатов исследования выполнялась с использованием программы SPSS на основе созданной базы данных. Оценка включала корреляционный анализ, сравнение средних, анализ по таблицам сопряженности признаков с применением критерия 2. Построение кривых выживаемости осуществлялось по методике Kaplan-Мeier.

Результаты исследования и обсуждение.

  При морфологическом исследовании  опухолевой ткани у 86 из 144 пациентов (60%) крупноклеточными лимфомами средостения был установлен диагноз ПМВКЛ. Морфологическое своеобразие ПМВКЛ определяется преимущественно диффузным ростом опухоли с наличием альвеолярного фиброза (74%) и очагов некроза (60%). Клеточный состав опухоли может быть представлен тремя цитоморфологическими вариантами: центробластный (36%), смешанно-клеточный (57%) и полиморфноклеточный (7%). Последний, редкий вариант опухоли с присутствием лакунарных клеток и крупных многоядерных форм типа клеток Березовского-Рид-Штернберга морфологически сходен с лимфомой Ходжкина.

Диагноз лимфомы Ходжкина установлен у 58 из 144 пациентов (40%) с преимущественным опухолевым поражением средостения. Все случаи ЛХ соответствовали по гистологическим признакам только варианту с нодулярным склерозом. В 45% случаев из них диагностирован неблагоприятный второй тип нодулярного склероза (NSII) c обширными полями фиброза и наличием очагов некроза.

При анализе степени выраженности эозинофильной инфильтрации опухолевой ткани при ЛХ выделены три основных варианта: со слабой эозинофильной инфильтрацией - 15 (26%), с умеренно выраженной - 20 (35%) и с выраженной эозинофильной инфильтрацией - 23 (39%) случая.

Иммуногистохимическое исследование было проведено на репрезентативном материале 92 пациентов с массивным и преимущественным поражением средостения. Опухолевый субстрат ПМВКЛ характеризовался следующей иммуногистохимической картиной: пан-В-клеточный маркер CD20 присутствовал во всех случаях (интенсивная мембранная реакция), антиген CD3 был всегда отрицателен, положительная реакция отмечалась с дискретно расположенными среди опухолевой ткани Т-лимфоцитами.  Реакция с антигеном CD10 изучалась в 44 случаях, причем опухолевые клетки практически всегда (95,5%) не экспрессировали данный антиген. Проводилась оценка экспрессии опухолевыми клетками при ПМВКЛ  антигена CD11c (молекула адгезии, член суперсемейства интегринов). В 28 (90%) образцах отмечалась положительная реакция c маркером CD11c. Коэкспрессия  антигена CD23 определялась в 42 (74%) случаях. Степень выраженности реакции с данным антигеном была неоднородной - от яркой мономорфной до слабой, проявлявшейся только в части опухолевых клеток (мембранная реакция).  В 36 случаях ПМВКЛ изучалась коэкспрессия антигена CD30, из них в 21 (58%) реакция была положительной. Общелейкоцитарный антиген CD45 исследовался в 47 случаях и во всех 47 (100%) был позитивен.

Экспрессия маркера MuM1/IRF4 в нашем исследовании изучалась в 45 случаях и была однородно позитивна в 43 из 45 (95,6%) образцах ПМВКЛ. Позитивная реакция опухолевых клеток с PAX5  в виде  интенсивной ядерной реакции была выявлена  во всех изученных 47 (100%) случаях. Степень экспрессии HLA-DR определялась в 30 случаях и колебалась в опухолевых клетках от 10% до 100%. В 24 (80%) случаях позитивная реакция составляла более  50% клеток опухолевой популяции, только в 6 (20%) - не достигла 50%. Маркер пролиферативной активности опухолевых клеток Ki-67 был позитивен в среднем в 60-80% опухолевых клеток.

Опухолевый субстрат с морфологически установленным диагнозом ЛХ (23 образца) имел следующие иммуногистохимические характеристики: реакция с CD3 была отрицательна в опухолевых клетках  в 100% исследованных биопсий.  Во всех 23 случаях ЛХ  крупные опухолевые клетки  экспрессировали  CD15 и CD30 (мембранная, цитоплазматическая, dot-like-реакция в зоне аппарата Гольджи). Опухолевые клетки слабо экспрессировали В-клеточный транскрипционный фактор PAX5 (по сравнению с В-клетками реактивного микроокружения – интенсивная ядерная экспрессия).

Антиген CD20 изучался во всех 23 (100%) случаях ЛХ.  Положительная экспрессия антигена CD20  выявлена у 6 (26%) пациентов. Реакция оценивалась как  положительная при наличии позитивной экспрессии CD20 более чем в 10% опухолевых клеток. Степень экспрессии не была однородна:  в 2 случаях слабая,  составлявшей чуть более 10%,  в 3 - гетерогенная реакция отмечалась в 30-40% опухолевых клеток, в одном случае отмечена выраженная экспрессия в 90-100% клеток. 

Важное дифференциально-диагностическое значение при ПМВКЛ и ЛХ имеет определение маркеров активации сигнального пути NF-B (c-REL и TRAF-1) характеризующих молекулярные этапы лимфомогенеза. Эти маркеры  исследовались в опухолевой ткани при наличии сохранного, репрезентативного по объему диагностического  материала. Ядерная локализация онкопротеина с-REL выявлена в 77%, а цитоплазматический онкопротеин TRAF1 определялся в 80% случаев ПМВКЛ. Во всех образцах опухолевой ткани при ЛХ отмечалась цитоплазматическая реакция с TRAF1 при отсутствии ядерной локализации онкопротеина с-REL (таблица №1). 

Таблица №1

Сравнительная характеристика экспрессии маркеров с-REL и TRAF-1 в опухолевых клетках ПМВКЛ и ЛХ

Маркеры активации сигнального пути NF-B

ПМВКЛ

ЛХ

c-REL

(ядерная экспрессия)

24 (77%)

Не обнаружена

TRAF1

(цитоплазматическая экспрессия)

27 (80%)

23 (100%)

 

Данные сравнительного анализа иммуногистохимического исследования опухолевого субстрата при ПМВКЛ и ЛХ приводятся в таблице №2.

Таблица №2

Сравнительная характеристика опухолевого субстрата ПМВКЛ и ЛХ

Маркер

ПМВКЛ

Лимфома Ходжкина

CD3

-

-

CD10

-/+

-

CD11c

+

Не определялся

CD15

-

+

CD20

+

-/+

CD23

+

-

CD30

Мембранная реакция

Мембранная, цитоплазматическая, dot-like реакция

PAX5

Интенсивная ядерная реакция

Слабая ядерная экспрессия

CD45

+

-

MuM.1

+

Не определялся

HLA-DR

+

Не определялся

Ki-67

60-80%

Не определялся

c-REL

+ (ядерная экспрессия)

- (ядерная экспрессия не обнаружена)

TRAF1

+ (цитоплазматическая реакция)

+ (цитоплазматическая реакция)

В работе проанализированы клинические данные 86 пациентов с морфологически верифицированным диагнозом ПМВКЛ. В исследовании было 48 (56%) женщин и 38 (44%) мужчин. Возраст больных колебался от 15 до 63 лет (медиана 30 лет). Медиана наблюдения составила 32,5 месяца.

Для ПМВКЛ характерен быстрый рост опухоли с симптомами компрессии органов средостения и развитием дыхательной недостаточности. Ведущим клиническим проявлением заболевания был синдром сдавления верхней полой вены, который определялся в 39 (45%) случаях. Прорастание опухоли в магистральные сосуды отмечено у 18 (21%) больных,  у 14 (16%) -  определялись тромбозы вен верхней конечности. Сочетание синдрома верхней полой вены с инвазией стенки сосудов средостения выявлено у 11 (13%) пациентов. Сочетание тромбоза и инвазии сосудов отмечено в 4 (5%) случаях. Наличие выпота в плевральной и перикардиальной полости выявлялось одинаково часто: плеврит в 32 (37%), перикардит в 31 (36%) случае. Сочетание плеврита и перикардита отмечено у 21 (24%) пациента.

У всех больных ПМВКЛ диагностировано массивное поражение средостения, причем у  64 (74%) больных размер опухоли превышал 10см в диаметре. Помимо поражения средостения, у 51 (59%) больного определялись увеличенные лимфатические узлы в шейно-надключичной области, у 17 (20%) – в подмышечных областях. Вовлечение забрюшинных лимфатических узлов выявлялось значительно реже (9 больных - 11%), у 2 больных были увеличенные подвздошные лимфатические узлы.

У большинства пациентов ПМВКЛ отмечался местно-локализованный опухолевый процесс в пределах переднего верхнего средостения с вовлечением органов грудной клетки: I-IIE стадии установлены у 54 (63%), III стадия - у 3 (3%) и IV стадия заболевания у 29 (34%) больных. Экстанодальные вовлечения  выявлены у 68 (79%) больных ПМВКЛ. Поражение органов вне средостения в дебюте болезни отмечено у 13 (15%) пациентов, причем у 3 (4%) имело место вовлечение нескольких экстранодальных органов за пределами средостения. Наиболее часто отмечалось поражение легочной ткани - 56 больных (65%), у 33 (38%) пациентов было вовлечении перикарда и у 25 (29%) – плевры. В убывающей последовательности следовали остальные экстранодальные локализации: мягкие ткани передней грудной стенки - 21 (24%), щитовидная железа - 5 (6%), органы желудочно-кишечного тракта - 4 (5%), надпочечники - 4 (5%), почки - 3 (4%), яичники - 2 (2%), кости - 1 (1,2%), печень - 1 (1,2%). Поражение центральной нервной системы выявлено у 5 пациентов (6%) и только при прогрессировании заболевания.

Распределение больных по группам риска в зависимости от  международного прогностического индекса было следующим: низкая группа риска – 30 (35%), низкая промежуточная – 22 (26%), высокая промежуточная – 23 (27%), высокая  – 11 (12%) пациентов. В работе проводилась оценка международного прогностического индекса, соотнесенного с возрастом (age-adjusted - aaIPI). В группу низкого риска вошло 5 (6%) пациентов, низкого промежуточного - 29 (34%), высокого промежуточного - 29 (34%), группу высокого риска составила 23 (26%) больных. Таким образом, в соответствии с критериями IPI, более половины больных (61%) составили группы низкого и промежуточного низкого риска раннего прогрессирования. При распределении больных по системе aaIPI, низкую и низкую промежуточную группу составили всего лишь 34 (40%) пациента.

На разных исторических этапах больные ПМВКЛ получали лекарственное лечение по 4 различным программам: СНОР – 17 больных (20%), R-CHOP – 18 (21%), MACOP-B – 13 (15%) и R-MACOP-B – 38 (44%) больных (рисунок №1).

Рисунок №1

Методы лекарственной терапии

Один больной умер в процессе лечения без признаков болезни, полные или неподтвержденные полные ремиссии (ПР\нПР) в группе в целом достигнуты у 56 (66%) из 85 больных, частичные – у 13 (15%). Прогрессирование опухоли в процессе лечения и вскоре после него отмечено у 16 пациентов. Результаты лечения расценены как неудовлетворительные при использовании программы СНОР: только у 5 из 17 больных достигнуты ПР/нПР, резистентными к терапии оказались - 6. В то же время, остальные 3 программы (МАСОР-В, R-МАСОР-В, R-СНОР) оказались высоко эффективными и, что особенно важно, непосредственные результаты были приблизительно одинаковыми во всех группах: частота ПР/нПР составила 77%, 76% и 72% соответственно.

Изучено влияние различных факторов на непосредственные результаты лекарственной терапии при ПМВКЛ. Оказалось, что статистически значимыми признаками, ассоциированными с непосредственной эффективностью лечения, были стадия заболевания, международный прогностический индекс и возможность выполнения полной программы лечения. Так, при местно-локализованных стадиях заболевания без эффекта были пролечены 6 (11%) больных, а при распространенных стадиях – 10 (32%) больных.

Прогностический индекс больных ПМВКЛ, определяемый, как по шкале IPI, так  и aaIPI, достоверно влиял на эффективность лечения. Так, частота ПР\нПР составила 83% в группе больных с IPI=1 и 27% в группе высокого риска IPI>3 (р=0,001). Наличие у больных ПМВКЛ трех неблагоприятных факторов, определяемых по шкале ааIPI, также достоверно снижало частоту ПР\нПР с 100% до 41% (р=0,01).

В то же время, наличие симптомов интоксикации, синдрома компрессии верхней полой вены, плеврального или перикардиального выпота, повышение уровня ЛДГ или снижение гемоглобина, достоверно не влияли на эффективность терапии.

Более чем у половины больных (49 из 86 пациентов – 57%) в процессе противоопухолевого лечения развились различные осложнения. Эффективность лечения больных, завершивших полную программу лечения без существенного нарушения, составила 85%, при уменьшении объема лечения до 4 курсов СНОР+R или 8 недель МАСОР-В+R, общая эффективность снизилась до 22% ( р=0,01).

Трехлетняя выживаемость без прогрессирования (PFS) 86 больных ПМВКЛ составила 66%, общая выживаемость (OS) - 73%. Признаки прогрессирования заболевания наблюдались в первые 12 месяцев, поздних рецидивов не было. К моменту настоящего анализа умерли 19 (22%) больных.

В нашем исследовании 42 из 85 (49%) больных ПМВКЛ после завершения лекарственного лечения была выполнена позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Оказалось, что у 13 из 42 (31%) больных  определялись очаги патологического накопления радиопрепарата в остаточной опухоли средостения. Этот фактор имел важное прогностическое значение, причем независимо от типа лечения – PFS и OS были достоверно выше в группе ПЭТ-негативных больных (р=0,02). Так, трехлетняя PFS у ПЭТ-негативных больных составила 86%, а у ПЭТ-позитивных - 54%; трехлетняя OS была соответственно 86% и 58%. 

Лучевая терапия на область средостения + шейно-надключичные зоны  проведена 60 больным (70%). Оценить эффективность лучевой терапии в нашем исследовании невозможно, поскольку она проводилась по возможности всем больным, у которых был достигнут полный или частичный ответ на лекарственное воздействие.

Было изучено влияние лучевой терапии на отдаленные результаты лечения в группе 42 больных, которым выполнялась позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) до облучения. Оказалось, что из 13 ПЭТ-позитивных больных 12 получили облучение и у 6 (51%) вскоре был выявлен рецидив заболевания. Из 29 ПЭТ-негативных больных лучевую терапию получили 23 и только у 1 из 23 (4%) пациентов вскоре было выявлено прогрессирование ПМВКЛ. Если же облучение не проводилась у ПЭТ-негативных больных, то рецидивы отмечены у 3 из 6 больных (таблица №3). Несмотря на небольшое число наблюдений, создается впечатление, что лучевая терапия показана всем ПЭТ-негативным больным, и пока нет оснований от нее отказываться, и в то же время, облучение не является достаточно эффективным методом консолидации у ПЭТ-позитивных больных.

Таблица №3

Результаты комбинированной терапии в зависимости от результатов ПЭТ

ПЭТ активность

Число больных

Лучевая терапия

Частота рецидива

ПЭТ+

13

12

6  (51%)

ПЭТ-

29

23

1  (4%)

В процессе противоопухолевой терапии у 49 (57%) пациентов ПМВКЛ были отмечены одно или несколько осложнений, из них инфекционные (мукозиты, бронхиты, пневмонии) у 46 (53%), гематологические 3-4 степени - у 25 (30%), другие (метаболическая токсичность) - у 15 (17%) больных. Возбудителем инфекционных осложнений наиболее часто были бактерии - у 38 (44%) пациентов. Грибковые инфекции отмечены у 18 (21%), вирусные - у 4 (5%) больных.

Частота осложнений зависела от типа лекарственного лечения. Наиболее токсичной оказалась схема MACOP-B (у 10 из 13 больных – 77%) и R-MACOP-B (у 32 из 38 больных – 84%). Значительно реже были отмечены осложнения при лечении по схеме СНОР (18%) и R-CHOP (22%).

При проведении терапии по схеме МАСОР-В и R-MACOP-B соответственно у 9 (70%) и 31 (82%) больного были выявлены различные инфекционные осложнения, у 38 пациентов (44%) противоопухолевая терапия была прервана на 2 и более недели. В нашем наблюдении у одного больного в полной ремиссии после программы R-MACOP-B развился некроз головки бедренной кости, ассоциированный с длительной терапией глюкокортикостероидами. Полученные данные послужили основанием для модификации программы МАСОР-В в виде редукции дозы глюкокортикостероидов (вместо ежедневного 12-недельного приема больные стали получать преднизолон в течение 1, 3, 5, 7, 9 и 11 неделей).

В нашей работе анализировалось влияние различных факторов на отдаленные результаты лечения больных ПМВКЛ. Так, наличие экстранодального вовлечения само по себе никак не влияло на выживаемость больных – трехлетняя выживаемость без прогрессирования составила 65% как при наличии, так и при отсутствии экстранодальных поражений (р=0,8). В то же время, вовлечение органов за пределами грудной клетки, соответствующее IV стадии заболевания, достоверно снижало показатели выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS). Так, трехлетняя PFS при локальных стадиях составила 78%, при распространенных - 45% (р=0,001), трехлетняя OS была соответственно 82% и  49% (р=0,0001).

Симптомы интоксикации оказывали негативное влияние на течение заболевания. Так, при наличии Б-симптомов трехлетняя PFS составила 58%, а при отсутствии - 86% (р=0,03), трехлетняя OS была cоответственно 61% и 94% (р=0,01).

Высокий прогностический индекс является неблагоприятным фактором, влияющим на течение заболевания. Так, показатели трехлетней PFS и OS при IPI=1 составили 80% и 85%, при IPI=2 - 72%  и  75%, IPI=3 - 54% и 58%, в группе высокого  риска (IPI=4) – только 36%  и 44%  соответственно (р=0,01).

Отдаленные результаты лечения больных ПМВКЛ ассоциировались также и с международным прогностическим индексом, соотнесенным с возрастом. Так,  трехлетняя PFS  и  OS при aaIPI =1 составили 77% и 83%, при ааIPI=2 - 72%  и 73%, при IPI= 3 – 36% и 39% соответственно ( р=0,002 и р=0,004).

В то же время, присутствие симптомов компрессии верхней полой вены, высокий уровень ЛДГ, наличие плеврита и/или перикардита не оказывали достоверного влияния на прогноз заболевания (р>0,1). 

На основании статистического анализа полученных данных четко обозначены два наиболее важных фактора, влияющих на исход ПМВКЛ. Это метод лекарственного лечения и его непосредственная эффективность (рисунок №2). Трехлетняя общая выживаемость больных с ПР\нПР составила 95% (медиана не достигнута), с ЧР – 38% (медиана 36 месяцев), при отсутствии эффекта на первой линии терапии всего лишь 10% (медиана 12 месяцев – р=0,00001).

Рисунок №2

Общая выживаемость больных ПМВКЛ в зависимости от эффекта терапии

При анализе выживаемости больных без прогрессирования в зависимости от варианта лекарственной терапии, показано несомненное преимущество  интенсифицированных программ лечения, причем эта интенсификация может идти как по пути добавления анти CD20 моноклональных антител, так и при усилении режима химиотерапии.

Трехлетняя PFS в группе больных, получавших МАСОР-В, была 84% (медиана не достигнута), в группе СНОР - 27% (медиана 6 месяцев - р=0,004). Если же рассматривать трехлетнюю PFS в группе больных, получавших или нет ритуксимаб, то различия также оказались достоверными  - 72% и 52% соответственно (р=0,03 – рисунок №3).

Рисунок №3

Выживаемость без прогрессирования пациентов ПМВКЛ в зависимости от применения мабтеры

В то же время, добавление ритуксимаба изменило течение болезни только в группе больных, получавших СНОР – трехлетняя PFS возросла с 27% (медиана 6 месяцев) до 64% (р=0,01). Трехлетняя OS составила 30% (медиана 16 месяцев)  и 68%  соответственно (р=0,02). При проведении химиотерапии по схеме МАСОР-В добавление ритуксимаба существенно не изменило отдаленные результаты: трехлетняя PFS при лечении по схеме MACOP-B составила 84%, по программе R-MACOP-B – 76% (р=0,5), трехлетняя OS была 92% и 79% соответственно (р=0,2).

Таким образом, отдаленные результаты лечения больных ПМВКЛ  по программам МАСОР-В, R-МАСОР-В и R-СНОР оказались приблизительно одинаковыми и представлены на рисунке №4.

Рисунок №4

Общая выживаемость больных ПМВКЛ при лечении по программам МАСОР-В, R-МАСОР-В и R-СНОР

В нашей работе анализировались данные 58 пациентов лимфомой Ходжкина. Мужчин было 21 (36%), женщин 37 (64%), возраст колебался от 16 до 57 лет (медиана - 29 лет). Медиана наблюдения составила 47 месяцев.

Вовлечение лимфатических узлов средостения выявлено во всех 58 (100%) случаях, причем массивное поражение (МТИ0,33) отмечалось у 45 (77%) больных. У большинства больных ЛХ поражение средостения сопровождалось периферической лимфаденопатией: вовлечение шейных лимфатических узлов отмечено у 50 (86%), подмышечных -  у 16 (27%) пациентов. Поражение лимфатических узлов ниже диафрагмы отмечалось редко (5%). Симптомы интоксикации выявлены у 37 (64%) пациентов.

Преимущественно больные ЛХ в дебюте имели местно-локализованные стадии заболевания (39 пациентов - 67%), более редко регистрировались III (2 больных – 3,5%) и  IV стадии (17 больных – 28,5%). Вовлечение экстранодальных органов отмечено у 29 (50%) больных, причем у 12 - имело место прорастании опухоли из медиастинальных лимфатических узлов. В отличие от больных ПМВКЛ, отдаленных метастазов за пределами средостения при ЛХ не отмечено. Из экстранодальных зон выявлено поражение легочной ткани (31%), перикарда (15%), костей (6%), мягких тканей (5%), плевры (3%).

Значительно реже по сравнению с больными ПМВКЛ, при ЛХ определялся выпот в грудной клетке: плевриты отмечены у 10 (17%), перикардиты у 6 (10%) больных. Сочетание плеврита и перикардита наблюдалось в 5 (8,6%) случаях. Несмотря на то, что у большинства больных определялось массивное поражение средостения, тромбоз отмечался у 2 (4%), инвазия опухоли в магистральные сосуды у 8 (14%) пациентов. Синдром компрессии верхней полой вены был только у одного больного ЛХ.

Повышение уровня ЛДГ встречалось у 13 (22%) пациентов, повышение СОЭ в 24 (41%) случаях, снижение уровня гемоглобина в дебюте заболевания отмечено у  22 (38%) больных. 

С учетом распространенности заболевания (III-IV стадии), наличия массивного поражения средостения (bulky) и/или изолированного экстранодального вовлечения («Е»), 49 больных (84%) относились к группе с неблагоприятным прогнозом. Остальные 9 (15%) пациентов вошли в группу промежуточного прогноза.

Результаты терапии оценены у 58 (100%) пациентов лимфомой Ходжкина с поражением средостения. Вне зависимости от варианта проведенной терапии были получены следующие результаты: полные и неуверенные полные ремиссии (ПР\нПР) достигнуты у 32 (56%) больных,  частичные ремиссии  - в 23 (40%) случаях. У двух больных (4%) лечение без эффекта, 1 (2%) пациентка умерла в процессе терапии от инфекционных осложнений без признаков прогрессирования опухоли.

На момент анализа полученных данных, рецидив заболевания отмечен у 11 (19%) больных, 6 (10%) из них умерли в результате прогрессирования заболевания. Трехлетняя бессобытийная выживаемость пациентов ЛХ вне зависимости от проведенной терапии составила 81%, общая выживаемость -  90%.

В отличие от больных ПМВКЛ, при которой признаки прогрессирования заболевания наблюдались в первые 12 месяцев лечения, при ЛХ кривая бессобытийной выживаемости (ЕFS) со временем несколько снижается. Так, трехлетняя ЕFS составляет 81%, а пятилетняя  ЕFS – 75%.

Большинство больных ЛХ (43 пациента - 74%) получили терапию в режиме BEACOPP: 36 (62%) пациентов лечились по схеме BEACOPP-21, 7 (12%) – по программе ВЕАСОРР-14. Остальные 15 больных (27%) получали лечение по программам ABVD. У двух пациентов, получавших терапию по программе СНОР,  в дебюте заболевания был установлен иной диагноз.

Из-за небольшого числа наблюдений в каждой группе достоверно судить об эффективности различных режимов химиотерапии не представляется возможным. В отличие от пациентов ПМВКЛ, большинству больных ЛХ программа химиотерапии была проведена в полном объеме, только у 2 (4%) лечение было редуцировано в связи с осложнениями. 

Изучено влияние различных факторов на непосредственные и отдаленные результаты лекарственной терапии. Из всех проанализированных параметров только наличие плеврита достоверно снижало трехлетнюю OS больных ЛХ с 95% до 51% (р=0,002). Все остальные клинические факторы в нашем исследовании не оказали достоверного влияния на сроки жизни больных.

Оценить в нашем исследовании эффективность лучевой терапии невозможно, поскольку она проводилась по возможности всем больным ЛХ, у которых был достигнут противоопухолевый ответ на химиотерапию.  Всего лучевая терапия на область средостения (с или без включения шейно-надключичных областей) проведена 46 больным (80%).

Чувствительность опухоли к проводимой терапии является основным фактором, определяющим сроки жизни больных ЛХ. Трехлетняя  OS составила 95% в группе пациентов с ПР/нПР и 67%  в группе больных, у которых терапия первой линии оказалась неэффективной  (р=0,002 – рисунок №5).

Особенно наглядными являются показатели трехлетней бессобытийной выживаемости в зависимости от эффективности терапии, которые составили 93% и 22% соответственно (р=0,0001).

Рисунок №5

Общая трехлетняя выживаемость пациентов ЛХ в зависимости от достигнутого противоопухолевого эффекта

Более половины больных ЛХ (31 из 58 больных – 53%) в ходе проведения программной терапии имели различные инфекционные осложнения. Наиболее часто осложнения диагностированы у пациентов, получавших лечение по схеме ВЕАСОРР-14 (у 6 из 7 больных). В нашем исследовании был также проанализирован спектр осложнений, отмечаемых у пациентов ЛХ в ходе терапии. Гематологические осложнения 3-4 степени встречались у 19 (33%), инфекционные у 28 (48%), пульмониты - у 13 (22%).  Структура инфекционных осложнений отличалась гетерогенностью: в 23 (39%) случаях выявлена их бактериальная природа, в 14 (24%) грибковая, в 12 (21%) - вирусная. Токсические осложнения отмечены у 6 (10%) больных.

Несмотря на то, что лечение прерывалось у 11 (19%) пациентов на сроки от 2 до 6 недель, достоверного влияния на отдаленные результаты перерыв в терапии не оказал. Тем не менее, трехлетняя ЕFS в группе больных, у которых были осложнения, была все же несколько ниже и составила 76% и 88% соответственно (р=0,2).

В целом, можно заключить, что проведенный анализ в нашей работе позволил выделить и подчеркнуть различия в клинических проявлениях и предложить четкие дифференциально-диагностические критерии для разграничения первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы и лимфомы Ходжкина с преимущественным поражением средостения.

ВЫВОДЫ

  1. Морфологическое своеобразие первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомы определяется смешанно-клеточным составом опухоли (57%), а также наличием в ней альвеолярного фиброза (74%) и очагов некроза (60%). Полиморфноклеточный состав опухоли с присутствием лакунарных клеток и крупных многоядерных форм типа клеток Березовского-Рид-Штернберга встречается в 7% случаев и морфологически сходен с лимфомой Ходжкина.
  2. При лимфоме Ходжкина с преимущественным поражением средостения (58 больных) был установлен только вариант с нодулярным склерозом. В 45% случаев из них диагностирован неблагоприятный второй тип (NSII) c обширными полями фиброза и наличием очагов некроза.
  3. При первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфоме, помимо экспрессии основных В-клеточных антигенов (CD20, CD79a, PAX5), ключевым диагностическим событием следует признать коэкспрессию опухолевыми клетками антигенов CD23 (74%) и CD11c (90%). У 58% больных первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомой наблюдается невыраженная гетерогенная мембранная экспрессия антигена CD30, что отличает ее от лимфомы Ходжкина.
  4. Важное дифференциально-диагностическое значение имеет определение маркеров c-REL и TRAF-1, характеризующих молекулярные этапы лимфомогенеза. Ядерная локализация онкопротеина c-REL выявлена в 77%, а цитоплазматический онкопротеин TRAF-1 в 80% случаев первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомы. Во всех образцах опухолевой ткани при лимфоме Ходжкина отмечалась цитоплазматическая реакция с TRAF-1 при отсутствии ядерной локализации онкопротеина c-REL.
  5. При лимфоме Ходжкина экспрессия антигена CD20 наблюдается в 26% случаев, что создает дифференциально-диагностические сложности при разграничении с первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомой. Одновременно открываются новые возможности терапии, в частности, использование моноклональных антител.
  6. При первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфоме синдром сдавления верхней полой вены встречается в 45% случаев, прорастание опухоли в магистральные сосуды – в 21%, тромбозы вен верхних конечностей в – 16%. У больных лимфомой Ходжкина синдром компрессии верхней полой вены практически не диагностируется. При первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфоме экстранодальные поражения за пределами средостения наблюдались в 15% случаев. Поражение центральной нервной системы установлено у 6% больных. При лимфоме Ходжкина отдаленных метастазов за пределами грудной клетки не было.
  7. При лимфоме Ходжкина лечение по программе ВЕАСОРР получили 74% больных. Трехлетняя общая выживаемость (OS) больных составила 90%; бессобытийная выживаемость (ЕFS) – 81%.
  8. При первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфоме трехлетняя общая выживаемость (OS) составила 73%, а выживаемость без прогрессирования (PFS) – 66%. Признаки прогрессирования заболевания наблюдались в первые 12 месяцев, поздних рецидивов не было.
  9. Исход первичной медиастинальной В-крупноклеточной (тимической) лимфомы зависит от выбора метода лекарственной терапии и ее эффективности. Результаты лечения по схеме СНОР (без ритуксимаба) расценены как неудовлетворительные. Высокоэффективными оказались программы R-CHOP, R-MACOP-B и МАСОР-В (без ритуксимаба). При достижении полной и неподтвержденной полной ремиссии трехлетняя общая выживаемость (OS) cоставила 95%, частичной – 38%, при отсутствии эффекта – 10% (р=0,00001).
  10. Применение ритуксимаба увеличило трехлетнюю выживаемость без прогрессирования в группе  больных первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой с 52% до 72% (р=0,03). Добавление ритуксимаба к схеме СНОР достоверно (р=0,01) повлияло на сроки жизни больных (трехлетняя выживаемость без прогрессирования возросла с 27% до 64%). Комбинация ритуксимаба с программой МАСОР-В не оказала существенного влияния на непосредственные и отдаленные результаты лечения больных.

Список работ, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК РФ

  1. Тумян, Г.С. Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома: диагностика, клиническая картина и лечение. / Г.С. Тумян, А.М. Ковригина, М.Ю. Кичигина, Е.Н. Сорокин, Д.А. Быков, Т.Т. Кондратьева, Н.А. Пробатова, О.П. Трофимова, О.А. Коломейцев, И.В. Поддубная, Н.Н. Тупицын, В.Б. Ларинова, Д.Ш. Османов // Современная онкология. – 2008. – Т.10,  №3. - С. 66-68.
  2. Павлиш, О.А. Мутации гена LMP1 вируса Эпштейн-Барр у российских больных лимфоидной патологией и здоровых лиц. / О.А. Павлиш, С.В. Дидук, К.В. Смирнова, Л.Н. Щербак, Е.В. Гончарова, Н.А. Шалгинских, В.В. Архипов, М.Ю. Кичигина, В.Н. Степина, Н.В. Белоусова, Е.А. Османов, Л.С. Яковлева, В.Э. Гурцевич // Вопросы вирусологии. – 2008. - №1. - С. 10-16.
  3. Кичигина, М.Ю. Морфоиммунологическая характеристика крупноклеточных лимфом средостения. / М.Ю. Кичигина, А.М. Ковригина, Г.С. Тумян, Д.А. Быков, О.А. Коломейцев, А.А. Чекан, О.П. Трофимова, И.В. Поддубная, Д.Ш. Османов // Вестник РОНЦ им.Н.Н. Блохина РАМН. – 2010. – Т. 21, №2. С. 38-42.
  4. Кичигина, М.Ю. Первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома: обзор литературы и собственные данные. / М.Ю. Кичигина, Г.С. Тумян, А.М. Ковригина, О.П. Трофимова, В.Б. Ларионова, А.А Чекан, Д.А. Быков, Д.Ш. Османов // Терапевтический архив. – 2011. - №7. - С.38-46.

Тезисы конференций, конгрессов и симпозиумов

  1. Pavlish, О.А.  Epstein-Barr virus LMP1 gene variants in Russian patients with lymphoproliferative disorders. / О.А. Pavlish, S.V. Diduk, K.V. Smirnova, L.N. Scherbak, E.V. Goncharova, N.A. Shalginskikh, M.Y.Kichigina, V.V. Arkhipov, N.V. Belousova, V.N. Stepina, E.A. Osmanov, L.S. Yakovleva, and V.E. Gurtsevitch // Russian Journal AIDS, Cancer and public health. -  2007. - V.11. - №1. - Р.123.
  2. Кичигина, М.Ю. Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома: диагностика, клиника и лечение. / М.Ю. Кичигина, Г.С. Тумян, А.М. Ковригина, Е.Н. Сорокин, Д.А. Быков, Т.Т. Кондратьева, Н.А. Пробатова, О.П. Трофимова, О.А. Коломейцев, И.В. Поддубная, Н.Н. Тупицын, В.Б. Ларинова, Д.Ш. Османов. // Материалы XII Российского онкологического конгресса. – М.: издательская группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. -  2008. -  С. 149-150.
  3. Кичигина, М.Ю. Клиника и результаты терапии больных первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомой (ПМВКЛ). / М.Ю Кичигина, Г.С. Тумян, А.М. Ковригина, Е.Н. Сорокин, О.П. Трофимова, О.А. Коломейцев, И.В. Поддубная, Д.Ш. Османов // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. Материалы съезда 14-16 мая 2008 г. Ташкент. - 2008. – С. 415.
  4. Кичигина, М.Ю. Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома: клинико-морфологические особенности, результаты лечения. Кичигина М.Ю., Тумян Г.С., Ковригина А.М., Сорокин Е.Н., Быков Д.А., Трофимова О.П., Поддубная И.В., Османов Д.Ш. // Материалы XIII Российского онкологического конгресса. – М.: издательская группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. -  2009. - С. 276-278.
  5. Kichigina, M. Efficacy and safety of MACOP-B+R and radiotherapy in primary mediastinal large B-cell lymphoma: a report on 21 patients treated in single institution. /  М. Kichigina, G. Tumyan, A. Kovrigina, E. Sorokin, O. Kolomeytsev, N. Tupitsin, O. Trofimova, I. Poddubnaya, D. Osmanov. // Haematologica. 13th Congress of the European Hematology Association. Denmark, Copenhagen, June 12-15. – 2008. - 93 (s1). - Р. 558. Abstract 1481. 
  6. Kichigina, M. Rituximab+MACOP-B (R+MACOP-B) and radiotherapy in primary mediastinal large B-cell lymphoma: a single institution experience. / М. Kichigina, G. Tumyan, A. Kovrigina, E. Sorokin, L. Mazurok, O. Trofimova, I. Poddubnaya, D. Osmanov // 10th International Conference on Malignant Lymphoma. - Switzerland, Lugano. - June 04-07. – 2008. - Abstract 480.
  7. Kichigina, М. Central nervous system involvement in primary mediastinal large B-cell lymphoma: a single institution experience. М. Kichigina, G. Tumyan, A. Kovrigina, A. Chekan, O. Trofimova, D. Bykov, N. Tupitsin, D. Osmanov // «Haematologica». 15th Congress of the European Hematology Association. - Spain, Barcelona, June 10-13. – 2010. - 95 (s2). Р. 619. Abstract 1564. 
  8. Chekan, А. Central nervous system recurrence in aggressive B-cell lymphoma: a single institution experience. / А. Chekan, М. Kichigina, G. Tumyan, A. Kovrigina, N. Tupitsin, O. Trofimova, D. Bykov, I. Poddubnaya, D. Osmanov // «Haematologica». 15th Congress of the European Hematology Association, Spain, Barcelona, June 10-13. – 2010. - 95 (s2). - Р. 635-636. Abstract 1613.
  9. Кичигина, М.Ю. Клиническая характеристика и результаты лечения первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы. М.Ю. Кичигина, Г.С. Тумян, А.М. Ковригина, Е.Н. Сорокин, Д.А. Быков, А.А. Чекан, О.П. Трофимова, И.В. Поддубная, Д.Ш. Османов. // Злокачественные лимфомы. Сборник статей под редакцией член-корр. РАМН, проф. И.В.Поддубной. – 2010. - С.55.
 





© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.